JP2019122405A - 抗lag3抗体および抗原結合性フラグメント - Google Patents
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Abstract
Description
および2015年6月5日付け出願の米国仮特許出願第62/171,319号(それら
のそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする)。
本明細書に組み入れることとする。2015年6月29日付け作成のこのASCIIコピ
ーは23791 seqlistと称され、967キロバイトのサイズである。
本発明は抗LAG3抗体ならびに癌および感染症のような疾患の治療における本発明の
抗体の使用に関する。
s 39:213−217,1994)、NK細胞(Triebelら,J Exp M
ed 171:1393−1405,1990)、B細胞(Kisielowら,Eur
J Immunol 35:2081−2088,2005)および形質細胞様樹状細
胞(Workmanら,J Immunol 182:1885−1891,2009)
上で発現される細胞表面分子であり、これらのリンパ球サブセットの機能において重要な
役割を果たしている。また、LAG3とその主要リガンドであるクラスII MHCとの
間の相互作用は樹状細胞機能のモジュレーションにおいて或る役割を果たすと考えられて
いる(Andreaeら,J Immunol 168:3874−3880,2002
)。最近の前臨床研究はCD8 T細胞枯渇におけるLAG−3の役割を実証している(
Blackburnら,Nat Immunol 10:29−37,2009)。
エフェクター機能の低下を示し、また、炎症性サイトカインの産生の低下および抗原再刺
激に対する低反応性により特徴づけられる劣化表現型を示す。これは、細胞外因性メカニ
ズム、例えば調節性T細胞(Treg)、および細胞内因性メカニズム、例えば、腫瘍浸
潤性リンパ球(TIL)の枯渇に際してアップレギュレーションされる抑制性分子により
もたらされる。これらの抑制性メカニズムは有効な抗腫瘍免疫に対する非常に大きな障壁
に相当する。
することを示唆している。LAG3の抑制は抗原特異的T細胞の活性化の増強をもたらす
ことが可能であり、これにより治療上の利益が得られうる。腫瘍に対する強力な免疫応答
を生成させるために使用されうる、LAG3の活性に拮抗する高い有効性の治療用抗体が
当技術分野において必要とされている。
ミノ酸配列同一性を有する重鎖免疫グロブリン可変領域および/または配列番号224の
アミノ酸1〜111に対して少なくとも78.38%のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖
免疫グロブリン可変領域を含む、LAG3[例えば、ヒトおよび/またはマカカ・ファシ
クラリス(Macaqa fascicularis)(カニクイザル)、例えば、配列
番号443または445]に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント(
例えば、抗体、抗原結合性フラグメント、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多
重特異性抗体、ヒト化抗体、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント、ヒト化
アンタゴニスト抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化単一ドメイン抗体)を提
供する。
ラグメントは、本明細書に記載されているAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8またはAb9の軽鎖および重鎖免疫グロブリン(例えば、重鎖およ
び軽鎖可変ドメインまたは重鎖および軽鎖CDR)を含む。
01、126、130、132、136、138、208、210、224、226、2
28、230、232、241、257、259、261、263、351、369、3
71、373、375、401、403、405、426、427、450〜453もし
くは459〜461に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVLドメイ
ンのCDR1、CDR2およびCDR3、ならびに/または(b)配列番号2、12、2
2、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77
、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、10
6、108、110、112、114、116、118、120、122、124、12
8、134、140、142、144、146、148、150、152、154、15
6、158、160、162、164、166、168、170、172、174、17
6、178、180、182、184、186、188、190、192、194、19
6、198、200、202、204、206、212、214、216、218、22
0、222、234、235、237、239、243、245、247、249、25
1、253、255、265、267、269、271、273、275、277、27
9、281、283、285、287、289、291、293、295、297、29
9、301、303、305、307、309、311、313、315、317、31
9、321、323、325、327、329、331、333、335、337、33
9、341、343、345、347、349、353、355、357、359、36
1、363、365、367、377、379、381、383、385、387、38
9、391、393、395、397、399、406〜419、434〜442、44
8、449、462、463もしくは464に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グ
ロブリン鎖のVHドメインのCDR1、CDR2およびCDR3を含む、LAG3(例え
ば、ヒトまたはカニクイザルLAG3)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フ
ラグメントを提供する。
)を含むCDR−L1、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−
L2およびアミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3を含
む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくはアミノ酸配列:DYNVD(配列番号33)を
含むCDR−H1、アミノ酸配列:DINPNNGGTIYAQKFQE(配列番号45
8)を含むCDR−H2およびアミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を
含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン、または(2)アミノ酸配列:KASQSLD
YEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、アミノ酸配列:GASNLES
(配列番号39)を含むCDR−L2およびアミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番
号40)を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくはアミノ酸配列
:DYNVD(配列番号33)を含むCDR−Hl、アミノ酸配列:DINPNSGGT
IYAQKFQE(配列番号456)を含むCDR−H2およびアミノ酸配列:NYRW
FGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン、または(3
)アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1
、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2およびアミノ酸配
列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、
ならびに/もしくはアミノ酸配列DYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、アミ
ノ酸配列:DINPNDGGTIYAQKFQE(配列番号457)を含むCDR−H2
およびアミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3を含む
重鎖可変ドメイン、または(4)アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列
番号38)を含むCDR−L1、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含む
CDR−L2およびアミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−
L3を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくはアミノ酸DYNVD(配列番号33)
を含むCDR−H1、アミノ酸配列:DINPNQGGTIYAQKFQE(配列番号4
55)を含むCDR−H2およびアミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)
を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン、または(5)アミノ酸配列:KASQSL
DYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、アミノ酸配列:GASNLE
S(配列番号39)を含むCDR−L2およびアミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列
番号40)を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくはアミノ酸D
YNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、アミノ酸配列:DINPNGGGTIY
AQKFQE(配列番号454)を含むCDR−H2およびアミノ酸配列:NYRWFG
AMDH(配列番号35)を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む、LAG3
(例えば、ヒトまたはカニクイザル)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラ
グメントを提供する。
G3)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、例えば以下のよう
な種々の軽鎖および/または重鎖可変領域のCDRを含み、該可変領域に対して少なくと
も90%の全アミノ酸配列同一性を有する(すなわち、該鎖内の可変性はCDRの外部に
見出される):(1)配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列
を含む、および配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミ
ノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCD
R−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/また
は配列番号106もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番
号106もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なく
とも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2
およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;(2)配列番号126もしくはそのアミ
ノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番号126もしくはそのアミノ酸2
1〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一
性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖
免疫グロブリン、ならびに/または配列番号108もしくはそのアミノ酸1〜119のア
ミノ酸配列を含む、および配列番号108もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されて
いるアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリ
ンのCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;(3)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または配列番号110もし
くはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号110もしくはその
アミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸
配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を
含む重鎖免疫グロブリン;(4)配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のア
ミノ酸配列を含む、および配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載され
ているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブ
リンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、なら
びに/または配列番号112もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、お
よび配列番号112もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対
して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、C
DR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;(5)配列番号126もしく
はそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番号126もしくはその
アミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ
酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3
を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または配列番号114もしくはそのアミノ酸1〜
119のアミノ酸配列を含む、および配列番号114もしくはそのアミノ酸1〜119に
記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免
疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリ
ン;(6)配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、お
よび配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に
対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、
CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または配列番号
116もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号116も
しくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%
のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2およびCD
R−H3を含む重鎖免疫グロブリン;(7)配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜
131のアミノ酸配列を含む、および配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131
に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する
免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブ
リン、ならびに/または配列番号118もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列
を含む、および配列番号118もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ
酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR
−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;(8)配列番号1
26もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番号126も
しくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90
%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびC
DR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または配列番号120もしくはそのア
ミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号120もしくはそのアミノ酸1
〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性
を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免
疫グロブリン;ならびに/または(9)配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜13
1のアミノ酸配列を含む、および配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記
載されているアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫
グロブリンのCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン
、ならびに/または配列番号122もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含
む、および配列番号122もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配
列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H
1、CDR−H2およびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン。本発明の1つの実施形
態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは種々の成熟軽鎖および/または成
熟重鎖免疫グロブリン可変領域を含み、未プロセス化(プロセシングされていない)免疫
グロブリン可変領域(シグナル配列を含む)に対して少なくとも90%の全アミノ酸同一
性を有する(すなわち、成熟免疫グロブリン鎖配列の外部に可変性が見出される)。
126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、
230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、
373、375、401、403、405、426、427、450〜453もしくは4
59〜461の成熟もしくは未プロセス化VLドメインもしくは軽鎖免疫グロブリン、お
よび/または配列番号2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、6
7、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93
、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、11
8、120、122、124、128、134、140、142、144、146、14
8、150、152、154、156、158、160、162、164、166、16
8、170、172、174、176、178、180、182、184、186、18
8、190、192、194、196、198、200、202、204、206、21
2、214、216、218、220、222、234、235、237、239、24
3、245、247、249、251、253、255、265、267、269、27
1、273、275、277、279、281、283、285、287、289、29
1、293、295、297、299、301、303、305、307、309、31
1、313、315、317、319、321、323、325、327、329、33
1、333、335、337、339、341、343、345、347、349、35
3、355、357、359、361、363、365、367、377、379、38
1、383、385、387、389、391、393、395、397、399、40
6〜419、434〜442、448、449、462、463もしくは464の成熟も
しくは未プロセス化VHドメインもしくは重鎖免疫グロブリンを含む、LAG3(例えば
、ヒトまたはカニクイザルLAG3)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラ
グメントを提供する。本発明の1つの実施形態においては、該抗体またはその抗原結合性
フラグメントは以下のものを含む:(1)アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDM
N(配列番号38)を含むCDR−L1、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39
)を含むCDR−L2およびアミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含む
CDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくはアミノ酸配列:DYNVD(
配列番号33)を含むCDR−H1、アミノ酸配列:DINPNNGGTIYAQKFQ
E(配列番号458)を含むCDR−H2およびアミノ酸配列:NYRWFGAMDH(
配列番号35)を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメイン、または(2)アミノ酸配列
:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、アミノ酸配列
:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2およびアミノ酸配列:QQSTE
DPRT(配列番号40)を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もし
くはアミノ酸配列:DYNVD(配列番号33)を含むCDR−Hl、アミノ酸配列:D
INPNSGGTIYAQKFQE(配列番号456)を含むCDR−H2およびアミノ
酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3を含む重鎖可変ドメ
イン、または(3)アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を
含むCDR−L1、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2
およびアミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3を含む軽
鎖可変ドメイン、ならびに/もしくはDYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、
アミノ酸配列:DINPNDGGTIYAQKFQE(配列番号457)を含むCDR−
H2およびアミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3、
または(4)アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むC
DR−L1、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2および
アミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3を含む軽鎖可変
ドメイン、ならびに/もしくはDYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、アミノ
酸配列:DINPNQGGTIYAQKFQE(配列番号455)を含むCDR−H2お
よびアミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3、または
(5)アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−
L1、アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2およびアミノ
酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3を含む軽鎖可変ドメイ
ン、ならびに/もしくはDYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、アミノ酸配列
:DINPNGGGTIYAQKFQE(配列番号454)を含むCDR−H2およびア
ミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3を含む、LAG
3(例えば、ヒトまたはカニクイザル)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フ
ラグメントを提供する。本発明の1つの実施形態においては、該抗体またはフラグメント
は、操作された酵母N結合グリカンまたはCHO N結合グリカンでグリコシル化されて
いる。所望により、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントのいずれ
かは以下の特性の1以上により特徴づけられる:MHCクラスII分子へのLAG3結合
を抑制する;LAG結合に関してMHCクラスII分子と競合する;LAG3のエキスト
ラループに結合する;約10−9M〜約2×10−12MのKDでLAG3に結合する;
活性化CD4+および/またはCD8+ T細胞の表面上の天然LAG3に結合する;ヒ
トおよび/またはカニクイザルLAG3に結合する;LAG3ホモ二量体化を抑制する;
IL−2の抗原特異的T細胞産生を刺激する;扁桃組織を標識する;脳、心臓、腎臓、肝
臓、肺、膵臓および/または下垂体組織を標識しない;LAG3の残基QEGAPAQL
(配列番号443のアミノ酸35〜42)およびRPARRADAGEYRAAVH(配
列番号443のアミノ酸137〜152)および場合によっては残基DERGRQRGD
FSLW(配列番号443のアミノ酸123〜135)、またはLAG3の残基SPTI
PLQDL(配列番号443のアミノ酸45〜53)および場合によってはDERGRQ
RGDFSL(配列番号443のアミノ酸123〜134)、またはLAG3の残基HP
LAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL(配列番号443のアミノ酸78〜1
02)に接触することにより、および/またはそのような残基のアミドバックボーン上の
水素を重水素との交換から保護することにより、ヒトLAG3に結合する。本発明はまた
、医薬上許容される担体または希釈剤中の任意のそのような抗体またはフラグメントを提
供する。本発明の1つの実施形態においては、抗LAG3抗体またはフラグメントは固体
基体に固定化されている。本発明の1つの実施形態においては、抗LAG3抗体またはそ
の抗原結合性フラグメントはAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8またはAb9(本明細書に記載されている)である。
体形成した、または抗LAG3抗体もしくはフラグメントに特異的に結合する二次抗体(
例えば、検出可能な様態で標識された二次抗体)と複合体形成した、本明細書に記載され
ている抗LAG3抗体またはフラグメント(例えば、4A10,19E8、11C9およ
び/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8および/またはAb9)を含む複合体を提供する。本発明の1つの実施形態に
おいては、該抗体またはフラグメントはインビトロで存在し(例えば、固体基体に固定化
されている)、あるいは対象(被験者)の体内に存在する。本発明の1つの実施形態にお
いては、LAG3はインビトロで存在し(例えば、固体基体に固定化されている)、ある
いは細胞の表面上に存在し、あるいは対象の体内に存在する。
えば、ヒト化されたもの)、例えば、ヒト化拮抗性抗体およびその抗原結合性フラグメン
トである本発明の複数の抗LAG3抗体または抗原結合性フラグメントを含む組成物を提
供する。
メントを、さらなる治療剤(例えば、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合性フラグ
メントまたは有機小分子)、例えば免疫調節受容体のインヒビター、抗嘔吐物質、MTO
R(ラパマイシンの哺乳類標的)インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、EGFR(上
皮増殖因子受容体)インヒビター、VEGF(血管上皮増殖因子)インヒビター、微小管
安定化剤、タキサン、CD20インヒビター、CD52インヒビター、CD30インヒビ
ター、RANK(核因子カッパBの受容体アクチベーター)インヒビター、RANKL(
核因子カッパBリガンドの受容体アクチベーター)インヒビター、ERKインヒビター、
MAPキナーゼインヒビター、AKTインヒビター、MEKインヒビター、PI3Kイン
ヒビター、HER1インヒビター、HER2インヒビター、HER3インヒビター、HE
R4インヒビター、Bcl2インヒビター、CD22インヒビター、CD79bインヒビ
ター、ErbB2インヒビターおよび/またはファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼインヒビターと共に含む組成物を提供する。本発明のもう1つの実施形態においては、
前記さらなる治療剤として以下のものが挙げられる:抗PD−1抗体またはその抗原結合
性フラグメント、ペンブロリズマブ(pembrolizumab)、ニボルマブ(ni
volumab)、CT−011、抗CTLA4抗体またはその抗原結合性フラグメント
、抗TIM3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CS1抗体またはその抗原結合
性フラグメント、エロツズマブ(elotuzumab)、抗KIR2DL1/2/3抗
体またはその抗原結合性フラグメント、リリルマブ(lirilumab)、抗CD13
7抗体またはその抗原結合性フラグメント、ウレルマブ(urelumab)、抗GIT
R抗体またはその抗原結合性フラグメント、TRX518、抗PD−L1抗体またはその
抗原結合性フラグメント、BMS−936559、MSB0010718C、MPDL3
280A、抗PD−L2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT1抗体または
その抗原結合性フラグメント、抗ILT2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗I
LT3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT4抗体またはその抗原結合性フ
ラグメント、抗ILT5抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT6抗体または
その抗原結合性フラグメント、抗ILT7抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗I
LT8抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、抗CD40抗体またはその抗原結合性
フラグメント、抗OX40抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CD137抗体ま
たはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL1抗体またはその抗原結合性フラグメ
ント、抗KIR2DL2/3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL4
抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL5A抗体またはその抗原結合性
フラグメント、抗KIR2DL5B抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3
DL1抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3DL2抗体またはその抗原結
合性フラグメント、抗KIR3DL3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG
2A抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG2C抗体またはその抗原結合性フ
ラグメント、および/または抗NKG2E抗体またはその抗原結合性フラグメント、ある
いはそのような標的の任意の小有機分子インヒビター;IL−10、抗IL−10、抗T
SLPおよび/またはPEG化IL−10。本発明の1つの実施形態においては、前記さ
らなる治療剤として以下のものが挙げられる:13−シス−レチノイン酸、3−[5−(
メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、4−ヒドロキシタモキ
シフェン、5−デオキシウリジン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、5−フルオ
ロウラシル、6−メルカプトプリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、A−44365
4、アビラテロンアセタート(abirateroneacetate)、アブラキサン
(abraxane)、ABT−578、アコルビフェン(acolbifene)、A
DS−100380、アフリベルセプト(aflibercept)、ALT−110、
アルトレタミン(altretamine)、アミホスチン(amifostine)、
アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、アムルビシン(amru
bicin)、アムサクリン(amsacrine)、アナグレリド(anagreli
de)、アナストロゾール(anastrozole)、アンジオスタチン(angio
statin)、AP−23573、ARQ−197、アルゾキシフェン(arzoxi
fene)、AS−252424、AS−605240、アスパラギナーゼ、AT−92
63、ATI3387、アトラセンタン(atrasentan)、アキシチニブ(ax
itinib)、AZD1115、カルメットゲラン桿菌(Bacillus Calm
ette−Guerin)(BCG)ワクチン、バタブリン(batabulin)、B
C−210、BGJ398、ベソデュトクス(besodutox)、ベバシズマブ(b
evacizumab)、ビカルタミド(bicalutamide)、Bio111、
BIO140、BKM120、ブレオマイシン、BMS−214662、BMS−247
550、BMS−275291、BMS−310705、ボルテジミブ(bortezi
mib)、ブセレリン(buserelin)、ブスルファン(busulfan)、カ
ルシトリオール(calcitriol)、カンプトテシン(camptothecin
)、カネルチニブ(canertinib)、カペシタビン(capecitabine
)、カルボプラチン(carboplatin)、カルムスチン(carmustine
)、CC8490、セジラニブ(cediranib)、CG−1521、CG−781
、クラミドシン(chlamydocin)、クロラムブシル(chlorambuci
l)、クロロトキシン(chlorotoxin)、シレンジチド(cilengiti
de)、シミチジン(cimitidine)、シスプラチン、クラドリビン(clad
ribine)、クロドロナート(clodronate)、コビメトニブ(cobim
etnib)、COL−3、CP−724714、シクロホスファミド、シプロテロン(
cyproterone)、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシンアラビノシ
ド、ダブラフェニブ(dabrafenib)、ダカルバジン(dacarbazine
)、ダシノスタット(dacinostat)、ダクチノマイシン(dactinomy
cin)、ダロツズマブ(dalotuzumab)、ダヌセルチブ(danusert
ib)、ダサタニブ(dasatanib)、ダウノルビシン(daunorubici
n)、デカタニブ(decatanib)、デグエリン(deguelin)、デニロイ
キン(denileukin)、デオキシコホルマイシン(deoxycoformyc
in)、デプシペプチド(depsipeptide)、ジアリールプロピオニトリル、
ジエチルスチルベストロール(diethylstilbestrol)、ジフチトック
ス(diftitox)、DNE03、ドセタキセル(docetaxel)、ドビチニ
ブ(dovitinib)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ドロロキシフ
ェン(droloxifene)、エドテカリン(edotecarin)、イットリウ
ム−90標識化エドトレオチド(edotreotide)、エドトレオチド、EKB−
569、EMD121974、エンコラフェニブ(encorafenib)、エンドス
タチン(endostatin)、エンザルタミド(enzalutamide)、エン
ザスタウリン(enzastaurin)、エピルビシン(epirubicin)、エ
ピチロン(epithilone)B、ERA−923、エルビツクス(erbitux
)、エルロチニブ(erlotinib)、エストラジオール(estradiol)、
エストラムスチン(estramustine)、エトポシド(etoposide)、
エベロリムス(everolimus)、エキセメスタン(exemestane)、フ
ィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィナステリド(finasterid
e)、フラボピリドール(flavopiridol)、フロクスウリジン(floxu
ridine)、フルダラビン(fludarabine)、フルドロコルチゾン(fl
udrocortisone)、フルオキシメステロン(fluoxymesteron
e)、フルタミド(flutamide)、FOLFOXレジメン、フルベストラント(
fulvestrant)、ガレテロン(galeterone)、ガネテスピブ(ga
netespib)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲムシタビン(gemci
tabine)、ギマテカン(gimatecan)、ゴセレリン(goserelin
)、酢酸ゴセレリン、ゴシポール(gossypol)、GSK461364、GSK6
90693、HMR−3339、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウ
レア、IC87114、イダルビシン(idarubicin)、イドキシフェン(id
oxyfene)、イホスファミド(ifosfamide)、IM862、イマチニブ
(imatinib)、IMC−1C11、INCB24360、INC280、INO
1001、インターフェロン、インターロイキン12、イピリムマブ(ipilimum
ab)、イリノテカン(irinotecan)、JNJ−16241199、ケトコナ
ゾール、KRX−0402、ラパチニブ(lapatinib)、ラソホキシフェン(l
asofoxifene)、LEE011、レトロゾール(letrozole)、ロイ
コボリン(leucovorin)、ロイプロリド(leuprolide)、酢酸ロイ
プロリド、レバミゾール(levamisole)、リポソーム封入パクリタキセル(p
aclitaxel)、ロムスチン(lomustine)、ロナファルニブ(lona
farnib)、LY292223、LY292696、LY293646、LY293
684、LY294002、LY3009120、LY317615、マリマスタット(
marimastat)、メクロレタミン(mechlorethamine)、メドロ
キシプロゲステロンアセタート(medroxyprogesteroneacetat
e)、メゲストロールアセタート(megestrolacetate)、MEK162
、メルファラン(melphalan)、メルカプトプリン(mercaptopuri
ne)、メスナ(mesna)、メトトレキセート(methotrexate)、ミト
ラマイシン(mithramycin)、マイトマイシン(mitomycin)、ミト
タン(mitotane)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、トザセル
チブ(tozasertib)、MLN8054、ナチトクラックス(natitocl
ax)、ネオバスタット(neovastat)、ネラチニブ(neratinib)、
ニューラジアブ(neuradiab)、ニロチニブ(nilotinib)、ニルチミ
ド(nilutimide)、ノラトレキセド(nolatrexed)、NVP−BE
Z235、オブリメルセン(oblimersen)、オクトレオチド(octreot
ide)、オファツムマブ(ofatumumab)、オレゴボマブ(oregovom
ab)、オルナツズマブ(ornatuzumab)、オルテロネル(orterone
l)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclita
xel)、パルボシクリブ(palbociclib)、パミドロナート(pamidr
onate)、パニツムマブ(panitumumab)、パゾパニブ(pazopan
i
b)、PD0325901、PD184352、PEG−インターフェロン、ペメトレキ
セド(pemetrexed)、ペントスタチン(pentostatin)、ペリホシ
ン(perifosine)、フェニルアラニンマスタード(phenylalanin
emustard)、PI−103、ピクチリシブ(pictilisib)、PIK−
75、ピペンドキシフェン(pipendoxifene)、PKI−166、プリカマ
イシン(plicamycin)、PLX8394、ポルフィマー(porfimer)
、プレドニゾン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine
)、プロゲスチン(progestin)、PX−866、R−763、ラロキシフェン
(raloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラゾキシン
(razoxin)、リダホロリムス(ridaforolimus)、リツキシマブ(
rituximab)、ロミデプシン(romidepsin)、RTA744、ルビテ
カン(rubitecan)、スクリプタイド(scriptaid)、Sdx102、
セリシクリブ(seliciclib)、セルメチニブ(selumetinib)、セ
マキサニブ(semaxanib)、SF1126、シロリムス(sirolimus)
、SN36093、ソラフェニブ(sorafenib)、スピロノラクトン(spir
onolactone)、スクアラミン(squalamine)、SR13668、ス
トレプトゾシン(streptozocin)、SU6668、スベロイルアナリド(s
uberoylanalide)ヒドロキサム酸、スニチニブ(sunitinib)、
合成エストロゲン、タランパネル(talampanel)、タリモゲン ラヘルパレプ
ベック(talimogene laherparepvec)、タモキシフェン(ta
moxifen)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス(te
msirolimus)、テニポシド(teniposide)、テスミリフェン(te
smilifene)、テストステロン、テトランドリン(tetrandrine)、
TGX−221、サリドマイド、6−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ(tici
limumab)、チピファルニブ(tipifarnib)、チボザニブ(tivoz
anib)、TKI−258、TLK286、トポテカン(topotecan)、クエ
ン酸トレミフェン(toremifene)、トラベクテジン(trabectedin
)、トラメチニブ(trametinib)、トラスツズマブ(trastuzumab
)、トレチノイン(tretinoin)、トリコスタチン(trichostatin
)A、トリシリビンホスファート(triciribinephosphate)一水和
物、トリプトレリン(triptorelin)パモアート、TSE−424、ウラシル
マスタード、バルプロ酸、バルルビシン(valrubicin)、バンデタニブ(va
ndetanib)、バタラニブ(vatalanib)、VEGFトラップ、ベムラフ
ェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビン
クリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビノレル
ビン(vinorelbine)、ビタキシン(vitaxin)、ビテスパン(vit
espan)、ボリノスタット(vorinostat)、VX−745、ウォートマン
ニン(wortmannin)、Xr311、ザノリムマブ(zanolimumab)
、ZK186619、ZK−304709、ZM336372、ZSTK474、カソピ
タント(casopitant)、ネツピタント(netupitant)、パロノセト
ロン(palonosetron)、アプレピタント(aprepitant)、ジフェ
ンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド(metoclopramide)、
ロラゼパム(lorazepam)、アルプラゾラム(alprazolam)、ハロペ
リドール、ドロペリドール(droperidol)、ドロナビノール(dronabi
nol)、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロ
ン(granisetron)、オンダンセトロン(ondansetron)、ドラセ
トロン(dolasetron)、トロピセトロン(tropisetron)、GCS
F、PEG−GCSF、エリスロポエチン、エポエチン(epoetin)アルファおよ
びダルベポエチン(darbepoetin)アルファ。本発明の1つの実施形態におい
ては、抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントはペンブロリズマブ(pemb
rolizumab)と組合される。本発明の1つの実施形態においては、抗LAG3抗
体またはその抗原結合性フラグメントはノボルマブ(novolumab)と組合される
。本発明の1つの実施形態においては、抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメン
トはCT−011と組合される。本発明の1つの実施形態においては、抗LAG3抗体ま
たはその抗原結合性フラグメントはBMS−936559と組合される。
18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、3
4、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59
、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、
87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110
、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130
、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150
、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170
、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190
、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210
、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230
、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249
、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269
、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289
、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309
、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329
、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349
、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369
、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389
、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407
、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417
、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439
、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454
、455、456、457、458、459、460、461、462、463および4
64、例えば配列番号2、7、12、17、22、27、32および37からなる群から
選択されるアミノ酸配列またはそれらの成熟フラグメント(成熟断片を含むポリペプチド
を提供する。本発明はまた、例えば、配列番号1、6、11、16、21、26、31、
36、46、48、50、52、54、56、56、58、60、62、64、66、6
8、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94
、96、98、100、102、104、105、107、109、111、113、1
15、117、119、121、123、125、127、129、131、133、1
35、137、139、141、143、145、147、149、151、153、1
55、157、159、161、163、165、167、169、171、173、1
75、177、179、181、183、185、187、189、191、193、1
95、197、199、201、203、205、207、209、211、213、2
15、217、219、221、223、225、227、229、231、233、2
36、238、240、242、244、246、248、250、252、254、2
56、258、260、262、264、266、268、270、272、274、2
76、278、280、282、284、286、288、290、292、294、2
96、298、300、302、304、306、308、310、312、314、3
16、318、320、322、324、326、328、330、332、334、3
36、338、340、342、344、346、348、350、352、354、3
56、358、360、362、364、366、368、370、372、374、3
76、378、380、382、384、386、388、390、392、394、3
96、398、400、402および404からなる群から選択されるヌクレオチド配列
またはそれらの成熟断片を含む、そのようなポリペプチドのいずれかをコードするポリヌ
クレオチドを提供する。該ポリヌクレオチドを含むベクター(例えば、プラスミド)も本
発明に含まれる。宿主細胞(例えば、哺乳類、細菌、チャイニーズハムスター卵巣(CH
O)、下等真核生物、真菌、酵母、ピチア(Pichia)、ピチア・パストリス(Pi
chia pastoris))も本発明の一部であり、ここで、該宿主細胞は、本明細
書に記載されている抗体、フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよび/また
はベクターを含む。
、ウイルスペプチド抗原、ウイルス様粒子、腫瘍ペプチド抗原)および医薬上許容される
担体を含むワクチンを提供する。
チド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物またはワクチンを含む容器(例えば、プラス
チックまたはガラスバイアル)または注射装置(例えば、プレフィルド(予充填)シリン
ジまたは自動注入装置)を提供する。
トまたはワクチンの有効量を、所望によりさらなる治療剤または治療手技(例えば、外科
的腫瘍摘出術または抗癌放射線療法)と組合せて、対象に投与することを含む、対象にお
ける癌(例えば、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、
膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸
癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞
腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳
腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫
、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小
板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または
肝臓癌、乳癌または胃癌)の治療方法を提供する。
リペプチド、ワクチンもしくはポリヌクレオチドまたはその医薬組成物を対象に投与する
方法であって、注射装置を使用して該抗体、フラグメント、ポリペプチド、ワクチンまた
はポリヌクレオチドを対象の体内に注射し、所望により、さらなる治療剤をも対象に投与
することを含む方法を提供する。
グメントまたはポリペプチドの製造方法であって、a.該抗体もしくはフラグメントの免
疫グロブリン鎖または該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、
該ポリヌクレオチドの発現に有利な条件下で培地内で培養し、b.所望により、該宿主細
胞および/または培地から該抗体、フラグメントまたはポリペプチドを回収することを含
む製造方法を提供する。本発明の1つの実施形態においては、該製造方法は、例えば形質
転換またはトランスフェクションにより、該ポリヌクレオチドを該宿主細胞内に導入する
工程を含む。
るための方法であって、該方法が、本明細書に記載されている抗LAG3抗体またはフラ
グメントとサンプルを接触させ、該抗体またはフラグメントと該ペプチドとの複合体の存
在を検出することを含み、該複合体の検出がLAG3ペプチドの存在を示す、方法を提供
する。
本発明は、本明細書に記載されているとおり、ヒトLAG3およびカニクイザルLAG
3に対して極めて高いアフィニティを有する抗体およびその抗原結合性フラグメント、例
えばAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9、
ならびにそれらの使用およびそれらの製造方法を提供する。例えば、KinExAアッセ
イによるヒトLAG3に対するアフィニティ(KD)は2pMもの値として測定され、カ
ニクイザルLAG3に対するアフィニティは低い2桁のpMの範囲内である。特に低い等
電点(例えば、約6.3)はこれらの抗体の幾つかを特有のものとする。更に、幾つかの
抗体は主にループ外(エキストラループ)領域の外側においてLAG3に結合するが、そ
れらは、LAG3/MCHクラスII結合を遮断する能力を示す。更に、本発明の抗LA
G3抗体は、他の関連タンパク質よりも高い度合の、LAG3への結合に関する特異性を
有する。本明細書に記載されているそのような抗体およびフラグメントは例えば種々の癌
および感染症の治療に有用でありうる。
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
CDC 補体依存性細胞傷害;
CDR Kabat(カバト)番号付け系を用いて定められた、免疫グロブリン可変領
域内の相補性決定領域;
CHO チャイニーズハムスター卵巣;
EC50 50%の効力または結合をもたらす濃度;
ELISA 酵素結合イムノソルベントアッセイ;
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域;
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ;
IC50 50%の抑制をもたらす濃度;
IgG 免疫グロブリンG;
Kabat Elvin A.Kabat((1991)Sequences of
Proteins of Immunological Interest,5th E
d.Public Health Service,National Institu
tes of Health,Bethesda,Md.)により開発された免疫グロブ
リンアライメントおよび番号付け系;
mAbまたはMabまたはMAb モノクローナル抗体;
PCR ポリメラーゼ連鎖反応;
V領域 異なる抗体間で配列が可変性であるIgG鎖のセグメント。それは軽鎖内のK
abat残基109および重鎖内の113まで伸長する;
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域;
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域。
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義
する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全て
の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
盾しない限り、その対応複数対象物を含む。
本発明の抗体および抗原結合性フラグメントが結合するポリペプチドに関する「LAG
3」なる語は、ヒトおよびカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス(Macaca
fascicularis)またはマカカ・ムラッタ(Macaca mulatta
)LAG3、ならびにそれらの断片、例えば、シグナルペプチドを欠くそれらの成熟断片
を意味する。
除去の後の配列は、配列番号443、444または445のアミノ酸1〜28を含む。
ことによって異なることが可能であり、例えば、この場合、LAG3は配列番号443ま
たは445のLAG3と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、LAG3の生物学
的機能は、主要組織適合複合体(MHC)クラスII分子に結合すること、およびホモ二
量体を形成することである。
5のLAG3または他のアイソフォームに対して少なくとも90%同一である。ある場合
には、LAG3は配列番号443もしくは445のLAG3または他のアイソフォームも
しくは変異体に対して少なくとも95%または更には少なくとも96%、97%、98%
または99%同一でありうる。ある実施形態においては、LAG3配列は、配列番号44
3もしくは445のいずれかのLAG3または他のアイソフォームもしくは変異体と比較
した場合に10個以下のアミノ酸相違を示す。ある実施形態においては、LAG3は、配
列番号443もしくは445のLAG3または他のアイソフォームもしくは変異体と比較
した場合に5個以下または更には4個以下、3個以下、2個以下または1個以下のアミノ
酸相違を示しうる。同一性(%)は、本明細書に記載されているとおりに決定されうる。
本発明は、LAG3[例えば、ヒトおよび/またはカニクイザル、例えばマカカ・ファ
シクラリス(Macaca fascicularis)またはマカカ・ムラッタ(Ma
caca mulatta)LAG3]に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フ
ラグメント、例えば4A10、19E8、11C9、22D2、例えばAb1、Ab2、
Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9を提供し、また、そのよ
うな抗体またはフラグメントの使用を提供する。本発明の1つの実施形態においては、該
抗体またはフラグメントは抗体である。
カニクイザルLAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを意味
する。与えられた配列(この場合は、ヒトまたはカニクイザルLAG3のエピトープ)を
含むポリペプチドに抗体が特異的に結合すると言えるのは、それが、LAG3配列を含む
ポリペプチドには約1nMのKDまたはより高いアフィニティ(例えば、1nM〜2pM
、1nM、100pM、10pMまたは2pM)で結合するが、該配列を欠くタンパク質
には結合しない場合である。例えば、ヒトまたはカニクイザルLAG3を含むポリペプチ
ドに特異的に結合する抗体または抗原結合性フラグメントはヒトまたはカニクイザルLA
G3のFLAG(登録商標)タグ付き形態に結合しうるが、LAG3エピトープを欠く他
のFLAG(登録商標)タグ付きタンパク質には結合しない。
語は、所望の生物活性を示す任意の形態の抗体を意味する。したがって、それは最も広い
意味で用いられ、特に、所望の生物活性を示すモノクローナル抗体(完全長モノクローナ
ル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、ヒ
ト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化単一ドメイン抗体を含むが、これら
に限定されるものではない。
を含む。「親抗体およびその抗原結合性フラグメント」は、意図される使用のために修飾
可能な抗体およびフラグメント、例えば、ヒト治療用抗体またはフラグメントとしての使
用のための抗体のヒト化体である。
用いる「抗体フラグメント」または「抗原結合性フラグメント」は、特に示されていない
限り、抗体の抗原結合性フラグメント、すなわち、完全長抗体により結合される抗原に特
異的に結合する能力を保有する抗体フラグメント、例えば、1以上のCDR領域を保有す
るフラグメントを意味する。抗原結合性フラグメントの例には、Fab、Fab’、F(
ab’)2およびFvフラグメント;ジアボディ;一本鎖抗体分子、例えばscFv;な
らびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体およびナノボディが含まれるが、
これらに限定されるものではない。
メント」は1個の軽鎖ならびに1個の重鎖の可変領域およびCH1から構成される。Fa
b分子の重鎖は別の重鎖分子とはジスルフィド結合を形成し得ない。「Fabフラグメン
ト」は抗体のパパイン切断の産物でありうる。
びにそれらの使用方法を含む。「Fc」領域は、抗体のCH1およびCH2ドメインを含
む2個の重鎖フラグメントを含有する。それらの2個の重鎖フラグメントは2以上のジス
ルフィド結合により、およびCH3ドメインの疎水性相互作用により結合している。
ラグメント」は1個の軽鎖、ならびにVHドメインおよびCH1ドメインを含有する1個
の重鎖の部分または断片、ならびにCH1およびCH2ドメイン間の領域を含有し、その
結果、2個のFab’フラグメントの、2個の重鎖間で鎖間ジスルフィド結合が形成され
てF(ab’)2分子を形成しうる。
ab’)2フラグメント」は、2個の軽鎖、ならびにCH1およびCH2ドメイン間の定
常領域の部分を含有する2個の重鎖を含有し、その結果、それらの2個の重鎖の間で鎖間
ジスルフィド結合が形成される。したがって、F(ab’)2フラグメントは、それらの
2個の重鎖の間のジスルフィド結合により連結された2個のFab’フラグメントから構
成される。「F(ab’)2フラグメント」は抗体のペプシン切断の産物でありうる。
鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
」または「scFv」抗体なる語は、抗体のVHおよびVLドメインを含む抗体フラグメ
ントであって、これらのドメインが単一ポリペプチド鎖内に存在するものを意味する。一
般に、Fvポリペプチドは更に、抗原結合のための所望の構造をscFvが形成すること
を可能にする、VHおよびVLドメイン間のポリペプチドリンカーを含む。scFvの総
説としては、Pluckthun(1994)THE PHARMACOLOGY OF
MONOCLONAL ANTIBODIES,vol.113,Rosenburg
およびMoore編,Springer−Verlag,New York,pp.26
9−315を参照されたい。また、国際特許出願公開番号WO 88/01649ならび
に米国特許第4,946,778号および第5,260,203号を参照されたい。
鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含有する免疫学的に機能性の免疫グロブリンフ
ラグメントである。幾つかの場合には、2以上のVH領域がペプチドリンカーにより共有
結合されて2価ドメイン抗体を形成する。2価ドメイン抗体の、2個のVH領域は、同じ
または異なる抗原を標的化しうる。
合部位を含む。幾つかの場合には、それらの2個の結合部位は同じ抗原特異性を有する。
しかし、二価抗体は二重特異性でありうる(後記を参照されたい)。
態においては、本明細書における抗体はラクダ化単一ドメイン抗体をも含む。例えば、M
uyldermansら(2001)Trends Biochem.Sci.26:2
30;Reichmannら(1999)J.Immunol.Meth.231:25
;WO 94/04678;WO 94/25591;米国特許第6,005,079号
を参照されたい。1つの実施形態においては、本発明は、単一ドメイン抗体が形成される
ように修飾を有する2個のVHドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。
ボディ」なる語は、2個の抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを意味し、該フ
ラグメントは、同一ポリペプチド鎖内で軽鎖可変ドメイン(VL)に連結された重鎖可変
ドメイン(VH)(VH−VLまたはVL−VH)を含む。同一鎖上で2個のドメイン間
のペア形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、それらのドメイン
は別の鎖の相補的ドメインとペア形成することを強要され、2個の抗原結合部位を生成す
る。ジアボディは、例えばEP 404,097;WO 93/11161;およびHo
llingerら(1993)Proc.Natl.Acad Sci.USA 90:
6444−6448に、より詳細に記載されている。操作された抗体変異体の総説として
は、全般的には、HolligerおよびHudson(2005)Nat.Biote
chnol.23:1126−1136を参照されたい。
、活性がモル基準で表された場合、(親抗体と比較した場合に)そのLAG3[例えば、
ヒトおよび/またはカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス(Macaca fa
scicularis)またはマカカ・ムラッタ(Macaca mulatta)LA
G3]結合活性の少なくとも10%を保有する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結
合性フラグメントは親抗体としてのLAG3[例えば、ヒトおよび/またはカニクイザル
、例えばマカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis)またはマ
カカ・ムラッタ(Macaca mulatta)LAG3]結合活性の少なくとも20
%、50%、70%、80%、90%、95%または100%またはそれ以上を保有する
。また、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、その生物活性を実質的に改変し
ない保存的または非保存的アミノ酸置換(抗体の「保存的変異体」または「機能性保存変
異体」と称される)を含みうると意図される。
A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3
、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)ならびにそれらの使
用方法、ならびにそれらの単離されたポリペプチド免疫グロブリン鎖、ならびにそのよう
なポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド、ならびにそのようなポリヌク
レオチドを含む単離されたベクターを含む。「単離(された)」抗体またはその抗原結合
性フラグメント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびベクターは、それらが産生され
た細胞または細胞培養からの他の生物学的分子を少なくとも部分的に含有しない。そのよ
うな生物学的分子には、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または細胞残渣および増殖
培地のような他の物質が含まれる。単離された抗体または抗原結合性フラグメントは更に
、宿主細胞からの又はその増殖培地の生物学的分子のような発現系成分を少なくとも部分
的に含有しない。一般に、「単離(された)」なる語は、そのような生物学的分子の完全
な非存在、または水、バッファーもしくは塩の非存在、または該抗体もしくはフラグメン
トを含む医薬製剤の成分を意味するものではない。
た、本発明は、多量(plurality)の単離されたモノクローナル抗体を含むモノ
クローナル組成物を含む。本明細書中で用いる「モノクローナル抗体」なる語は実質的に
均一な抗体の集団を意味し、すなわち、該集団を構成する抗体分子は、僅かな量で存在し
うる考えられうる自然突然変異以外は、アミノ酸配列において同一である。組成物中の「
多量」のそのようなモノクローナル抗体およびフラグメントは、例えばマウスまたはヒト
のような宿主生物の血液における、天然に通常存在するものを上回る、同一の(すなわち
、前記のとおり、僅かな量で存在しうる考えられうる自然突然変異以外はアミノ酸配列に
おいて同一の)抗体およびフラグメントの濃度に関するものである。これとは対照的に、
通常の(ポリクローナル)抗体調製物は、典型的には、異なるエピトープに対して特異的
であることが多い可変ドメイン、特にCDR内に異なるアミノ酸配列を有する多数の異な
る抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるとい
う該抗体の特性を示しており、いずれかの特定の方法による該抗体の製造を要するとは解
釈されない。例えば、本発明に従い使用されるモノクローナル抗体は、Kohlerら(
1975)Nature 256,495により最初に記載されたハイブリドーマ法によ
り製造可能であり、あるいは組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号
を参照されたい)により製造可能である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、C
lacksonら(1991)Nature 352:624−628およびMarks
ら(1991)J.Mol.Biol 222:581−597に記載されている技術を
用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離されうる。Presta(2005)J.A
llergy Clin.Immunol.116:731も参照されたい。
よびその使用方法を含む。本明細書中で用いる「キメラ抗体」は、第1抗体からの可変ド
メインと第2抗体からの定常ドメインとを有する抗体であり、ここで、第1抗体および第
2抗体は異なる種からのものである(米国特許第4,816,567号およびMorri
sonら,(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:685
1−6855)。典型的には、可変ドメインはげっ歯類のような実験動物からの抗体(「
親抗体」)から得られ、定常ドメイン配列はヒト抗体から得られ、その結果、生じるキメ
ラ抗体は、ヒト対象において有害な免疫応答を惹起する可能性が、親(例えば、マウス)
抗体より低いであろう。
れたマウス抗体)ならびにそれらの使用方法を含む。本明細書中で用いる「ヒト化抗体」
なる語は、ヒト抗体および非ヒト(例えば、マウスまたはラット)抗体の両方からの配列
を含有する抗体の形態を意味する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には
2つの可変ドメインの実質的に全部を含み、ここで、超可変ループの全部または実質的に
全部は非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク(FR)領域の全部または
実質的に全部はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、所望により、ヒト
免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部を含みうる。
使用方法を含む。「完全ヒト抗体」なる語は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを
含む抗体を意味する。完全ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、あるいは
マウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生された場合には、マウス炭水化物鎖を
含有しうる。同様に、「マウス抗体」は、マウス免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意
味する。あるいは、完全ヒト抗体は、ラットにおいて、ラット細胞において、あるいはラ
ット細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生された場合には、ラット炭水化物鎖を含
有しうる。同様に、「ラット抗体」は、ラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意味
する。本発明の1つの実施形態においては、完全ヒト抗LAG3抗体またはその抗原結合
性フラグメントは、完全ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するように遺伝的に修飾されたト
ランスジェニック動物、例えばマウス(例えば、HUMABマウス、例えば、米国特許第
5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,63
3,425号、第5,661,016号、第5,770,429号、第5,789,65
0号、第5,814,318号、第5,874,299号および第5,877,397号
、ならびにHardingら,(1995)Ann.NY Acad.Sci.764:
536 546を参照されたい;またはXENOMOUSE、例えば、Greenら,1
999,J.Immunol.Methods 231:11−23を参照されたい)か
らの単離産物、または抗LAG3完全ヒト抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの免
疫グロブリン鎖を発現するファージもしくはウイルスからの単離産物である。
の同一ペアを含み、各ペアは1つの「軽」鎖(約25kDa)および1つの「重」鎖(約
50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約10
0〜110個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は
、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を定めうる。典型的には、ヒト軽鎖はカッパ
およびラムダ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、
ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれIgM、IgD、IgG、
IgAおよびIgEとしての、抗体のアイソタイプを定める。軽鎖および重鎖においては
、可変領域および定常領域は約12個以上のアミノ酸の「J」領域により連結されており
、重鎖は約10個以上のアミノ酸の「D」領域をも含む。全般的には、Fundamen
tal Immunology Ch.7(Paul,W.編,2nd ed.Rave
n Press,N.Y.(1989))を参照されたい。
の重鎖と2つの軽鎖とを有する完全四量体構造を含む。
は2つの結合部位を有する。二官能性または二重特異性抗体の場合を除き、それらの2つ
の結合部位は一般に同じである。
ク領域(FR)内に位置する、相補性決定領域(CDR)とも称される3つの超可変領域
を含む。CDRは、通常、特定のエピトープへの結合が可能になるように、フレームワー
ク領域により整列されている。一般に、N末端からC末端方向に、軽鎖および重鎖可変ド
メインの両方はFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4を
含む。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、Sequences of Prot
eins of Immunological Interest,Kabatら;Na
tional Institutes of Health,Bethesda,Md.
;5th ed.;NIH Publ.No.91−3242(1991);Kabat
(1978)Adv.Prot.Chem.32:1−75;Kabatら(1977)
J.Biol.Chem.252:6609−6616;Chothiaら(1987)
J Mol.Biol.196:901−917またはChothiaら(1989)N
ature 342:878−883の定義に基づいている。
原結合性フラグメントのアミノ酸残基を意味する。超可変領域は「相補性決定領域」また
は「CDR」(すなわち、軽鎖可変ドメイン内のCDR−L1、CDR−L2およびCD
R−L3ならびに重鎖可変ドメイン内のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3
)からのアミノ酸残基を含む。Kabatら(1991)Sequences of P
roteins of Immunological Interest,5th Ed
.Public Health Service,National Institut
es of Health,Bethesda,Md.;Johnsonら(2001)
Nucleic Acids Res.2001;29(1):205−206(配列に
より抗体のCDR領域を定めている)を参照されたい。また、ChothiaおよびLe
sk(1987)J.Mol.Biol.196:901−917;Chothiaら,
Nature 342,877(1989)ならびにTramontanoら,J.Mo
l.Biol.215,175(1990)(構造により抗体のCDR領域を定めている
)も参照されたい。また、Macallumら,J Mol Biol.1996 Oc
t.11;262(5):732−45も参照されたい。本明細書中で用いる「フレーム
ワーク」または「FR」残基なる語は、CDR残基として本明細書中で定義されている超
可変領域残基以外の可変ドメイン残基を意味する。
からのCDRの任意の組合せを有する、ならびに/または配列番号2、12、22および
32からの免疫グロブリン重鎖からのCDRの任意の組合せを有する、LAG3に特異的
に結合する抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを含み、ここで、該CDR
はKabatおよびChothia(前記を参照されたい)により定められているとおり
である。
は2つのポリペプチド配列間の配列類似性を意味する。それらの2つの比較される配列の
両方における位置が同一塩基またはアミノ酸単量体サブユニットにより占拠されている場
合、例えば、2つのDNA分子のそれぞれにおける位置がアデニンにより占拠されている
場合、該分子はその位置において相同である。相同性の割合(%)は、2つの配列により
共有される相同位置の数を、比較される位置の総数で割り算し、100を掛け算したもの
である。例えば、2つの配列における位置の10個中6個が、それらの配列が最適にアラ
イメントされた場合に、一致(マッチ)している又は相同である場合、それらの2つの配
列は60%相同である。一般に、該比較は、最大相同性(%)を与えるように2つの配列
がアライメントされた場合に行われる。
はRNA)は、該単離ポリヌクレオチドが天然で見出される場合のポリヌクレオチドの全
部または一部を伴っておらず、あるいはそれが天然で連結していないポリヌクレオチドに
連結している。本開示の目的においては、特定のヌクレオチド配列を「含む核酸分子」は
無傷染色体を含まない、と理解されるべきである。特定されている核酸配列を「含む」単
離された核酸分子は、特定されている配列に加えて、10個まで又は更には20個まで又
はそれ以上の他のタンパク質またはその一部もしくは断片のコード配列を含むことが可能
であり、あるいは、挙げられている核酸配列のコード領域の発現を制御する機能的に連結
された調節配列を含むことが可能であり、および/あるいは、ベクター配列を含むことが
可能である。後記のとおり、本発明は、本明細書に記載されている免疫グロブリン鎖のい
ずれかをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む。
たコード配列の発現に必要なDNA配列を意味する。原核生物に適した制御配列には、例
えば、プロモーター、所望により、オペレーター配列、およびリボソーム結合部位が含ま
れる。真核細胞はプロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを用いるこ
とが公知である。
核酸配列に対して機能的な関係で配置されている場合である。例えば、プレ配列または分
泌リーダーのDNAがポリペプチドのDNAに機能的に連結されていると言えるのは、そ
れが、該ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合であり、プ
ロモーターまたはエンハンサーがコード配列に機能的に連結されていると言えるのは、そ
れが該配列の転写に影響を及ぼす場合であり、あるいはリボソーム結合部位がコード配列
に機能的に連結されていると言えるのは、翻訳を促進するようにそれが位置している場合
である。一般に(しかし常にそうである必要はないが)、「機能的に連結(されている)
」は、連結されているそれらのDNA配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連
続的であり、かつ、リーディングフレームが一致していることを意味する。しかし、エン
ハンサーは連続的である必要はない。連結は簡便な制限部位における連結により達成され
る。そのような部位が存在しない場合には、通常の慣例に従って合成オリゴヌクレオチド
アダプターまたはリンカーが使用される。
のような表示は後代を含む。したがって、「形質転換体」および「形質転換細胞」なる語
は、導入(トランスファー)の数には無関係に、初代対象細胞、およびそれに由来する培
養を含む。また、意図的な又は故意でない突然変異のため、全ての後代は厳密に同一のD
NA含量を有するわけではないと理解される。元の形質転換細胞においてスクリーニング
されたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体後代も含まれる。異なる名称が
意図される場合、それは文脈から明らかであろう。
4,683,195号に記載されているとおり、特定の核酸配列、RNAおよび/または
DNAを増幅する方法または技術を意味する。一般に、関心領域の末端またはその向こう
からの配列情報を用いて、オリゴヌクレオチドプライマーを設計する。これらのプライマ
ーは、増幅すべき鋳型の逆鎖と配列において同一または類似であろう。それらの2つのプ
ライマーの5’末端ヌクレオチドは、増幅される物質の末端と一致しうる。PCRは、特
異的RNA配列、全ゲノムDNAからの特異的DNA配列、および全細胞RNAから転写
されたcDNA、バクテリオファージまたはプラスミド配列などを増幅するために用いら
れうる。全般的には、Mullisら,(1987)Cold Spring Harb
or Symp.Quant.Biol.51:263;Erlich編,(1989)
PCR TECHNOLOGY(Stockton Press,N.Y.)を参照され
たい。本明細書中で用いるPCRは、プライマーとしての既知核酸と核酸の特異的断片を
増幅し又は生成させるための核酸ポリメラーゼとの使用を含む、核酸試験サンプルを増幅
するための核酸ポリメラーゼ反応法の一例(しかし唯一の例ではない)とみなされる。
味する。いずれかの適当な未再構成免疫グロブリン配列源が用いられうる。ヒト生殖系列
配列は、例えば、National Institute of Arthritis
and Musculoskeletal and Skin Diseases of
the United States National Institutes o
f Healthのウェブサイト上でJOINSOLVER生殖系列データベースから得
られうる。マウス生殖系列配列は、例えば、Giudicelliら,(2005)Nu
cleic Acids Res.33:D256−D261に記載されているとおりに
得られうる。
本発明は、抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、ヒト化抗体、
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)、ならびに疾患の治療または予防における該抗体ま
たはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。1つの実施形態においては、本
発明は、マウスまたはヒト化抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならび
に疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を
提供する。1つの実施形態においては、本発明は、拮抗性(アンタゴニスト)抗LAG3
抗体、および疾患の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの
使用方法を提供する。
結合性フラグメントは「軽鎖/重鎖」と称されうる。例えば、45AGX 22D2 V
L3軽鎖とヒト化x[LAG3 H]mAb.22D2 VH6 N54D重鎖とを含む
抗体は「45AGX 22D2 VL3/ヒト化x[LAG3 H]mAb.22D2
VH6 N54D」と称されうる。
、ヒトまたはカニクイザルLAG3)に特異的に結合する、本明細書に記載されている任
意の抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10,19E8、11C9お
よび/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、A
b7、Ab8および/またはAb9)を含む。そのような抗体およびフラグメントは、L
AG3に特異的に結合する、本明細書に記載されているマウスもしくはヒト化軽鎖および
重鎖またはそのような鎖の変異体の任意の組合せを有するヒト化抗体およびフラグメント
を含む。そのような抗体およびフラグメントは、LAG3に特異的に結合する、本明細書
に記載されているマウスまたはヒト化鎖のCDR(例えば、CDR−L1、CDR−L2
、CDR−L3、CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3)またはそのようなC
DRの変異体のいずれか1以上を含む任意の抗体またはフラグメントを含む。更に、本発
明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗
体およびフラグメントが結合するのと同じLAG3内のエピトープに結合する任意の抗体
またはその抗原結合性フラグメント、ならびにLAG3結合に関して(部分的または完全
に)交差遮断する又は本明細書に記載されている抗体もしくはフラグメントにより(部分
的または完全に)交差遮断される任意の抗体または抗原結合性フラグメント、ならびにそ
れらの任意の変異体を含む。本発明の特定の実施形態は、マウス免疫グロブリン鎖のみ又
はヒト化免疫グロブリン鎖のみを含む、および/または、該免疫グロブリン鎖またはCD
Rが全て、直接的または間接的に、同じ元のマウスクローンに由来する、抗体およびフラ
グメント、すなわち、ヒト化4A10重鎖とペア形成したヒト化4A10軽鎖、ヒト化1
9E8重鎖とペア形成したヒト化19E8軽鎖、ヒト化11C9重鎖とペア形成したヒト
化11C9軽鎖、またはヒト化22D2重鎖とペア形成したヒト化22D2軽鎖、あるい
はマウス4A10重鎖とペア形成したマウス4A10軽鎖、マウス19E8重鎖とペア形
成したマウス19E8軽鎖、マウス11C9重鎖とペア形成したマウス11C9軽鎖、ま
たはマウス22D2重鎖とペア形成したマウス22D2軽鎖を含む。これらの抗体および
フラグメントは、それらの使用(例えば、前記に記載されているもの)と共に、本発明の
一部である。
アッセイ(例えば、バイオレイヤーインターフェロメトリー(BLI;例えば、FORT
EBIO OCTET結合アッセイ;Pall ForteBio Corp;Menl
o Park,CA)、表面プラズモン共鳴(SPR)、BIACore、ELISA、
フローサイトメトリー)において、本明細書に具体的に記載されている抗体またはフラグ
メント、例えばAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、A
b9、4A10、19E8、11C9および/または22D2のいずれかがLAG3への
結合を遮断するそれらの能力に基づいて特定されうる。例えば、本発明の1つの実施形態
においては、BLIを使用する場合に、光ファイバープローブの先端をリガンド(例えば
、LAG3)でコーティングし、バイオセンサーとして作用させ、この場合、抗LAG3
抗体またはその抗原結合性フラグメントの、LAG3への結合は、LAG3に結合したプ
ローブ層および内部参照層からの反射白色光の干渉パターンを変化させる。このシフト(
変化)はLAG3/抗LAG3結合を示す。本発明の1つの実施形態においては、LAG
3でコーティングされた先端を、例えば96ウェルまたは384ウェルプレートのウェル
内で、抗体または抗原結合性フラグメントを含有するアナライトの溶液に浸漬する。本発
明の1つの実施形態においては、該プレートを読取り中に振とうしてオービタル・フロー
(orbital flow)を生成させる。該アッセイを読取るために、白色光をファ
イバーの長さの方向に下に向ける。前記のとおり、該先端のLAG3を含有する固定化表
面および参照層に反射する光の間の干渉は、ファイバーを通って上へ戻ってくる光の特徴
的パターンを生成する。分子が該固定化センサー表面に結合するにつれて、そのパターン
は結合の度合に比例して変化する。例えば、BLIプローブまたはプレート上にLAG3
(例えば、ヒトLAG3)タンパク質を固定化し、参照抗LAG3抗体またはフラグメン
トを(例えば、飽和濃度で)LAG3に結合させ、試験抗LAG3抗体またはフラグメン
トを加えるアッセイが用いられうる。ついで、LAG3結合に関して試験抗体が参照抗体
と競合する能力を測定する。BLI方式においては、LAG3複合体の光干渉をモニター
して、試験抗体が参照抗体と有効に競合するかどうかを決定する。例えば、経時的な数ナ
ノメートルの光波長シフトをモニターし、ここで、シフトは試験抗体の追加的結合および
交差遮断の欠如を示す。本発明の1つの実施形態において、BLI方式においては、試験
抗体の追加的結合が観察されないならば、該抗体間で交差遮断が生じたと定性的にみなさ
れる。本発明の1つの実施形態においては、対照として、参照抗体のそれ自体との交差遮
断を確認する。この場合、参照抗体がそれ自体をLAG3結合から交差遮断しうるならば
、該アッセイは適切に機能していると判断される。試験抗体がLAG3(例えば、ヒトL
AG3)への例えばAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
、Ab9、4A10、19E8、11C9および/または22D2の結合を抑制しうるこ
とは、該試験抗体がLAG3(例えば、ヒトLAG3)への結合に関してAb1、Ab2
、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2を交差遮断することが可能であり、したがって、幾つかの
場合には、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9
、4A10、19E8、11C9および/または22D2と同じ、LAG3(例えば、ヒ
トLAG3)上のエピトープに結合しうることを証明している。前記のとおり、本発明の
抗LAG3抗体またはフラグメントのいずれかと同じエピトープに結合する抗体およびフ
ラグメントも本発明の一部を構成する。本発明の1つの実施形態においては、BL1をサ
ンドイッチ方式で行い、この場合、参照抗LAG3抗体または抗原結合性フラグメントを
該プローブに固定化し、ついでLAG3に結合させる。ついで試験抗LAG3抗体または
抗原結合性フラグメントを、該参照抗体またはフラグメントの結合を遮断する能力に関し
て試験する。
D2」抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントは、それぞれ、マウス免疫グロ
ブリン軽鎖4A10、19E8、11C9または22D2のCDR−L1、CDR−L2
およびCDR−L3、およびそれらの変異体、ならびに、それぞれ、マウス免疫グロブリ
ン重鎖4A10、19E8、11C9または22D2のCDR−H1、CDR−H2およ
びCDR−H3、およびそれらの変異体を含む。そのような「4A10」、「19E8」
、「11C9」および「22D2」抗体およびフラグメントは、ヒト化抗体またはその抗
原結合性フラグメント、例えばAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8またはAb9でありうる。
はないが、以下のものが含まれる。
る)
CDR−H1:GFNIEDYYMH(配列番号3)
CDR−H2:WIDPVNGDTEYAPKFQG(配列番号4)
CDR−H3:YDGYLFAF(配列番号5)
4A10−V L 配列
る)
CDR−L1:RSSKSLLHSDGNTYLY(配列番号8)
CDR−L2:YRMSNLAS(配列番号9)
CDR−L3:MQHLEYPFT(配列番号10)
19E8−V H 配列
いる)
CDR−H1:GSSFTDYYIN(配列番号13)
CDR−H2:WIYPGSGNSIYNENFKA(配列番号14)
CDR−H3:EADYDDALDY(配列番号15)
19E8−V L 配列
いる)
CDR−L1:RASQSIGTSIH(配列番号18)
CDR−L2:YASESIS(配列番号19)
CDR−L3:QQSNSWPTYT(配列番号20)
11C9−V H 配列
いる)
CDR−H1:GYTLTDYWMH(配列番号23)
CDR−H2:AIDISDSYSSYNQKFKG(配列番号24)
CDR−H3:SPFYNSRGGNYFDY(配列番号25)
11C9−V L 配列
いる)
CDR−L1:RASQDISNYLN(配列番号28)
CDR−L2:YTSRLHS(配列番号29)
CDR−L3:QQGDTLPPWT(配列番号30)
22D2−V H 配列
いる)
CDR−H1:DYNVD(配列番号33)
CDR−H2:DINPNNGGTIYSQKFKG(配列番号34)
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)
22D2−V L 配列
いる)
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)
CDR−L2:GASNLES(配列番号39)
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40)
22D2マウス親重鎖または軽鎖は本明細書においてはLB145.22D2.E1.
1D1と称されうる。19E8マウス親重鎖または軽鎖は本明細書においてはLB148
.19E8.G1.1A1と称されうる。4A10マウス親重鎖または軽鎖は本明細書に
おいてはLB148.4A10.1H1と称されうる。11C9マウス親重鎖または軽鎖
は本明細書においてはLB148.11C9.1C1と称されうる。
ような鎖(またはそれらの変異体)のCDR(またはその変異体)もしくは成熟フラグメ
ントまたはそのような鎖(またはそれらの変異体)のその可変ドメインの1以上を含む任
意の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、
アンタゴニストヒト化抗体)を含む。軽鎖は「VL」または「VK」と称されることが可
能であり、重鎖は「VH」と称されることが可能である。
「4A10」、「19E8」、「11C9」および「22D2」の表示を有する後記の
鎖は本明細書においてはそのように称されうる。本明細書に記載されているとおり、本発
明の範囲は、後記の免疫グロブリン鎖からの任意の1以上(例えば、3個)の軽鎖CDR
および/または任意の1以上(例えば、3個)の重鎖CDR、あるいは免疫グロブリン軽
鎖の任意の成熟可変ドメインおよび/または免疫グロブリン重鎖の成熟可変ドメイン(配
列番号45〜104に記載されている)を含む抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例
えば、ヒト化拮抗性抗体)およびその抗原結合性フラグメントを含む。
本発明の1つの実施形態においては、本発明のヒト化(例えば、ヒト化拮抗性)抗LA
G3抗体または抗原結合性フラグメントは以下の免疫グロブリン鎖の重鎖および軽鎖成熟
可変ドメインの任意の組合せを含む。本発明の1つの実施形態においては、11C9ヒト
化軽鎖は11C9ヒト化重鎖とペア形成しており、19E8ヒト化軽鎖は19E8ヒト化
重鎖とペア形成しており、4A10ヒト化軽鎖は4A10ヒト化重鎖とペア形成しており
、22D2ヒト化軽鎖は22D2ヒト化重鎖とペア形成している。本発明の1つの実施形
態においては、ヒト化抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、例えば配列
番号274のアミノ酸配列またはその成熟フラグメント(例えば、配列番号274のアミ
ノ酸21〜131)を含む「45AGX 22D2 VL3」免疫グロブリン可変ドメイ
ン軽鎖、およびそれぞれ配列番号426または配列番号427のアミノ酸配列を含む「ヒ
ト化x[LAG3 H]mAb.22D2 VH6 N54D」または「ヒト化x[LA
G3 H]mAb.22D2 VH6 N54G」免疫グロブリン可変ドメイン重鎖を含
む。
鎖は本明細書においてはそのように称されうる。本明細書に記載されているとおり、本発
明の範囲は、本明細書に記載されている免疫グロブリン鎖からの任意の1以上(例えば、
3個)の軽鎖CDRおよび/または任意の1以上(例えば、3個)の重鎖CDR、あるい
は任意の成熟もしくは未プロセス化VLドメインもしくは軽鎖免疫グロブリンおよび/ま
たは成熟もしくは未プロセス化VHドメインもしくは重鎖免疫グロブリン(本明細書に記
載されているもの)を含む抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、ヒト化拮抗性
抗体)およびその抗原結合性フラグメントを含む。本発明の範囲はまた、1、2、3、4
、5、6、7、8、9または10個の点突然変異または点欠失を有する該ヒト化ポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドまたはそれらの可変ドメインのいずれかを含む。
抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント、またはその軽鎖および重鎖CDRを
有する任意の抗体またはフラグメント(例えば、IgG1またはIgG4)を含む。その
ような抗体およびフラグメントは、以下のとおり、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9のいずれかと称されうる。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖53AHHヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6)IgG1/カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)であって、例えば以下の
ものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNNGGTIYAQKFQE(配列番号458);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖56AHHヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55S)IgG1/カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)であって、例
えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNSGGTIYAQKFQE(配列番号456);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖54AHHヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55D)IgG1/カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)であって、例
えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNDGGTIYAQKFQE(配列番号457);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖52AHHヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55Q)IgG1/カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)であって、例
えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNQGGTIYAQKFQE(配列番号455);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖57AHHヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6)IgG4 S228P(PX)(またはその可変ドメイン)であって、例えば以
下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNNGGTIYAQKFQE(配列番号458);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖73AHDヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55D/VL3)IgG4 S228P/カッパ(PX)(またはその可変ド
メイン)であって、例えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNDGGTIYAQKFQE(配列番号457);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖21AHGヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55S/VL3)IgG4 S228P/カッパ(PX)(またはその可変ド
メイン)であって、例えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNSGGTIYAQKFQE(配列番号456);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖80AHGヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55Q/VL3)IgG4 S228P/カッパ(PX)(またはその可変ド
メイン)であって、例えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNQGGTIYAQKFQE(配列番号455);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。あるいは
・Ab9:ヒト化軽鎖45AGXヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22
D2.E1.D1(VL3))カッパ(PX)(またはその可変ドメイン)およびヒト化
重鎖72AHDヒト化x[LAG3 H]mAb(LB145.22D2.E1.D1
VH6 N55G/VL3)IgG4 S228P/カッパ(PX)(またはその可変ド
メイン)であって、例えば以下のものを含むもの:
以下のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン:
のCDRを含むもの:
CDR−L1:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38);
CDR−L2:GASNLES(配列番号39);
CDR−L3:QQSTEDPRT(配列番号40);
CDR−H1:DYNVD(配列番号33);
CDR−H2:DINPNGGGTIYAQKFQE(配列番号454);および
CDR−H3:NYRWFGAMDH(配列番号35)。
合性フラグメントのCDR−H2は、アミノ酸配列:
DINPNX1GGTIYX2QKFX3X4(配列番号446)
を含み、ここで、
X1=D、N、SまたはQ;
X2=AまたはS;
X3=QまたはK;
X4=EまたはG。
6、118、120、122、124、124、128、134、140、142、14
4、146、148、150、152、154、156,158、160、162、16
4、166、168、170、172、174、176、178、180、182、18
4、186、188、190、192、194、196、198、200、202、20
4、206、212、214、216、218、220、222、234、235、23
7、239、243、245、247、249、251、253、255、265、26
7、269、271、273、275、277、279、281、283、285、28
7、289、291、293、295、297、299、301、303、305、30
7、309、311、313、315、317、319、321、323、325、32
7、329、331、333、335、337、339、341、343、345、34
7、349、353、355、357、359、361、363、365、367、37
7、379、381、383、385、387、389、391、393、395、39
7、399、406〜419、448、449、462および463に記載されている。
ヒト化免疫グロブリン重鎖をコードするDNAは配列番号105、107、109、11
1、113、115、117、119、121、123、127、133、139、14
1、143、145、147、149、151、153、155、157、159、16
1、163、165、167、169、171、173、175、177、179、18
1、183、185、187、189、191、193、195、197、199、20
1、203、205、211、213、215、217、219、221、233、23
6、238、242、244、246、248、250、252、254、264、26
6、268、270、272、274、276、278、280、282、284、28
6、288、290、292、294、296、298、300、302、304、30
6、308、310、312、314、316、318、320、322、324、32
6、328、330、332、334、336、338、340、342、344、34
6、348、352、354、356、358、360、362、364、366、37
6、378、380、382、384、386、388、390、392、394、39
6および398に記載されている。
8、210、224、226、228、230、232、241、257、259、26
1、263、351、369、371、373、375、401、403、405、45
0〜453、426、427および459〜461に記載されている。ヒト化免疫グロブ
リン軽鎖をコードするDNAは配列番号125、129、131、135、137、20
7、209、223、225、227、229、231、240、256、258、26
0、262、350、368、370、372、374、400、402および404に
記載されている。
こで、該アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの
配列の間で最大マッチを与えるように選択される(例えば、予想閾値:10;ワードサイ
ズ:3;クエリ範囲内の最大マッチ:0;BLOSUM62マトリックス;ギャップコス
ト:存在11、伸長1;条件付き組成スコアマトリックス補正(conditional
compositional score matrix adjustment))
]により比較を行った場合、本明細書に記載されている参照アミノ酸配列に対して少なく
とも約70〜99.9%(例えば、70、72、74、75、76、79、80、81、
82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、9
5、96、97、98、99、99.5、99.9%)同一である又は類似しているアミ
ノ酸配列を含むポリペプチドを意味する。
のパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列の間で最大マッチ
を与えるように選択される(例えば、予想閾値:10;ワードサイズ:28;クエリ範囲
内の最大マッチ:0;マッチ/ミスマッチスコア:1,−2;ギャップコスト:リニア)
]により比較を行った場合、本明細書に記載されている参照ヌクレオチド配列に対して少
なくとも約70〜99.9%(例えば、70、72、74、75、76、79、80、8
1、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94
、95、96、97、98、99、99.5、99.9%)同一であるヌクレオチド配列
を含むポリヌクレオチドを意味する。
例えば、ヒト化抗体)は、本発明の1つの実施形態においては、配列番号106のアミノ
酸1〜119に対して少なくとも78.99%(例えば、79%、80%、85%、90
%、95%、99%)のアミノ酸配列同一性を有する重鎖免疫グロブリン可変領域、およ
び/または配列番号224のアミノ酸1〜111に対して少なくとも78.38%(例え
ば、79%、80%、85%、90%、95%、99%)のアミノ酸配列同一性を有する
重鎖免疫グロブリン可変領域を含む。
)の突然変異、例えばミスセンス突然変異(例えば、保存的置換)、ナンセンス突然変異
、欠失または挿入以外は本明細書に記載のものと同じアミノ酸配列を含むポリペプチドで
ありうる。そのようなポリペプチドは、免疫グロブリン軽鎖、免疫グロブリン重鎖および
/またはCDR(例えば、CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、
CDR−H2および/またはCDR−H3の任意の1以上)でありうる。
を有するフレームワーク配列(例えば、FR−L1、FR−L2、FR−L3、FR−L
4、FR−H1、FR−H2、FR−H3および/またはFR−H4の任意の1以上)の
変異体の1以上、CDRの変異体の1以上(例えば、1、2もしくは3個の変異体CDR
−Lおよび/または1、2もしくは3個の変異体CDR−H)および/または免疫グロブ
リン鎖の変異体の1以上(例えば、1もしくは2個の変異体VLおよび/または1もしく
は2個のVH)を含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。そのよ
うな抗体および抗原結合性フラグメント自体が変異体と称されうる。1以上の変異体FR
、CDR−L、CDR−Hおよび/または免疫グロブリン鎖を含む単純なポリペプチド鎖
自体も本発明の一部である。そのような変異体ポリペプチド鎖をコードするポリヌクレオ
チドも本発明の一部である。例えば、本発明は、本明細書に記載されている抗体Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9のVHおよびV
Lのアミノ酸配列を含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびに該
Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9のCD
R−L1、CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、CDR−H2および/またはC
DR−H3を含み、かつ、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8またはAb9の該VHおよびVLに対して70%以上(例えば、80%、85%、
90%、95%、97%または99%)の全体的なアミノ酸配列同一性または類似性を含
む、それらの変異体を提供する。したがって、そのような実施形態においては、該抗体お
よびフラグメントのCDRはAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8またはAb9のVHおよびVLのものと同一であるが、そのようなVHおよびV
Lとの何らかの相違がフレームワークおよび/または免疫グロブリン定常ドメイン内に存
在する。
CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、CDR−H2および/もしくはCDR−H
3の任意の1以上)および/もしくはフレームワーク領域(例えば、FR1、FR2、F
R3および/またはFR4の任意の1以上)、ならびに/または、例えば、配列番号2、
3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、2
2、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38
、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、
67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、9
3、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、1
16、118、120、122、124、126、128、130、132、134、1
36、138、140、142、144、146、148、150、152、154、1
56、158、160、162、164、166、168、170、172、174、1
76、178、180、182、184、186、188、190、192、194、1
96、198、200、202、204、206、208、210、212、214、2
16、218、220、222、224、226、228、230、232、234、2
35、237、239、241、243、245、247、249、251、253、2
55、257、259、261、263、265、267、269、271、273、2
75、277、279、281、283、285、287、289、291、293、2
95、297、299、301、303、305、307、309、311、313、3
15、317、319、321、323、325、327、329、331、333、3
35、337、339、341、343、345、347、349、351、353、3
55、357、359、361、363、365、367、369、371、373、3
75、377、379、381、383、385、387、389、391、393、3
95、397、399、401、403、405、406、407、408、409、4
10、411、412、413、414、415、416、417、418、419、4
26、427、434、435、436、437、438、439、440、441、4
42、446、448、449、451、452、453、454、455、456、4
57、458、459、460、461、462、463もしくは464に対して例えば
少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%もしくは
99.9%の配列同一性もしくは類似性を有する、本明細書に記載されているそのような
抗体もしくはフラグメントの1以上の変異体VLドメインおよび/もしくは1以上の変異
体VHドメインを含む、LAG3に特異的に結合する変異体抗LAG3抗体またはその抗
原結合性フラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)を提
供する。
それ以上の突然変異を有する1以上の変異体CDR(例えば、1、2もしくは3個の変異
体CDR−Lおよび/または1、2もしくは3個の変異体CDR−H)および/またはフ
レームワーク領域(例えば、FR1、FR2、FR3および/またはFR4の任意の1以
上)ならびに/または変異体VLおよび/もしくは変異体VHドメイン(シグナル配列を
伴う又は伴わない)を含む変異体抗LAG3抗体または抗原結合性フラグメントを含む。
該突然変異には、例えばフレームワーク領域内および/またはCDR内の保存的または非
保存的アミノ酸置換または点欠失である点突然変異が含まれうる。前記のとおり、本発明
は、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9の
CDR−L1、CDR−L2、CDR−L3、CDR−H1、CDR−H2およびCDR
−H3を含むがそのフレームワーク領域内に突然変異を有する抗LAG3抗体およびその
抗原結合性フラグメントを提供する。
の一部である。「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、ポリペプチド内
のアミノ酸が、類似特性(例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性/親水性、バックボーンコ
ンホメーションおよび剛性など)を有する他のアミノ酸で置換された1以上の置換が存在
する変異体に関するものである。そのような変化は、しばしば、該抗体またはフラグメン
トの生物活性を有意に破壊することなく施されうる。一般に、ポリペプチドの非必須領域
における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変化させない、と当業者は認識している
(例えば、Watsonら(1987)Molecular Biology of t
he Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p.
224(4th Ed.)を参照されたい)。また、構造的または機能的に類似したアミ
ノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性が低い。
トは、1以上の保存的置換を有する1以上のCDR(例えば、1、2もしくは3個の変異
体CDR−Lおよび/または1、2もしくは3個の変異体CDR−H)、フレームワーク
領域(例えば、FR1、FR2、FR3および/またはFR4の任意の1以上)および/
または免疫グロブリン鎖を含む。例えば、そのような抗体およびフラグメントは、本明細
書に開示されているアミノ酸配列、例えば、配列番号2、3、4、5、7、8、9、10
、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、
28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、4
9、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75
、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101
、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122
、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142
、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162
、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182
、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202
、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222
、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241
、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261
、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281
、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301
、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321
、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341
、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361
、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381
、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401
、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413
、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435
、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449
、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460
、461、462、463または464を含むことが可能であり、ここで、そのようなア
ミノ酸配列は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20個またはそ
れ以上のその保存的アミノ酸置換を含みうる。典型的な保存的置換を表1に示す。
部である。該抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(本明細書に記載されて
いるもの)の変異体のいずれかは「機能保存的変異体」でありうる。そのような機能保存
的変異体は、幾つかの場合には、保存的に修飾された変異体としても特徴づけられうる。
本明細書中で用いる「機能保存的変異体」は、該抗体またはフラグメントの機能特性の1
以上が有意に変化することなく(例えば、1、2、3、4、5もしくは6個のCDRの、
および/またはVLの、および/またはVHの)1以上のアミノ酸残基が変化している、
該抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントの変異体を意味する。本発明の1つ
の実施形態においては、本発明の機能保存的変異体抗LAG3抗体およびその抗原結合性
フラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)は、以下の機
能特性の1以上を示す、本明細書に記載されているもののいずれか、例えば、配列番号2
、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、
22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、3
8、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65
、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、
93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、
116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、
136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、
156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、
176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、
196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、
216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、
235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、
255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、
275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、
295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、
315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、
335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、
355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、
375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、
395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、
410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、
426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、
442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、
457、458、459、460、461、462、463または464のいずれかの、
免疫グロブリン鎖(例えば、1または2個の変異体VHおよび/または1以上の変異体V
L)の、および/またはCDR(例えば、1、2もしくは3個の変異体CDR−Lおよび
/または1、2もしくは3個の変異体CDR−H)の変異体を含む:
・例えばダウディ(Daudi)細胞上のMHCクラスII分子へのLAG3結合を
抑制する;例えば、ダウディ細胞上のヒトLAG3/MHCクラスII結合を約1.9〜
2.9nM、例えば2.1nM、2.8nM、2.0nM、1.9nM、2.5nM、2
.6nM、2.1nM、2.4nMまたは2.5nM(例えば、約2.1〜2.6nM)
のIC50で抑制する;
・例えばダウディ細胞上のLAG3結合に関してMHCクラスII分子と競合する;
・LAG3のエキストラループに結合する;
・約10−9M〜約2×10−12M(例えば、表面プラズモン共鳴またはKinE
xAにより測定した場合)のアフィニティのKDでLAG3に結合する、例えば、約2、
3、6、10または11pM(例えば、2〜11pM)のKDでヒトLAG3に結合する
、および/または約11、12、16または25pM(例えば、11〜25pM)(例え
ば、KinExAによる測定)のKDでカニクイザルLAG3に結合する;
・活性化CD4+および/またはCD8+ T細胞の表面上の天然LAG3に結合す
る;例えば、ヒトLAG3を発現するヒトCD4+ T細胞に約39、41または57p
M(例えば、約39〜57pM)のEC50で結合する;ヒトLAG3を発現するヒトC
D8+ T細胞に約33、35または49pM(例えば、約33〜49pM)のEC50
で結合する;カニクイザルLAG3を発現するカニクイザルCD4+ T細胞に約27、
30または35pM(例えば、約27〜35pM)のEC50で結合する;カニクイザル
LAG3を発現するカニクイザルCD8+ T細胞に約30、31または41pM(例え
ば、約30〜41pM)のEC50で結合する(例えば、T細胞が血液から単離される場
合);
・ヒトおよび/またはカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス(Macaca
fascicularis)またはマカカ・ムラッタ(Macaca mulatta
)LAG3に結合する;
・LAG3ホモ二量体化を抑制する;
・IL−2の抗原特異的T細胞産生、例えば、ヒトLAG3を発現する3A9マウス
T細胞ハイブリドーマからのIL2産生を、約1.06〜1.65nM、1.74〜1.
83nM、3.56〜4.06nM、2.83〜2.96nM、0.57〜1.07nM
、0.45〜1.27nM、0.47〜1.01nMまたは0.72〜1.08nMのE
C50で刺激する;
・扁桃組織を標識する;および/または
・抗PD1抗体、例えばペンブロリズマブ(pembrolizumab)によるT
細胞活性化を増強する、例えば、T細胞によるIL−2産生を増加させる;
・脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓および/または下垂体組織を標識しない;
・LAG3の残基QEGAPAQL(配列番号443のアミノ酸35〜42)および
RPARRADAGEYRAAVH(配列番号443のアミノ酸137〜152)および
場合によっては残基DERGRQRGDFSLW(配列番号443のアミノ酸123〜1
35)、またはLAG3の残基SPTIPLQDL(配列番号443のアミノ酸45〜5
3)および場合によってはDERGRQRGDFSL(配列番号443のアミノ酸123
〜134)、またはLAG3の残基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTV
L(配列番号443のアミノ酸78〜102)に接触することにより、および/またはそ
のような残基のアミドバックボーン上の水素を(例えば、D2Oからの)重水素との交換
から保護することにより、ヒトLAG3に結合する。
DAGEYRAAVH(配列番号443のアミノ酸137〜152)、DERGRQRG
DFSLW(配列番号443のアミノ酸123〜135)、SPTIPLQDL(配列番
号443のアミノ酸45〜53)、DERGRQRGDFSL(配列番号443のアミノ
酸123〜134)、およびHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL(配
列番号443のアミノ酸78〜102)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
それらからなる又はそれらから実質的になる1以上のペプチド(例えば、この場合、該ペ
プチドは、医薬上許容される担体と共に製剤化されている)の有効量を非ヒト宿主動物(
例えば、マウス、ラビット、ラクダ、ラマまたはラット)に投与することを含む、LAG
3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法を提供する。所
望により、該抗体またはフラグメントを宿主動物から、例えば、宿主動物の血清または血
液から単離する。所望により、2以上の用量の該ペプチドを宿主動物に投与する。そのよ
うな単離されたペプチド、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ヒト
血清アルブミンまたはウシ血清アルブミンのような免疫原に融合したそのような単離され
たペプチドは、本発明の一部である。
ミノ酸が同等位置において同一である度合を意味する。配列類似性は、同一残基、および
同一でない生化学的に関連したアミノ酸を含む。類似特性を有し、互換可能でありうる生
化学的に関連したアミノ酸は前記に記載されている。
のである:BLASTアルゴリズム:Altschulら(2005)FEBS J.2
72(20):5101−5109;Altschul,S.F.ら(1990)J.M
ol.Biol.215:403−410;Gish,W.ら(1993)Nature
Genet.3:266−272;Madden,T.L.ら(1996)Meth.
Enzymol.266:131−141;Altschul,S.F.ら(1997)
Nucleic Acids Res.25:3389−3402;Zhang,J.ら
(1997)Genome Res.7:649−656;Wootton,J.C.ら
(1993)Comput.Chem.17:149−163;Hancock,J.M
.ら(1994)Comput.Appi.Biosci.10:67−70;アライメ
ント・スコアリング・システム:Dayhoff,M.O.ら,“A model of
evolutionary change in proteins”,Atlas
of Protein Sequence and Structure.(1978)
vol.5,suppl.3.M.O.Dayhoff(編),pp.345−352,
Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC;Sch
wartz,R.M.ら,“Matrices for detecting dist
ant relationships”,Atlas of Protein Sequ
ence and Structure.(1978)vol.5,suppl.3.“
M.O.Dayhoff(編),pp.353−358,Natl.Biomed.Re
s.Found.,Washington,DC;Altschul,S.F.(199
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91)Methods3:66−70;Henikoff,S.ら(1992)Proc
.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915−10919;Altsch
ul,S.F.ら(1993)J.Mol.Evol.36:290−300;アライメ
ント統計学:Karlin,S.ら(1990)Proc.Natl.Acad.Sci
.USA 87:2264−2268;Karlin,S.ら(1993)Proc.N
atl.Acad.Sci.USA 90:5873−5877;Dembo,A.ら(
1994)Ann.Prob.22:2022−2039;およびAltschul,S
.F.“Evaluating the statistical significa
nce of multiple distinct local alignment
s”.Theoretical and Computational Methods
in Genome Research(S.Suhai編),(1997)pp.1
−14,Plenum,New York。
えば、アンタゴニストヒト化抗体)は、本明細書に開示されている免疫グロブリン鎖の相
補性決定領域(CDR)の1、2、3、4、5または6個を含みうる(ここで、該CDR
の1、2、3、4、5または6個は、所望により、本明細書に記載されているものの変異
体であってもよい)。前記の1、2、3、4、5または6個のCDRは、独立して、本明
細書に開示されている種々の免疫グロブリン鎖のCDR配列から選択されうる。あるいは
、前記の1、2、3、4、5または6個のCDRは、記載されている単一の本発明抗体の
CDR配列から選択されうる。
・4A10 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;
・4A10 CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;
・11C9 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;
・11C9 CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;
・19E8 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;
・19E8 CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;
・22D2 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;および/または
・22D2 CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3
を含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントならびに免疫グロブリンポリペ
プチド鎖を含み、ここで、4A10、11C9、19E8および22D2 CDRは、そ
れぞれ、本明細書に記載されているマウスまたはヒト化4A10、11C9、19E8お
よび22D2免疫グロブリン鎖(例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8またはAb9)から誘導されうる。
ば、配列番号2)のCDR−H1、CDR−H2またはCDR−H3の1以上(例えば、
3個)を含む少なくとも1つの抗体重鎖可変(VH)ドメインを含むことが可能であり、
例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号3(あるいは1、2、3、4、5、
6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、
4(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/ま
たは点欠失を有するその変異体)および5(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、
9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)に記載されてい
るアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号7)のCDR−L1、CDR−L2またはCDR−L3の1以上(例えば、
3個)を含む少なくとも1つの抗体軽鎖可変(VL)ドメインを含むことが可能であり、
例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号8(あるいは1、2、3、4、5、
6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、
9(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/ま
たは点欠失を有するその変異体)および10(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8
、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)に記載されて
いるアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号12)のCDR−H1、CDR−H2またはCDR−H3の1以上(例えば
、3個)を含む少なくとも1つの抗体重鎖可変(VH)ドメインを含むことが可能であり
、例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号13(あるいは1、2、3、4、
5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体
)、14(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異およ
び/または点欠失を有するその変異体)および15(あるいは1、2、3、4、5、6、
7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)に記載
されているアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号17)のCDR−L1、CDR−L2またはCDR−L3の1以上(例えば
、3個)を含む少なくとも1つの抗体軽鎖可変(VL)ドメインを含むことが可能であり
、例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号18(あるいは1、2、3、4、
5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体
)、19(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異およ
び/または点欠失を有するその変異体)および20(あるいは1、2、3、4、5、6、
7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)に記載
されているアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号22)のCDR−H1、CDR−H2またはCDR−H3の1以上(例えば
、3個)を含む少なくとも1つの抗体重鎖可変(VH)ドメインを含むことが可能であり
、例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号23(あるいは1、2、3、4、
5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体
)、24(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異およ
び/または点欠失を有するその変異体)および25(あるいは1、2、3、4、5、6、
7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)に記載
されているアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号27)のCDR−L1、CDR−L2またはCDR−L3の1以上(例えば
、3個)を含む少なくとも1つの抗体軽鎖可変(VL)ドメインを含むことが可能であり
、例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号28(あるいは1、2、3、4、
5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体
)、29(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異およ
び/または点欠失を有するその変異体)および30(あるいは1、2、3、4、5、6、
7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)に記載
されているアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号32、106、108、110、112、114、116、118、120
または122)のCDR−H1、CDR−H2またはCDR−H3の1以上(例えば、3
個)を含む少なくとも1つの抗体重鎖可変(VH)ドメインを含むことが可能であり、例
えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号33(あるいは1、2、3、4、5、
6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、
34、446、454、455、456、457または458(あるいは1、2、3、4
、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異
体)および35(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変
異および/または点欠失を有するその変異体)に記載されているアミノ酸配列を含む。
ば、配列番号37または126)のCDR−L1、CDR−L2またはCDR−L3の1
以上(例えば、3個)を含む少なくとも1つの抗体軽鎖可変(VL)ドメインを含むこと
が可能であり、例えば、この場合、該CDRは、それぞれ、配列番号38(あるいは1、
2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有す
るその変異体)、39(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点
突然変異および/または点欠失を有するその変異体)および40(あるいは1、2、3、
4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変
異体)に記載されているアミノ酸配列を含む。
・4A10 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;ならびに4A10 C
DR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;
・11C9 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;ならびに11C9 C
DR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;
・19E8 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;ならびに19E8 C
DR−L1、CDR−L2およびCDR−L3;または
・22D2 CDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3;ならびに22D2 C
DR−L1、CDR−L2およびCDR−L3
を含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、4A10、
11C9、19E8および22D2 CDRは、それぞれ、本明細書に記載されているマ
ウスまたはヒト化4A10、11C9、19E8および22D2免疫グロブリン鎖(例え
ば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9)
から誘導可能であり、所望により、該CDRの1、2、3、4、5または6個は、本明細
書に記載されているものの変異体であってもよい。
7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、9(
あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または
点欠失を有するその変異体)および10(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9
または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−L1
、CDR−L2またはCDR−L3を含む抗体軽鎖可変(VL)ドメイン;および4A1
0 VH(例えば、配列番号3(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または1
0個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、4(あるいは1、2、3
、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその
変異体)および5(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然
変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−H1、CDR−H2または
CDR−H3を含む抗体重鎖可変(VH)ドメインを含む抗LAG3抗体またはその抗原
結合性フラグメントを提供する。
、19E8 VL(例えば、配列番号18(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、
9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、19(あるい
は1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失
を有するその変異体)および20(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または
10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−L1、CD
R−L2またはCDR−L3を含む抗体軽鎖可変(VL)ドメイン;および19E8 V
H(例えば、配列番号13(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個
の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、14(あるいは1、2、3、
4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変
異体)および15(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然
変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−H1、CDR−H2または
CDR−H3を含む抗体重鎖可変(VH)ドメインを含む。
、11C9 VL(例えば、配列番号28(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、
9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、29(あるい
は1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失
を有するその変異体)および30(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または
10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−L1、CD
R−L2またはCDR−L3を含む抗体軽鎖可変(VL)ドメイン;および11C9 V
H(例えば、配列番号23(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個
の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、24(あるいは1、2、3、
4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変
異体)および25(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然
変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−H1、CDR−H2または
CDR−H3を含む抗体重鎖可変(VH)ドメインを含む。
、22D2 VL(例えば、配列番号38(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、
9または10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、39(あるい
は1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失
を有するその変異体)および40(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または
10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体))のCDR−L1、CD
R−L2またはCDR−L3を含む抗体軽鎖可変(VL)ドメイン;および22D2 V
H(例えば、配列番号33(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個
の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体)、34、446、454、45
5、456、457または458(あるいは1、2、3、4、5、6、7、8、9または
10個の点突然変異および/または点欠失を有するその変異体))および35(あるいは
1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の点突然変異および/または点欠失を
有するその変異体)のCDR−H1、CDR−H2またはCDR−H3を含む抗体重鎖可
変(VH)ドメインを含む。
。そのようなヒト化抗LAG3抗体の例には、4A10のCDR−L1、CDR−L2お
よびCDR−L3、ならびに4A10のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3
を含むものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
。そのようなヒト化抗LAG3抗体の例には、19E8のCDR−L1、CDR−L2お
よびCDR−L3、ならびに19E8のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3
を含むものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
。そのようなヒト化抗LAG3抗体の例には、11C9のCDR−L1、CDR−L2お
よびCDR−L3、ならびに11C9のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3
を含むものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
。そのようなヒト化抗LAG3抗体の例には、22D2のCDR−L1、CDR−L2お
よびCDR−L3、ならびに22D2のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3
を含むもの、例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8またはAb9が含まれるが、これらに限定されるものではない。
・成熟4A10 VL免疫グロブリンドメインおよび/または成熟4A10 VHドメ
イン;
・成熟19E8 VL免疫グロブリンドメインおよび/または成熟19E8 VHドメ
イン;
・成熟11C9 VL免疫グロブリンドメインおよび/または成熟11C9 VHドメ
イン;および/または
・成熟22D2 VL免疫グロブリンドメインおよび/または成熟22D2 VHドメ
イン
を含む抗LAG3抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたは免疫グロブリンポリペ
プチドを提供し、ここで、4A10、19E8、11C9、および22D2 VLまたは
VHドメインは、本明細書に記載されているマウスまたはヒト化4A10、19E8、1
1C9、および22D2 VLまたはVHドメインであり、ここで、所望により、該VL
および/またはVHは、本明細書に記載されているVLまたはVH(例えば、Ab1、A
b2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9)の変異体であっ
てもよい。
む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、該VLドメイン
は、配列番号7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、
130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、
232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、
375、401、403、405、426、427、450〜453もしくは459〜4
61またはそれらの変異体のアミノ酸配列を含む。
む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供し、ここで、該VHドメイン
は、配列番号2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69
、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、
97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、12
0、122、124、128、134、140、142、144、146、148、15
0、152、154、156、158、160、162、164、166、168、17
0、172、174、176、178、180、182、184、186、188、19
0、192、194、196、198、200、202、204、206、212、21
4、216、218、220、222、234、235、237、239、243、24
5、247、249、251、253、255、265、267、269、271、27
3、275、277、279、281、283、285、287、289、291、29
3、295、297、299、301、303、305、307、309、311、31
3、315、317、319、321、323、325、327、329、331、33
3、335、337、339、341、343、345、347、349、353、35
5、357、359、361、363、365、367、377、379、381、38
3、385、387、389、391、393、395、397、399、406〜41
9、434〜442、448、449、462、463もしくは464またはそれらの変
異体のアミノ酸配列を含む。
32またはその変異体)と4A10の成熟VHドメイン(例えば、配列番号2のアミノ酸
20〜136またはその変異体)とを含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメ
ントを提供する。
128またはその変異体)と19E8の成熟VHドメイン(例えば、配列番号12のアミ
ノ酸20〜138またはその変異体)とを含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラ
グメントを提供する。
128またはその変異体)と11C9の成熟VHドメイン(例えば、配列番号22のアミ
ノ酸20〜142またはその変異体)とを含む抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラ
グメントを提供する。
ミノ酸21〜131またはその変異体)と22D2の成熟VHドメイン(例えば、配列番
号32、106、108、110、112、114、116、118、120もしくは1
22のアミノ酸21〜138もしくは21〜131またはそれらの変異体)とを含む抗L
AG3抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。
酸配列またはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコードす
る任意のポリヌクレオチドを提供する。
酸配列またはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコードす
る任意のポリヌクレオチドを提供する。
ノ酸配列またはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコード
する任意のポリヌクレオチドを提供する。
ノ酸配列またはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコード
する任意のポリヌクレオチドを提供する。
ノ酸配列またはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコード
する任意のポリヌクレオチドを提供する。
ノ酸配列またはその変異体を含むポリペプチド、またはそのようなポリペプチドをコード
する任意のポリヌクレオチドを提供する。
18、120もしくは122またはその成熟断片(例えば、それらのアミノ酸20〜13
8もしくは20〜131またはその変異体を含む)を含むポリペプチド、またはそのよう
なポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。
ミノ酸21〜131またはその変異体を含む)を含むポリペプチド、またはそのようなポ
リペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。
DR−H3(例えば、配列番号3〜5)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫グロブ
リン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供す
る。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されている配
列の変異体であってもよい。
DR−L3(例えば、配列番号8〜10)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫グロ
ブリン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供
する。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されている
配列の変異体であってもよい。
CDR−H3(例えば、配列番号13〜15)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫
グロブリン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを
提供する。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されて
いる配列の変異体であってもよい。
CDR−L3(例えば、配列番号18〜20)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫
グロブリン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを
提供する。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されて
いる配列の変異体であってもよい。
CDR−H3(例えば、配列番号23〜25)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫
グロブリン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを
提供する。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されて
いる配列の変異体であってもよい。
CDR−L3(例えば、配列番号28〜30)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫
グロブリン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを
提供する。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されて
いる配列の変異体であってもよい。
18、120もしくは122を含むVHドメインのCDR−H1、CDR−H2およびC
DR−H3(例えば、配列番号33、34(または446、454、455、456、4
57または458)または35)を含むポリペプチド(例えば、ヒト化免疫グロブリン鎖
)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌクレオチドを提供する。所
望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書に記載されている配列の変
異体であってもよい。
−L2およびCDR−L3(例えば、配列番号38〜40)を含むポリペプチド(例えば
、ヒト化免疫グロブリン鎖)、またはそのようなポリペプチドをコードする任意のポリヌ
クレオチドを提供する。所望により、そのようなCDRの1、2または3個は、本明細書
に記載されている配列の変異体であってもよい。
含む。
本発明は更に、本明細書に開示されている抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグ
メント(本明細書に具体的に記載されているアミノ酸鎖の変異体を含む)のポリペプチド
または免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。例えば、本発
明は、配列番号1、6、11、16、21、26、31、36、46、48、50、52
、54、56、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、
78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102
、104、105、107、109、111、113、115、117、119、121
、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141
、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161
、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181
、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201
、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221
、223、225、227、229、231、233、236、238、240、242
、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262
、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282
、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302
、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322
、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342
、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362
、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382
、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402
または404に記載されているポリヌクレオチドおよびそれらの変異体(例えば、そのよ
うなヌクレオチド配列(前記のとおり)に対して少なくとも70%、80%、90%、9
5%または99%のBLAST配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む)、ならびに
例えば配列番号2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、1
8、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34
、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、
61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、8
7、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、
112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、
132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、
152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、
172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、
192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、
212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、
232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、
251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、
271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、
291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、
311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、
331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、
351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、
371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、
391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、
408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、
418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、
440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、
455、456、457、458、459、460、461、462、463または46
4において本明細書に記載されているアミノ酸をコードするポリヌクレオチドを含む。本
発明の範囲はまた、そのようなポリヌクレオチドのいずれかにハイブリダイズする変異体
ポリヌクレオチドを含む。
び/または本明細書に記載されているポリヌクレオチドによりコードされる重鎖および軽
鎖CDRを含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
変ドメインをコードする)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる
重鎖免疫グロブリンと、配列番号125に記載されている(または軽鎖免疫グロブリンの
可変ドメインをコードする)ヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖免疫グロブリンと
を含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。例えば、本発明はまた
、配列番号115に記載されている(または重鎖免疫グロブリンの可変ドメインをコード
する)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコードされる重鎖免疫グロブリン
と、配列番号125に記載されている(または軽鎖免疫グロブリンの可変ドメインをコー
ドする)ヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖免疫グロブリンとを含む抗LAG3抗
体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
・4A10 VLまたはその成熟フラグメント;
・4A10 VHまたはその成熟フラグメント;
・19E8 VLまたはその成熟フラグメント;
・19E8 VHまたはその成熟フラグメント;
・11C9 VLまたはその成熟フラグメント;
・11C9 VHまたはその成熟フラグメント;
・22D2 VLまたはその成熟フラグメント;および/または
・22D2 VHまたはその成熟フラグメント
をコードするポリヌクレオチドを提供し、ここで、4A10、19E8、11C9、およ
び22D2 VLまたはVHドメインは、本明細書に記載されているマウスまたはヒト化
4A10、19E8、11C9、および22D2 VLまたはVHドメインであり、ここ
で、所望により、該VLおよび/またはVHは、本明細書に記載されているVLまたはV
Hの変異体であってもよい。
クレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
クレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、またはその変異体を提供する。
トリンジェンシーの条件下、本明細書に記載されているポリヌクレオチドに、または本明
細書記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするものであっ
て、LAG3(ヒトおよび/またはカニクイザル、例えばマカカ・ファシクラリス(Ma
caca fascicularis)またはマカカ・ムラッタ(Macaca mul
atta))に特異的に結合する能力を維持する抗LAG3抗体または抗原結合性フラグ
メントの免疫グロブリン鎖をコードするものが含まれる。第1ポリヌクレオチド分子が第
2ポリヌクレオチド分子に「ハイブリダイズ可能」と言えるのは、温度および溶液イオン
強度の適当な条件下(Sambrookら,前掲を参照されたい)、第1ポリヌクレオチ
ド分子の一本鎖形態が第2ポリヌクレオチド分子にアニーリングしうる場合である。温度
およびイオン強度の条件はハイブリダイゼーションの「ストリンジェンシー」を決定する
。典型的な低度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は55℃、5×SSC
、0.1% SDSおよびホルムアミドの非存在;または30% ホルムアミド、5×S
SC、0.5% SDS、42℃を含む。典型的な中等度ストリンジェンシーのハイブリ
ダイゼーション条件は5×または6×SSCの存在下の40% ホルムアミド、および0
.1% SDS、42℃である。高度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件
は50% ホルムアミド、5×または6×SSC、42℃、または所望により、より高い
温度(例えば、57℃、59℃、60℃、62℃、63℃、65℃または68℃)である
。一般に、SSCは0.15M NaClおよび0.015M クエン酸Naである。ハ
イブリダイゼーションは、それらの2つのポリヌクレオチドが相補的配列を含有すること
を要する。尤も、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに応じて、塩基間のミス
マッチが可能である。ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーションのための適当なストリ
ンジェンシーはポリヌクレオチドの長さ、および相補性の度合、当技術分野でよく知られ
た変数に左右される。2つのヌクレオチド配列間の類似性または相同性の度合が大きけれ
ば大きいほど、それらの核酸がハイブリダイズしうるストリンジェンシーは高くなる。1
00ヌクレオチドを超える長さのハイブリッドの場合、融解温度を計算するための式が導
き出されている(Sambrookら,前掲,9.50−9.51を参照されたい)。よ
り短いポリヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチドでのハイブリダイゼーションの場合
、ミスマッチの位置がより重要となり、オリゴヌクレオチドの長さがその特異性を決定す
る(Sambrookら,前掲,11.7−11.8を参照されたい)。
たは抗原結合性フラグメントの免疫グロブリンポリペプチド鎖をコードするポリヌクレオ
チド、例えばDNAは、本発明の一部を構成する。1つの実施形態においては、該ポリヌ
クレオチドは少なくとも1つの成熟免疫グロブリンポリペプチド軽鎖可変(VL)ドメイ
ンおよび少なくとも1つの成熟免疫グロブリンポリペプチド重鎖可変(VH)ドメインを
コードし、ここで、該VLドメインは、配列番号8〜10、18〜20、28〜30およ
び38〜40から選択される配列を有するCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L
3を含み、該VHドメインは、配列番号3〜5、13〜15、23〜25および33〜3
5から選択される配列を有するCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む。
1つの実施形態においては、該核酸は4A10、11C9、19E8または22D2成熟
軽鎖可変領域および/または4A10、11C9、19E8または22D2成熟重鎖可変
領域配列をコードしている。本発明の幾つかの実施形態においては、該ポリヌクレオチド
は単一ポリヌクレオチド分子上で軽鎖および重鎖の両方をコードし、本発明の他の実施形
態においては、該軽鎖および重鎖は、例えば別々の又は共通の宿主細胞において、別々の
ポリヌクレオチド分子上でコードされる。
1、CDR−L2およびCDR−L3を含む成熟免疫グロブリン軽鎖可変(VL)ドメイ
ンをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む成熟免疫グロブリン軽鎖可変(VL)ドメ
インをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む成熟免疫グロブリン軽鎖可変(VL)ドメ
インをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
6のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含む成熟免疫グロブリン軽鎖可変
(VL)ドメインをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部で
ある。
1、CDR−H2およびCDR−H3を含む成熟免疫グロブリン重鎖可変(VH)ドメイ
ンをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む成熟免疫グロブリン重鎖可変(VH)ドメ
インをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
H1、CDR−H2およびCDR−H3を含む成熟免疫グロブリン重鎖可変(VH)ドメ
インをコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
108、110、112、114、116、118、120または122のCDR−H1
、CDR−H2およびCDR−H3を含む成熟免疫グロブリン重鎖可変(VH)ドメイン
をコードする。そのようなポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
および/または37の免疫グロブリン軽鎖可変(VL)ドメインをコードする。そのよう
なポリヌクレオチドの変異体も本発明の一部である。
、32、106、108、110、112、114、116、118、120および/ま
たは122の免疫グロブリン重鎖可変(VH)ドメインをコードする。そのようなポリヌ
クレオチドの変異体も本発明の一部である。
らの変異体、例えば配列番号125、105、107、109、111、113、115
、117、119および/または121)を含むベクター、例えば発現ベクター、例えば
プラスミドを提供し、ここで、該ポリヌクレオチドは、宿主細胞が該ベクターでトランス
フェクトされた場合に宿主細胞により認識される制御配列に機能的に連結されている。ま
た、本発明のポリヌクレオチド(例えば、宿主細胞のゲノム、例えば染色体内に組込まれ
たもの)またはベクターを含む宿主細胞も提供する。また、該抗体またはその抗原結合性
フラグメントの免疫グロブリン鎖をコードする発現ベクターまたはポリヌクレオチドを含
有する宿主細胞を培地内で培養し、該宿主細胞または培地から該抗原またはその抗原結合
性フラグメントを単離することを含む、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結
合性フラグメントまたはポリペプチドの製造方法も提供する。
限定的なものではなく一例に過ぎないが、本明細書に開示されている抗LAG3抗体お
よびその抗原結合性フラグメントはヒトおよび/またはカニクイザル、例えば例えばマカ
カ・ファシクラリス(Macaca fascicularis)またはマカカ・ムラッ
タ(Macaca mulatta)LAG3に、例えば、少なくとも約100nM(1
×10−7M)、少なくとも約10nMまたは少なくとも約1nMのKD値で結合する。
他の実施形態においては、該抗体は少なくとも約200pM(2×10−10M)、10
0pM、50pM、20pM、10pM、5pMまたは更には2pMのKD値を有する。
例えば、KDは約2.77×10−12M、1.47×10−11M、1.47×10−
09Mまたは9.03×10−11Mまたはより高いアフィニティである。本発明の1つ
の実施形態においては、KDは、KinExAアッセイまたは類似した動力学的排除(k
inetic exclusion)アッセイにより測定されたものである。例えば、D
arlingら,Assay and Drug Dev.Tech.2(6):647
−657(2004)を参照されたい。
本明細書に記載されている親(例えば、マウス)モノクローナル抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメントを産生するハイブリドーマ細胞は当技術分野で一般に公知の
方法により製造されうる。そのような単離されたハイブリドーマは本発明の一部である。
これらの方法には、Kohlerら(1975)(Nature 256:495−49
7)により最初に開発されたハイブリドーマ技術およびトリオーマ技術(Heringら
(1988)Biomed.Biochim.Acta.47:211−216およびH
agiwaraら(1993)Hum.Antibod.Hybridomas 4:1
5)、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(Kozborら(1983)Immunolog
y Today 4:72およびCoteら(1983)Proc.Natl.Acad
.Sci.U.S.A 80:2026−2030)、EBV−ハイブリドーマ技術(C
oleら,Monoclonal Antibodies and Cancer Th
erapy,Alan R.Liss,Inc.,pp.77−96,1985)および
サイトパルス大チャンバ細胞融合エレクトロポレーター(Cyto Pulse lar
ge chamber cull fusion electroporator)(C
yto Pulse Sciences,Inc.,Glen Burnie,MD)を
使用する電場に基づく電気融合が含まれるが、これらに限定されるものではない。好まし
くは、マウス脾細胞を単離し、標準的なプロトコールに従い、PEGで又は電気融合によ
りマウス骨髄腫細胞系と融合させる。ついで、生じたハイブリドーマを抗原特異的抗体の
産生に関してスクリーニングすることが可能である。例えば、免疫化マウスからの脾臓リ
ンパ球の単細胞浮遊液を、50% PEGを使用して、P3X63−Ag8.653非分
泌マウス骨髄腫細胞(ATCC,CRL 1580)の数の6分の1と融合させることが
可能である。細胞を平底マイクロタイタープレート内で約2×105細胞/mLでプレー
ティングし、ついで、20% 胎児クローン血清、18%「653」馴らし培地、5%
オリジン(origen)(IGEN)、4mL L−グルタミン、1mM L−グルタ
ミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2−メル
カプトエタノール、50単位/ml ペニシリン、50mg/ml ストレプトマイシン
、50mg/ml ゲンタマイシンおよび1×HAT(Sigma;該融合の24時間後
にHATを加える)を含有する選択培地内で2週間のインキュベーションを行うことが可
能である。2週間後、該HATがHTで置換された培地内で細胞を培養することが可能で
ある。ついで個々のウェルを抗LAG3モノクローナルIgG抗体に関してELISAに
よりスクリーニングすることが可能である。十分なハイブリドーマ増殖が生じたら、培地
を通常10〜14日後に観察することが可能である。該抗体分泌ハイブリドーマを再プレ
ーティングし、再びスクリーニングし、ヒトIgGに関して尚も陽性である場合には、抗
LAG3モノクローナル抗体を限界希釈により少なくとも2回サブクローニングすること
が可能である。ついで、特徴づけのために組織培養培地内で少量の抗体を産生させるため
に安定サブクローンをインビトロで培養することが可能である。
ような発現に好ましい条件下で培養し、所望により、該抗体またはフラグメントを該ハイ
ブリドーマから単離することを含む、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラ
グメントの製造方法を含む。
coli)/T7発現系において)も製造されうる。この実施形態においては、本発明の
抗LAG3抗体免疫グロブリン分子(例えば、VHまたはVL;例えば、配列番号125
、105、107、109、111、113、115、117、119および/または1
21の任意の1以上)をコードする核酸をpET系プラスミド内に挿入し、大腸菌(E.
coli)/T7系内で発現させることが可能である。例えば、本発明は、抗体またはそ
の抗原結合性フラグメントまたはその免疫グロブリン鎖を宿主細胞(例えば、細菌宿主細
胞、例えば、大腸菌(E.coli)、例えば、BL21またはBL21DE3)内で発
現させるための方法を含み、該方法は、T7プロモーターに機能的に連結された免疫グロ
ブリン鎖をコードするポリヌクレオチドをも含む細胞内でT7 RNAポリメラーゼを発
現させることを含む。例えば、本発明の1つの実施形態においては、細菌宿主細胞、例え
ば大腸菌(E.coli)は、lacプロモーターに機能的に連結されたT7 RNAポ
リメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、IPTG(イソプロピル−ベー
タ−D−チオガラクトピラノシド)の存在下の該宿主細胞のインキュベーションにより該
ポリメラーゼおよび該鎖の発現が誘導される。
組換え製造のための方法の一例は米国特許第4,816,567号に開示されている。
り行われうる。哺乳類細胞内に異種ポリヌクレオチドを導入するための方法は当技術分野
でよく知られており、デキストラン媒介性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降
、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーショ
ン、リポソーム内へのポリヌクレオチドの封入、遺伝子銃注入および核内へのDNAの直
接マイクロインジェクションを包含する。また、ウイルスベクターにより哺乳類細胞内に
核酸分子を導入することが可能である。細胞を形質転換する方法は当技術分野でよく知ら
れている。例えば、米国特許第4,399,216号、第4,912,040号、第4,
740,461号および第4,959,455号を参照されたい。
たはその免疫グロブリン鎖の組換え製造方法であって、(i)該抗体またはフラグメント
の免疫グロブリン鎖(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2の
重鎖免疫グロブリン;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8および/またはAb9、および/または4A10、19E8、11C9および
/または22D2の軽鎖免疫グロブリン;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の1以上をコードするポリヌクレ
オチド(例えば、配列番号125、105、107、109、111、113、115、
117、119および/または121の任意の1以上)を導入し、ここで、該ポリヌクレ
オチドはベクター中に存在し、および/またはプロモーターに機能的に連結されており、
(ii)該ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞(例えば、CHOまたは
ピチア(Pichia)またはピチア・パストリス(Pichia pastoris)
)を培養し、(iii)所望により、該宿主細胞から、および/または該宿主細胞を増殖
させた培地から、該抗体またはフラグメントまたは鎖を単離することを含む製造方法を含
む。2以上の免疫グロブリン鎖を含む抗体または抗原結合性フラグメント、例えば、2個
の免疫グロブリン重鎖と2個の免疫グロブリン軽鎖とを含む抗体を製造する場合、単一の
宿主細胞における該鎖の共発現は、例えば細胞内または細胞表面上または細胞の外部(そ
のような鎖が分泌される場合)において、該鎖の会合をもたらして、該抗体または抗原結
合性フラグメント分子を形成する。該方法は、免疫グロブリン重鎖のみ又は免疫グロブリ
ン軽鎖のみ(例えば、成熟フラグメントおよび/またはその可変ドメインを含む本明細書
に記載されているもののいずれか)を発現させる方法を含む。そのような鎖は、例えば、
そのような鎖を含む抗体または抗原結合性フラグメントの発現における中間体として有用
である。例えば、本発明はまた、そのような製造方法の産物である、そして所望により、
本明細書に記載されている精製方法の産物である、配列番号115に記載されている(ま
たはその可変ドメインをコードする)ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによりコ
ードされる重鎖免疫グロブリン(またはその可変ドメインまたはそのCDR)と、配列番
号125に記載されている(またはその可変ドメインをコードする)ヌクレオチド配列に
よりコードされる軽鎖免疫グロブリン(またはその可変ドメインまたはそのCDR)とを
含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメントを含む。
によっても合成されうる。
の発現のための宿主としての、哺乳類細胞を含む真核宿主細胞および原核宿主細胞は当技
術分野でよく知られており、American Type Culture Colle
ction(ATCC)から入手可能な多数の不死化細胞系を包含する。これらは、とり
わけ、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞
、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、サル腎細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞(例
えば、Hep G2)、A549細胞、3T3細胞、HEK−293細胞および多数の他
の細胞系を包含する。哺乳類宿主細胞はヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ
、ウシ、ウマおよびハムスター細胞を包含する。特に好ましい細胞系は、どの細胞系が高
い発現レベルを有するのかを決定することにより選択される。使用されうる他の細胞系と
しては、昆虫細胞系(例えば、スポドプテラ・フルジペルダ(Spodoptera f
rugiperda)またはトリコプルシア・ニー(Trichoplusia ni)
)、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞が挙げられる。真菌細胞には、例え
ば以下のものを含む酵母および糸状菌細胞が含まれる:ピチア・パストリス(Pichi
a pastoris)、ピチア・フィンランディカ(Pichia finlandi
ca)、ピチア・トレハロフィラ(Pichia trehalophila)、ピチア
・コクラメ(Pichia koclamae)、ピチア・メンブラネファシエンス(P
ichia membranaefaciens)、ピチア・ミヌタ(Pichia m
inuta)(オガタエア・ミヌタ(Ogataea minuta)、ピチア・リンド
ネリ(Pichia lindneri))、ピチア・オプンチエ(Pichia op
untiae)、ピチア・テルモトレランス(Pichia thermotolera
ns)、ピチア・サリクタリア(Pichia salictaria)、ピチア・グエ
ルクウム(Pichia guercuum)、ピチア・ピエペリ(Pichia pi
jperi)、ピチア・スチプティス(Pichia stiptis)、ピチア・メタ
ノリカ(Pichia methanolica)、ピチア属種(Pichia sp.
)、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae
)、サッカロミセス属種(Saccharomyces sp.)、ハンゼヌラ・ポリモ
ルファ(Hansenula polymorpha)、クライベロミセス属種(Klu
yveromyces sp.)、クライベロミセス・ラクチス(Kluyveromy
ces lactis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans
)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)、ア
スペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・オリ
ゼ(Aspergillus oryzae)、トリコデルマ・レーゼイ(Tricho
derma reesei)、クリソスポリウム・ルックノウエンス(Chrysosp
orium lucknowense)、フザリウム属種(Fusarium sp.)
、フザリウム・グラミネウム(Fusarium gramineum)、フザリウム・
ベネナツム(Fusarium venenatum)、フィスコミトレラ・パテンス(
Physcomitrella patens)およびニューロスポラ・クラッサ(Ne
urospora crassa)。ピチア属種(Pichia sp.)、任意のサッ
カロミセス属種(Saccharomyces sp.)、ハンゼヌラ・ポリモルファ(
Hansenula polymorpha)、任意のクライベロミセス属種(Kluy
veromyces sp.)、カンジダ・アルビカンス(Candida albic
ans)、任意のアスペルギルス属種(Aspergillus sp.)、トリコデル
マ・レーゼイ(Trichoderma reesei)、クリソスポリウム・ルックノ
ウエンス(Chrysosporium lucknowense)、任意のフザリウム
属種(Fusarium sp.)、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia l
ipolytica)、およびニューロスポラ・クラッサ(Neurospora cr
assa)。
ロブリン鎖(またはそれからの他の部分)の発現は幾つかの公知技術により増強されうる
。例えば、グルタミンシンテターゼ遺伝子発現系(GS系)は、一定条件下で発現を増強
するための一般的アプローチである。GS系は欧州特許第0 216 846号、第0
256 055号および第0 323 997号ならびに欧州特許出願第8930396
4.4号において全体的または部分的に考察されている。したがって、本発明の1つの実
施形態においては、哺乳類宿主細胞(例えば、CHO)はグルタミンシンテターゼ遺伝子
を欠いており、グルタミンの非存在下の培地内で増殖されるが、この場合、該免疫グロブ
リン鎖をコードするポリヌクレオチドは、宿主細胞における該遺伝子の欠如を相補するグ
ルタミンシンテターゼ遺伝子を含む。
の方法を含み、該方法は、該抗体またはフラグメントを含むサンプル(例えば、培地、細
胞ライセートまたは細胞ライセート画分、例えば、該ライセートの可溶性画分)を精製媒
体(例えば、カチオン交換媒体、アニオン交換培地、疎水性交換媒体、アフィニティ精製
媒体(例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G、プロテインL))に導
入し、該媒体に結合しない該サンプルのフロースルー画分からの精製抗体またはフラグメ
ントを集め、あるいは該フロースルー画分を廃棄し、結合抗体またはフラグメントを該媒
体から溶出し、溶出液を集めることを含む。本発明の1つの実施形態においては、媒体は
、サンプルが適用されるカラム内に存在する。本発明の1つの実施形態においては、該抗
体またはフラグメントの組換え発現の後で該精製方法を行い、例えば、この場合、まず、
宿主細胞を細胞溶解し、所望により、ライセートを不溶物から精製した後、媒体上の精製
を行い、あるいは、該抗体またはフラグメントを宿主細胞により培地内に分泌させ、該培
地またはその画分を精製媒体に適用する。
は、該細胞系またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質に特徴的な
グリコシル化パターンを有するであろう。したがって、抗体の個々のグリコシル化パター
ンは、該抗体を製造するために使用される個々の細胞系またはトランスジェニック動物に
左右されるであろう。しかし、本発明で提供される核酸分子によりコードされる、または
本発明で提供されるアミノ酸を含む全ての抗体は、該抗体が有しうるグリコシル化パター
ンには無関係に、本発明を構成する。同様に、特定の実施形態においては、非フコシル化
N−グリカンのみを含むグリコシル化パターンを有する抗体が有利でありうる。なぜなら
、これらの抗体は、インビトロおよびインビボの両方において、それらのフコシル化対応
物より高い効力を典型的に示すことが示されているからである(例えば、Shinkaw
aら,J.Biol.Chem.278:3466−3473(2003);米国特許第
6,946,292号および第7,214,775号を参照されたい)。非フコシル化N
−グリカンを有するこれらの抗体は免疫原性でない可能性がある。なぜなら、それらの炭
水化物構造は、ヒト血清IgGにおいて存在する集団の正常成分であるからである。
O N結合グリカン)に又は操作された酵母細胞(操作された酵母N結合グリカン)、例
えばピチア・パストリス(Pichia pastoris)に典型的に付加されるN結
合グリカンを含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10
、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab
4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)を含む。例えば、本発明の
1つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、図6に記載されて
いる「操作された酵母N結合グリカン」または「CHO N結合グリカン」(例えば、G
0および/またはG0−Fおよび/またはG1および/またはG1−Fおよび/またはG
2−Fおよび/またはMan5)の1以上を含む。本発明の1つの実施形態においては、
該抗体または抗原結合性フラグメントは、操作されたN結合グリカン、すなわち、G0お
よび/またはG1および/またはG2を含み、所望により、Man5を更に含みうる。本
発明の1つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、CHO N
結合グリカン、すなわち、G0−F、G1−FおよびG2−Fを含み、所望により、G0
および/またはG1および/またはG2および/またはMan5を更に含む。本発明の1
つの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメント免疫グロブリン鎖上の全
てのN結合グリカンの約80%〜約95%(例えば、約80〜90%、約85%、約90
%または約95%)が、操作された酵母N結合グリカンまたはCHO N結合グリカンで
ある。Nettら,Yeast.28(3):237−252(2011);Hamil
tonら,Science.313(5792):1441−1443(2006);H
amiltonら,Curr Opin Biotechnol.18(5):387−
392(2007)を参照されたい。例えば、本発明の1つの実施形態においては、操作
された酵母細胞はGFI5.0またはYGLY8316、または米国特許第7,795,
002号またはZhaら,Methods Mol Biol.988:31−43(2
013)に記載されている株である。国際特許出願公開番号WO2013/066765
も参照されたい。
2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8またはAb9)の1以上を含むポ
リクローナル抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、複数の抗LA
G3抗体およびフラグメントを含む組成物)、およびその使用方法を含む。ポリクローナ
ル抗体は、1以上の他の非同一抗体のなかで又は存在下で産生された抗体を意味する。一
般に、ポリクローナル抗体は、例えば、関心のある免疫原(これは、全てが該免疫原に対
するものである異なる抗体の集団を産生する)で処理された動物のB−リンパ球のような
異なるB−リンパ球の集合体から産生される。通常、ポリクローナル抗体は、免疫化動物
、例えば脾臓、血清または腹水から直接得られる。
ば、ヒト化アンタゴニスト抗LAG3抗体およびフラグメント)ならびにそれらの使用方
法を含む。アンタゴニスト抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントは、例えば
、MHCクラスII分子へのLAG3結合を抑制すること、LAG3結合に関してMHC
クラスII分子と競合することにより、LAG3(例えば、ヒトLAG3)の活性に拮抗
し、あるいは細胞または対象が該抗体またはフラグメントと接触すると、LAG3拮抗性
に関連した生物学的表現型、例えばIL−2の抗原特異的T細胞集団の刺激が生じる。
異性を有する二重特異性および二官能性抗体ならびに抗原結合性フラグメント、ならびに
それらの使用方法を含む。本発明のもう1つの実施形態においては、該抗PD1鎖は配列
番号41および42のアミノ酸配列または配列番号43および44のアミノ酸配列を含む
。二重特異性または二官能性抗体は、2つの異なる重鎖/軽鎖ペアおよび2つの異なる結
合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合
またはFab’フラグメントの連結を含む種々の方法により製造されうる。例えば、So
ngsivilaiら(1990)Clin.Exp.Immunol.79:315−
321;Kostelnyら(1992)J.Immunol.148,1547−15
53を参照されたい。また、二重特異性抗体は「ジアボディ」(Holligerら(1
993)PNAS USA 90:6444−6448)または「ジャヌシン(Janu
sin)」(Trauneckerら(1991)EMBO J.10:3655−36
59およびTrauneckerら(1992)Int.J.Cancer Suppl
.7:51−52)として形成されうる。
グメントを含む。該抗体フラグメントにはF(ab)2フラグメントが含まれ、これは例
えばペプシンによるIgGの酵素的切断により製造されうる。Fabフラグメントは、例
えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンでのF(ab)2の還元により
製造されうる。Fabフラグメントは、ジスルフィド架橋によりVH−CH1鎖に連結さ
れたVL−CL鎖である。F(ab)2フラグメントは、今度は2つのジスルフィド架橋
により連結された2つのFabフラグメントである。F(ab)2分子のFab部分は、
ジスルフィド架橋が間に位置しているFc領域の部分を含む。FvフラグメントはVLま
たはVH領域である。
スに帰属されうる。免疫グロブリンの、少なくとも5つの主要クラス、すなわち、IgA
、IgD、IgE、IgGおよびIgMが存在し、これらの幾つかは更に、サブクラス(
アイソタイプ)、例えばIgG−1、IgG−2、IgG−3およびIgG−4;IgA
−1およびIgA−2に分類されうる。本発明は抗体のこれらのクラスまたはサブクラス
のいずれかの抗LAG3抗体および抗原結合性フラグメントを含む。
常領域、例えばヒト定常領域、例えばγ1、γ2、γ3もしくはγ4ヒト重鎖定常領域ま
たはそれらの変異体を含む。もう1つの実施形態においては、該抗LAG3抗体または抗
原結合性フラグメントは、軽鎖定常領域、例えばヒト軽鎖定常領域、例えばラムダもしく
はカッパヒト軽鎖領域またはそれらの変異体を含む。例えば、限定的なものではないが、
ヒト重鎖定常領域はγ4であることが可能であり、ヒト軽鎖定常領域はカッパであること
が可能である。もう1つの実施形態においては、該抗体のFc領域は、Ser228Pr
o突然変異を有するγ4である(Schuurman,Jら,Mol.Immunol.
38:1−8,2001)。
来するヒト化VLおよびVH領域に連結されうる。例えば、本発明の抗体(またはフラグ
メント)の個々の意図される使用がエフェクター機能の改変を求めるものである場合には
、ヒトIgG1以外の重鎖定常ドメインが使用可能であり、あるいはハイブリッドIgG
1/IgG4が使用可能である。
依存性細胞傷害性をもたらすが、そのような活性は該抗体の全ての用途に望ましいとは限
らない可能性がある。そのような場合、例えばヒトIgG4定常ドメインが使用されうる
。本発明は、IgG定常ドメインを含む抗LAG3抗体およびその抗原結合性フラグメン
ト、例えば、アンタゴニストヒト化抗LAG3抗体およびフラグメント、ならびにそれら
の使用方法を含む。1つの実施形態においては、該IgG4定常ドメインはEU系におけ
る228位およびKABAT系における241位に対応する位置において天然ヒトIgG
4定常ドメイン(Swiss−Protアクセッション番号P01861.1)とは異な
ることが可能であり、この場合、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げうるCys10
6およびCys109(EU系におけるCys226およびCys229位ならびにKA
BAT系におけるCys239およびCys242位に対応する)間の潜在的鎖間ジスル
フィド結合を妨げるために天然Ser108はProで置換される。Angalら(19
93)Mol.Imunol.30:105を参照されたい。他の場合においては、半減
期を増加させるために又はエフェクター機能を低減するために修飾された修飾IgG1定
常ドメインが使用されうる。
親(例えば、マウス)モノクローナル抗体の可変ドメイン内のフレームワーク残基に対
する修飾を含むように、例えば、該抗体またはフラグメントの特性を改善するために、該
抗LAG3抗体およびその抗原結合性タンパク質が、改変(操作)された抗体である実施
形態が更に含まれる。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、該抗体またはフラ
グメントの免疫原性を低下させるために行われる。これは通常、親(例えば、げっ歯類)
抗体またはフラグメントにおける可変ドメイン内の非CDR残基(すなわち、フレームワ
ーク残基)を、該抗体が使用されることになる種の免疫レパトワからの類似残基(例えば
、ヒト用治療剤の場合にはヒト残基)で置換することにより達成される。そのような抗体
またはフラグメントは「ヒト化」抗体またはフラグメントと称される。幾つかの場合には
、改変(例えば、ヒト化)抗体の特異性を変化させ、またはアフィニティを増強すること
が望ましい。1つのアプローチは1以上のフレームワーク残基を対応生殖系列配列へと「
復帰突然変異(backmutate)」させることである。より詳しくは、体細胞突然
変異を受けた抗体またはフラグメントは、該抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレ
ームワーク残基を含有しうる。そのような残基は、該抗体またはフラグメントが由来する
生殖系列配列と該抗体またはフラグメントのフレームワーク配列を比較することにより特
定されうる。もう1つのアプローチは、該改変(例えば、ヒト化)抗体の位置の1以上に
おいて元の親(例えば、げっ歯類)残基へと復帰突然変異させること、例えば、フレーム
ワーク残基の置換の過程において喪失した可能がある結合アフィニティを回復させること
である(例えば、米国特許第5,693,762号、米国特許第5,585,089号お
よび米国特許第5,530,101号を参照されたい)。
アミノ酸位置が生殖系列とは異なっている領域を示し、また、この位置が、示されている
置換により生殖系列へとどのように復帰突然変異されうるかを示す。
のCDR領域内の1以上の残基を突然変異させて、T細胞エピトープを除去し、それによ
り該抗体の潜在的免疫原性を低下させることを含む。このアプローチは「脱免疫化(de
immunization)」とも称され、米国特許第7,125,689号に更に詳細
に記載されている。
を得るために、露出側鎖を含有する或るアミノ酸を別のアミノ酸残基へと変化させること
が望ましいであろう。アスパラギンの脱アミド化はN−GまたはD−G配列上で生じ、イ
ソアスパラギン酸残基の生成をもたらすことが可能であり、該残基はポリペプチド鎖内に
ねじれ(キンク)を導入し、その安定性を低下させる(イソアスパラギン酸効果)。ある
実施形態においては、本開示の抗体はアスパラギン異性部位を含有しない。
の形成の可能性を低減するために、アスパラギン(Asn)残基はGlnまたはAlaへ
と改変されうる。同様の問題はAsp−Gly配列においても生じうる。Reissne
rおよびAswad(2003)Cell.Mol.Life Sci.60:1281
。イソアスパルタート形成は抗体のその標的抗原への結合を減弱し、または完全に阻止し
うる。Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.11
6:731,p.734を参照されたい。1つの実施形態においては、該アスパラギンは
グルタミン(Gln)へと改変される。小さなアミノ酸がアスパラギンまたはグルタミン
に隣接して存在する場合にはより高い率で生じる脱アミド化の可能性を低減するために、
アスパラギン(Asn)またはグルタミン(Gln)残基に隣接したアミノ酸を改変する
ことも望ましいかもしれない。Bischoff & Kolbe(1994)J.Ch
romatog.662:261を参照されたい。また、抗原結合アフィニティを低減し
、そしてまた、最終抗体調製物における分子不均一性に寄与しうるメチオニン硫黄の酸化
の可能性を低減するために、CDR内のいずれかのメチオニン残基(典型的には溶媒露出
Met)がLys、Leu、AlaまたはPheまたは他のアミノ酸へと改変されうる(
同誌)。本発明の1つの実施形態においては、メチオニンはアラニン(Ala)へと改変
される。また、Asn−Proペプチド結合の潜在的な切断を妨げ又は最小にするために
、CDRにおいて見出されるいずれかのAsn−Proの組合せをGln−Pro、Al
a−ProまたはAsn−Alaへと改変することが望ましいかもしれない。ついで、そ
のような置換を有する抗体をスクリーニングして、該置換がLAG3に対する抗体のアフ
ィニティもしくは特異性または他の所望の生物活性を、許容し得ないレベルに低減しない
ことを確認する。
付された残基を含有する。本発明の範囲は、そのような残基の任意の1以上が、例えば、
前記表3に記載されている安定化変異体配列の残基を含む任意の他の残基に突然変異して
いる、本明細書に記載されている抗体、抗原結合性フラグメント、ポリペプチドおよびポ
リヌクレオチドを含む。
法によりヒト化されうる(例えば、WO2005/047326またはUS784644
3に記載されているヒト化方法を参照されたい)。例えば、本発明の1つの実施形態にお
いては、非ヒト免疫グロブリン鎖内のCDRループを特定するためにコンピュータ支援分
子モデリングを用いる方法により、マウス抗LAG3抗体およびフラグメントをヒト化す
る。この特定は免疫グロブリン鎖の三次元構造および該鎖内の該ループの位置に基づいて
行われる。
れる)は、フレームワーク内およびCDR内の両方における非ヒト配列との(アミノ酸配
列比較による)最良マッチに基づいて選択される。VHドメインにおけるFR4に関して
は、ヒト生殖系列のVJ領域を対応非ヒトVJ領域と比較し、VLドメインにおけるFR
4に関しては、ヒト生殖系列配列のJ−カッパおよびJ−ラムダ領域を対応非ヒトJ−カ
ッパおよびJ−ラムダ領域と比較する。
には、VHとVLとの適切な連結にかかっている。したがって、VL−VH境界における
残基を特定するために、およびCDRコンホメーションを潜在的に改変して抗原に結合し
うる残基を特定するために、分子モデルを構築し、使用する。必要に応じて、所望の特性
、例えば抗原結合を達成するために、免疫グロブリン鎖内の突然変異が導入されうる。
lity Filter)を確立する。デベロパビリティフィルターは、望ましくない効
果を回避するために最終免疫グロブリン鎖から特徴をフィルタリングするために用いられ
る基準である。グリコシル化、脱アミド化および酸化のような望ましくない効果もたらし
うる溶媒露出アミノ酸を特定するために、分子モデルを更に用いる。抗体に対するそのよ
うな効果は抗体コンホメーションの変化、したがって機能の変化を招きうる。そのような
問題は、例えば、過酷な化学的/物理的環境にさらされた場合に長時間にわたって又は大
規模化中に生じうる。この場合も、必要に応じて、所望の特性を得るために、該鎖内に突
然変異を導入する。
ために、ヒト化鎖の設計段階の初期に導入される。ヒト化抗体は、良好な発現可能性およ
び望ましい等電点のような設計基準に更に付される。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニ
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はまた、Fc領域内の修飾を含むように、
典型的には、該抗体の機能特性、例えば血清半減期、補体固定、Fc受容体結合および/
またはエフェクター機能(例えば、抗原依存性細胞傷害性)の1以上を変化させるために
改変(操作)されうる。更に、該抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は化学的に修飾可能で
あり(例えば、1以上の化学的部分が該抗体に結合可能である)、あるいは、再び該抗体
またはフラグメントの機能特性の1以上を改変するために、そのグリコシル化を改変する
ように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。
Fc領域内の残基の番号付けはKabatのEUインデックスのものである。本明細書に
記載されている修飾(例えば、Fc修飾)および/または改変を有する任意のそのような
抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントは本発明の一部である。
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、改変されたエフェクター機能をもたら
すための、修飾(または遮断)されたFc領域を有する抗体およびフラグメントをも含む
。例えば、米国特許第5,624,821号;WO2003/086310;WO200
5/120571;WO2006/0057702を参照されたい。そのような修飾は、
診断および療法における可能な有益な効果を伴って、免疫系の種々の反応を増強または抑
制するために用いられうる。Fc領域の改変には、アミノ酸変化(置換、欠失および挿入
)、グリコシル化または脱グリコシル化および複数のFcの付加が含まれる。Fcに対す
る変化はまた、治療用抗体における抗体の半減期を改変することが可能であり、それほど
頻繁でない投与ならびにそれによる便利さの向上および物質の使用の減少を可能にする。
Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:7
31,p.734−35を参照されたい。
化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例え
ば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、
Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、重鎖定常
領域のヒンジ領域内の228位に対応する位置におけるセリンからプロリンへの突然変異
(S228P;EUインデックス)を含むIgG4アイソタイプ抗体またはそのフラグメ
ントである。この突然変異はヒンジ領域内の重鎖間ジスルフィド架橋の不均一性を排除す
ることが報告されている(Angalら,前掲;241位はKabat番号付け系に基づ
く)。
の数が増加または減少するように修飾される。このアプローチは米国特許第5,677,
425号に更に詳細に記載されている。CH1のヒンジ領域内のシステイン残基の数は、
例えば、軽鎖および重鎖の集合を促進させるために、または抗体の安定性を増強もしくは
低減するために改変される。
タゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E
8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab
5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)のFcヒンジ領域は、該抗体または
フラグメントの生物学的半減期を減少させるために突然変異される。より詳細には、該抗
体またはフラグメントが、天然FcヒンジドメインSpA結合と比べて低減したスタヒロ
コッカスプロテインA(SpA)結合を示すように、Fc−ヒンジフラグメントのCH2
−CH3ドメイン境界領域内に1以上のアミノ酸突然変異が導入される。このアプローチ
は米国特許第6,165,745号に更に詳細に記載されている。
ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(
例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab
2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、その
生物学的半減期を増加させるために修飾される。種々のアプローチが可能である。例えば
、米国特許6,277,375号に記載されているとおり、以下の突然変異の1以上が導
入されうる:T252L、T254S、T256F。あるいは、米国特許第5,869,
046号および第6,121,022号に記載されているとおり、生物学的半減期を増加
させるために、該抗体は、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから取られ
たサルベージ(salvage)受容体結合性エピトープを含有するようにCH1または
CL領域内で改変されうる。
ェクター機能を改変するために、少なくとも1つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で
置換することにより、Fc領域を改変する。例えば、抗原結合性タンパク質がエフェクタ
ーリガンドに対する改変されたアフィニティを有するが、親抗原結合性タンパク質の抗原
結合能を保有するように、アミノ酸残基234、235、236、237、297、31
8、320および322から選択される1以上のアミノ酸が異なるアミノ酸残基で置換さ
れうる。アフィニティが改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Fc受容体または
補体のC1成分でありうる。このアプローチは米国特許第5,624,821号および第
5,648,260号に更に詳細に記載されている。
存性細胞傷害性(CDC)の低減もしくは消失を示すように、アミノ酸残基329、33
1および332から選択される1以上のアミノ酸は別のアミノ酸残基で置換されうる。こ
のアプローチは米国特許第6,194,551号に詳細に記載されている。
残基を改変して、それにより、補体を固定する該抗LAG3抗体またはその抗原結合性フ
ラグメントの能力を改変する。このアプローチはPCT公開WO94/29351に更に
詳細に記載されている。
タゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E
8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab
5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)が抗体依存性細胞傷害性(ADCC
)をもたらす能力を低減するために、および/またはFcγ受容体に対する該抗体または
フラグメントのアフィニティを低減するために、以下の位置:238、239、243、
248、249、252、254、255、256、258、264、265、267、
268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、
289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、
305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、
329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、
373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、
430、434、435、437、438または439位における1以上のアミノ酸を修
飾することにより、Fc領域を修飾する。このアプローチはPCT公開WO 00/42
072に更に詳細に記載されている。更に、FcγRI、FcγRII、FcγRIII
およびFcRnに対するヒトIgG1上の結合部位が位置決定されており、改善した結合
を示す変異体が記載されている(Shieldsら(2001)J.Biol.Chem
.276:6591−6604を参照されたい)。
、アンタゴニストヒト化抗体)または抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19
E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)がエフェクター機能をもたらす能
力を低減するために、および/または抗炎症特性を増強するために、残基243および2
64を修飾することにより、Fc領域を修飾する。1つの実施形態においては、243位
および264位における残基をアラニンへと変化させることにより、該抗体またはフラグ
メントのFc領域を修飾する。1つの実施形態においては、該抗体またはフラグメントが
エフェクター機能をもたらす能力を低減するために、および/または抗炎症特性を増強す
るために、残基243、264、267および328を修飾することにより、Fc領域を
修飾する。
、アンタゴニストヒト化抗体)または抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19
E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は特定のグリコシル化パターンを
含む。例えば、非グリコシル化(aglycosylated)抗体またはフラグメント
(すなわち、該抗体はグリコシル化を欠く)が製造されうる。抗体またはフラグメントの
グリコシル化パターンは、例えば、LAG3抗原に対する該抗体またはフラグメントのア
フィニティまたはアビディティを増強するために改変されうる。そのような修飾は、例え
ば、該抗体またはフラグメント配列内のグリコシル化部位の1以上を改変することにより
達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の1以上の除去をもた
らし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する1以上のアミノ酸置換が施さ
れうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニ
ティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第5,714,350号および
第6,350,861号を参照されたい。
ストヒト化抗体)および抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C
9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6
、Ab7、Ab8および/またはAb9)は更に、下等真核宿主細胞、特に真菌宿主細胞
、例えば酵母(ピチア・パストリス(Pichia pastoris))および糸状菌
において産生されるものを含み、該細胞は、哺乳類またはヒト様グリコシル化パターンを
有する糖タンパク質を産生するように遺伝的に操作されている(例えば、Choiら(2
003)Proc.Natl.Acad.Sci.100:5022−5027;Ham
iltonら(2003)Science 301:1244−1246;Hamilt
onら(2006)Science 313:1441−1443を参照されたい)。現
在使用されている哺乳類細胞系と比較した場合の、これらの遺伝的に修飾された宿主細胞
の格別の利点は、該細胞内で産生される糖タンパク質のグリコシル化プロファイルの制御
が可能なことであり、その結果、特定のN−グリカン構造が優勢な糖タンパク質の組成物
が製造されうる(例えば、米国特許第7,029,872号および米国特許第7,449
,308号を参照されたい)。これらの遺伝的に修飾された宿主細胞は、特定のN−グリ
カン構造を主に有する抗体を製造するために使用されている(例えば、Liら(2006
)Nat.Biotechnol.24:210−215を参照されたい)。
化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例え
ば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、
Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は更に、二分
岐および多アンテナ(multiantennary)種を含むフコシル化および非フコ
シル化ハイブリッドおよび複合N−グリカン(例えば、GlcNAc(1−4)Man3
GlcNAc2;Gal(1−4)GlcNAc(1−4)Man3GlcNAc2;N
ANA(1−4)Gal(1−4)GlcNAc(1−4)Man3GlcNAc2のよ
うなN−グリカンを含むが、これらに限定されるものではない)を含む、下等真核宿主細
胞において産生されるものを含む。
抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、GlcNA
cMan5GlcNAc2;GalGlcNAcMan5GlcNAc2;およびNAN
AGalGlcNAcMan5GlcNAc2からなる群から選択される少なくとも1つ
のハイブリッドN−グリカンを有する抗体またはフラグメントを含む。特定の態様におい
ては、該ハイブリッドN−グリカンは該組成物中の主要N−グリカン種である。更に詳細
な態様においては、該ハイブリッドN−グリカンは、該組成物中のハイブリッドN−グリ
カンの約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、
98%、99%または100%を構成する特定のN−グリカン種である。
抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、GlcNA
cMan3GlcNAc2;GalGlcNAcMan3GlcNAc2;NANAGa
lGlcNAcMan3GlcNAc2;GlcNAc2Man3GlcNAc2;Ga
lGlcNAc2Man3GlcNAc2;Gal2GlcNAc2Man3GlcNA
c2;NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2;およびNANA2Ga
l2GlcNAc2Man3GlcNAc2からなる群から選択される少なくとも1つの
複合N−グリカンを有する抗体およびフラグメントを含む。特定の態様においては、該複
合N−グリカンは該組成物中の主要N−グリカン種である。更に詳細な態様においては、
該複合N−グリカンは、該組成物中の複合N−グリカンの約30%、40%、50%、6
0%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%または100%を構成
する特定のN−グリカン種である。
カンはフコシル化されている。一般に、該フコースは、該N−グリカンの還元末端におけ
るGlcNAcとのα1,3−結合、該N−グリカンの還元末端におけるGlcNAcと
のα1,6−結合、該N−グリカンの非還元末端におけるGalとのα1,2−結合、該
N−グリカンの非還元末端におけるGlcNAcとのα1,3−結合、または該N−グリ
カンの非還元末端におけるGlcNAcとのα1,4−結合で存在する。
glycoform)は、Man5GlcNAc2(Fuc)、GlcNAcMan5G
lcNAc2(Fuc)、Man3GlcNAc2(Fuc)、GlcNAcMan3G
lcNAc2(Fuc)、GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、GalG
lcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、Gal2GlcNAc2Man3Gl
cNAc2(Fuc)、NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fu
c)およびNANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)からな
る群から選択されるグリコフォームを与えるα1,3−結合またはα1,6−結合フコー
ス;GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2、GlcNAc(Fuc)Man3
GlcNAc2、GlcNAc2(Fuc1−2)Man3GlcNAc2、GalGl
cNAc2(Fuc1−2)Man3GlcNAc2、Gal2GlcNAc2(Fuc
1−2)Man3GlcNAc2、NANAGal2GlcNAc2(Fuc1−2)M
an3GlcNAc2およびNANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1−2)Man
3GlcNAc2からなる群から選択されるグリコフォームを与えるα1,3−結合また
はα1,4−結合フコース;あるいはGal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcN
Ac2、Gal2(Fuc1−2)GlcNAc2Man3GlcNAc2、NANAG
al2(Fuc1−2)GlcNAc2Man3GlcNAc2およびNANA2Gal
2(Fuc1−2)GlcNAc2Man3GlcNAc2からなる群から選択されるグ
リコフォームを与えるα1,2−結合フコースで存在する。
ゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメントは、Man8GlcNAc2、
Man7GlcNAc2、Man6GlcNAc2、Man5GlcNAc2、Man4
GlcNAc2、またはMan3GlcNAc2 N−グリカン構造からなるN−グリカ
ン(これらに限定されるものではない)を含む高マンノースN−グリカンを含む。
コシル化二分岐および多アンテナ種を含む。
ト(例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8または
Ab9)は、シアル酸(例えば、N−アセチルノイラミン酸)、例えば末端α2,3−シ
アル酸または末端α2,6−シアル酸を含むグリカンを含む免疫グロブリンFcドメイン
を含む。本発明の1つの実施形態においては、該Fc上のグリカンは、5、10、20、
50、90%以上がシアル酸化された種である。本発明の1つの実施形態においては、該
Fcは297、264および/または243に突然変異を含む。
換的に用いられ、N−結合オリゴ糖を意味し、例えば、ポリペプチドのアスパラギン残基
にアスパラギン−N−アセチルグルコサミン結合により結合しているN−結合オリゴ糖を
意味する。N−結合糖タンパク質は、タンパク質中のアスパラギン残基のアミド窒素に結
合したN−アセチルグルコサミン残基を含有する。糖タンパク質上で見出される主な糖と
しては、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、N−アセチルガラクトサミ
ン(GalNAc)、N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)およびシアル酸(例え
ば、N−アセチル−ノイラミン酸(NANA))が挙げられる。糖基のプロセシングは翻
訳と同時にERの内腔において生じ、翻訳後はN−結合糖タンパク質のためにゴルジ装置
において継続する。
ノースを意味し、「Glc」はグルコースを意味し、「NAc」はN−アセチルを意味し
、GlcNAcはN−アセチルグルコサミンを意味する)。通常、N−グリカン構造は、
非還元末端を左側に、そして還元末端を右側にして表される。N−グリカンの還元末端は
、該タンパク質上のグリコシル化部位を含むAsn残基が結合している末端である。N−
グリカンは、「トリマンノースコア」、「五糖コア」または「少(pauci)マンノー
スコア」とも称されるMan3GlcNAc2(「Man3」)コア構造に付加される周
辺糖(例えば、GlcNAc、ガラクトース、フコースおよびシアル酸)を含む分岐(ア
ンテナ)の数において異なる。N−グリカンは、その分岐(分枝)構成成分に従い分類さ
れる(例えば、高マンノース、複合またはハイブリッド)。「高マンノース」型N−グリ
カンは5個以上のマンノース残基を有する。「複合」型N−グリカンは、典型的には、「
トリマンノース」コアの1,6マンノースアームに結合した少なくとも1つのGlcNA
cと、1,3マンノースアームに結合した少なくとも1つのGlcNAcとを有する。複
合N−グリカンは、シアル酸または誘導体(例えば、「NANA」または「NeuAc」
が挙げられ、ここで、「Neu」はノイラミン酸を意味し、「Ac」はアセチルを意味す
る)で修飾されていてもよいガラクトース(「Gal」)またはN−アセチルガラクトサ
ミン(「GalNAc」)残基をも有しうる。複合N−グリカンは、コアフコース(「F
uc」)および「二分岐(bisecting)」GlcNAcを含む鎖内置換をも有し
うる。複合N−グリカンはまた、「トリマンノース・コア」上に複数のアンテナを有する
ことが可能であり、これは、しばしば、「多アンテナグリカン」と称される。「ハイブリ
ッド」N−グリカンは、トリマンノースコアの1,3マンノースアームの末端における少
なくとも1つのGlcNAcと、トリマンノースコアの1,6マンノースアーム上の0個
以上のマンノースとを有する。前記の種々のN−グリカンは「グリコフォーム(糖形態)
」とも称される。
」、「A1」および「A2」なる語は以下を意味する。「G−2」は、Man3GlcN
Ac2として特徴づけられうるN−グリカン構造を意味し、「G−1」なる語は、Glc
NAcMan3GlcNAc2として特徴づけられうるN−グリカン構造を意味し、「G
0」なる語は、GlcNAc2Man3GlcNAc2として特徴づけられるN−グリカ
ン構造を意味し、「G1」なる語は、GalGlcNAc2Man3GlcNAc2とし
て特徴づけられるN−グリカン構造を意味し、「G2」なる語は、Gal2GlcNAc
2Man3GlcNAc2として特徴づけられるN−グリカン構造を意味し、「A1」な
る語は、NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2として特徴づけられる
N−グリカン構造を意味し、「A2」なる語は、NANA2Gal2GlcNAc2Ma
n3GlcNAc2として特徴づけられるN−グリカン構造を意味する。特に示されてい
ない限り、「G−2」、「G−1」、「G0」、「G1」、「G2」、「A1」および「
A2」なる語は、N−グリカンの還元末端においてGlcNAc残基に結合したフコース
を欠くN−グリカン種を意味する。該用語が「F」を含む場合、「F」は、該N−グリカ
ン種が該N−グリカンの還元末端においてGlcNAc残基上にフコース残基を含有する
ことを示す。例えば、G0F、G1F、G2F、A1FおよびA2Fは全て、N−グリカ
ンが、該N−グリカンの還元末端においてGlcNAc残基に結合したフコース残基を更
に含むことを示す。酵母および糸状菌のような下等真核生物は、通常、フコースを示すN
−グリカンを産生しない。
リカンの1,6アームもしくは1,3アームの非還元末端を含むマンノース残基上のGl
cNAc残基、または該N−グリカンの1,6アームおよび1,3アームの非還元末端を
含むマンノース残基のそれぞれにおいてGlcNAc残基を更に含むN−グリカンを意味
する。したがって、多アンテナN−グリカンは、式GlcNAc(2−4)Man3Gl
cNAc2、Gal(1−4)GlcNAc(2−4)Man3GlcNAc2、または
NANA(1−4)Gal(1−4)GlcNAc(2−4)Man3GlcNAc2に
より特徴づけられうる。「1−4」なる語は1、2、3または4個の残基を意味する。
が該N−グリカンの還元末端においてマンノース残基に結合している、N−グリカンを意
味する。二分岐N−グリカンは式GlcNAc3Man3GlcNAc2により特徴づけ
られることが可能であり、ここで、各マンノース残基はその非還元末端においてGlcN
Ac残基に結合している。これに対して、多アンテナN−グリカンがGlcNAc3Ma
n3GlcNAc2として特徴づけられる場合、該式は、2つのGlcNAc残基が、N
−グリカンの、2つのアームの一方の非還元末端において、マンノース残基に結合してお
り、1つのGlcNAc残基が、該N−グリカンの他方のアームの非還元末端において、
マンノース残基に結合していることを示す。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニ
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可
変領域内に1以上のグリコシル化部位を含有しうる。そのようなグリコシル化部位は抗原
結合の変化による該抗体のpKの変化または該抗体もしくはフラグメントの免疫原性の増
強をもたらしうる(Marshallら(1972)Annu Rev Biochem
41:673−702;GalaおよびMorrison(2004)J Immun
ol 172:5489−94;Wallickら(1988)J Exp Med 1
68:1099−109;Spiro(2002)Glycobiology 12:4
3R−56R;Parekhら(1985)Nature 316:452−7;Mim
uraら(2000)Mol Immunol 37:697−706)。グリコシル化
は、N−X−S/T配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D
2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および
/またはAb9)は特有の等電点(pI)を有する。例えば、幾つかの抗体、例えばAb
6は約6.3のpIを有する。
抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D
2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および
/またはAb9)は特徴的な融解温度を有し、より高い融解温度は、より大きなインビボ
総安定性を示す(Krishnamurthy RおよびManning MC(200
2)Curr Pharm Biotechnol 3:361−71)。一般に、TM
1(初期アンフォールディングの温度)は60℃より高い、65℃より高い、または70
℃より高いことが可能である。抗体またはフラグメントの融点は、示差走査熱量測定(C
henら(2003)Pharm Res 20:1952−60;Ghirlando
ら(1999)Immunol Lett 68:47−52)または円二色性(Mur
rayら(2002)J.Chromatogr Sci 40:343−9)を用いて
測定されうる。
体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、
4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab
3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)を選択する。抗体
またはフラグメントの分解は、キャピラリー電気泳動(CE)およびMALDI−MS(
Alexander AJおよびHughes DE(1995)Anal Chem
67:3626−32)を用いて測定されうる。
若しくは好ましくない薬物動態特性を招きうる凝集作用が最小である抗LAG3抗体(例
えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメ
ントを選択する。一般に、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下または5%
以下の凝集を示す抗体およびフラグメントが許容される。凝集は、サイズ排除カラム(S
EC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および光散乱を含む幾つかの技術によ
り測定されうる。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニ
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は化学的部分にコンジュゲート化(結合)
されることも可能である。そのようなコンジュゲート化抗体およびフラグメントは本発明
の一部である。該化学的部分は、とりわけ、重合体、放射性核種、細胞毒性因子でありう
る。特定の実施形態においては、該化学的部分は、対象の体内の該抗体またはフラグメン
トの半減期を増加させる重合体である。適当な重合体には、ポリエチレングリコール(P
EG)(例えば、2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kD
aまたは40kDaの分子量を有するPEG)、デキストランおよびモノメトキシポリエ
チレングリコール(mPEG)(これらに限定されるものではない)を包含する親水性重
合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Leeら(1999)(Bioc
onj.Chem.10:973−981)はPEGコンジュゲート化一本鎖抗体を開示
している。Wenら,(2001)(Bioconj.Chem.12:545−553
)は、放射性金属キレーター(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))に結合したP
EGに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はまた、例えば99Tc、90Y、111
In、32P、14C、125I、3H、131I、11C、15O、13N、18F、
35S、51Cr、57To、226Ra、60Co、59Fe、57Se、152Eu
、67CU、217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd、234Th
および40K、157Gd、55Mn、52Trおよび56Feのような標識に対してコ
ンジュゲート化されうる。
ストヒト化抗体)および抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C
9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6
、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、例えば、その生物学的(例えば、血清)半
減期を増加させるために、ペグ化(pegylate)されることも可能である。抗体ま
たはフラグメントをペグ化するためには、典型的には、1以上のPEG基が該抗体または
抗体フラグメントに結合する条件下、該抗体またはフラグメントを、反応性形態のポリエ
チレングリコール(PEG)、例えば、PEGの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体
と反応させる。特定の実施形態においては、ペグ化は、反応性PEG分子(または類似反
応性水溶性高分子)でのアルキル化反応またはアシル化反応により行われる。本明細書中
で用いる「ポリエチレングリコール」なる語は、他のタンパク質を誘導体化するために使
用されているPEGの形態のいずれか、例えばモノ(C1−C10)アルコキシ−または
アリールオキシ−ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール−マレイミドを
含むと意図される。ある実施形態においては、ペグ化されるべき抗体またはフラグメント
は非グリコシル化抗体またはフラグメントである。タンパク質をペグ化するための方法は
当技術分野で公知であり、本発明の抗体に適用されうる。例えば、EP 0 154 3
16およびEP 0 401 384を参照されたい。
ストヒト化抗体)および抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C
9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6
、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、蛍光または化学発光標識、例えば発蛍光団
、例えば希土類キレート、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導
体、イソチオシアナート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o
−フタルアルデヒド、フルオレスカミン、152Eu、ダンシル、ウンベリフェロン、ル
シフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識
、イミダゾール標識、アクリジミウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エクオリン標識、
2,3−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン/アビジン、スピン標識および安定フリー
ラジカルに対してコンジュゲート化されることも可能である。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)は、細胞毒性因子、例えばジフテリア毒素、シュードモナス・エル
ジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)外毒素A鎖、リシンA鎖、
アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、アレウリテス・フォルディ(Ale
urites fordii)タンパク質および化合物(例えば、脂肪酸)、フィトイア
ッカ・アメリカナ(Phytoiacca americana)タンパク質PAPI、
PAPIIおよびPAP−S、モモルディカ・カランチア(momordica cha
rantia)インヒビター、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス(sa
ponaria officinalis)インヒビター、ミトゲリン、レストリクトシ
ン、フェノマイシンおよびエノマイシンにコンジュゲート化されることも可能である。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)を種々の部分にコンジュゲート化するための当技術分野で公知のい
ずれかの方法が利用可能であり、該方法は、Hunterら(1962)Nature
144:945;Davidら(1974)Biochemistry 13:1014
;Painら(1981)J.Immunol.Meth.40:219;およびNyg
ren,J.(1982)Histochem.and Cytochem.30:40
7に記載されている方法を包含する。抗体およびフラグメントのコンジュゲート化方法は
常套手段であり、当技術分野において非常によく知られている。
更に、癌の治療または予防を要する対象(例えば、ヒト対象)における癌の治療または
予防方法を提供し、該方法は、そのような治療または予防に有効でありうる本明細書に開
示されている本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を投与するこ
とによるものである。本発明の1つの実施形態においては、そのような対象は癌に罹患し
ており、癌に対して治療され、該癌は、例えば、LAG3を発現する固形腫瘍であり、こ
れは、腫瘍細胞に加えて、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)、例えばT細胞、例えば以下の
ものを含む:骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱
癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌(例えば、BRCA1および/またはBRCA
2における突然変異により特徴づけられる)、前立腺癌、骨癌、肺癌(例えば、非小細胞
肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫
、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイ
ング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神
経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳
頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌
、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌。本発明の1つの実施形態においては、
該癌は、例えば前記の種々のものの、転移癌である。
うな治療または予防に有効でありうる本明細書に開示されている抗LAG3抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22
D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8およ
び/またはAb9)の有効量を対象に投与することによるものである。本発明の1つの実
施形態においては、該感染症はウイルス感染症である。本発明の1つの実施形態において
は、該感染症は細菌感染症である。本発明の1つの実施形態においては、該感染症は寄生
虫感染症である。本発明の1つの実施形態においては、該感染症は真菌感染症である。
により組合されていてもよい抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の治療的有効量
を投与することによる、本明細書に記載されている癌または感染症のいずれかの治療方法
、ならびにそのような他の化学療法剤と組合されたそのような抗体またはフラグメントを
含む組成物を含む。
)、エボラウイルス、肝炎ウイルス(A、BまたはC)、ヘルペスウイルス(例えば、V
ZV、HSV−1、HAV−6、HSV−IIおよびCMV、エプスタインバーウイルス
)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライ
ノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプス
ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウ
イルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス
、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスまたはアルボウイル
ス性脳炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染である。
、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌およ
び淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ(Legi
onella)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium
diphtheriae)、サルモネラ(Salmonella)、桿菌、ビブリオ・コ
レレ(Vibrio cholerae)クロストリジウム・テタン(Clostrid
ium tetan)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium bo
tulinum)、バシラス・アンスリシス(Bacillus anthricis)
、エルシニア・ペスチス(Yersinia pestis)、マイコバクテリウム・レ
プレ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・レプロマト
シス(Mycobacterium lepromatosis)およびボリエラ(Bo
rriella)からなる群から選択される細菌による感染である。
ビカンス(albicans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabra
ta)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコッカス・ネオフォル
マンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(Asp
ergillus)(フミガタス(fumigatus)、ニガー(niger)など)
、ムコラーレス(Mucorales)属(ムコール(mucor)、アブシジア(ab
sidia)、リゾプス(rhizopus)属)、スポロスリクス・シェンキイ(Sp
orothrix schenkii)、ブラストマイセス・デルマチチディス(Bla
stomyces dermatitidis)、パラコクシジオイデス・ブラシリエン
シス(Paracoccidioides brasiliensis)、コクシジオイ
デス・イミティス(Coccidioides immitis)およびヒストプラスマ
・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)からなる群から選択
される真菌による感染である。
Entamoeba histolytica)、バランチジウム・コリ(Balant
idium coli)、ネグレリア・フォウレリ(Naegleria fowler
i)、アカンタモエバ(Acanthamoeba)、ジアルジア・ランビア(Giar
dia lambia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、
ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、プラスモジ
ウム・ビバックス(Plasmodium vivax)、バベシア・ミクロッティ(B
abesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma
brucei)、トリパノソーマ・クルジ(Trypanosoma cruzi)、
リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)、トキソプラス
マ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、ニッポストロンジルス・ブラシ
リエンシス(Nippostrongylus brasiliensis)からなる群
から選択される寄生虫による感染である。
予防もしくは抑制、抗原特異的T細胞活性化の増強、またはインターロイキン2のT細胞
産生の刺激のための方法を提供し、例えば、ここで、該対象は癌または感染症(例えば、
本明細書に記載されているとおり)に罹患しており、該方法は、抗LAG3抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9、22D2、Ab1
、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の
有効量を、さらなる化学療法剤、例えばペンブロリズマブ(pembrolizumab
)またはニボルマブ(nivolumab)と所望により組合せて、該対象に投与するこ
とを含む。
本明細書に開示されている抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、
4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab
3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の使用を提供する
。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペン
ブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。本発明の1つの実施形
態においては、乳癌の治療または予防方法は、本発明のLAG3抗体またはその抗原結合
性フラグメントの有効量を、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンおよび/また
はエピルビシン)および/またはタキサン(例えば、パクリタキセルおよび/またはドセ
タキセル)と組合せて投与することを含む。所望により、アントラサイクリンおよびタキ
サンは5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミドおよびカルボプラチンと
組合される。乳癌がHER2陽性である本発明の1つの実施形態においては、該抗LAG
3抗体またはフラグメントを、トラスツズマブと組合せて、所望によりタキサンおよび/
またはペルツズマブ(pertuzumab)と組合せて、投与する。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペン
ブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペン
ブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。本発明の1つの実施形
態においては、肺癌の治療または予防方法は、本発明のLAG3抗体またはその抗原結合
性フラグメントの有効量をベバシズマブおよび/またはセツキシマブ(cetuxima
b)と組合せて投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。本発明の1つ
の実施形態においては、非小細胞肺癌の治療または予防方法は、本発明のLAG3抗体ま
たはその抗原結合性フラグメントの有効量を、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタ
キセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、
イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチンおよび/またはペメトレキセドと組合せて投
与することを含む。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペン
ブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。本発明の1つの
実施形態においては、結腸直腸癌の治療または予防方法は、本発明のLAG3抗体または
その抗原結合性フラグメントの有効量を、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタ
ビン、イリノテカンおよび/またはオキサリプラチン(FOLFOX、FOLFIRI、
FOLFOXIRIまたはCapeOx)と組合せて投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
AG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9
および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、
Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(
所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望に
より、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。本発明の1つの
実施形態においては、多形性神経膠芽腫の治療または予防方法は、本発明のLAG3抗体
またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、テモゾロミドと組合せて投与することを
含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
AG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9
および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、
Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(
所望により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9およ
び/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望
により、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。本発明の
1つの実施形態においては、難治性退形成性星細胞腫の治療または予防方法は、本発明の
LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を、トモゾロミドと組合せて投
与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望に
より、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望によ
り、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、
ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により
、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望に
より、ペンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
特徴づけられる)の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体また
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペ
ンブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに(所望により、ペン
ブロリズマブまたはニボルマブと組合せて)投与することを含む。
法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例え
ば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、
Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、
それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤、
例えばプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター
、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、侵入インヒビター、融合インヒビターまたは
インテグラーゼインヒビターを対象に投与する。
、スーダンウイルス(SUDV)、タイフォレストウイルス(TAFV)および/または
エボラウイルスによる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3
抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与する
ことを含む。所望により、抗ウイルス治療剤、例えば、BDBV、SUDV、TAFVも
しくはエボラウイルスに特異的に結合する1以上の抗体またはヌクレオシドRNAポリメ
ラーゼまたはワクチンを対象に投与する。
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する
。
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する
。
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤、例えばインター
フェロンおよび/またはリバビリンを対象に投与する。
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する
。
該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A1
0、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、A
b4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要す
る対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与
する。
、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要
する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投
与する。
方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10
、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab
4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する
対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与す
る。
み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4
A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3
、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを
要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に
投与する。
法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例え
ば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、
Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、
それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を
対象に投与する。
み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4
A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3
、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを
要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に
投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要
する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投
与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A1
0、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、A
b4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要す
る対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与
する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A1
0、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、A
b4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要す
る対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与
する。
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する
。
、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19
E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、
例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19
E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、
例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19
E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、
例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10
、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab
4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する
対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与す
る。
は予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメン
ト(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有
効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス
治療剤を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10
、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab
4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する
対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与す
る。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対象に投与する。
療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラ
グメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、A
b1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9
)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウ
イルス治療剤を対象に投与する。
を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、そ
れを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗ウイルス治療剤を対
象に投与する。
matis)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗
体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/
または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、
Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与するこ
とを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E
8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab
5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例
えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8
、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5
、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例え
ばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8
、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5
、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例え
ばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8
、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5
、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例え
ばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒ
トに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19
E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、A
b5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、
例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
ris)、プロテウス・ミラビリス(P.mirabilis)またはプロテウス・ペン
ネリ(P.penneri)]による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発
明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、
11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、
Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えば
ヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8
、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5
、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例え
ばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象
、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E
8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab
5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例
えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
um diphtheriae)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本
発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8
、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5
、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例え
ばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
ンゴリ(Salmonella bongori)またはサルモネラ・エンテリカ(Sa
lmonella enterica)]による感染の治療または予防方法を含み、該方
法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対
象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒ
トに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合
性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例え
ば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/または
Ab9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により
、抗菌抗生物質を対象に投与する。
ni)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体また
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含
む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
tulinum)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG
3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9およ
び/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与す
ることを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
s)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む
。所望により、抗菌抗生物質を対象に投与する。
る感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原
結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;
例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/ま
たはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望に
より、抗菌抗生物質を対象に投与する。
予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント
(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、A
b2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効
量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質
を対象に投与する。
を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、そ
れを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗菌抗生物質を対象に
投与する。
による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその
抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D
2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および
/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所
望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合
性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例え
ば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/または
Ab9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により
、抗真菌治療剤を対象に投与する。
よる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗
原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2
;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/
またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望
により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
s)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む
。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
s neoformans)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明
の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒ
トに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
igatus)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3
抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与する
ことを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22
D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8およ
び/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
よる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗
原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2
;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/
またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。所望
により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
a)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む
。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
s)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む
。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
nkii)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与すること
を含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
dermatitidis)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発
明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、
11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、
Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えば
ヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
dioides brasiliensis)による感染の治療または予防方法を含み、
該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A1
0、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、A
b4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要す
る対象、例えばヒトに投与することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する
。
mmitis)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3
抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与する
ことを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
psulatum)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LA
G3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9お
よび/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、A
b7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与
することを含む。所望により、抗真菌治療剤を対象に投与する。
olytica)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG
3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9およ
び/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与す
ることを含む。
よる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗
原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2
;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/
またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22
D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8およ
び/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
る感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原
結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;
例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/ま
たはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結
合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例
えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/また
はAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
sp.)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体ま
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを
含む。
inii)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与すること
を含む。
x)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む
。
よる感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗
原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2
;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/
またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
ei)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体また
はその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または
22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8
および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含
む。
)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22
D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8およ
び/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む。
ani)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体ま
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを
含む。
i)による感染の治療または予防方法を含み、該方法は、本発明の抗LAG3抗体または
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の有効量を、それを要する対象、例えばヒトに投与することを含む
。
ngylus brasiliensis)による感染の治療または予防方法を含み、該
方法は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10
、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab
4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の有効量を、それを要する
対象、例えばヒトに投与することを含む。
例えば、カニクイザル、例えば、マカカ・ファシクラリス(Macaca fascic
ularis)またはマカカ・ムラッタ(Macaca mulatta)]またはラッ
トである。
ば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメン
ト(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、
いずれかの疾患、例えば癌(例えば、本明細書に記載されているもの)を治療または予防
するために、そのような治療または予防を要する対象において、単独で、あるいは他の治
療剤および/または治療方法と組合せて使用されうる。そのような抗体およびフラグメン
トを他の治療剤と共に含む組成物またはキット、例えば、医薬上許容される担体を含む医
薬組成物も本発明の一部である。
ば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメン
ト(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、
抗癌治療剤または免疫調節薬、例えば免疫調節受容体インヒビター、例えば、該受容体に
特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントと組合せて使用されうる。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、例えば以下のよう
な1以上のインヒビター(例えば、小さな有機分子または抗体もしくはその抗原結合性フ
ラグメント)と組合される:MTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)インヒビター、細胞
毒性物質、白金物質、BRAFインヒビター、CDK4/6インヒビター、EGFRイン
ヒビター、VEGFインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、CD20インヒビター、
CD52インヒビター、CD30インヒビター、RANK(核因子カッパBの受容体アク
チベーター)インヒビター、RANKL(核因子カッパBリガンドの受容体アクチベータ
ー)インヒビター、ERKインヒビター、MAPキナーゼインヒビター、AKTインヒビ
ター、MEKインヒビター、PI3Kインヒビター、HER1インヒビター、HER2イ
ンヒビター、HER3インヒビター、HER4インヒビター、Bcl2インヒビター、C
D22インヒビター、CD79bインヒビター、ErbB2インヒビターまたはファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は以下のものの1以上
と組合される:抗PD−1(例えば、ペンブロリズマブ(pembrolizumab)
、ニボルマブ(nivolumab)、CT−011)、抗PDL1、抗CTLA4、抗
TIM3、抗CS1(例えば、エロツズマブ(elotuzumab))、抗KIR2D
L1/2/3(例えば、リリルマブ(lirilumab))、抗CD27、抗CD13
7(例えば、ウレルマブ(urelumab))、抗GITR(例えば、TRX518)
、抗PD−L1(例えば、BMS−936559、MSB0010718CまたはMPD
L3280A)、抗PD−L2、抗ILT1、抗ILT2、抗ILT3、抗ILT4、抗
ILT5、抗ILT6、抗ILT7、抗ILT8、抗CD40、抗OX40、抗CD13
7、抗KIR2DL1、抗KIR2DL2/3、抗KIR2DL4、抗KIR2DL5A
、抗KIR2DL5B、抗KIR3DL1、抗KIR3DL2、抗KIR3DL3、抗N
KG2A、抗NKG2C、抗NKG2Eまたはそのような標的の任意の小有機分子インヒ
ビター;IL−10、抗IL−10、抗TSLP(胸腺間質性リンパ球新生因子)または
PEG化IL−10。
ール(PEG)部分の分子量は約12,000ダルトンまたは約20,000ダルトンで
ある。本発明の1つの実施形態においては、PEG化IL−10(例えば、PEG化ヒト
IL−10)は、IL−10の単一サブユニットの単一アミノ酸残基にリンカー(例えば
、C2−12アルキル、例えば、−CH2CH2CH2−)を介して共有結合した1以上
のポリエチレングリコール分子を含み、ここで、該アミノ酸残基はN末端アミノ酸残基の
アルファアミノ基またはリジン残基のイプシロンアミノ基である。本発明の1つの実施形
態においては、PEG化IL−10は(PEG)b−L−NH−IL−10であり、ここ
で、bは1〜9であり、Lは、IL−10の単一アミノ酸残基の窒素(N)に共有結合し
たC2−12アルキルリンカー部分である。本発明の1つの実施形態においては、PEG
化IL−10のIL−10は式:[X−O(CH2CH2O)n]b−L−NH−IL−
10を有し、ここで、XはHまたはC1−4アルキルであり、nは20〜2300であり
、bは1〜9であり、Lは、1つのIL−10サブユニットのアミノ末端におけるアルフ
ァアミノ基の窒素(N)に共有結合しているC1−11アルキルリンカー部分であり、た
だし、bが1より大きい場合、nの合計は2300を超えない。US7,052,686
を参照されたい。
ント(例えば、ヒト化抗体)は、以下に示すCDRを含む:
CDR−L1:KTSQNIFENLA(配列番号465);
CDR−L2:NASPLQA(配列番号466);
CDR−L3:HQYYSGYT(配列番号467);
CDR−H1:GFTFSDYHMA(配列番号468);
CDR−H2:SILDATYTYYRDSVRG(配列番号469);
CDR−H3:HRGFSVWLDY(配列番号470);
(US7,662,379を参照されたい)。
ト(例えば、ヒト化抗体)は、以下に示すCDRを含む:
CDR−H1:GYIFTDYAMH(配列番号428);
CDR−H2:TFIPLLDTSDYNQNFK(配列番号429);
CDR−H3:MGVTHSYVMDA(配列番号430);
CDR−L1:RASQPISISVH(配列番号431);
CDR−L2:FASQSIS(配列番号432);
CDR−L3:QQTFSLPYT(配列番号433);
(WO2008/76321を参照されたい)。
ト(例えば、ヒト化抗体)は、以下に示すCDRを含む:
CDR−H1:GFIIKATYMH(配列番号420);
CDR−H2:RIDPANGETKYDPKFQV(配列番号421);
CDR−H3:YAWYFDV(配列番号422);
CDR−L1:RASENIYSFLA(配列番号423);
CDR−L2:HAKTLAE(配列番号424);
CDR−L3:QHYYGSPLT(配列番号425);
(WO2012/04367を参照されたい)。
例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab
2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)をペンブ
ロリズマブと共に含む組成物を含む。また、本発明は、抗LAG3抗体またはその抗原結
合性フラグメントをペンブロリズマブ(例えば、ペンブロリズマブは3週間ごとに1回、
200mgで投与される)と共に対象に投与することを含む、対象における癌の治療また
は予防方法を含む。所望により、さらなる他の治療剤と組合せて対象に投与する。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、アミノ酸配列:
よびCDR−L3)とを含むペンブロリズマブ抗体と組合される。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、アミノ酸配列:
よびCDR−L3)とを含む抗体と組合される。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は以下のものの任意の
1以上と組合される:13−シス−レチノイン酸、3−[5−(メチルスルホニルピペラ
ジンメチル)−インドリル]−キノロン、4−ヒドロキシタモキシフェン、5−デオキシ
ウリジン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、5−フルオロウラシル、6−メルカ
プトプリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、A−443654、アビラテロンアセタ
ート(abirateroneacetate)、アブラキサン(abraxane)、
ABT−578、アコルビフェン(acolbifene)、ADS−100380、ア
フリベルセプト(aflibercept)、ALT−110、アルトレタミン(alt
retamine)、アミホスチン(amifostine)、アミノグルテチミド(a
minoglutethimide)、アムルビシン(amrubicin)、アムサク
リン(amsacrine)、アナグレリド(anagrelide)、アナストロゾー
ル(anastrozole)、アンジオスタチン(angiostatin)、AP−
23573、ARQ−197、アルゾキシフェン(arzoxifene)、AS−25
2424、AS−605240、アスパラギナーゼ、ATI3387、AT−9263、
アトラセンタン(atrasentan)、アキシチニブ(axitinib)、AZD
1115、カルメットゲラン桿菌(Bacillus Calmette−Guerin
)(BCG)ワクチン、バタブリン(batabulin)、BC−210、ベソデュト
クス(besodutox)、ベバシズマブ(bevacizumab)、BGJ398
、ビカルタミド(bicalutamide)、Bio111、BIO140、BKM1
20、ブレオマイシン、BMS−214662、BMS−247550、BMS−275
291、BMS−310705、ボルテジミブ(bortezimib)、ブセレリン(
buserelin)、ブスルファン(busulfan)、カルシトリオール(cal
citriol)、カンプトテシン(camptothecin)、カネルチニブ(ca
nertinib)、カペシタビン(capecitabine)、カルボプラチン(c
arboplatin)、カルムスチン(carmustine)、CC8490、CE
A(組換えワクシニア−癌胎児抗原ワクチン)、セジラニブ(cediranib)、C
G−1521、CG−781、クラミドシン(chlamydocin)、クロラムブシ
ル(chlorambucil)、クロロトキシン(chlorotoxin)、シレン
ジチド(cilengitide)、シミチジン(cimitidine)、シスプラチ
ン、クラドリビン(cladribine)、クロドロナート(clodronate)
、コビメトニブ(cobimetnib)、COL−3、CP−724714、シクロホ
スファミド、シプロテロン(cyproterone)、シプロテロンアセタート、シタ
ラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ(dabrafenib)、ダカルバジ
ン(dacarbazine)、ダシノスタット(dacinostat)、ダクチノマ
イシン(dactinomycin)、ダロツズマブ(dalotuzumab)、ダヌ
セルチブ(danusertib)、ダサタニブ(dasatanib)、ダウノルビシ
ン(daunorubicin)、デカタニブ(decatanib)、デグエリン(d
eguelin)、デニロイキン(denileukin)、デオキシコホルマイシン(
deoxycoformycin)、デプシペプチド(depsipeptide)、ジ
アリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbe
strol)、ジフチトックス(diftitox)、DNE03、ドセタキセル(do
cetaxel)、ドビチニブ(dovitinib)、ドキソルビシン(doxoru
bicin)、ドロロキシフェン(droloxifene)、エドテカリン(edot
ecarin)、イットリウム−90標識化エドトレオチド(edotreotide)
、エドトレオチド、EKB−569、EMD121974、エンコラフェニブ(enco
rafenib)、エンドスタチン(endostatin)、エンザルタミド(enz
alutamide)、エンザスタウリン(enzastaurin)、エピルビシン(
epirubicin)、エピチロン(epithilone)B、ERA−923、エ
ルビツクス(erbitux)、エルロチニブ(erlotinib)、エストラジオー
ル(estradiol)、エストラムスチン(estramustine)、エトポシ
ド(etoposide)、エベロリムス(everolimus)、エキセメスタン(
exemestane)、フィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィナステ
リド(finasteride)、フラボピリドール(flavopiridol)、フ
ロクスウリジン(floxuridine)、フルダラビン(fludarabine)
、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)、フルオキシメステロン(f
luoxymesterone)、フルタミド(flutamide)、FOLFOXレ
ジメン、フルベストラント(fulvestrant)、ガレテロン(galetero
ne)、ガネテスピブ(ganetespib)、ゲフィチニブ(gefitinib)
、ゲムシタビン(gemcitabine)、ギマテカン(gimatecan)、グル
コピラノシルリピドA、ゴセレリン(goserelin)、酢酸ゴセレリン、ゴシポー
ル(gossypol)、GSK461364、GSK690693、HMR−3339
、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、IC87114、イダル
ビシン(idarubicin)、イドキシフェン(idoxyfene)、イホスファ
ミド(ifosfamide)、IM862、イマチニブ(imatinib)、IMC
−1C11、イミキモド(imiquimod)、INC280、INCB24360、
INO1001、インターフェロン、インターロイキン2、インターロイキン12、イピ
リムマブ(ipilimumab)、イリノテカン(irinotecan)、JNJ−
16241199、ケトコナゾール、KRX−0402、ラパチニブ(lapatini
b)、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、LEE011、レトロゾール(
letrozole)、ロイコボリン(leucovorin)、ロイプロリド(leu
prolide)、酢酸ロイプロリド、レバミゾール(levamisole)、リポソ
ーム封入パクリタキセル(paclitaxel)、ロムスチン(lomustine)
、ロナファルニブ(lonafarnib)、ルカントン(lucanthone)、L
Y292223、LY292696、LY293646、LY293684、LY294
002、LY317615、LY3009120、マリマスタット(marimasta
t)、メクロレタミン(mechlorethamine)、メドロキシプロゲステロン
アセタート(medroxyprogesteroneacetate)、メゲストロー
ルアセタート(megestrolacetate)、MEK162、メルファラン(m
elphalan)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メスナ(m
esna)、メトトレキセート(methotrexate)、ミトラマイシン(mit
hramycin)、マイトマイシン(mitomycin)、ミトタン(mitota
ne)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、加熱殺菌マイコバクテリウム
・オブエンス(Mycobacterium obuense)の懸濁液、トザセルチブ
(tozasertib)、MLN8054、ナチトクラックス(natitoclax
)、ネオバスタット(neovastat)、ネラチニブ(Neratinib)、ニュ
ーラジアブ(neuradiab)、ニロチニブ(nilotinib)、ニルチミド(
nilutimide)、ノラトレキセド(nolatrexed)、NVP−BEZ2
35、オブリメルセン(oblimersen)、オクトレオチド(octreotid
e)、オファツムマブ(ofatumumab)、オレゴボマブ(oregovomab
)、オルナツズマブ(ornatuzumab)、オルテロネル(orteronel)
、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclitaxe
l)、パルボシクリブ(palbociclib)、パミドロナート(pamidron
ate)、パニツムマブ(panitumumab)、パゾパニブ(pazopanib
)、PD0325901、PD184352、PEG−インターフェロン、ペメトレキセ
ド(pemetrexed)、ペントスタチン(pentostatin)、ペリホシン
(perifosine)、フェニルアラニンマスタード(phenylalanine
mustard)、PI−103、ピクチリシブ(pictilisib)、PIK−7
5、ピペンドキシフェン(pipendoxifene)、PKI−166、プリカマイ
シン(plicamycin)、ポリ−ICLC、ポルフィマー(porfimer)、
プレドニゾン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine)
、プロゲスチン(progestin)、PSKタンパク質結合多糖(バシドミセテ・コ
リオルス・ベルシコロル(Basidiomycete coriolus versi
color)由来)、PLX8394、PX−866、R−763、ラロキシフェン(r
aloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラゾキシン(r
azoxin)、リダホロリムス(ridaforolimus)、リツキシマブ(ri
tuximab)、ロミデプシン(romidepsin)、RTA744、ルビテカン
(rubitecan)、スクリプタイド(scriptaid)、Sdx102、セリ
シクリブ(seliciclib)、セルメチニブ(selumetinib)、セマキ
サニブ(semaxanib)、SF1126、シロリムス(sirolimus)、S
N36093、ソラフェニブ(sorafenib)、スピロノラクトン(spiron
olactone)、スクアラミン(squalamine)、SR13668、ストレ
プトゾシン(streptozocin)、SU6668、スベロイルアナリド(sub
eroylanalide)ヒドロキサム酸、スニチニブ(sunitinib)、合成
エストロゲン、タランパネル(talampanel)、タリモゲン ラヘルパレプベッ
ク(talimogene laherparepvec)、タモキシフェン(tamo
xifen)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス(tems
irolimus)、テニポシド(teniposide)、テスミリフェン(tesm
ilifene)、テストステロン、テトランドリン(tetrandrine)、TG
X−221、サリドマイド、6−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ(ticili
mumab)、チピファルニブ(tipifarnib)、チボザニブ(tivozan
ib)、TKI−258、TLK286、TNFα(腫瘍壊死因子アルファ)、トポテカ
ン(topotecan)、クエン酸トレミフェン(toremifene)、トラベク
テジン(trabectedin)、トラメチニブ(trametinib)、トラスツ
ズマブ(trastuzumab)、トレチノイン(tretinoin)、トリコスタ
チン(trichostatin)A、トリシリビンホスファート(triciribi
n
ephosphate)一水和物、トリプトレリン(triptorelin)パモアー
ト、TSE−424、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン(valrubi
cin)、バンデタニブ(vandetanib)、バタラニブ(vatalanib)
、VEGFトラップ、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(v
inblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(v
indesine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビタキシン(vita
xin)、ビテスパン(vitespan)、ボリノスタット(vorinostat)
、VX−745、ウォートマンニン(wortmannin)、Xr311、結核菌(B
acillus tuberculosis)のZ−100熱水抽出物、ザノリムマブ(
zanolimumab)、ZK186619、ZK−304709、ZM336372
またはZSTK474。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、以下のもの(それ
らに限定されるものではない)を含む1以上の抗嘔吐物質と組合される:カソピタント(
casopitant)(Glaxo SmithKline)、ネツピタント(Net
upitant)(MGI−Helsinn)および他のNK−1受容体アンタゴニスト
、パロノセトロン(palonosetron)(MGI PharmaによりAlox
iとして販売されている)、アプレピタント(aprepitant)(Merck a
nd Co.;Rahway,NJによりEmendとして販売されている)、ジフェン
ヒドラミン(Pfizer;New York,NYによりBenadryl(登録商標
)として販売されている)、ヒドロキシジン(Pfizer;New York,NYに
よりAtarax(登録商標)として販売されている)、メトクロプラミド(metoc
lopramide)(AH Robins Co,;Richmond,VAによりR
eglan(登録商標)として販売されている)、ロラゼパム(lorazepam)(
Wyeth;Madison,NJによりAtivan(登録商標)として販売されてい
る)、アルプラゾラム(alprazolam)(Pfizer;New York,N
YによりXanax(登録商標)として販売されている)、ハロペリドール(Ortho
−McNeil;Raritan,NJによりHaldol(登録商標)として販売され
ている)、ドロペリドール(droperidol)(Inapsine(登録商標))
、ドロナビノール(dronabinol)(Solvay Pharmaceutic
als,Inc.;Marietta,GAによりMarinol(登録商標)として販
売されている)、デキサメタゾン(Merck and Co.;Rahway,NJに
よりDecadron(登録商標)として販売されている)、メチルプレドニゾロン(P
fizer;New York,NYによりMedrol(登録商標)として販売されて
いる)、プロクロルペラジン(Glaxosmithkline;Research T
riangle Park,NCによりCompazine(登録商標)として販売され
ている)、グラニセトロン(granisetron)(Hoffmann−La Ro
che Inc.;Nutley,NJによりKytril(登録商標)として販売され
ている)、オンダンセトロン(ondansetron)(Glaxosmithkli
ne;Research Triangle Park,NCによりZofran(登録
商標)として販売されている)、ドラセトロン(dolasetron)(Sanofi
−Aventis;New York,NYによりAnzemet(登録商標)として販
売されている)、トロピセトロン(tropisetron)(Novartis;Ea
st Hanover,NJによりNavoban(登録商標)として販売されている)
。
明の1つの実施形態においては、本発明の抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば
、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、
19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4
、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、そのような欠乏症を治療
または予防する物質、例えばフィルグラスチム(filgrastim)、PEG−フィ
ルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファまたはダルベポエチンアルファと
組合される。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はワクチンと組合され
る。本発明の1つの実施形態においては、該ワクチンは抗癌ワクチン、ペプチドワクチン
またはDNAワクチンである。例えば、本発明の1つの実施形態においては、該ワクチン
は腫瘍細胞(例えば、照射腫瘍細胞)または樹状細胞(例えば、腫瘍ペプチドが添加され
た樹状細胞)である。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は治療手技と組合せて
投与される。治療手技は、治療される対象における(例えば、癌および/または感染症の
)1以上の症状を軽減することを意図した対象の治療において医師または臨床家により行
われる1以上の工程であり、そのような症状の退縮または消失を誘導すること、あるいは
いずれかの臨床的に測定可能な程度でそのような症状、例えば癌の症状、例えば腫瘍成長
または転移の進行を抑制することによるものである。
明の1つの実施形態においては、放射線療法は外部照射療法(EBT)であり、これは、
腫瘍の位置に高エネルギーX線のビームを放出するための方法である。該ビームは患者の
外部で(例えば、線形加速装置により)生成され、腫瘍部位を標的化する。これらのX線
は癌細胞を破壊することが可能であり、注意深い治療計画は周辺の正常組織が救われるこ
とを可能にする。患者の体内には放射能源は配置されない。本発明の1つの実施形態にお
いては、放射線療法は、X線ではなく陽子を罹患組織に照射する原体(conforma
l)治療の一種である陽子線治療である。本発明の1つの実施形態においては、放射線療
法は原体外部ビーム放射線療法であり、これは、放射線療法を個々の身体構造に適合させ
る先進的技術を用いる方法である。
放射線の余分の線量、つまりブーストを或る領域に与えるために通常使用される放射性物
質が体内に一時的に配置される。
例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)と組合されて適用され
る外科手技は外科的腫瘍摘出である。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はMTOR(ラパマイ
シンの哺乳類標的)インヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は細胞毒性物質と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は白金物質と組合され
る。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はEGFRインヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はVEGFインヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は微小管安定化剤と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はタキサン CD20
インヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCD52インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCD30インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はRANK(核因子カ
ッパBの受容体アクチベーター)インヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はRANKL(核因子
カッパBリガンドの受容体アクチベーター)インヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、例えば黒色腫の治
療のために、BRAFインヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は、例えば黒色腫の治
療のために、CDK4/6インヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はERKインヒビター
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はMAPキナーゼイン
ヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はAKTインヒビター
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は,例えば黒色腫の治
療のために、MEKインヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPI3Kインヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はHER1インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はHER2インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はHER3インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はHER4インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBcl2インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCD22インヒビタ
ーと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCD79bインヒビ
ターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はErbB2インヒビ
ターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼインヒビターと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗PD−1と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はニボルマブと組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCT−011と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗PDL1と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗CTLA4と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗TIM3と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗CS1と組合され
る。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエロツズマブ(el
otuzumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR2DL1/
2/3と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はリリルマブ(lir
ilumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗CD137抗体ま
たはその抗原結合性フラグメント、例えば、アゴニスト抗CD137抗体またはフラグメ
ントと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はウレルマブ(ure
lumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗GITRと組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はTRX518と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗PD−L1と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBMS−93655
9と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はMSB001071
8Cと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はMPDL3280A
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗PD−L2と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT1と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT2と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT3と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT4と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT5と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT6と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT7と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗ILT8と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗CD40と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗OX40と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗CD137と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR2DL1と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR2DL2/
3と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR2DL4と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR2DL5A
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR2DL5B
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR3DL1と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR3DL2と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗KIR3DL3と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗NKG2Aと組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗NKG2Cと組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗NKG2Eと組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はIL−10と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗IL−10と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は抗TSLP(胸腺間
質性リンパ球新生因子)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPEG化IL−10
と組合される。本発明の1つの実施形態においては、PEG化IL−10は20マイクロ
グラム/kgまで(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19または20マイクログラム/kg)の用量で
対象に投与される[例えば、20マイクログラム/kgで毎日、例えば、4回まで(例え
ば、1、2、3または4回)の28日周期、例えば、20マイクログラム/kg/日で4
回の28日周期]。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は13−シス−レチノ
イン酸と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は3−[5−(メチル
スルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は4−ヒドロキシタモ
キシフェンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は5−デオキシウリジ
ンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は5’−デオキシ−5
−フルオロウリジンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は5−フルオロウラシ
ルと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は6−メルカプトプリ
ンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は7−ヒドロキシスタ
ウロスポリンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はA−443654と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアビラテロンアセタ
ート(abirateroneacetate)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアブラキサン(ab
raxane)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はABT−578と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアコルビフェン(a
colbifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はADS−10038
0と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はALT−110と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアルトレタミン(a
ltretamine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアミホスチン(am
ifostine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアミノグルテチミド
(aminoglutethimide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアムルビシン(am
rubicin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアムサクリン(Am
sacrine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアナグレリド(an
agrelide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアナストロゾール(
anastrozole)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアンジオスタチン(
angiostatin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はAP−23573と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はARQ−197と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアルゾキシフェン(
arzoxifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はAS−252424
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はAS−605240
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアスパラギナーゼと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はAT−9263と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアトラセンタン(a
trasentan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアキシチニブ(ax
itinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はAZD1115と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカルメットゲラン桿
菌(Bacillus Calmette−Guerin)(BCG)ワクチンと組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はバタブリン(bat
abulin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBC−210と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はベソデュトクス(b
esodutox)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はベバシズマブ(be
vacizumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビカルタミド(bi
calutamide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBio111と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBIO140と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はブレオマイシンと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBMS−21466
2と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBMS−24755
0と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBMS−27529
1と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はボルテジミブ(bo
rtezimib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はブセレリン(bus
erelin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はブスルファン(bu
sulfan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカルシトリオール(
calcitriol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカンプトテシン(c
amptothecin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカネルチニブ(ca
nertinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカペシタビン(ca
pecitabine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカルボプラチン(c
arboplatin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はカルムスチン(ca
rmustine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCC8490と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCEA(組換えワク
シニア−癌胎児抗原ワクチン)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はセジラニブ(ced
iranib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCG−1521と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCG−781と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はクラミドシン(ch
lamydocin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はクロラムブシル(c
hlorambucil)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はクロロトキシン(c
hlorotoxin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシレンジチド(ci
lengitide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシミチジン(cim
itidine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシスプラチンと組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はクラドリビン(cl
adribine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はクロドロナート(c
lodronate)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCOL−3と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はCP−724714
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシクロホスファミド
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシプロテロン(cy
proterone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシプロテロンアセタ
ートと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシタラビンと組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシトシンアラビノシ
ドと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダカルバジン(da
carbazine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダシノスタット(d
acinostat)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダクチノマイシン(
dactinomycin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダロツズマブ(da
lotuzumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダヌセルチブ(da
nusertib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダサタニブ(das
atanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダウノルビシン(d
aunorubicin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はデカタニブ(dec
atanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はデグエリン(deg
uelin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はデニロイキン(de
nileukin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はデオキシコホルマイ
シン(deoxycoformycin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はデプシペプチド(d
epsipeptide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はジアリールプロピオ
ニトリルと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はジエチルスチルベス
トロール(diethylstilbestrol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はジフチトックス(d
iftitox)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドセタキセル(do
cetaxel)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドビチニブ(dov
itinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドキソルビシン(d
oxorubicin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドロロキシフェン(
droloxifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエドテカリン(ed
otecarin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイットリウム−90
標識化エドトレオチド(edotreotide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエドトレオチドと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はEKB−569と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はEMD121974
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエンドスタチン(e
ndostatin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエンザルタミド(e
nzalutamide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエンザスタウリン(
enzastaurin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエピルビシン(ep
irubicin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエピチロン(epi
thilone)Bと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はERA−923と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はセツキシマブ(Ce
tuximab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエルロチニブ(er
lotinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエストラジオール(
estradiol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエストラムスチン(
estramustine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエトポシド(eto
poside)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエベロリムス(ev
erolimus)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエキセメスタン(e
xemestane)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフィクラツズマブ(
ficlatuzumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフィナステリド(f
inasteride)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフラボピリドール(
flavopiridol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフロクスウリジン(
floxuridine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフルダラビン(fl
udarabine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフルドロコルチゾン
(fludrocortisone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフルオキシメステロ
ン(fluoxymesterone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフルタミド(flu
tamide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はFOLFOXレジメ
ンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフルベストラント(
fulvestrant)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はガレテロン(gal
eterone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はゲフィチニブ(ge
fitinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はゲムシタビン(ge
mcitabine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はギマテカン(gim
atecan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はグリコピラノシルリ
ピドAと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はゴセレリン(gos
erelin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は酢酸ゴセレリンと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はゴシポール(gos
sypol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はGSK461364
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はGSK690693
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はHMR−3339と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はヒドロキシプロゲス
テロンカプロアートと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はヒドロキシウレアと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はIC87114と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイダルビシン(id
arubicin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイドキシフェン(i
doxyfene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイホスファミド(i
fosfamide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はIM862と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイマチニブ(ima
tinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイミキモド(imi
quimod)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はIMC−1C11と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はINCB24360
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はINO1001と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はインターフェロンと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はインターロイキン2
(IL−2)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はインターロイキン1
2(IL−12)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイピリムマブ(ip
ilimumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はイリノテカン(ir
inotecan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はJNJ−16241
199と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はケトコナゾールと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はKRX−0402と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はラパチニブ(lap
atinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はラソホキシフェン(
lasofoxifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はレトロゾール(le
trozole)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はロイコボリン(le
ucovorin)と組合される。
ラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、
Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb
9)はロイプロリド(leuprolide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は酢酸ロイプロリドと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はレバミゾール(le
vamisole)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はリポソーム封入パク
リタキセル(paclitaxel)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はロムスチン(lom
ustine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はロナファルニブ(l
onafarnib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はルカントン(luc
anthone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY292223と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY292696と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY293646と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY293684と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY294002と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY317615と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はマリマスタット(m
arimastat)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメクロレタミン(m
echlorethamine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメドロキシプロゲス
テロンアセタート(medroxyprogesteroneacetate)と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメゲストロールアセ
タート(megestrolacetate)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメルファラン(me
lphalan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメルカプトプリン(
mercaptopurine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメスナ(mesna
)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメトトレキセート(
methotrexate)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はミトラマイシン(m
ithramycin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はマイトマイシン(m
itomycin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はミトタン(mito
tane)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はミトキサントロン(
mitoxantrone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトザセルチブ(to
zasertib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は加熱殺菌マイコバク
テリウム・オブエンス(Mycobacterium obuense)の懸濁液と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はMLN8054と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はネオバスタット(n
eovastat)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はネラチニブ(Ner
atinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はニューラジアブ(n
euradiab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はニロチニブ(nil
otinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はニルチミド(nil
utimide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はノラトレキセド(n
olatrexed)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はNVP−BEZ23
5と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオブリメルセン(o
blimersen)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオクトレオチド(o
ctreotide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオファツムマブ(o
fatumumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオレゴボマブ(or
egovomab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオルテロネル(or
teronel)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオキサリプラチン(
oxaliplatin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はパクリタキセル(p
aclitaxel)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はパルボシクリブ(p
albociclib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はパミドロナート(p
amidronate)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はパニツムマブ(pa
nitumumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はパゾパニブ(paz
opanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPD0325901
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPD184352と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPEG−インターフ
ェロンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はペメトレキセド(p
emetrexed)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はペントスタチン(p
entostatin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はペリホシン(per
ifosine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフェニルアラニンマ
スタード(phenylalaninemustard)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPI−103と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はピクチリシブ(pi
ctilisib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPIK−75と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はピペンドキシフェン
(pipendoxifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPKI−166と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はプリカマイシン(p
licamycin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はポリ−ICLCと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はポルフィマー(po
rfimer)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はプレドニゾン(pr
ednisone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はプロカルバジン(p
rocarbazine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はプロゲスチン(pr
ogestin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPSKタンパク質結
合多糖(バシドミセテ・コリオルス・ベルシコロル(Basidiomycete co
riolus versicolor)由来)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPX−866と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はR−763と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はラロキシフェン(r
aloxifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はラルチトレキセド(
raltitrexed)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はラゾキシン(raz
oxin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はリダホロリムス(r
idaforolimus)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はリツキシマブ(ri
tuximab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はロミデプシン(ro
midepsin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はRTA744と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はルビテカン(rub
itecan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はスクリプタイド(s
criptaid)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はSdx102と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はセリシクリブ(se
liciclib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はセルメチニブ(se
lumetinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はセマキサニブ(se
maxanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はSF1126と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はシロリムス(sir
olimus)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はSN36093と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はソラフェニブ(so
rafenib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はスピロノラクトン(
spironolactone)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はスクアラミン(sq
ualamine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はSR13668と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はストレプトゾシン(
streptozocin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はSU6668と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はスベロイルアナリド
(suberoylanalide)ヒドロキサム酸と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はスニチニブ(sun
itinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は合成エストロゲンと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はタランパネル(ta
lampanel)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はタリモゲン ラヘル
パレプベック(talimogene laherparepvec)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はタモキシフェン(t
amoxifen)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はテモゾロミド(te
mozolomide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はテムシロリムス(t
emsirolimus)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はテニポシド(ten
iposide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はテスミリフェン(t
esmilifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はテストステロンと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はテトランドリン(t
etrandrine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はTGX−221と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はサリドマイドと組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は6−チオグアニンと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はチオテパと組合され
る。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はチシリムマブ(ti
cilimumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はチピファルニブ(t
ipifarnib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はチボザニブ(tiv
ozanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はTKI−258と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はTLK286と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトポテカン(top
otecan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はクエン酸トレミフェ
ン(toremifene)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトラベクテジン(t
rabectedin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトラスツズマブ(t
rastuzumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトレチノイン(tr
etinoin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトリコスタチン(t
richostatin)Aと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトリシリビンホスフ
ァート(triciribinephosphate)一水和物と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトリプトレリン(t
riptorelin)パモアートと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はTSE−424と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は腫瘍壊死因子アルフ
ァ(TNFα)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はウラシルマスタード
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はバルプロ酸と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はバルルビシン(va
lrubicin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はバンデタニブ(va
ndetanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はバタラニブ(vat
alanib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はVEGFトラップと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビンブラスチン(v
inblastine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビンクリスチン(v
incristine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビンデシン(vin
desine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビノレルビン(vi
norelbine)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビタキシン(vit
axin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はビテスパン(vit
espan)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はボリノスタット(v
orinostat)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はVX−745と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はウォートマンニン(
wortmannin)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はXr311と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はザノリムマブ(za
nolimumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は結核菌(Bacil
lus tuberculosis)のZ−100熱水抽出物と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はZK186619と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はZK−304709
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はZM336372と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はZSTK474と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はネツピタント(ne
tupitant)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はNK−1受容体アン
タゴニストと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はパロノセトロン(p
alonosetron)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアプレピタント(a
prepitant)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はジフェンヒドラミン
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はヒドロキシジンと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメトクロプラミド(
metoclopramide)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はロラゼパム(lor
azepam)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアルプラゾラム(a
lprazolam)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はハロペリドールと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドロペリドール(d
roperidol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドロナビノール(d
ronabinol)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はデキサメタゾンと組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はメチルプレドニゾロ
ンと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はプロクロルペラジン
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はグラニセトロン(g
ranisetron)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオンダンセトロン(
ondansetron)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はドラセトロン(do
lasetron)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトロピセトロン(t
ropisetron)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はフィルグラスチム(
filgrastim)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPEG−フィルグラ
スチムと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエリスロポエチンと
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエポエチン(epo
etin)アルファと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダルベポエチン(d
arbepoetin)アルファと組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はダブラフェニブ(d
abrafenib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はトラメチニブ(tr
ametinib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はベムラフェニブ(v
emurafenib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はコビメトニブ(co
bimetnib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLY3009120
と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はDNE03と組合さ
れる。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はATI13387と
組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はガネテスピブ(ga
netespib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はエンコラフェニブ(
encorafenib)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はMEK162と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBKM120と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はLEE011と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はBGJ398と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はINC280と組合
される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はPLX8394と組
合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はオルナツズマブ(o
rnatuzumab)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はナチトクラックス(
natitoclax)と組合される。
ラグメント(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)(例えば、4A
10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、
Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアフリベルセプト(
aflibercept)と組合される。
抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)、および例えば
ペンブロリズマブまたはニボルマブのような別の物質が、例えば同時運搬のために、単一
組成物へと製剤化されることが可能であり、あるいは2以上の組成物(例えば、キット)
に別々に製剤化されることが可能であることを示す。各成分は、その他の成分が投与され
る時点とは異なる時点で対象に投与されうる。例えば、各投与は、ある時間にわたって、
間隔をあけて非同時(例えば、別々または連続的)に行われうる。更に、そのような別々
の成分は、同じ経路または異なる経路[例えば、この場合、抗LAG3抗体(例えば、ヒ
ト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例
えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2
、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は非経口投
与され、パクリタキセルは経口投与される]によって対象に投与されうる。
本発明は、本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントとLAG3(例
えば、ヒトまたはカニクイザルLAG3)との複合体を形成させるための任意の方法を含
み、該方法は、結合および複合体形成に適した条件下、該LAG3ポリペプチドを該抗L
AG3抗体またはフラグメントと接触させることを含む。
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はアフィニティ精製剤として使用されうる
。このプロセスにおいては、当技術分野でよく知られた方法を用いて、該抗LAG3抗体
およびその抗原結合性フラグメントを固相、例えばセファデックス、ガラスもしくはアガ
ロース樹脂または濾紙上に固定化する。該固定化抗体またはフラグメントを、精製すべき
LAG3タンパク質(またはその断片)を含有するサンプルと接触させ、ついで、該固定
化抗体またはフラグメントに結合したLAG3タンパク質以外のサンプル中の物質を実質
的に除去する適当な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、該結合LAG3(例えば、プロテ
インA)を溶出する溶媒で該支持体を洗浄する。そのような固定化抗体およびフラグメン
トは本発明の一部を形成する。
T細胞活性化の度合を決定するために、本発明の抗LAG3抗体およびその抗原結合性フ
ラグメントを使用するための方法を提供する。例えば、本発明の幾つかの実施形態は、(
i)対象からのT細胞(例えば、CD4+ T細胞)を、該抗LAG3抗体またはフラグ
メントの存在下、例えば500pg/ml以上、例えば約10ng/mlまたは100n
g/mlの濃度のスーパー抗原[例えば、ブドウ球菌スーパー抗原、例えばSEA、SE
B(スタヒロコッカス(Staphylococcus)エンテロトキシンB)、SEC
2、SEC3、SED、SEHおよび/またはTSSTの任意の1以上;および/または
連鎖球菌スーパー抗原、例えばSPE−A、SPE−C、SPE−Hおよび/またはSM
EZ−2の任意の1以上]と接触させ(所望により、該T細胞を該スーパー抗原(例えば
、SEB)および抗体またはフラグメントと共に約48または72時間プレインキュベー
トする)、(ii)該T細胞のサイトカイン(例えば、TNF−アルファ、GM−CSF
、IFN−ガンマおよび/またはIL−2)産生の産生レベルを決定することを含む方法
を含み、ここで、該サイトカインの産生レベルは該抗体またはフラグメントの存在下のT
細胞活性化のレベルを示す。スーパー抗原および抗体の存在下でサイトカイン産生(例え
ば、高レベルのサイトカイン産生、例えば、その抗LAG3依存的増加)を示すT細胞を
有する対象は、療法として該抗体またはフラグメントの投与を受けるための、例えば、癌
または感染症の治療のための優れた候補体とみなされる。本発明の1つの実施形態におい
ては、そのような優れた候補体は、該抗体またはフラグメントの投与を受けるために選択
される。本発明の1つの実施形態においては、そのような優れた候補体に該抗体またはフ
ラグメントの有効量を投与する。本発明の1つの実施形態においては、該方法は、対象の
血液からT細胞を単離する工程を含む。本発明の1つの実施形態においては、該T細胞を
本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントおよびペンブロリズマブと接
触させる。
イを行うのに有用である二次抗体を産生させるための抗原を提供する。特に、本明細書に
開示されている抗LAG3抗体またはフラグメント(例えば、4A10、19E8、11
C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab
6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の可変領域および/またはCDR配列を含み
、例えば治療場面において該抗体の存在を特異的に検出するために使用される抗イディオ
タイプ抗体を産生させるために使用されうるポリペプチドを開示する。
胞に基づくELISA法を含む。本発明の1つの実施形態においては、該方法は、(i)
LAG3の存在に関して試験される固体表面(例えば、マイクロプレート)に固定化され
た細胞(例えば、腫瘍から摘出された細胞または組織、例えば、LAG3を発現する疑い
のあるリンパ球を含むもの)を本発明の抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメン
トと接触させ、(ii)所望により、該混合物を洗浄して、未結合抗LAG3抗体または
フラグメントを除去し、(iii)該抗LAG3抗体またはフラグメントを、該抗LAG
3抗体またはフラグメントに結合する標識二次抗体またはその抗原結合性フラグメントと
接触させ、(iv)所望により、該複合体を洗浄して、未結合抗体またはフラグメントを
除去し、(v)該二次抗体またはフラグメント上の標識の存在を検出する工程を含み、こ
こで、該標識の検出は、該細胞がLAG3を含有することを示す。例えば、本発明は、腫
瘍サンプルにおいてLAG3+ 細胞を特定するための、細胞に基づくそのようなELI
SA法を含む。
アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、1
9E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、
Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)の使用を含むELISAアッセ
イ(酵素結合イムノソルベントアッセイ)を含む。
(a)抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)ま
たはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/また
は22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab
8および/またはAb9)で基体(例えば、マイクロタイタープレートウェル、例えばプ
ラスチックプレートの表面)をコーティングすること;
(b)LAG3の存在に関して試験されるべきサンプル(例えば、腫瘍から摘出された
細胞、例えば、LAG3を発現する疑いのあるリンパ球を含むもの)を該基体に適用する
こと;
(c)該プレートを洗浄して、該サンプル中の未結合物質を除去すること;
(d)LAG3抗原に同様に特異的である検出可能な様態で標識された抗体(例えば、
酵素結合抗体)を適用すること;
(e)該基体を洗浄して、未結合標識抗体を除去すること;
(f)標識抗体が酵素結合体である場合には、蛍光シグナルへと酵素により変換される
化学物質を適用すること;および
(g)標識抗体の存在を検出すること。
腫瘍サンプルにおけるLAG3+ 細胞を特定するために使用されうる。
オキシダーゼで標識され、これはABTS(例えば、2,2’−アジノ−ビス(3−エチ
ルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸))または3,3’,5,5’−テトラメチルベン
ジジンと反応して、検出可能な変色をもたらす。あるいは、該標識抗体またはフラグメン
トは、検出可能な放射性同位体(例えば、3H)で標識され、これは、シンチラントの存
在下、シンチレーションカウンターにより検出されうる。
またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/ま
たは22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、A
b8および/またはAb9)はウエスタンブロットまたは免疫−タンパク質ブロット法に
おいて使用されうる。そのような方法は本発明の一部を構成し、例えば以下のことを含む
。(1)LAG3の存在に関して試験すべきサンプルを含む膜または他の固体基体を準備
し[例えば、所望により、当技術分野で公知の方法(例えば、半乾燥ブロッティングまた
はタンクブロッティング)を用いて、(例えば、サンプル中のタンパク質のPAGEまた
はSDS−PAGE電気泳動分離からの)LAG3の存在に関して試験すべきサンプルか
ら膜または他の固体基体上へタンパク質を工程を含む]、結合LAG3またはその断片の
存在に関して試験すべき膜または他の固体基体を本発明の抗LAG3抗体またはその抗原
結合性フラグメントと接触させること。
たはSDS−PAGE(ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動)ゲル
においてLAG3の存在に関して試験すべきタンパク質が(例えば、該ゲルにおける電気
泳動分離の後で)ニトロセルロースまたはビニル系(例えば、ポリビニリデンフルオリド
(PVDF))にトランスファー(転移)された膜の形態をとりうる。該膜を該抗LAG
3抗体またはフラグメントと接触させる前に、所望により、該膜上の非特異的タンパク質
結合部位に結合するように、該膜を例えば脱脂乾燥乳などでブロッキングしてもよい。(
2)該膜を1回以上洗浄して、未結合抗LAG3抗体またはフラグメントおよび他の未結
合物質を除去すること;ならびに(3)結合した抗LAG3抗体またはフラグメントを検
出すること。
3タンパク質が存在することを示す。該結合抗体またはフラグメントの検出は、検出可能
な様態で標識された二次抗体(抗免疫グロブリン抗体)に該抗体またはフラグメントを結
合させ、該二次抗体標識の存在を検出することによるものでありうる。
ストヒト化抗体)およびその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、1
1C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、A
b6、Ab7、Ab8および/またはAb9)は免疫組織化学的方法にも使用されうる。
そのような方法は本発明の一部を構成し、例えば、(1)LAG3タンパク質の存在に関
して試験すべき腫瘍細胞(例えば、黒色腫)およびTILを含む組織を本発明の抗LAG
3抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、(2)TIL上またはTIL中の
該抗体またはフラグメントを検出することを含む。
に検出されうる。あるいは、該抗体またはフラグメントは、検出可能な様態で標識された
二次抗体に結合可能であり、この場合、ついで該標識を検出する。
えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2
、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)はインビボ
腫瘍イメージングにも使用されうる。そのような方法は、検出可能な様態で標識された、
例えば放射能標識された、抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメント(本明細書
に記載されているもの)を、LAG3発現に関連した(例えば、LAG3を、例えば腫瘍
浸潤性リンパ球(TIL)上で発現する)腫瘍の存在に関して試験すべき患者の体内に注
射し、ついで該患者の身体のイメージング、例えば核イメージングを行って、例えば、該
腫瘍に結合または関連した高濃度の該抗体またはフラグメントを含む部位において、該標
識抗体またはフラグメントの存在を検出することを含みうる。該部位の検出は腫瘍におけ
るLAG3+ TILの存在を示す。
影)またはPET(陽電子放出断層撮影)が含まれる。標識には、例えばヨウ素−123
(123I)およびテクネチウム−99m(99mTc)(例えば、SPECTイメージ
ングと組合されるもの)、または11C、13N、15Oまたは18F(例えば、PET
イメージングと組合されるもの)、またはインジウム−111が含まれる(例えば、Go
rdonら(2005)International Rev.Neurobiol.6
7:385−440を参照されたい)。
ントでの治療に感受性であるかどうかを決定するための方法を提供し、該方法は、LAG
3が腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)中またはTIL上で発現されるかどうかを決定し、該
発現が特定された場合には、該腫瘍が該治療に感受性であると決定することを含む。TI
Lは、本明細書に記載されている方法のいずれか、例えばELISAまたはインビボイメ
ージングを用いて、LAG3を発現すると決定されうる。本発明の1つの実施形態におい
ては、該方法は、LAG3発現の決定を行う前に該腫瘍組織のサンプルを得る工程を含む
。例えば、本発明の1つの実施形態においては、例えば生検、例えば穿刺生検、部分的腫
瘍摘出により、サンプルを外科的に得る。本発明の1つの実施形態においては、TILを
該抗体またはフラグメントと接触させ、腫瘍組織または断片に結合した該抗体またはフラ
グメントの存在を検出することにより、LAG3発現を決定する。
該抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)および
その抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または2
2D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8お
よび/またはAb9)の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体または
その抗原結合性フラグメントを医薬上許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、
Remington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.
S. Pharmacopeia:National Formulary,Mack
Publishing Company,Easton,PA(1984)を参照された
い。そのような組成物は本発明の一部である。
た、例えば凍結乾燥された組成物、または医薬上許容される担体を含むが水を実質的に欠
くその医薬組成物を含む。
濁液の形態で、生理的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することにより製造
されうる(例えば、Hardmanら(2001)Goodman and Gilma
n’s The Pharmacological Basis of Therape
utics,McGraw−Hill,New York,NY;Gennaro(20
00)Remington:The Science and Practice of
Pharmacy,Lippincott,WilliamsおよびWilkins,
New York,NY;Avisら(編)(1993)Pharmaceutical
Dosage Forms:Parenteral Medications,Mar
cel Dekker,NY;Liebermanら(編)(1990)Pharmac
eutical Dosage Forms:Tablets,Marcel Dekk
er,NY;Liebermanら(編)(1990)Pharmaceutical
Dosage Forms:Disperse Systems,Marcel Dek
ker,NY;WeinerおよびKotkoskie(2000)Excipient
Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,
New York,NYを参照されたい)。
2−、例えばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム(例えば、約10mM)、NaCl
(例えば、約7.5mM)およびスクロース(例えば、約3%)(例えば、約7.4また
は約7.3のpHを有する);あるいはNaOAc(例えば、約20mM)およびスクロ
ース(約7または約9%)(例えば、約5.0のpHを有する)を含む任意の医薬製剤を
含む。
よび治療効力は、例えばLD50(集団の50%に致死的である用量)およびED50(
集団の50%において治療的に有効である用量)を決定するための、細胞培養または実験
動物における標準的な薬学的手法により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は
治療係数(LD50/ED50)である。特定の態様においては、高い治療係数を示す抗
体が望ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに
おける使用のための投与量の範囲の決定において使用されうる。そのような化合物の投与
量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないED50を含む循環濃度の範囲内で
ある。該投与量は、使用される剤形および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
えば、ヒト化抗体、例えばアンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメン
ト(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)と組
合せて対象に投与されるさらなる治療剤は、Physicians’Desk Refe
rence 2003(Thomson Healthcare;57th editi
on(2002年11月1日))に従い、対象に投与される。
、皮下、髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、吹送、局所、
皮膚、経皮または動脈内が含まれる。
ことを含む、抗LAG3抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与するための方法を
提供する。例えば、該方法は、対象の身体をシリンジの針で穿刺し、該抗体またはフラグ
メントを対象の体内に、例えば静脈、動脈、腫瘍、筋肉組織または皮下に注射することを
含む。
4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab
3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)、ポリペプチドも
しくはポリヌクレオチドのいずれかを含む容器(例えば、プラスチックまたはガラスバイ
アル、例えば、キャップまたはクロマトグラフィーカラム、中空穿孔針またはシリンジシ
リンダーを有するもの)、または医薬上許容される担体を含むその医薬組成物を含むその
ような容器を提供する。
ペプチドもしくはポリヌクレオチド、またはその医薬組成物のいずれかを含む注射装置を
提供する。注射装置は、非経口経路、例えば筋肉内、皮下または静脈内経路により対象の
体内に物質を導入する装置である。例えば、注射装置はシリンジ(例えば、医薬組成物が
予め充填されたもの、例えば、自動注入装置)であることが可能であり、これは、例えば
、注射すべき流体を保持するためのシリンダー(円筒形物)または筒状物(例えば、該抗
体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を含むもの)、該流体の注射のために皮膚
および/または血管を穿刺するための針、ならびに該シリンダーから及び針穿孔を介して
該流体を押出すプランジャーを含む。本発明の1つの実施形態においては、本発明の抗体
もしくはその抗原結合性フラグメントまたはその医薬組成物を含む注射装置は静脈内(I
V)注射装置である。そのような装置は、カニューレまたはトロカール/針を介して患者
の体内に導入される流体(例えば、生理食塩水;またはNaCl、乳酸ナトリウム、KC
l、CaCl2を含み、所望によりグルコースを含む乳酸リンゲル液)を保持するための
バッグ(袋)またはリザーバ(貯蔵容器)に接続されうるチューブに接続されうるカニュ
ーレまたはトロカール/針の中に該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を含
む。本発明の1つの実施形態においては、トロカールおよびカニューレが対象の静脈内に
挿入され、挿入カニューレからトロカールが取り外されたら、該抗体もしくはフラグメン
トまたはその医薬組成物が装置内に導入されうる。IV装置は、例えば、(例えば、手ま
たは腕における)末梢静脈内;上大静脈または下大静脈、または心臓の右心房(例えば、
中央IV)内;あるいは鎖骨下、内頚、または大腿静脈に挿入されることが可能であり、
例えば、それが上大静脈または右心房(例えば、中心静脈線)に達するまで、心臓に向け
て進入可能である。本発明の1つの実施形態においては、注射装置は自動注入装置、ジェ
ットインジェクターまたは外部注入ポンプである。ジェットインジェクターは、該抗体も
しくはフラグメントまたはその医薬組成物を患者の体内へ導入するために、表皮に浸透す
る液体の高圧ナロー(narrow)ジェットを使用する。外部注入ポンプは、制御され
た量の該抗体もしくはフラグメントまたはその医薬組成物を患者の体内に運搬する医療装
置である。外部注入ポンプは電気的または機械的に駆動されうる。ポンプは、ポンプによ
って異なる様態で作動する。例えば、シリンジポンプはシリンジのリザーバ内に流体を保
持し、可動式ピストンが流体運搬を制御し、弾性(elastomeric)ポンプは伸
縮性バルーンリザーバ内に流体を保持し、バルーンの弾性壁からの圧力が流体運搬を駆動
する。蠕動ポンプにおいては、1組のローラーが可撓性チューブの或る長さを絞り込んで
、流体を前方へ押出す。マルチチャネルポンプにおいては、流体は複数のリザーバから複
数の速度で運搬されうる。
6,096,002号、第5,399,163号、第5,383,851号、第5,31
2,335号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,82
4号または第4,596,556号に開示されている装置のような無針(needlel
ess)皮下注射装置によっても投与されうる。該医薬組成物を含むそのような無針装置
も本発明の一部である。本明細書に開示されている医薬組成物は注入によっても投与され
うる。医薬組成物を投与するための良く知られたインプラントおよびモジュールの例には
、米国特許第4,487,603号(これは、制御された速度で医薬を分注するための移
植可能な微量注入ポンプを開示している)、米国特許第4,447,233号(これは、
正確な注入速度で医薬を運搬するための医薬注入ポンプを開示している)、米国特許第4
,447,224号(これは、連続的薬物運搬のための可変流量移植可能注入装置を開示
している)、米国特許第4,439,196号(これは、マルチチャンバ・コンパートメ
ントを有する浸透性薬物運搬系を開示している)に開示されているものが含まれる。多数
の他のそのようなインプラント、運搬系およびモジュールは当業者によく知られており、
本発明の医薬組成物を含むものは本発明の範囲内である。
体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および
/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7
、Ab8および/またはAb9)を全身的ではなく局所的に、例えば、腫瘍(例えば、L
AG3+ 腫瘍)内に該抗体またはフラグメントを直接注射することにより投与すること
が可能である。更に、標的化薬物運搬系により、例えば、組織特異的抗体(例えば、免疫
病理学的に特徴づけられる腫瘍、例えば、LAG3+ 腫瘍を標的化するもの)で被覆さ
れたリポソーム中に含有させて、該抗体またはフラグメントを投与することが可能である
。該リポソームは罹患組織に標的化され、罹患組織により選択的に取り込まれるであろう
。そのような方法およびリポソームは本発明の一部である。
メントを、該抗LAG3抗体および抗原結合性フラグメントが有効である疾患の症状の1
以上を有する対象に、例えば、該物質が治療活性を示す癌もしくは感染症を有する又は癌
もしくは感染症を有する疑いのある対象の治療において投与することを意味する。典型的
には、該抗体またはフラグメントは、いずれかの臨床的に測定可能な度合によるそのよう
な症状の退縮もしくは消失の誘導またはそのような症状(例えば、癌の症状、例えば、腫
瘍の成長または転移)の進行の抑制により、治療対象または集団における(例えば、癌ま
たは感染症の)1以上の症状を軽減する「有効量」または「有効用量」で投与される。該
抗体またはフラグメントの有効量は患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において
所望の応答を惹起する薬物の能力のような要因によって変動しうる。
抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9およ
び/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab
7、Ab8および/またはAb9)は連続的注入により投与可能でありあるいは、例えば
、毎日、週1〜7回、毎週、隔週、毎月、隔月、年4回、年2回、毎年などで投与される
用量で投与される。投与は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、鼻腔内、直腸、筋肉内
、脳内、脊髄内に、または吸入により行われうる。本発明の抗LAG3抗体またはその抗
原結合性フラグメントの有効量は、例えば癌または感染症の治療または予防には、約0.
1mg/kg(体重)〜約100mg/kg(体重)である。本発明の1つの実施形態に
おいては、LAG3の過剰発現が生じる医学的状態の治療のための有効量は、対象の体内
で、例えば対象のT細胞上でLAG3抗原の完全飽和が生じる用量、または約10%の飽
和もしくは約10%を超える飽和が生じる用量である。
は疑われているパラメータまたは因子を用いて、臨床家によりなされる。一般に、用量を
決定する場合、用量は、最適用量より幾分少ない量から開始し、ついで、負の副作用と比
較して所望または最適効果が得られるまで、少しずつ増量する。重要な診断尺度には、例
えば炎症の症状の尺度、または産生される炎症性サイトカインのレベルが含まれる。一般
に、使用される生物学的物質は、治療のために標的化される動物と同じ種から誘導され、
それにより該薬剤に対する免疫応答を最小化することが望ましい。ヒト対象の場合には、
例えば、キメラ、ヒト化および完全ヒト抗体が望ましいかもしれない。抗LAG3抗体ま
たはフラグメントの適当な用量を選択する際の指針が入手可能である(例えば、Wawr
zynczak(1996)Antibody Therapy,Bios Scien
tific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(編)(
1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and
Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY;Bac
h(編)(1993)Monoclonal Antibodies and Pept
ide Therapy in Autoimmune Diseases,Marce
l Dekker,New York,NY;Baertら(2003)New Eng
l.J.Med.348:601−608;Milgromら(1999)New En
gl.J.Med.341:1966−1973;Slamonら(2001)New
Engl.J.Med.344:783−792;Beniaminovitzら(20
00)New Engl.J.Med.342:613−619;Ghoshら(200
3)New Engl.J.Med.348:24−32;Lipskyら(2000)
New Engl.J.Med.343:1594−1602を参照されたい)。
師または他の熟練医療提供者により典型的に用いられるいずれかの臨床的測定により評価
されうる。本発明の或る実施形態(例えば、治療方法または製造品)は全ての対象におけ
る標的疾患症状の軽減において有効であるとは限らないかもしれないが、それは、当技術
分野で公知のいずれかの統計的検定、例えばスチューデントt検定、カイ2検定、マン(
Mann)およびホイットニー(Whitney)によるU検定、クルスカル−ワリス(
Kruskal−Wallis)検定(H検定)、ヨンケーレ−テルプストラ(Jonc
kheere−Terpstra)検定およびウィルコクソン(Wilcoxon)検定
により決定される統計的に有意な対象数において、標的疾患症状を軽減するべきである。
更に、本明細書に記載されているさらなる治療剤(これに限定されるものではない)を
含む1以上の追加的成分と共に、本明細書に開示されている抗LAG3抗体(例えば、ヒ
ト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグメント(例
えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2
、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)(これらに
限定されるものではない)を含む1以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくは
フラグメントおよび/または該治療剤は、純粋な組成物として、または医薬組成物におい
て医薬上許容される担体と組合せて製剤化されうる。
体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)もしくはその抗原結合性フラグメント(例えば
、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、A
b3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/またはAb9)またはその医薬
組成物を1つの容器(例えば、無菌ガラスまたはプラスチックバイアル)内に、そしてさ
らなる治療剤をもう1つの容器(例えば、無菌ガラスまたはプラスチックバイアル)内に
含む。
組成物において、一緒に製剤化された1以上の治療剤と組合された、本発明の抗LAG3
抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)もしくはその抗原結合
性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9および/または22D2;例え
ば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8および/または
Ab9)またはその医薬組成物を含む、本発明の組合せを含む。
な投与を行うための装置を含みうる。例えば、該キットは前記の1以上の皮下針または他
の注射装置を含みうる。したがって、本発明は、注射装置と本発明の抗LAG3抗体また
はその抗体結合性フラグメントとを含むキットを含み、例えば、この場合、該注射装置は
該抗体またはフラグメントを含み、あるいは該抗体またはフラグメントは別個の容器内に
存在する。
みうる。一般に、そのような情報は、封入されている医薬組成物および剤形を有効かつ安
全に使用することにおいて患者および医師を補助する。例えば、本発明の組合せに関する
以下の情報が添付文書(インサート)において供給されうる:薬物動態、薬力学、臨床試
験、有効性パラメータ、適応症および用法、禁忌、警告、予防策、有害反応、過剰投薬、
適切な投与量および投与、供給方法、適切な保存条件、参考資料、製造業者/流通業者情
報ならびに特許情報。
便宜上、本発明の抗LAG3抗体(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト
化抗体)もしくはその抗原結合性フラグメント(例えば、4A10、19E8、11C9
および/または22D2;例えば、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、
Ab7、Ab8および/またはAb9)は、キットとして、すなわち、診断用または検出
用アッセイを行うための説明を含む所定量の試薬のパッケージ化された組合せとして提供
されうる。該抗体またはフラグメントが酵素で標識されている場合には、該キットは、該
酵素により要求される基質および補因子(例えば、検出可能な発色団または発蛍光団を与
える基質前駆体)を含む。また、他の添加物、例えば安定剤、緩衝剤(例えば、阻止緩衝
剤または細胞溶解緩衝剤)などが含まれうる。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を
実質的に最適化する試薬の溶液中濃度をもたらすように大きく変動しうる。特に、該試薬
は、適当な濃度を有する試薬溶液を溶解時に与える賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾
燥粉末として提供されうる。
含む種々の検出アッセイにおいて使用される1以上のそのような試薬を含む診断用または
検出用試薬およびキットを提供する。キットの成分は固体支持体に予め結合していること
が可能であり、あるいはキットが使用される際に固体支持体の表面に適用されることが可
能である。本発明の幾つかの実施形態においては、シグナル生成手段は、本発明の抗体ま
たはフラグメントが予め結合した状態で提供されることが可能であり、あるいは使用前に
1以上の成分、例えばバッファー、抗体−酵素コンジュゲート、酵素基質などと一緒にす
ることを要しうる。キットはまた、追加的な試薬、例えば、固相表面への非特異的結合を
低減するためのブロッキング試薬、洗浄試薬、酵素基質などを含みうる。該固相表面はチ
ューブ、ビーズ、マイクロタイタープレート、ミクロスフェア、またはタンパク質、ペプ
チドもしくはポリペプチドを固定化するのに適した他の材料の形態でありうる。特定の態
様においては、化学発光性もしくは発色性産物の形成または化学発光性もしくは発色性基
質の低減を触媒する酵素がシグナル生成手段の成分の1つである。そのような酵素は当技
術分野でよく知られている。キットは、本明細書に記載されている捕捉剤および検出試薬
のいずれかを含みうる。所望により、キットは、本発明の方法を実施するための説明をも
含みうる。
例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラグ
メントを含み、更に、該容器に貼付またはパッケージングされたラベルを含むキットを提
供し、該ラベルは該容器の内容物を記載し、本明細書に記載されている1以上の病態を治
療するための該容器の内容物の使用に関する指示および/または説明を提供する。
(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラ
グメントおよびさらなる治療剤またはワクチンを含む。該キットは、所望により、更に、
非経口投与用、例えば静脈内投与用のシリンジを含みうる。もう1つの態様においては、
該キットは、該ワクチンまたはさらなる治療剤と共に、該抗体またはフラグメントを使用
することを示す、容器に貼付またはパッケージングされたラベル、および抗LAG3抗体
(例えば、ヒト化抗体、例えば、アンタゴニストヒト化抗体)またはその抗原結合性フラ
グメントを含む。更にもう1つの態様においては、該キットは、該抗LAG3抗体または
フラグメントと共に、該ワクチンまたはさらなる治療剤を使用することを示す、容器に貼
付またはパッケージングされたラベル、および該ワクチンまたはさらなる治療剤を含む。
ある実施形態においては、抗LAG3抗体およびワクチンまたはさらなる治療剤は別個の
バイアル内に存在し、あるいは同じ医薬組成物中で一緒になっている。
それらの治療効果を奏する期間の重複が存在する限り、それらの治療剤が同時に又は同じ
経路によって投与されることを要しない。異なる日または週の投与と同様に、同時または
連続投与が想定される。
オチドの少なくとも1つと、検出試薬または治療剤として該組成物を使用するための説明
とを含む、本明細書に開示されている治療用キットおよび検出用キットも調製されうる。
そのようなキットにおいて使用される容器は、典型的には、該検出用および/または治療
用組成物の1以上が配置されうる、そして好ましくは、適切にアリコート化されうる、少
なくとも1つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の適当な容器を
含みうる。第2の治療剤も提供される場合には、該キットは、この第2の検出用および/
または治療用組成物が配置されうる第2の異なる容器をも含有しうる。あるいは複数の化
合物が単一医薬組成物において調製可能であり、単一収容手段、例えばバイアル、フラス
コ、シリンジ、ボトルまたは他の適当な単一容器内にパッケージングされうる。本明細書
に開示されているキットはまた、典型的には、商業的販売のために密封された、該バイア
ルを収容するための手段、例えば、所望のバイアルが保持される射出成形またはブロー成
形プラスチック容器を含む。放射能標識、発色性、蛍光性または他のタイプの検出可能な
標識または検出手段が該キット内に含まれる場合、標識剤は検出用または治療用組成物自
体と同じ容器において提供されることが可能であり、あるいは、第2の組成物が配置され
うる、そして適切にはアリコート化されうる第2の異なる収容手段内に配置されうる。あ
るいは検出試薬および標識は単一収容手段において調製されることが可能であり、ほとん
どの場合、該キットは、典型的には、商業的販売および/または簡便な包装および運搬の
ために密封して該バイアルを収容するための手段をも含む。
具をも提供する。そのような装置は、サンプルが入れられうるチャンバーまたはチューブ
、サンプルの流れを装置に通すためのバルブまたはポンプを所望により含む流体処理系、
血液から血漿または血清を分離するための所望により含まれていてもよいフィルター、捕
捉剤または検出試薬の添加のための混合チャンバー、および捕捉剤免疫複合体に結合した
検出可能な標識の量を検出するための所望により含まれていてもよい検出装置を含みうる
。サンプルの流れは受動的(例えば、サンプルが適用されたら該装置の更なる操作を要し
ない毛管力、流体静力または他の力)または能動的(例えば、機械ポンプ、電気浸透ポン
プ、遠心力または空気圧の増加により生じる力の適用によるもの)でありうる。
供し、これは、該コンピュータ可読メモリ上で保存され、本明細書に記載されている方法
のいずれかを実施するために該プロセッサ上で実行されるように適合化される。適当なコ
ンピューティングシステム、環境および/または設定の例には、パーソナルコンピュータ
、サーバコンピュータ、ハンドヘルドまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシ
ステム、マイクロプロセッサベースシステム、セットトップボックス、プログラマブルコ
ンシューマエレクトロニクス、ネットワークPC、ミニコンピュータ、メインフレームコ
ンピュータ、前記のシステムまたはデバイスのいずれかを含む分散コンピューティング環
境、あるいは当技術分野で公知のいずれかの他のシステムが含まれる。
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook,FritschおよびMan
iatis(1982 & 1989 2nd Edition,2001 3rd E
dition)Molecular Cloning,A Laboratory Ma
nual,Cold Spring Harbor Laboratory Press
,Cold Spring Harbor,NY;SambrookおよびRussel
l(2001)Molecular Cloning,3rded,Cold Spri
ng Harbor Laboratory Press,Cold Spring H
arbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217
,Academic Press,San Diego,CA.に記載されている。標準
的な方法は、Ausbelら(2001)Current Protocols in
Molecular Biology,VoIs.1−4,John Wiley an
d Sons,Inc.New York,NYにも記載されており、これは、細菌細胞
におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳類細胞および酵母
におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、
ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
製のための方法が記載されている(Coliganら(2000)Current Pr
otocols in Protein Science,Vol.1,John Wi
ley and Sons,Inc.,New York)。化学分析、化学修飾、翻訳
後修飾、融合タンパク質の製造、タンパク質のグリコシル化が記載されている(例えば、
Coliganら(2000)Current Protocols in Prote
in Science,Vol.2,John Wiley and Sons,Inc
.,New York;Ausubelら(2001)Current Protoco
ls in Molecular Biology,Vol.3,John Wiley
and Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5−16.22.17;
Sigma−Aldrich,Co.(2001)Products for Life
Science Research,St.Louis,MO;pp.45−89;A
mersham Pharmacia Biotech(2001)BioDirect
ory,Piscataway,N.J.,pp.384−391を参照されたい)。ポ
リクローナルおよびモノクローナル抗体の製造、精製およびフラグメント化が記載されて
いる(Coliganら(2001)Current Protcols in Imm
unology,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,N
ew York;HarlowおよびLane(1999)Using Antibod
ies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,NY;HarlowおよびLane,前掲)。
リガンド/受容体相互作用を特徴づけるための標準的な技術が利用可能である(例えば、
Coliganら(2001)Current Protcols in Immuno
logy,Vol.4,John Wiley,Inc.,New Yorkを参照され
たい)。
、SheperdおよびDean(編)(2000)Monoclonal Antib
odies,Oxford Univ.Press,New York,NY;Kont
ermannおよびDubel(編)(2001)Antibody Engineer
ing,Springer−Verlag,New York;HarlowおよびLa
ne(1988)Antibodies A Laboratory Manual,C
old Spring Harbor Laboratory Press,Cold
Spring Harbor,NY,pp.139−243;Carpenterら(2
000)J.Immunol.165:6205;Heら(1998)J.Immuno
l.160:1029;Tangら(1999)J.Biol.Chem.274:27
371−27378;Bacaら(1997)J.Biol.Chem.272:106
78−10684;Chothiaら(1989)Nature 342:877−88
3;FooteおよびWinter(1992)J.Mol.Biol.224:487
−499;米国特許第6,329,511号を参照されたい)。
スジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである(Vaugha
nら(1996)Nature Biotechnol.14:309−314;Bar
bas(1995)Nature Medicine 1:837−839;Mende
zら(1997)Nature Genetics 15:146−156;Hooge
nboomおよびChames(2000)Immunol.Today 21:371
−377;Barbasら(2001)Phage Display:A Labora
tory Manual,Cold Spring Harbor Laborator
y Press,Cold Spring Harbor,New York;Kayら
(1996)Phage Display of Peptides and Prot
eins:A Laboratory Manual,Academic Press,
San Diego,CA;de Bruinら(1999)Nature Biote
chnol.17:397−399)。
)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:213−218;Conra
thら(2001)J.Biol.Chem.276:7346−7350;Desmy
terら(2001)J.Biol.Chem.276:26285−26290;Hu
dsonおよびKortt(1999)J.Immunol.Methods 231:
177−189;ならびに米国特許第4,946,778号を参照されたい)。二官能性
抗体が提供される(例えば、Mackら(1995)Proc.Natl.Acad.S
ci.USA 92:7021−7025;Carter(2001)J.Immuno
l.Methods 248:7−15;Volkelら(2001)Protein
Engineering 14:815−823;Segalら(2001)J.Imm
unol.Methods 248:1−6;Brennanら(1985)Scien
ce 229:81−83;Rasoら(1997)J.Biol.Chem.272:
27623;Morrison(1985)Science 229:1202−120
7;Trauneckerら(1991)EMBO J.10:3655−3659;な
らびに米国特許第5,932,448号、第5,532,210号および第6,129,
914号を参照されたい)。
l.161:3493;Kitaら(1999)J.Immunol.162:6901
;Merchantら(2000)J.Biol.Chem.74:9115;Pand
eyら(2000)J.Biol.Chem.275:38633;Zhengら(20
01)J.Biol Chem.276:12999;Propstら(2000)J.
Immunol.165:2214;Long(1999)Ann.Rev.Immun
ol.17:875を参照されたい)。
化することが可能である。ついで該免疫化動物から脾細胞を単離し、該脾細胞を骨髄腫細
胞系と融合させてハイブリドーマを得ることが可能である(例えば、Meyaardら(
1997)Immunity 7:283−290;Wrightら(2000)Imm
unity 13:233−242;Prestonら,前掲;Kaithamanaら
(1999)J.Immunol.163:5157−5164を参照されたい)。
ンジュゲート化されうる。抗体は治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例え
ば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金に結合した抗体を包含する(
例えば、Le Doussalら(1991)J.Immunol.146:169−1
75;Gibelliniら(1998)J.Immunol.160:3891−38
98;HsingおよびBishop(1999)J.Immunol.162:280
4−2811;Evertsら(2002)J.Immunol.168:883−88
9を参照されたい)。
可能である(例えば、Owensら(1994)Flow Cytometry Pri
nciples for Clinical Laboratory Practice
,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ;Givan(20
01)Flow Cytometry,2nd ed.;Wiley−Liss,Hob
oken,NJ;Shapiro(2003)Practical Flow Cyto
metry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJを参照さ
れたい)。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを含む
核酸、ポリペプチドおよび抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である(Mol
ecular Probesy(2003)Catalogue,Molecular
Probes,Inc.,Eugene,OR;Sigma−Aldrich(2003
)Catalogue,St.Louis,MO)。
link(編)(1986)Human Thymus:Histopathology
and Pathology,Springer Verlag,New York,
NY;Hiattら(2000)Color Atlas of Histology,
Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA
;Louisら(2002)Basic Histology:Text and At
las,McGraw−Hill,New York,NYを参照されたい)。
ン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージ
およびデータベースが利用可能である(例えば、GenBank,Vector NTI
(登録商標)Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD);GC
G Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Di
ego,CA);DeCypher(登録商標)(TimeLogic Corp.,C
rystal Bay,Nevada);Menneら(2000)Bioinform
atics 16:741−742;Menneら(2000)Bioinformat
ics Applications Note 16:741−742;Wrenら(2
002)Comput.Methods Programs Biomed.68:17
7−181;von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133:
17−21;von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.
14:4683−4690を参照されたい)。
これらの実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するもの
ではない。実施例に記載されている組成物および方法は本発明の一部を構成する。
ヒトLAG3に対する抗体を作製するために、RIBIアジュバントおよび足蹠注射を
隔週のスケジュールで用いて、Balb/Cマウスを5μgのヒトLAG3−hFcタグ
付き組換えタンパク質で免疫化した。免疫化マウスを採血し、細胞に基づくELISA(
後記)を用いてヒトLAG3トランスフェクト化CHOK1細胞への結合に関して血清力
価を決定した。最高力価を有するマウスに組換えタンパク質で最終ブーストを行い、4日
後、流入領域膝窩リンパ節を単離した。Cytopulse Hybrimmune電気
融合系を使用して、単離リンパ球を骨髄腫融合相手P3X63−AG8.653と電気融
合させることにより、ハイブリドーマを作製した。融合した細胞をDMEM/F12、1
5%BCS、HAT、IL−6、OPIサプリメントおよびゲンタマイシン中で96ウェ
ルプレートにおいてプレーティングした。
びカニクイザルLAG3発現CHO細胞に対する交差反応性に関して、ハイブリドーマ上
清をアッセイした。ヒトLAG3およびカニクイザルLAG3を発現するCHO−K1細
胞を、50μlのDMEM/F12,10% BCSおよびゲンタマイシン(CHO−K
1培地)中で96ウェル組織培養プレートにおいてプレーティングした。アッセイの2日
前に2×104細胞/ウェルで、またはアッセイの前日に4×104細胞/ウェルのいず
れかで、細胞をプレーティングした。アッセイ前にウェルから培地を除去し、50μlの
ハイブリドーマ上清を加えた。ハイブリドーマ上清を37℃で30〜60分間インキュベ
ートし、細胞ELISA洗浄プロトコールを用い、Biotek EL405x Sel
ect CWプレート洗浄機を使用して、PBS/0.05% Tween20で3回洗
浄した。50マイクロリットルの検出抗体、HRP結合ヤギ抗マウスIgG(South
ern Biotech cat#1031−05)をCHO−K1培地内に1:200
0希釈で加え、37℃で30〜60分間インキュベートした。アッセイプレートを前記の
とおりに洗浄し、TMBで現像し、TMB停止溶液(KPL cat#50−85−06
)で反応停止させた。450nm〜620nmにおける吸光度を測定した。
イブリドーマのプレーティングによりサブクローニングし、ClonePix(Gene
tix)でクローンを採取した。最終サブクローンを小規模培養において血清非含有ハイ
ブリドーマ産生培地内で増殖させ、プロテインGスピンカラムで精製して、更なる特徴づ
けのために精製抗体を得た。クローンLB145.22D2.E1.1D1(22D2)
、LB148.19E8.G1.1A1(19E8)、LB148.4A10.1H1(
4A10)およびLB148.11C9.1C1(11C9)からの精製抗体を更に特徴
づけし、VHおよびVLの配列決定を行った。
カニクイザルLAG3へのマウス抗LAG3抗体の結合
細胞に基づくELISAを用いて、ヒトLAG3およびカニクイザルLAG3発現CH
O−K1細胞への結合に関してマウス抗ヒトLAG3抗体を試験した。CHO−K1細胞
を前記のとおりにプレーティングし、培地を除去した後、試験サンプルを加えた。クロー
ンLB145.22D2.E1.1D1(22D2)、LB148.19E8.G1.1
A1(19E8)、LB148.4A10.1H1(4A10)およびLB148.11
C9.1C1(11C9)からの精製抗体をDMEM/F12、10% BCS(CHO
K1培地)内で系列希釈し、CHO−K1プレートに加えた。該サンプルを37℃で30
〜60分間インキュベートし、前記のとおり、Biotek洗浄機を使用し、細胞洗浄プ
ログラムを用いて、PBS/0.05% Tween−20で3回洗浄した。CHO−K
1培地内に1:2000希釈で加えたHRP結合ヤギ抗マウスIgG(Southern
Biotech cat#1031−05)二次抗体を使用して、結合を検出し、37
℃で30〜60分間インキュベートした。前記のとおりにアッセイプレートを洗浄し、T
MBで現像し、TMB停止溶液(KPL cat#50−85−06)で反応停止させた
。450nm〜620nmにおける吸光度を測定した。ヒトおよびカニクイザルLAG3
トランスフェクト化CHO−K1細胞への結合に関する代表的な結合曲線を図1に示す。
フィニティの決定
Biacore T200システム(Biacore,GE Healthcare,
Piscataway,NJ)を使用する表面プラズモン共鳴により、ヒトLAG3−H
isタグ付き組換えタンパク質を使用してマウス抗ヒトLAG3クローンLB148.1
9E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1、LB148.11C9.1C1
およびLB145.22D2.E1.1D1の動力学的結合活性を測定した。約4000
RUのヤギ抗マウスIgG Fcガンマ、フラグメント特異的(Jackson Imm
unoResearch カタログ#115−006−071,Lot 81313)を
、アミンカップリング化学法により、シリーズ(Series)S CM4センサーチッ
プ(カタログ番号BR−1005−34)上に固定化した。前記のマウス抗ヒトLAG3
クローンを40RUの捕捉レベルのための1μg/mLで該固定化ヤギ抗マウス表面上に
注入した。HBS−EP+バッファー(BR−1006−69)を30μL/分の流速で
ランニングバッファーとして使用した。
40μL/分の流速で抗体表面上に注入した。各注入サイクルの後、10mM グリシン
(pH1.5)溶液の6秒間の1回の注入、およびそれに続く、60μL/分の流速での
12.5mM NaOH溶液の注入により、シリーズS CM4チップ表面を再生させた
。
に、バックグラウンド減算結合センサーグラムを使用した。得られたデータセットを、B
iacore T200評価ソフトウェア(バージョン2.0)を使用して、1:1ラン
グミュア結合モデルでフィットさせた。表4は組換えヒトLAG3に対するマウス抗ヒト
LAG3抗体のアフィニティを要約する。
g様ドメインを有する)へのAb6結合は、トランスフェクト化L細胞上でCD4が発現
された場合には、FACSによるBiaCoreによっては検出されなかった。
LAG3抗体の効果
抗原特異的T細胞活性化を増強する抗LAG3抗体の能力を、既に記載されているT細
胞活性化アッセイ(Workmanら(2002)Eur.J.Immunol.32:
2255−2263)の変法で試験した。
プ合致MHCII+,HELペプチド48−63パルス(pulsed)B細胞系(LK
35.2)で刺激し、抗原特異的T細胞活性化に関する指標としてIL−2放出を評価し
た。HELペプチド48−63パルスLK35.2細胞に対する3A9 T細胞応答は用
量依存的であった。
ランスダクションにより作製した。LK35.2細胞上のマウスMHC2はヒトおよびマ
ウスの両方のLAG3に関与して、準最適T細胞活性化濃度で抗原特異的IL−2産生の
強力な低減をもたらすことを、本発明者らは示した。HELペプチド48−63を31.
2nMの濃度で力価測定した場合に、LAG3活性の最大効果が観察された。より高いペ
プチド用量(>100nMに対応する)でパルスされたLK35.2B細胞を使用した場
合には、LAG3過剰発現の抑制効果は見られなかった。10μg/mlの商業的に入手
可能なマウスLAG3抗体C9B7Wで処理することにより、本発明者らはベクター3A
9細胞のレベルまでIL−2をレスキューすることが可能であった。
G3を過剰発現する3A9 T細胞(ウェルあたり100,000個)を抗LAG3抗体
(10μg/mlから3倍希釈で系列希釈)で37℃で30分間前処理し、31.2nM
HELペプチド48−63との共培養の前に30分間パルスされたLK35.2細胞(
ウェルあたり33,333個)で刺激した。37℃および5.0% CO2で24時間刺
激した後、IL−2分泌を培養上清中でメソスケールで評価した。アンタゴニスト抗体で
のLAG3の抑制はT細胞機能を回復させて、IL−2産生を用量依存的にレスキューし
た。3A9細胞をアイソタイプ対照抗体で前処理した場合には、IL−2産生はレスキュ
ーされなかった。抗LAG3抗体での処理の後、LAG3の過剰発現が、IL−2のレス
キューと共役してIL−2分泌を抑制しうることは、頑強(ロバスト)なスクリーニング
手段としてのこのアッセイの妥当性を証明している。表5は、マウス抗ヒトLAG3抗体
に関するhLAG3−3A9系を使用した場合のIL−2レスキューに関するEC50を
示す。
マウス抗ヒトLAG3クローンを、ヒトMHCクラスIIとのhLAG3の相互作用を
遮断するその能力に関して試験した。ダウディ細胞(ATCC#CCL−213)を、ヒ
トMHCクラスII発現に関して陽性である細胞株として使用した。ダウディ細胞を氷上
の2% BCSおよびHBSS中のヤギIgG(10μg/ml)で30分間ブロッキン
グし、0.5×106細胞/サンプルを96ウェルV底プレート内にアリコート化し、ブ
ロッキングバッファーを除去した。クローンLB145.22D2.E1.1D1、LB
148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1およびLB148.1
1C9.1C1を、HBSS/2% BCS中、20μg/mlから出発して系列希釈し
、100μlの最終体積で96ウェルポリプロピレンU底プレート内で2μg/mlのヒ
トLAG3−huFcと共にプレインキュベートし、氷上で30分間インキュベートした
。プレインキュベーション後、ヒトLAG3−Fc/ハイブリドーマ上清混合物を、ブロ
ッキングされたダウディ細胞に加え、氷上で45分間インキュベートした。細胞を120
0rpmでの遠心分離によりペレット化し、HBSS/2% BCSで2回洗浄した。1
00μlの染色容量中の1:200の希釈度のF(ab)’2ヤギ抗ヒトIgG−PEコ
ンジュゲート(Southern Biotech Cat#)を使用して、ダウディ細
胞へのヒトLAG3−Fcの結合を検出し、それを氷上で20分間インキュベートした。
細胞を前記のとおりに2回洗浄し、HBSS/2% BCSに再懸濁させ、FACSCa
liburで読取った。表6はマウス抗ヒトLAG3クローンに関するMHCクラスII
遮断に関するIC50を要約している。
組織交差反応性に関する4つの抗ヒトLAG3親抗体の評価
潜在的な予想外の組織反応性をスクリーニングするために、4つの抗ヒトLAG3抗体
クローン(LB148.4A10.1H1(4A10)、LB148.11C9.1C1
(11C9)、LB148.19E8.G1.1A1(19E8)、LB145.22D
2.E1.1D1(22D2))を免疫組織化学的試薬として使用して、正常ヒト組織(
脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、下垂体)のサブセットの凍結切片を染色した。ヒト扁
桃を陽性染色対照として使用した。マウスIgG2a、IgG1およびIgG2b(以下
、「アイソタイプ対照」抗体と称される)を、非特異的標識の評価のための比較体として
用いるために、全ての組織上でそれぞれの抗ヒトLAG3クローンと同時に使用した。
試験を別々の実験で行った。
ル(0=陰性、+1=低、+2=中等度、+3=高)でスコア化された。染色強度および
パターンを被験体とアイソタイプ対照試薬との間で比較した。強度がアイソタイプ対照の
ものを実質的に上回っているか、または組織内の分布パターンにおける明確で再現性のあ
る相違を有する場合に、被験体の染色は有意だとみなされた。
工的に関連していると解釈され、アイソタイプ対照と同じであるか、またはアイソタイプ
対照において、より強い。
比較的顕著な筋漿標識を示した。クローン4A10は、膵外分泌腺細胞の約20%におい
て、細胞質免疫組織化学的反応性を示した。クローン11C9および22D2は、アイソ
タイプ対照で観察されるものを上回る標識を示さなかった。
結合
ヒトおよびカニクイザル(cyno)末梢血単核細胞(PBMC)を使用して、初代T
細胞へのLag3 mAbクローンの結合を調べた。地元のドナーからヒトの血液を得、
Bioreclamationからcynoの血液を得た。Ficoll−Paque
Plus(GE Healthcare,Cat#17−1440−03)密度勾配遠心
分離を524×gで40分間用いて、PBMCを全血から単離した。PBMCを培地:血
漿界面から集め、リン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄した。塩化アンモニウム−カリ
ウム赤血球細胞溶解溶液(ACK,GIBCO,cat#A10492−010)を使用
して、残留赤血球を細胞溶解した。カニクイザルまたはヒトPBMC(3×106/ml
)を4μg/mlのPHA(Sigma,L2769)でそれぞれ48時間および20時
間刺激した。フローサイトメトリー分析のために、50μlのFACS染色バッファー(
BD,cat#554657)中の染色当たり1×106個のPHA活性化PBMCを使
用した。Lag3 mAbクローンまたは対応アイソタイプ対照(表11)をヒトまたは
cyno PBMSと共にインキュベートし、ついでヤギ抗マウスIgG−PE(BD
550589)を使用して検出を行った。マウス抗ヒトCD3−パシフィックブルー(B
D 558124,クローンSP34−2)、マウス抗ヒトCD4−PerCP(BD
550631,クローンL200)およびマウス抗ヒトCD8−APC−Cy7(BD
557834,クローンSK1)を表現型マーカーとして使用した。LSR IIフロー
サイトメーターでサンプル採取を行い、FlowJoソフトウェアバージョン10.0.
6(Tree Star,Inc.)を使用してデータを分析した。
重水素交換質量分析を用いて、抗LAG3抗体とヒトLAG3との接触を測定した。
・抗hLAG3クローン22D2([LAG3 H]mAb(LB145.22D2.
E1.D1(VH0/VL0)Geneart)IgG4 S228P/カッパ(PX)
とヒンジ安定化S228P突然変異含有ヒトIgG4フレームワークとを含むキメラ抗体
)
・抗hLAG3クローン11C9(マウス×[LAG3 H]mAb(LB148.1
1C9.1C1)IgG1/カッパ(HY)/マウスIgG1)
・抗hLAG3クローン4A10(マウス×[LAG3 H]mAb(LB148.4
A10.1H1)IgG2a/カッパ(HY)/マウスIgG2a)
液体クロマトグラフィー−質量分析
質量分析計はThermo Scientific Orbitrap−Velosで
あった。重水素標識サンプルの測定のために、60,000の分解能、1E6の標的イオ
ン数および500ミリ秒の最大イオン注入時間でオービトラップ(orbitrap)に
おいて1つのフルスキャンMSデータを取得するように、質量分析計を設定した。ペプチ
ド同定のためのMS/MSデータの取得のために、60,000の分解能で1つのフルス
キャンスペクトルを取得するように、ついでイオントラップにおいて10個のデータ依存
性MS/MSスペクトルを取得するように、質量分析計を設定した。
yであり、サンプルの消化およびローディングにはWaters 515アイソクラティ
ックポンプであった。サンプルの消化およびローディングに使用したバッファーは流速8
0μl/分の2% アセトニトリルおよび0.05% トリフルオロ酢酸であった。分析
勾配のためのバッファーは、バッファーA):水中の0.1% 蟻酸、およびバッファー
B):アセトニトリル中の0.1% 蟻酸であった。
Bでの1.5分間の洗浄および2% Bで3分間の再平衡化を行った。ついで、2%〜
80% Bの3回(各工程は1分間)の勾配の循環によりカラムを洗浄し、ついで2%
Bで5分間の最終平衡化を行った。トラップカラムはWaters Vanguard
C18 BEH 1.7μm Guard Columnであり、分析カラムはWate
rs C18 BEH300,1.7μm 1×50mmカラムであった。
行った。標識サンプルトレイを25℃の温度に設定し、クエンチングトレイを1.5℃に
設定し、トラップおよび分析カラムチャンバーを1.5℃に設定した。固定化ペプシンカ
ラム(Porosyme Immobilized Pepsin 2.1×30mmm
,Life Technologies)を該カラムチャンバーの外に室温で維持した。
抗体クローン22D2および11C9に関しては、hLAG3−His(113pmo
l/μl)を等体積の該抗体(55pmol/μl)または非結合対照としてのPBS(
pH7.6)と混合した。該抗体結合サンプルおよび該非結合対照を室温で1時間インキ
ュベートした後、標識実験を開始した。4A10に関しては、抗体(30pmol/μl
)をhLAG3−Hisと2:1のv/v比で混合した。後続の工程は全てのサンプルに
ついて同一であった。
lのPBSと混合した。標識の時点は30、300、3000または9000秒であった
。設定時間の後、25μlの標識混合物を40μの冷クエンチバッファー(8M 尿素,
100mM TCEP,0.02% ドデシルマルトシド)に加えた。クエンチしたサン
プルを1.5℃で2分間インキュベートした。ついで55μlをカラム冷却チャンバに注
入し、ここでサンプルをペプシンカラムに通し、得られたペプチドをトラップカラムにロ
ーディングした。3分後、分析勾配および質量分析計を起動した。
TCEP,0.01% DDM(99.5% 重水素中))と共にインキュベートする
ことにより、完全に重水素化されたサンプルを得た。該サンプルを37℃で一晩インキュ
ベートした。ついで55μlをカラムチャンバー内に直接注入し、前記のとおりにデータ
を取得した。
タンパク質の消化が成功したことを確認するために、そしてペプチドの一覧を作製する
ために、重水素標識の前に、未標識サンプルのLC−MS/MSデータを取得し、検索し
た。Proteome Discoverer 1.4およびSEQUEST HT検索
アルゴリズム(ThermoFisher Scientific)を使用して、データ
をデータベース検索した。使用したタンパク質データベースは、酵母サッカロミセス・セ
レビシエ(Saccharomyces cerevisiae)データベースに連結さ
れたヒトLAG3−His配列であった。
ytics)により処理した。各ペプチドに関して該ソフトウェアにより選択された質量
および保持時間を手動で検証した。
LAG3タンパク質に結合した場合の22D2、4A10および11C9抗体により保
護されたヒトLAG3残基を図3、4(a〜c)および5(a〜b)に示す。
細胞に基づく動力学的排除アッセイ(Kinetic Exclusion Assa
y)(KinExA)を用いて、LAG3に対するLAG3抗体のアフィニティを決定し
た。細胞に基づくKinExAは、細胞表面上の結合相手に対する分子のアフィニティを
測定するためにも用いられうる(Rathanaswamiら,Analylitica
l Biochemistry 373(1):52−60(2008);Xieら,J
.Immunol.Methods 304(1−2):1−14(2005))。この
場合、ヒトおよびカニクイザルLAG3タンパク質でBaF/3細胞を安定にトランスフ
ェクトした。10% FBS、10ng/ml IL−3、5μg/ml ピューロマイ
シンを含有する1×RPMI 1640培地内で、37℃、120 RPM、5% CO
2で、1ml当たり1.7×106〜3.2×106細胞/mlの密度まで、トランスフ
ェクト化細胞または親BaF/3対照細胞系を増殖させた。細胞を濃縮し、細胞培養培地
内で15pMまたは150pMの抗体と混合し、20〜30RPMで回転させながら室温
で24〜48時間インキュベートした。細胞は2×107細胞/ml(親BaF/3また
はカニクイザルLAG3トランスフェクタント)または1×107細胞/ml(ヒトLA
G3トランスフェクタント)の最高濃度で存在し、2倍の18メンバー(member)
の系列で希釈した。細胞をペレット化し、KinExA 3200装置(Sapidyn
e,Idaho,USA)を使用して上清中の遊離抗体を測定した。該装置は、ヤギF(
ab’)2抗ヒトFcγ(Jackson ImmunoResearch Labor
atories,Pennsylvania,USA)でコーティングされたポリメチル
メタクリラートビーズ(Sapidyne)に該遊離抗体を結合させた。該ビーズ上の抗
体を1.5μg/ml Alexa Fluor(登録商標)647結合ヤギ抗ヒト(F
ab’)2(Jackson ImmunoResearch Laboratorie
s)で標識し、洗浄し、全てKinExA(商標)3200を使用して蛍光シグナルを読
取った。KinExA(商標)Pro n−Curve Analysisソフトウェア
バージョン4.0.11(Sapidyne)を使用して、15pMおよび150pM濃
度の各抗体からのデータを同時にフィットさせた。
抗LAG3抗体の効果
抗原特異的T細胞活性化を増強する抗LAG3抗体の能力を、既に記載されているT細
胞活性化アッセイ(Workmanら,Eur.J.Immunol.32:2255−
2263(2002))の変法で試験した。
プ合致MHCII+,HELペプチド48−63パルス(pulsed)B細胞系(LK
35.2)で刺激し、抗原特異的T細胞活性化に関する指標としてIL−2放出を評価し
た。HELペプチド48−63パルスLK35.2細胞に対する3A9 T細胞応答は用
量依存的であった。
ランスダクションにより作製した。LK35.2細胞上のマウスMHC2はヒトおよびマ
ウスの両方のLAG3に関与して、準最適T細胞活性化濃度で抗原特異的IL−2産生の
強力な低減をもたらすことを、本発明者らは示した。HELペプチド48−63を31.
2nMの濃度で力価測定した場合に、LAG3活性の最大効果が観察された。より高いペ
プチド用量(>100nMに対応する)でパルスされたLK35.2B細胞を使用した場
合には、LAG3過剰発現の抑制効果は見られなかった。10μg/mlの商業的に入手
可能なマウスLAG3抗体C9B7Wで処理することにより、ベクター3A9細胞のレベ
ルまでIL−2レベルがレスキューされた。
G3を過剰発現する3A9 T細胞(ウェルあたり100,000個)を抗LAG3抗体
(10μg/mlから3倍希釈で系列希釈)で37℃で30分間前処理し、31.2nM
HELペプチド48−63との共培養の前に30分間パルスされたLK35.2細胞(
ウェルあたり33,333個)で刺激した。37℃および5.0% CO2で24時間刺
激した後、IL−2分泌を培養上清中でメソスケールで評価した。アンタゴニスト抗体で
のLAG3の抑制はT細胞機能を回復させて、IL−2産生を用量依存的にレスキューし
た。3A9細胞をアイソタイプ対照抗体で前処理した場合には、IL−2産生はレスキュ
ーされなかった。抗LAG3抗体での処理の後、LAG3の過剰発現が、IL−2のレス
キューと共役してIL−2分泌を抑制しうることは、頑強(ロバスト)なスクリーニング
手段としてのこのアッセイの妥当性を証明している。表13は、マウス抗ヒトLAG3抗
体およびヒト化抗LAG3抗体に関するhLAG3−3A9系を使用した場合のIL−2
レスキューに関するEC50を示す。
マウス抗ヒトLAG3およびヒト化抗LAG3クローンを、ヒトMHCクラスIIとの
hLAG3の相互作用を遮断するそれらの能力に関して試験した。ダウディ細胞(ATC
C#CCL−213)を、ヒトMHCクラスII発現に関して陽性である細胞株として使
用した。ダウディ細胞を氷上の2% BCSおよびHBSS中のヤギIgG(10μg/
ml)で30分間ブロッキングし、0.5×106細胞/サンプルを96ウェルV底プレ
ート内にアリコート化し、ブロッキングバッファーを除去した。クローンLB145.2
2D2.E1.1D1、LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.
1H1およびLB148.11C9.1C1ならびにhu22D2 VH6/VL3、h
u22D2 VH6/VL3 N55Q、hu22D2 VH6/VL3 N55S、h
u22D2 VH6/VL3 N55Dおよびキメラ22D2を、HBSS/2% BC
S中、20μg/mlから出発して系列希釈し、100μlの最終体積で96ウェルポリ
プロピレンU底プレート内で2μg/mlのヒトLAG3−huFcまたはビオチン化ヒ
トLAG3−huFcと共にプレインキュベートし、氷上で30分間インキュベートした
。プレインキュベーション後、ヒトLAG3−Fc/抗体 抗体混合物を、ブロッキング
されたダウディ細胞に加え、氷上で45分間インキュベートした。細胞を1200rpm
での遠心分離によりペレット化し、HBSS/2% BCSで2回洗浄した。非コンジュ
ゲート化huLAG3−huFcに関しては1:200の希釈度のF(ab)’2ヤギ抗
ヒトIgG−PEコンジュゲート(Southern Biotech Cat#)、ま
たはビオチン化huLAG3−huFcに関しては1:500の希釈度のストレプトアビ
ジン−PE(100μlの染色容量中)を使用して、ダウディ細胞へのヒトLAG3−F
cの結合を検出し、それを氷上で20分間インキュベートした。細胞を前記のとおりに2
回洗浄し、HBSS/2% BCSに再懸濁させ、FACSCaliburで読取った。
表14はマウス抗ヒトLAG3クローンに関するMHCクラスII遮断に関するIC50
を要約している。
L3 N55Q、VH6/VL3 N55Sおよびキメラ22D2)を、前記のとおり、
ヒトMHCクラスIIとのhLAG3の相互作用を遮断するそれらの能力について試験し
た。ビオチン化ヒトLAG3−huFcを使用し、検出を、ストレプトアビジン−PEを
使用して行った。
の結合
ヒトおよびカニクイザル(cyno)末梢血単核細胞(PBMC)を使用して、初代T
細胞へのLag3 mAbクローンの結合を調べた。地元のドナーからヒトの血液を得、
Bioreclamationからcynoの血液を得た。Ficoll−Paque
Plus(GE Healthcare,Cat#17−1440−03)密度勾配遠心
分離を524×gで40分間用いて、PBMCを全血から単離した。PBMCを培地:血
漿界面から集め、リン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄した。塩化アンモニウム−カリ
ウム赤血球細胞溶解溶液(ACK,GIBCO,cat#A10492−010)を使用
して、残留赤血球を細胞溶解した。カニクイザルまたはヒトPBMC(3×106/ml
)を4μg/mlのPHA(Sigma,L2769)でそれぞれ48時間および20時
間刺激した。フローサイトメトリー分析のために、50μlのFACS染色バッファー(
BD,cat#554657)中の染色当たり1×106個のPHA活性化PBMCを使
用した。LAG3 mAbクローンまたは対応アイソタイプ対照をヒトまたはcyno
PBMSと共にインキュベートし、ついでヤギ抗マウスIgG−PE(BD 55058
9)を使用して検出を行った。マウス抗ヒトCD3−パシフィックブルー(BD 558
124,クローンSP34−2)、マウス抗ヒトCD4−PerCP(BD 55063
1,クローンL200)およびマウス抗ヒトCD8−APC−Cy7(BD 55783
4,クローンSK1)を表現型マーカーとして使用した。LSR IIフローサイトメー
ターでサンプル採取を行い、FlowJoソフトウェアバージョン10.0.6(Tre
e Star,Inc.)を使用してデータを分析した。
3抗体の結合を示した。ヒトおよびカニクイザルCD4+およびCD8+ T細胞への結
合に関するEC50をヒト化22D2抗体について決定し、表15に要約する。該データ
は、染色前の4μg/mlのPHAでの40時間の刺激の後の、3人のヒトドナーおよび
3頭のカニクイザルドナーを表す。
AG−3抗体処理+/−抗PD−1処理の効果
ヒト初代T細胞アッセイ − 最初のアッセイは、ヒトPBMCのSEB活性化の後の
T細胞によるIL−2産生を増加させる、単独での又は抗PD−1と組合された場合の、
LAG3遮断の機能を試験した(図7)。単独での又は抗PD−1の存在下のLAG3活
性の中和はIL−2産生の増加をもたらした。抗LAG3抗体の用量漸増にわたる2名の
ドナーからのIL−2メソスケールカウントの例が示されている。Hu22D2は、SE
B刺激PBMCによるIL−2産生を、アイソタイプ対照と比較して1.54倍(範囲1
.15〜2.36倍,n=8)増加させ、抗PD1と組合せた場合には、抗PD−1単独
+アイソタイプ対照と比較して1.45倍(範囲1.15〜2.36倍,n=4,10ま
たは0.3μg/mlの抗PD−1において)増加させた。単独の又は抗PD−1と組合
されたHu22D2は基準抗LAG3抗体に匹敵する活性を示した。Hu2D2はAb6
である。α−PD−1は完全ヒトIgG4抗ヒトPD1モノクローナル抗体である。基準
抗LAG3は、ヒトLAG3エキストラループに結合する完全ヒトIgG4抗ヒトLAG
3モノクローナル抗体である。
するhu22D2処理+/−抗PD−1処理の効果
初代T細胞におけるhu22D2の活性を試験するために、MLR系を使用した。ヒト
PBMCは異なるドナーからの単球由来樹状細胞で刺激されて、MHC不一致によるT細
胞活性化を招く。このアッセイにおいては、ドナー応答における高度の変動が認められた
。しかし、予備データは、IFN−γおよびTNF−α産生により評価された場合、3名
中2名のドナーにおいて、単独での又は抗PD−1の存在下のLAG3活性の中和がT細
胞活性化を増強することを示した(図8)。Hu2D2はAb6である。
カニクイザルにおけるAb6の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価した。
本研究における動物の管理および使用に関する手順が再検討され、承認された。該研究中
、動物の管理および使用は、Association for Assessment
and Accreditation of Laboratory Animal C
are(AAALAC),the Animal Welfare Act,the A
merican Veterinary Medical Association(A
VMA) Euthanasia Panel on EuthanasiaおよびIn
stitute for Laboratory Animal Research(I
LAR)Guide to the Care and Use of Laborat
ory Animalsの指針に概説されている原則に従い行った。
た。動物を1日2回観察した。更に、各採血時点で動物を観察した。各投与の前に1回、
体重を記録した。
試験物または対照物を橈側皮静脈から10分間にわたって投与した。それらの群における
用量は0.03mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kgおよび3
0mg/kgであった。第1日:投与前ならびに投与の15分後および1、4、8、24
(第2日)、48(第3日)および96(第5日)時間後、全動物において薬物動態学的
サンプルを採取した。また、第8日:投与前ならびに投与の1、8、24(第9日)、4
8、(第10日)、120(第13日)および168(第15日)時間後、サンプルを集
めた。全サンプルを血漿へと処理し、分析まで−70℃±10℃で凍結保存した。第1日
:投与前ならびに投与の15分後および1、4、8、24(第2日)、48(第3日)お
よび96(第5日)時間後、全動物において薬力学的サンプルを採取した。また、第8日
:投与前ならびに投与の1、8、24(第9日)、48、(第10日)、120(第13
日)および168(第15日)時間後、サンプルを集めた。全サンプルを血漿へと処理し
、分析まで−70℃±10℃で凍結保存した。
すなわち、それぞれユニバーサル(汎用)アッセイおよび抗原捕捉アッセイにより評価し
た。この評価からのデータを図9(Ag捕捉アッセイの結果)および図10(ユニバーサ
ルアッセイの結果)に示した。各用量レベルにおける定常状態での分布容積およびクリア
ランスを推定し、表16(抗原捕捉アッセイ)および17(ユニバーサルアッセイ)に示
した。抗体クリアランスおよび分布容積のパラメータの間の相違は、Ab6抗体の一部分
がカニクイザル対象におけるその標的に嵌合していることを実証した。
、調べた用量範囲(0.003mg/kg〜30mg/kg)にわたるクリアランスにお
ける3.6倍の相違を示した(表17)。
g/kgの用量における経時的なカニクイザルにおけるAb6の総濃度を評価した。この
評価からのデータを図10に示す。用量が増加するにつれて、対象からの抗体のクリアラ
ンスは減少する。経時的なAb6の用量正規化濃度データを図11に示す。より後の時点
では、Abの第2のIVボーラス投与の後、曝露の喪失が認められたが、これは該抗体に
対する潜在的な免疫原性を示している。
介性クリアランスが観察された。Ab6に関する濃度−時間プロファイルを記述するため
に、線形および非線形(Vmax,Km)クリアランスパラメータを用いる2コンパート
メントPKモデルを開発した。これらのデータを図12に示す。
ー(例えば、GenBank配列またはGeneIDエントリー)、特許出願または特許
が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、
参照により本明細書に組み入れることとする。参照により組み入れるというこの陳述は、
そのような引用が、参照により組み入れるという宣誓陳述の直前直後にない場合であって
も、37 C.F.R.§1.57(b)(1)に従い、各個の刊行物、データベースエ
ントリー(例えば、Genbank配列またはGeneIDエントリー)、特許出願また
は特許[それらのそれぞれは37 C.F.R.§1.57(b)(2)に従い明らかに
特定されるものである]に関連づけることを出願人が意図しているものである。参照によ
り組み入れるという宣誓陳述が明細書中に含まれている場合、それは、参照により組み入
れるというこの一般的(general)陳述を何ら弱めるものではない。本明細書にお
ける参考文献の引用は、該参考文献が関連先行技術であると自認するものではなく、また
、それは、これらの刊行物または文書の内容または日付に関して何ら自認するものでもな
い。
のではない。実際、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が前記
説明および添付図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような修飾は添付の特許請
求の範囲の範囲に含まれると意図される。
みなされる。本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が前記
説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
Claims (27)
- (a)配列番号7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、12
6、130、132、136、138、208、210、224、226、228、23
0、232、241、257、259、261、263、351、369、371、37
3、375、401、403、405、426、427、450〜453もしくは459
〜461に記載されているアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVLドメインのCDR
1、CDR2およびCDR3、ならびに/または
(b)配列番号2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、
69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、9
5、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、
120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、
150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、
170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、
190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、
214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、
245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、
273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、
293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、
313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、
333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、
355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、
383、385、387、389、391、393、395、397、399、406〜
419、434〜442、448、449、462、463もしくは464に記載されて
いるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のVHドメインのCDR1、CDR2およびC
DR3
を含む、ヒトLAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - (1)
アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、
アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2および
アミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくは
アミノ酸配列:DYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、
アミノ酸配列:DINPNNGGTIYAQKFQE(配列番号458)を含むCDR−
H2および
アミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン、または
(2)
アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、
アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2および
アミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくは
アミノ酸配列:DYNVD(配列番号33)を含むCDR−Hl、
アミノ酸配列:DINPNSGGTIYAQKFQE(配列番号456)を含むCDR−
H2および
アミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン、または
(3)
アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、
アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2および
アミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくは
アミノ酸配列DYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、
アミノ酸配列:DINPNDGGTIYAQKFQE(配列番号457)を含むCDR−
H2および
アミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン、または
(4)
アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、
アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2および
アミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくは
アミノ酸DYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、
アミノ酸配列:DINPNQGGTIYAQKFQE(配列番号455)を含むCDR−
H2および
アミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン、または
(5)
アミノ酸配列:KASQSLDYEGDSDMN(配列番号38)を含むCDR−L1、
アミノ酸配列:GASNLES(配列番号39)を含むCDR−L2および
アミノ酸配列:QQSTEDPRT(配列番号40)を含むCDR−L3
を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに/もしくは
アミノ酸DYNVD(配列番号33)を含むCDR−H1、
アミノ酸配列:DINPNGGGTIYAQKFQE(配列番号454)を含むCDR−
H2および
アミノ酸配列:NYRWFGAMDH(配列番号35)を含むCDR−H3
を含む重鎖可変ドメイン
を含む抗体である、請求項1記載の抗体またはフラグメント。 - (1)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号106もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(2)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号108もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(3)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号110もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(4)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号112もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(5)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号114もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(6)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号116もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(7)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号118もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;
(8)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号120もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
;ならびに
(9)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対し
て少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリ
ン、および/または
配列番号122もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して
少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン
からなる群から選択される、軽鎖免疫グロブリン、重鎖免疫グロブリン、または軽鎖免疫
グロブリンと重鎖免疫グロブリンとの両方を含む、ヒトLAG3に特異的に結合する抗体
またはその抗原結合性フラグメント。 - (1)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号106もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
106もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(2)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号108もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
108もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(3)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号110もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
110もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(4)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号112もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
112もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(5)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号114もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
114もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(6)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号116もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
116もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(7)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号118もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
118もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(8)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号120もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
120もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン;または
(9)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131のアミノ酸配列を含む、および配列番
号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列に対して少な
くとも90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−L1、CDR−L
2およびCDR−L3を含む軽鎖免疫グロブリン、ならびに/または
配列番号122もしくはそのアミノ酸1〜119のアミノ酸配列を含む、および配列番号
122もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列に対して少なくと
も90%のアミノ酸配列同一性を有する免疫グロブリンのCDR−H1、CDR−H2お
よびCDR−H3を含む重鎖免疫グロブリン
を含む、請求項3記載の抗体または抗原結合性フラグメント。 - 配列同一性が少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%であ
る、請求項3〜4のいずれか1項記載の抗体または抗原結合性フラグメント。 - (1)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号106もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(2)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号108もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(3)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号110もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(4)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号112もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(5)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号114もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(6)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号116もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(7)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号118もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(8)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号120もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン;または
(9)
配列番号126もしくはそのアミノ酸21〜131に記載されているアミノ酸配列を含む
軽鎖免疫グロブリン、および/または
配列番号122もしくはそのアミノ酸1〜119に記載されているアミノ酸配列を含む重
鎖免疫グロブリン
を含む、請求項5記載の抗体または抗原結合性フラグメント。 - 配列番号7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、1
30、132、136、138、208、210、224、226、228、230、2
32、241、257、259、261、263、351、369、371、373、3
75、401、403、405もしくは422〜430の成熟もしくは未プロセス化VL
ドメインもしくは軽鎖免疫グロブリン、および/または配列番号2、12、22、32、
45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、8
1、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108
、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134
、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158
、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178
、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198
、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222
、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253
、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281
、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301
、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321
、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341
、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363
、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391
、393、395、397、399、406〜421もしくは431〜442の成熟もし
くは未プロセス化VHドメインもしくは重鎖免疫グロブリンを含む、請求項1記載の抗体
またはその抗原結合性フラグメント。 - (i)LAG3の残基QEGAPAQL(配列番号443のアミノ酸35〜42)およ
びRPARRADAGEYRAAVH(配列番号443のアミノ酸137〜152)およ
び場合によっては残基DERGRQRGDFSLW(配列番号443のアミノ酸123〜
135)、もしくは残基SPTIPLQDL(配列番号443のアミノ酸45〜53)お
よび場合によってはDERGRQRGDFSL(配列番号443のアミノ酸123〜13
4)、もしくは残基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL(配列番号4
43のアミノ酸78〜102)に接触することによりヒトLAG3に結合し、ならびに/
または
(ii)ヒトLAG3に特異的に結合し、配列番号106のアミノ酸1〜119に対し
て少なくとも78.99%のアミノ酸配列同一性を有する重鎖免疫グロブリン可変領域お
よび/もしくは配列番号224のアミノ酸1〜111に対して少なくとも78.38%の
アミノ酸配列同一性を有する軽鎖免疫グロブリン可変領域を含み、
所望により、請求項1〜7のいずれか1項記載の抗体もしくはフラグメントを交差遮断
し、または請求項1〜7のいずれか1項記載の抗体もしくはフラグメントにより交差遮断
される、ヒトLAG3に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 操作された酵母N結合グリカンまたはCHO N結合グリカンでグリコシル化されてい
る、請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体またはフラグメント。 - 抗体である、請求項1および3〜8のいずれか1項記載の抗体またはフラグメント。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の抗体またはフラグメントを、さらなる治療剤と共
に含む組成物またはキット。 - 2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、2
0、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37
、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、
65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、9
1、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、11
4、116、118、120、122、124、126、128、130、132、13
4、136、138、140、142、144、146、148、150、152、15
4、156、158、160、162、164、166、168、170、172、17
4、176、178、180、182、184、186、188、190、192、19
4、196、198、200、202、204、206、208、210、212、21
4、216、218、220、222、224、226、228、230、232、23
4、235、237、239、241、243、245、247、249、251、25
3、255、257、259、261、263、265、267、269、271、27
3、275、277、279、281、283、285、287、289、291、29
3、295、297、299、301、303、305、307、309、311、31
3、315、317、319、321、323、325、327、329、331、33
3、335、337、339、341、343、345、347、349、351、35
3、355、357、359、361、363、365、367、369、371、37
3、375、377、379、381、383、385、387、389、391、39
3、395、397、399、401、403、405、406、407、408、40
9、410、411、412、413、414、415、416、417、418、41
9、426、427、434、435、436、437、438、439、440、44
1、442、446、448、449、451、452、453、454、455、45
6、457、458、459、460、461、462、463および464からなる群
から選択されるアミノ酸配列またはその成熟フラグメントおよび/もしくは可変免疫グロ
ブリンドメインを含むポリペプチド。 - 請求項12記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項13記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1〜10、12、13または14のいずれか1項記載の抗体、フラグメント、ポ
リペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞。 - 請求項1〜10、12、13または14のいずれか1項記載の抗体、抗原結合性フラグ
メント、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターと、医薬上許容される担体また
は希釈剤とを、所望によりさらなる治療剤と共に含む組成物。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載の抗体またはフラグメントまたは組成物と共に抗原
および医薬上許容される担体を含むワクチン。 - 請求項1〜10、12、13または14のいずれか1項記載の抗体、抗原結合性フラグ
メント、組成物、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはベクターを含み、所望により、
医薬上許容される担体または希釈剤を含む容器または注射装置。 - 前記さらなる治療剤が、抗癌治療剤、免疫調節受容体のインヒビター、抗嘔吐物質、M
TOR(ラパマイシンの哺乳類標的)インヒビター、細胞毒性物質、白金物質、EGFR
インヒビター、VEGFインヒビター、微小管安定化剤、タキサン、CD20インヒビタ
ー、CD52インヒビター、CD30インヒビター、RANK(核因子カッパBの受容体
アクチベーター)インヒビター、RANKL(核因子カッパBリガンドの受容体アクチベ
ーター)インヒビター、ERKインヒビター、MAPキナーゼインヒビター、AKTイン
ヒビター、MEKインヒビター、PI3Kインヒビター、HER1インヒビター、HER
2インヒビター、HER3インヒビター、HER4インヒビター、Bcl2インヒビター
、CD22インヒビター、CD79bインヒビター、ErbB2インヒビター、ファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、抗PD−1抗体またはその抗原結合性
フラグメント、ペンブロリズマブ(pembrolizumab)、ニボルマブ(niv
olumab)、CT−011、抗CTLA4抗体またはその抗原結合性フラグメント、
抗TIM3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CS1抗体またはその抗原結合性
フラグメント、エロツズマブ(elotuzumab)、抗KIR2DL1/2/3抗体
またはその抗原結合性フラグメント、リリルマブ(lirilumab)、抗CD137
抗体またはその抗原結合性フラグメント、ウレルマブ(urelumab)、抗GITR
抗体またはその抗原結合性フラグメント、TRX518、抗PD−L1抗体またはその抗
原結合性フラグメント、BMS−936559、MSB0010718C、MPDL32
80A、抗PD−L2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT1抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント、抗ILT2抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗IL
T3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT4抗体またはその抗原結合性フラ
グメント、抗ILT5抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ILT6抗体またはそ
の抗原結合性フラグメント、抗ILT7抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗IL
T8抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、抗CD40抗体またはその抗原結合性フ
ラグメント、抗OX40抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗CD137抗体また
はその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL1抗体またはその抗原結合性フラグメン
ト、抗KIR2DL2/3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL4抗
体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR2DL5A抗体またはその抗原結合性フ
ラグメント、抗KIR2DL5B抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3D
L1抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗KIR3DL2抗体またはその抗原結合
性フラグメント、抗KIR3DL3抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG2
A抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗NKG2C抗体またはその抗原結合性フラ
グメント、抗NKG2E抗体またはその抗原結合性フラグメント、IL−10、抗IL−
10、抗TSLP、PEG化IL−10、13−シス−レチノイン酸、3−[5−(メチ
ルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、4−ヒドロキシタモキシフ
ェン、5−デオキシウリジン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、5−フルオロウ
ラシル、6−メルカプトプリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、A−443654、
アビラテロンアセタート(abirateroneacetate)、アブラキサン(a
braxane)、ABT−578、アコルビフェン(acolbifene)、ADS
−100380、アフリベルセプト(aflibercept)、ALT−110、アル
トレタミン(altretamine)、アミホスチン(amifostine)、アミ
ノグルテチミド(aminoglutethimide)、アムルビシン(amrubi
cin)、アムサクリン(Amsacrine)、アナグレリド(anagrelide
)、アナストロゾール(anastrozole)、アンジオスタチン(angiost
atin)、AP−23573、ARQ−197、アルゾキシフェン(arzoxife
ne)、AS−252424、AS−605240、アスパラギナーゼ、AT−9263
、ATI3387、アトラセンタン(atrasentan)、アキシチニブ(axit
inib)、AZD1115、カルメットゲラン桿菌(Bacillus Calmet
te−Guerin)(BCG)ワクチン、バタブリン(batabulin)、BC−
210、BGJ398、ベソデュトクス(besodutox)、ベバシズマブ(bev
acizumab)、ビカルタミド(bicalutamide)、Bio111、BI
O140、BKM120、ブレオマイシン、BMS−214662、BMS−24755
0、BMS−275291、BMS−310705、ボルテジミブ(bortezimi
b)、ブセレリン(buserelin)、ブスルファン(busulfan)、カルシ
トリオール(calcitriol)、カンプトテシン(camptothecin)、
カネルチニブ(canertinib)、カペシタビン(capecitabine)、
カルボプラチン(carboplatin)、カルムスチン(carmustine)、
CC8490、CEAワクチン、セジラニブ(cediranib)、CG−1521、
CG−781、クラミドシン(chlamydocin)、クロラムブシル(chlor
ambucil)、クロロトキシン(chlorotoxin)、シレンジチド(cil
engitide)、シミチジン(cimitidine)、シスプラチン、クラドリビ
ン(cladribine)、クロドロナート(clodronate)、コビメトニブ
(cobimetnib)、COL−3、CP−724714、シクロホスファミド、シ
プロテロン(cyproterone)、シプロテロンアセタート、シタラビン、シトシ
ンアラビノシド、ダブラフェニブ(dabrafenib)、ダカルバジン(dacar
bazine)、ダシノスタット(dacinostat)、ダクチノマイシン(dac
tinomycin)、ダロツズマブ(dalotuzumab)、ダヌセルチブ(da
nusertib)、ダサタニブ(dasatanib)、ダウノルビシン(dauno
rubicin)、デカタニブ(decatanib)、デグエリン(deguelin
)、デニロイキン(denileukin)、デオキシコホルマイシン(deoxyco
formycin)、デプシペプチド(depsipeptide)、ジアリールプロピ
オニトリル、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbestrol)、
ジフチトックス(diftitox)、DNE03、ドセタキセル(docetaxel
)、ドビチニブ(dovitinib)、ドキソルビシン(doxorubicin)、
ドロロキシフェン(droloxifene)、エドテカリン(edotecarin)
、イットリウム−90標識化エドトレオチド(edotreotide)、エドトレオチ
ド、EKB−569、EMD121974、エンコラフェニブ(encorafenib
)、エンドスタチン(endostatin)、エンザルタミド(enzalutami
de)、エンザスタウリン(enzastaurin)、エピルビシン(epirubi
cin)、エピチロン(epithilone)B、ERA−923、エルビツクス(e
rbitux)、エルロチニブ(erlotinib)、エストラジオール(estra
diol)、エストラムスチン(estramustine)、エトポシド(etopo
side)、エベロリムス(everolimus)、エキセメスタン(exemest
ane)、フィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィナステリド(fina
steride)、フラボピリドール(flavopiridol)、フロクスウリジン
(floxuridine)、フルダラビン(fludarabine)、フルドロコル
チゾン(fludrocortisone)、フルオキシメステロン(fluoxyme
sterone)、フルタミド(flutamide)、FOLFOXレジメン、フルベ
ストラント(fulvestrant)、ガレテロン(galeterone)、ガネテ
スピブ(ganetespib)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲムシタビン
(gemcitabine)、ギマテカン(gimatecan)、グルコピラノシルリ
ピドA、ゴセレリン(goserelin)、酢酸ゴセレリン、ゴシポール(gossy
pol)、GSK461364、GSK690693、HMR−3339、ヒドロキシプ
ロゲステロンカプロアート、ヒドロキシウレア、IC87114、イダルビシン(ida
rubicin)、イドキシフェン(idoxyfene)、イホスファミド(ifos
famide)、IM862、イマチニブ(imatinib)、イミキモド(imiq
uimod)、IMC−1C11、INCB24360、INC280、INO1001
、インターフェロン、インターロイキン2、インターロイキン12、イピリムマブ(ip
ilimumab)、イリノテカン(irinotecan)、JNJ−1624119
9、ケトコナゾール、KRX−0402、ラパチニブ(lapatinib)、ラソホキ
シフェン(lasofoxifene)、LEE011、レトロゾール(letrozo
le)、ロイコボリン(leucovorin)、ロイプロリド(leuprolide
)、酢酸ロイプロリド、レバミゾール(levamisole)、リポソーム封入パクリ
タキセル(paclitaxel)、ロムスチン(lomustine)、ロナファルニ
ブ(lonafarnib)、ルカントン(lucanthone)、LY292223
、LY292696、LY293646、LY293684、LY294002、LY3
009120、LY317615、マリマスタット(marimastat)、メクロレ
タミン(mechlorethamine)、メドロキシプロゲステロンアセタート(m
edroxyprogesteroneacetate)、メゲストロールアセタート(
megestrolacetate)、MEK162、メルファラン(melphala
n)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メスナ(mesna)、メ
トトレキセート(methotrexate)、ミトラマイシン(mithramyci
n)、マイトマイシン(mitomycin)、ミトタン(mitotane)、ミトキ
サントロン(mitoxantrone)、トザセルチブ(tozasertib)、M
LN8054、加熱殺菌マイコバクテリウム・オブエンス(Mycobacterium
obuense)の懸濁液、ナチトクラックス(natitoclax)、ネオバスタ
ット(neovastat)、ネラチニブ(neratinib)、ニューラジアブ(n
euradiab)、ニロチニブ(nilotinib)、ニルチミド(nilutim
ide)、ノラトレキセド(nolatrexed)、NVP−BEZ235、オブリメ
ルセン(oblimersen)、オクトレオチド(octreotide)、オファツ
ムマブ(ofatumumab)、オレゴボマブ(oregovomab)、オルナツズ
マブ(ornatuzumab)、オルテロネル(orteronel)、オキサリプラ
チン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、パルボシ
クリブ(palbociclib)、パミドロナート(pamidronate)、パニ
ツムマブ(panitumumab)、パゾパニブ(pazopanib)、PD032
5901、PD184352、PEG−インターフェロン、ペメトレキセド(pemet
rexed)、ペントスタチン(pentostatin)、ペリホシン(perifo
sine)、フェニルアラニンマスタード(phenylalaninemustard
)
、PI−103、ピクチリシブ(pictilisib)、PIK−75、ピペンドキシ
フェン(pipendoxifene)、PKI−166、プリカマイシン(plica
mycin)、PLX8394、ポリ−ICLC、ポルフィマー(porfimer)、
プレドニゾン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine)
、プロゲスチン(progestin)、PSK、PX−866、R−763、ラロキシ
フェン(raloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラゾ
キシン(razoxin)、リダホロリムス(ridaforolimus)、リツキシ
マブ(rituximab)、ロミデプシン(romidepsin)、RTA744、
ルビテカン(rubitecan)、スクリプタイド(scriptaid)、Sdx1
02、セリシクリブ(seliciclib)、セルメチニブ(selumetinib
)、セマキサニブ(semaxanib)、SF1126、シロリムス(sirolim
us)、SN36093、ソラフェニブ(sorafenib)、スピロノラクトン(s
pironolactone)、スクアラミン(squalamine)、SR1366
8、ストレプトゾシン(streptozocin)、SU6668、スベロイルアナリ
ド(suberoylanalide)ヒドロキサム酸、スニチニブ(sunitini
b)、合成エストロゲン、タランパネル(talampanel)、タリモゲン ラヘル
パレプベック(talimogene laherparepvec)、タモキシフェン
(tamoxifen)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス
(temsirolimus)、テニポシド(teniposide)、テスミリフェン
(tesmilifene)、テストステロン、テトランドリン(tetrandrin
e)、TGX−221、サリドマイド、6−チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ(t
icilimumab)、チピファルニブ(tipifarnib)、チボザニブ(ti
vozanib)、TKI−258、TLK286、TNFα、トポテカン(topot
ecan)、クエン酸トレミフェン(toremifene)、トラベクテジン(tra
bectedin)、トラメチニブ(trametinib)、トラスツズマブ(tra
stuzumab)、トレチノイン(tretinoin)、トリコスタチン(tric
hostatin)A、トリシリビンホスファート(triciribinephosp
hate)一水和物、トリプトレリン(triptorelin)パモアート、TSE−
424、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン(valrubicin)、バ
ンデタニブ(vandetanib)、バタラニブ(vatalanib)、VEGFト
ラップ、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblas
tine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesi
ne)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビタキシン(vitaxin)、ビ
テスパン(vitespan)、ボリノスタット(vorinostat)、VX−74
5、ウォートマンニン(wortmannin)、Xr311、ザノリムマブ(zano
limumab)、ZK186619、ZK−304709、ZM336372、ZST
K474、Z−100、カソピタント(casopitant)、ネツピタント(net
upitant)、パロノセトロン(palonosetron)、アプレピタント(a
prepitant)、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド(me
toclopramide)、ロラゼパム(lorazepam)、アルプラゾラム(a
lprazolam)、ハロペリドール、ドロペリドール(droperidol)、ド
ロナビノール(dronabinol)、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロ
クロルペラジン、グラニセトロン(granisetron)、オンダンセトロン(on
dansetron)、ドラセトロン(dolasetron)、トロピセトロン(tr
opisetron)、GCSF、PEG−GCSF、エリスロポエチン、エポエチン(
epoetin)アルファ、ダルベポエチン(darbepoetin)アルファ、ブル
トンチロシンキナーゼ(BTK)インヒビター、前立腺特異的抗原ワクチン、アザシチジ
ン(azacitidine)、メシル酸エリブリン(eribulin)、メシル酸レ
ンバチニブ(lenvatinib)、エパカドスタット(epacadostat)、
抗4−1BBアゴニスト抗体または抗原結合性フラグメント、クリゾチニブ(crizo
tinib)、CSF1受容体キナーゼインヒビター、エンチノスタット(entino
stat)、ビリナパント(birinapant)およびニラパリブ(nirapar
ib)からなる群から選択されるメンバーである、請求項11記載の組成物またはキット
。 - LAG3に拮抗させることを要するヒト患者においてLAG3に拮抗させるための方法
であって、請求項1〜10のいずれか1項記載の抗体またはフラグメントの有効量を該患
者に投与することを含む方法。 - 請求項1〜11、16および17のいずれか1項記載の抗体または抗原結合性フラグメ
ントまたは組成物またはワクチンの有効量を、所望により治療手技と組合せて、対象に投
与することを含む、対象における癌の治療方法。 - 癌が、癌、転移癌、固形腫瘍、血液癌、白血病、リンパ腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経
芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳
癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭
頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色
腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、
下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞
腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、特発性筋線維症、軟
部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌または肝臓癌、乳癌または胃癌から
なる群から選択されるメンバーである、請求項21記載の方法。 - 請求項1〜14、16および17のいずれか1項記載の抗体、抗原結合性フラグメント
、組成物、ポリペプチド、ワクチン、ベクターまたはポリヌクレオチドを対象に投与する
方法であって、注射装置を使用して該抗体、フラグメント、ポリペプチド、ワクチンまた
はポリヌクレオチドを対象の体内に注射し、所望により、さらなる治療剤または治療手技
をも対象に投与することを含む方法。 - 請求項1〜10および12のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合性フラグメン
トまたはポリペプチドの製造方法であって、
a.該ポリペプチドまたは該抗体もしくは抗原結合性フラグメントの免疫グロブリン鎖
をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、該ポリヌクレオチドの発現に有利な条
件下で培地内で培養し、
b.所望により、該宿主細胞および/または培地から該抗体、抗原結合性フラグメント
またはポリペプチドを回収することを含む製造方法。 - 宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項24記載の製造方法。
- 請求項24〜25のいずれか1項記載の製造方法の産物である、ヒトLAG3またはポ
リペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - サンプル中のLAG3ペプチドまたはそのフラグメントの存在を検出するための方法で
あって、該方法が、請求項1〜10のいずれか1項記載の抗体または抗原結合性フラグメ
ントとサンプルを接触させ、該抗体またはフラグメントと該ペプチドとの複合体の存在を
検出することを含み、該複合体の検出がLAG3ペプチドの存在を示す、方法。
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