KR20150043343A

KR20150043343A - 항체 및 카모스타트 메실레이트 (cm)를 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20150043343A
Application number: KR20157004324A
Authority: KR
Inventors: 션 매튜 클리블랜드; 스테판 살로몬
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2012-08-21
Filing date: 2013-08-21
Publication date: 2015-04-22
Also published as: EP2888276A2; US20150209319A1; RU2015109933A; JP2015527358A; CN104884469A; CA2882223A1; WO2014030052A2; AU2013304630A1; WO2014030052A3

Abstract

본 개시내용은 항체를, 특히 위 및 장과 같은 프로테아제-풍부 환경 중에서 안정화시키는 수단을 제공한다. 항체 및 카모스타트 메실레이트를 포함하는 조성물, 특히 제약 조성물이 제공되며, 이와 함께 상기 조성물의 의약으로서의 용도 및 치료 방법에서의 용도가 제공된다. 본 개시내용의 조성물은 위장 병태, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염의 국소 치료에, 또는 소화관 점막 면역계에서의 직접 활성을 위해 특히 유용하다.

Description

항체 및 카모스타트 메실레이트 (CM)를 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING AN ANTIBODY AND CAMOSTAT MESYLATE (CM)}

대부분의 생물제약, 특히 치료 항체 및 그의 단편은 비경구 경로에 의해, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 이들 투여 경로는 종종, 특히 하루에 수회의 주사가 필요한 경우에 불편하고 고통스러워 환자의 순응도를 감소시킬 수 있다. 이는 또한 건강 관리 제공자에게 스태프의 시간, 보관 및 장비 측면에서 비용이 많이 들게 할 수 있다.

생물제약의 경구 투여는 이들 단점 중 많은 것들을 극복할 것이지만, 그 자체의 도전과제를 갖는다. 특히, 이러한 분자는 위 및 장의 프로테아제-풍부 환경에서 단백질분해적 분해를 겪는다.

중요하게는, 위장 (GI) 관의 질환을 치료하는 경구 치료제에 대한 필요성이 존재한다. 특히 전신 독성의 위험을 낮추는데 사용되기 위한 보다 낮은 용량의 약물에 대한 필요성이 존재한다.

따라서, 단백질이 위장관의 프로테아제-풍부 환경을 극복하여 생물제약의 성공적인 경구 투여를 가능하도록 하기 위해 단백질을 안정화시키는 것에 대한 강력한 필요성이 존재한다.

본 개시내용은 카모스타트 메실레이트 및 항체를 포함하는 조성물, 임의로 제약 조성물을 제공한다.

의약으로서 사용하기 위한 본 개시내용의 조성물이 제공된다. 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 조성물의 용도가 또한 제공된다. 특히 조성물은 경구로 투여되는 것이다.

본 개시내용은 본 개시내용의 조성물을 위장 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 임의로 경구로 투여하는 단계를 포함하는 위장 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 항체를 카모스타트 메실레이트를 포함하는 조성물로 제제화한 후 상기 조성물을 프로테아제-풍부 용액에 노출시키는 것을 포함하는, 프로테아제-풍부 용액 중에서 항체를 안정화시키는 방법을 추가로 제공한다.

도 1은 SIF 중에서의 모노클로날 항체 (mAb)의 안정성의 부족을 나타내며: a는 대표적인 SDS-PAGE 겔을 나타내고, b는 시험된 mAb의 반감기를 나타낸다.
도 2는 SIF 중에서 mAb를 안정화시키는 CM의 능력을 나타내며: a는 대표적인 SDS-PAGE 겔을 나타내고, b는 CM의 존재 및 부재 하에, 시험된 mAb의 반감기를 나타낸다.
도 3은 ELISA에서 무손상 mAb의 그의 리간드에 대한 결합을 나타내며: a는 항-IL6 결합 검정의 결과를 나타내고, b는 항-IL23 결합 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 출발 mAb의 백분율로서 표현된다 (0h 시점 = 100%).

본 개시내용은 상기 논의된 과제에 대한 해결책을 제공한다. 본 개시내용은 항체를 안정화시키는 수단을 제공한다. 항체 및 카모스타트 메실레이트를 포함하는 조성물, 특히 제약 조성물이 제공되며, 이와 함께 상기 조성물의 의약으로서의 용도 및 치료 방법에서의 용도가 제공된다. 본원의 실시예는 카모스타트 메실레이트 (CM)가 공복상태 인공 장액에서 모노클로날 항체를 안정화시키는데 사용될 수 있음을 보여준다. 항체는 구조적 완전성 및 결합능을 둘 다 보유한다. 따라서, 데이터는 GI 병태, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염의 국소 치료를 위해 및 소화관 점막 면역계에서의 직접 활성을 위해 생물제약의 경구 전달을 위한 CM의 용도를 지지한다.

카모스타트 메실레이트 (CAS 번호 59721-29-8)의 화학 명칭은 4-[[4-[(아미노이미노메틸)아미노]벤조일]옥시]벤젠아세트산 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 에스테르 메탄술포네이트이고, 이는 예를 들어 세쿠오이아 리서치 프로덕츠(Sequoia Research Products)로부터 입수할 수 있다. 카모스타트 메실레이트 (CM)는 경구 활성 세린 프로테아제 억제제이고, 이는 일본 및 한국에서 췌장염 및 수술후 역류성 식도염의 치료에 대해 허가받았다 (Foipan Product information sheet; Takasugi et al., Digestion 1982, 24:36-41; Kono et al., Am J Surg. 2005 Sep, 190(3): 412-7). CM은 트립신, 트롬빈, 칼리크레인 및 플라스민을 비롯하여 넓은 억제 스펙트럼을 갖는다 (Tamura et al., 1977, Biochimica et Biophysica Acta 484, 417-422). 소화관 내에서의 CM의 대사는 분명하지는 않지만, 대사물 GBPA는 그 자체가 활성이다 (Beckh et al., Res Exp Med, 1987, 187: 401-406).

본원에 사용된 용어 "항체"는 이뮤노글로불린-유사 도메인 (예를 들어 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE)을 갖는 분자를 지칭하며, 모노클로날, 재조합, 폴리클로날, 키메라, 인간, 인간화, 이중특이적 항체를 비롯한 다중특이적 항체, 및 이종접합체 항체를 포함한다. 한 실시양태에서 항체는 모노클로날 항체이다. 한 실시양태에서 항체는 인간화 항체이다. 한 실시양태에서 항체는 인간 항체이다.

항-표적 항체, 예를 들어 항-TNFα 항체는 표적, 예를 들어 TNFα에 결합하는 항체를 지칭한다. 표적은 임의의 적합한 표적일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 다음 중 어느 하나를 표적으로 한다: TNFα, IL-23, LAG-3, IL-6, IL-13, IL-18, TSLP, CD3 또는 하기 중 어느 하나의 수용체, 예를 들어 TNFα 수용체, 예컨대 TNFRαRI 또는 TNFRαRII, IL-23 수용체, LAG-3 수용체, IL-6 수용체, IL-13 수용체, IL-18 수용체, TSLP 수용체 또는 CD3 수용체. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 케모카인 또는 케모카인 수용체, 예를 들어 글루탐산-류신-아르기닌 수용체, 즉 ELR 수용체, 예컨대 서열 12 및 19-22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 표적으로 한다. 한 실시양태에서, 표적은 인간 표적, 예를 들어 인간 TNFα이다.

친화도는 하나의 분자, 예를 들어 본 개시내용의 항체의 또 다른 것, 예를 들어 그의 표적에 대한 단일 결합 부위에서의 결합 강도이다. 항체의 그의 표적에 대한 결합 친화도는 평형 방법 (예를 들어 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 방사성면역검정 (RIA)) 또는 동역학 (예를 들어 비아코어(BIACORE)^TM 분석)에 의해 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, 항체-표적 상호작용의 평형 해리 상수 (KD)는 100 nM 이하, 10 nM 이하, 2 nM 이하 또는 1 nM 이하이다. 대안적으로, KD는 5 내지 10 nM; 또는 1 내지 2 nM일 수 있다. KD는 1 pM 내지 500 pM; 또는 500 pM 내지 1 nM일 수 있다. 통상의 기술자는 KD 수치가 더 작을수록 결합은 더 강하다는 것을 인식할 것이다. KD의 역수 (즉 1/KD)는 단위가 M^-1인 평형 회합 상수 (KA)이다. 통상의 기술자는 KA 수치가 더 클수록 결합은 더 강하다는 것을 인식할 것이다.

해리율 상수 (kd) 또는 "오프-레이트"는 항체-표적 복합체의 안정성, 즉 초당 붕괴되는 복합체의 분획을 기재한다. 예를 들어, kd 0.01 s^- ¹는 초당 1%의 복합체 붕괴에 해당한다. 한 실시양태에서, 해리율 상수 (kd)는 1x10^-3 s^-1이하, 1x10^-4 s^-1 이하, 1x10^-5 s^-1 이하 또는 1x10^-6 s^-1 이하이다. kd는 1x10^-5s^-1 내지 1x10^-4 s^-1 또는 1x10^-4 s^-1 내지 1x10^-3 s^-1일 수 있다.

본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "중화시키다"는 표적의 생물학적 활성이 시험관내 또는 생체내에서 본원에 기재된 항체의 부재 하의 표적의 활성과 비교하여 항체의 존재 하에 감소됨을 의미한다. 중화는 표적의 그의 수용체에 대한 결합의 차단, 표적의 그의 수용체를 활성화하는 것의 방지, 표적 또는 그의 수용체의 하향 조절, 또는 이펙터 기능성에의 영향 중 하나 이상으로 인한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 그의 표적을 중화시킨다.

본원에 사용된 "경구 투여"는 본원에 개시된 조성물의 구강에 의한 투여를 지칭한다. 본 개시내용의 조성물은 전형적으로 삼켜져서 그것이 작용하는 위장 (GI) 관으로 전해진다.

"위장 (GI) 관"은 상부 GI 관: 구강, 인두, 식도 및 위; 하부 GI 관: 소장, 십이지장, 공장, 회장, 대장 (맹장, 결장 - 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및 S자 결장 포함), 직장 및 항문; 뿐만 아니라 담낭, 간 및 췌장을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 GI 관의 상기 언급된 영역 중 어느 하나 이상을 표적으로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 소장을 표적으로 한다. 한 실시양태에서, 조성물은 대장을 표적으로 한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 기재된 인간 질환 중 어느 하나 이상의 치료를 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 임의로 조합된 항체를 포함한다.

이러한 조성물은 허용되는 제약 실무에 의해 공지되고 요구되는 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 예를 들어 문헌 [Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16th edition (1980) Mack Publishing Co.]을 참조한다. 이러한 제약 조성물의 제조 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 경구로 투여되는 것이다. 액체 (용액, 현탁액 (수성 또는 유성) 및 에멀젼), 반고체 (페이스트), 필름 및 고체 (정제, 로젠지, 캡슐, 분말, 결정 및 과립)을 비롯한 다양한 투여 형태가 고려된다.

경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어 사카로스, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유하는 사카로스를 함유할 수 있다.

현탁액 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.

제약 조성물, 특히 고체 조성물, 예컨대 정제 및 캡슐은 장용 코팅될 수 있다. 장용 코팅을 위해 사용되는 물질은 지방산, 왁스, 쉘락, 플라스틱 및 식물 섬유를 포함한다. 적합한 장용 코팅은 문헌 [EURDAGIT® Application Guidelines (11^th edition, 09/2009)]에 개시되어 있다.

항체를 투여하는 것에 대한 유효 용량 및 치료 요법은 환자의 연령, 체중 및 건강 상태 및 치료할 질환과 같은 인자에 의존할 수 있다. 이러한 인자는 담당의의 권한 내에 있다. 적절한 용량을 선택하는데 있어서의 지침은 예를 들어 문헌 [Smith et al. (1977) Antibodies in human diagnosis and therapy, Raven Press, New York]에서 찾아볼 수 있다.

본 개시내용의 조성물에서 항체 대 카모스타트 메실레이트의 비는 약 1:0.1, 1:1, 1:10, 1:25, 1:50 또는 1:100일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물에서 단일 가변 도메인 대 카모스타트 메실레이트의 비는 약 1:100이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물에서 단일 가변 도메인 대 카모스타트 메실레이트의 비는 약 1:10이다.

제약 조성물은 다른 의약과 함께, 임의로 사용 지침서와 함께, 항체의 부분들의 키트를 포함할 수 있다. 편의상, 키트는 미리 결정된 양의 시약을 사용 지침서와 함께 포함할 수 있다.

본 개시내용은 본 개시내용의 조성물을 본원에 개시된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 본원에 열거된 질환 및 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 조성물의 용도를 또한 제공한다. 본 개시내용의 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애는 위장 장애를 포함한다.

"위장 장애"는 GI 관에 영향을 미치는 장애이고, 장염, 직장염, 크론병을 비롯한 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 결장염을 비롯한 결장염, 복강 질환, 베체트 증후군 및 경구 점막염을 포함한다. 한 실시양태에서 위장 장애는 IBD이다. 한 실시양태에서 위장 장애는 크론병이다. 한 실시양태에서 위장 장애는 궤양성 결장염이다.

GI 관을 표적으로 하는 것에 의해 치료될 수 있는 임의의 다른 질환은 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 질환 내에 포함된다. 예를 들어, GI 관 내의 표적에 결합하는 본 개시내용의 단일 가변 도메인은 GI 관을 넘어서 효과를 발생시킬 수 있고, 전신 질환의 치료를 발생시킬 수 있다.

용어 "개체", "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환가능하게 사용된다. 대상체는 전형적으로 인간이다. 대상체는 또한 포유동물, 예컨대 마우스, 래트 또는 영장류 (예를 들어 마모셋 또는 원숭이)일 수 있다. 대상체는 비-인간 동물일 수 있다.

치료는 치유적, 예방적 또는 방지적일 수 있다. 대상체는 치료를 필요로 하는 자일 것이다. 치료를 필요로 하는 자는 미래에 질환이 발생할 수 있는 개체에 더하여, 이미 특정한 의료 질환을 앓고 있는 개체를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 치료 유효량의 항체는 질환의 하나 이상의 증상을 개선 또는 감소시키거나, 또는 그러한 질환을 예방 또는 치유하는데 효과적인 양이다.

"프로테아제-풍부" 용액은 프로테아제, 특히 GI 관에서 발견되는 프로테아제를 예를 들어 생리학적 양으로 포함하는 용액이다. 프로테아제는 폴리펩티드 쇄에서 하나 이상의 펩티드 결합을 가수분해함으로써 단백질분해를 수행하는 효소이다. 인간에서 트립신 상호간-소화와 관련하여 생리학적 양은 20-50 U/ml이다. 인간에서 조기 식후성 트립신의 생리학적 양은 60-100 U/ml이다. 인간에서 후기 식후성 트립신의 생리학적 양은 500-1500 U/ml이다 (McConnell et al., International Journal of Pharmaceutics 364: 213-226 (2008)). 한 실시양태에서, 프로테아제-풍부 용액 중의 트립신 양은 상기 언급된 범위 중 임의의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 프로테아제-풍부 용액은 트립신을 하기 양 중 어느 하나보다 많은 양으로 포함한다: 20 U/ml, 30 U/ml, 40 U/ml, 50 U/ml, 60 U/ml, 70 U/ml, 80 U/ml, 90 U/ml, 100 U/ml, 200 U/ml, 300 U/ml, 400 U/ml, 500 U/ml, 600 U/ml, 700 U/ml, 800 U/ml, 900 U/ml, 1000 U/ml, 1100 U/ml, 1200 U/ml, 1300 U/ml, 1400 U/ml 또는 1500 U/ml. 한 실시양태에서, 프로테아제-풍부 용액은 키모트립신 및/또는 판크레아틴을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 프로테아제-풍부 용액은 트립신, 키모트립신 및/또는 판크레아틴을 포함한다. 한 실시양태에서, 프로테아제-풍부 용액은 인공 장액 (SIF)이다. SIF는 담즙, 판크레아틴 및 트립신을 포함한다. SIF는 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘을 또한 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, SIF는 실시예에 기재된 바와 같고, 예를 들어 프로테아제를 실시예 1에 명시된 양으로 포함한다.

본 명세서 내에서, 명확하고 간결한 명세서가 기록될 수 있도록 하는 방식으로 실시양태를 참조하여 본 개시내용이 기재되었다. 실시양태들은 본 개시내용으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합되거나 분리될 수 있는 것으로 의도되며, 그러한 것을 인지해야 한다.

실시예

실시예 1: 인공 장액 (SIF) 중 모노클로날 항체 패널의 고유 불안정성

인공 장액 (SIF)을 TNO-TIM⁽ ^TM ⁾ 소화관 모델 시스템에서 사용되는 레시피에 기초하여 제제화하되, 부피는 하기 상술되는 바와 같이 실질적으로 규모를 축소하였다.

SIF 제조

투명한 용액이 수득될 때까지 2.0g (+/- 0.02g)의 담즙 분말을 250g (+/- 5g)의 정제수에 지속적으로 교반시키면서 서서히 첨가하여 담즙 용액을 제조하였다.

2.1g (+/- 0.2g)의 판크레아틴 분말을 150g (+/- 3g)의 정제수에 첨가하여 판크레아틴 용액을 제조하였다. 교반기를 사용하였고, 발포를 최소화하도록 주의하였다. 일단 균질 혼합물이 수득되면, 용액을 20분 동안 3500rpm에서 원심분리한 다음, 상청액을 얼음 상에서 저장하였다.

정제수를 250g (+/- 5g) 염화나트륨, 30g (+/- 0.5g) 염화칼륨 및 15g (+/- 0.3g) 염화칼슘 탈수화물에 첨가하여 총 2174g이 되도록 함으로써 소장 전해질 용액 (SIES) 25% (농축됨)를 제조하였다. 일단 염이 용해되면, 1M 수산화나트륨으로 pH를 pH7.0 (+/-0.5)으로 조정하였다.

이어서 43.5 (+/-1g) SIES 농축물을 정제수에 총 중량 1000g으로 첨가하여 SIES 희석액을 제조하였다.

200 mg (+/- 5mg)의 트립신을 100g (+/-2g)의 SIES 희석액에 용해시켜 트립신 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액을 1.5ml 에펜도르프 튜브 내로 피펫팅하고 (튜브당 1ml) -20℃에서 동결시켰다.

이어서 25g (+/-0.3g)의 담즙 용액, 12.5g (+/-0.3g) 판크레아틴 용액 및 12.5g (+/-0.5g)의 SIES 희석액을 혼합 (비 2:1:1 담즙/판크레아틴/SIES 희석액)하여 SIF를 제조하였다. 이어서 용액의 사용 직전에 1ml의 트립신 용액을 첨가하였다.

모노클로날 항체 제조

조사 대상의 모노클로날 항체 (mAb)를 비바스핀(Vivaspin)⁽ ^TM ⁾ 500 50kD MWCO 칼럼을 사용하여 대략 20mg/ml로 농축시켰다. 샘플 회수를 최대화하기 위해 사용 전에 칼럼을 PBS로 미리 세정하였다. IgG 계수 옵션을 사용하여 나노드롭(Nanodrop)^(TM)에 의해 농도를 확인하였다. 시험된 모든 항체는 염증성 장 질환에서의 그의 치료 잠재력에 대해 선택되었다: 항-IL-6 항체 (서열 1 및 2), 항-IL-23 항체 (서열 3 및 4), 항-TNFα 항체 (아달리무맙) (서열 5 및 6) 및 항-LAG-3 항체.

반응 어셈블리

SIF 중 mAb의 인큐베이션을 최종 부피 250μl로 수행하였다. 혼합물에 적용된 mAb의 부피는 최종 농도 1mg/ml를 제공하였다.

25μl 분취액을 즉시 제거하고, 드라이 아이스 상에서 저장하였다 (0 시간 시점). 반응 혼합물을 37℃에서 진탕하면서 (100rpm) 인큐베이션하였다. 이어서 25μl 분취액을 0.25시간째, 0.5시간째, 1시간째, 2시간째, 4시간째, 6시간째 및 밤새 제거하였다. 샘플을 드라이 아이스 상에서 순간 동결시키고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 항-IL23 mAb를 다른 3종의 항체와 별개의 시점에 SIF 중에서 인큐베이션하였다.

SDS-PAGE 분석

다양한 시점에서 SIF 중에 잔존하는 mAb의 양을 SDS-PAGE 및 밀도측정법에 의해 측정하였다. 간략하게, 샘플을 물 및 샘플 로딩 완충 혼합물 중에 1/10으로 희석시키고, 5분 동안 80℃로 가열하였다. 샘플을 신속하게 냉각시킨 다음, 10μl를 제조된 표준 (물 중 mAb) 및 분자량 마커와 함께 4-12% 노벡스(Novex)⁽ ^TM ⁾비스-트리스 겔에 로딩하였다. 겔을 1x MOPS 완충제 중에서 75분 동안 150V 상수로 가동하고, 단백질 밴드를 인스턴트 블루(Instant Blue)^(TM)로 밤새 염색하여 가시화하였다. 생성된 밴드의 밀도측정법은 오디세이 리-코어(Odyssey Li-Cor)⁽ ^TM ⁾ 겔 영상화 시스템을 사용하여 수행하였고, 0h 시점 밴드 (출발 양)의 밀도와 비교하여 존재하는 mAb의 양을 계산하였다. 시간 대 mAb의 출발 양의 백분율의 지수 곡선을 제작하고, mAb의 출발 양의 50%가 존재하는 시간을 반감기로 해석하였다.

모노클로날 항체는 SIF 중에서의 효소적 소화에 매우 감수성인 것으로 밝혀졌고 - 1시간 후에 완전 무손상 분자가 부재하였다. mAb는 SDS-PAGE에 의해 분석할 경우에 구분되는 밴드 패턴을 나타내었고, 이는 감수성 절단 부위가 분자의 비-가변 영역 내에 존재함을 시사한다. 도 1a에서 겔은 항-IL6 mAb의 분해 패턴을 나타내며, 이는 mAb 패널을 사용하여 관찰되는 것 중 대표적인 것이다.

시험된 모든 4종의 mAb는 SIF 중에서 30분 미만의 반감기를 가졌다 (도 1b). 반감기는 겔 상에서 상부 밴드 (완전 무손상 분자)의 밀도를 사용하여 계산하였다.

실시예 2: 카모스타트 메실레이트를 사용한 모노클로날 항체의 안정화

실시예 1에서 연구된 mAb 패널을 카모스타트 메실레이트 (CM, 세쿠오이아 리서치 프로덕츠)의 존재 하에 SIF 중에서 또한 인큐베이션하여 프로테아제의 억제가 mAb 안정성을 개선시키는지 여부를 결정하였다. CM을 상기 언급된 전해질 용액에 350mg/ml의 농도로 첨가하고 (CM은 고도로 농축되었으나 포화점 미만임) 50℃로 가온하여 용해시켰다. CM을 SIF/mAb에 최종 농도 10mg/ml로 첨가하였다. 사용된 시점 및 SDS-PAGE에 의한 분석은 실시예 1에서와 같았다. 실시예 1에 언급된 바와 같이, 항-IL23은 다른 항체와 별개의 시점에 SIF 중에서 CM와 함께 인큐베이션하였다.

CM은 10mg/ml로 첨가된 경우에 모노클로날 항체를 안정화시켰다. 연구된 각각의 mAb의 반감기는 도 2b에 제시된 바와 같이 21시간 넘게 연장되었다. 도 2a에 제시된 겔은 항-IL6 mAb의 안정화를 나타내며, 이는 패널을 사용하여 관찰되는 것 중 대표적인 것이다.

실시예 3: CM-안정화 모노클로날 항체는 그의 표적 리간드에 결합한다

모노클로날 항체를 실시예 1 및 2에서와 같이 CM의 존재 및 부재 하에 SIF 중에서 인큐베이션하고, ELISA를 사용하여 그의 리간드에 결합하는 능력을 평가하였다. 간략하게, 눈크 맥시소르프(Nunc Maxisorp)⁽ ^TM ⁾플레이트를 리간드 (본 실시예에서, IL-6 및 IL-23)로 밤새 코팅하였다. 플레이트를 세척하고, 소 혈청 알부민으로 차단시켰다. SIF 샘플을 희석시키고, mAb 표준 곡선에 따라 플레이트에 첨가한 다음, 실온에서 인큐베이션하여 결합되게 하였다. 플레이트를 세척하고, 퍼옥시다제-접합된 항-인간 Fc 영역 항체를 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 세척하고, OPD 기질과 함께 인큐베이션하여 비색 신호를 수득하였다. 황산으로 반응을 차단시키고 490nm에서 흡광도를 판독하였다.

항-IL6 (도 3a) 및 항-IL23 (도 3b)의 그의 각각의 리간드에 대한 결합을 SDS-PAGE에 의해 관찰된 것과 상호관련시켰다. 결합된 mAb의 양은 SIF에 단독으로 첨가된 경우에 급격히 하락하였고; 90%를 초과하는 무손상 결합된 mAb가 1시간만에 소실되었다. 대조적으로, CM의 첨가는 결합된 무손상 mAb의 양을 증가시켰고 - 상당량이 21시간째에도 여전히 검출가능했다.

실시예의 요약

이들 실시예는 공복 후 소장에서 관찰되는 것을 모의실험한 조건에서 카모스타트 메실레이트가 모노클로날 항체를 어느 정도 안정화시킬 수 있음을 입증한다. 조사 대상의 전체 mAb 패널의 안정화는 CM이 임의의 mAb를 안정화시키는데 사용될 수 있음을 시사한다. 이는 장용-코팅된 (위의 산성 조건을 우회하기 위함) mAb: CM 제제의 위장관, 예를 들어 소장으로의 경구 전달을 가능하게 하여 크론병과 같은 병태를 치료가능하게 할 것이다.

서열 색인 (모든 서열은 아미노산 서열임)

SEQUENCE LISTING <110> CLEVELAND, Matthew SALOMON, Stefan <120> COMPOSITIONS COMPRISING AN ANTIBODY AND CAMOSTAT MESYLATE (CM) <130> PB65195 <150> 61/691,448 <151> 2012-08-21 <160> 22 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence identified using molecular biology techniques. <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Tyr Asp Asp Tyr Leu Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence identified using molecular biology techniques. <400> 4 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Lys Lys Val Thr Ile Phe 20 25 30 Gly Ser Thr Ser Ala Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Lys Leu Ile Tyr Asn Leu Ala Lys Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Asn Lys 85 90 95 Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 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130 135 140 Phe Asn 145 <210> 12 <211> 193 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 12 Met Ala Ala Glu Pro Val Glu Asp Asn Cys Ile Asn Phe Val Ala Met 1 5 10 15 Lys Phe Ile Asp Asn Thr Leu Tyr Phe Ile Ala Glu Asp Asp Glu Asn 20 25 30 Leu Glu Ser Asp Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile 35 40 45 Arg Asn Leu Asn Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro 50 55 60 Leu Phe Glu Asp Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Arg 65 70 75 80 Thr Ile Phe Ile Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met 85 90 95 Ala Val Thr Ile Ser Val Lys Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys 100 105 110 Glu Asn Lys Ile Ile Ser Phe Lys Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn Ile 115 120 125 Lys Asp Thr Lys Ser Asp Ile Ile Phe Phe Gln Arg Ser Val Pro Gly 130 135 140 His Asp Asn Lys Met Gln Phe Glu Ser Ser Ser Tyr Glu Gly Tyr Phe 145 150 155 160 Leu Ala Cys Glu Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu Ile Leu Lys Lys 165 170 175 Glu Asp Glu Leu Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu 180 185 190 Asp <210> 13 <211> 159 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 13 Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser Val Ser Phe Arg Lys 1 5 10 15 Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu Thr Tyr Asp Phe Thr 20 25 30 Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu Ser Thr Ile Ser 35 40 45 Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser Thr Glu Phe Asn 50 55 60 Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu Thr Glu Ile Gln 65 70 75 80 Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser Leu Ala Lys Glu 85 90 95 Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile Trp Cys Pro Gly 100 105 110 Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met Lys Lys Arg Arg 115 120 125 Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln Val Ser Gln Leu 130 135 140 Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu Lys Gln Gln 145 150 155 <210> 14 <211> 171 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 14 Met Glu His Ser Thr Phe Leu Ser Gly Leu Val Leu Ala Thr Leu Leu 1 5 10 15 Ser Gln Val Ser Pro Phe Lys Ile Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg 20 25 30 Val Phe Val 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Arg Ala Thr Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 1 5 10 15 Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Ser Arg Arg Ala 20 25 30 Ala Gly Ala Pro Leu Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr 35 40 45 Leu Gln Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Lys Val Lys Ser 50 55 60 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn 65 70 75 80 Gly Gln Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Lys Lys Ile 85 90 95 Ile Glu Lys Met Leu Lys Asn Gly Lys Ser Asn 100 105 <210> 20 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 20 Met Ser Leu Leu Ser Ser Arg Ala Ala Arg Val Pro Gly Pro Ser Ser 1 5 10 15 Ser Leu Cys Ala Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu Leu Thr Gln Pro Gly 20 25 30 Pro Ile Ala Ser Ala Gly Pro Ala Ala Ala Val Leu Arg Glu Leu Arg 35 40 45 Cys Val Cys Leu Gln Thr Thr Gln Gly Val His Pro Lys Met Ile Ser 50 55 60 Asn Leu Gln Val Phe Ala Ile Gly Pro Gln Cys Ser Lys Val Glu Val 65 70 75 80 Val Ala Ser Leu Lys Asn Gly Lys Glu Ile Cys Leu Asp Pro Glu Ala 85 90 95 Pro Phe Leu Lys 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Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn 65 70 75 80 Gly Lys Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Gln Lys Ile 85 90 95 Ile Glu Lys Ile Leu Asn Lys Gly Ser Thr Asn 100 105

Claims

카모스타트 메실레이트 및 항체를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 제약 조성물인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 경구로 투여되는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 항-표적 항체이며, 여기서 표적은 TNFα, IL-23, LAG-3, IL-6, IL-13, IL-18, TSLP, CD3, 상기 중 어느 하나의 수용체, 또는 ELR 수용체인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 대 카모스타트 메실레이트 비가 약 1:0.1, 1:1, 1:10, 1:25, 1:50 또는 1:100인 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅된 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 조성물.
의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
제7항 또는 제8항에 있어서, 의약이 위장 병태를 치료하기 위한 것인, 조성물 또는 용도.
제9항에 있어서, 위장 병태가 크론병, 궤양성 결장염을 비롯한 결장염, 복강 질환, 베체트 증후군 및 경구 점막염인 조성물 또는 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 위장 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위장 병태를 치료하는 방법.
항체를 카모스타트 메실레이트를 포함하는 조성물로 제제화한 후 상기 조성물을 프로테아제-풍부 용액에 노출시키는 것을 포함하는, 프로테아제-풍부 용액 중에서 항체의 반감기를 연장시키는 방법.
제12항에 있어서, 항체 대 카모스타트 메실레이트 비가 약 1:0.1, 1:1, 1:10, 1:25, 1:50 또는 1:100인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 프로테아제-풍부 용액이 공복상태 인공 장액 (SIF)인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 프로테아제-풍부 용액이 트립신, 키모트립신 및/또는 판크레아틴을 포함하는 용액인 방법.