TWI742395B - 抗ｌａｇ３抗體及抗原結合片段 - Google Patents

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Abstract

本發明包括特異性結合於人類或獼猴(cynomolgous monkey)LAG3以及其免疫球蛋白鏈之抗體及其抗原結合片段，及編碼該等抗體及其抗原結合片段之聚核苷酸，以及包含此類抗體或片段之注射裝置。包括此類抗體及片段之疫苗以及包含該等抗體及片段(例如包括抗PD1抗體)之組合物亦包括於本發明中。亦提供使用此類組合物治療或預防癌症或感染之方法。此外，用於抗體及片段之重組型表現之方法為本發明之一部分。

Description

抗LAG3抗體及抗原結合片段
本申請案主張2014年8月19日申請之美國臨時專利申請案第62/039,081號；及2015年6月5日申請之美國臨時專利申請案第62/171,319號之權利；其中每一者以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於抗LAG3抗體以及本發明之抗體在治療疾病(諸如癌症及感染)中之用途。
LAG3(CD223)為表現於經活化T細胞(Huard等人，Immunogenetics 39：213-217,1994)、NK細胞(Triebel等人，J Exp Med 171：1393-1405,1990)、B細胞(Kisielow等人，Eur J Immunol 35：2081-2088,2005)及漿細胞樣樹突狀細胞(Workman等人，J Immunol 182：1885-1891,2009)之細胞表面分子，其在此等淋巴細胞子集之功能中起重要作用。此外，認為LAG3與其主要配位體II類MHC之間的相互相用在調節樹突狀細胞功能中起作用(Andreae等人，J Immunol 168：3874-3880,2002)。當前臨床研究證明LAG-3在CD8 T細胞耗盡中之作用(Blackburn等人，Nat Immunol 10：29-37,2009)。
與慢性病毒感染相同，腫瘤抗原特異性CD4+及CD8+ T細胞顯示減弱的效應功能及耗竭的表現型，其特徵在於降低之促炎性細胞激素 之產生及對抗原再刺激之低反應性。此係由細胞外源性機制(諸如調節T細胞(Treg))及細胞內源性機制(諸如在耗竭的腫瘤浸潤淋巴球(TIL)上上調的抑制性分子)介導。此等抑制性機制表示針對有效抗腫瘤免疫性之難以克服的障礙。
LAG表現於耐受型TIL上，表明其促進腫瘤介導之免疫抑制。LAG3之抑制可引起增強的抗原特異性T細胞之活化，由此可獲得治療效益。此項技術中需要可用於產生針對腫瘤之穩固免疫反應之高功效治療抗體，其拮抗LAG3之活性。
本發明提供抗體或其抗原結合片段(例如抗體、抗原結合片段、單株抗體、多株抗體、多特異性抗體、人類化抗體、分離抗體或其抗原結合片段、人類化拮抗性抗體、完全人類抗體、嵌合抗體及駱駝單域抗體)，其特異性結合LAG3(例如人類和/或食蟹猴(Macaqa fascicularis)，例如SEQ ID NO：443或445)，其包含：與SEQ ID NO：106之胺基酸1-119具有至少78.99%胺基酸序列一致性的重鏈免疫球蛋白可變區；及/或與SEQ ID NO：224之胺基酸1-111具有至少78.38%胺基酸序列一致性的輕鏈免疫球蛋白可變區。
在本發明之實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段包含如本文所闡述之Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9之輕鏈及重鏈免疫球蛋白(例如重鏈及輕鏈可變域或重鏈及輕鏈CDR)。
本發明提供特異性結合LAG3(例如人類或獼猴LAG3)之抗體或其抗原結合片段，其包含(a)免疫球蛋白鏈之VL結構域之CDR1、CDR2及CDR3，其包含SEQ ID NO：7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、 401、403、405、426、427、450-453或459-461中所闡述之胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白鏈之VH結構域之CDR1、CDR2及CDR3，其包含SEQ ID NO：2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464中所闡述之胺基酸序列。
本發明亦提供特異性結合LAG3(例如人類或獼猴)之抗體或其抗原結合片段，其包含(1)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNNGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：458)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(2)輕鏈可變域，其包含CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序 列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNSGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：456)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(3)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNDGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：457)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(4)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNQGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：455)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(5)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNGGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：454)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)。
在本發明之實施例中，特異性結合LAG3(例如人類或獼猴LAG3)之抗體或其抗原結合片段包含多個輕鏈及/或重鏈可變區之CDR且與該等可變區具有至少90%總胺基酸序列一致性，亦即該鏈中之變異性存在於CDR外部，例如(1)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：106或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，其與SEQ ID NO：106中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(2)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：108或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：108中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(3)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：110或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：110中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(4)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至 少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：112或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：112中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(5)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：114或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：114中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(6)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：116或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：116中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(7)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：118或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：118中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；(8)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其 胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：120或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：120中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性；及/或(9)輕鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：126或其胺基酸21-131之免疫球蛋白之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且與SEQ ID NO：126中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-131具有至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白，其包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO：122或其胺基酸1-119之免疫球蛋白之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，且與SEQ ID NO：122中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸1-119具有至少90%胺基酸序列一致性。在本發明之實施例中，抗體或抗原結合片段包含多個成熟輕鏈及/或成熟重鏈免疫球蛋白可變區，且與未經處理之免疫球蛋白可變區(包括信號序列)具有至少90%總胺基酸序列一致性，亦即變異性存在於成熟免疫球蛋白鏈序列外部。
本發明提供特異性結合LAG3(例如人類或獼猴LAG3)之抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO：7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、426、427、451-453或459-461之成熟或未經處理之VL結構域或輕鏈免疫球蛋白；及/或SEQ ID NO：2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、 194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464之成熟或未經處理之VH結構域或重鏈免疫球蛋白。在本發明之實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(1)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNNGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：458)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(2)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNSGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：456)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(3)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO： 39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNDGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：457)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(4)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNQGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：455)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)；或(5)輕鏈可變域，其包含：CDR-L1，其包含胺基酸序列：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2，其包含胺基酸序列：GASNLES(SEQ ID NO：39)；及CDR-L3，其包含胺基酸序列：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；及/或重鏈可變域，其包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2，其包含胺基酸序列：DINPNGGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：454)；及CDR-H3，其包含胺基酸序列：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)。在本發明之實施例中，抗體或片段用經工程改造之酵母N-連接聚糖或CHON-連接聚糖來糖基化。視情況，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段中之任一者由以下特性中之一或多者表徵：抑制結合於II類MHC分子之LAG3；與II類MHC分子就LAG3結合進行競爭；結合LAG3之額外環(extraloop)；以約10-9M至約2×10-12M之KD結合LAG3；結合於經活化之CD4+及/或CD8+ T細胞之表面上的原生LAG3；結合於人類及/或獼猴LAG3；抑制LAG3均二聚；刺激IL-2之抗原特異性T細胞產生；標 記扁桃體組織；不標記大腦、心臟、腎臟、肝臟、肺、胰腺及/或垂體組織；藉由接觸以下殘基來結合於人類LAG3：LAG3之殘基QEGAPAQL(SEQ ID NO：443之胺基酸35-42)及RPARRADAGEYRAAVH(SEQ ID NO：443之胺基酸137-152)及視情況選用之殘基DERGRQRGDFSLW(SEQ ID NO：443之胺基酸123-135)；或LAG3之殘基SPTIPLQDL(SEQ ID NO：443之胺基酸45-53)及視情況選用之DERGRQRGDFSL(SEQ ID NO：443之胺基酸123-134)；或LAG3之殘基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL(SEQ ID NO：443之胺基酸78-102)；及/或藉由保護此類殘基之醯胺主鏈上之氫免於由氘交換。本發明亦提供含任何此類抗體或片段之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在本發明之實施例中，抗LAG3抗體或片段固定至固體受質。在本發明之實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段為Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9(如本文所闡述)。
本發明亦提供複合物，其包含本文中論述之抗LAG3抗體或片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)，其與LAG3(例如人類或獼猴)或其片段或與特異性結合於抗LAG3抗體或片段之二級抗體(例如可偵測地標記之二級抗體)複合。在本發明之實施例中，抗體或片段在活體外(例如固定至固體受質)或位於個體體內。在本發明之實施例中，LAG3在活體外(例如固定至固體受質)或在細胞表面上或位於個體體內。
本發明進一步提供一種組合物，其包含複數個本發明之抗LAG3抗體或抗原結合片段，其為經分離之單株抗體或其抗原結合片段，例如其經人類化，例如人類化拮抗性抗體及其抗原結合片段。
本發明亦提供一種組合物，其包含如本文中所論述之抗LAG3抗體或其抗原結合片段及另一種治療劑(例如單株抗體或其抗原結合片 段或有機小分子)，諸如免疫調節受體之抑制劑、止吐藥、MTOR(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物目標)抑制劑、細胞毒性劑、鉑藥劑、EGFR(表皮生長因子受體)抑制劑、VEGF(血管表皮生長因子)抑制劑、微管穩定劑、紫杉烷(taxane)、CD20抑制劑、CD52抑制劑、CD30抑制劑、RANK(核因子κ-B之受體活化子)抑制劑、RANKL(核因子κ-B配位體之受體活化子)抑制劑、ERK抑制劑、MAP激酶抑制劑、AKT抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、HER1抑制劑、HER2抑制劑、HER3抑制劑、HER4抑制劑、Bcl2抑制劑、CD22抑制劑、CD79b抑制劑、ErbB2抑制劑及/或法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。在本發明之實施例中，該另一種治療劑為抗PD1抗體或其抗原結合片段，派立珠單抗(pembrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)、CT-011、抗CTLA4抗體其抗原結合片段、抗TIM3抗體或其抗原結合片段、抗CS1抗體或其抗原結合片段、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、抗KIR2DL1/2/3抗體或其抗原結合片段、利瑞路單抗(lirilumab)、抗CD137抗體或其抗原結合片段、優瑞路單抗(urelumab)、抗GITR抗體或其抗原結合片段、TRX518、抗PD-L1抗體或其抗原結合片段、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A、抗PD-L2抗體或其抗原結合片段、抗ILT1抗體或其抗原結合片段、抗ILT2抗體或其抗原結合片段、抗ILT3抗體或其抗原結合片段、抗ILT4抗體或其抗原結合片段、抗ILT5抗體或其抗原結合片段、抗ILT6抗體或其抗原結合片段、抗ILT7抗體或其抗原結合片段、抗ILT8抗體或其抗原結合片段、抗CD40抗體或其抗原結合片段、抗OX40抗體或其抗原結合片段、抗CD137抗體或其抗原結合片段、抗KIR2DL1抗體或其抗原結合片段、抗KIR2DL2/3抗體或其抗原結合片段、抗KIR2DL4抗體或其抗原結合片段、抗KIR2DL5A抗體或其抗原結合片段、抗KIR2DL5B抗體或其抗原結合片段、抗KIR3DL1抗體或其抗原結合片段、抗KIR3DL2抗體或其抗原 結合片段、抗KIR3DL3抗體或其抗原結合片段、抗NKG2A抗體或其抗原結合片段、抗NKG2C抗體或其抗原結合片段及/或抗NKG2E抗體或其抗原結合片段，或此類目標之任何小型有機分子抑制劑；IL-10、抗IL10、抗TSLP及/或聚乙二醇化IL-10。在本發明之實施例中，該另一種治療劑為13-順-視黃酸、3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基]-喹諾酮、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、5-去氧尿苷、5'-去氧-5-氟尿苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤(6-mecaptopurine)、7-羥基星孢菌素、A-443654、乙酸阿比特龍(abirateroneacetate)、阿布拉生(abraxane)、ABT-578、阿考比芬(acolbifene)、ADS-100380、阿柏西普(aflibercept)、ALT-110、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、血管生長抑素、AP-23573、ARQ-197、阿佐昔芬(arzoxifene)、AS-252424、AS-605240、天冬醯胺酶、AT-9263、ATI3387、阿曲生坦(atrasentan)、阿西替尼(axitinib)、AZD1152、卡介菌疫苗(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)vaccine)、巴他布林(batabulin)、BC-210、BGJ398、貝索托克(besodutox)、貝伐單抗(bevacizumab)、比卡魯胺(bicalutamide)、Bio111、BIO140、BKM120、博萊黴素(bleomycin)、BMS-214662、BMS-247550、BMS-275291、BMS-310705、硼替佐米(bortezimib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、骨化三醇(calcitriol)、喜樹鹼(camptothecin)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、CC8490、西地尼布(cediranib)、CG-1521、CG-781、克拉米多辛(chlamydocin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯毒素、西侖吉肽(cilengitide)、西米替丁(cimitidine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、克比替尼(cobimetnib)、COL- 3、CP-724714、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、乙酸環丙孕酮、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、達拉菲尼(dabrafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達欣斯特(dacinostat)、放線菌素D(dactinomycin)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達魯舍替(danusertib)、達沙替尼(dasatanib)、道諾黴素(daunorubicin)、德卡替尼(decatanib)、魚藤素(deguelin)、地尼介白素(denileukin)、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、縮肽(depsipeptide)、二芳基丙腈、二乙基己烯雌酚、迪夫托斯(diftitox)、DNE03、多烯紫杉醇(docetaxel)、多韋替尼(dovitinib)、多柔比星(doxorubicin)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾特咔林(edotecarin)、釔-90標記之艾多替德(yttrium-90 labeled-edotreotide)、艾多替德、EKB-569、EMD121974、恩拉菲尼(eneorafenib)、內皮生長抑素、恩雜魯胺(enzalutamide)、恩紮妥林(enzastaurin)、表柔比星(epirubicin)、埃博黴素B(epithilone B)、ERA-923、艾必妥(erbitux)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非那雄安(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、FOLFOX療程、氟維司群(fulvestrant)、加利特隆(galeterone)、加利特皮(ganetespib)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉馬替康(gimatecan)、戈舍瑞林(goserelin)、乙酸戈舍瑞林、棉籽酚(gossypol)、GSK461364、GSK690693、HMR-3339、羥孕酮己酯、羥基脲、IC87114、艾達黴素(idarubicin)、吲哚昔酚(idoxyfene)、異環磷醯胺(ifosfamide)、IM862、伊馬替尼(imatinib)、IMC-1C11、INCB24360、INC280、INO1001、干擾素、白細胞介素-12、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立 替康(irinotecan)、JNJ-16241199、酮康唑(ketoconazole)、KRX-0402、拉帕替尼(lapatinib)、拉索昔芬(lasofoxifene)、LEE011、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑(levamisole)、脂質體包覆之太平洋紫杉醇、洛莫司汀(lomustine)、洛那法尼(lonafarnib)、硫蒽酮(lucanthone)、LY292223、LY292696、LY293646、LY293684、LY294002、LY3009120、LY317615、馬立馬司他(marimastat)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、甲羥孕酮乙酸酯(medroxyprogesteroneacetate)、甲地孕酮乙酸酯(megestrolacetate)、MEK162、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、陶紮色替(tozasertib)、MLN8054、納替克斯(natitoclax)、鯊癌靈(neovastat)、來那替尼(neratinib)、紐拉迪布(neuradiab)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米德(nilutimide)、諾拉曲特(nolatrexed)、NVP-BEZ235、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧納圖單抗(ornatuzumab)、奧特羅那(orteronel)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕博西里(palbociclib)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、PD0325901、PD184352、PEG干擾素、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、哌立福新(perifosine)、苯丙胺酸氮芥、PI-103、皮克立西(pictilisib)、PIK-75、派多西芬(pipendoxifene)、PKI-166、普卡黴素(plicamycin)、PLX8394、卟吩姆(porfimer)、強的松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、孕酮、PX-866、R-763、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉佐欣(razoxin)、地磷莫司(ridaforolimus)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、 RTA744、盧比替康(rubitecan)、斯克太德(scriptaid)、Sdx102、塞利希布(seliciclib)、司美替尼(selumetinib)、司馬沙尼(semaxanib)、SF1126、西羅莫司(sirolimus)、SN36093、索拉非尼(sorafenib)、螺內酯、角鯊胺、SR13668、鏈脲菌素(streptozocin)、SU6668、辛二醯基苯胺異羥肟酸、舒尼替尼(sunitinib)、合成雌激素、他侖帕奈(talampanel)、塔利拉赫(talimogene laherparepvec)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮(testosterone)、漢防己鹼(tetrandrine)、TGX-221、沙立度胺(thalidomide)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替西單抗(ticilimumab)、替吡法尼(tipifarnib)、替沃紮尼(tivozanib)、TKI-258、TLK286、拓朴替康(topotecan)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲古黴素A(trichostatin A)、磷酸曲西立濱單水合物(triciribinephosphate monohydrate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、TSE-424、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、丙戊酸、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、凡塔藍尼(vatalanib)、VEGF捕捉劑、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維他欣(vitaxin)、維特斯潘(vitespan)、伏立諾他(vorinostat)、VX-745、渥曼青黴素(wortmannin)、Xr311、紮木單抗(zanolimumab)、ZK186619、ZK-304709、ZM336372、ZSTK474、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、安泰樂(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地 塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、GCSF、PEG-GCSF、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)及阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)。在本發明之一個實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段與派立珠單抗結合。在本發明之一個實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段與諾沃單抗(novolumab)結合。在本發明之一個實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段與CT-011結合。在本發明之一個實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段與BMS-936559結合。
本發明亦提供多肽，其包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、 389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463及464，例如SEQ ID NO：2、7、12、17、22、27、32及37；或其成熟片段。本發明亦提供編碼此類多肽中之任一者之聚核苷酸，例如包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：SEQ ID NO：1、6、11、16、21、26、31、36、46、48、50、52、54、56、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402及404；或其成熟片段。本發明中亦包括載體(例如質體)，其包含聚核苷酸。宿主細胞(例如哺乳動物、細菌、中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary；CHO)、低級真核、真菌、酵母、畢赤酵母(Pichia)、甲醇酵母(Pichia pastoris))亦為本發明之一部分，其中宿主細胞包含 本文所闡述之抗體、片段、多肽、聚核苷酸及/或載體。
本發明亦提供疫苗，其包含本文所闡述之抗體或片段、抗原(例如病毒肽抗原、病毒樣粒子、腫瘤肽抗原)及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦提供容器(例如塑料或玻璃瓶)或注射裝置(例如注射器，諸如預填注射器或自動注射器)，其包含本文中論述的任何抗體、片段、多肽、聚核苷酸、載體、組合物或疫苗。
本發明亦提供治療個體中之癌症(例如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎癌、白血病、腎移行細胞癌症、膀胱癌、威爾姆氏癌症(Wilm's cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑素瘤、腎臟之桿狀腫瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's)、軟骨肉瘤、腦癌、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管胚細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、真性紅血球增多症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌瘤癌症或肝癌、乳癌或胃癌)之方法，其包含投與個體有效量之本文中論述的抗LAG3抗體或抗原結合片段或疫苗及視情況選用之另一種治療劑或治療程序(例如外科腫瘤切除術或抗癌放射療法)。
本發明亦提供向個體投與本文中論述的抗LAG3抗體、片段、組合物、多肽、疫苗或聚核苷酸或其醫藥組合物之方法，其包含使用注射裝置將抗體、片段、多肽、疫苗或聚核苷酸注射至個體之身體中；及視情況亦向個體投與另一種治療劑。
本發明亦提供製備本文中論述之抗LAG3抗體或其抗原結合片段或多肽的方法，其包含：a.在有利於聚核苷酸之表達的條件下，在培 養基中培養宿主細胞，其包含編碼抗體或片段之多肽或免疫球蛋白鏈之聚核苷酸；及b.視情況自宿主細胞及/或培養基回收抗體、片段或多肽。在本發明之一個實施例中，該方法包含將聚核苷酸引入宿主細胞(例如藉由轉型或轉染)之步驟。
本發明亦提供用於偵測樣品中是否存在LAG3肽或其片段之方法，其包含使樣品與本文中所論述之抗LAG3抗體或片段接觸及偵測是否存在抗體或片段與肽之間的複合物；其中偵測到複合物表明存在LAG3肽。
圖1. 抗人類LAG3純系與表現人類及食蟹猴LAG3之CHO-K1細胞之結合。
圖2. LAG3純系與獼猴及人類原生T細胞之結合。
圖3. 人類LAG3之三維結構。指示抗體22D2、11C9及4A10抗原決定基之位置。
圖4(A-C). 指示人類LAG3中藉由抗體結合而強烈或微弱保護免受氘化之區域之熱圖。(A)人類LAG3/22D2差異熱圖；(B)人類LAG3/11C9差異熱圖；(C)人類LAG3/4A10差異熱圖。
圖5(A-B). 組合之熱圖指示(A)人類LAG3上藉由22D2、11C9及4A10結合而保護免受氘化之區域及(B)人類LAG3中調節MHC2結合之位置。
圖6. 中國倉鼠卵巢細胞(CHO N-連接聚糖)及經工程改造之酵母細胞(經工程改造之酵母N-連接聚糖)中產生之單株抗體之主要N-連接聚糖：正方形：N-乙醯基葡糖胺(GlcNac)；圓形：甘露糖(Man)；菱形：半乳糖(Gal)；三角形：岩藻糖(Fuc)。
圖7. 抗人類LAG-3抗體處理+/-抗PD-1處理對SEB刺激之人類PBMC中IL-2產生之作用。PBMC由SEB活化3天且藉由MSD測定培養 物上清液中之IL-2濃度。供體090：SEB 60ng/mL，供體089：SEB 30ng/mL。抗PD1以10μg/mL使用。
圖8. hu22D2處理+/-抗PD-1處理對MLR刺激之人類PBMC中IFN-γ及TNFα產生之作用。PBMC由同種異體單核衍生之DC活化7天且藉由MSD測定培養物上清液中IFN-γ及TNF-α濃度。抗PD-1以3μg/mL使用。同型以200nM使用。
圖9. 獼猴個體中，在多種劑量(0.03mg/kg；0.3mg/kg；1mg/kg；10mg/kg；30mg/kg)下隨時間推移之未結合及部分結合之抗LAG3抗體Ab6之濃度之抗原捕捉分析法分析。
圖10. 獼猴個體中，在多種劑量(0.03mg/kg；0.3mg/kg；1mg/kg；10mg/kg；30mg/kg)下隨時間推移之總抗LAG3抗體Ab6之濃度之一般分析法分析。
圖11. 獼猴個體中，在多種劑量(0.03mg/kg；0.3mg/kg；1mg/kg；10mg/kg；30mg/kg)下隨時間推移之Ab6之劑量標準化濃度資料。
圖12. 在多種劑量下，抗LAG3抗體Ab6之多種劑量之目標相關清除率(Vmax，Km)評估。
本發明提供抗體及其抗原結合片段，其對人類LAG3及獼猴LAG3(例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)具有格外高的親和力，以及如本文中所論述之其用途及其製造方法。舉例而言，藉由KinExA分析法測量之對人類LAG3之親和力(KD)高達2pM且對獼猴LAG3之親和力在低兩位數的pM範圍內。尤其低等電點(例如約6.3)使一些此等抗體成為獨特的。此外，儘管一些抗體主要在額外環區域外部結合LAG3，但其呈現阻斷LAG3/II類MCH結合之能力。此外，與其他相關蛋白質相比，本發明之抗LAG3抗體具有結合於 LAG3之高度特異性。本文所闡述之此類抗體及片段可例如適用於治療多種癌症及感染性疾病。
縮寫
在本發明之詳細描述及實例中，將使用以下縮寫：
Figure 108123466-A0101-12-0021-1
Figure 108123466-A0101-12-0022-2
定義
為使本發明可更容易理解，在下文中特定地定義某些技術及科學術語。除非在本文件中其他地方特定地定義，否則本文所使用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義。
除非上下文另外清楚地規定，否則如本文中所使用，包括隨附申請專利範圍，諸如「一(a/an)」及「該(the)」之詞語之單數形式包括其對應複數個提及物。
LAG3
關於本發明之抗體及抗原結合片段結合之多肽，術語「LAG3」係指缺乏信號肽之人類及獼猴，例如食蟹猴或恆河猴(Macaca mulatta)LAG3以及其片段，諸如其成熟片段。
在本發明之一個實施例中，人類LAG3(淋巴細胞活化基因-3)之胺基酸序列包含以下胺基酸序列：
Figure 108123466-A0101-12-0022-3
(SEQ ID NO：443)；亦參見Uniprot寄存編號P18627。
在本發明之一個實施例中，小鼠LAG3之胺基酸序列包含以下胺基酸序列：
Figure 108123466-A0101-12-0023-4
(SEQ ID NO：444)；亦參見Uniprot寄存編號Q61790
在本發明之一個實施例中，獼猴LAG3之胺基酸序列包含以下胺基酸序列：
Figure 108123466-A0101-12-0023-5
(SEQ ID NO：445)；亦參見NCBI參考號XP_005570011.1
人類、小鼠及獼猴LAG3之成熟序列，亦即在移除信號肽之後的序列包含SEQ ID NO：443、444或445之胺基酸1-28。
LAG3序列之不同之處在於例如在非保存性區域中具有例如保存性突變或突變，例如其中LAG3與SEQ ID NO：443或445之LAG3具有實質上相同的生物功能。舉例而言，LAG3之生物功能為結合於II類主要組織相容複合物(MHC)分子及形成均二聚體。
特定LAG3序列將通常與SEQ ID NO：443或445或其他同功異型物之LAG3在胺基酸序列方面至少90%一致。在某些情況下，LAG3可與SEQ ID NO：443或445或其他同功異型物或變異體之LAG3至少95%，或甚至至少96%、97%、98%或99%一致。在某些實施例中，LAG3序列將與SEQ ID NO：443或445或其他同功異型物或變異體中之任一者 之LAG3顯示不超過10個胺基酸差異。在某些實施例中，LAG3可與SEQ ID NO：443或445或其他同功異型物或變異體之LAG3顯示不超過5個，或甚至不超過4、3、2或1個胺基酸差異。可如本文所述來測定一致性百分比。
抗LAG3抗體及其抗原結合片段
本發明提供抗體或其抗原結合片段，其特異性結合LAG3(例如人類及/或獼猴，例如食蟹猴或恆河猴LAG3)，例如4A10、19E8、11C9、22D2，例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9，及此類抗體或片段之用途。在本發明之一個實施例中，抗體或片段為抗體。
如本文中所使用，抗LAG3抗體或其抗原結合片段係指特異性結合於人類或獼猴LAG3之抗體或其抗原結合片段。若抗體以約1nM之KD或更高的親和力(例如1nM-2pM，1nM、100pM、10pM或2pM)結合於包含LAG3序列之多肽，但不結合於缺乏該序列之蛋白質，則抗體特異性結合於包含既定序列之多肽(在此情況下，人類或獼猴LAG3之抗原決定基)。舉例而言，特異性結合於包含人類或獼猴LAG3之多肽之抗體或抗原結合片段可結合於人類或獼猴LAG3之FLAG®標記形式，但將不結合於缺乏LAG3抗原決定基之其他FLAG®標記之蛋白質。
本發明包括抗LAG3抗體及其使用方法。如本文所用，術語「抗體」係指呈現所需生物活性之抗體之任何形式。因此，其以最廣泛含義使用且特定地涵蓋(但不限於)單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、人類化抗體、完全人類抗體、嵌合抗體及駱駝化單域抗體。
本發明包括親本抗LAG3抗體及其抗原結合片段以及其使用方法。「親本抗體及其抗原結合片段」為可經修飾以用於所欲用途之抗 體及片段，諸如抗體之人類化以用作人類治療抗體或片段。
本發明包括抗LAG3抗原結合片段及其使用方法。如本文中所使用，除非另外指明，否則「抗體片段」或「抗原結合片段」係指抗體之抗原結合片段，亦即保留能夠特異性結合於全長抗體所結合之抗原的抗體片段，例如保留一或多個CDR區域之片段。抗原結合片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體；單鏈抗體分子，例如sc-Fv；由抗體片段形成之奈米抗體及多特異性抗體。
本發明包括抗LAG3 Fab片段及其使用方法。「Fab片段」包含一個輕鏈及一條重鏈之CH1及可變區)。Fab分子之重鏈不能與另一個重鏈分子形成雙硫鍵。「Fab片段」可為抗體之木瓜蛋白酶裂解產物。
本發明包括抗LAG3抗體及其包含Fc區之抗原結合片段以及其使用方法。「Fc」區含有兩個包含抗體之CH1及CH2結構域的重鏈片段。兩個重鏈片段藉由兩個或更多個雙硫鍵及CH3結構域之疏水性相互作用保持在一起。
本發明包括抗LAG3 Fab'片段及其使用方法。「Fab'片段」含有一個輕鏈及一個含有VH結構域及CH1結構域以及CH1與CH2結構域之間的區域之重鏈的一部分或片段，使得在兩個Fab'片段之兩條重鏈之間可形成鏈間雙硫鍵以形成F(ab')2分子。
本發明包括抗LAG3 F(ab')2片段及其使用方法。「F(ab')2片段」含有兩個輕鏈及兩個含有CH1域與CH2結構域之間的一部分恆定區的重鏈，使得在兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵。因此，F(ab')2片段由藉由兩條重鏈之間的雙硫鍵保持在一起的兩個Fab'片段構成。「F(ab')2片段」可為抗體之胃蛋白酶裂解產物。
本發明包括抗LAG3 Fv片段及其使用方法。「Fv區」包含來自重鏈及輕鏈之可變區，但缺乏恆定區。
本發明包括抗LAG3 scFv片段及其使用方法。術語「單鏈Fv」或 「scFv」抗體係指包含抗體之VH及VL結構域之抗體片段，其中此等結構域存在於單一多肽鏈中。通常，Fv多肽進一步在VH與VL結構域之間包含多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合之所需結構。關於scFv之綜述，參見Pluckthun(1994)THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES，第113卷，Rosenburg及Moore編Springer-Verlag,New York，第269-315頁。亦參見國際專利申請公開案第WO 88/01649號及美國專利第4,946,778號及第5,260,203號。
本發明包括抗LAG3結構域抗體及其使用方法。「結構域抗體」為僅含有重鏈可變區或輕鏈可變區之免疫功能免疫球蛋白片段。在一些情況下，兩個或更多個VH區與肽連接子共價接合以產生二價結構域抗體。二價結構域抗體之兩個VH區可靶向相同或不同的抗原。
本發明包括抗LAG3二價抗體及其使用方法。「二價抗體」包含兩個抗原結合位點。在一些情況下，兩個結合位點具有相同抗原特異性。然而，二價抗體可為雙特異性(參見下文)。
本發明包括抗LAG3駱駝化單域抗體及其使用方法。在某些實施例中，本文中之抗體亦包括駱駝化單域抗體。參見例如Muyldermans等人，(2001)Trends Biochem.Sci.26：230；Reichmann等人，(1999)J.Immunol.Methods 231：25；WO 94/04678；WO 94/25591；美國專利第6,005,079號。在一個實施例中，本發明提供包含兩個VH結構域之單域抗體，其具有修飾使得形成單域抗體。
本發明包括抗LAG3雙功能抗體及其使用方法。如本文中所使用，術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小型抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈(VH-VL或VL-VH)中之輕鏈可變域(VL)的重鏈可變域(VH)。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個可變結構域之間不能配對的連接子，迫使可變結構域與另一條鏈之互補結構域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更全面地描述於例如 EP 404,097；WO 93/11161；及Holliger等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448中。關於經工程改造之抗體變異體之綜述，通常參見Holliger及Hudson(2005)Nat.Biotechnol.23：1126-1136。
典型地，當以莫耳計來表示活性時，本發明之抗體或抗原結合片段(其以某種方式經修飾)保持至少10%其LAG3(例如人類及/或獼猴，例如食蟹猴或恆河猴LAG3)結合活性(當與親本抗體相比時)。優選的是，與親本抗體相比，本發明之抗體或抗原結合片段保持至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或更多的LAG3(例如人類及/或獼猴，例如食蟹猴或恆河猴LAG3)結合親和力。亦意欲本發明之抗體或抗原結合片段可包括不實質上改變其生物活性之保守性或非保守性胺基酸取代(稱為抗體之「保守性變異體」或「功能保守性變異體」)。
本發明包括經分離之抗LAG3抗體及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)及其使用方法，以及其經分離之多肽免疫球蛋白鏈及編碼此類多肽之經分離之聚核苷酸及包括此類聚核苷酸之經分離之載體。「經分離之」抗體或其抗原結合片段、多肽、聚核苷酸及載體至少部分不含來自產生其之細胞或細胞培養物的其他生物分子。此類生物分子包括核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或其他物質，諸如細胞碎片及生長培養基。經分離之抗體或抗原結合片段可進一步至少部分不含表現系統組分，諸如來自宿主細胞或其生長培養基之生物分子。通常，術語「經分離」不意欲指此類生物分子完全不存在或水、緩衝液或鹽不存在，或包括抗體或片段之醫藥調配物之組分。
本發明包括單株抗LAG3抗體及其抗原結合片段以及包含複數個經分離之單株抗體之單株組合物。如本文中所使用，術語「單株抗 體」係指實質上均質的抗體之群體，亦即除可少量存在之可能的天然存在之突變以外，包含該群體之抗體分子在胺基酸序列方面一致。組合物中之「複數個」此類單株抗體及片段係指一致(亦即，如上文所討論，除可以少量存在之可能的天然存在之突變以外，在胺基酸序列中)抗體及片段之濃度，其高於通常在自然界中(例如在宿主生物體(諸如小鼠或人類)之血液中)存在之濃度。相比之下，習知(多株)抗體製劑通常包括在其可變結構域，尤其CDR中具有不同胺基酸序列之眾多不同抗體，其通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，欲根據本發明使用之單株抗體可藉由Kohler等人(1975)Nature 256：495首先描述的融合瘤方法製得，或可藉由重組型DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製得。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人(1991)Nature 352：624-628及Marks等人(1991)J.Mol.Biol.222：581-597中描述之技術自噬菌體抗體文庫分離。亦參見Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116：731。
本發明包括抗LAG3嵌合抗體(例如人類恆定域/小鼠可變域)及其使用方法。如本文中所使用，「嵌合抗體」為具有來自第一抗體之可變域及來自第二抗體之恆定域的抗體，其中該第一及第二抗體來自不同物種)。(美國專利第4,816,567號；及Morrison等人，(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855)。通常，可變結構域自來自諸如嚙齒動物之實驗動物之抗體(「親本抗體」)獲得，且恆定域序列自人類抗體獲得，使得所得嵌合抗體與親本(例如小鼠)抗體相比，將不大可能在人類個體中引發不良免疫反應。
本發明包括抗LAG3人類化抗體及其抗原結合片段(例如已經人類化之小鼠抗體)及其使用方法。如本文中所使用，術語「人類化抗 體」係指含有來自人類及非人類(例如小鼠或大鼠)抗體之序列的抗體形式。通常，人類化抗體將包含實質上全部至少一個且典型地兩個可變結構域，其中全部或實質上全部高變環與非人類免疫球蛋白之彼等區域相對應且全部或基本上全部構架(FR)區為人類免疫球蛋白序列之彼等區域。人類化抗體可視情況包含人類免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分。
本發明包括抗LAG3完全人類抗體及其抗原結合片段以及其使用方法。術語「完全人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若產生於小鼠、小鼠細胞或來源於小鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」係指僅包含小鼠免疫球蛋白序列之抗體。或者，若產生於大鼠、大鼠細胞或來源於大鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有大鼠碳水化合物鏈。類似地，「大鼠抗體」係指僅包含大鼠免疫球蛋白序列之抗體。在本發明之一個實施例中，完全人類抗LAG3抗體或其抗原結合片段為自轉殖基因動物，例如小鼠(例如HUMAB小鼠，參見例如美國專利案第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,661,016號；第5,770,429號；第5,789,650號；第5,814,318號；第5,874,299號及第5,877,397號；以及Harding等人，(1995)Ann.NY Acad.Sci.764：536 546；或XENOMOUSE，參見例如Green等人，1999,J.Immunol.Methods 231：11-23)分離之產物，其經遺傳修飾以具有完全人類免疫球蛋白基因；或自表現抗LAG3完全人類抗體或其抗原結合片段之免疫球蛋白鏈之噬菌體或病毒分離之產物。
通常，基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體包括兩個相同之多肽鏈對，各對具有一個「輕」鏈(約25kDa)及一個「重」鏈(約50-70kDa)。各鏈之胺基端部分包括主要負責抗原識別之約100至110或更多個胺基酸之可變區。重鏈之羧基端部分可定義主要負責效應功 能之恆定區。典型地，人類輕鏈分類為κ及λ輕鏈。此外，人類重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε，且將抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由具有約12個或更多個胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括具有約10個以上胺基酸之「D」區。通常參見Fundamental Immunology第7章(Paul,W.編，第2版Raven Press,N.Y.(1989)。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體包含具有兩個輕鏈及兩個重鏈(包括恆定區)之完全四聚結構。
各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除了在雙功能或雙特異性抗體中，兩個結合位點通常相同。
通常，重鏈及輕鏈之可變結構域包含三個高變區，亦稱為互補決定區(CDR)，其位於相對保守構架區(FR)內。該等CDR通常藉由該等構架區對準，使得能夠結合於特異性抗原決定基。通常，自N端至C端，輕鏈及重鏈可變域包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。對各結構域之胺基酸分配通常根據Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat等人；National Institutes of Health,Bethesda,Md.；第5版；NIH公開案編號91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32：1-75；Kabat等人，(1977)J.Biol.Chem.252：6609-6616；Chothia等人，(1987)J Mol.Biol.196：901-917或Chothia等人，(1989)Nature 342：878-883之定義。
如本文中所使用，術語「高變區」係指負責抗原結合之抗體或其抗原結合片段之胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(亦即輕鏈可變域中之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3以及重鏈可變域中之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)。參見Kabat等人，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.；Johnson等人，(2001)Nucleic Acids Res.2001；29(1)：205-206(藉由序列定義抗體之CDR區域)；亦參見Chothia及Lesk,(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia等人，Nature 342,877(1989)，及Tramontano等人，J.Mol.Biol.215,175(1990)(藉由結構定義抗體之CDR區域)；亦參見Macallum等人，J Mol Biol.1996 Oct.11；262(5)：732-45。如本文中所使用，術語「構架」或「FR」殘基係指除在本文中定義為CDR殘基之高變區殘基以外的可變結構域殘基。
本發明之範疇包括特異性結合LAG3之抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其具有來自SEQ ID NO：7、17、27及/或37之免疫球蛋白輕鏈之CDR的任何組合及/或其具有來自SEQ ID NO：2、12、22及32之免疫球蛋白重鏈之CDR的任何組合，其中該等CDR係如Kabat及Chothia(參見上文)所定義。
「同源性」係指在最佳對準時，兩個聚核苷酸序列之間或兩個多肽序列之間的序列相似性。當兩個比較序列中之一個位置由相同鹼基或胺基酸單體子單元佔據時，例如若兩個DNA分子中之每一者中的一個位置由腺嘌呤佔據，則該等分子在該位置處同源。同源性百分比為兩個序列共有之同源位置之數目除以所比較之位置之總數×100。舉例而言，若當序列最佳對準時，兩個序列中之10個位置中的6個位置匹配或同源，則該兩個序列為60%同源。通常，在兩個序列經對準以產生最大同源性百分比時進行比較。
「經分離之核酸分子」或「經分離之聚核苷酸」(例如DNA或RNA)亦不與其中經分離之聚核苷酸係在自然界中發現或連接至其在自然界中不連接之聚核苷酸的所有或一部分聚核苷酸相關聯。出於本發明之目的，應理解「包含特定核苷酸序列之核酸分子」不涵蓋完整染色體。除指定序列以外，「包含」指定核酸序列之經分離之核酸分 子可包括多達十種或甚至多達二十種其他蛋白質之編碼序列或其部分或片段，或可包括控制所述核酸序列之編碼區域之表現的可操作地連接之調節序列，及/或可包括載體序列。如下文所論述，本發明包括編碼本文中所論述之免疫球蛋白鏈中之任一者的經分離之聚核苷酸。
片語「控制序列」係指在特定宿主生物體中表現可操作地連接之編碼序列所需之DNA序列。適用於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況選用之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞使用啟動子、聚腺苷酸化信號及強化子。
當核酸或聚核苷酸置於與另一核酸序列之功能關係中時，其為「可操作地連接」。舉例而言，若前序列或分泌性前導序列之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其與該多肽之DNA可操作地連接；若啟動子或強化子影響編碼序列之轉錄，則其與該序列可操作地連接；或若核糖體結合位點經定位以便有助於轉譯，則其與編碼序列可操作地連接。通常，但未必總是，「可操作地連接」意謂連接之DNA序列相鄰，且在分泌前導序列之情況下，相鄰且在閱讀相中。然而，強化子不必為相鄰的。連接係藉由在適宜限制性位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據習知操作使用合成寡核苷酸接附子或連接子。
如本文中所使用，表述「細胞」及「細胞株」可互換使用且所有此類名稱均包括子代。因此，詞語「轉型體」及「轉型細胞」包括主要個體細胞及來源於其之培養物，與轉移數目無關。亦應理解歸因於有意或無意突變，並非所有子代均具有準確一致之DNA內含物。包括具有與最初轉型細胞中所篩選相同之功能或生物活性的突變子代。在意欲不同名稱之情況下，自上下文將清楚。
如本文中所使用，「聚合酶鏈反應」或「PCR」係指其中擴增特異性核酸序列、RNA及/或DNA之程序或技術，如例如美國專利案第4,683,195號中所描述。通常，使用來自相關區域之末端或相關區域以 外的序列資訊設計寡核苷酸引子。此等引子將在序列方面與待擴增之模板之相對股一致或類似。兩個引子之5'端核苷酸可與所擴增物質之末端一致)。PCR可用於擴增特異性RNA序列、來自完全基因體DNA之特異性DNA序列及自完全細胞RNA轉錄之cDNA、噬菌體或質體序列等。通常參見Mullis等人，(1987)Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51：263；Erlich編，(1989)PCR TECHNOLOGY(Stockton Press,N.Y.)。如本文中所使用，PCR視為用於擴增核酸測試樣品之核酸聚合酶反應方法之一個(但並非唯一)實例，其包含使用作為引子之已知核酸及核酸聚合酶以擴增或產生核酸之特異片。
如本文中所使用，「生殖系序列」係指未經重排之免疫球蛋白DNA序列之序列。可使用未經重排之免疫球蛋白序列的任何適合來源。人類生殖系序列可例如在美國國家衛生研究院(the United States National Institutes of Health)之美國國立關節炎及肌肉骨骼及皮膚病研究所(National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases)的網站自JOINSOLVER生殖系資料庫獲得。可例如如Giudicelli等人，(2005)Nucleic Acids Res.33：D256-D261中所描述獲得小鼠生殖系序列。
例示性抗LAG3抗體之生理及功能性特性
本發明提供抗LAG3抗體及其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)，及使用該等抗體或其抗原結合片段治療或預防疾病之方法。在一個實施例中，本發明提供小鼠或人類化抗LAG3抗體及其抗原結合片段，及使用該等抗體或其抗原結合片段治療或預防疾病之方法。在一個實施例中，本發明提供拮抗性抗LAG3抗體及使用該等抗體或其抗原結合片段治療或預防疾病之方法。
本文中，包含特定輕鏈及特定重鏈之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可稱為「輕鏈/重鏈」；舉例而言，包含45AGX_22D2_VL3輕鏈及 人類化x[LAG3_H]mAb.22D2 VH6 N54D重鏈之抗體可稱為「45AGX_22D2_VL3/人類化x[LAG3_H]mAb.22D2 VH6 N54D」。
本發明之「抗LAG3抗體或其抗原結合片段」包括本文中所論述之任何特異性結合於LAG3(例如人類或獼猴LAG3)之抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。此類抗體及片段包括人類化抗體及片段，其具有本文所闡述之小鼠或人類化輕鏈及重鏈或此類鏈之特異性結合LAG3之變異體的任何組合。此類抗體及片段包括任何包含本文所闡述之小鼠或人類化鏈之CDR(例如CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)或此類CDR之特異性結合LAG3之變異體中之任一或多者。此外，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段包括任何結合於LAG3中由本文中所論述之抗體及片段結合之相同抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，及任何在LAG3結合方面交叉阻斷(部分或完全)本文中所論述之抗體或片段或由本文中所論述之抗體或片段交叉阻斷(部分或完全)之抗體或抗原結合片段；以及其任何變異體。本發明之特定實施例包括僅包含小鼠免疫球蛋白鏈或僅包含人類化免疫球蛋白鏈及/或其中免疫球蛋白鏈或CDR皆直接或間接來源於相同原始小鼠純系之抗體及片段，亦即與人類化4A10重鏈配對之人類化4A10輕鏈；與人類化19E8重鏈配對之人類化19E8輕鏈；與人類化11C9重鏈配對之人類化11C9輕鏈；或與人類化22D2重鏈配對之人類化22D2輕鏈；或與小鼠4A10重鏈配對之小鼠4A10輕鏈；與小鼠19E8重鏈配對之小鼠19E8輕鏈；與小鼠11C9重鏈配對之小鼠11C9輕鏈；或與小鼠22D2重鏈配對之小鼠22D2輕鏈。此等抗體及片段以及其用途(例如，如本文所闡述之用途)為本發明之一部分。
本文中所論述之交叉阻斷抗體及其抗原結合片段可基於其在結合分析法(例如生物層干擾測量法(BLI；例如FORTEBIO OCTET結合 分析法；Pall ForteBio Corp；Menlo Park,CA)、表面電漿子共振(SPR)、BIACore、ELISA、流動式細胞測量術)中阻斷本文特定闡述之抗體或片段中之任一者(例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9及/或22D2)結合於LAG3的能力來鑑別。舉例而言，在本發明之一個實施例中，當使用BLI時，纖維光學探針之頂端塗有配位體(例如LAG3)且充當生物感測器，其中抗LAG3抗體或抗原結合片段與LAG3之結合可改變由結合於LAG3之探針層及內部參考層反射之白光之干擾圖案。偏移表示LAG3/抗LAG3結合。在本發明之一個實施例中，將塗有LAG3之頂端浸沒於含有抗體或抗原結合片段之分析物之溶液中，例如在96或384孔板之孔中。在本發明之一個實施例中，在讀取期間振盪板以產生軌道流。為了讀取分析法，在纖維之長度下引導白光。如上文所提及，反射離開參考層之光與反射離開頂端之含有LAG3之固定表面之光之間的干擾產生返回纖維之光之獨特圖案。隨著分子結合於固定感測器表面，圖案與結合程度成比例地變化。舉例而言，可使用其中將LAG3(例如人類LAG3)蛋白質固定在BLI探針或板上、參考抗LAG3抗體或片段結合於LAG3(例如在飽和濃度下)及添加測試抗LAG3抗體或片段之分析法。接著測定測試抗體與參考抗體就LAG3結合進行競爭之能力。在BLI格式中，監測LAG3複合物之光干擾以測定測試抗體是否有效地與參考抗體競爭，例如隨時間推移而監測到奈米級光波長偏移，其中偏移指示測試抗體之額外結合且缺乏交叉阻斷。在本發明之一個實施例中，在BLI格式中，若未觀測到測試抗體之額外結合，則定性地認為交叉阻斷在抗體之間發生。在本發明之一個實施例中，作為對照，證實參考抗體與其本身之交叉阻斷；其中若參考抗體可交叉阻斷其本身與LAG3結合，則確定分析法為正確操作。測試抗體抑制例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9 及/或22D2與LAG3(例如人類LAG3)結合之能力表明測試抗體可交叉阻斷Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9及/或22D2結合於LAG3(例如人類LAG3)且因此在一些情況下，可與Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、4A10、19E8、11C9及/或22D2結合於LAG3(例如人類LAG3)上之相同抗原決定基。如上所述，與本發明之抗LAG3抗體或片段中之任一者結合於相同抗原決定基之抗體及片段亦形成本發明之一部分。在本發明之一個實施例中，以夾心格式進行BLI，其中參考抗LAG3抗體或抗原結合片段固定至探針且接著與LAG3結合。接著對測試抗LAG3抗體或抗原結合片段阻斷參考抗體或片段之結合的能力進行測試。
本文中所提及之「4A10」、「19E8」、「11C9」及「22D2」抗LAG3抗體及其抗原結合片段分別包含小鼠免疫球蛋白輕鏈4A10、19E8、11C9或22D2及其變異體之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；以及分別包含小鼠免疫球蛋白重鏈4A10、19E8、11C9或22D2及其變異體值CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。此類「4A10」、「19E8」、「11C9」及「22D2」抗體及片段可為人類化抗體或其抗原結合片段，諸如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9。
抗LAG3抗體之免疫球蛋白鏈以及其CDR的實例包括(但不限於)
4A10-V H 序列
Figure 108123466-A0101-12-0036-7
(SEQ ID NO：1；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0036-8
(SEQ ID NO：2；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-H1：GFNIEDYYMH(SEQ ID NO：3)
CDR-H2：WIDPVNGDTEYAPKFQG(SEQ ID NO：4)
CDR-H3：YDGYLFAF(SEQ ID NO：5)
4A10-V L 序列
Figure 108123466-A0101-12-0037-12
(SEQ ID NO：6；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0037-11
(SEQ ID NO：7；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-L1：RSSKSLLHSDGNTYLY(SEQ ID NO：8)
CDR-L2：YRMSNLAS(SEQ ID NO：9)
CDR-L3：MQHLEYPFT(SEQ ID NO：10)
19E8-V H 序列
Figure 108123466-A0101-12-0037-10
(SEQ ID NO：11；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0037-9
(SEQ ID NO：12；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-H1：GSSFTDYYIN(SEQ ID NO：13)
CDR-H2：WIYPGSGNSIYNENFKA(SEQ ID NO：14)
CDR-H3：EADYDDALDY(SEQ ID NO：15)
19E8-V L 序列
Figure 108123466-A0101-12-0038-13
(SEQ ID NO：16；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0038-14
(SEQ ID NO：17；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-L1：RASQSIGTSIH(SEQ ID NO：18)
CDR-L2：YASESIS(SEQ ID NO：19)
CDR-L3：QQSNSWPTYT(SEQ ID NO：20)
11C9-V H 序列
Figure 108123466-A0101-12-0038-15
(SEQ ID NO：21；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0038-16
(SEQ ID NO：22；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-H1：GYTLTDYWMH(SEQ ID NO：23)
CDR-H2：AIDISDSYSSYNQKFKG(SEQ ID NO：24)
CDR-H3：SPFYNSRGGNYFDY(SEQ ID NO：25)
11C9-V L 序列
Figure 108123466-A0101-12-0039-19
(SEQ ID NO：26；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0039-20
(SEQ ID NO：27；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-L1：RASQDISNYLN(SEQ ID NO：28)
CDR-L2：YTSRLHS(SEQ ID NO：29)
CDR-L3：QQGDTLPPWT(SEQ ID NO：30)
22D2-V H 序列
Figure 108123466-A0101-12-0039-18
(SEQ ID NO：31；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0039-17
(SEQ ID NO：32；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字 表示)
CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)
CDR-H2：DINPNNGGTIYSQKFKG(SEQ ID NO：34)
CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
22D2-V L 序列
Figure 108123466-A0101-12-0040-21
(SEQ ID NO：36；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
Figure 108123466-A0101-12-0040-22
(SEQ ID NO：37；其中CDR標有下劃線且其中信號序列以粗體字表示)
CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)
CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)
CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)
22D2小鼠親本重鏈或輕鏈在本文中可稱為LB145.22D2.E1.1D1)。19E8小鼠親本重鏈或輕鏈在本文中可稱為LB148.19E8.G1.1A1)。4A10小鼠親本重鏈或輕鏈在本文中可稱為LB148.4A10.1H1)。11C9小鼠親本重鏈或輕鏈在本文中可稱為LB148.11C9.1C1。
本發明亦包括任何包含此類鏈(或其變異體)或此類鏈(或其變異體)之可變結構域之重鏈及/或輕鏈(或其變異體)或CDR(或其變異體)或成熟片段中之一或多者的抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類 化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)，其闡述於下文中。輕鏈可指定為「VL」或「VK」且重鏈可指定為「VH」。
小鼠免疫球蛋白鏈
下文闡述之具有「4A10」、「19E8」、「11C9」或「22D2」名稱之鏈在本文中可按原樣提及。如本文中所論述，本發明之範疇包括抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如人類化拮抗性抗體)及其抗原結合片段，其包含來自下文闡述之免疫球蛋白鏈之任一或多個(例如3個)輕鏈CDR及/或任一或多個(例如3個)重鏈CDR；或SEQ ID NO：45-104中所闡述之免疫球蛋白輕鏈之任何成熟可變結構域及/或免疫球蛋白重鏈之成熟可變結構域。
人類化鏈
在本發明之一個實施例中，本發明之人類化(例如人類化拮抗性)抗LAG3抗體或抗原結合片段包含以下免疫球蛋白鏈之重鏈及輕鏈成熟、可變結構域之任何組合。在本發明之一個實施例中，11C9人類化輕鏈與11C9人類化重鏈配對；19E8人類化輕鏈與19E8人類化重鏈配對；4A10人類化輕鏈與4A10人類化重鏈配對；且22D2人類化輕鏈與22D2人類化重鏈配對。在本發明之一個實施例中，人類化抗LAG3抗體或其抗原結合片段包含「45AGX_22D2_VL3」免疫球蛋白可變結構域輕鏈，例如包含胺基酸序列SEQ ID NO：274或其成熟片段(例如SEQ ID NO：274之胺基酸21-131)；及「人類化x[LAG3_H]mAb.22D2 VH6 N54D」或「人類化x[LAG3_H]mAb.22D2 VH6 N54G」免疫球蛋白可變結構域重鏈分別包含胺基酸序列SEQ ID NO：426或SEQ ID NO：427。
下文闡述之具有「4A10」、「19E8」、「11C9」或「22D2」名稱之鏈在本文中可按原樣提及。如本文中所論述，本發明之範疇包括抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如人類化拮抗性抗體)及其抗原結合 片段，其包含來自本文所闡述之免疫球蛋白鏈之任一或多個(例如3個)輕鏈CDR及/或任一或多個(例如3個)重鏈CDR；或本文所闡述之任何成熟或未經處理之VL結構域或輕鏈免疫球蛋白及/或成熟或未經處理之VH結構域或重鏈免疫球蛋白。本發明之範疇亦包括人類化多肽或聚核苷酸中之任一者或其可變結構域，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變或點缺失。
本發明之特定實施例包括任何包含下文闡述之免疫球蛋白輕鏈及重鏈的人類化抗LAG3抗體及其抗原結合片段，或具有其輕鏈及重鏈CDR之任何抗體或片段(例如IgG1或IgG4)。此類抗體及片段可指以下Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9中之任一者：
●Ab1：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈53AHH人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6)IgG1/κ(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0042-24
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0042-23
(SEQ ID NO：106)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0043-25
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0043-26
(SEQ ID NO：106之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNNGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：458)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab2：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈56AHH人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55S)IgG1/κ(PX)(或其可變結構域)；例如：包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0043-28
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0043-27
(SEQ ID NO：108)；或 包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0044-33
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0044-32
(SEQ ID NO：108之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNSGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：456)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab3：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈54AHH人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55D)IgG1/κ(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0044-30
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0044-31
(SEQ ID NO：110)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0045-35
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0045-34
(SEQ ID NO：110之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNDGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：457)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab4：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈52AHH人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55Q)IgG1/κ(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0045-36
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0046-40
(SEQ ID NO：112)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0046-39
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0046-38
(SEQ ID NO：112之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNQGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：455)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab5：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈57AHH人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6)IgG4 S228P(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0046-37
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及
Figure 108123466-A0101-12-0047-41
(SEQ ID NO：114)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0047-42
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0047-43
(SEQ ID NO：114之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNNGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：458)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab6：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈73AHD人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55D/VL3)IgG4 S228P/κ(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0047-44
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及 包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0048-48
(SEQ ID NO：116)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0048-47
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0048-46
(SEQ ID NO：116之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNDGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：457)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab7：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈21AHG人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55S/VL3)IgG4 S228P/κ(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0048-45
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0049-49
(SEQ ID NO：118)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0049-50
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0049-51
(SEQ ID NO：118之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNSGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：456)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
●Ab8：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈80AHG人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55Q/VL3)IgG4 S228P/κ(PX)(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0050-54
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0050-55
(SEQ ID NO：120)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0050-53
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0050-52
(SEQ ID NO：120之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNQGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：455)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)或●Ab9：人類化輕鏈45AGX人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VL3))κ(PX)(或其可變結構域)及人類化重鏈72AHD人類化x[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1 VH6 N55G/VL3) IgG4 S228P/κ(PX))(或其可變結構域)；例如包含：包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0051-56
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-238)；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白：
Figure 108123466-A0101-12-0051-57
(SEQ ID NO：122)；或包含以下胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0051-58
(SEQ ID NO：126之胺基酸21-131(CDR標有下劃線))；及包含以下胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白可變結構域：
Figure 108123466-A0101-12-0051-59
(SEQ ID NO：122之胺基酸1-119(CDR標有下劃線))；或包含以下CDR：CDR-L1：KASQSLDYEGDSDMN(SEQ ID NO：38)；CDR-L2：GASNLES(SEQ ID NO：39)；CDR-L3：QQSTEDPRT(SEQ ID NO：40)；CDR-H1：DYNVD(SEQ ID NO：33)；CDR-H2：DINPNGGGTIYAQKFQE(SEQ ID NO：454)；及CDR-H3：NYRWFGAMDH(SEQ ID NO：35)
在本發明之一個實施例中，本發明之任何抗LAG3抗體或其抗原結合片段之CDR-H2包含以下胺基酸序列： DINPNX1GGTIYX2QKFX3X4(SEQ ID NO：446)其中，X1=D、N、S或Q
X2=A或S
X3=Q或K
X4=E或G
人類化重鏈免疫球蛋白闡述於SEQ ID NO：106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、448、449、462及463中。編碼人類化重鏈免疫球蛋白之DNA闡述於SEQ ID NO：105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、127、133、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、211、213、215、217、219、221、233、236、238、242、244、246、248、250、252、254、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、 316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、352、354、356、358、360、362、364、366、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396及398中。
人類化輕鏈免疫球蛋白闡述於SEQ ID NO：126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、450-453、426、427及459-461中。編碼人類化輕鏈免疫球蛋白之DNA闡述於SEQ ID NO：125、129、131、135、137、207、209、223、225、227、229、231、240、256、258、260、262、350、368、370、372、374、400、402及404中。
多肽之「變異體」，諸如免疫球蛋白鏈係指包含與本文所闡述之參考胺基酸序列至少約70-99.9%(例如70%、72%、74%、75%、76%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%)一致或類似之胺基酸序列的多肽；當藉由BLAST算法進行對比時，其中選擇算法之參數以在各別參考序列之整個長度上得到各別序列之間的最大匹配(例如期望臨界值：10；字組尺寸：3；查詢範圍中之最大匹配：0；BLOSUM 62矩陣；空位罰分：存在11，擴展1；條件性組成得分矩陣調節)。
聚核苷酸之「變異體」係指包含與本文所闡述之參考核苷酸序列至少約70-99.9%(例如70%、72%、74%、75%、76%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%)一致之核苷酸序列的聚核苷酸；當藉由BLAST算法進行對比時，其中選擇算法之參數以在各別參考序列之整個長度上得到各別序 列之間的最大匹配(例如期望臨界值：10；字組尺寸：28；查詢範圍中之最大匹配：0；匹配/失配得分：1、-2；空位罰分：線性)。
在本發明之一個實施例中，本發明之多肽及抗LAG3抗體及其抗原結合片段(例如人類化抗體)包括與SEQ ID NO：106之胺基酸1-119具有至少78.99%(例如79%、80%、85%、90%、95%、99%)胺基酸序列一致性之重鏈免疫球蛋白可變區；及/或與SEQ ID NO：224之胺基酸1-111具有至少78.38%(例如79%、80%、85%、90%、95%、99%)胺基酸序列一致性之輕鏈免疫球蛋白可變區。
此外，變異體可為包含除一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)突變(諸如，例如誤義突變(例如保守性取代)、無意義突變、缺失或插入)以外的本文所闡述之胺基酸序列的多肽。此類多肽可為免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈及/或CDR(例如CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及/或CDR-H3中之任一或多者)。
如本文中所論述，本發明包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包括構架序列(例如FR-L1、FR-L2、FR-L3、FR-L4、FR-H1、FR-H2、FR-H3及/或FR-H4中之任一或多者)、CDR(例如1、2或3個變異CDR-L及/或1、2或3個變異CDR-H)及/或免疫球蛋白鏈(例如1或2個變異VL及/或1或2個變異體VH)之一或多個變異體，其序列特定闡述於本文中。此類抗體及抗原結合片段本身可稱為變異體。簡單多肽鏈(其包括一或多個變異FR、CDR-L、CDR-H及/或免疫球蛋白鏈)本身亦為本發明之一部分。編碼此類變異多肽鏈之聚核苷酸亦為本發明之一部分。舉例而言，本發明提供抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包含本文中所闡述之抗體Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9之VH及VL之胺基酸序列，以及LAG3抗體及其抗原結合片段之變異體，其包含該Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或 Ab9之CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，但包含與該Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9之VH及VL之70%或更大的(例如80%、85%、90%、95%、97%或99%)整體胺基酸序列一致性或類似性。因此，在此類實施例中，抗體及片段之CDR與Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9之VH及VL之CDR一致，但構架及/或免疫球蛋白恆定域中存在此類VH及VL之任何差異。
本發明提供變異型抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)，其包含本文中所闡述之一或多個變異型CDR(例如CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及/或CDR-H3中之任一或多者)及/或構架區(例如FR1、FR2、FR3及/或FR4中之任一或多者)；及/或本文中所闡述之此類抗體或片段之一或多個變異型VL結構域及/或一或多個變異型VH結構域，例如與例如SEQ ID NO：2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、 317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%或99.9%序列一致性或類似性；其特異性結合於LAG3。
如上文所論述，本發明之範疇包括變異型抗LAG3抗體或抗原結合片段，其包含一或多個具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個突變之變異型CDR(例如1、2或3個變異型CDR-L及/或1、2或3個變異型CDR-H)；及/或構架區(例如FR1、FR2、FR3及/或FR4中之任一或多者)及/或變異型VL及/或變異型VH結構域(具有或不具有信號序列)。突變可包括例如構架區及/或CDR中之點突變(其為保守性或非保守性胺基酸取代)或點缺失。如上文所論述，本發明提供抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包含Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9之CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，但在其構架區中具有突變。
經保守性修飾之變異型抗LAG3抗體及其抗原結合片段亦為本發明之一部分。「經保守性修飾之變異體」或「保守性取代」係指一種變異體，其中多肽中存在胺基酸之一或多個取代，且其他胺基酸具有類似特徵(例如電荷、側鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)。此類變化通常可在不顯著妨礙抗體或片段之生物活性的情況下進行。熟習此項技術者認識到，通常，多肽之非必需區域中之單個胺基酸取代不會實質上改變生物活性(參見例如Watson等人，(1987) Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.，第224頁(第4版))。此外，結構上或功能上類似之胺基酸之取代不大可能顯著破壞生物活性。本文中所論述之本發明之變異型抗LAG3抗體或抗原結合片段包含一或多個具有一或多個保守性取代之CDR(例如1、2或3個變異型CDR-L及/或1、2或3個變異型CDR-H)；構架區(例如FR1、FR2、FR3及/或FR4中之任一或多者)；及/或免疫球蛋白鏈。舉例而言，此類抗體及片段可包含本文中所揭示之胺基酸序列，例如SEQ ID NO：2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、 448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464；其中此類胺基酸序列可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20個或更多個其保守性胺基酸取代。例示性保守性取代闡述於表1中。
Figure 108123466-A0101-12-0058-60
抗LAG3抗體及其抗原結合片段之功能保守性變異體亦為本發明之一部分。抗LAG3抗體及其抗原結合片段之變異體中之任一者(如本文中所論述)可為「功能保守性變異體」。在一些情況下，此類功能保守性變異體亦可表徵為經保守性修飾之變異體。如本文中所使用之「功能保守性變異體」係指抗LAG3抗體或其抗原結合片段之變異體，其中已改變(例如1、2、3、4、5或6 CDR及/或VL及/或VH之)一或多個胺基酸殘基，而不顯著改變抗體或片段之一或多種功能性特性。在本發明之一個實施例中，本發明之功能保守性變異型抗LAG3抗體及其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)包含本 文中所闡述之抗體及其抗原結合片段中之任一者之免疫球蛋白鏈(例如一個或兩個變異型VH及/或一或多個變異型VL)及/或CDR(例如1、2或3個變異型CDR-L及/或1、2或3個變異型CDR-H)之變異體，例如SEQ ID NO：2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464中之任一者；其呈現以下功能性特性中之一或多種；●抑制結合於II類MHC分子之LAG3，例如在Daudi細胞上；例如 以約1.9-2.9nM，例如2.1nM、2.8nM、2.0nM、1.9nM、2.5nM、2.6nM、2.1nM、2.4nM或2.5nM(例如約2.1-2.6nM)之IC50抑制Daudi細胞上之人類LAG3/II類MHC結合。
●與II類MHC分子就LAG3結合進行競爭，例如在Daudi細胞上；●結合LAG3之額外環；●以約109M至約2×1012M親和力之KD結合LAG3(例如，如藉由表面電漿子共振或KinExA所量測)；例如以約2、3、6、10或11pM(例如2-11pM)之KD結合人類LAG3及/或以約11、12、16或25pM(例如11-25pM)之KD結合獼猴LAG3，例如藉由KinExA；●結合於經活化之CD4+及/或CD8+ T細胞之表面上的原生LAG3；例如，以約39、41或57pM(例如約39-57pM)之EC50結合表現人類LAG3之人類CD4+ T細胞；以約33、35或49pM(例如約33-49pM)之EC50結合表現人類LAG3之人類CD8+ T細胞；以約27、30或35pM(例如約27-35pM)之EC50結合表現獼猴LAG3之獼猴CD4+ T細胞；以約30、31或41pM(例如約30-41pM)之EC50結合表現獼猴LAG3之獼猴CD8+ T細胞；例如其中T細胞係自血液分離；●結合於人類及/或獼猴，例如食蟹猴或恆河猴LAG3；●抑制LAG3均二聚；●以約1.06-1.65nM、1.74-1.83nM、3.56-4.06nM、2.83-2.96nM、0.57-1.07nM、0.45-1.27nM、0.47-1.01nM或0.72-1.08nM之EC50刺激IL-2之抗原特異性T細胞產生，例如由表現人類LAG3之3A9鼠T細胞融合瘤進行之IL2產生；●標記扁桃體組織；及/或●藉由抗PD1抗體(諸如派立珠單抗)促進T細胞活化，例如增加由T細胞進行之IL-2產生；●不標記大腦、心臟、腎臟、肝、肺、胰腺及/或垂體組織。
●藉由以下方式來結合於人類LAG3：接觸LAG3之殘基QEGAPAQL(SEQ ID NO：443之胺基酸35-42)及RPARRADAGEYRAAVH(SEQ ID NO：443之胺基酸137-152)以及視情況選用之殘基DERGRQRGDFSLW(SEQ ID NO：443之胺基酸123-135)；或LAG3之殘基SPTIPLQDL(SEQ ID NO：443之胺基酸45-53)及視情況選用之DERGRQRGDFSL(SEQ ID NO：443之胺基酸123-134)；或LAG3之殘基HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL(SEQ ID NO：443之胺基酸78-102)；及/或藉由保護此類殘基之醯胺主鏈上的氫避免由氘(例如來自D2O)交換。
本發明提供用於製造特異性結合於LAG3之抗體或其抗原結合片段之方法，其包含投與非人類宿主動物(例如小鼠、兔、駱駝、大羊駝或大鼠)有效量之一或多種肽，該一或多種肽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列、由選自由以下組成之群的胺基酸序列組成或基本上由選自由以下組成之群的胺基酸序列組成：QEGAPAQL(SEQ ID NO：443之胺基酸35-42)；RPARRADAGEYRAAVH(SEQ ID NO：443之胺基酸137-152)；DERGRQRGDFSLW(SEQ ID NO：443之胺基酸123-135)；SPTIPLQDL(SEQ ID NO：443之胺基酸45-53)；DERGRQRGDFSL(SEQ ID NO：443之胺基酸123-134)；及HPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVL(SEQ ID NO：443之胺基酸78-102)，例如其中肽與醫藥學上可接受之載劑一起調配。視情況，自宿主動物，例如自宿主動物之血清或血液分離抗體或片段。視情況，投與宿主動物一次以上劑量之肽。此類經分離之肽為本發明之一部分，例如與免疫原(諸如匙孔螺血氰蛋白(KLH)、人類血清白蛋白或牛血清白蛋白)融合。
序列一致性係指當兩個序列最佳比對時兩個多肽之胺基酸在同等位置相同的程度。序列相似性包括一致殘基及非一致、生物化學上 相關的胺基酸。共有類似特性並且可互換的生物化學上相關的胺基酸論述於上文中。
以下參考文獻係關於通常用於序列分析之BLAST演算法：BLAST演算法(BLAST ALGORITHMS)：Altschul等人(2005)FEBS J.272(20)：5101-5109；Altschul,S.F.等人，(1990)J.Mol.Biol.215：403-410；Gish,W.等人，(1993)Nature Genet.3：266-272；Madden,T.L.等人，(1996)Meth.Enzymol.266：131-141；Altschul,S.F.等人，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402；Zhang,J.等人，(1997)Genome Res.7：649-656；Wootton,J.C.等人，(1993)Comput.Chem.17：149-163；Hancock,J.M.等人，(1994)Comput.Appl.Biosci.10：67-70；比對評分系統(ALIGNMENT SCORING SYSTEMS)：Dayhoff,M.O.等人，"A model of evolutionary change in proteins.",Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)第5卷，增刊3.M.O.Dayhoff(編)，第345-352頁，Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Schwartz,R.M.等人，"Matrices for detecting distant relationships.",Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)第5卷，增刊3." M.O.Dayhoff(編)，第353-358頁，Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Altschul,S.F.,(1991)J.Mol.Biol.219：555-565；States,D.J.等人，(1991)Methods 3：66-70；Henikoff,S.等人，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915-10919；Altschul,S.F.等人，(1993)J.Mol.Evol.36：290-300；比對統計(ALIGNMENT STATISTICS)：Karlin,S.等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268；Karlin,S.等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877；Dembo,A.等人，(1994)Ann.Prob.22：2022-2039；及Altschul,S.F."Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments.",Theoretical and Computational Methods in Genome Research(S.Suhai編)，(1997)第1-14頁，Plenum,New York。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)可包含本文中所揭示之免疫球蛋白鏈之一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)(其中1、2、3、4、5或6個CDR視情況為本文中所闡述之CDR之變異體)。一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR可獨立地選自本文中所揭示之多種免疫球蛋白鏈之CDR序列。或者，一個、兩個、三個、四個、五或六個CDR可選自本發明之簡單描述抗體之CDR序列。
舉例而言，本發明包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段以及免疫球蛋白多肽鏈，其包含：●4A10 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；●4A10 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；●11C9 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；●11C9 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；●19E8 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；●19E8 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；●22D2 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或●22D2 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；其中4A10、11C9、19E8及22D2 CDR可分別來源於本文中所闡述之小鼠或人類化4A10、11C9、19E8及22D2免疫球蛋白鏈(例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含4A10 VH(例如SEQ ID NO：2)之CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：3(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：4(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：5(或其具 有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含4A10 VL(例如SEQ ID NO：7)之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：8(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：9(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：10(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含19E8 VH(例如SEQ ID NO：12)之CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：13(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：14(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：15(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含19E8 VL(例如SEQ ID NO：17)之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：18(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：19(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：20(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含11C9 VH(例如SEQ ID NO：22)之CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：23(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：24(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：25(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含11C9 VL(例如SEQ ID NO：27)之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：28(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：29(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：30(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含22D2 VH(例如SEQ ID NO：32、106、108、110、112、114、116、118、120或122)之CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：33(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：34、446、454、455、456、457或458(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：35(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段可包含至少一個抗體輕 鏈可變(VL)結構域，其包含22D2 VL(例如SEQ ID NO：37或126)之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3中之一或多者(例如3個)；例如其中CDR分別包含SEQ ID NO：38(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：39(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：40(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)中所闡述之胺基酸序列。
本發明提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含：●4A10 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及4A10 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；●11C9 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及11C9 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；●19E8 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及19E8 CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；或●22D2 CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及22D2 CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3；其中4A10、11C9、19E8及22D2 CDR可分別來源於本文中所闡述之小鼠或人類化4A10、11C9、19E8及22D2免疫球蛋白鏈，且其中1、2、3、4、5或6個CDR為本文中所闡述之CDR之變異體。
本發明提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含4A10 VL(例如SEQ ID NO：8(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：9(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：10(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含4A10 VH(例如SEQ ID NO： 3(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：4(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：5(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在另一實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段包含抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含19E8 VL(例如SEQ ID NO：18(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：19(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：20(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含19E8 VH(例如SEQ ID NO：13(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：14(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：15(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在另一實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段包含抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含11C9 VL(例如SEQ ID NO：28(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：29(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：30(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含11C9 VH(例如SEQ ID NO：23(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：24(或其具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：25(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在另一實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段包含抗體輕鏈可變(VL)結構域，其包含22D2 VL(例如SEQ ID NO：38(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：39(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：40(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及抗體重鏈可變(VH)結構域，其包含22D2 VH(例如SEQ ID NO：33(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)、SEQ ID NO：34、446、454、455、456、457或458(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體)及SEQ ID NO：35(或其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個點突變及/或點缺失之變異體))之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在另一實施例中，抗體為人類化拮抗性抗LAG3抗體。此類人類化抗LAG3抗體之實例包括(但不限於)包含4A10之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及4A10之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之抗體。
在另一實施例中，抗體為人類化拮抗性抗LAG3抗體。此類人類化抗LAG3抗體之實例包括(但不限於)包含19E8之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及19E8之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之抗體。
在另一實施例中，抗體為人類化拮抗性抗LAG3抗體。此類人類化抗LAG3抗體之實例包括(但不限於)包含11C9之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及11C9之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之抗體。
在另一實施例中，抗體為人類化拮抗性抗LAG3抗體。此類人類化抗LAG3抗體之實例包括(但不限於)包含22D2之CDR-L1、CDR-L2 及CDR-L3；及22D2之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之抗體；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9。
本發明提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段或免疫球蛋白多肽，其包含：●成熟4A10 VL免疫球蛋白結構域及/或成熟4A10 VH結構域；●成熟19E8 VL免疫球蛋白結構域及/或成熟19E8 VH結構域；●成熟11C9 VL免疫球蛋白結構域及/或成熟11C9 VH結構域；及/或●成熟22D2 VL免疫球蛋白結構域及/或成熟22D2 VH結構域；其中4A10、19E8、11C9及22D2 VL或VH結構域為本文中所闡述之小鼠或人類化4A10、19E8、11C9及22D2 VL或VH結構域，且其中VL及/或VH視情況為本文中所闡述之VL或VH(例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)之變異體。
本發明進一步提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含4A10、19E8、11C9或22D2之成熟VL結構域，其中VL結構域包含SEQ ID NO：7、17、27、37、57、59、61、63、65、101、126、130、132、136、138、208、210、224、226、228、230、232、241、257、259、261、263、351、369、371、373、375、401、403、405、426、427、450-453或459-461之胺基酸序列或其變異體。
本發明進一步提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含4A10、19E8、11C9或22D2之成熟VH結構域，其中VH結構域包含SEQ ID NO：2、12、22、32、45、47、49、51、53、55、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、128、134、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、 186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、212、214、216、218、220、222、234、235、237、239、243、245、247、249、251、253、255、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、353、355、357、359、361、363、365、367、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、406-419、434-442、448、449、462、463或464之胺基酸序列；或其變異體。
本發明進一步提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含4A10之成熟VL結構域(例如SEQ ID NO：7之胺基酸21-132或其變異體)及4A10之成熟VH結構域(例如SEQ ID NO：2之胺基酸20-136或其變異體)。
本發明進一步提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含19E8之成熟VL結構域(例如SEQ ID NO：17之胺基酸21-128或其變異體)及19E8之成熟VH結構域(例如SEQ ID NO：12之胺基酸20-138或其變異體)。
本發明進一步提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含11C9之成熟VL結構域(例如SEQ ID NO：27之胺基酸21-128或其變異體)及11C9之成熟VH結構域(例如SEQ ID NO：22之胺基酸20-142或其變異體)。
本發明進一步提供抗LAG3抗體或其抗原結合片段，其包含22D2之成熟VL結構域(例如SEQ ID NO：37或126之胺基酸21-131或其變異體)及22D2之成熟VH結構域(例如SEQ ID NO：32、106、108、110、112、114、116、118、120或122之胺基酸21-138或21-131或其變異體)。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：2中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸20-136或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：7中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-132或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：12中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸20-138或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：17中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-128或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：22中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸20-142或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：27中所闡述之胺基酸序列或其胺基酸21-128或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：32、106、108、110、112、114、116、118、120或122中所闡述之胺基酸序列或其成熟片段，例如包含其胺基酸20-138或20-131；或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽，其包含SEQ ID NO：37或126中所闡述之胺基酸序列或其成熟片段，例如包含其胺基酸21-131或其變異體；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：2(例如SEQ ID NO：3-5)之VH結構域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：7(例如SEQ ID NO：8-10)之VL結構域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此 類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：12(例如SEQ ID NO：13-15)之VH結構域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：17(例如SEQ ID NO：18-20)之VL結構域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：22(例如SEQ ID NO：23-25)之VH結構域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：27(例如SEQ ID NO：28-30)之VL結構域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：32、106、108、110、112、114、116、118、120或122(例如SEQ ID NO：33、34(或446、454、455、456、457或458)或35)之VH結構域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況，1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明亦提供多肽(例如人類化免疫球蛋白鏈)，其包含有包含SEQ ID NO：37或126(例如SEQ ID NO：38-40)之VL結構域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；或任何編碼此類多肽之聚核苷酸。視情況， 1、2或3個此類CDR為本文中所闡述之序列之變異體。
本發明包括本發明之抗LAG3抗體及其抗原結合片段之結晶組合物。
聚核苷酸
本發明進一步包含編碼本文中所揭示之抗LAG3抗體及其抗原結合片段之多肽或免疫球蛋白鏈中之任一者(包括本文中特定闡述之胺基酸鏈之變異體)的聚核苷酸。舉例而言，本發明包括SEQ ID NO：1、6、11、16、21、26、31、36、46、48、50、52、54、56、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402或404中所描述之聚核苷酸及其變異體(例如包含與此類核苷酸序列具有至少70%、80%、90%、95%或99% BLAST序列一致性之核苷酸序列(如上文所論述))；及編碼其中描述之胺基酸的聚核苷酸，例如SEQ ID NO：2、3、4、5、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、 19、20、22、23、24、25、27、28、29、30、32、33、34、35、37、38、39、40、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、426、427、434、435、436、437、438、439、440、441、442、446、448、449、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463或464中。本發明之範疇亦包括與此類聚核苷酸中之任一者雜交之變異型聚核苷酸。
此外，本發明包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包含由本文中所闡述之聚核苷酸編碼之免疫球蛋白重鏈及輕鏈(例如其可變區)及/或重鏈及輕鏈CDR。
舉例而言，本發明包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包含重鏈免疫球蛋白，其由包含SEQ ID NO：107中所闡述之核苷酸序列之 聚核苷酸編碼(或編碼其可變結構域)，及輕鏈免疫球蛋白，其由SEQ ID NO：125中所闡述之核苷酸序列編碼(或編碼其可變結構域)。舉例而言，本發明亦包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包含重鏈免疫球蛋白，其由包含SEQ ID NO：115中所闡述之核苷酸序列的聚核苷酸編碼(或編碼其可變結構域)，及輕鏈免疫球蛋白，其由SEQ ID NO：125中所闡述之核苷酸序列編碼(或編碼其可變結構域)。
本發明提供聚核苷酸，其編碼●4A10 VL或其成熟片段；●4A10 VH或其成熟片段；●19E8 VL或其成熟片段；●19E8 VH或其成熟片段；●11C9 VL或其成熟片段；●11C9 VH或其成熟片段；●22D2 VL或其成熟片段；及/或●22D2 VH或其成熟片段；其中4A10、19E8、11C9及22D2 VL或VH結構域為本文中所闡述之小鼠或人類化4A10、19E8、11C9及22D2 VL或VH結構域，且其中，VL及/或VH視情況為本文中所闡述之VL或VH之變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：1中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸58-408；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：6中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸61-396；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：11中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸58-414；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：16中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸61-384；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：21中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸58-426；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：26中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸61-384；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：31中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸61-447；或其變異體。
本發明亦提供聚核苷酸，其包含SEQ ID NO：36中所闡述之核苷酸序列或其核苷酸61-547；或其變異體。
本文中所闡述之變異型聚核苷酸包括以下聚核苷酸，其在低、中等或高嚴格度條件下與本文中所闡述之聚核苷酸或編碼本文中所闡述之多肽之聚核苷酸雜交，且編碼保持特異性結合於LAG3(人類及/或獼猴，例如食蟹猴或恆河猴)之能力的抗LAG3抗體或其抗原結合片段之免疫球蛋白鏈。當第一聚核苷酸分子之單股形式可在適當溫度及溶液離子強度條件下黏接於第二聚核苷酸分子時，第一聚核苷酸分子與第二聚核苷酸分子「可雜交」(參見Sambrook等人，見上文)。溫度及離子強度之條件決定雜交之「嚴格度」。典型的低嚴格度雜交條件包括55℃、5X SSC、0.1% SDS及無甲醯胺；或30%甲醯胺、5X SSC、0.5% SDS、42℃。典型中等嚴格度雜交條件為40%甲醯胺、5X 或6X SSC及0.1% SDS、42℃。高嚴格度雜交條件為50%甲醯胺、5X 或6X SSC、42℃或視情況在較高溫度(例如57℃、59℃、60℃、62℃、63℃、65℃或68℃)下。通常，為0.15M NaCl及0.015M檸檬酸鈉。雜交要求兩個聚核苷酸含有互補序列，但視雜交之嚴格度而定，鹼基之間的錯配為可能的。用於雜交聚核苷酸之適當嚴格度視聚核苷酸之長度及互補程度、此項技術中熟知之變數而定。兩個核苷酸序列之間的相似性或同源性程度愈大，核酸可雜交之嚴格度愈高。對於長度超過100個核苷酸之雜交物，已推導出用於計算熔融溫度之方程式 (參見Sambrook等人，上文，9.50-9.51)。對於更短的聚核苷酸，例如寡核苷酸之雜交，錯配位置變得更重要，且寡核苷酸長度決定其特異性(參見Sambrook等人，見上文，11.7-11.8)。
在本發明之另一實施例中，編碼本文中所闡述之抗LAG3抗體或抗原結合片段之免疫球蛋白多肽鏈的聚核苷酸(例如DNA)形成本發明之一部分。在一個實施例中，聚核苷酸編碼至少一個成熟免疫球蛋白多肽輕鏈可變(VL)結構域及至少一個成熟免疫球蛋白多肽重鏈可變(VH)結構域，其中VL結構域包含具有選自SEQ ID NO：8-10、18-20、28-30及38-40之序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，且VH結構域包含具有選自SEQ ID NO：3-5、13-15、23-25及33-35之序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在一個實施例中，核酸編碼4A10、11C9、19E8或22D2成熟輕鏈可變區及/或4A10、11C9、19E8或22D2成熟重鏈可變區序列。在本發明之一些實施例中，聚核苷酸編碼單個聚核苷酸分子上之輕鏈及重鏈，且在本發明之其他實施例中，在單獨的聚核苷酸分子上(例如在單獨或共同宿主細胞中)編碼輕鏈及重鏈。在另一實施例中，聚核苷酸進一步編碼信號序列。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：7之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之成熟免疫球蛋白輕鏈可變(VL)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：17之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之成熟免疫球蛋白輕鏈可變(VL)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：27之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之成熟免疫球蛋白輕鏈可變(VL)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：37或 126之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之成熟免疫球蛋白輕鏈可變(VL)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：2之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之成熟免疫球蛋白重鏈可變(VH)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：12之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之成熟免疫球蛋白重鏈可變(VH)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：22之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之成熟免疫球蛋白重鏈可變(VH)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼包含SEQ ID NO：32、106、108、110、112、114、116、118、120或122之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之成熟免疫球蛋白重鏈可變(VH)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼SEQ ID NO：7、17、27及/或37之免疫球蛋白輕鏈可變(VL)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
在本發明之一個實施例中，聚核苷酸編碼SEQ ID NO：2、12、22、32、106、108、110、112、114、116、118、120及/或122之免疫球蛋白重鏈可變(VH)結構域。此類聚核苷酸之變異體亦為本發明之一部分。
本發明亦提供載體，例如表現載體，諸如質體，其包含本發明之聚核苷酸(本文中所闡述之序列及其變異體，例如SEQ ID NO：125、105、107、109、111、113、115、117、119及/或121)，其中聚核苷酸可操作地連接以在宿主細胞經載體轉染時控制由宿主細胞識別 之序列。亦提供宿主細胞，其包含本發明之聚核苷酸(例如整合至宿主細胞之基因體(例如染色體)中)或載體，及用於產生本文中所揭示之抗體或其抗原結合片段或多肽之方法，其包含在培養基中培養宿主細胞，其含有表現載體或編碼抗體或其抗原結合片段之免疫球蛋白鏈的聚核苷酸，及自宿主細胞或培養基分離抗原或其抗原結合片段。
結合親和力
作為實例且非限制性，本文中所揭示之抗LAG3抗體及其抗原結合片段以例如至少約100nM(1×10-7M)；至少約10nM；或至少約1nM之KD值結合人類及/或獼猴(例如食蟹猴或恆河猴)LAG3。在其他實施例中，抗體之KD值為至少約200pM(2×10-10M)、100pM、50pM、20pM、10pM、5pM或甚至2pM。舉例而言，KD為約2.77×10-12M、1.47×10-11M、1.47×10-09M或9.03×10-11M；或較高親和力。在本發明之一個實施例中，在KinExA分析法或類似動力學排除分析法中量測KD。參見例如Darling等人Assay and Drug Dev.Tech.2(6)：647-657(2004)。
製備抗體及其抗原結合片段之方法
產生本文中論述之親本(例如小鼠)單株抗LAG3抗體或其抗原結合片段的融合瘤細胞可藉由此項技術中通常已知之方法產生。此類經分離之融合瘤為本發明之一部分。此等方法包括(但不限於)最初由Kohler等人，(1975)產生之融合瘤技術(Nature 256：495-497)，以及三源雜交瘤技術(Hering等人，(1988)Biomed.Biochim.Acta.47：211-216及Hagiwara等人，(1993)Hum.Antibod.Hybridomas 4：15)、人類B細胞融合瘤技術(Kozbor等人，(1983)Immunology Today 4：72及Cote等人，(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 80：2026-2030)、EBV-融合瘤技術(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.，第77-96頁，1985)及使用Cyto Pulse大型腔室剔除融合物電致孔 器之基於電場之電融合(Cyto Pulse Sciences,Inc.,Glen Burnie,MD)。較佳地，分離小鼠脾細胞且與PEG融合，或基於標準方案電融合於小鼠骨髓瘤細胞株。接著可篩選所得融合瘤以產生抗原特異性抗體。舉例而言，可用50%PEG使來自經免疫之小鼠之脾淋巴球之單細胞懸浮液可與六分之一數目的P3X63-Ag8.653非分泌小鼠骨髓瘤細胞(ATCC、CRL 1580)融合。細胞可以約2×105個細胞/毫升塗於平底微量滴定盤中，接著在含有20%胎兒純系血清、18%「653」改良性培養基、5% origen(IGEN)、4mM L-麩醯胺酸、1mM L-麩醯胺酸、1mM丙酮酸鈉、5mm HEPES、0.055mM 2-巰基乙醇、50單位/毫升青黴素、50mg/ml鏈黴素、50mg/ml健大黴素及1X HAT(Sigma；HAT在融合之後24小時添加)之選擇性培養基中培育兩週。在兩週之後，可在以HT置換HAT之培養基中培養細胞。接著可針對抗LAG3單株IgG抗體，藉由ELISA篩選個別孔。一旦發生大量融合瘤生長，則通常可在10-14天之後觀測培養基。可將分泌融合瘤之抗體再次塗鋪，再次篩選，且若對人類IgG仍為陽性，則可藉由限制稀釋法次選殖抗LAG3單株抗體至少兩次。接著可活體外培養穩定次純系以在組織培養基中產生少量抗體，其用於進一步表徵。
因此，本發明包括用於製造本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段之方法，其包含培養表現抗體或片段之融合瘤細胞(在有利於此類表現之條件下)及視情況自融合瘤分離抗體或片段。
本文中所揭示之抗LAG3抗體亦可以重組方式(例如在大腸桿菌(E.coli)/T7表現系統中)產生。在此實施例中，可將本發明之編碼抗LAG3抗體免疫球蛋白分子(例如VH或VL；例如SEQ ID NO：125、105、107、109、111、113、115、117、119及/或121中之任一或多者)之核酸插入基於pET之質體中且在大腸桿菌/T7系統中表現。舉例而言，本發明包括用於在宿主細胞(例如細菌宿主細胞，諸如大腸桿 菌，諸如BL21或BL21DE3)中表現抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈的方法，其包含在亦包括編碼可操作地連接至T7啟動子之免疫球蛋白鏈之聚核苷酸的細胞中表現T7 RNA聚合酶。舉例而言，在本發明之一個實施例中，細菌宿主細胞，諸如大腸桿菌，包括編碼可操作地連接至lac啟動子之T7 RNA聚合酶基因的聚核苷酸，且聚合酶及鏈之表現藉由宿主細胞與IPTG(異丙基-β-D-硫代半乳糖苷)一起培育來誘發。
存在若干種產生重組抗體之方法，其為此項技術中已知。重組產生抗體之方法的一個實例揭示於美國專利第4,816,567號中。
轉型可藉由任何已知用於將聚核苷酸引入宿主細胞中之方法進行。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞之方法為此項技術中熟知，且包括聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電致孔、聚核苷酸封裝在脂質體中、基因槍注射及DNA直接顯微注射至細胞核中。此外，核酸分子可藉由病毒載體引入哺乳動物細胞中。細胞轉型方法為此項技術中熟知。參見例如美國專利第4,399,216號；第4,912,040號；第4,740,461號及第4,959,455號。
因此，本發明包括用於製造本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈之重組方法，其包含(i)將編碼抗體或片段之一或多個免疫球蛋白鏈(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2之重鏈免疫球蛋白；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9，及/或4A10、19E8、11C9及/或22D2之輕鏈免疫球蛋白，例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)引入聚核苷酸(例如SEQ ID NO：125、105、107、109、111、113、115、117、119及/或121中之任一或多者)，例如其中聚核苷酸處於載體中及/或可操作地連接至啟動子；(ii)在有利於聚核苷酸之表現的條件下培養宿主細胞(例如CHO或畢赤酵母(Pichia)或甲醇酵母(Pichia pastoris))，及 (iii)視情況自宿主細胞及/或生長宿主細胞之培養基分離抗體或片段或鏈。當製造包含一個以上免疫球蛋白鏈之抗體或抗原結合片段(例如包含兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白之抗體)時，若此類鏈為分泌型，單個宿主細胞中鏈之共表現引起鏈之關聯，例如在細胞中或在細胞表面上或在細胞外，以便形成抗體或抗原結合片段分子。該等方法包括其中僅表現重鏈免疫球蛋白或僅表現輕鏈免疫球蛋白(例如本文中所論述之重鏈免疫球蛋白或輕鏈免疫球蛋白中之任一者，包括其成熟片段及/或可變結構域)之方法。此類鏈適用作例如包括此類鏈之抗體或抗原結合片段之表現中的中間物。舉例而言，本發明亦包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段，其包含重鏈免疫球蛋白(或其可變結構域或包含其CDR)，其由包含SEQ ID NO：115中所闡述之核苷酸序列的聚核苷酸編碼(或編碼其可變結構域)，及輕鏈免疫球蛋白(或其可變結構域或包含其CDR)，其由SEQ ID NO：125中所闡述之核苷酸序列編碼(或編碼其可變結構域)，其為此類製備方法及視情況選用之本文中所闡述之純化方法的產物。
抗LAG3抗體亦可藉由美國專利第6,331,415號中所闡述之任一方法合成。
真核及原核宿主細胞，包括哺乳動物細胞作為用於表現本文所揭示之抗LAG3抗體或片段或免疫球蛋白鏈之宿主，為此項技術中熟知，且包括許多可得自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)之永生化細胞株。此等細胞株尤其包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、海拉細胞(HeLa cell)、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞、3T3細胞、HEK-293細胞及許多其他細胞株。哺乳動物宿主細胞包括人類、小鼠、大鼠、犬、猴、豬、山羊、牛、馬及倉鼠細胞。尤其較佳之細胞株經由確定其細胞株具有高表現量來選擇。其他 可使用之細胞株為昆蟲細胞株(例如草地黏蟲(Spodoptera frugiperda)或粉紋夜蛾(Trichoplusia ni))、兩棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞及真菌細胞。真菌細胞包括酵母及絲狀真菌細胞，包括例如甲醇酵母(Pichia pastoris)、芬蘭畢赤酵母(Pichia finlandica)、喜岩藻糖畢赤酵母(Pichia trehalophila)、考拉姆畢赤酵母(Pichia koclamae)、膜醭畢赤酵母(Pichia membranaefaciens)、微小畢赤酵母(Pichia minuta)(甲醇誘導型酵母(Ogataea minuta)、林氏畢赤酵母(Pichia lindneri))、仙人掌畢赤酵母(Pichia opuntiae)、耐熱畢赤酵母(Pichia thermotolerans)、千屈菜畢赤酵母(Pichia salictaria)、松櫟畢赤酵母(Pichia guercuum)、皮傑普氏畢赤酵母(Pichia pijperi)、具柄畢赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica)、畢赤酵母屬(Pichia sp.)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母屬(Saccharomyces sp.)、多形漢遜酵母(Hansenula polymorpha)、克魯維酵母屬(Kluyveromyces sp.)、乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candida albicans)、小巢狀麴菌(Aspergillus nidulans)、黑麴菌(Aspergillus niger)、米麴菌(Aspergillus oryzae)、里氏木菌(Trichoderma reesei)、金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、鐮刀菌屬(Fusarium sp.)、禾穀鐮孢菌(Fusarium gramineum)、鐮孢黴(Fusarium venenatum)、小立碗蘚(Physcomitrella patens)及粗厚神經胞子菌(Neurospora crassa)。畢赤酵母屬，任何酵母屬、多形漢遜酵母、任何克魯維酵母屬、白色念珠菌、任何麴菌屬(Saccharomyces sp.)、里氏木菌、金孢子菌、任何鐮刀菌屬、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)及粗厚神經胞子菌。
此外，可使用許多已知之技術增強本發明之抗體及其抗原結合片段及免疫球蛋白鏈(或來自其之其他部分)自產生細胞株之表現。舉例而言，麩醯胺酸合成酶基因表現系統(GS系統)為用於增強在某些條件下表現之常用方法)。GS系統整體或部分結合歐洲專利第0 216 846 號、第0 256 055號及第0 323 997號及歐洲專利申請案第89303964.4號論述。因此，在本發明之一個實施例中，哺乳動物宿主細胞(例如CHO)缺乏麩醯胺酸合成酶基因且在培養基中不存在麩醯胺酸下生長，其中然而，編碼免疫球蛋白鏈之聚核苷酸包含彌補宿主細胞中基因缺乏之麩醯胺酸合成酶基因。
本發明包括用於純化本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段之方法，其包含將包含抗體或片段之樣品(例如培養基、細胞溶解物或細胞溶解物溶離份，例如溶解物之可溶溶離份)引入純化培養基(例如陽離子交換培養基、陰離子交換培養基、疏水性交換培養基、親和力純化培養基(例如蛋白質-A、蛋白質-G、蛋白質-A/G、蛋白質-L))及自該樣品之不結合於培養基之流通溶離份收集經純化之抗體或片段；或丟棄流通溶離份且自培養基溶離結合之抗體或片段且收集溶離液。在本發明之一個實施例中，培養基係在施加樣品之管柱中。在本發明之一個實施例中，在抗體或片段於宿主細胞中重組表現之後進行純化方法，例如其中首先溶解宿主細胞且視情況純化溶解物中之不可溶物質，隨後在培養基上進行純化；或其中由宿主細胞分泌抗體或片段至培養基中且施用該培養基或其溶離份至純化培養基中。
通常，在特定細胞株或轉殖基因動物中產生之糖蛋白將具有該細胞株或轉殖基因動物中所產生糖蛋白特有的糖基化模式。因此，抗體之特定糖基化模式將視用於產生抗體之特定細胞株或轉殖基因動物而定。然而，由本文中提供之核酸分子編碼或包含本文提供之胺基酸序列的所有抗體構成本發明，與抗體可能具有之糖基化模式無關。類似地，在特定實施例中，具有僅包含非岩藻糖基化N-聚糖之糖基化模式之抗體可能有利，因為已證實此等抗體與其岩藻糖基化對應物相比典型地在活體外及活體內呈現更強效功效(參見例如Shinkawa等人，J.Biol.Chem.278：3466-3473(2003)；美國專利第6,946,292號及第 7,214,775號)。具有非岩藻糖基化N-聚糖之此等抗體可能不具免疫原性，因為其碳水化合物結構為存在於人類血清IgG中之群體之正常組分。
本發明包括抗LAG3抗體及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)，其包含典型地添加至中國倉鼠卵巢細胞中產生之免疫球蛋白(CHO N-連接聚糖)或經工程改造之酵母細胞(經工程改造之酵母N-連接聚糖)(諸如例如甲醇酵母)中的N-連接聚糖。舉例而言，在本發明之一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含圖6中所闡述之「經工程改造之N-連接聚糖」或「CHO N-連接聚糖」中之一或多者(例如G0及/或G0-F及/或G1及/或G1-F及/或G2-F及/或Man5)。在本發明之一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含經工程改造之酵母N-連接聚糖，亦即G0及/或G1及/或G2，視情況進一步包括Man5。在本發明之一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含CHO N-連接聚糖，亦即G0-F、G1-F及G2-F，視情況進一步包括G0及/或G1及/或G2及/或Man5。在本發明之一個實施例中，抗體或抗原結合片段免疫球蛋白鏈上之所有N-連接聚糖中的約80%至約95%(例如約80%-90%、約85%、約90%或約95%)為經工程改造之酵母N-連接聚糖或CHO N-連接聚糖。參見Nett等人Yeast.28(3)：237-252(2011)；Hamilton等人Science.313(5792)：1441-1443(2006)；Hamilton等人Curr Opin Biotechnol.18(5)：387-392(2007)。舉例而言，在本發明之一個實施例中，經工程改造之酵母細胞為GFI5.0或YGL Y8316或美國專利第7,795,002號或Zha等人Methods Mol Biol.988：31-43(2013)中所闡述之菌株。亦參見國際專利申請公開案第WO2013/066765號。
本發明包括多株抗LAG3抗體及其抗原結合片段，例如包含複數種抗LAG3抗體及片段之組合物，其包括本發明之抗LAG3抗體或其抗 原結合片段中之一或多者(例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)，及其使用方法。多株抗體為在一或多種其他不一致抗體中或存在下產生的抗體。通常，多株抗體由不同B淋巴細胞集合，例如用相關免疫原處理之動物的B淋巴細胞產生，該等B淋巴細胞產生不同抗體群體，但均針對免疫原。通常，多株抗體直接自免疫動物，例如脾、血清或腹水獲得。
本發明包括「拮抗性」抗LAG3抗體及其抗原結合片段及其使用方法，例如人類化、拮抗性抗LAG3抗體及片段。拮抗性抗LAG3抗體或其抗原結合片段拮抗LAG3(例如人類LAG3)之活性，諸如藉由抑制結合於II類MHC分子之LAG3；與II類MHC分子就LAG3結合進行競爭；或當細胞或個體與抗體或片段接觸時，產生與LAG3拮抗相關之生物表現型，諸如刺激IL-2之抗原特異性T細胞產生。
本發明包括對LAG3及諸如PD-1或PD-L1之另一抗原具有結合特異性的雙特異性及雙功能抗體及抗原結合片段，及其使用方法。在本發明之一個實施例中，抗PD1鏈包含SEQ ID NO：41及42或SEQ ID NO：43及44之胺基酸序列。雙特異性或雙功能抗體為具有兩對不同重鏈/輕鏈及兩個不同結合位點之人工雜交抗體。雙特異性抗體可藉由包括融合瘤融合或Fab'片段連接的多種方法產生。參見例如Songsivilai等人，(1990)Clin.Exp.Immunol.79：315-321；Kostelny等人，(1992)J Immunol.148：1547-1553。此外，雙特異性抗體可形成為「雙功能抗體」(Holliger等人，(1993)PNAS USA 90：6444-6448)或「Janusins」(Traunecker等人，(1991)EMBO J.10：3655-3659及Traunecker等人，(1992)Int.J.Cancer Suppl.7：51-52)。
本發明進一步包括本文中所揭示之抗LAG3抗體之抗LAG3抗原結合片段。抗體片段包括F(ab)2片段，其可藉由例如胃蛋白酶對IgG進行酶裂解來產生)。Fab片段可藉由例如用二硫蘇糖醇或巰基乙胺還原 F(ab)2來產生)。Fab片段為藉由二硫橋鍵附接至VH-CH1鏈之VL-CL鏈)。F(ab)2片段為兩個Fab片段，其又由兩個二硫橋鍵附接)。F(ab)2分子之Fab部分包括二硫橋鍵位於其間之Fc區域之一部分)。Fv片段為VL或VH區域。
免疫球蛋白可視其重鏈恆定域之胺基酸序列而分為不同類別。存在至少五種主要類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等免疫球蛋白中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG-1、IgG-2、IgG-3及IgG-4；IgA-1及IgA-2。本發明包含此等類別或子類之抗體中之任一者之抗LAG3抗體及抗原結合片段。
在一個實施例中，抗LAG3抗體或抗原結合片段包含重鏈恆定區，例如人類恆定區，諸如γ1、γ2、γ3或γ4人類重鏈恆定區或其變異體。在另一個實施例中，抗LAG3抗體或抗原結合片段包含輕鏈恆定區，例如人類輕鏈恆定區，諸如λ或κ人類輕鏈區或其變異體。舉例來說且不限於，人類重鏈恆定區可為γ4，且人類輕鏈恆定區可為κ。在一個替代性實施例中，抗體之Fc區為具有Ser228Pro突變之γ4((Schuurman,J等人，Mol.Immunol.38：1-8,2001)。
在一些實施例中，不同恆定域可附接至來源於本文中提供之CDR之人類化VL及VH區域。舉例而言，若本發明之抗體(或片段)特定意欲使用需要改變效應功能，則可使用除人類IgG1外之重鏈恆定域，或可利用雜交IgG1/IgG4。
儘管人類IgG1抗體提供長半衰期及效應功能，諸如補體活化抗體依賴性細胞毒性，但此類活性可能並非抗體所有用途所需。在此等情況下，可使用例如人類IgG4恆定域。本發明包括包含IgG4恆定域之抗LAG3抗體及其抗原結合片段，例如拮抗性、人類化抗LAG3抗體及片段，及其使用方法。在一個實施例中，IgG4恆定域可在對應於EU系統中之位置228及KABAT系統中之位置241的位置不同於天然人類 IgG4恆定域(Swiss-Prot寄存編號P01861.1)，其中天然Ser108經Pro置換，以防止Cys106與Cys109之間可干擾適當鏈內雙硫鍵形成之潛在鏈間雙硫鍵形成(對應於EU系統中之位置Cys 226及Cys 229及KABAT系統中之位置Cys 239及Cys 242)。參見Angal等人(1993)Mol.Imunol.30：105。在其他情況下，可使用經修飾以增加半衰期或降低效應功能之經修飾之IgG1恆定域。
抗體工程改造
進一步包括其中抗LAG3抗體及其抗原結合片段為經工程改造之抗體以包括對親本(例如小鼠)單株抗體之可變結構域內構架殘基之修飾，例如改良抗體或片段之特性的實施例。通常，進行此類構架修飾以降低抗體或片段之免疫原性。此通常藉由將親本(例如嚙齒動物)抗體或片段中可變結構域中之非CDR殘基(亦即構架殘基)用來自其中將使用抗體之物種的免疫抗體庫之類似殘基，例如在人類治療學之情況下人類殘基置換來實現。此類抗體或片段稱為「人類化」抗體或片段。在一些情況下，需要增加經工程改造(例如人類化)之抗體之親和力或改變特異性。一種方法為使一或多個構架殘基「回復突變(backmutate)」成相應生殖系序列。更特定言之，已經歷體細胞突變之抗體或片段可含有不同於抗體所來源之生殖系序列的構架殘基。此類殘基可藉由比較抗體或片段構架序列與抗體或片段所來源於之生殖系序列來鑑別。另一種方法為在經工程改造之(例如人類化)抗體之一或多個位置處恢復成原始親本(例如嚙齒動物)殘基，例如恢復可能在置換構架殘基之過程中喪失的結合親和力(參見例如美國專利第5,693,762號，美國專利第5,585,089號及美國專利第5,530,101號)。
舉例而言，以下表2展示其中構架區胺基酸位置(使用Kabat編號系統)與生殖系不同的區域及此位置可如何藉由所指示之取代來回復突變成生殖系：
Figure 108123466-A0101-12-0089-61
構架修飾之另一類型涉及使構架區內，或甚至一或多個CDR區內之一或多個殘基突變，以移除T細胞抗原決定基，藉此降低抗體之潛在免疫原性。此方法亦稱為「去免疫」，且進一步詳細描述於美國專利第7,125,689號中。
在特定實施例中，需要將某些含有暴露之側鏈的胺基酸改變成另一種胺基酸殘基，以提供最終抗體之較大化學穩定性，如下文所述。抗原結合區中之此類變化可改變與抗原之結合。天冬醯胺之去醯胺可在N-G或D-G序列上發生且引起產生異天冬胺酸殘基，其將扭接引入多肽鏈且降低其穩定性(異天冬胺酸作用)。在某些實施例中，本發明之抗體不含天冬醯胺異構位點。
舉例而言，天冬醯胺(Asn)殘基可變成Gln或Ala以降低任何Asn-Gly序列處，尤其CDR內形成異天冬胺酸之可能性。類似問題可在Asp-Gly序列處出現。Reissner及Aswad(2003)Cell.Mol.Life Sci.60：1281。異天冬胺酸可減弱或完全消除抗體與其標靶抗原之結合。參見Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116：731,734。在一個實施例中，天冬醯胺變成麩醯胺酸(Gln)。亦可能需要改變與天冬醯胺(Asn)或麩醯胺酸(Gln)殘基相鄰之胺基酸以減小去醯胺之可能性，當小型胺基酸與天冬醯胺或麩醯胺酸相鄰出現時去醯胺以更大速率發生。參見Bischoff及Kolbe(1994)J.Chromatog.662：261。另外，CDR中任何甲硫胺酸殘基(通常溶劑暴露之Met)可改變成Lys、Leu、Ala或Phe或其他胺基酸以減小甲硫胺酸之硫氧化之可能性，此可降低抗原結合親和力且亦有助於最終抗體製備中之分子異質性。同上。在本發明之一個實施例中，甲硫氨酸變成丙胺酸(Ala)。另外，為預防潛在 易切斷之Asn-Pro肽鍵或將其降至最低，可能需要將在CDR中發現之任何Asn-Pro組合改變成Gln-Pro、Ala-Pro或Asn-Ala。接著，具有此類取代之抗體隨後進行篩選以確保取代不降低抗體對LAG3之親和力或特異性或其他所需生物活性至不可接受之程度。
Figure 108123466-A0101-12-0090-62
以上闡述之免疫球蛋白鏈4A10、19E8、11C9及22D2含有標有雙下劃線之殘基。本發明之範疇包括如本文中所論述之抗體、抗原結合片段、多肽及聚核苷酸，其中此類殘基中之任一或多者突變成任何其他殘基，包括例如以上表3中闡述之穩定化變異序列之殘基。
小鼠抗LAG3抗體及抗原結合片段可藉由此項技術中已知之多種方法人類化(參見例如WO2005/047326或US7846443中所闡述之人類化方法)。舉例而言，在本發明之一個實施例中，藉由其中使用電腦輔助分子模型化來鑑別非人類免疫球蛋白鏈中之CDR環的方法人類化小鼠抗LAG3抗體及片段。此鑑別係基於免疫球蛋白鏈之三維結構及鏈中環之位置進行。
引入非人類環之人類構架(獲自IMGD資料庫)係基於與構架及CDR中之非人類序列之最佳匹配(藉由胺基酸序列比對)來選擇。關於VH結構域中之FR4，人類生殖系之VJ區域與相應的非人類VJ區域進行比較；且關於VL結構域中值FR4，人類生殖系序列之J-κ及J-λ區域與 相應的非人類J-κ及J-λ區域進行比較。
CDR之適當三維定向(其對於保持抗原結合為關鍵的)部分取決於VH與VL之間的適當介接。因此，構築分子模型且用於鑑別VL-VH介面中之殘基，以及用於鑑別可潛在地改變CDR構形且因此結合於抗原之殘基。若需要，可引入免疫球蛋白鏈中之突變以獲得所需要的特性，例如抗原結合。
經由使用分子模型化技術建立可展性過濾器。可展性過濾器為用於自最終免疫球蛋白鏈過濾出特徵以便避免不需要的作用之準則。分子模型進一步用於鑑別溶劑暴露之可引起諸如糖基化、去醯胺及氧化之不需要的作用的胺基酸。此類對抗體之作用可引起抗體構形且因此功能之變化。當暴露於極端化學/生理環境時，此類問題可例如在按比例擴大或延長時間段期間出現。又，若需要，可引入鏈中之突變以實現所需特性。
典型地在人類化鏈之設計階段早期或期間引入可展性過濾器以消除/最小化此等潛在問題。人類化抗體進一步經歷設計準則，諸如良好表現性及合乎需要的等電點。
Fc區之抗體工程改造
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可經工程改造以在Fc區內包括修飾，通常改變抗體之一或多種功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合及/或效應功能(例如抗原依賴性細胞毒性)。此外，抗體及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可經化學修飾(例如一或多個化學部分可連接至抗體)或經修飾以改變其糖基化，又改變抗體或片段之一或多種功能特性。此等實施例 中之每一者進一步詳細描述於下文中)。Fc區中之殘基編號為Kabat之EU索引之編號。任何此類具有本文中所論述之修飾(例如Fc修飾)及/或變化之抗LAG3抗體或其抗原結合片段為本發明之一部分。
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦包括具有經修飾(或阻斷)之Fc區的抗體及片段以以提供改變的效應功能。參見例如美國專利第5,624,821號；WO2003/086310；WO2005/120571；WO2006/0057702。此類修飾可用於增強或抑制免疫系統之各種反應，在診斷及療法中可能具有有益作用)。Fc區之改變包括胺基酸變化(取代、缺失及插入)、糖基化或去糖基化及添加多個Fc區)。Fc之改變亦可改變治療抗體中抗體之半衰期，實現更不頻繁之給藥且因此增加便利性且物質使用減少。參見Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116：731,734-35。
在一個實施例中，抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)為IgG4同型抗體或片段，其在對應於重鏈恆定區之鉸鏈區中之位置228(S228P；EU索引)的位置處包含絲胺酸至脯胺酸突變。已報導此突變消除鉸鏈區中重鏈間二硫橋鍵之異質性(Angal等人，見上文；位置241係基於Kabat編號系統)。
在本發明之一個實施例中，CH1之鉸鏈區經修飾以使得鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數目增加或減少。此方法進一步描述於美國專利第5,677,425號中)。CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數經改變以例如促進輕鏈與重鏈組裝或提高或降低抗體之穩定性。
在另一實施例中，抗LAG3抗體或抗原結合片段(例如4A10、 19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)之Fc鉸鏈區經突變以降低抗體或片段之生物半衰期。更特定言之，將一或多個胺基酸突變引入Fc鉸鏈片段之CH2-CH3域界面區以使得抗體或片段對葡萄球菌蛋白A(SpA)之結合相對於原生Fc鉸鏈域SpA結合減弱。此方法進一步詳細描述於美國專利第6,165,745號中。
在另一實施例中，抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)經修飾以增加其生物半衰期。可進行多種方法。舉例而言，可引入以下突變中之一或多者：T252L、T254S、T256F，如美國專利第6,277,375號中所述。可替代地，如美國專利第5,869,046號及第6,121,022號中所述，為了增加生物半衰期，抗體可在CH1或CL區內改變以含有結合自IgG之Fc區之CH2域之兩個環獲取的抗原決定基。
在其他實施例中，Fc區藉由將至少一個胺基酸殘基用不同胺基酸殘基置換來改變以改變抗LAG3抗體或抗原結合片段之效應功能。舉例而言，一或多個選自胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320及322之胺基酸可由不同胺基酸殘基置換使得抗體對效應子配位體具有改變之親和力，但保持親本抗體之抗原結合能力。親和力改變之效應子配位體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法進一步詳細描述於美國專利第5,624,821號及第5,648,260號中。
在另一實例中，選自胺基酸殘基329、331及322之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，使得抗LAG3抗體具有改變之C1q結合及/或降低或消除之補體依賴性細胞毒性(CDC)。此方法進一步詳細描述於美國專利第6,194,551號中。
在另一實例中，胺基酸位置231及239內之一或多個胺基酸殘基 經改變以藉此改變抗LAG3抗體或其抗原結合片段固定補體之能力。此方法進一步描述於PCT公開案WO 94/29351中。
在另一實例中，Fc區經修飾以藉由修飾以下位置處之一或多個胺基酸來降低抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)介導抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)及/或降低抗體或片段對Fcγ受體之親和力：238、239、243、248、249、252、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439。此方法進一步描述於PCT公開案WO 00/42072中。此外，IgG1上之針對FcγRI、FcγRII、FcγRIII及FcRn之結合位點已經定位且具有改良之結合的變異體已有描述(參見Shields等人(2001)J.Biol.Chem. 276：6591-6604)。
在本發明之一個實施例中，Fc區經修飾以降低抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)以藉由修飾殘基243及264來介導效應子功能及/或增加消炎特性的能力。在一個實施例中，抗體或片段之Fc區藉由將位置243及264之殘基改變成丙胺酸來修飾。在一個實施例中，Fc區藉由修飾殘基243、264、267及328而經修飾以降低抗體或片段介導效應功能之能力及/或增加消炎特性。
在另一實施例中，抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)包含特定糖基化模式。舉例而言，可製備去糖基化抗體或片段(亦即抗體不具有糖基化)。抗體或片段之糖基化模式可經改變，以例如增加抗體或片段對LAG3抗原之親和力或親合力。此類修飾可藉由例如改變抗體或片段序列內一或多個糖基化位點來實現。舉例而言，可進行一或多個胺基酸取代，從而移除一或多個可變區構架糖基化位點，藉此消除該位點之糖基化。此類無糖基化可增加抗體或片段對抗原之親和力或親合力。參見例如美國專利第5,714,350號及第6,350,861號。
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)包括低級真核生物宿主細胞(尤其真菌宿主細胞，諸如酵母(例如甲醇酵母)及絲狀真菌)中產生之抗體及抗原結合片段，該等宿主細胞已經基因工程改造以產生具有類哺乳動物或人類糖基化模式之糖蛋白(參見例如Choi等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100：5022-5027；Hamilton等人，(2003)Science 301：1244-1246；Hamilton等人，(2006)Science 313：1441-1443)。此等遺傳修飾之宿主細胞優於當前使用之哺乳動物細胞株的一個特定優勢為能夠控制在細胞中產生之醣蛋白之糖基化型態，使得可產生其中特定N-聚糖結構佔優勢之醣蛋白組合物(參見例如美國專利第7,029,872號及美國專利第7,449,308號)。此等經遺傳修飾之宿主細胞已用於產生具有顯著特定N-聚糖結構之抗體(參見例如Li等人，(2006)Nat.Biotechnol.24：210-215)。
在特定實施例中，本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)進一步包括低級真核宿主細胞中產生之抗體及其抗原結 合片段且包含岩藻糖基化及非岩藻糖基化雜交及複合N-聚糖，包括平分及多觸角物質，包括(但不限於)N-聚糖，諸如GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2；Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2；NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2。
在特定實施例中，本文中提供之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可包含具有至少一個選自由以下組成之群的雜交N-聚糖之抗體或片段：GlcNAcMan5GlcNAc2；GalGlcNAcMan5GlcNAc2；及NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2。在特定態樣中，雜交N-聚糖為組合物中之主要N-聚糖物質。在其他態樣中，雜交N-聚糖為特定N-聚糖物質，其占組合物中雜交N-聚糖之約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%或100%。
在特定實施例中，本文中提供之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)包含具有至少一種選自由以下組成之群的複合N-聚糖的抗體及片段：GlcNAcMan3GlcNAc2；GalGlcNAcMan3GlcNAc2；NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2；GlcNAc2Man3GlcNAc2；GalGlcNAc2Man3GlcNAc2；Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2；NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2；及NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2。在特定態樣中，複合N-聚糖為組合物中之主要N-聚糖物質。在其他態樣中，複合N-聚糖為一種特定N-聚糖物質，其在組合物中包含約30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%或100%複合N-聚糖。
在特定實施例中，抗LAG3抗體及抗原結合片段N-聚糖經岩藻糖基化。一般而言，岩藻糖在N-聚糖之還原末端與GlcNAc之α1,3-鍵 中，在N-聚糖之還原末端與GlcNAc之α1,6-鍵中，在N-聚糖之非還原末端與Gal之α1,2-鍵中，在N-聚糖之非還原末端與GlcNac之α1,3-鍵中，或在N-聚糖之非還原末端與GlcNac之α1,4-鍵中。
因此，在以上糖蛋白組合物之特定態樣中，糖型呈α1,3-連接或α1,6-連接岩藻糖形式以產生選自由以下組成之群的糖型：Man5GlcNAc2(Fuc)、GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc)、Man3GlcNAc2(Fuc)、GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc)、GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)及NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)；呈α1,3-連接或α1,4-連接岩藻糖形式以產生選自由以下組成之群的糖型：GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2、GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2、GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、Gal2GlcNAc2(Fucl-2)Man3GlcNAc2、NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2及NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2；或呈α1,2-連接岩藻糖形式以產生選自由以下組成之群的糖型：Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2、Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2、NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2及NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2。
在其他態樣中，抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段包含高甘露糖N-聚糖，包括(但不限於)Man8GlcNAc2、Man7GlcNAc2、Man6GlcNAc2、Man5GlcNAc2、Man4GlcNAc2或由Man3GlcNAc2 N-聚糖結構組成之N-聚糖。
在上述其他態樣中，複合N-聚糖進一步包括岩藻糖基化及未岩藻糖基化平分及多觸角物質。
在本發明之一個實施例中，抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8或Ab9)包含免疫球蛋 白結構域，其包含有包含唾液酸(例如N-乙醯基神經胺糖酸)(例如末端α2,3-唾液酸或末端α2,6-唾液酸)之聚糖。在本發明之一個實施例中，Fc上之聚糖為5%、10%、20%、50%、90%或更多的唾液酸化物質。在本發明之一個實施例中，Fc包含位置297、264及/或243處之突變。
如本文所用之術語「N-聚糖」及「糖型」可互換使用且係指N-連接寡糖，例如由天冬醯胺-N-乙醯基葡糖胺鍵連接至多肽之天冬醯胺殘基的寡糖。N-連接寡糖蛋白含有連接至蛋白質中之天冬醯胺殘基之醯胺氮的N-乙醯基葡糖胺殘基。在糖蛋白上發現之主要糖為葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)及唾液酸(例如N-乙醯基-神經胺酸(NANA))。對於N連接之糖蛋白，糖基團之處理與轉譯同時在ER之內腔中發生，且在轉譯後在高爾基體中繼續。
N-聚糖具有Man3GlcNAc2之常用五碳醣核心(「Man」係指甘露糖；「Glc」係指葡萄糖；且「NAc」係指N-乙醯基；GlcNAc係指N-乙醯基葡糖胺)。通常，N-聚糖結構以非還原末端在左邊且還原性末端在右邊來呈現)。N-聚糖之還原性末端為附接至蛋白質上包含糖基化位點之Asn殘基的末端。N-聚糖在包含添加至Man3GlcNAc2(「Man3」)核心結構(其亦稱為「三甘露糖核心」、「五碳糖核心」或「寡甘露糖」核心)之周圍糖(例如GlcNAc、半乳糖、岩藻糖及唾液酸)的分枝(觸角)數目方面不同。N-聚糖根據其分枝組分(例如高度甘露糖、複合物或雜交)分類。「高甘露糖型N-聚糖」具有五個或更多個甘露糖殘基。「複合」型N-聚糖通常具有至少一個附接至「三甘露糖」核心之1,3甘露糖臂之GlcNAc及至少一個附接至1,6甘露糖臂之GlcNAc。複合N-聚糖亦可具有視情況經唾液酸或衍生物(例如「NANA」或「NeuAc」，其中「Neu」係指神經胺酸且「Ac」係指 乙醯基)修飾之半乳糖(「Gal」)或N-乙醯基半乳胺糖(「GalNAc」)殘基。複合N-聚糖亦可具有包含「二等分」GlcNAc及核心岩藻糖(「Fuc」)之鏈內取代。複合N-聚糖亦可在「三甘露糖核心」上具有多個觸角，常常稱為「多觸角聚糖」。「雜交」N-聚糖在三甘露糖核心之1,3甘露糖臂之末端上具有至少一個GlcNAc且在三甘露糖核心之1,6甘露糖臂上具有零或多個甘露糖。多種N-聚糖亦稱為「糖型」。
關於複合N-聚糖，術語「G-2」、「G-1」、「G0」、「G1」、「G2」、「A1」及「A2」意謂以下。「G-2」係指可表徵為Man3GlcNAc2之N-聚糖結構；術語「G-1」係指可表徵為GlcNAcMan3GlcNAc2之N-聚糖結構；術語「G0」係指可表徵為GlcNAc2Man3GlcNAc2之N-聚糖結構；術語「G1」係指可表徵為GalGlcNAc2Man3GlcNAc2之N-聚糖結構；術語「G2」係指可表徵為Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2之N-聚糖結構；術語「A1」係指可表徵為NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2之N-聚糖結構；且術語「A2」係指可表徵為NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2之N-聚糖結構。除非另有指示，否則術語「G-2」、「G-1」、「G0」、「G1」、「G2」、「A1」及「A2」係指不含連接至N-聚糖之還原性末端處之GlcNAc殘基之岩藻糖的N-聚糖物質。當術語包括「F」時，「F」指示N-聚糖物質在N-聚糖之還原末端的GlcNAc殘基上含有岩藻糖殘基。舉例而言，G0F、G1F、G2F、A1F及A2F均指示N-聚糖進一步包括在N-聚糖之還原末端附接至GlcNAc殘基的岩藻糖殘基。諸如酵母及絲狀真菌之低級真核生物通常不產生可產生岩藻糖之N-聚糖。
關於多觸角N-聚糖，術語「多觸角N-聚糖」係指在構成N-聚糖之1,6臂或1,3臂之非還原末端的甘露糖殘基上進一步包含GlcNAc殘基或在構成N-聚糖之1,6臂及1,3臂之非還原末端的各甘露糖殘基上包含GlcNAc殘基的N-聚糖。因此，多觸角N-聚糖可由以下式表徵： GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2、Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2或NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2。術語「1-4」係指1、2、3或4個殘基。
關於平分N-聚糖，術語「平分N-聚糖」係指其中GlcNAc殘基在N-聚糖之還原末端連接於甘露糖殘基之N-聚糖。平分N-聚糖可由式GlcNAc3Man3GlcNAc2表徵，其中各甘露糖殘基在其非還原末端連接至GlcNAc殘基。相比之下，當多觸角N-聚糖表徵為GlcNAc3Man3GlcNAc2時，式指示兩個GlcNAc殘基在N-聚糖之兩個臂之一的還原末端連接於甘露糖殘基，且一個GlcNAc殘基在N-聚糖之另一個臂之非還原末端連接於甘露糖殘基。
抗體生理特性
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可在輕鏈或重鏈免疫球蛋白可變區中進一步含有一或多個糖基化位點。此類糖基化位點可由於改變之抗原結合而引起增加之抗體或片段之免疫原性或抗體之pK之變化(Marshall等人(1972)Annu Rev Biochem 41：673-702；Gala及Morrison(2004)J Immunol 172：5489-94；Wallick等人(1988)J Exp Med 168：1099-109；Spiro(2002)Glycobiology 12：43R-56R；Parekh等人(1985)Nature 316：452-7；Mimura等人(2000)Mol Immunol 37：697-706)。已知糖基化在含有N-X-S/T序列之基元進行。
每個抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)將具有獨特的等電點(pI)。舉例而言，一些抗體(諸如Ab6)之PI為約6.3。
每個抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或 抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)將具有特徵熔融溫度，其中較高熔融溫度指示較大活體內整體穩定性(Krishnamurthy R及Manning MC(2002)Curr Pharm Biotechnol 3：361-71)。通常，TM1(初始去摺疊溫度)可大於60℃、大於65℃或大於70℃。抗體或片段之熔點可使用差示掃描熱量測定(Chen等人(2003)Pharm Res 20：1952-60；Ghirlando等人(1999)Immunol Lett 68：47-52)或圓二色性(Murray等人(2002)J.Chromatogr Sci 40：343-9)量測。
在另一實施例中，選擇不快速降解之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。抗體或片段之降解可使用毛細電泳法(CE)及MALDI-MS(Alexander AJ及Hughes DE(1995)Anal Chem 67：3626-32)量測。
在另一實施例中，選擇具有最小聚集作用之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段，該等聚集作用可導致引起不合需要之免疫反應及/或改變或不良的藥物動力學特性。通常，聚集為25%或更低、20%或更低、15%或更低、10%或更低或5%或更低之抗體及片段為可接受的。聚集可藉由若干技術，包括尺寸排阻管柱(SEC)、高效液相層析(HPLC)及光散射量測。
抗體結合物
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可與化學部分結合。此類結合抗體及片段為本發明之一部分。化學部分可尤其為聚合物、放射性核種或細胞毒性因子。在特定實施例中，化學部分為增加抗體或片段在個體體內半衰期之聚合物。適合聚合物包括(但 不限於)親水性聚合物，其包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)(例如分子量為2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDa或40kDa之PEG)、聚葡萄糖及單甲氧基乙二醇(mPEG))。Lee等人，(1999)(Bioconj.Chem.10：973-981)揭示PEG結合之單鏈抗體)。Wen等人，(2001)(Bioconj.Chem.12：545-553)揭示結合抗體與PEG，該PEG連接至放射金屬螯合劑(二乙烯三胺五乙酸(DTPA))。
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可與標記物結合，諸如99Tc、90Y、111In、32P、14C、125I、3H、131I、11C、15O、13N、18F、35S、51Cr、57To、226Ra、60Co、59Fe、57Se、152Eu、67CU、217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd、234Th及40K、157Gd、55Mn、52Tr及56Fe。
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可聚乙二醇化例如以增加其生物(例如血清)半衰期。為將抗體或片段聚乙二醇化，通常使抗體或片段與聚乙二醇(PEG)之反應形式，諸如PEG之反應性酯或醛衍生物在其中一或多個PEG基團附接至抗體或抗體片段之條件下反應。在特定實施例中，聚乙二醇化經由與反應性PEG分子(或類似反應性水溶性聚合物)之醯化反應或烷基化反應進行。如本文所用，術語「聚乙二醇」意欲涵蓋已用於衍生其他蛋白質之任一種PEG形式，諸如單(C1-C10)烷氧基或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。在某些實施例中，待聚乙二醇化之抗體或片段為去糖基化抗體或片段。聚乙二醇化蛋白質之方法為此項技術中已知，且可應用於本發明之抗體。參見例如EP 0 154 316及EP 0 401 384。
本文中所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可與螢光或化學發光標記物結合，包括螢光團，諸如稀土螯合物、螢光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、異硫氰酸鹽、藻紅素、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰苯二甲醛、胺螢(fluorescamine)、152Eu、丹磺醯基、傘酮、螢光素、魯米諾標記物(luminal label)、異魯米諾標記物(isoluminal label)、芳族吖錠酯標記物、咪唑標記物、吖錠鹽標記物、草酸酯標記物、發光蛋白質標記物、2,3-二氫酞嗪二酮、生物素/抗生素蛋白、旋轉標記物及穩定自由基。
抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可與細胞毒性因子結合，諸如白喉毒素、綠膿桿菌外毒素A鏈(Pseudomonas aeruginosa exotoxin A chain)、蓖麻毒素A鏈(ricin A chain)、相思子毒素A鏈(abrin A chain)、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白質及化合物(例如脂肪酸)、康乃馨蛋白質、美洲商陸(Phytoiacca americana)蛋白質PAPI、PAPII及PAP-S、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、石鹼草(saponaria officinalis)抑制劑、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)及伊諾黴素(enomycin)。
可使用此項技術中已知之任何用於使抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與多種部分結合之方法，包括由Hunter等人，(1962) Nature 144：945；David等人，(1974)Biochemistry 13：1014；Pain等人，(1981)J.Immunol.Meth.40：219；及Nygren,J.,(1982)Histochem.and Cytochem.30：407。用於結合抗體及片段之方法為此項技術中習知及極熟知。
抗LAG3抗體之治療用途
亦提供用於治療或預防需要此類治療之個體(諸如人類個體)中之癌症的方法，其藉由投與有效量之可有效用於此類治療或預防之本文中所揭示之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，此類個體罹患癌症且接受治療，例如實體腫瘤，除腫瘤細胞以外，其包括腫瘤浸潤淋巴球(TIL)，諸如T細胞、表現LAG3，例如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌症、白血病腎移行細胞癌症、膀胱癌、威爾姆氏癌症(Wilm's cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌(例如由BRCA1及/或BRCA2中之突變表徵)、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑素瘤、腎臟之桿狀腫瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟骨肉瘤、腦癌、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管胚細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、真性紅血球增多症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌瘤癌症或肝癌、乳癌或胃癌。在本發明之一個實施例中，癌症為例如上述種類之轉移性癌症。
本發明亦提供用於治療或預防個體中之感染性疾病的方法，其藉由投與個體有效量之可有效用於此類治療或預防之本文中所揭示之 抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，感染性疾病為病毒感染。在本發明之一個實施例中，感染性疾病為細菌感染。在本發明之一個實施例中，感染性疾病為寄生蟲感染。在本發明之一個實施例中，感染性疾病為真菌感染。
本發明包括治療本文中所論述之癌症或感染性疾病中之任一種之方法，其藉由投與治療有效量之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)，視情況與本文中所論述之其他化學治療劑或治療程序以及包括此類抗體或片段及此類其他化學治療劑之組合物中之任一者結合。
在本發明之一個實施例中，病毒感染為選自由以下組成之群的病毒的感染：人類免疫缺乏病毒(HIV)、埃博拉病毒(ebola virus)、肝炎病毒(A、B或C)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II及CMV、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒(flaviviruses)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(coronavirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、流行性腮腺炎病毒(mumps virus)、輪狀病毒(rotavirus)、麻疹病毒(measles virus)、風疹病毒(rubella virus)、細小病毒(parvovirus)、牛痘病毒(vaccinia virus)、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳突狀瘤病毒(papillomavirus)、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus)、狂犬病病毒(rabies virus)、JC病毒或蟲媒病毒性腦炎病毒(arboviral encephalitis virus)。
在本發明之一個實施例中，細菌感染為選自由以下組成之群的 細菌的感染：衣原體(Chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄狀球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(gonococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷菌屬(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌屬(Legionella)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、沙門氏菌(Salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、破傷風梭菌(Clostridium tetan)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、炭疽桿菌(Bacillus anthricis)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)、麻風分支桿菌(Mycobacterium leprae)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)及包柔體屬(Borriella)。
在本發明之一個實施例中，真菌感染為選自由以下組成之群的真菌的感染：念珠菌屬(Candida)(白色念珠菌(albican)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus)(煙麯黴(fumigatus)、黑麯黴(niger)等)、毛黴屬(Genus Mucorales)(白黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴菌屬(rhizopus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
在本發明之一個實施例中，寄生蟲感染為感染選自由以下各者組成之群的寄生蟲：溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福勒氏耐格里原蟲(Naegleria fowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴倍蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲 (Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)、巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
此外，本發明提供用於預防或抑制個體(例如人類)中之結合於II類MHC之LAG3、增強抗原特異性T細胞活化或刺激白細胞介素-2之T細胞產生的方法，例如其中該個體罹患癌症或感染性疾病(例如如本文中所論述)，其包含投與個體有效量之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9、22D2、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)，視情況與另一種化學治療劑(例如派立珠單抗或尼沃單抗)結合。
本發明之範疇提供本文中所揭示之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)之用途，其係用於製造用以治療個體中之癌症或感染性疾病的藥劑。
本發明包括用於治療或預防骨肉瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防橫紋肌肉瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防神經母細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效 量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防腎臟癌症之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防白血病之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防腎移行細胞癌症之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防膀胱癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防威爾姆氏癌症之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防卵巢癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防胰臟癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防乳癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，用於治療或預防乳癌之方法包含投與有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段及蒽環黴素(蒽環黴素)(例如多柔比星及/或表柔比星)及/或紫杉烷(例如太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇)。蒽環黴素及紫杉烷視情況與5-氟尿嘧啶(5-FU)、環磷醯胺及卡鉑結合。在本發明之一個實施例中，其中乳癌為HER2陽性，投與抗LAG3抗體或片段及曲妥珠單抗，以及視情況選用之紫杉烷及/或帕妥珠單抗。
本發明包括用於治療或預防前列腺癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或 22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防骨癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防肺癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，用於治療或預防肺癌之方法包含投與有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段以及貝伐單抗及/或西妥昔單抗。
本發明包括用於治療或預防非小細胞肺癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，用於治療或預防非小細胞肺癌之方法包含投與有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段以及順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、白蛋白結合太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他濱、長春瑞賓、伊立替康、依託泊苷、長春鹼及/或培美曲塞。
本發明包括用於治療或預防胃癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或 22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防結腸直腸癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，用於治療或預防結腸直腸癌之方法包含投與有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段以及5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、伊立替康及/或奧沙利鉑(例如FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI或CapeOx)。
本發明包括用於治療或預防子宮頸癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防滑膜肉瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防頭頸癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防鱗狀細胞癌之方法，其包含投與(視 情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防多發性骨髓瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防腎細胞癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防視網膜母細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防肝母細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防肝細胞癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本 發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防黑素瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防腎臟之桿狀腫瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防尤文氏肉瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防軟骨肉瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防腦癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或 22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防神經膠母細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，用於治療或預防多形性膠質母細胞瘤之方法包含投與有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段以及替莫唑胺。
本發明包括用於治療或預防腦膜瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防垂體腺瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防前庭神經鞘瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防原始神經外胚層瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類) 有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防神經管胚細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防星形細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防多形性星形細胞瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。在本發明之一個實施例中，用於治療或預防頑抗性多形性星形細胞瘤之方法包含投與有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段以及替莫唑胺。
本發明包括用於治療或預防少突神經膠質瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防室管膜瘤之方法，其包含投與(視情 況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防脈絡叢乳頭狀瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防真性紅血球增多症之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防血小板增多症之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防特發性骨髓纖維化之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防軟組織肉瘤之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之 本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防甲狀腺癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防子宮內膜癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防類癌瘤癌症之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防肝癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防乳癌(例如由BRCA1及/或BRCA2中之突變表徵)之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結 合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防胃癌之方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之人類免疫缺乏病毒(HIV)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑，諸如蛋白酶抑制劑、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、入口抑制劑、融合抑制劑或整合酶抑制劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之本迪布焦病毒(Bundibugyo virus；BDBV)、蘇丹病毒(Sudan virus；SUDV)、塔伊森林病毒(Taï Forest virus；TAFV)及/或埃博拉病毒的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑，諸如一或多種特異性結合於BDBV、SUDV、TAFV或埃博拉病毒之抗體，或核苷RNA聚合酶抑制劑；或疫苗。
本發明包括用於治療或預防個體中之A型肝炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投 與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之B型肝炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之C型肝炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑，諸如干擾素及/或病毒唑。
本發明包括用於治療或預防個體中之疱疹病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之水泡性口炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之單純疱疹病毒-I之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之HAV-6病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之單純疱疹病毒-II之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之巨細胞病毒(CMV)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之埃-巴二氏病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之腺病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之流感病毒之感染的方法， 其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之黃病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之埃可病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之鼻病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之科沙奇病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之冠狀病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體 或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之呼吸道合胞病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之流行性腮腺炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之輪狀病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之麻疹病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之風疹病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、 Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之細小病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之牛痘病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之T-嗜淋巴細胞病毒(HTLV)之感染的方法，其包含投與(視情況與派立珠單抗或尼沃單抗結合)有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之登革熱病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之乳突狀瘤病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之軟疣病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之脊髓灰白質炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之狂犬病病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之約翰坎甯安病毒(John Cunningham virus)(JC病毒)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之蟲媒病毒性腦炎病毒之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況 投與個體抗病毒治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之立克次體細菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之分枝桿菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之葡萄狀球菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之鏈球菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之肺炎球菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之腦膜炎球菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之淋球菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之克雷伯氏菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之變形桿菌(例如普通變形桿菌(P.vulgaris)、奇異變形桿菌(P.mirabilis)或羽狀變形桿菌(P.penneri))之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之沙雷菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之假單胞菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之軍團菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之白喉棒狀桿菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之沙門氏菌(例如邦戈爾沙門氏菌(Salmonella bongori)、腸道沙門氏菌(Salmonella enterica))之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之桿菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之霍亂弧菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之破傷風梭菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之肉毒梭菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之炭疽芽孢桿菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之鼠疫耶爾森菌之感染的方 法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之鉤端螺旋體之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之疏螺旋體之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗細菌性抗生素。
本發明包括用於治療或預防個體中之白色念珠菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之克魯斯氏念珠菌(Candida krusei)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之光滑念珠菌(Candida glabrata)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量 之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之熱帶念珠菌(Candida tropicalis)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之新型隱球菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之煙麯黴(Aspergillus fumigatus)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之黑麯黴(Aspergillus niger)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之白黴菌毛黴(Mucorales mucor)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/ 或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之犁頭黴毛黴(Mucorales absidia)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之根黴菌毛黴(Mucorales rhizopus)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之申克氏胞絲菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之皮炎芽生菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之巴西副球孢子菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況 投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之粗球孢子菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之莢膜組織胞漿菌之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。視情況投與個體抗真菌治療劑。
本發明包括用於治療或預防個體中之溶組織內阿米巴之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之大腸纖毛蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之福勒氏耐格里原蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之棘阿米巴蟲屬之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之蘭比亞梨形鞭毛蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之隱胞子蟲屬之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之肺炎肺囊蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之微小巴倍蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之布氏錐蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之克氏錐蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之杜氏利什曼原蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之剛地弓形蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
本發明包括用於治療或預防個體中之巴西日圓線蟲之感染的方法，其包含投與有需要之個體(諸如人類)有效量之本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)。
「個體」為哺乳動物，諸如人類、犬、貓、馬、母牛、小鼠、大鼠、猴(例如獼猴，例如食蟹猴或恆河猴)或兔子。
在特定實施例中，本文中所揭示之本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可單獨使用，或與其他治療劑及/或治療程序結合用於治療或預防需要此類治療或預防之個體中之任何疾病，諸如癌症，例如本文中所論述。包含此類抗體及片段及其他治療劑的組合物或套組，例如包含醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，亦為本發明之一部分。
在特定實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可與抗癌治療劑或免疫調節藥物(諸如免疫調節受體抑制劑)，例如特異性結合於受體之抗體或其抗原結合片段結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與一或多種抑制劑(例如小型有機分子或抗體或其抗原結合片段)結合，諸如：MTOR(雷帕黴素之哺乳動物目標)抑制劑、細胞毒性劑、鉑藥劑、BRAF抑制劑、CDK4/6抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、微管穩定劑、紫杉烷、CD20抑制劑、CD52抑制劑、CD30抑制劑、RANK(核因子κ-B之受體活化子)抑制劑、RANKL(核因子κ-B配位體之受體活化子)抑制劑、ERK抑制劑、MAP激酶抑制劑、AKT抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、HER1抑制劑、HER2抑制劑、HER3抑制劑、HER4抑制劑、Bcl2抑制劑、CD22抑制劑、CD79b抑制劑、ErbB2抑制劑或法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與以下中之一或多者結合：抗PD1(例如派立珠單抗、尼沃單抗、CT-011)、抗PDL1、抗CTLA4、抗TIM3、抗CS1(例如埃羅妥珠單抗)、抗KIR2DL1/2/3(例如利瑞路單抗)、抗CD27、抗CD137(例如優瑞路單抗)、抗GITR(例如TRX518)、抗PD-L1(例如BMS-936559、MSB0010718C或MPDL3280A)、抗PD-L2、抗ILT1、抗ILT2、抗ILT3、抗ILT4、抗ILT5、抗ILT6、抗ILT7、抗ILT8、抗 CD40、抗OX40、抗CD137、抗KIR2DL1、抗KIR2DL2/3、抗KIR2DL4、抗KIR2DL5A、抗KIR2DL5B、抗KIR3DL1、抗KIR3DL2、抗KIR3DL3、抗NKG2A、抗NKG2C、抗NKG2E或此類目標之任何小型有機分子抑制劑；IL-10、抗IL10、抗TSLP(胸腺基質淋巴細胞生成素)或聚乙二醇化IL-10。
在本發明之一個實施例中，聚乙二醇化IL-10分子上之聚乙二醇(PEG)部分之分子量為約12,000道爾頓或約20,000道爾頓。在本發明之一個實施例中，聚乙二醇化IL-10(例如聚乙二醇化人類IL-10)包含一或多個聚乙二醇分子，其經由連接子(例如C2-12烷基，諸如--CH2CH2CH2--)共價連接至IL-10之單個子單元之單個胺基酸殘基，其中該胺基酸殘基為N端胺基酸殘基之α胺基或離胺酸殘基之ε胺基。在本發明之一個實施例中，聚乙二醇化IL-10為：(PEG)b-L-NH-IL-10；其中b為1-9且L為C2-12烷基連接子部分，其共價連接至IL-10之單個胺基酸殘基之氮(N)。在本發明之一個實施例中，聚乙二醇化IL-10之IL-10具有式：[X--O(CH2CH2O)n]b-L-NH-IL-10，其中X為H或C1-4烷基；n為20至2300；b為1至9；且L為C1-11烷基連接子部分，其共價連接至一個IL-10子單元之胺基端處之α胺基之氮(N)；其限制條件為當b大於1時，n之總和不超過2300。參見US7,052,686。
在本發明之一個實施例中，抗IL-10抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體)包含以下闡述之CDR：
CDR-L1：KTSQNIFENLA(SEQ ID NO：465)
CDR-L2：NASPLQA(SEQ ID NO：466)
CDR-L3：HQYYSGYT(SEQ ID NO：467)
CDR-H1：GFTFSDYHMA(SEQ ID NO：468)
CDR-H2：SITLDATYTYYRDSVRG(SEQ ID NO：469)
CDR-H3：HRGFSVWLDY(SEQ ID NO：470)
(參見US7,662,379)
在本發明之一個實施例中，抗TSLP抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體)包含以下闡述之CDR：CDR-H1：GYIFTDYAMH(SEQ ID NO：428)；CDR-H2：TFIPLLDTSDYNQNFK(SEQ ID NO：429)；CDR-H3：MGVTHSYVMDA(SEQ ID NO：430)；CDR-L1：RASQPISISVH(SEQ ID NO：431)；CDR-L2：FASQSIS(SEQ ID NO：432)；CDR-L3：QQTFSLPYT(SEQ ID NO：433)；(參見WO2008/76321)
在本發明之一個實施例中，抗CD27抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體)包含以下闡述之CDR：CDR-H1：GFIIKATYMH(SEQ ID NO：420)；CDR-H2：RIDPANGETKYDPKFQV(SEQ ID NO：421)；CDR-H3：YAWYFDV(SEQ ID NO：422)；CDR-L1：RASENIYSFLA(SEQ ID NO：423)；CDR-L2：HAKTLAE(SEQ ID NO：424)；CDR-L3：QHYYGSPLT(SEQ ID NO：425)；(參見WO2012/04367).
因此，本發明包括包含本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)及派立珠單抗之組合物；以及用於治療或預防個體中之癌症的方法，其包含投與個體有效量之抗LAG3抗體或其抗原結合片段及派立珠單抗(例如派立珠單抗以每三週一次、每次200mg給藥)。亦視情況投與個體另一種其他治療劑。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗 體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與派立珠單抗抗體結合，該派立珠單抗抗體包含有包含以下胺基酸序列之免疫球蛋白重鏈(或其CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)：
Figure 108123466-A0101-12-0138-69
Figure 108123466-A0101-12-0138-70
(SEQ ID NO：41)； 及包含以下胺基酸序列之免疫球蛋白輕鏈(或其CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)：
Figure 108123466-A0101-12-0138-67
Figure 108123466-A0101-12-0138-68
(SEQ ID NO：42)。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗體結合，該抗體包含有包含以下胺基酸序列之免疫球蛋白重鏈(或其CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)：
Figure 108123466-A0101-12-0138-65
Figure 108123466-A0101-12-0138-66
(SEQ ID NO：43)； 及包含以下胺基酸序列之免疫球蛋白輕鏈(或其CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)：
Figure 108123466-A0101-12-0138-63
(SEQ ID NO：44)。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與以下中之任一或多者結合：13-順-視黃酸、3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基]-喹諾酮、4-羥基他莫昔芬、5-去氧尿苷、5'-去氧-5-氟尿苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、7-羥基星孢菌素、A-443654、乙酸阿比特龍、阿布拉生、ABT-578、阿考比芬、ADS-100380、阿柏西普、ALT-110、六甲蜜胺、阿米福汀、胺格魯米特、胺柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、血管生長抑素、AP-23573、ARQ-197、阿佐昔芬、AS-252424、AS-605240、天冬醯胺酶、ATI3387、AT-9263、阿曲生坦、阿西替尼、AZD1152、卡介菌疫苗、巴他布林、BC-210、貝索托克、貝伐單抗、BGJ398、比卡魯胺、Bio111、BIO140、BKM120、博萊黴素、BMS-214662、BMS-247550、BMS-275291、BMS-310705、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、骨化三醇、喜樹鹼、卡奈替尼、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、CC8490、CEA(重組型牛痘-癌胚抗原疫苗)、西地尼布、CG-1521、CG-781、克拉米多辛、苯丁酸氮芥、氯毒素、西侖吉肽、西米替丁、順鉑、克拉屈濱、氯屈膦酸鹽、克比替尼、COL-3、CP-724714、環磷醯胺、環丙孕酮、乙酸環丙孕酮、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達拉菲尼、達卡巴嗪、達欣斯特、放線菌素D、達洛圖單抗、達魯舍替、達沙替尼、道諾黴素、德卡替尼、魚藤素、地尼介白素、脫氧柯福黴素、縮肽、二芳基丙腈、二乙基己烯雌酚、迪夫托斯、DNE03、多烯紫杉醇、多韋替尼、多柔比星、曲洛昔芬、艾特咔林、釔-90標記之艾多替德、艾多替德、EKB-569、EMD121974、恩拉菲尼、內皮生長抑素、恩雜魯胺、恩紮妥林、表柔比星、埃博黴素B、ERA-923、艾必妥、埃羅替尼、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷、依 維莫司、依西美坦、費拉妥珠單抗、非那雄安、夫拉平度、氟尿苷、氟達拉濱、氟氫可的松、氟甲睾酮、氟他胺、FOLFOX療程、氟維司群、加利特隆、加利特皮、吉非替尼、吉西他濱、吉馬替康、葡萄哌喃糖基脂質A、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林、棉籽酚、GSK461364、GSK690693、HMR-3339、羥孕酮己酯、羥基脲、IC87114、艾達黴素、吲哚昔酚、異環磷醯胺、IM862、伊馬替尼、IMC-1C11、咪喹莫特(imiquimod)、INC280、INCB24360、INO1001、干擾素、白細胞介素-2、白細胞介素-12、伊派利單抗、伊立替康、JNJ-16241199、酮康唑、KRX-0402、拉帕替尼、拉索昔芬、LEE011、來曲唑、甲醯四氫葉酸、亮丙立德、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、脂質體包覆之太平洋紫杉醇、洛莫司汀、洛那法尼、硫蒽酮、LY292223、LY292696、LY293646、LY293684、LY294002、LY317615、LY3009120、馬立馬司他、雙氯乙基甲胺、甲羥孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、MEK162、美法侖、巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、光神黴素、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、經熱殺滅之奧布分枝桿菌(Mycobacterium obuense)之懸浮液、陶紮色替、MLN8054、納替克斯、鯊癌靈、來那替尼、紐拉迪布、尼羅替尼、尼魯米德、諾拉曲特、NVP-BEZ235、奧利默森、奧曲肽、奧伐木單抗、奧戈伏單抗、奧納圖單抗、奧特羅那、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西里、帕米膦酸鹽、帕尼單抗、帕佐泮尼、PD0325901、PD184352、PEG干擾素、培美曲塞、噴司他汀、哌立福新、苯丙胺酸氮芥、PI-103、皮克立西、PIK-75、派多西芬、PKI-166、普卡黴素、聚ICLC、卟吩姆、強的松、丙卡巴肼、孕酮、PSK蛋白質結合多糖(來源於擔子菌雲芝(Basidiomycete coriolus versicolor))、PLX8394、PX-866、R-763、雷諾昔酚、雷替曲塞、拉佐欣、地磷莫司、利妥昔單抗、羅米地辛、RTA744、盧比替康、斯克太德、Sdx102、塞利希布、司美替尼、司馬沙尼、SF1126、西羅莫 司、SN36093、索拉非尼、螺內酯、角鯊胺、SR13668、鏈脲菌素、SU6668、辛二醯基苯胺異羥肟酸、舒尼替尼、合成雌激素、他侖帕奈、塔利拉赫、他莫昔芬、替莫唑胺、坦羅莫司、替尼泊苷、替米利芬、睪固酮、漢防己鹼、TGX-221、沙立度胺、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替西單抗、替吡法尼、替沃紮尼、TKI-258、TLK286、TNFα(腫瘤壞死因子α)、拓朴替康、檸檬酸托瑞米芬、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、維甲酸、曲古黴素A、磷酸曲西立濱單水合物、雙羥萘酸曲普瑞林、TSE-424、尿嘧啶氮芥、丙戊酸、伐柔比星、凡德他尼、凡塔藍尼、VEGF捕捉劑、維羅非尼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、維他欣、維特斯潘、伏立諾他、VX-745、渥曼青黴素、Xr311、肺結核桿菌(Bacillus tuberculosis)之Z-100熱水提取物、紮木單抗、ZK186619、ZK-304709、ZM336372或ZSTK474。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與一或多種止吐藥結合，該一或多種止吐藥包括(但不限於)：卡索匹坦、奈妥吡坦(MGI-Helsinn)及其他NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(由MGI Pharma以Aloxi出售)、阿匹坦(由Merck and Co.；Rahway,NJ以Emend出售)、苯海拉明(由Pfizer；New York,NY以Benadryl®出售)、安泰樂(由Pfizer；New York,NY以Atarax®出售)、甲氧氯普胺(由AH Robins Co,；Richmond,VA以Reglan®出售)、勞拉西泮(由Wyeth；Madison,NJ以Ativan®出售)、阿普唑侖(由Pfizer；New York,NY以Xanax®出售)、氟哌啶醇(由Ortho-McNeil；Raritan,NJ以Haldol®出售)、氟哌啶(Inapsine®)、屈大麻酚(由Solvay Pharmaceuticals,Inc.；Marietta,GA以Marinol®出售)、地塞米松(由Merck and Co.；Rahway,NJ以Decadron®出售)、甲基潑尼龍(由Pfizer； New York,NY以Medrol®出售)、丙氯拉嗪(由Glaxosmithkline；Research Triangle Park,NC以Compazine®出售)、格拉司瓊(由Hoffmann-La Roche Inc.；Nutley,NJ以Kytril®出售)、昂丹司瓊(由Glaxosmithkline；Research Triangle Park,NC以Zofran®出售)、多拉司瓊(由Sanofi-Aventis；New York,NY以Anzemet®出售)、特比司瓊(由Novartis；East Hanover,NJ以Navoban®出售)。
癌症治療之其他副作用包括紅血球及白血球缺乏症。因此，在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與治療或預防此類缺乏症之藥劑結合，諸如非格司亭(filgrastim)、PEG-非格司亭、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)或阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與疫苗結合。在本發明之一個實施例中，疫苗為抗癌疫苗、肽疫苗或DNA疫苗。舉例而言，在本發明之一個實施例中，疫苗為腫瘤細胞(例如輻射腫瘤細胞)或樹突狀細胞(例如由腫瘤肽脈動之樹突狀細胞)。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與治療程序結合投與。治療程序為由治療個體之醫師或臨床醫師執行之一或多個步驟，其意欲緩解所治療之個體中之一或多種症狀(例如癌症及/或感染性疾病之症狀)，其藉由引起此類症狀之消 退或消除或藉由抑制此類症狀之進程達到任何臨床上可量測之程度，例如癌症症狀，諸如腫瘤生長或轉移。
在本發明之一個實施例中，治療程序為抗癌放射療法。舉例而言，在本發明之一個實施例中，放射療法為外部光束療法(EBT)：遞送一束高能X射線至腫瘤位置之方法。光束在患者外部產生(例如藉由線性加速器)且靶向腫瘤位點。此等X射線可破壞癌細胞且謹慎的治療計劃允許繞過周圍正常組織。不將放射性來源置放於患者體內。在本發明之一個實施例中，放射療法為質子光束療法：以質子代替X-射線轟擊患病組織之一種保形療法。在本發明之一個實施例中，放射療法為保形外部光束放射療法：使用先進技術將放射療法針對個體身體結構調整的程序。
在本發明之一個實施例中，放射療法為近接療法：放射性物質暫時置放於體內，通常使用以將超劑量或增強劑量之放射線給與某一區域。
在本發明之一個實施例中，與本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)結合投與之手術程序為外科腫瘤切除術。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與MTOR(雷帕黴素之哺乳動物目標)抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與細胞毒性劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與鉑藥劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與EGFR抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與VEGF抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與微管穩定劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與紫杉烷(CD20抑制劑)結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CD52抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CD30抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與RANK(核因子κ-B之受體活化子)抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與RANKL(核因子κ-B配位體之受體活化子)抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BRAF抑制劑結合，例如用於治療黑素瘤。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CDK4/6抑制劑結合，例如用於治療黑素瘤。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ERK抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與MAP激酶抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與AKT抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與MEK抑制劑結合，例如用於治療黑素瘤。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PI3K抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與HER1抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與HER2抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與HER3抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與HER4抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與Bcl2抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CD22抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CD79b抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ErbB2抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與法呢基蛋白質轉移酶抑制劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與抗PD1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與尼沃單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CT-011結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗PDL1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗CTLA4結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗TIM3結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗CS1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與埃羅妥珠單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR2DL1/2/3結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與利瑞路單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗CD137抗體或其抗原結合片段，例如促效性抗CD137抗體或片段結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與優瑞路單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗GITR結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與TRX518結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗PD-L1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BMS-936559結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與MSB0010718C結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與MPDL3280A結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗PD-L2結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT2結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT3結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT4結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT5結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT6結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT7結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗ILT8結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗CD40結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗OX40結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗CD137結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR2DL1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR2DL2/3結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR2DL4結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR2DL5A結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR2DL5B結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR3DL1結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR3DL2結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗KIR3DL3結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗NKG2A結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗NKG2C結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗NKG2E結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與IL-10結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗IL10結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與抗TSLP(胸腺基質淋巴細胞生成素)結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與聚乙二醇化IL-10結合。在本發明之一個實施例中，聚乙二醇化IL-10以至多20微克/公斤(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微克/公斤)之劑量投與個體。舉例而言，至多20微克/公斤/天，例如保持至多四(例如1、2、3或4)個28天循環，例如20微克/公斤/天保持四個28天循環。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與13-順-視黃酸結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基]-喹諾酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與4-羥基他莫昔芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與5-去氧尿苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與5'-去氧-5-氟尿苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與5-氟尿嘧啶結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與6-巰基嘌呤結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與7-羥基星孢菌素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與A-443654結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與乙酸阿比特龍結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿布拉生結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ABT-578結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿考比芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ADS-100380結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ALT-110結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與六甲蜜胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿米福汀結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與胺格魯米特結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與胺柔比星結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與安吖啶結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿那格雷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿那曲唑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與血管生長抑素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與AP-23573結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ARQ-197結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿佐昔芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與AS-252424結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與AS-605240結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與天冬醯胺酶結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與AT-9263結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿曲生坦結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿西替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與AZD1152結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卡介菌(BCG)疫苗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與巴他布林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BC-210結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與貝索托克結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與貝伐單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與比卡魯胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與Bio111結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BIO140結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與博萊黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BMS-214662結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BMS-247550結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BMS-275291結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BMS-310705結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與硼替佐米結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與布舍瑞林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與白消安結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與骨化三醇結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與喜樹鹼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卡奈替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卡培他濱結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卡鉑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卡莫司汀結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CC8490結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CEA(重組型牛痘至癌胚抗原疫苗)結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與西地尼布結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CG-1521結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CG-781結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與克拉米多辛結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與苯丁酸氮芥結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氯毒素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與西侖吉肽結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與西米替丁結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與順鉑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與克拉屈濱結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氯屈膦酸鹽結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與COL-3結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與CP-724714結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與環磷醯胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與環丙孕酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與乙酸環丙孕酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿糖胞苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與胞嘧啶阿拉伯糖苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與達卡巴嗪結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與達欣斯特結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與放線菌素D結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與達洛圖單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與達魯舍替結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與達沙替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與道諾黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與德卡替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與魚藤素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與地尼介白素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與脫氧柯福黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與縮肽結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與二芳基丙腈結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與二乙基己烯雌酚結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與迪夫托斯結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與多西他賽結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與多韋替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與多柔比星結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與曲洛昔芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與艾特咔林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與釔90標記之艾多替德結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與艾多替德結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與EKB-569結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與EMD121974結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與內皮生長抑素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與恩雜魯胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與恩紮妥林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與表柔比星結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與埃博黴素B結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ERA-923結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與西妥昔單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與埃羅替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與雌二醇結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與雌氮芥結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與依託泊苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與依維莫司結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與依西美坦結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與費拉妥珠單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與非那雄安結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與夫拉平度結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟尿苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟達拉濱結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟氫可的松結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟甲睾酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟他胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與FOLFOX療程結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟維司群結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與加利特隆結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與吉非替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與吉西他濱結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與吉馬替康結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與葡萄哌喃糖基脂質A結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與戈舍瑞林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與乙酸戈舍瑞林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與棉籽酚結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與GSK461364結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與GSK690693結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與HMR-3339結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲羥孕酮乙酸酯結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與羥基脲結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與IC87114結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與艾達黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與吲哚昔酚結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與異環磷醯胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與IM862結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與伊馬替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與咪喹莫特結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與IMC-1C11結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與INCB24360結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與INO1001結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與干擾素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與白細胞介素-2(IL-2)結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與白細胞介素-12(IL-12)結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與伊派利單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與伊立替康結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與JNJ-16241199結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與酮康唑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與KRX-0402結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與拉帕替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與拉索昔芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與來曲唑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲醯四氫葉酸結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與亮丙立德結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與乙酸亮丙立德結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與左旋咪唑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與脂質體包覆之太平洋紫杉醇結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與洛莫司汀結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與洛那法尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與硫蒽酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY292223結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY292696結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY293646結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY293684結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY294002結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY317615結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與馬立馬司他結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與雙氯乙基甲胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲羥孕酮乙酸酯結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲地孕酮乙酸酯結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與美法侖結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與巰基嘌呤結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與美司鈉結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲胺喋呤結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與光神黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與絲裂黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與米托坦結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與米托蒽醌結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與陶紮色替結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與經熱殺滅之奧布分支桿菌之懸浮液結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與MLN8054結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與鯊癌靈結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與來那替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與紐拉迪布結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與尼羅替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與尼魯米德結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與諾拉曲特結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與NVP-BEZ235結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧利默森結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧曲肽結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧伐木單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧戈伏單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧特羅那結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧沙利鉑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與太平洋紫杉醇結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與帕博西里結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與帕米膦酸鹽結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與帕尼單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與帕佐泮尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PD0325901結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PD184352結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PEG-干擾素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與培美曲塞結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與噴司他汀結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與哌立福新結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與苯丙胺酸氮芥結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PI-103結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與皮克立西結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PIK-75結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與派多西芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、 Ab8及/或Ab9)與PKI-166結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與普卡黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與聚ICLC結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卟吩姆結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與強的松結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與丙卡巴肼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與孕酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合 片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PSK蛋白質結合多糖(來源於擔子菌雲芝(Basidiomycete coriolus versicolor))結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PX-866結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與R-763結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與雷諾昔酚結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與雷替曲塞結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與拉佐欣結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與地磷莫司結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與利妥昔單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與羅米地辛結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與RTA744結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與盧比替康結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與斯克太德結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與Sdx102結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與塞利希布結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與司美替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與司馬沙尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與SF1126結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與西羅莫司結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與SN36093結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與索拉非尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與螺內酯結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與角鯊胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與SR13668結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與鏈脲菌素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與SU6668結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與辛二醯基苯胺異羥肟酸結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與舒尼替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與合成雌激素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與他侖帕奈結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與塔利拉赫結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與他莫昔芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與替莫唑胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與坦羅莫司結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與替尼泊苷結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與替米利芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與睪固酮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與漢防己鹼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與TGX-221結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與撒利多胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與6-硫代鳥嘌呤結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與噻替派結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與替西單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與替吡法尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與替沃紮尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與TKI-258結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與TLK286結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與拓朴替康結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與檸檬酸托瑞米芬結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與曲貝替定結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與曲妥珠單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與維甲酸結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與曲古黴素A結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與磷酸曲西立濱單水合物結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與雙羥萘酸曲普瑞林結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與TSE-424結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與腫瘤壞死因子α(TNFα)結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與尿嘧啶氮芥結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與丙戊酸結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與伐柔比星結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與凡德他尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與凡塔藍尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與VEGF捕捉劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與長春鹼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與長春新鹼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與長春地辛結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與長春瑞賓結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與維他欣結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與維特斯潘結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與伏立諾他結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與VX-745結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與渥曼青黴素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與Xr311結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與紮木單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與肺結核桿菌之Z-100熱水提取物結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ZK186619結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ZK-304709結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ZM336372結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ZSTK474結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與卡索匹坦結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奈妥吡坦結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與NK-1受體拮抗劑結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與帕洛諾司瓊結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿匹坦結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與苯海拉明結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與安泰樂結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲氧氯普胺結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與勞拉西泮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿普唑侖結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟哌啶醇結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與氟哌啶結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與屈大麻酚結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與地塞米松結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與甲基潑尼龍結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與丙氯拉嗪結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與格拉司瓊結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與昂丹司瓊結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與多拉司瓊結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與特比司瓊結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與非格司亭結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PEG-非格司亭結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與紅血球生成素結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿法依泊汀結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿法達貝泊汀結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與達拉菲尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與曲美替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與維羅非尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與克比替尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LY3009120結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與DNE03結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與ATI13387結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、 11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與加利特皮結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與恩拉菲尼結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與MEK162結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BKM120結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與LEE011結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與BGJ398結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與INC280結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與PLX8394結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與奧納圖單抗結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與納替克斯結合。
在本發明之一個實施例中，本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)與阿柏西普結合。
術語「與...結合」表示組分(本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9))以及另一種藥劑(諸如派立珠單抗或尼沃單抗)可調配成單一組合物，例如用於同時遞送，或分別調配成兩種或更多種組合物(例如套組)。各組分可在不同於其他組分投與之時間投與個體；舉例而言，每次投藥可在既定時段內以若干時間間隔非同時提供(例如分開或依序)。此外，單獨的組分可藉由相同或不同途徑投與個體(例如，其中非經腸投與抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如 Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)且經口投與太平洋紫杉醇)。
分析及實驗與診斷用途
本發明包括在本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段與LAG3(例如，人類或獼猴LAG3)之間形成複合物之任何方法，其包含使LAG3多肽與抗LAG3抗體或片段在適合於結合及複合物形成之條件下接觸。
本文所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可用作親和力純化劑。在此方法中，使用此項技術中熟知之方法將抗LAG3抗體及其抗原結合片段固定在諸如葡聚糖凝膠、玻璃或瓊脂糖樹脂或濾紙之固相上。使固定抗體或片段與待純化之含有LAG3蛋白(或其片段)的樣品接觸，且在其之後，用將移除實質上樣品中所有物質(與固定抗體或片段結合的LAG3蛋白除外)之適合溶劑洗滌支撐物。最後，將支撐物用溶離結合之LAG3(例如，蛋白A)的溶劑洗滌。此類固定抗體及片段形成本發明之一部分。
本發明提供使用本發明之抗LAG3抗體及其抗原結合片段來確定特定個體在抗體或片段存在下具有或可能具有的T細胞活化程度之方法。舉例而言，本發明之實施例包括如下方法：(i)使來自個體之T細胞(例如，CD4+ T細胞)與超抗原(例如，任何一或多個葡萄球菌超抗原，諸如SEA、葡萄球菌腸毒素B(Staphylococcus enterotoxin B；SEB)、SEC2、SEC3、SED、SEH及/或TSST；及/或任何一或多個鏈球菌超抗原，諸如SPE-A、SPE-C、SPE-H及/或SMEZ-2)例如以500pg/ml或500pg/ml以上(諸如約10ng/ml或100ng/ml)之濃度在抗LAG3抗體或片段存在下接觸(視情況，T細胞與超抗原(例如，SEB)及抗體 或片段一起預培育約48小時或72小時)；及(ii)確定產生該等T細胞之細胞因子(例如，TNF-α、GM-CSF、IFN-γ及/或IL-2)之產生水準；其中該(該等)細胞因子之產生水準指示在抗體或片段存在下的T細胞活化水準。展現在超抗原及抗體存在下細胞因子產生(例如，高水準之細胞因子產生，諸如其抗LAG3依賴性增加)之具有T細胞的個體被認為優於接收抗體或片段作為例如治療癌症或感染之療法的候選者。在本發明之一實施例中，選擇此類優異候選者來接收抗體或片段。在本發明之一實施例中，向此類優異候選者投與有效量之抗體或片段。在本發明之一實施例中，該方法包括自個體血液分離T細胞之步驟。在本發明之一實施例中，使T細胞與本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段及派立珠單抗(pembrolizumab)接觸。
進一步提供用於產生適用於例如進行西方墨點(Western blot)及本文中論述之其他免疫分析之二級抗體之抗原。特定言之，揭示多肽，其包含本文所揭示之抗LAG3抗體或片段(例如，4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)之可變區及/或CDR序列，且其可用於產生適用於特定言之偵測例如在治療情形下抗體之存在的抗個體基因型抗體。
本發明包括使用本發明之抗LAG3抗體及其抗原結合片段之基於細胞之ELISA方法。在本發明之一實施例中，該方法包括以下步驟：(i)使待測試LAG3存在之固定至固體表面(例如，微量盤)的細胞(例如，取自腫瘤之細胞或組織，例如其包括疑似表現LAG3之淋巴細胞)與本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段接觸；(ii)視情況洗滌混合物以移除未結合之抗LAG3抗體或片段；(iii)使抗LAG3抗體或片段與結合於抗LAG3抗體或片段的標記之二級抗體或其抗原結合片段接觸；(iv)視情況洗滌複合物以移除未結合之抗體或片段；及(v)偵測二級抗體或片段上標記之存在；其中標記偵測指示細胞含有LAG3。舉 例而言，本發明包括此類基於細胞之ELISA方法用於鑑別腫瘤樣品中之LAG3+細胞。
本發明包括併有使用本文所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)之酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA分析；enzyme-linked immunosorbent assay)。
舉例而言，此類方法包含以下步驟：(a)用抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)塗佈受質(例如微量滴定盤孔之表面，例如塑膠盤)；(b)將待測試LAG3存在之樣品塗覆至受質(例如，取自腫瘤之細胞，例如其包括疑似表現LAG3之淋巴細胞)；(c)洗滌該盤，使得樣品中之未結合物質移除；(d)施加亦對LAG3抗原具有特異性之可偵測地標記之抗體(例如，酶聯結抗體)；(e)洗滌受質，使得未結合的標記之抗體移除；(f)若標記之抗體為酶聯結的，則施加由酶轉化成螢光信號之化學物質；及(g)偵測標記之抗體的存在。
偵測與受質相關聯之標記指示LAG3蛋白之存在。亦可使用ELISA方法鑑別腫瘤樣品中之LAG3+細胞。
在另一實施例中，標記之抗體或其抗原結合片段用過氧化酶標記，該過氧化酶與ABTS(例如，2,2'-次偶氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))或3,3',5,5'-四甲基聯苯胺反應產生可偵測之顏色變化。或 者，標記之抗體或片段用可偵測之放射性同位素(例如，3H)標記，該放射性同位素可藉由閃爍計數器在閃爍體存在下偵測。
本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可用於西方墨點或免疫蛋白墨點程序中。此類程序形成本發明之一部分且包括例如：(1)提供包含待測試LAG3存在之樣品的膜或其他固體受質，例如視情況包括使用一種此項技術中已知之方法(例如，半乾墨點法或槽式墨點法)將蛋白質自待測試LAG3存在之樣品(例如，自樣品中蛋白質之PAGE或SDS-PAGE電泳分離)轉移至膜或其他固體受質上之步驟；及使待測試結合LAG3或其片段存在之膜或其他固體受質與本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段接觸。
此類膜可例如呈硝化纖維或基於乙烯基(例如，聚偏二氟乙烯(PVDF))之膜的形式，待在非變性聚丙烯醯胺凝膠電泳(polyacrylamide gel electrophoresis；PAGE)凝膠或十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis；SDS-PAGE)凝膠中測試LAG3存在之蛋白質已轉移至該膜中(例如，在凝膠中電泳分離後)。在膜與抗LAG3抗體或片段接觸前，膜視情況用例如脫脂奶粉或其類似物阻斷以便結合膜上非特異性蛋白結合位點。
(2)洗滌膜一或多次以移除未結合之抗LAG3抗體或片段及其他未結合物質；及(3)偵測結合之抗LAG3抗體或片段。
結合抗體或片段之偵測指示LAG3蛋白存在於膜或受質上及樣品中。結合抗體或片段之偵測可藉由抗體或片段與可偵測地標記之二級 抗體(一種抗免疫球蛋白抗體)結合，且隨後偵測該二級抗體標記之存在進行。
本文所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如，4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可用於免疫組織化學。此類方法形成本發明之一部分且包含例如，(1)使待測試LAG3蛋白存在之包含TIL及腫瘤細胞(例如，黑素腫瘤)的組織與本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段接觸；及(2)偵測TIL上或TIL中之抗體或片段。
若抗體或片段自身可偵測地標記，則其可直接偵測。或者，抗體或片段可與可偵測地標記之二級抗體結合，其中標記隨後偵測。
本文所揭示之某些抗LAG3抗體及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)亦可用於活體內腫瘤成像。此類方法可包括將可偵測地標記(例如，放射性標記)之抗LAG3抗體或其抗原結合片段(如本文所論述)注射至待測試與LAG3表現(例如，其例如在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)上表現LAG3)相關聯的腫瘤存在之患者體內，隨後使患者身體成像(例如，細胞核成像)以例如在包含高濃度之與腫瘤結合或相關聯的抗體或片段之基因座偵測標記之抗體或片段的存在。基因座之偵測指示腫瘤中LAG3+ TIL之存在。
成像技術包括單光子發射電腦斷層攝影術(single photon emission computed tomography；SPECT)成像或正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography；PET)成像。標記包括例如碘-123(123I)及鎝-99m(99mTc)，例如連同SPECT成像或11C、13N、15O或18F，例如連同PET成像或銦-111(參見例如Gordon等人，(2005)International Rev.Neurobiol.67：385-440)。
本發明提供一種判定個體中之腫瘤是否對用本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段治療敏感之方法，其包含判定LAG3是否表現於腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中或其上，且若鑑別該表現，則確定腫瘤對該治療敏感。可使用本文所闡述之任一方法，例如ELISA或活體內成像來確定TIL表現LAG3。在本發明之一實施例中，該方法包含在進行確定LAG3表現之前獲得該腫瘤組織樣品之步驟。舉例而言，在本發明之一實施例中，樣品以手術方式獲得，例如藉由活組織檢查，例如穿刺活組織檢查或部分腫瘤切除術。在本發明之一實施例中，LAG3表現藉由使TIL與抗體或片段接觸且偵測與腫瘤組織或片段結合之抗體或片段的存在來確定。
醫藥組合物及投與
為製備抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)及其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)之醫藥或無菌組合物，將抗體或其抗原結合片段與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑摻合。參見例如雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)及美國藥典：國家處方集(U.S.Pharmacopeia：National Formulary),Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)。此類組合物為本發明之一部分。
本發明之範疇包括包含抗LAG3抗體或其抗原結合片段之乾燥(例如，冷凍乾燥)組合物，或一種包括醫藥學上可接受之載劑但實質上不具有水之其醫藥組合物。
治療劑及診斷劑之調配物可藉由與可接受之呈例如凍乾粉末、漿料、水溶液、洗劑或懸浮液形式的載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備(參見例如，Hardman，等人(2001)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw-Hill,New York,N.Y.； Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams及Wilkins,New York,N.Y.；Avis等人(編)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY；Lieberman等人(編)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Marcel Dekker,NY；Lieberman等人(編)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,Marcel Dekker,NY；Weiner及Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.)。
本發明包括任何醫藥調配物，其包含本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段及PO4 2-，例如磷酸鈉或磷酸鉀(例如，約10mM)、NaCl(例如，約7.5mM)及蔗糖(例如，約3%)，例如pH為約7.4或約7.3；或NaOAc(例如，約20mM)及蔗糖(約7%或約9%)，例如pH為約5.0。
單獨或與另一治療劑組合投與之抗體或片段組合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定LD50(50%群體之致死劑量)及ED50(50%群體之有效劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數(LD50/ED50)。在特定態樣中，展現高治療指數之抗體為合乎需要的。自此等細胞培養分析及動物研究獲得之資料可用於調配適用於人類之劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括具有很小毒性或無毒性之ED50。劑量可視所採用劑型及投與途徑而在此範圍內變化。
在另一實施例中，與本文所揭示之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)結合投與個體之另一治療劑根據Physicians' Desk Reference 2003(Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日))投與個體。
投與模式可變化。投與途徑包括經口、直腸、經黏膜、經腸、非經腸；肌肉內、皮下、皮內、髓內、鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內、眼內、吸入、吹入、局部、皮膚、經皮或動脈內。
本發明提供投與抗LAG3抗體或其抗原結合片段之方法，其包含將該抗體或片段引入個體體內。舉例而言，該方法包含用注射器之針刺穿個體身體且將抗體或片段注射至個體體內，例如注射至個體之靜脈、動脈、腫瘤、肌肉組織或皮下組織中。
本發明提供一種容器(例如，塑膠瓶或玻璃瓶，例如具有蓋子或層析管柱、空心孔針或注射器針筒)，其包含本文所闡述之抗體或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)、多肽或聚核苷酸或包含醫藥學上可接受之載劑之其醫藥組合物中任一者。
本發明亦提供一種注射裝置，其包含本文所闡述之抗體或抗原結合片段、多肽或聚核苷酸或其醫藥組合物中任一者。注射裝置為一種經由非經腸途徑，例如肌肉內、皮下或靜脈內將物質引入患者體內之裝置。舉例而言，注射裝置可為注射器(例如，預填有醫藥組合物，諸如自動注射器)，其例如包括用於容納待注射之流體(例如，包含抗體或片段或其醫藥組合物)的針筒或圓筒、用於刺穿皮膚及/或血管以注射流體之針；及用於推動流體自針筒出來且穿過針孔之推桿。在本發明之一實施例中，包含本發明之抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物之注射裝置為靜脈內(IV)注射裝置。此類裝置在套管或套管針/針中包括抗體或片段或其醫藥組合物，該套管或套管針/針可附接至管，該管可附接至用於容納經由該套管或套管針/針引入患者體內的流體(例如生理食鹽水；或包含NaCl、乳酸鈉、KCI、CaCl2且視情況包括葡萄糖之乳酸化林格氏(ringer)溶液)之袋子或儲集器。在本發明之一實施例中，一旦套管針及套管插入個體靜脈中，抗體或片段或其 醫藥組合物即可引入裝置中，再自插入之套管移除套管針。IV裝置可例如插入周邊靜脈(例如，手或臂中)；上腔靜脈或下腔靜脈，或心臟右心房內(例如，中心IV)；或鎖骨下、頸內靜脈或股靜脈，且例如前進至心臟，直至其達到上腔靜脈或右心房(例如，中心靜脈導管)。在本發明之一實施例中，注射裝置為自動注射器；噴射注射器或外部輸注泵。噴射噴射器使用液體之高壓狹窄噴射，其穿透表皮層以將抗體或片段或其醫藥組合物引入患者體內。外部輸注泵為將抗體或片段或其醫藥組合物以控制量遞送至患者體內之醫療裝置。外部輸注泵可為電動或機械動力。不同泵以不同方式操作，例如注射泵保持流體在注射器儲集器中，且可移動活塞控制流體遞送，彈性泵保持流體在可拉伸氣囊儲集器中，且來自氣囊之彈性壁的壓力驅動流體遞送。在蠕動泵中，一組滾筒在可撓性導管長度上向下夾捏，推動流體向前。在多通道泵中，流體可自多個儲集器依多種速率遞送。
本文所揭示之醫藥組合物亦可用無針皮下注射裝置投與；諸如美國專利第6,620,135號；第6,096,002號；第5,399,163號；第5,383,851號；第5,312,335號；第5,064,413號；第4,941,880號；第4,790,824號或第4,596,556號中所揭示之裝置。此類包含醫藥組合物之無針裝置亦為本發明之一部分。本文所揭示之醫藥組合物亦可藉由輸注投與。用於投與醫藥組合物之熟知植入物及模組之實例包括以下各者中所揭示之植入物及模組：美國專利第4,487,603號，其揭示以控制速率分配藥物之可植入微型輸注泵；美國專利第4,447,233號，其揭示以精確輸注速率遞送藥物之藥物輸注泵；美國專利第4,447,224號，其揭示用於連續藥物遞送之可變流量可植入輸注設備；美國專利第4,439,196號，其揭示具有多腔室隔室之滲透藥物遞送系統。許多其他此類植入物、遞送系統及模組為熟習此項技術者熟知，且包含本發明之醫藥組合物的植入物、遞送系統及模組在本發明之範疇內。
或者，吾人可以局部而非全身方式投與抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)，例如經由將抗體或片段直接注射至腫瘤(例如，LAG3+腫瘤)中。此外，可在靶向藥物遞送系統中，例如在用靶向例如腫瘤、例如LAG3+腫瘤(例如藉由免疫病理學表徵)之組織特異性抗體塗佈之脂質體中投與抗體或片段。脂質體將靶向患病組織且由患病組織選擇性吸收。此類方法及脂質體為本發明之一部分。
「治療(Treat/treating)」意謂向具有一或多種疾病症狀之個體投與本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段，對於其而言抗LAG3抗體及抗原結合片段為有效的，例如在治療患有癌症或感染性疾病或疑似患有癌症或感染性疾病之個體中，藥劑對其具有治療活性。通常，抗體或片段以「有效量」或「有效劑量」投與將緩解經治療個體或群體中之一或多種症狀(例如，癌症或感染性疾病的)，無論在任何臨床上可量測程度上藉由誘導此類症狀消退或消除或藉由抑制此類症狀(例如癌症症狀，諸如腫瘤生長或轉移)進展。抗體或片段之有效量可根據諸如以下因素變化：疾病階段、年齡及患者體重，及藥物在個體中引發所要反應之能力。
本文所揭示之抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可藉由例如每日、每週1-7次、每週、每兩週、每月、兩月一次、每季、每半年、每年等連續輸注或劑量投與來提供。劑量可例如經靜脈內、皮下、局部、經口、經鼻、經直腸、肌肉內、顱內、脊椎內或藉由吸入提供。本發明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段之例如治療或預防癌症或感染性疾病的有效劑量為約0.1mg/kg(體重)至約100mg/kg(體重)。在 本發明之一實施例中，治療發生LAG3過度表現之醫學病狀的有效劑量為個體體內(例如，個體之腫瘤內的T細胞上)發生LAG3抗原完全飽和或存在約10%飽和或大於約10%之劑量。
適當劑量之測定藉由臨床醫師，例如使用此項技術中已知或疑似影響治療之參數或因素進行。一般而言，在確定劑量方面，劑量以稍微低於最佳劑量之量開始且在其之後其以較小增量增加直至相對於任何負面副作用實現所要或最佳效果。重要診斷量測包括例如發炎症狀或所產生發炎細胞因子之含量的量測。一般而言，需要將使用之生物製劑來源於與靶向治療之動物相同的物種，由此使對試劑之任何免疫反應降至最小。在人類個體之情況下，例如嵌合抗體、人類化抗體及完全人類抗體可為合乎需要的。選擇適當劑量之抗LAG3抗體或片段之指南為可獲得的(參見例如Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,BiosScientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK；Kresina(編)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY；Bach(編)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker,New York,NY；Baert等人(2003)New Engl.J.Med.348：601-608；Milgrom等人(1999)New Engl.J.Med.341：1966-1973；Slamon等人(2001)New Engl.J.Med.344：783-792；Beniaminovitz等人(2000)New Engl.J.Med.342：613-619；Ghosh等人(2003)New Engl.J.Med.348：24-32；Lipsky等人(2000)New Engl.J.Med.343：1594-1602)。
疾病症狀是否已緩解可藉由醫師或其他熟練醫療保健提供者通常用以評估彼症狀之嚴重程度或進展狀態的任何臨床量測來評估。雖然本發明之一實施例(例如，治療方法或製品)可能無法有效緩解每一個體中之標靶疾病症狀，但其應緩解如藉由此項技術中已知之任何統計檢驗所測定的統計學上顯著數目之個體中的標靶疾病症狀，該等統計 檢驗諸如學生t檢驗、chi2檢驗、根據曼(Mann)及惠特尼(Whitney)之U檢驗、克拉斯卡-瓦立斯檢驗(Kruskal-Wallis test；H檢驗)、約克希雷-特普斯特拉檢驗(Jonckheere-Terpstra-test)及威爾科克森檢驗(Wilcoxon-test)。
套組
進一步提供包含以下之套組：一或多種組分，包括(但不限於)如本文所論述之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)；結合一或多種額外組分，包括(但不限於)如本文所論述之另一治療劑。抗體或片段及/或治療劑可調配為純組合物或與醫藥學上可接受之載劑組合於醫藥組合物中。
在一個實施例中，套組在一個容器(例如，在無菌玻璃瓶或塑膠瓶中)中包括本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)或其醫藥組合物，且在另一容器(例如，在無菌玻璃瓶或塑膠瓶中)中包括另一治療劑。
在另一實施例中，套組包含本發明之組合，包括本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)或其醫藥組合物以及一或多種治療劑在單個常見容器中視情況一起調配於醫藥組合物中。
若套組包括用於非經腸投與個體之醫藥組合物，則套組可包括用於進行此類投與之裝置。舉例而言，套組可包括如上文所論述之一或多種皮下針或其他注射裝置。因此，本發明包括包含注射裝置及本發 明之抗LAG3抗體或其抗原結合片段之套組，例如其中注射裝置包括抗體或片段或其中抗體或片段在獨立容器中。
套組可包括藥品說明書，其包括關於套組中醫藥組合物及劑型之資訊。一般而言，此類資訊輔助患者及醫師有效且安全地使用所附醫藥組合物及劑型。舉例而言，以下關於本發明之組合的資訊可供應於插圖中：藥物動力學、藥效學、臨床研究、功效參數、適應症及用法、禁忌、警告、注意事項、不良反應、過量、適當劑量及投與、如何供應、適當儲存條件、參考文獻、製造商/經銷商資訊及專利資訊。
偵測套組及治療套組
為方便起見，本發明之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段(例如4A10、19E8、11C9及/或22D2；例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8及/或Ab9)可以套組，亦即具有進行診斷或偵測分析之說明書的預定量之試劑封裝組合形式提供。在抗體或片段用酶標記之情況下，套組將包括酶所需之受質及輔因子(例如，提供可偵測發色團或螢光團之受質前驅體)。另外，可包括其他添加劑，諸如穩定劑、緩衝劑(例如，阻斷緩衝劑或裂解緩衝劑)及其類似物。各種試劑之相對量可廣泛變化以提供實質上使分析靈敏度最佳之試劑溶液中之濃度。特定言之，試劑可以乾燥粉末(通常凍乾)形式提供，包括賦形劑，其一旦溶解將提供具有適當濃度之試劑溶液。
亦提供包含一或多種此類試劑之診斷或偵測試劑及套組，用於多種偵測分析中，包括例如免疫分析，諸如ELISA(夾心型或競爭格式)。套組組分可預附接至固體支撐物，或可在使用套組時施加至固體支撐物之表面。在本發明之一些實施例中，信號產生裝置可預先與本發明之抗體或片段相關聯，或在使用前可能需要組合一或多種組分，例如緩衝劑、抗體-酶共軛物、酶受質或其類似物。套組亦可包 括額外試劑，例如用於減少與固相表面非特異性結合之阻斷試劑、洗滌試劑、酶受質及其類似物。固相表面可呈管、珠粒、微量滴定盤、微球體或適合於固定蛋白質、肽或多肽之其他材料的形式。在特定態樣中，催化化學發光或發色產物形成或化學發光或發色受質還原的酶為信號產生裝置之組分。此類酶為此項技術中所熟知。套組可包含本文所描述之任一捕捉劑及偵測試劑。視情況套組亦可包含用於進行本發明之方法的說明書。
亦提供一種套組，其包含封裝在容器(諸如小瓶或瓶)中之抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段，且進一步包含附接至容器或與容器一起封裝之標記，該標記描述容器內含物且提供關於使用容器內含物治療如本文所描述之一或多種疾病病況的指示及/或說明書。
在一個態樣中，套組用於治療癌症且包含抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段及另一治療劑或疫苗。套組可視情況進一步包括用於非經腸，例如靜脈內投與之注射器。在另一態樣中，套組包含抗LAG3抗體(例如人類化抗體，諸如拮抗性人類化抗體)或其抗原結合片段及附接至容器或與容器一起封裝之描述抗體或片段與疫苗或其他治療劑之用途的標記。在又一態樣中，套組包含疫苗或其他治療劑及附接至容器或與容器一起封裝之描述疫苗或其他治療劑與抗LAG3抗體或片段之用途的標記。在某些實施例中，抗LAG3抗體及疫苗或其他治療劑在獨立小瓶中或一起組合在相同醫藥組合物中。
如上文在組合療法部分中所論述，兩種治療劑並行投與不要求藥劑同時或藉由相同途徑投與，只要在藥劑發揮其治療效果期間的時間段存在重疊即可。涵蓋同時或依序投與，如在不同日或週投與。
亦可製備包含本文所揭示之抗體、肽、抗原結合片段或聚核苷酸 中之至少一者及使用組合物作為偵測試劑或治療劑之說明書的本文所揭示之治療及偵測套組。適用於此類套組中之容器通常可包含至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶、注射器或其他適合容器，偵測及/或治療組合物中之一或多者可置放於其中，且較佳適當等分。在亦提供第二治療劑的情況下，套組亦可含有第二不同容器，其中可置放此第二偵測及/或治療組合物。或者，複數種化合物可製備成單一醫藥組合物，且可封裝在單一容器裝置中，諸如小瓶、燒瓶、注射器、瓶或其他適合單一容器。本文所揭示之套組通常亦將包括用於嚴密地容納小瓶以便商業出售之裝置，諸如使所要小瓶保持在內之注塑或吹塑塑膠容器。在放射性標記、發色、螢光生成或其他類型可偵測標記或偵測裝置包括在套組內的情況下，標記試劑可提供於與偵測或治療組合物自身相同之容器中，或者可置於其中可置放且適當等分此第二組合物之第二不同容器裝置中。或者，偵測試劑及標記可製備於單一容器裝置中，且在大多數情況下，套組通常將亦包括用於嚴密地容納小瓶以便商業出售及/或便於封裝及遞送之裝置。
亦提供用於進行本文所描述之偵測或監測方法的裝置或設備。此類設備可包括其中可輸入樣品之腔室或管、視情況包括閥或泵以導引樣品流動穿過裝置之流體處理系統、視情況將血漿或血清與血液分開的過濾器、用於添加捕捉劑或偵測試劑之混合腔室及視情況偵測與捕捉劑免疫複合物結合的可偵測標記之量的偵測裝置。樣品流動可為被動(例如，藉由毛細管、流體靜力或一旦樣品施加則不需要裝置進一步操縱的其他力)或主動(例如，藉由施加經由機械泵、電滲透泵、離心力或增加氣壓所產生之力)或藉由主動力與被動力之組合。
在其他實施例中，亦提供處理器、電腦可讀記憶體及儲存在電腦可讀記憶體上且經調適以在處理器上執行，從而進行任一本文所描述之方法的常式。適合計算系統、環境及/或組態之實例包括個人電 腦、伺服器電腦、手持式或膝上型裝置、多處理器系統、基於微處理器之系統、機上盒、可程式化消費型電子裝置、網路PC、小型電腦、大型電腦、包括以上系統或裝置任一者之分散式計算環境或此項技術中已知之任何其他系統。
一般方法
Sambrook,Fritsch及Maniatis(1982 & 1989第2版，2001第3版)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Sambrook及Russell(2001)Molecular Cloning，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Wu(1993)Recombinant DNA，第217卷，Academic Press,San Diego,CA)描述分子生物學中之標準方法。標準方法亦見於Ausbel等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology，第1-4卷，John Wiley and Sons,Inc.New York,NY中，其描述細菌細胞及DNA突變誘發中之選殖(第1卷)、哺乳動物細胞及酵母中之選殖(第2卷)、糖共軛物及蛋白質表現(第3卷)及生物資訊(第4卷)。
描述用於蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶(Coligan等人(2000)Current Protocols in Protein Science，第1卷，John Wiley and Sons,Inc.,New York)。描述化學分析、化學改質、轉譯後修飾、融合蛋白產生、蛋白質糖基化(參見例如Coligan等人(2000)Current Protocols in Protein Science，第2卷，John Wiley and Sons,Inc.,New York；Ausubel等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology，第3卷，John Wiley and Sons,Inc.,NY,NY,第16.0.5-16.22.17頁；Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,MO；第45-89頁；Amersham Pharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.，第384-391頁)。描述多株及單株抗體之產生、純化及斷裂(Coligan等人(2001)Current Protcols in Immunology，第1卷，John Wiley and Sons,Inc.,New York；Harlow及Lane(1999)Using Antibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Harlow及Lane，見上文)。可獲得用於表徵配位體/受體相互作用之標準技術(參見例如Coligan等人(2001)Current Protocols in Immunology，第4卷，John Wiley,Inc.,New York)。
可製備單株、多株及人類化抗體(參見例如Sheperd及Dean(編)(2000)Monoclonal Antibodies,Oxford Univ.Press,New York,NY；Kontermann及Dubel(編)(2001)Antibody Engineering,Springer-Verlag,New York；Harlow及Lane(1988)Antibodies A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY，第139-243頁；Carpenter等人(2000)J.Immunol.165：6205；He等人(1998)J.Immunol.160：1029；Tang等人(1999)J.Biol.Chem.274：27371-27378；Baca等人(1997)J.Biol.Chem.272：10678-10684；Chothia等人(1989)Nature 342：877-883；Foote及Winter(1992)J.Mol.Biol.224：487-499；美國專利第6,329,511號)。
人類化之替代方式為使用轉殖基因小鼠中之噬菌體或人類抗體庫上所顯示的人類抗體庫(Vaughan等人(1996)Nature Biotechnol.14：309-314；Barbas(1995)Nature Medicine 1：837-839；Mendez等人(1997)Nature Genetics 15：146-156；Hoogenboom及Chames(2000)Immunol.Today 21：371-377；Barbas等人(2001)Phage Display：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York；Kay等人(1996)Phage Display of Peptides and Proteins：A Laboratory Manual,Academic Press,San Diego,CA；de Bruin等人(1999)Nature Biotechnol.17：397-399)。
描述單鏈抗體及雙功能抗體(參見例如Malecki等人(2002)Proc. Natl.Acad.Sci.USA 99：213-218；Conrath等人(2001)J.Biol.Chem.276：7346-7350；Desmyter等人(2001)J.Biol.Chem.276：26285-26290；Hudson及Kortt(1999)J.Immunol.Methods 231：177-189；及美國專利第4,946,778號)。提供雙功能抗體(參見例如Mack等人(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：7021-7025；Carter(2001)J.Immunol.Methods 248：7-15；Volkel等人(2001)Protein Engineering 14：815-823；Segal等人(2001)J.Immunol.Methods 248：1-6；Brennan等人(1985)Science 229：81-83；Raso等人(1997)J.Biol.Chem.272：27623；Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Traunecker等人(1991)EMBO J.10：3655-3659；及美國專利第5,932,448號、第5,532,210號及第6,129,914號)。
亦提供雙特異性抗體(參見例如Azzoni等人(1998)J.Immunol.161：3493；Kita等人(1999)J.Immunol.162：6901；Merchant等人(2000)J.Biol.Chem.74：9115；Pandey等人(2000)J.Biol.Chem.275：38633；Zheng等人(2001)J.Biol Chem.276：12999；Propst等人(2000)J.Immunol.165：2214；Long(1999)Ann.Rev.Immunol.17：875)。
抗原之純化並非抗體產生所必需。動物可經攜帶相關抗原之細胞免疫。脾細胞可隨後自經免疫動物分離，且脾細胞可與骨髓瘤細胞株融合以產生融合瘤(參見例如Meyaard等人(1997)Immunity 7：283-290；Wright等人(2000)Immunity 13：233-242；Preston等人，見上文；Kaithamana等人(1999)J.Immunol.163：5157-5164)。
抗體可例如與小藥物分子、酶、脂質體、聚乙二醇(PEG)共軛。抗體適用於治療、診斷、套組或其他目的，且包括例如與染料、放射性同位素、酶或金屬(例如膠態金)偶合之抗體(參見例如Le Doussal等人(1991)J.Immunol.146：169-175；Gibellini等人(1998)J.Immunol. 160：3891-3898；Hsing及Bishop(1999)J.Immunol.162：2804-2811；Everts等人(2002)J.Immunol.168：883-889)。
可獲得用於流動式細胞量測術之方法，包括螢光活化之細胞分選(FACS)(參見例如Owens等人(1994)Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ；Givan(2001)Flow Cytometry，第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ)。可獲得用作例如診斷試劑之適合於改質核酸，包括核酸引子及探針、多肽及抗體之螢光試劑(Molecular Probes(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.,Eugene,OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。
描述免疫系統之組織學之標準方法(參見例如Muller-Harmelink(編)(1986)Human Thymus：Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY；Hiatt等人(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA；Louis等人(2002)Basic Histology：Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。
可獲得用於測定例如抗原片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能結構域、糖基化位點及序列比對之套裝軟體及資料庫(參見例如GenBank,Vector NTI® Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD)；GCG Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA)；DeCypher®(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,Nevada)；Menne等人(2000)Bioinformatics 16：741-742；Menne等人(2000)Bioinformatics Applications Note 16：741-742；Wren等人(2002)Comput.Methods Programs Biomed.68：177-181；von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133：17-21；von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14：4683-4690)。
實例
此等實例意欲舉例說明本發明不限於實例。實例中所闡述之組合物及方法形成本發明之一部分。
實例1. 產生針對人類LAG3之抗體。
為產生人類LAG3之抗體，Balb/C小鼠基於兩週一次計劃表使用RIBI佐劑及腳掌注射經5ug人類LAG3-hFc標記之重組蛋白免疫。對免疫小鼠抽血且使用基於細胞之ELISA(下文描述)測定與經人類LAG3轉染之CHOK1細胞結合的血清效價。給與具有最高效價之小鼠最終增強免疫，其中四天後分離重組蛋白及引流膕淋巴結。藉由使用Cytopulse Hybrimmune電融合系統使分離之淋巴細胞與骨髓瘤融合搭配物P3X63-AG8.653電融合來產生融合瘤。將融合細胞塗鋪在96孔培養盤中DMEM/F12、15% BCS、HAT、IL-6、OPI補充物及健大黴素中。
使用基於細胞之ELISA格式，分析融合瘤上清液與表現人類LAG3之CHOK1細胞之結合及與表現獼猴LAG3之CHO細胞之交叉反應性。將表現人類LAG3及獼猴LAG3之CHO-K1細胞塗鋪在96孔組織培養盤中50ul DMEM/F12、10% BCS及健大黴素(CHO-K1培養基)中。將細胞在分析前兩天以2×104個細胞/孔塗鋪或在分析前一天以4×104個細胞/孔塗鋪。在分析前自孔移除培養基，且添加50μl融合瘤上清液。融合瘤上清液在37℃下培育30-60分鐘，且使用細胞ELISA洗滌方案在Biotek EL405x Select CW盤式洗滌器上用PBS/0.05% Tween 20洗滌3次。將五十微升偵測抗體HRP共軛山羊抗小鼠IgG(Southern Biotech目錄號1031-05)以1：2000稀釋度添加至CHO-K1培養基中，且在37℃下培育30-60分鐘。如上所述洗滌分析培養盤，且用TMB顯影且用TMB停止溶液(KPL目錄號50-85-06)停止。測定450nm-620nm下的吸光度。
陽性融合瘤藉由限制稀釋法次選殖或藉由將融合瘤塗鋪在半固體 培養基中來次選殖，且在ClonePix(Genetix)上挑選純系。最終次純系在無血清融合瘤產生培養基中之小規模培養物中生長，且經蛋白G旋轉管柱純化產生純化抗體用於進一步表徵。將來自純系LB145.22D2.E1.1D1(22D2)、LB148.19E8.G1.1A1(19E8)、LB148.4A10.1H1(4A10)及LB148.11C9.1C1(11C9)之純化抗體進一步表徵，且進行VH及VL定序。
實例2. 小鼠抗LAG3抗體與在中國倉鼠卵巢細胞表面上表現之人類LAG3及獼猴LAG3結合。
使用基於細胞之ELISA測試小鼠抗人類LAG3抗體與表現人類LAG3及獼猴LAG3之CHO-K1細胞的結合。如上文所描述塗鋪CHO-K1細胞，且在添加測試樣品之前移除培養基。來自純系LB145.22D2.E1.1D1(22D2)、LB148.19E8.G1.1A1(19E8)、LB148.4A10.1H1(4A10)及LB148.11C9.1C1(11C9)之純化抗體在DMEM/F12、10% BCS(CHOK1培養基)中連續稀釋，且添加至CHO-K1培養盤中。樣品在37℃下培育30-60分鐘，且如上文所描述使用細胞洗滌程式在Biotek洗滌器上用PBS/0.05% Tween-20將培養盤洗滌三次。使用以1：2000稀釋度添加至CHO-K1培養基中且在37℃下培育30-60分鐘之HRP共軛山羊抗小鼠IgG(Southern Biotech目錄號1031-05)二級抗體偵測結合。如上所述洗滌分析培養盤，且用TMB顯影且用TMB停止溶液(KPL目錄號50-85-06)停止。測定450nm-620nm下的吸光度。圖1中為與人類及獼猴LAG3轉染之CHO-K1細胞結合之代表性結合曲線。
實例3. 小鼠抗LAG3抗體與人類LAG3重組蛋白結合之親和力測定。
藉由使用Biacore T200系統(Biacore,GE Healthcare,Piscataway,NJ)之表面電漿子共振量測使用人類LAG3-His標記之重組蛋白之小鼠抗人類LAG3純系LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1、 LB148.11C9.1C1及LB145.22D2.E1.1D1的動力學結合活性。大約4000RU之山羊抗小鼠IgG Fc γ特異性片段(Jackson ImmunoResearch目錄號115-006-071，批次81313)經由胺偶合化學固定至系列S CM4感測器晶片(目錄號BR-1005-34)上。在固定之山羊抗小鼠表面上以1ug/mL注射上文所列之小鼠抗人類LAG3純系以達到40 RU捕捉水準。HBS-EP+緩衝劑(BR-1006-69)用作操作緩衝劑，流動速率為30μL/min。
在抗體表面上注射範圍為0.15nM至18.8nM之不同濃度、40μL/分鐘流動速率之人類LAG3-His蛋白。每一注射週期之後，使用一至六次第二注射10mM甘胺酸pH 1.5溶液隨後以60μL/min流動速率注射12.5mM NaOH溶液使系列SCM4晶片表面再生。
背景差法結合感測器圖譜用於分析締合(k a)及解離(k d)速率常數及平衡解離常數K D。所得資料集用1：1朗格繆爾結合模型(Langmuir Binding Model)使用Biacore T200評估軟體(2.0版)擬合。表4概述小鼠抗人類LAG3抗體對重組人類LAG3之親和力。
Figure 108123466-A0101-12-0229-1355
此外，當CD4表現於轉染L-細胞上時，藉由BiaCore之FACS未偵測到Ab6與人類CD4結合，CD4在結構上與LAG3相關，兩者均具有四個胞外Ig樣結構域。
實例4. 抗LAG3抗體對表現人類LAG3之鼠類T細胞融合瘤3A9細胞之作用。
在先前所描述的T細胞活化分析之修改版中測試抗LAG3抗體增強抗原特異性T細胞活化之能力(Workman等人，(2002)Eur.J.Immunol. 32：2255-2263)。
用單體型匹配之MHCII+、HEL肽48-63脈衝B細胞株(LK35.2)刺激HEL肽48-63特異性小鼠T細胞融合瘤(3A9)，且IL-2釋放評估為抗原特異性T細胞活化之讀出。對HEL肽48-63脈衝LK35.2細胞作出反應之3A9 T細胞為劑量依賴性的。
穩定過度表現小鼠或人類LAG3之3A9 T細胞株藉由反轉錄病毒轉導產生。吾人展現LK35.2細胞上之小鼠MHC2可接合人類及小鼠LAG3，導致次優T細胞活化濃度下抗原特異性IL-2產生極大減少。在以31.2nM濃度滴定HEL肽48-63時觀測到LAG3活性之最大效果。在使用含較高肽劑量(對應於>100nM)之脈衝LK35.2B細胞時不可見LAG3過度表現之抑制效果。用10ug/ml市售之小鼠LAG3抗體C9B7W處理，吾人能夠解救IL-2達到載體3A9細胞含量。
為在此分析中評估抗LAG3抗體之作用，過度表現小鼠或人類LAG3之3A9 T細胞(每孔100,000個)經抗LAG3抗體(自10ug/ml以3倍稀釋液連續稀釋)在37℃下預處理30分鐘，且在與31.2nM HEL肽48-63共培養之前用脈衝LK35.2細胞(每孔33,333個)刺激30分鐘。在37℃及5.0% CO2下刺激24h之後，藉由中尺度在培養上清液中評估IL-2分泌。抑制具有拮抗性抗體恢復的T細胞功能之LAG3導致以劑量依賴性方式解救IL-2產生。在3A9細胞經同型對照抗體預處理時並未解救IL-2產生。LAG3過度表現抑制IL-2分泌之能力與用抗LAG3抗體處理後IL-2解救一起驗證此分析為穩固篩選工具。表5列舉小鼠抗人類LAG3抗體之使用hLAG3-3A9系統進行IL-2解救的EC50。
Figure 108123466-A0101-12-0230-1356
實例5. 阻斷結合於道迪(Daudi)細胞上之LAG3/MHC II類。
測試小鼠抗人類LAG3純系阻斷hLAG3與人類MHC II類相互作用之能力。道迪細胞(ATCC #CCL-213)用作對於人類MHC II類表現為陽性之細胞株。道迪細胞用10ug/ml山羊IgG在HBSS中及2% BCS在冰上阻斷30分鐘，且將0.5×106個細胞/樣品等分至96孔V底培養盤中且移除阻斷緩衝劑。純系LB145.22D2.E1.1D1、LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1及LB148.11C9.1C1以20ug/ml起始在HBSS/2% BCS中連續稀釋，且與2ug/ml人類LAG3-huFc以100ul最終體積在96孔聚丙烯U底培養盤中一起預培育且在冰上培育30分鐘。預培育之後，將人類LAG3-Fc/融合瘤上清液混合物添加至阻斷道迪細胞中且在冰上培育45分鐘。細胞藉由在1200rpm下離心來集結，且用HBSS/2% BCS洗滌兩次。與道迪細胞結合之人類LAG3-Fc在100ul染色體積下使用1：200稀釋度之F(ab)'2山羊抗人類IgG-PE共軛物(Southern Biotech目錄號)偵測，且在冰上培育20分鐘。細胞如上文所描述洗滌兩次，再懸浮於HBSS/2% BCS中且在FACSCalibur上讀取。表6概述小鼠抗人類LAG3純系之MHC II類阻斷之IC50。
Figure 108123466-A0101-12-0231-1357
實例6. 藉由免疫組織化學評估四種抗人類LAG3親本抗體在正常人類組織聚焦集中之組織交叉反應性。
使用四種抗人類LAG3抗體純系(LB148.4A10.1H1(4A10)、LB148.11C9.1C1(11C9)、LB148.19E8.G1.1A1(19E8)、LB145.22D2.E1.1D1(22D2))作為免疫組織化學試劑來染色一小類正常人類組織 (腦、心臟、腎、肝、肺、胰腺、垂體)之冷凍部分，以便篩選潛在出人意料的組織反應性。人類扁桃體用作陽性染色對照。下文「同型對照」抗體小鼠IgG2a、IgG1及IgG2b與各別抗人類LAG3純系在所有組織上並行運行以充當用於評估非特異性標記之比較物。
抗體4A10、11C9及19E8及22D2之免疫組織化學交叉反應性測試在獨立操作中進行。
所有載片由病理學家審查，且免疫組織化學信號計分為0-3級(0=負，+1=低，+2=中度，+3=高)。在測試物品與同型對照試劑之間比較染色強度及模式。在強度實質上超出同型對照之強度或具有在組織內分佈模式的不同可再現性差異時，認為測試物品染色為顯著的。
Figure 108123466-A0101-12-0232-1358
胰腺外分泌細胞(存在的總群體之大約20%)之陽性標記僅在經測試抗體處理之樣品中可見但限於細胞質。
Figure 108123466-A0101-12-0232-1359
Figure 108123466-A0101-12-0233-1360
表中所引用之所有正信號(陽性對照中的除外)解釋為與所進行之程序人為地相關且與同型對照一致，或在同型對照中較強。
Figure 108123466-A0101-12-0233-1361
血管平滑肌之非特異性標記僅在經測試抗體處理之樣品中觀測到但限於肌漿/細胞質。
Figure 108123466-A0101-12-0233-1362
表中所引用之所有正信號(陽性對照中的除外)解釋為與所進行之程序人為地相關且與同型對照一致，或在同型對照中較強。
總之，純系19E8展現除肺之外的所有檢測組織中血管平滑肌之相 對突出肌漿標記。純系4A10在大約20%之胰腺外分泌腺細胞中展現細胞質免疫組織化學反應性。純系11C9及22D2展現無標記超出同型對照所觀測到的標記。
實例7：Lag3純系與自人類及獼猴血液分離之T細胞結合。
使用人類及獼猴(cyno)周邊血液單核細胞(PBMC)獲取Lag3 mAb純系與初級T細胞之結合。人類血液自當地供體獲得；獼猴血液自Bioreclamation獲得。使用菲科爾-帕克普拉斯(Ficoll-Paque Plus)(GE Healthcare，目錄號17-1440-03)在524×g下密度梯度離心40分鐘使PBMC自全血分離。自培養基：血漿界面收集PBMC且用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌2次。使用銨-氯化物-鉀紅血球溶解溶液(ACK,GIBCO，目錄號A10492-010)溶解殘留紅血球。獼猴或人類PBMC(3×106/ml)用4μg/ml PHA(Sigma,L2769)分別刺激48h及20h。對於流式細胞學分析，在50μl FACS染色緩衝劑(BD，目錄號554657)中每一染色使用1×106個PHA活化PBMC。Lag3 mAb純系或相應同型對照(表11)與人類或獼猴PBMS一起培育，隨後使用山羊抗小鼠IgG-PE(BD 550589)偵測。小鼠抗人類CD3-太平洋藍(BD 558124，純系SP34-2)、小鼠抗人類CD4-PerCP(BD 550631，純系L200)及小鼠抗人類CD8-APC-Cy7(BD 557834，純系SK1)用作表型標記。在LSR II流式細胞儀上進行樣品採集，且使用FlowJo軟體10.0.6版(Tree Star,Inc.)分析資料。
流動式細胞量測術分析顯示所有分析之Lag3純系與初級人類及獼猴T細胞結合(代表性資料展示於圖2上)。
Figure 108123466-A0101-12-0234-1363
Figure 108123466-A0101-12-0235-1365
實例8：藉由氫氘交換質譜分析進行hLAG3抗體之抗原決定基定位。
藉由使用氫氘交換質譜分析來確定抗LAG3抗體與人類LAG3之間的接觸。
材料
˙人類LAG3-His：[VEGF前導序列]-LAG3_H-[His9G]
Figure 108123466-A0101-12-0235-1366
Figure 108123466-A0101-12-0235-1364
(SEQ ID NO：447)
˙抗hLAG3純系22D2(包含[LAG3_H]mAb(LB145.22D2.E1.D1(VH0/VL0)Geneart)IgG4 S228P/κ(PX)及含有鉸鏈穩定S228P突變之人類IgG4構架之嵌合抗體)
˙抗hLAG3純系11C9(小鼠x[LAG3_H]mAb(LB148.11C9.1C1)IgG1/κ(HY)/小鼠IgG1)
˙抗hLAG3純系4A10(小鼠x[LAG3_H]mAb(LB148.4A10.1H1)IgG2a/κ(HY)/小鼠IgG2a)
液相層析-質譜分析
質譜儀為Thermo Scientific Orbitrap-Velos。為量測氘標記樣品，設定質譜儀以在軌道阱中在60,000解析力、1E6之目標離子計數、500毫秒之最大離子注射時間下獲取一個完整掃描MS資料。為獲取MS/MS資料用於肽鑑別，設定質譜儀以在60,000解析力下獲取一個完整掃描光譜，隨後在離子阱中獲取十個資料依賴性MS/MS光譜。
液相層析系統為用於分析管柱梯度之Waters nanoAcquity及用於 樣品消化及負載之Waters 515等度泵。對於樣品消化及負載，所用緩衝劑為2%乙腈及0.05%三氟乙酸，流動速率為80μL/min。對於分析梯度，緩衝劑為緩衝劑A)0.1%甲酸/水及緩衝劑B)0.1%甲酸/乙腈。
梯度為在40μl/min下10分鐘內自2% B至36% B，隨後80% B洗滌1.5分鐘，且在2% B下重新平衡3分鐘。隨後藉由在2%與80% B之間的梯度循環三次，各步驟1分鐘，隨後在2% B下最終平衡5分鐘來洗滌管柱。捕獲管柱為Waters Vanguard C18 BEH 1.7μm保護管柱且分析管柱為Waters C18 BEH300 1.7μm 1×50mm管柱。
氘標記之樣品處置藉由Leaptec H/D-X PAL系統進行。標記樣品盤設定為25℃之溫度，淬滅盤設定為1.5℃，且捕集器及分析管柱腔室設定為1.5℃。固定胃蛋白酶管柱(Porosyme固定胃蛋白酶2.1×30mm,Life Technologies)在室溫下保持在管柱腔室外。
氘標記
對於抗體純系22D2及11C9，hLAG3-His(113pmol/ul)與相等體積之抗體(55pmol/ul)或作為未結合對照之PBS(pH 7.6)混合。抗體結合樣品及未結合對照在室溫下培育1小時，隨後開始標記實驗。對於4A10，抗體(30pmol/ul)與hLAG3-His以2：1之體積比混合。所有樣品之後續步驟相同。
對於氘標記樣品，2ul樣品與25ul PBS在氧化氘(pD 7.6)中混合。標記時間點為30秒、300秒、3000秒或9000秒。設定時間之後，將25ul標記混合物添加至40ul冷淬滅緩衝劑(8M脲、100mM TCEP、0.02%十二烷基麥芽糖苷)中。淬滅樣品在1.5℃下培育2分鐘。隨後將55ul注射至管柱冷卻腔室中，其中樣品通過胃蛋白酶管柱且所得肽負載至捕獲管柱上。三分鐘後，起始分析梯度及質譜儀。
藉由用108ul氘化變性緩衝劑(4M脲、100mM TCEP、0.01% DDM/99.5%氧化氘)培育2ul hLAG3來產生完全氘化樣品。樣品在37 ℃下培育隔夜。隨後將55μl直接注射至管柱腔室且如前所述獲取資料。
資料分析
獲取未標記樣品之LC-MS/MS資料且在氘標記之前搜索以驗證蛋白質之成功消化且產生肽列表。資料為使用Proteome Discoverer 1.4及SEQUEST HT搜索演算法(ThermoFisher Scientific)搜索之資料庫。所用蛋白質資料庫為與釀酒酵母(yeast Saccharomyces cerevisiae)資料庫連接之人類LAG3-His序列。
來自氘標記經驗之MS資料藉由HDExaminer(Sierra Analytics)處理。人工驗證藉由軟體針對各肽所選之質量及滯留時間。
結果
在與LAG3蛋白結合時，受22D2、4A10及11C9抗體保護之人類LAG3殘基說明於圖3、圖4(A-C)及圖5(A-B)中。
實例9：基於細胞之KinExA
使用基於細胞之動力學排除分析(KinExA)確定LAG3抗體對LAG3之親和力。基於細胞之KinExA可用於量測分子對細胞表面上結合搭配物之親和力(Rathanaswami等人Analylitical Biochemistry 373(1)：52-60(2008)；Xie等人J.Immunol.Methods 304(1-2)：1-14(2005))。在此情況下，BaF/3細胞經人類及獼猴LAG3蛋白穩定轉染。轉染細胞或親本BaF/3對照細胞株在37℃、120RPM、5% CO2下在具有10% FBS、10ng/ml IL-3、5μg/ml嘌呤黴素(puromycin)之1X RPMI 1640培養基中生長為1.7×106至3.2×106個細胞/毫升之密度。將細胞濃縮，與15pM或150pM抗體在細胞培養基中混合，且在20RPM至30RPM下旋轉時在室溫下培育24小時至48小時。細胞以2×107個細胞/毫升(親本BaF/3或獼猴LAG3轉染物)或1×107個細胞/毫升(人類LAG3轉染物)之最高濃度存在，且以2倍稀釋，18個成員系列。細胞集結，且使用 KinExA 3200儀器(Sapidyne,Idaho,USA)量測上清液中之游離抗體。儀器使游離抗體與已塗佈有山羊F(ab')2抗人類Fcγ(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Pennsylvania,USA)之聚甲基丙烯酸甲酯珠粒(Sapidyne)結合。珠粒上之抗體用1.5μg/ml Alexa Fluor® 647共軛山羊抗人類(Fab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories)標記，洗滌且使用KinExATM 3200讀取所有螢光信號。同時使用KinExATM Pro n曲線分析軟體4.0.11版(Sapidyne)對來自15pM及150pM濃度之各抗體的資料進行擬合。
Figure 108123466-A0101-12-0238-1367
實例10.抗LAG3抗體對表現人類LAG3之鼠類T細胞融合瘤3A9細胞之作用。
在先前所描述的T細胞活化分析之修改版中測試抗LAG3抗體增強抗原特異性T細胞活化之能力(Workman等人，Eur.J.Immunol.32：2255-2263(2002))。
用單體型匹配之MHCII+、HEL肽48-63脈衝B細胞株(LK35.2)刺激HEL肽48-63特異性小鼠T細胞融合瘤(3A9)，且IL-2釋放評估為抗原特異性T細胞活化之讀出。對HEL肽48-63脈衝LK35.2細胞作出反應之3A9 T細胞為劑量依賴性的。
穩定過度表現小鼠或人類LAG3之3A9 T細胞株藉由反轉錄病毒轉導產生。已展現LK35.2細胞上之小鼠MHC2可接合人類及小鼠LAG3，導致次優T細胞活化濃度下抗原特異性IL-2產生極大減少。在 以31.2nM濃度滴定HEL肽48-63時觀測到LAG3活性之最大效果。在使用含較高肽劑量(對應於>100nM)之脈衝LK35.2 B細胞時不可見LAG3過度表現之抑制效果。用10ug/ml市售之小鼠LAG3抗體C9B7W處理，IL-2含量解救為達到載體3A9細胞含量。
為在此分析中評估抗LAG3抗體之作用，過度表現小鼠或人類LAG3之3A9 T細胞(每孔100,000個)經抗LAG3抗體(自10ug/ml以3倍稀釋液連續稀釋)在37℃下預處理30分鐘，且在與31.2nM HEL肽48-63共培養之前用脈衝LK35.2細胞(每孔33,333個)刺激30分鐘。在37℃及5.0% CO2下刺激24h之後，藉由中尺度在培養上清液中評估IL-2分泌。抑制具有拮抗性抗體恢復的T細胞功能之LAG3導致以劑量依賴性方式解救IL-2產生。在3A9細胞經同型對照抗體預處理時並未解救IL-2產生。LAG3過度表現抑制IL-2分泌之能力與用抗LAG3抗體處理後IL-2解救一起驗證此分析為穩固篩選工具。表13列舉小鼠抗人類及人類化抗LAG3抗體之使用hLAG3-3A9系統進行IL-2解救的EC50。
Figure 108123466-A0101-12-0239-1368
實例11：阻斷結合於道迪細胞上之LAG3/MHC II類。
測試小鼠抗人類LAG3及人類化抗LAG3純系阻斷hLAG3與人類MHC II類相互作用之能力。道迪細胞(ATCC #CCL-213)用作對於人類MHC II類表現為陽性之細胞株。道迪細胞用10ug/ml山羊IgG在HBSS中及2% BCS在冰上阻斷30分鐘，且將0.5×106個細胞/樣品等分至96孔V底培養盤中且移除阻斷緩衝劑。純系LB145.22D2.E1.1D1、LB148.19E8.G1.1A1、LB148.4A10.1H1及LB148.11C9.1C1及hu22D2 VH6/VL3、hu22D2 VH6/VL3 N55Q、hu22D2 VH6/VL3 N55S、hu22D2 VH6/VL3 N55D及嵌合22D2以20ug/ml起始在HBSS/2% BCS中連續稀釋，且與2ug/ml人類LAG3-huFc或生物素標記之人類LAG3-huFc以100ul最終體積在96孔聚丙烯U底培養盤中一起預培育且在冰上培育30分鐘。預培育之後，將人類LAG3-Fc/抗體混合物添加至阻斷道迪細胞中且在冰上培育45分鐘。細胞藉由在1200rpm下離心來集結，且用HBSS/2% BCS洗滌兩次。與道迪細胞結合之人類LAG3-Fc在100ul染色體積下對於非共軛huLAG3-huFc使用1：200之F(ab)'2山羊抗人類IgG-PE共軛物(Southern Biotech目錄號)或對於生物素標記之huLAG3-huFc使用1：500稀釋度之抗生蛋白鏈菌素-PE來偵測，且在冰上培育20分鐘。細胞如上文所描述洗滌兩次，再懸浮於HBSS/2% BCS中且在FACSCalibur上讀取。表14概述小鼠抗人類LAG3純系之MHC II類阻斷之IC50。
如上文所描述測試人類化抗人類LAG3抗體(VH6/VL3、VH6/VL3 N55D、VH6/VL3 N55Q、VH6/VL3 N55S及chimeric 22D2)阻斷hLAG3與人類MHC II類相互作用之能力。使用生物素標記之人類LAG3-huFc，且使用抗生蛋白鏈菌素-PE偵測。
表14：小鼠抗人類LAG3抗體阻斷人類MHC II類與人類LAG3-Fc重組蛋白之相互作用。
Figure 108123466-A0101-12-0241-1369
實例12：Lag3純系與自人類及獼猴血液分離之T細胞結合。
使用人類及獼猴(cyno)周邊血液單核細胞(PBMC)評估LAG-3 mAb純系與初級T細胞之結合。人類血液自當地供體獲得；獼猴血液自Bioreclamation獲得。使用菲科爾-帕克普拉斯(GE Healthcare，目錄號17-1440-03)在524×g下密度梯度離心40分鐘使PBMC自全血分離。自培養基：血漿界面收集PBMC且用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌2次。使用銨-氯化物-鉀紅血球溶解溶液(ACK,GIBCO，目錄號A10492-010)溶解殘留紅血球。獼猴或人類PBMC(3×106/ml)用4μg/ml PHA(Sigma,L2769)分別刺激48h及20h。對於流式細胞學分析，在50μl FACS染色緩衝劑(BD，目錄號554657)中每一染色使用1×106個PHA活化PBMC。LAG-3 mAb純系或相應同型對照與人類或獼猴PBMS一起培育，隨後使用山羊抗小鼠IgG-PE(BD 550589)偵測。小鼠抗人類CD3-太平洋藍(BD 558124，純系SP34-2)、小鼠抗人類CD4-PerCP(BD 550631，純系L200)及小鼠抗人類CD8-APC-Cy7(BD 557834，純系SK1)用作表型標記。在LSR II流式細胞儀上進行樣品採集，且使用FlowJo軟體10.0.6版(Tree Star,Inc.)分析資料。
流動式細胞量測術分析顯示所有分析之抗LAG3抗體與初級人類及獼猴T細胞結合。測定人類化22D2抗體之與人類及獼猴CD4+及CD8+ T細胞結合之EC50且概述於表15中。資料呈現在染色之前用4ug/ml PHA刺激40小時之後3個人類及3個獼猴供體。
Figure 108123466-A0101-12-0242-1370
實例13：抗人類LAG-3抗體處理+/-抗PD-1處理對SEB刺激之人類PBMC中IL-2產生之作用。
人類初級T細胞分析-第一分析測試阻斷LAG3單獨或與抗PD-1組合在人類PBMC之SEB活化之後藉由T細胞增加IL-2產生之功能(圖7)。中和LAG3活性單獨及在抗PD-1存在下導致IL-2產生增強。展示來自經歷抗LAG3抗體之劑量滴定的2個供體之IL-2中尺度計數之實例。Hu22D2增強IL-2產生與同型對照相比藉由SEB刺激之PBMC達到1.54倍(範圍為1.15-2.36倍，n=8)，且與單獨抗PD-1加同型對照相比藉由與抗PD1組合達到1.45倍(在10μg/ml或0.3μg/ml抗PD-1下範圍為1.15-2.36倍，n=4)。Hu22D2單獨或與抗PD-1組合展示類似於基準抗LAG3抗體之活性。Hu2D2為Ab6。α-PD-1為完全人類IgG4抗人類PD1單株抗體。基準抗LAG3為與人類LAG3額外環結合之完全人類IgG4抗人類LAG3單株抗體。
實例14：hu22D2處理+/-抗PD-1處理對MLR刺激之人類PBMC中IFN-γ及TNFα產生之作用。
亦使用MLR系統來測試hu22D2在初級T細胞中之活性。人類PBMC用來自不同供體之單核細胞衍生的樹突狀細胞刺激，導致T細胞由於MHC錯配而活化。在此分析中觀測到供體反應之高度變化性。然而，初步資料展現中和LAG3活性單獨及在抗PD-1存在下增強三分之二供體中之T細胞活化，如藉由IFN-γ及TNF-α產生評估(圖8)。Hu2D2為Ab6。
實例15：獼猴中抗LAG3之藥物動力學及藥效學分析。
評估獼猴中Ab6之藥物動力學及藥效學概況。審查及批准涉及在研究中護理及使用動物之程序。在研究期間，根據實驗室動物護理之評估與鑑定協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care；AAALAC)之指南、動物福利法案(Animal Welfare Act)、美國獸醫協會(American Veterinary Medical Association；AVMA)安樂死問題小組及實驗室動物研究所(Institute for Laboratory Animal Research；ILAR)之實驗室動物護理及使用指南中概述之原理進行動物護理及使用。
使用原產於中國之25隻原生雄性獼猴(在給藥時間為4.0-7.0kg)。動物每日觀測兩次。另外，在每次血液集合時間點觀測動物。在每次給藥時刻之前記錄一次體重。
在研究中，五隻雄性分配至各5組。所有組中之動物靜脈內經由頭靜脈投與5劑測試或對照物品歷時10分鐘。各組之劑量為0.03mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg及30mg/kg。所有動物在第1天：給藥前及給藥後15分鐘及1、4、8、24(第2天)、48(第3天)及96(第5天)小時抽取藥物動力學樣品。亦在第8天：給藥前及給藥後1、8、24(第9天)、48(第10天)、120(第13天)及168(第15天)小時收集樣品。所有樣品處理成血漿，冷凍儲存在-70℃±10℃下直至分析。所有動物在第1天：給藥前及給藥後15分鐘及1、4、8、24(第2天)、48(第3天)及96(第5天)小時抽取藥效學樣品。亦在第8天：給藥前及給藥後1、8、24(第9天)、48(第10天)、120(第13天)及168(第15天)小時收集樣品。所有樣品處理成血漿，冷凍儲存在-70℃±10℃下直至分析。
總抗體及游離(未結合抗體及部分結合)分別藉由兩種不同分析評估：通用分析及抗原捕捉分析。來自此評估之資料闡述於圖9(Ag捕 捉分析結果)及圖10(通用分析結果)中。估計每次劑量水準之清除率及穩定狀態下的分佈體積且列於表16(抗原捕捉分析)及表17(通用分析)中。抗體清除率參數與分佈體積參數之間的差異展現獼猴個體中一部分Ab6抗體接合其標靶。
Figure 108123466-A0101-12-0244-1371
抗原捕捉資料偵測到樣品中之游離抗體。此等抗原捕捉資料(資料未展示)展現在所研究之劑量範圍(0.003mg/kg至30mg/kg)內之23倍清除率差異(表16)。
Figure 108123466-A0101-12-0244-1372
總抗體資料偵測到樣品中之總抗體。此等總抗體資料(圖9)展現在所研究之劑量範圍(0.003mg/kg至30mg/kg)內之3.6倍清除率差異(表17)。
評估獼猴中隨時間推移在0.03mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、10mg/kg及30mg/kg劑量下Ab6之總濃度。來自此評估之資料闡述於圖10中。隨著劑量增加，自個體清除之抗體減少。Ab6隨時間推移之劑量標準化濃度資料闡述於圖11中。在稍後時間點，在第二次靜脈內推注 投與Ab6之後，曝光損失指示針對抗體之潛在免疫原性。
在隨時間推移在猴個體中觀測到抗體濃度時，觀測到LAG3標靶介導之Ab6抗體清除。具有線性及非線性(Vmax,Km)清除率參數之二室PK模型發展為描述Ab6之濃度-時間曲線。此等資料闡述於圖12中。
本文所引用之所有參考文獻均以引用的方式併入，引用程度如同各個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案或專利特定且單獨地指示以引用的方式併入一般。此以引用的方式併入之表述意欲由申請人遵循37 C.F.R.§1.57(b)(1)關於每一個別出版物、資料庫條目(例如，Genbank序列或GeneID條目)、專利申請案或專利，其中每一者均依照37 C.F.R.§1.57(b)(2)明確鑑別，即使此類引用不接近以引用的方式併入之專用表述。以引用的方式併入之專用表述(若存在)包括於本說明書內不會以任何方式弱化此以引用的方式併入之一般表述。本文中參考文獻之引用不意欲承認該參考文獻為相關先前技術，其亦絕不承認此等出版物或文獻之內容或日期。
本發明之範疇不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前文描述及附圖，除本文所描述之修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易知。此類修改意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。
前述書面說明書被認為足以使熟習此項技術者能夠實施本發明。熟習此項技術者將根據前文描述顯而易知除本文所展示及所描述之修改之外的本發明之各種修改，且該等修改在隨附申請專利範圍之範疇內。
<110> 美商默沙東藥廠(MERCK,SHARP & DOHME CORP.)
<120> 抗LAG3抗體及抗原結合片段
<130> 104126866
<140> 108123466
<141> 2015-08-18
<150> US 62/171,319
<151> 2015-06-05
<150> US 62/039,081
<151> 2014-08-19
<160> 470
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 408
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 1
Figure 108123466-A0305-02-0248-1
<210> 2
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 2
Figure 108123466-A0305-02-0249-2
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 3
Figure 108123466-A0305-02-0250-3
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 4
Figure 108123466-A0305-02-0250-4
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 5
Figure 108123466-A0305-02-0250-5
<210> 6
<211> 396
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 6
Figure 108123466-A0305-02-0250-6
Figure 108123466-A0305-02-0251-7
<210> 7
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 7
Figure 108123466-A0305-02-0251-8
Figure 108123466-A0305-02-0252-9
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 8
Figure 108123466-A0305-02-0252-10
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 9
Figure 108123466-A0305-02-0252-11
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 10
Figure 108123466-A0305-02-0252-12
<210> 11
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 11
Figure 108123466-A0305-02-0253-13
<210> 12
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 12
Figure 108123466-A0305-02-0253-14
Figure 108123466-A0305-02-0254-15
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 13
Figure 108123466-A0305-02-0254-16
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 14
Figure 108123466-A0305-02-0254-17
<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 15
Figure 108123466-A0305-02-0255-18
<210> 16
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 16
Figure 108123466-A0305-02-0255-19
<210> 17
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 17
Figure 108123466-A0305-02-0255-20
Figure 108123466-A0305-02-0256-21
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 18
Figure 108123466-A0305-02-0256-22
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 19
Figure 108123466-A0305-02-0256-23
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 20
Figure 108123466-A0305-02-0257-24
<210> 21
<211> 426
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 21
Figure 108123466-A0305-02-0257-25
<210> 22
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 22
Figure 108123466-A0305-02-0257-26
Figure 108123466-A0305-02-0258-27
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 23
Figure 108123466-A0305-02-0258-28
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 24
Figure 108123466-A0305-02-0259-29
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 25
Figure 108123466-A0305-02-0259-30
<210> 26
<211> 384
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 26
Figure 108123466-A0305-02-0259-31
<210> 27
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 27
Figure 108123466-A0305-02-0260-32
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 28
Figure 108123466-A0305-02-0260-33
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 29
Figure 108123466-A0305-02-0261-34
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 30
Figure 108123466-A0305-02-0261-35
<210> 31
<211> 447
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 31
Figure 108123466-A0305-02-0261-36
<210> 32
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 32
Figure 108123466-A0305-02-0262-37
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 33
Figure 108123466-A0305-02-0263-38
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 34
Figure 108123466-A0305-02-0263-39
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 35
Figure 108123466-A0305-02-0263-40
<210> 36
<211> 547
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 36
Figure 108123466-A0305-02-0263-41
Figure 108123466-A0305-02-0264-42
<210> 37
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 37
Figure 108123466-A0305-02-0264-43
Figure 108123466-A0305-02-0265-44
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 38
Figure 108123466-A0305-02-0265-45
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 39
Figure 108123466-A0305-02-0265-46
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 40
Figure 108123466-A0305-02-0266-47
<210> 41
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 41
Figure 108123466-A0305-02-0266-48
Figure 108123466-A0305-02-0267-49
Figure 108123466-A0305-02-0268-50
<210> 42
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 42
Figure 108123466-A0305-02-0268-51
Figure 108123466-A0305-02-0269-52
<210> 43
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 43
Figure 108123466-A0305-02-0269-53
Figure 108123466-A0305-02-0270-54
Figure 108123466-A0305-02-0271-55
Figure 108123466-A0305-02-0272-56
<210> 44
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 44
Figure 108123466-A0305-02-0272-57
Figure 108123466-A0305-02-0273-58
<210> 45
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 45
Figure 108123466-A0305-02-0273-59
Figure 108123466-A0305-02-0274-60
<210> 46
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 46
Figure 108123466-A0305-02-0274-61
<210> 47
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 47
Figure 108123466-A0305-02-0275-62
<210> 48
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 48
Figure 108123466-A0305-02-0275-63
Figure 108123466-A0305-02-0276-64
<210> 49
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 49
Figure 108123466-A0305-02-0276-65
Figure 108123466-A0305-02-0277-66
<210> 50
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 50
Figure 108123466-A0305-02-0277-67
<210> 51
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 51
Figure 108123466-A0305-02-0277-68
Figure 108123466-A0305-02-0278-69
<210> 52
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 52
Figure 108123466-A0305-02-0278-70
<210> 53
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 53
Figure 108123466-A0305-02-0279-71
<210> 54
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 54
Figure 108123466-A0305-02-0280-72
<210> 55
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 55
Figure 108123466-A0305-02-0280-73
Figure 108123466-A0305-02-0281-74
<210> 56
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 56
Figure 108123466-A0305-02-0281-75
<210> 57
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 57
Figure 108123466-A0305-02-0281-76
Figure 108123466-A0305-02-0282-77
<210> 58
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 58
Figure 108123466-A0305-02-0282-78
Figure 108123466-A0305-02-0283-79
<210> 59
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 59
Figure 108123466-A0305-02-0283-80
<210> 60
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 60
Figure 108123466-A0305-02-0284-81
<210> 61
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 61
Figure 108123466-A0305-02-0284-82
Figure 108123466-A0305-02-0285-83
<210> 62
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 62
Figure 108123466-A0305-02-0285-84
<210> 63
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 63
Figure 108123466-A0305-02-0285-85
Figure 108123466-A0305-02-0286-86
<210> 64
<211> 402
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 64
Figure 108123466-A0305-02-0286-87
Figure 108123466-A0305-02-0287-88
<210> 65
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 65
Figure 108123466-A0305-02-0287-89
Figure 108123466-A0305-02-0288-90
<210> 66
<211> 402
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 66
Figure 108123466-A0305-02-0288-91
<210> 67
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 67
Figure 108123466-A0305-02-0288-92
Figure 108123466-A0305-02-0289-93
<210> 68
<211> 432
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 68
Figure 108123466-A0305-02-0289-94
<210> 69
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 69
Figure 108123466-A0305-02-0290-95
<210> 70
<211> 432
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 70
Figure 108123466-A0305-02-0291-96
<210> 71
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 71
Figure 108123466-A0305-02-0291-97
Figure 108123466-A0305-02-0292-98
<210> 72
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 72
Figure 108123466-A0305-02-0292-99
<210> 73
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 73
Figure 108123466-A0305-02-0292-100
Figure 108123466-A0305-02-0293-101
<210> 74
<211> 483
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 74
Figure 108123466-A0305-02-0293-102
Figure 108123466-A0305-02-0294-103
<210> 75
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 75
Figure 108123466-A0305-02-0294-104
Figure 108123466-A0305-02-0295-105
<210> 76
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 76
Figure 108123466-A0305-02-0295-106
<210> 77
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 77
Figure 108123466-A0305-02-0295-107
Figure 108123466-A0305-02-0296-108
<210> 78
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 78
Figure 108123466-A0305-02-0296-109
<210> 79
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 79
Figure 108123466-A0305-02-0297-110
<210> 80
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 80
Figure 108123466-A0305-02-0298-111
<210> 81
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 81
Figure 108123466-A0305-02-0298-112
Figure 108123466-A0305-02-0299-113
<210> 82
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 82
Figure 108123466-A0305-02-0299-114
<210> 83
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 83
Figure 108123466-A0305-02-0299-115
Figure 108123466-A0305-02-0300-116
<210> 84
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 84
Figure 108123466-A0305-02-0300-117
Figure 108123466-A0305-02-0301-118
<210> 85
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 85
Figure 108123466-A0305-02-0301-119
<210> 86
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 86
Figure 108123466-A0305-02-0302-120
<210> 87
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 87
Figure 108123466-A0305-02-0302-121
Figure 108123466-A0305-02-0303-122
<210> 88
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 88
Figure 108123466-A0305-02-0303-123
<210> 89
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 89
Figure 108123466-A0305-02-0304-124
<210> 90
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 90
Figure 108123466-A0305-02-0304-125
Figure 108123466-A0305-02-0305-126
<210> 91
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 91
Figure 108123466-A0305-02-0305-127
Figure 108123466-A0305-02-0306-128
<210> 92
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 92
Figure 108123466-A0305-02-0306-129
<210> 93
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 93
Figure 108123466-A0305-02-0306-130
Figure 108123466-A0305-02-0307-131
<210> 94
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 94
Figure 108123466-A0305-02-0307-132
<210> 95
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 95
Figure 108123466-A0305-02-0308-133
<210> 96
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 96
Figure 108123466-A0305-02-0309-134
<210> 97
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 97
Figure 108123466-A0305-02-0309-135
Figure 108123466-A0305-02-0310-136
<210> 98
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 98
Figure 108123466-A0305-02-0310-137
<210> 99
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 99
Figure 108123466-A0305-02-0310-138
Figure 108123466-A0305-02-0311-139
<210> 100
<211> 417
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 100
Figure 108123466-A0305-02-0311-140
Figure 108123466-A0305-02-0312-141
<210> 101
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 101
Figure 108123466-A0305-02-0312-142
<210> 102
<211> 390
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 102
Figure 108123466-A0305-02-0313-143
<210> 103
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 103
Figure 108123466-A0305-02-0313-144
Figure 108123466-A0305-02-0314-145
<210> 104
<211> 432
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 104
Figure 108123466-A0305-02-0314-146
<210> 105
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 105
Figure 108123466-A0305-02-0315-147
<210> 106
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 106
Figure 108123466-A0305-02-0316-148
Figure 108123466-A0305-02-0317-149
Figure 108123466-A0305-02-0318-150
<210> 107
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 107
Figure 108123466-A0305-02-0318-151
Figure 108123466-A0305-02-0319-152
<210> 108
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 108
Figure 108123466-A0305-02-0319-153
Figure 108123466-A0305-02-0320-154
Figure 108123466-A0305-02-0321-155
Figure 108123466-A0305-02-0322-156
<210> 109
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 109
Figure 108123466-A0305-02-0322-157
Figure 108123466-A0305-02-0323-158
<210> 110
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 110
Figure 108123466-A0305-02-0323-159
Figure 108123466-A0305-02-0324-160
Figure 108123466-A0305-02-0325-161
210> 111
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 111
Figure 108123466-A0305-02-0326-162
<210> 112
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 112
Figure 108123466-A0305-02-0327-163
Figure 108123466-A0305-02-0328-164
Figure 108123466-A0305-02-0329-165
<210> 113
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 113
Figure 108123466-A0305-02-0329-166
Figure 108123466-A0305-02-0330-167
<210> 114
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 114
Figure 108123466-A0305-02-0330-168
Figure 108123466-A0305-02-0331-169
Figure 108123466-A0305-02-0332-170
Figure 108123466-A0305-02-0333-171
<210> 115
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 115
Figure 108123466-A0305-02-0333-172
Figure 108123466-A0305-02-0334-173
<210> 116
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 116
Figure 108123466-A0305-02-0334-174
Figure 108123466-A0305-02-0335-175
Figure 108123466-A0305-02-0336-176
<210> 117
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 117
Figure 108123466-A0305-02-0336-177
Figure 108123466-A0305-02-0337-178
<210> 118
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 118
Figure 108123466-A0305-02-0338-179
Figure 108123466-A0305-02-0339-180
Figure 108123466-A0305-02-0340-181
<210> 119
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 119
Figure 108123466-A0305-02-0340-182
Figure 108123466-A0305-02-0341-183
<210> 120
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 120
Figure 108123466-A0305-02-0341-184
Figure 108123466-A0305-02-0342-185
Figure 108123466-A0305-02-0343-186
<210> 121
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 121
Figure 108123466-A0305-02-0344-187
<210> 122
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 122
Figure 108123466-A0305-02-0345-188
Figure 108123466-A0305-02-0346-189
Figure 108123466-A0305-02-0347-190
<210> 123
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 123
Figure 108123466-A0305-02-0347-191
Figure 108123466-A0305-02-0348-192
<210> 124
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 124
Figure 108123466-A0305-02-0348-193
Figure 108123466-A0305-02-0349-194
Figure 108123466-A0305-02-0350-195
<210> 125
<211> 717
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 125
Figure 108123466-A0305-02-0351-196
<210> 126
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 126
Figure 108123466-A0305-02-0351-197
Figure 108123466-A0305-02-0352-198
Figure 108123466-A0305-02-0353-199
<210> 127
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 127
Figure 108123466-A0305-02-0353-201
Figure 108123466-A0305-02-0354-202
<210> 128
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 128
Figure 108123466-A0305-02-0354-203
Figure 108123466-A0305-02-0355-204
Figure 108123466-A0305-02-0356-205
<210> 129
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 129
Figure 108123466-A0305-02-0356-206
Figure 108123466-A0305-02-0357-207
<210> 130
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 130
Figure 108123466-A0305-02-0357-208
Figure 108123466-A0305-02-0358-209
<210> 131
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 131
Figure 108123466-A0305-02-0358-210
Figure 108123466-A0305-02-0359-211
<210> 132
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 132
Figure 108123466-A0305-02-0359-212
Figure 108123466-A0305-02-0360-213
<210> 133
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 133
Figure 108123466-A0305-02-0360-214
Figure 108123466-A0305-02-0361-215
<210> 134
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 134
Figure 108123466-A0305-02-0361-216
Figure 108123466-A0305-02-0362-217
Figure 108123466-A0305-02-0363-218
Figure 108123466-A0305-02-0364-219
<210> 135
<211> 717
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 135
Figure 108123466-A0305-02-0364-220
<210> 136
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 136
Figure 108123466-A0305-02-0365-222
Figure 108123466-A0305-02-0366-223
<210> 137
<211> 717
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 137
Figure 108123466-A0305-02-0366-224
<210> 138
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 138
Figure 108123466-A0305-02-0367-225
Figure 108123466-A0305-02-0368-226
<210> 139
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 139
Figure 108123466-A0305-02-0368-227
Figure 108123466-A0305-02-0369-228
<210> 140
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 140
Figure 108123466-A0305-02-0369-229
Figure 108123466-A0305-02-0370-230
Figure 108123466-A0305-02-0371-231
<210> 141
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 141
Figure 108123466-A0305-02-0371-232
Figure 108123466-A0305-02-0372-233
<210> 142
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 142
Figure 108123466-A0305-02-0373-234
Figure 108123466-A0305-02-0374-235
Figure 108123466-A0305-02-0375-236
<210> 143
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 143
Figure 108123466-A0305-02-0375-237
Figure 108123466-A0305-02-0376-238
<210> 144
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 144
Figure 108123466-A0305-02-0376-239
Figure 108123466-A0305-02-0377-240
Figure 108123466-A0305-02-0378-241
<210> 145
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 145
Figure 108123466-A0305-02-0379-242
Figure 108123466-A0305-02-0380-243
<210> 146
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 146
Figure 108123466-A0305-02-0380-244
Figure 108123466-A0305-02-0381-245
Figure 108123466-A0305-02-0382-246
<210> 147
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 147
Figure 108123466-A0305-02-0382-247
Figure 108123466-A0305-02-0383-248
<210> 148
<211> 446
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 148
Figure 108123466-A0305-02-0383-249
Figure 108123466-A0305-02-0384-250
Figure 108123466-A0305-02-0385-251
Figure 108123466-A0305-02-0386-252
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<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 149
Figure 108123466-A0305-02-0386-253
Figure 108123466-A0305-02-0387-254
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<220>
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<400> 150
Figure 108123466-A0305-02-0387-255
Figure 108123466-A0305-02-0388-256
Figure 108123466-A0305-02-0389-257
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<211> 1398
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Figure 108123466-A0305-02-0389-258
Figure 108123466-A0305-02-0390-259
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 152
Figure 108123466-A0305-02-0390-260
Figure 108123466-A0305-02-0391-261
Figure 108123466-A0305-02-0392-262
Figure 108123466-A0305-02-0393-263
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 153
Figure 108123466-A0305-02-0393-264
Figure 108123466-A0305-02-0394-265
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<212> PRT
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<220>
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<400> 154
Figure 108123466-A0305-02-0394-266
Figure 108123466-A0305-02-0395-267
Figure 108123466-A0305-02-0396-268
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<400> 155
Figure 108123466-A0305-02-0396-269
Figure 108123466-A0305-02-0397-270
<210> 156
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<220>
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<400> 156
Figure 108123466-A0305-02-0398-271
Figure 108123466-A0305-02-0399-272
Figure 108123466-A0305-02-0400-273
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<400> 157
Figure 108123466-A0305-02-0400-274
Figure 108123466-A0305-02-0401-275
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<400> 158
Figure 108123466-A0305-02-0401-276
Figure 108123466-A0305-02-0402-277
Figure 108123466-A0305-02-0403-278
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<400> 159
Figure 108123466-A0305-02-0404-279
Figure 108123466-A0305-02-0405-280
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Figure 108123466-A0305-02-0406-282
Figure 108123466-A0305-02-0407-283
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<220>
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<400> 161
Figure 108123466-A0305-02-0407-284
Figure 108123466-A0305-02-0408-285
<210> 162
<211> 446
<212> PRT
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<220>
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<400> 162
Figure 108123466-A0305-02-0408-286
Figure 108123466-A0305-02-0409-287
Figure 108123466-A0305-02-0410-288
Figure 108123466-A0305-02-0411-289
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<211> 1398
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<220>
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<400> 163
Figure 108123466-A0305-02-0411-290
Figure 108123466-A0305-02-0412-291
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 164
Figure 108123466-A0305-02-0412-292
Figure 108123466-A0305-02-0413-293
Figure 108123466-A0305-02-0414-294
<210> 165
<211> 1398
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<220>
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<400> 165
Figure 108123466-A0305-02-0414-295
Figure 108123466-A0305-02-0415-296
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 166
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Figure 108123466-A0305-02-0417-298
Figure 108123466-A0305-02-0418-299
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<220>
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<400> 167
Figure 108123466-A0305-02-0418-300
Figure 108123466-A0305-02-0419-301
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<400> 168
Figure 108123466-A0305-02-0419-302
Figure 108123466-A0305-02-0420-303
Figure 108123466-A0305-02-0421-304
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<212> DNA
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<220>
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<400> 169
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<212> PRT
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<220>
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<400> 170
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Figure 108123466-A0305-02-0424-307
Figure 108123466-A0305-02-0425-308
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<211> 1398
<212> DNA
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<220>
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<400> 171
Figure 108123466-A0305-02-0425-309
Figure 108123466-A0305-02-0426-310
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<212> PRT
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<220>
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<400> 172
Figure 108123466-A0305-02-0426-311
Figure 108123466-A0305-02-0427-312
Figure 108123466-A0305-02-0428-313
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Figure 108123466-A0305-02-0430-315
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<213> 人工序列
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Figure 108123466-A0305-02-0431-317
Figure 108123466-A0305-02-0432-318
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<211> 1398
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Figure 108123466-A0305-02-0432-319
Figure 108123466-A0305-02-0433-320
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Figure 108123466-A0305-02-0434-322
Figure 108123466-A0305-02-0435-323
Figure 108123466-A0305-02-0436-324
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Figure 108123466-A0305-02-0437-326
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<212> PRT
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<220>
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Figure 108123466-A0305-02-0438-328
Figure 108123466-A0305-02-0439-329
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<400> 179
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Figure 108123466-A0305-02-0440-331
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Figure 108123466-A0305-02-0442-333
Figure 108123466-A0305-02-0443-334
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Figure 108123466-A0305-02-0444-336
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Figure 108123466-A0305-02-0445-338
Figure 108123466-A0305-02-0446-339
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Figure 108123466-A0305-02-0448-341
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Figure 108123466-A0305-02-0449-343
Figure 108123466-A0305-02-0450-344
<210> 185
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<212> DNA
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<220>
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<400> 185
Figure 108123466-A0305-02-0450-345
Figure 108123466-A0305-02-0451-346
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<400> 186
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Figure 108123466-A0305-02-0452-348
Figure 108123466-A0305-02-0453-349
Figure 108123466-A0305-02-0454-350
<210> 187
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<220>
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Figure 108123466-A0305-02-0455-352
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<212> PRT
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<220>
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<400> 188
Figure 108123466-A0305-02-0455-353
Figure 108123466-A0305-02-0456-354
Figure 108123466-A0305-02-0457-355
<210> 189
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<400> 189
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Figure 108123466-A0305-02-0458-357
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<212> PRT
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<220>
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<400> 190
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Figure 108123466-A0305-02-0460-359
Figure 108123466-A0305-02-0461-360
<210> 191
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Figure 108123466-A0305-02-0462-362
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<212> PRT
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<400> 192
Figure 108123466-A0305-02-0462-363
Figure 108123466-A0305-02-0463-364
Figure 108123466-A0305-02-0464-365
<210> 193
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<212> DNA
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<400> 193
Figure 108123466-A0305-02-0465-366
Figure 108123466-A0305-02-0466-367
<210> 194
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 194
Figure 108123466-A0305-02-0466-368
Figure 108123466-A0305-02-0467-369
Figure 108123466-A0305-02-0468-370
<210> 195
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 195
Figure 108123466-A0305-02-0468-371
Figure 108123466-A0305-02-0469-372
<210> 196
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 196
Figure 108123466-A0305-02-0469-373
Figure 108123466-A0305-02-0470-374
Figure 108123466-A0305-02-0471-375
Figure 108123466-A0305-02-0472-376
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<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 197
Figure 108123466-A0305-02-0472-377
Figure 108123466-A0305-02-0473-378
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<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 198
Figure 108123466-A0305-02-0473-379
Figure 108123466-A0305-02-0474-380
Figure 108123466-A0305-02-0475-381
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<211> 1398
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 199
Figure 108123466-A0305-02-0475-382
Figure 108123466-A0305-02-0476-383
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<211> 446
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<400> 200
Figure 108123466-A0305-02-0477-384
Figure 108123466-A0305-02-0478-385
Figure 108123466-A0305-02-0479-386
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<211> 1398
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Figure 108123466-A0305-02-0479-387
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<400> 202
Figure 108123466-A0305-02-0480-389
Figure 108123466-A0305-02-0481-390
Figure 108123466-A0305-02-0482-391
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Figure 108123466-A0305-02-0483-392
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<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 204
Figure 108123466-A0305-02-0484-393
Figure 108123466-A0305-02-0485-394
Figure 108123466-A0305-02-0486-395
<210> 205
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<400> 205
Figure 108123466-A0305-02-0486-396
Figure 108123466-A0305-02-0487-397
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<211> 446
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 206
Figure 108123466-A0305-02-0487-398
Figure 108123466-A0305-02-0488-399
Figure 108123466-A0305-02-0489-400
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<400> 207
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<212> PRT
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<220>
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<400> 208
Figure 108123466-A0305-02-0490-402
Figure 108123466-A0305-02-0491-405
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Figure 108123466-A0305-02-0493-408
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Figure 108123466-A0305-02-0495-411
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Figure 108123466-A0305-02-0495-412
Figure 108123466-A0305-02-0496-413
Figure 108123466-A0305-02-0497-414
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Figure 108123466-A0305-02-0498-416
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Figure 108123466-A0305-02-0499-418
Figure 108123466-A0305-02-0500-419
Figure 108123466-A0305-02-0501-420
<210> 215
<211> 1398
<212> DNA
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<220>
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<400> 215
Figure 108123466-A0305-02-0501-421
Figure 108123466-A0305-02-0502-422
<210> 216
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<212> PRT
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<220>
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<400> 216
Figure 108123466-A0305-02-0502-423
Figure 108123466-A0305-02-0503-424
Figure 108123466-A0305-02-0504-425
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<211> 1398
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<400> 217
Figure 108123466-A0305-02-0505-426
Figure 108123466-A0305-02-0506-427
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<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 218
Figure 108123466-A0305-02-0506-428
Figure 108123466-A0305-02-0507-429
Figure 108123466-A0305-02-0508-430
<210> 219
<211> 1398
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 219
Figure 108123466-A0305-02-0508-431
Figure 108123466-A0305-02-0509-432
<210> 220
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 220
Figure 108123466-A0305-02-0509-433
Figure 108123466-A0305-02-0510-434
Figure 108123466-A0305-02-0511-435
Figure 108123466-A0305-02-0512-436
<210> 221
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<400> 221
Figure 108123466-A0305-02-0512-437
Figure 108123466-A0305-02-0513-438
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<211> 446
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<220>
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<400> 222
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Figure 108123466-A0305-02-0514-440
Figure 108123466-A0305-02-0515-441
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<400> 223
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Figure 108123466-A0305-02-0516-443
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<220>
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<400> 224
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Figure 108123466-A0305-02-0517-445
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<211> 717
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<400> 225
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Figure 108123466-A0305-02-0518-447
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<211> 218
<212> PRT
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<400> 226
Figure 108123466-A0305-02-0518-448
Figure 108123466-A0305-02-0519-449
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<400> 227
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Figure 108123466-A0305-02-0520-451
<210> 228
<211> 218
<212> PRT
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<220>
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<400> 228
Figure 108123466-A0305-02-0520-452
Figure 108123466-A0305-02-0521-453
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<212> DNA
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<400> 229
Figure 108123466-A0305-02-0521-454
Figure 108123466-A0305-02-0522-455
<210> 230
<211> 218
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<400> 230
Figure 108123466-A0305-02-0522-456
Figure 108123466-A0305-02-0523-457
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<211> 717
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<400> 231
Figure 108123466-A0305-02-0523-458
Figure 108123466-A0305-02-0524-459
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<211> 218
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<400> 232
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Figure 108123466-A0305-02-0525-461
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<220>
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<400> 233
Figure 108123466-A0305-02-0525-462
Figure 108123466-A0305-02-0526-463
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 234
Figure 108123466-A0305-02-0526-464
Figure 108123466-A0305-02-0527-465
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 235
Figure 108123466-A0305-02-0527-466
Figure 108123466-A0305-02-0528-467
Figure 108123466-A0305-02-0529-468
Figure 108123466-A0305-02-0530-469
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<220>
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<400> 236
Figure 108123466-A0305-02-0530-470
Figure 108123466-A0305-02-0531-471
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 237
Figure 108123466-A0305-02-0531-472
Figure 108123466-A0305-02-0532-473
Figure 108123466-A0305-02-0533-474
<210> 238
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<212> DNA
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<220>
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<400> 238
Figure 108123466-A0305-02-0533-475
Figure 108123466-A0305-02-0534-476
<210> 239
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 239
Figure 108123466-A0305-02-0535-478
Figure 108123466-A0305-02-0536-479
Figure 108123466-A0305-02-0537-480
<210> 240
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 240
Figure 108123466-A0305-02-0537-481
Figure 108123466-A0305-02-0538-482
<210> 241
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 241
Figure 108123466-A0305-02-0538-483
Figure 108123466-A0305-02-0539-484
<210> 242
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 242
Figure 108123466-A0305-02-0539-485
Figure 108123466-A0305-02-0540-486
<210> 243
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 243
Figure 108123466-A0305-02-0540-487
Figure 108123466-A0305-02-0541-488
Figure 108123466-A0305-02-0542-489
Figure 108123466-A0305-02-0543-490
<210> 244
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 244
Figure 108123466-A0305-02-0543-491
Figure 108123466-A0305-02-0544-492
<210> 245
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 245
Figure 108123466-A0305-02-0544-493
Figure 108123466-A0305-02-0545-494
Figure 108123466-A0305-02-0546-495
<210> 246
<211> 1410
<212> DNA
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<220>
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<400> 246
Figure 108123466-A0305-02-0546-496
Figure 108123466-A0305-02-0547-497
<210> 247
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 247
Figure 108123466-A0305-02-0548-498
Figure 108123466-A0305-02-0549-499
Figure 108123466-A0305-02-0550-500
<210> 248
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 248
Figure 108123466-A0305-02-0550-501
Figure 108123466-A0305-02-0551-502
<210> 249
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 249
Figure 108123466-A0305-02-0551-503
Figure 108123466-A0305-02-0552-504
Figure 108123466-A0305-02-0553-505
<210> 250
<211> 1431
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 250
Figure 108123466-A0305-02-0554-506
Figure 108123466-A0305-02-0555-507
<210> 251
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 251
Figure 108123466-A0305-02-0555-508
Figure 108123466-A0305-02-0556-509
Figure 108123466-A0305-02-0557-510
<210> 252
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 252
Figure 108123466-A0305-02-0557-511
Figure 108123466-A0305-02-0558-512
<210> 253
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 253
Figure 108123466-A0305-02-0559-513
Figure 108123466-A0305-02-0560-514
Figure 108123466-A0305-02-0561-515
<210> 254
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 254
Figure 108123466-A0305-02-0561-516
Figure 108123466-A0305-02-0562-517
<210> 255
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 255
Figure 108123466-A0305-02-0562-518
Figure 108123466-A0305-02-0563-519
Figure 108123466-A0305-02-0564-521
<210> 256
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 256
Figure 108123466-A0305-02-0565-522
<210> 257
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 257
Figure 108123466-A0305-02-0565-523
Figure 108123466-A0305-02-0566-524
<210> 258
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 258
Figure 108123466-A0305-02-0567-525
<210> 259
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 259
Figure 108123466-A0305-02-0567-526
Figure 108123466-A0305-02-0568-527
<210> 260
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 260
Figure 108123466-A0305-02-0569-528
<210> 261
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 261
Figure 108123466-A0305-02-0569-529
Figure 108123466-A0305-02-0570-530
<210> 262
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 262
Figure 108123466-A0305-02-0571-531
<210> 263
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 263
Figure 108123466-A0305-02-0571-532
Figure 108123466-A0305-02-0572-533
<210> 264
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 264
Figure 108123466-A0305-02-0573-534
<210> 265
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 265
Figure 108123466-A0305-02-0574-535
Figure 108123466-A0305-02-0575-536
Figure 108123466-A0305-02-0576-537
<210> 266
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 266
Figure 108123466-A0305-02-0576-538
Figure 108123466-A0305-02-0577-539
<210> 267
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 267
Figure 108123466-A0305-02-0577-540
Figure 108123466-A0305-02-0578-541
Figure 108123466-A0305-02-0579-542
Figure 108123466-A0305-02-0580-544
<210> 268
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 268
Figure 108123466-A0305-02-0580-545
Figure 108123466-A0305-02-0581-546
<210> 269
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 269
Figure 108123466-A0305-02-0581-547
Figure 108123466-A0305-02-0582-548
Figure 108123466-A0305-02-0583-549
<210> 270
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 270
Figure 108123466-A0305-02-0584-550
<210> 271
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 271
Figure 108123466-A0305-02-0585-551
Figure 108123466-A0305-02-0586-553
Figure 108123466-A0305-02-0587-554
<210> 272
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 272
Figure 108123466-A0305-02-0587-555
Figure 108123466-A0305-02-0588-556
<210> 273
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 273
Figure 108123466-A0305-02-0588-557
Figure 108123466-A0305-02-0589-558
Figure 108123466-A0305-02-0590-559
Figure 108123466-A0305-02-0591-560
<210> 274
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 274
Figure 108123466-A0305-02-0591-561
Figure 108123466-A0305-02-0592-562
<210> 275
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 275
Figure 108123466-A0305-02-0592-563
Figure 108123466-A0305-02-0593-564
Figure 108123466-A0305-02-0594-565
<210> 276
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 276
Figure 108123466-A0305-02-0595-566
<210> 277
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 277
Figure 108123466-A0305-02-0596-567
Figure 108123466-A0305-02-0597-568
Figure 108123466-A0305-02-0598-569
<210> 278
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 278
Figure 108123466-A0305-02-0598-570
Figure 108123466-A0305-02-0599-571
<210> 279
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 279
Figure 108123466-A0305-02-0599-572
Figure 108123466-A0305-02-0600-573
Figure 108123466-A0305-02-0601-574
Figure 108123466-A0305-02-0602-575
<210> 280
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 280
Figure 108123466-A0305-02-0602-576
Figure 108123466-A0305-02-0603-577
<210> 281
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 281
Figure 108123466-A0305-02-0603-578
Figure 108123466-A0305-02-0604-579
Figure 108123466-A0305-02-0605-580
<210> 282
<211> 1410
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 282
Figure 108123466-A0305-02-0605-581
Figure 108123466-A0305-02-0606-582
<210> 283
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 283
Figure 108123466-A0305-02-0607-583
Figure 108123466-A0305-02-0608-584
Figure 108123466-A0305-02-0609-585
<210> 284
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 284
Figure 108123466-A0305-02-0609-586
Figure 108123466-A0305-02-0610-587
<210> 285
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 285
Figure 108123466-A0305-02-0610-588
Figure 108123466-A0305-02-0611-589
Figure 108123466-A0305-02-0612-590
Figure 108123466-A0305-02-0613-591
<210> 286
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 286
Figure 108123466-A0305-02-0613-592
Figure 108123466-A0305-02-0614-593
<210> 287
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 287
Figure 108123466-A0305-02-0614-594
Figure 108123466-A0305-02-0615-595
Figure 108123466-A0305-02-0616-596
<210> 288
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 288
Figure 108123466-A0305-02-0616-597
Figure 108123466-A0305-02-0617-598
<210> 289
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 289
Figure 108123466-A0305-02-0618-599
Figure 108123466-A0305-02-0619-600
Figure 108123466-A0305-02-0620-601
<210> 290
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 290
Figure 108123466-A0305-02-0620-602
Figure 108123466-A0305-02-0621-603
<210> 291
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 291
Figure 108123466-A0305-02-0621-604
Figure 108123466-A0305-02-0622-605
Figure 108123466-A0305-02-0623-606
Figure 108123466-A0305-02-0624-607
<210> 292
<211> 1410
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 292
Figure 108123466-A0305-02-0624-608
Figure 108123466-A0305-02-0625-609
<210> 293
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 293
Figure 108123466-A0305-02-0625-610
Figure 108123466-A0305-02-0626-611
Figure 108123466-A0305-02-0627-612
<210> 294
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 294
Figure 108123466-A0305-02-0627-613
Figure 108123466-A0305-02-0628-614
<210> 295
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 295
Figure 108123466-A0305-02-0629-615
Figure 108123466-A0305-02-0630-616
Figure 108123466-A0305-02-0631-617
<210> 296
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 296
Figure 108123466-A0305-02-0631-618
Figure 108123466-A0305-02-0632-619
<210> 297
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 297
Figure 108123466-A0305-02-0632-620
Figure 108123466-A0305-02-0633-621
Figure 108123466-A0305-02-0634-622
Figure 108123466-A0305-02-0635-623
<210> 298
<211> 1410
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 298
Figure 108123466-A0305-02-0635-624
Figure 108123466-A0305-02-0636-625
<210> 299
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 299
Figure 108123466-A0305-02-0636-626
Figure 108123466-A0305-02-0637-627
Figure 108123466-A0305-02-0638-628
<210> 300
<211> 1410
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 300
Figure 108123466-A0305-02-0638-629
Figure 108123466-A0305-02-0639-630
<210> 301
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 301
Figure 108123466-A0305-02-0640-631
Figure 108123466-A0305-02-0641-632
Figure 108123466-A0305-02-0642-633
<210> 302
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 302
Figure 108123466-A0305-02-0642-634
Figure 108123466-A0305-02-0643-635
<210> 303
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 303
Figure 108123466-A0305-02-0643-636
Figure 108123466-A0305-02-0644-637
Figure 108123466-A0305-02-0645-638
Figure 108123466-A0305-02-0646-639
<210> 304
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 304
Figure 108123466-A0305-02-0646-640
Figure 108123466-A0305-02-0647-641
<210> 305
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 305
Figure 108123466-A0305-02-0647-642
Figure 108123466-A0305-02-0648-643
Figure 108123466-A0305-02-0649-644
<210> 306
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 306
Figure 108123466-A0305-02-0649-645
Figure 108123466-A0305-02-0650-646
<210> 307
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 307
Figure 108123466-A0305-02-0651-647
Figure 108123466-A0305-02-0652-648
Figure 108123466-A0305-02-0653-649
<210> 308
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 308
Figure 108123466-A0305-02-0653-650
Figure 108123466-A0305-02-0654-651
<210> 309
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 309
Figure 108123466-A0305-02-0654-652
Figure 108123466-A0305-02-0655-653
Figure 108123466-A0305-02-0656-654
<210> 310
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 310
Figure 108123466-A0305-02-0657-655
Figure 108123466-A0305-02-0658-656
<210> 311
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 311
Figure 108123466-A0305-02-0658-657
Figure 108123466-A0305-02-0659-658
Figure 108123466-A0305-02-0660-659
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<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 312
Figure 108123466-A0305-02-0660-660
Figure 108123466-A0305-02-0661-661
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 313
Figure 108123466-A0305-02-0662-662
Figure 108123466-A0305-02-0663-663
Figure 108123466-A0305-02-0664-664
<210> 314
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 314
Figure 108123466-A0305-02-0664-665
Figure 108123466-A0305-02-0665-666
<210> 315
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 315
Figure 108123466-A0305-02-0665-667
Figure 108123466-A0305-02-0666-668
Figure 108123466-A0305-02-0667-669
<210> 316
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 316
Figure 108123466-A0305-02-0668-670
Figure 108123466-A0305-02-0669-671
<210> 317
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 317
Figure 108123466-A0305-02-0669-672
Figure 108123466-A0305-02-0670-673
Figure 108123466-A0305-02-0671-674
<210> 318
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 318
Figure 108123466-A0305-02-0671-675
Figure 108123466-A0305-02-0672-676
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 319
Figure 108123466-A0305-02-0673-677
Figure 108123466-A0305-02-0674-678
Figure 108123466-A0305-02-0675-679
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 320
Figure 108123466-A0305-02-0675-680
Figure 108123466-A0305-02-0676-681
<210> 321
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 321
Figure 108123466-A0305-02-0676-682
Figure 108123466-A0305-02-0677-683
Figure 108123466-A0305-02-0678-684
<210> 322
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 322
Figure 108123466-A0305-02-0679-685
Figure 108123466-A0305-02-0680-686
<210> 323
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 323
Figure 108123466-A0305-02-0680-687
Figure 108123466-A0305-02-0681-688
Figure 108123466-A0305-02-0682-689
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<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 324
Figure 108123466-A0305-02-0682-690
Figure 108123466-A0305-02-0683-691
<210> 325
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 325
Figure 108123466-A0305-02-0684-692
Figure 108123466-A0305-02-0685-693
Figure 108123466-A0305-02-0686-694
<210> 326
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 326
Figure 108123466-A0305-02-0686-695
Figure 108123466-A0305-02-0687-696
<210> 327
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 327
Figure 108123466-A0305-02-0687-697
Figure 108123466-A0305-02-0688-698
Figure 108123466-A0305-02-0689-699
<210> 328
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 328
Figure 108123466-A0305-02-0690-700
Figure 108123466-A0305-02-0691-701
<210> 329
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 329
Figure 108123466-A0305-02-0691-702
Figure 108123466-A0305-02-0692-703
Figure 108123466-A0305-02-0693-704
<210> 330
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 330
Figure 108123466-A0305-02-0693-705
Figure 108123466-A0305-02-0694-706
<210> 331
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 331
Figure 108123466-A0305-02-0694-707
Figure 108123466-A0305-02-0695-708
Figure 108123466-A0305-02-0696-709
Figure 108123466-A0305-02-0697-710
<210> 332
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 332
Figure 108123466-A0305-02-0697-711
Figure 108123466-A0305-02-0698-712
<210> 333
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 333
Figure 108123466-A0305-02-0698-713
Figure 108123466-A0305-02-0699-714
Figure 108123466-A0305-02-0700-715
<210> 334
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 334
Figure 108123466-A0305-02-0701-717
Figure 108123466-A0305-02-0702-718
<210> 335
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 335
Figure 108123466-A0305-02-0702-719
Figure 108123466-A0305-02-0703-720
Figure 108123466-A0305-02-0704-721
<210> 336
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 336
Figure 108123466-A0305-02-0704-722
Figure 108123466-A0305-02-0705-723
<210> 337
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 337
Figure 108123466-A0305-02-0705-724
Figure 108123466-A0305-02-0706-725
Figure 108123466-A0305-02-0707-726
Figure 108123466-A0305-02-0708-727
<210> 338
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 338
Figure 108123466-A0305-02-0708-728
Figure 108123466-A0305-02-0709-729
<210> 339
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 339
Figure 108123466-A0305-02-0709-730
Figure 108123466-A0305-02-0710-731
Figure 108123466-A0305-02-0711-732
<210> 340
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 340
Figure 108123466-A0305-02-0712-733
Figure 108123466-A0305-02-0713-734
<210> 341
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 341
Figure 108123466-A0305-02-0713-735
Figure 108123466-A0305-02-0714-736
Figure 108123466-A0305-02-0715-737
<210> 342
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 342
Figure 108123466-A0305-02-0715-738
Figure 108123466-A0305-02-0716-739
<210> 343
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 343
Figure 108123466-A0305-02-0717-740
Figure 108123466-A0305-02-0718-741
Figure 108123466-A0305-02-0719-742
<210> 344
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 344
Figure 108123466-A0305-02-0719-743
Figure 108123466-A0305-02-0720-744
<210> 345
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 345
Figure 108123466-A0305-02-0720-745
Figure 108123466-A0305-02-0721-746
Figure 108123466-A0305-02-0722-747
<210> 346
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 346
Figure 108123466-A0305-02-0723-748
Figure 108123466-A0305-02-0724-749
<210> 347
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 347
Figure 108123466-A0305-02-0724-750
Figure 108123466-A0305-02-0725-751
Figure 108123466-A0305-02-0726-752
<210> 348
<211> 1410
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 348
Figure 108123466-A0305-02-0726-753
Figure 108123466-A0305-02-0727-754
<210> 349
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 349
Figure 108123466-A0305-02-0728-755
Figure 108123466-A0305-02-0729-756
Figure 108123466-A0305-02-0730-757
<210> 350
<211> 708
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 350
Figure 108123466-A0305-02-0730-758
<210> 351
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 351
Figure 108123466-A0305-02-0731-759
Figure 108123466-A0305-02-0732-760
<210> 352
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 352
Figure 108123466-A0305-02-0732-761
Figure 108123466-A0305-02-0733-762
<210> 353
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 353
Figure 108123466-A0305-02-0733-763
Figure 108123466-A0305-02-0734-764
Figure 108123466-A0305-02-0735-765
<210> 354
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 354
Figure 108123466-A0305-02-0736-766
<210> 355
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 355
Figure 108123466-A0305-02-0737-767
Figure 108123466-A0305-02-0738-768
Figure 108123466-A0305-02-0739-769
<210> 356
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 356
Figure 108123466-A0305-02-0739-770
Figure 108123466-A0305-02-0740-771
<210> 357
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 357
Figure 108123466-A0305-02-0740-772
Figure 108123466-A0305-02-0741-773
Figure 108123466-A0305-02-0742-774
Figure 108123466-A0305-02-0743-775
<210> 358
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 358
Figure 108123466-A0305-02-0743-776
Figure 108123466-A0305-02-0744-777
<210> 359
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 359
Figure 108123466-A0305-02-0744-778
Figure 108123466-A0305-02-0745-779
Figure 108123466-A0305-02-0746-780
<210> 360
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 360
Figure 108123466-A0305-02-0746-781
Figure 108123466-A0305-02-0747-782
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<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 361
Figure 108123466-A0305-02-0748-783
Figure 108123466-A0305-02-0749-784
Figure 108123466-A0305-02-0750-785
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<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 362
Figure 108123466-A0305-02-0750-786
Figure 108123466-A0305-02-0751-787
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 363
Figure 108123466-A0305-02-0751-788
Figure 108123466-A0305-02-0752-789
Figure 108123466-A0305-02-0753-790
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<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
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Figure 108123466-A0305-02-0754-791
Figure 108123466-A0305-02-0755-792
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 365
Figure 108123466-A0305-02-0755-793
Figure 108123466-A0305-02-0756-794
Figure 108123466-A0305-02-0757-795
<210> 366
<211> 1398
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
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Figure 108123466-A0305-02-0757-796
Figure 108123466-A0305-02-0758-797
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 367
Figure 108123466-A0305-02-0758-798
Figure 108123466-A0305-02-0759-799
Figure 108123466-A0305-02-0760-800
Figure 108123466-A0305-02-0761-801
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 368
Figure 108123466-A0305-02-0761-802
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 369
Figure 108123466-A0305-02-0761-803
Figure 108123466-A0305-02-0762-804
Figure 108123466-A0305-02-0763-805
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
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Figure 108123466-A0305-02-0763-806
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 371
Figure 108123466-A0305-02-0763-807
Figure 108123466-A0305-02-0764-808
Figure 108123466-A0305-02-0765-809
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 372
Figure 108123466-A0305-02-0765-810
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 373
Figure 108123466-A0305-02-0765-811
Figure 108123466-A0305-02-0766-812
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<211> 708
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 374
Figure 108123466-A0305-02-0767-813
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<211> 215
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<220>
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Figure 108123466-A0305-02-0767-814
Figure 108123466-A0305-02-0768-815
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 376
Figure 108123466-A0305-02-0769-816
Figure 108123466-A0305-02-0770-817
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 377
Figure 108123466-A0305-02-0770-818
Figure 108123466-A0305-02-0771-819
Figure 108123466-A0305-02-0772-820
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 378
Figure 108123466-A0305-02-0772-821
Figure 108123466-A0305-02-0773-822
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 379
Figure 108123466-A0305-02-0773-823
Figure 108123466-A0305-02-0774-824
Figure 108123466-A0305-02-0775-825
Figure 108123466-A0305-02-0776-826
<210> 380
<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 380
Figure 108123466-A0305-02-0776-827
Figure 108123466-A0305-02-0777-828
<210> 381
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 381
Figure 108123466-A0305-02-0777-829
Figure 108123466-A0305-02-0778-830
Figure 108123466-A0305-02-0779-831
<210> 382
<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 382
Figure 108123466-A0305-02-0779-832
Figure 108123466-A0305-02-0780-833
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 383
Figure 108123466-A0305-02-0781-834
Figure 108123466-A0305-02-0782-835
Figure 108123466-A0305-02-0783-836
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<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 384
Figure 108123466-A0305-02-0783-837
Figure 108123466-A0305-02-0784-838
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 385
Figure 108123466-A0305-02-0784-839
Figure 108123466-A0305-02-0785-840
Figure 108123466-A0305-02-0786-841
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<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 386
Figure 108123466-A0305-02-0787-842
Figure 108123466-A0305-02-0788-843
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 387
Figure 108123466-A0305-02-0788-844
Figure 108123466-A0305-02-0789-845
Figure 108123466-A0305-02-0790-846
<210> 388
<211> 1386
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 388
Figure 108123466-A0305-02-0790-847
Figure 108123466-A0305-02-0791-848
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<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 389
Figure 108123466-A0305-02-0791-849
Figure 108123466-A0305-02-0792-850
Figure 108123466-A0305-02-0793-851
Figure 108123466-A0305-02-0794-852
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 390
Figure 108123466-A0305-02-0794-853
Figure 108123466-A0305-02-0795-854
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 391
Figure 108123466-A0305-02-0795-855
Figure 108123466-A0305-02-0796-856
Figure 108123466-A0305-02-0797-857
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<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 392
Figure 108123466-A0305-02-0797-858
Figure 108123466-A0305-02-0798-859
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Figure 108123466-A0305-02-0799-860
Figure 108123466-A0305-02-0800-861
Figure 108123466-A0305-02-0801-862
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<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 394
Figure 108123466-A0305-02-0801-863
Figure 108123466-A0305-02-0802-864
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 395
Figure 108123466-A0305-02-0802-865
Figure 108123466-A0305-02-0803-867
Figure 108123466-A0305-02-0804-868
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<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
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Figure 108123466-A0305-02-0805-869
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Figure 108123466-A0305-02-0806-870
Figure 108123466-A0305-02-0807-871
Figure 108123466-A0305-02-0808-872
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<211> 1392
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 398
Figure 108123466-A0305-02-0808-873
Figure 108123466-A0305-02-0809-874
<210> 399
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 399
Figure 108123466-A0305-02-0809-875
Figure 108123466-A0305-02-0810-876
Figure 108123466-A0305-02-0811-877
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 108123466-A0305-02-0812-879
Figure 108123466-A0305-02-0813-880
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<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 402
Figure 108123466-A0305-02-0814-881
<210> 403
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 403
Figure 108123466-A0305-02-0814-882
Figure 108123466-A0305-02-0815-883
<210> 404
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成聚核苷酸
<400> 404
Figure 108123466-A0305-02-0816-884
<210> 405
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 405
Figure 108123466-A0305-02-0816-885
Figure 108123466-A0305-02-0817-886
<210> 406
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 406
Figure 108123466-A0305-02-0818-887
<210> 407
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 407
Figure 108123466-A0305-02-0818-888
Figure 108123466-A0305-02-0819-889
<210> 408
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 408
Figure 108123466-A0305-02-0819-890
Figure 108123466-A0305-02-0820-891
<210> 409
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 409
Figure 108123466-A0305-02-0820-892
Figure 108123466-A0305-02-0821-893
<210> 410
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 410
Figure 108123466-A0305-02-0821-894
<210> 411
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 411
Figure 108123466-A0305-02-0822-895
<210> 412
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 412
Figure 108123466-A0305-02-0823-896
<210> 413
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 413
Figure 108123466-A0305-02-0823-897
Figure 108123466-A0305-02-0824-898
<210> 414
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 414
Figure 108123466-A0305-02-0824-899
Figure 108123466-A0305-02-0825-900
<210> 415
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 415
Figure 108123466-A0305-02-0825-901
<210> 416
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 416
Figure 108123466-A0305-02-0826-902
<210> 417
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 417
Figure 108123466-A0305-02-0827-903
<210> 418
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 418
Figure 108123466-A0305-02-0827-904
Figure 108123466-A0305-02-0828-905
<210> 419
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 419
Figure 108123466-A0305-02-0828-906
Figure 108123466-A0305-02-0829-907
<210> 420
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 420
Figure 108123466-A0305-02-0829-908
<210> 421
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 421
Figure 108123466-A0305-02-0829-909
<210> 422
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 422
Figure 108123466-A0305-02-0830-910
<210> 423
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 423
Figure 108123466-A0305-02-0830-911
<210> 424
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 424
Figure 108123466-A0305-02-0830-912
<210> 425
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 425
Figure 108123466-A0305-02-0830-913
<210> 426
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 426
Figure 108123466-A0305-02-0831-914
<210> 427
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 427
Figure 108123466-A0305-02-0831-915
Figure 108123466-A0305-02-0832-916
<210> 428
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 428
Figure 108123466-A0305-02-0832-917
<210> 429
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 429
Figure 108123466-A0305-02-0832-918
<210> 430
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 430
Figure 108123466-A0305-02-0833-919
<210> 431
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 431
Figure 108123466-A0305-02-0833-920
<210> 432
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 432
Figure 108123466-A0305-02-0833-921
<210> 433
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 433
Figure 108123466-A0305-02-0833-922
<210> 434
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 434
Figure 108123466-A0305-02-0834-923
<210> 435
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 435
Figure 108123466-A0305-02-0835-924
<210> 436
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 436
Figure 108123466-A0305-02-0835-925
Figure 108123466-A0305-02-0836-926
<210> 437
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 437
Figure 108123466-A0305-02-0836-927
Figure 108123466-A0305-02-0837-928
<210> 438
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 438
Figure 108123466-A0305-02-0837-929
Figure 108123466-A0305-02-0838-930
<210> 439
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 439
Figure 108123466-A0305-02-0838-931
<210> 440
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 440
Figure 108123466-A0305-02-0839-932
<210> 441
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 441
Figure 108123466-A0305-02-0839-933
Figure 108123466-A0305-02-0840-934
<210> 442
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 442
Figure 108123466-A0305-02-0840-935
Figure 108123466-A0305-02-0841-936
<210> 443
<211> 525
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 443
Figure 108123466-A0305-02-0841-937
Figure 108123466-A0305-02-0842-938
Figure 108123466-A0305-02-0843-939
Figure 108123466-A0305-02-0844-940
<210> 444
<211> 521
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 444
Figure 108123466-A0305-02-0844-941
Figure 108123466-A0305-02-0845-942
Figure 108123466-A0305-02-0846-943
<210> 445
<211> 533
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<221> MOD_RES
<222> (74)..(74)
<223> Any amino acid
<400> 445
Figure 108123466-A0305-02-0847-944
Figure 108123466-A0305-02-0848-945
Figure 108123466-A0305-02-0849-947
<210> 446
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Asp,Asn,Ser or Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Ala or Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Gln or Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Glu or Gly
<400> 446
Figure 108123466-A0305-02-0850-948
<210> 447
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 447
Figure 108123466-A0305-02-0850-949
Figure 108123466-A0305-02-0851-950
Figure 108123466-A0305-02-0852-951
<210> 448
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 448
Figure 108123466-A0305-02-0853-952
<210> 449
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 449
Figure 108123466-A0305-02-0854-953
<210> 450
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 450
Figure 108123466-A0305-02-0854-954
Figure 108123466-A0305-02-0855-955
<210> 451
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 451
Figure 108123466-A0305-02-0855-956
Figure 108123466-A0305-02-0856-957
<210> 452
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 452
Figure 108123466-A0305-02-0856-958
<210> 453
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 453
Figure 108123466-A0305-02-0857-959
<210> 454
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 454
Figure 108123466-A0305-02-0857-960
<210> 455
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 455
Figure 108123466-A0305-02-0858-961
<210> 456
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 456
Figure 108123466-A0305-02-0858-962
<210> 457
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 457
Figure 108123466-A0305-02-0858-963
<210> 458
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 458
Figure 108123466-A0305-02-0859-964
<210> 459
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 459
Figure 108123466-A0305-02-0859-965
<210> 460
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 460
Figure 108123466-A0305-02-0860-966
<210> 461
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 461
Figure 108123466-A0305-02-0860-967
Figure 108123466-A0305-02-0861-968
<210)> 462
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 462
Figure 108123466-A0305-02-0861-969
Figure 108123466-A0305-02-0862-970
<210> 463
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 463
Figure 108123466-A0305-02-0862-971
Figure 108123466-A0305-02-0863-972
<210> 464
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 464
Figure 108123466-A0305-02-0863-973
<210> 465
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 465
Figure 108123466-A0305-02-0864-974
<210> 466
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 466
Figure 108123466-A0305-02-0864-975
<210> 467
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 467
Figure 108123466-A0305-02-0864-976
<210> 468
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 468
Figure 108123466-A0305-02-0864-977
<210> 469
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 469
Figure 108123466-A0305-02-0865-978
<210> 470
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 470
Figure 108123466-A0305-02-0865-979

Claims (8)

  1. 一種組合物之用途，其用於製備治療結腸直腸癌之藥劑，其中該組合物包含特異性結合人類LAG3之抗體及派立珠單抗(pembrolizumab)，該特異性結合人類LAG3之抗體係由兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白所組成，其中各輕鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO：126之胺基酸21-131所示之胺基酸序列，且各重免疫球蛋白包含SEQ ID NO：116之胺基酸1-119所示之胺基酸序列。
  2. 一種組合物之用途，其用於製備治療結腸直腸癌之藥劑，其中該組合物包含特異性結合人類LAG3之抗體及派立珠單抗，該特異性結合人類LAG3之抗體係由兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白所組成，其中各輕鏈免疫球蛋白係由SEQ ID NO：126之胺基酸21-238所示之胺基酸序列所組成，且各重鏈免疫球蛋白係由SEQ ID NO：116所示之胺基酸序列所組成。
  3. 一種組合物之用途，其用於製備治療結腸直腸癌之藥劑，其中該組合物包含特異性結合人類LAG3之抗體及派立珠單抗，該特異性結合人類LAG3之抗體係由兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白所組成，其中各輕鏈免疫球蛋白係由SEQ ID NO：126之胺基酸21-238所示之胺基酸序列所組成，且各重鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO：116之胺基酸1-119所示之胺基酸序列。
  4. 一種組合物之用途，其用於製備治療結腸直腸癌之藥劑，其中該組合物包含特異性結合人類LAG3之抗體及派立珠單抗，該特異性結合人類LAG3之抗體係由兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白所組成，其中各輕鏈免疫球蛋白係由SEQ ID NO：126之胺基酸21-238所示之胺基酸序列所組成，且各重鏈免疫球蛋白 係由SEQ ID NO：116之胺基酸1-119所示之胺基酸序列及人類IgG4恆定區所組成，該人類IgG4恆定域具有依據EU系統之S228P突變。
  5. 一種組合物之用途，其用於製備治療結腸直腸癌之藥劑，其中該組合物包含特異性結合人類LAG3之抗體及派立珠單抗，該特異性結合人類LAG3之抗體係由兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白所組成，其中各輕鏈免疫球蛋白係由SEQ ID NO：126之胺基酸21-238所示之胺基酸序列所組成，且各重鏈免疫球蛋白係由SEQ ID NO：116之胺基酸1-119所示之胺基酸序列及人類IgG4恆定區所組成。
  6. 一種組合物之用途，其用於製備治療結腸直腸癌之藥劑，其中該組合物包含特異性結合人類LAG3之抗體及派立珠單抗，該特異性結合人類LAG3之抗體係由兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白所組成，其中各輕鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO：126之胺基酸21-238所示之胺基酸序列，且各重鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO：116所示之胺基酸序列。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該特異性結合人類LAG3之抗體係由中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary；CHO)所表現。
  8. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該特異性結合人類LAG3之抗體係經一或多種中國倉鼠卵巢細胞(CHO)N-連接聚醣醣基化，該CHO N-連接聚醣為G0-F、G1-F、G2-F、G0、G1、G2或Man5。
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