JP2017523176A5 - - Google Patents

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  1. 活性化された状態で、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に結合する活性化可能抗体であって、前記活性化可能抗体が、以下：
    ＣＤ３εに対して特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ）；
    前記活性化可能抗体が未切断状態にある場合、前記ＣＤ３εへのＡＢの結合を阻害するマスキング部分（ＭＭ）；及び
    前記ＡＢにカップリングされる切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで前記ＣＭがプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであるＣＭ
    を含む、活性化可能抗体。
  2. 前記活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＭＭが、
    （ｉ）ＣＤ３εに対するＡＢの解離定数よりも高い；
    （ｉｉ）ＣＤ３εに対するＡＢの解離定数と同等；及び、
    （ｉｉｉ）ＣＤ３εに対するＡＢの解離定数よりも低い、
    から成る群から選択される、ＡＢに対する結合の解離定数を有する；
    （ｂ）前記ＭＭが、前記活性化可能抗体が切断された状態にある場合に、ＣＤ３εへ結合する前記ＡＢを妨害しない、又は競合しない；
    （ｃ）前記ＭＭが４０個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｄ）前記ＭＭポリペプチド配列が、ＣＤ３εのポリペプチド配列とは異なっている、且つ、前記ポリペプチド配列が、前記ＡＢの任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｅ）前記ＭＭが、表１又は表２：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に示される配列から成る群から選択された配列を含む；
    （ｆ）前記プロテアーゼは、組織においてＣＤ３εを発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又は、組織においてＣＤ３εと共局在する腫瘍により生成されるものであって、並びに、前記プロテアーゼは、前記活性化可能抗体が前記プロテアーゼに暴露される場合に、前記活性化可能抗体におけるＣＭを切断する；
    （ｇ）前記ＣＭが１５個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｈ）前記ＣＭが、表３:
    Figure 2017523176
     に示されるプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの基質である、又は、前記ＣＭが、配列番号６７〜８６、３２１〜３４１及び８９６〜９２６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；
    （ｉ）前記その抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体から成る群から選択される；
    （ｊ）未切断状態の前記活性化可能抗体が、以下のＮ−末端からＣ−末端への構造配列：ＭＭ−ＣＭ−ＡＢ又はＡＢ−ＣＭ−ＭＭを有する；及び、
    （ｋ）前記活性化可能抗体が、前記ＭＭと前記ＣＭとの間に結合ペプチドを含む；及び／又は、
    （ｌ）前記活性化可能抗体が、前記ＣＭと前記ＡＢとの間に結合ペプチドを含む、
    を有する、請求項１に記載の活性化可能抗体。
  3. 前記活性可化能抗体が、第１結合ペプチド（ＬＰ１）及び第２結合ペプチド（ＬＰ２）を含み、ここで未切断状態の前記活性化可能抗体が、以下のＮ−末端からＣ−末端への構造配置：ＭＭ−ＬＰ１−ＣＭ−ＬＰ２−ＡＢ又はＡＢ−ＬＰ２−ＣＭ−ＬＰ１−ＭＭを有し；前記２つの結合ペプチドが互いに同一ではなく；及び／又は、ＬＰ１及びＬＰ２のそれぞれが、約１〜２０個の長さのアミノ酸のペプチドである、請求項１又は２に記載の活性化可能抗体。
  4. 前記活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＡＢが、アミノ酸配列ＴＹＡＭＮ（配列番号５３）を含むＶＨ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号５４）を含むＶＨ ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号５５）を含むＶＨ ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（配列番号５６）を含むＶＬ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号５７）を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びアミノ酸配列ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号５８）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む；
    （ｂ）前記ＡＢが、配列番号５８７のアミノ酸配列を含む；
    （ｃ）前記ＡＢが、配列番号５８８のアミノ酸配列を含む；
    （ｄ）前記活性化可能抗体が、配列番号４４６、４５２、４５４、４５６、４６０、４６２、４６４、４６６、４７０、４７２、４７６、４７８、４８０、４８６、４８８、４９０、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５１０、５１２、５１４、５１８、５２４、５２６、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、５４０、５４２、５４４及び５４６から成る群から選択される重鎖配列を含む；
    （ｅ）前記活性化可能抗体が、配列番号４４８、４５０、４５８、４６８、４７４、４８２、４８４、５０８、５１６及び５２０から成る群から選択される軽鎖配列を含む；
    （ｆ）前記活性化可能抗体が、配列番号４４６、４５２、４５４、４５６、４６０、４６２、４６４、４６６、４７０、４７２、４７６、４７８、４８０、４８６、４８８、４、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５１０、５１２、５１４、５１８、５２４、５２６、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、５４０、５４２、５４４及び５４６から成る群から選択される重鎖配列；及び、配列番号４４８、４５０、４５８、４６８、４７４、４８２、４８４、５０８、５１６及び５２０から成る群から選択される軽鎖配列を含む；及び
    （ｇ）前記活性化可能抗体が、配列番号５０６のアミノ酸配列を含む、
    を有する、請求項１〜３の何れか１項に記載の活性化可能抗体。
  5. 前記ＡＢに結合された剤を含み、
    ここで前記剤が、治療剤、抗腫瘍剤、トキシン又はそのフラグメント、検出可能成分又は診断剤であり、及び／又は、ここで前記剤が、リンカーを介して前記ＡＢに結合されたものであって、ここで前記リンカーが切断可能リンカー又は非切断可能リンカーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の活性化可能抗体。
  6. 前記活性化可能抗体又はその抗原結合フラグメントが、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含む可変重鎖（Ｈｖ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（Ｌｖ）とを含む；
    （ｂ）前記活性化可能抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｓｃＦｖフラグメントを含む；
    （ｃ）前記活性化可能抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号６のアミノ酸配列、又は、配列番号３０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖフラグメントを含む、
    を含む、請求項１に記載の活性化可能抗体。
  7. 請求項１〜６の何れか１項に記載の活性化可能抗体と、担体とを含む医薬組成物。
  8. 請求項１〜６の何れか１項に記載の活性化可能抗体の少なくとも一部をコードする単離された核酸分子。
  9. 請求項８に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
  10. 前記ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）及び第２標的に結合する単離された多重特異的抗体であって、ここで前記抗体が、前記ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に結合する第１抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ１）と、第２標的に結合する第２抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ２）とを含み、並びに、ここで前記ＡＢ１が、アミノ酸配列ＴＹＡＭＮ（配列番号５３）を含むＶＨ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号５４）を含むＶＨ ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号５５）を含むＶＨ ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（配列番号５６）を含むＶＬ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号５７）を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びアミノ酸配列ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号５８）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、多重特異的抗体。
  11. 前記多重特異的抗体が、二重特異的である、請求項１０に記載の多重特異的抗体。
  12. 前記ＡＢ１が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含む可変重鎖（Ｈｖ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（Ｌｖ）とを含む；
    （ｂ）前記ＡＢ１が、ｓｃＦｖフラグメントを含む；
    （ｃ）前記ＡＢ１が、配列番号６のアミノ酸配列、又は配列番号３０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖフラグメントを含む；
    （ｄ）前記ＡＢ１が、配列番号５８７のアミノ酸配列を含む；及び
    （ｅ）前記ＡＢ１が、配列番号５８８のアミノ酸配列を含む、
    を有する、請求項１０又は１１に記載の多重特異的抗体。
  13. 前記多重特異的抗体に結合された剤を含み、ここで前記剤が、治療剤、抗腫瘍剤、トキシン又はそのフラグメント、検出可能成分又は診断剤であり、及び／又は、ここで前記剤が、リンカーを介して前記抗体に結合されるものであって、ここで前記リンカーが、切断可能リンカーであるか、又は非切断可能リンカーである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の多重特異的抗体。
  14. 前記多重特異的抗体が、以下の群：
    （ａ）前記ＡＢ２にカップリングされる切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで前記ＣＭがプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであるＣＭと；前記ＣＭが未切断状態にある場合、前記第２標的への前記ＡＢ２の結合を阻害するマスキング部分（ＭＭ）と、を含む、多重特異的抗体；及び、
    （ｂ）ＡＢ１にカップリングされる切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで前記ＣＭがプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドであるＣＭと；前記ＣＭが未切断状態にある場合、ＣＤ３εへの前記ＡＢ１の結合を阻害するマスキング部分（ＭＭ）と、を含む多重特異的抗体
    から選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の多重特異的抗体。
  15. 活性化状態でＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）及び第２標的に結合する単離された多重特異的活性化可能抗体であって、前記多重特異的活性化可能抗体が、
    ＣＤ３εに特異的に結合する第１抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ１）、及び第２標的に結合する第２抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ２）であって、ここで前記ＡＢ１が、アミノ酸配列ＴＹＡＭＮ（配列番号５３）を含むＶＨ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号５４）を含むＶＨ ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号５５）を含むＶＨ ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（配列番号５６）を含むＶＬ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号５７）を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びアミノ酸配列ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号５８）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む；
    前記多重特異的活性化可能抗体が未切断状態にある場合、第２標的へのＡＢ２の結合を阻害するマスキング部分（ＭＭ）；及び
    ＡＢ２にカップリングされる切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで前記ＣＭはプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、
    を含む、多重特異的活性化可能抗体。
  16. 前記多重特異的活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＡＢ２の標的が、表４（表４−１〜２）：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に列挙される標的群から選択される；
    （ｂ）前記ＡＢ２が、表５（表５−１〜２）：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に列挙される抗体群から選択される抗体に由来するものである；
    （ｃ）前記その抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体から成る群から選択される；
    （ｄ）前記ＭＭが、
    （ｉ）前記ＡＢ２の前記第２標的に対する解離定数よりも高い；
    （ｉｉ）前記ＡＢ２の前記第２標的に対する解離定数と同等；及び、
    （ｉｉｉ）前記ＡＢ２の前記第２標的に対する解離定数よりも低い、から成る群から選択される、前記ＡＢ２に対する結合の解離定数を有する；
    （ｅ）前記ＭＭが、前記多重特異的活性化可能抗体が切断された状態にある場合、前記標的へ結合する前記ＡＢ２を妨害しないか、又は競合しない；
    （ｆ）前記ＭＭが４０個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｇ）前記ＭＭポリペプチド配列が、ＡＢ２の標的とは異なり、且つ、前記ＭＭポリペプチド配列がＡＢ２の任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｈ）前記ＣＭが１５個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｉ）前記ＣＭが、表６：
    Figure 2017523176
     に示されるプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの基質である、又は、前記ＣＭが、配列番号６７〜８６、３２１〜３４１、及び８９６〜９２６から成る群から選択されるアミノ酸を含む；
    （ｊ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＭＭと前記ＣＭとの間に結合ペプチドを含む；
    （ｋ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＣＭと前記ＡＢとの間に結合ペプチドを含む、
    を有する、請求項１５に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  17. 前記プロテアーゼが、組織において前記第２標的を発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又は組織においてＡＢ２の標的と共局在される腫瘍により生成されるものであって、ここで、前記プロテアーゼは、前記多重特異的活性化可能抗体が前記プロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異的活性化可能抗体における前記ＣＭを切断する、請求項１５又は１６に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  18. 記多重特異的活性可化能抗体が、第１結合ペプチド（ＬＰ１）と第２結合ペプチド（ＬＰ２）とを含み、ここで：
    （ａ）未切断状態における前記多重特異的活性化可能抗体が、次のようなＮ−末端からＣ−末端への構造配置：ＭＭ−ＬＰ１−ＣＭ−ＬＰ２−ＡＢ又はＡＢ−ＬＰ２−ＣＭ−ＬＰ１−ＭＭを有する；
    （ｂ）前記２つの結合ペプチドが互いに同一ではない；
    （ｃ）ＬＰ１及びＬＰ２のそれぞれが、約１〜２０個の長さのアミノ酸のペプチドである；及び／又は
    （ｄ）ＬＰ１又はＬＰ２の少なくとも１つが、（ＧＳ）ｎ、（ＧＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（配列番号５９）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号６０）、ＧＧＳＧ（配列番号６１）、ＧＧＳＧＧ（配列番号６２）、ＧＳＧＳＧ（配列番号６３）、ＧＳＧＧＧ（配列番号６４）、ＧＧＧＳＧ（配列番号６５）、及びＧＳＳＳＧ（配列番号６６）（式中、ｎは少なくとも１の整数である）から成る群から選択されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  19. 活性化された状態で、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）及び第２標的に結合する、単離された多重特異的活性化可能抗体であって、前記特異的活性化可能抗体が：
    ＣＤ３εに特異的に結合する第１抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ１）、及び、第２標的に結合する第２抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ２）［ここで、前記ＡＢ１が、アミノ酸配列ＴＹＡＭＮ（配列番号５３）を含むＶＨ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号５４）を含むＶＨ ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号５５）を含むＶＨ ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（配列番号５６）を含むＶＬ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号５７）を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びアミノ酸配列ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号５８）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む］;
    前記多重特異的活性化可能抗体が未切断状態にある場合に、前記ＡＢ１のＣＤ３εへの結合を阻害するマスキング部分（ＭＭ）；及び
    前記ＡＢ１にカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで前記ＣＭはプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、
    を含む、多重特異的活性化可能抗体。
  20. 多重特異的活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＡＢ１の標的が、表７（表７−１〜２）：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に列挙される標的群から選択される；
    （ｂ）前記ＡＢ１が、表８（表８−１〜２）：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に列挙される抗体群から選択される抗体に由来する；
    （ｃ）前記その抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃａｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体から成る群から選択される；
    （ｄ）前記ＭＭが、
    （ｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数よりも高い；
    （ｉｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数と同等；及び、
    （ｉｉｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数よりも低い、から成る群から選択される、前記ＡＢ１に対する結合の解離定数を有する；
    （ｅ）前記ＭＭが、前記多重特異的活性化可能抗体が切断された状態にある場合、前記標的へ結合する前記ＡＢ１を妨害しないか、又は競合しない；
    （ｆ）前記ＭＭが４０個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｇ）前記ＭＭポリペプチド配列が、ＡＢ１の標的とは異なり、且つ、前記ＭＭポリペプチド配列がＡＢ１の任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｈ）前記ＣＭが１５個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｉ）前記ＣＭが、表９：
    Figure 2017523176
     に示されるプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの基質である、又は、前記ＣＭが、配列番号６７〜８６、３２１〜３４１、及び８９６〜９２６から成る群から選択されるアミノ酸を含む；
    （ｊ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＭＭと前記ＣＭとの間に結合ペプチドを含む；
    （ｋ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＣＭと前記ＡＢとの間に結合ペプチドを含む、
    を有する、請求項１９に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  21. 前記プロテアーゼが、組織においてＣＤ３εを発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又は組織においてＡＢ１の標的と共局在される腫瘍により生成されるものであって、ここで、前記プロテアーゼは、前記多重特異的活性化可能抗体が前記プロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異的活性化可能抗体における前記ＣＭを切断する、請求項１９又は２０に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  22. 前記多重特異的活性可化能抗体が、第１結合ペプチド（ＬＰ１）と第２結合ペプチド（ＬＰ２）とを含み、ここで；
    （ａ）未切断状態における前記多重特異的活性化可能抗体が、次のようなＮ−末端からＣ−末端への構造配置：ＭＭ−ＬＰ１−ＣＭ−ＬＰ２−ＡＢ又はＡＢ−ＬＰ２−ＣＭ−ＬＰ１−ＭＭを有する；
    （ｂ）前記２つの結合ペプチドが互いに同一ではない；
    （ｃ）ＬＰ１及びＬＰ２のそれぞれが、約１〜２０個の長さのアミノ酸のペプチドである；及び／又は
    （ｄ）ＬＰ１又はＬＰ２の少なくとも１つが、（ＧＳ）ｎ、（ＧＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（配列番号５９）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号６０）、ＧＧＳＧ（配列番号６１）、ＧＧＳＧＧ（配列番号６２）、ＧＳＧＳＧ（配列番号６３）、ＧＳＧＧＧ（配列番号６４）、ＧＧＧＳＧ（配列番号６５）、及びＧＳＳＳＧ（配列番号６６）（式中、ｎは少なくとも１の整数である）から成る群から選択されたアミノ酸配列を含む、
    請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  23. 活性化状態でＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）及び第２標的に結合する多重特異的活性化可能抗体であって、前記多重特異的活性化可能抗体が：
    ＣＤ３εに特異的に結合する、少なくとも１つの第１抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ１）；
    第２標的に特異的に結合する、第２抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ２）；
    前記多重特異的活性化可能抗体が未切断状態にある場合に、前記ＡＢ１のＣＤ３εへの結合を阻害する、少なくとも１つの第１マスキング部分（ＭＭ１）；及び
    前記ＡＢ１にカップリングされた少なくとも１つの第１切断可能部分（ＣＭ１）であって、ここで前記ＣＭ１はプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第１切断可能部分（ＣＭ１）、
    を含む、多重特異的活性化可能抗体。
  24. 前記多重特異的活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＭＭ１が、
    （ｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数よりも高い；
    （ｉｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数と同等；及び、
    （ｉｉｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数よりも低い、から成る群から選択される、前記ＡＢ１に対する結合の解離定数を有する；
    （ｂ）前記ＭＭ１ポリペプチド配列が、ＣＤ３εのポリペプチド配列とは異なっている、且つ、ＡＢ１の任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｃ）前記ＭＭ１が、前記多重特異的活性化可能抗体が切断された状態にある場合、ＣＤ３εへ結合する前記ＡＢ１を妨害しないか、又は競合しない；
    （ｄ）前記ＭＭ１が、表１０又は表１１：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に示される配列から成る群から選択される配列を含む；
    （ｅ）ＣＭ１を切断するプロテアーゼが、組織においてＣＤ３εを発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又はＣＤ３と共局在される腫瘍により生成される；
    （ｆ）未切断状態の前記多重特異的活性化可能抗体の少なくとも一部が、次のようなＮ−末端からＣ−末端の構造配置：ＭＭ１−ＣＭ１−ＡＢ１、又はＡＢ１−ＣＭ１−ＭＭ１を有する；
    （ｇ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＭＭ１と前記ＣＭ１との間に結合ペプチドを含む；
    （ｈ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＣＭ１と前記ＡＢ１との間に結合ペプチドを含む；
    （ｉ）前記多重特異的活性化可能抗体が、第１結合ペプチド（ＬＰ１）と第２結合ペプチド（ＬＰ２）とを含み、ここで：
    （ｉ）未切断状態の前記多重特異的活性化可能抗体が、次のようなＮ−末端からＣ−末端への構造配置：ＭＭ１−ＬＰ１−ＣＭ１−ＬＰ２−ＡＢ１、又はＡＢ１−ＬＰ２−ＣＭ１−ＬＰ１−ＭＭ１を有する；
    （ｉｉ）前記２つの結合ペプチドが互いに同一である必要はない；及び／又は
    （ｉｉｉ）ＬＰ１及びＬＰ２のそれぞれが、約１〜約２０個の長さのアミノ酸のペプチドである；
    （ｊ）前記ＭＭ１が、４０個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｋ）前記ＣＭ１が、１５個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｌ）前記ＣＭ１が、表１２：
    Figure 2017523176
     に示されるプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの基質である、又は、前記ＣＭ１が、配列番号６７〜８６、３２１〜３４１、及び８９６〜９２６から成る群から選択されるアミノ酸を含む；及び
    （ｍ）ＡＢ１及び／又はＡＢ２の前記その抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体から成る群から選択される、
    を有する、請求項２３に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  25. 活性化された状態で、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）及び第２標的に結合する多重特異的活性化可能抗体であって、前記特異的活性化可能抗体が：
    ＣＤ３εに特異的に結合する、少なくとも１つの第１抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ１）；
    第２標的に特異的に結合する、第２抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ２）；
    前記多重特異的活性化可能抗体が未切断状態にある場合、前記第２標的への前記ＡＢ２の結合を阻害する少なくとも１つの第２マスキング部分（ＭＭ２）；及び
    前記ＡＢ２にカップリングされた少なくとも１つの第２切断可能部分（ＣＭ２）であって、ここで前記ＣＭ２がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第２切断可能部分（ＣＭ２）、
    を含む、多重特異的活性化可能抗体。
  26. 前記多重特異的活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＭＭ２が、
    （ｉ）前記第２標的ヘの前記ＡＢ２の解離定数よりも高い；
    （ｉｉ）前記第２標的ヘの前記ＡＢ２の解離定数と同等；及び
    （ｉｉｉ）前記第２標的への前記ＡＢ２の解離定数よりも低い、から成る群から選択される、前記ＡＢ２に結合するための解離定数を有する；
    （ｂ）前記ＭＭ２ポリペプチド配列が前記第２標的の配列とは異なり、ここで、前記ＭＭ２ポリペプチド配列が、ＡＢ２の任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｃ）前記ＭＭ２は、前記多重特異的活性化可能抗体が切断された状態にある場合前記第２標的に結合する前記ＡＢ２を妨害しない、又は競合しない；
    （ｄ）ＣＭ２を切断する前記プロテアーゼが、組織において前記第２標的を発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又は組織において前記第２標的と共局在される腫瘍により生成されるものであって、ここで、前記プロテアーゼは、前記多重特異的活性化可能抗体が前記プロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異的活性化可能抗体のＣＭ２を切断する；
    （ｅ）未切断状態の前記多重特異的活性化可能抗体の少なくとも一部が、次のようなＮ−末端からＣ−末端の構造配置：ＭＭ２−ＣＭ２−ＡＢ２、又はＡＢ２−ＣＭ２−ＭＭ２を有する；
    （ｆ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＭＭ２と前記ＣＭ２との間に結合ペプチドを含む；
    （ｇ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＣＭ２と前記ＡＢ２との間に結合ペプチドを含む；
    （ｈ）前記多重特異的活性化可能抗体が、第１結合ペプチド（ＬＰ１）と第２結合ペプチド（ＬＰ２）とを含み、ここで：
    （ｉ）未切断状態の前記多重特異的活性化可能抗体が、次のようなＮ−末端からＣ−末端への構造配置：ＭＭ２−ＬＰ１−ＣＭ２−ＬＰ２−ＡＢ２、又はＡＢ２−ＬＰ２−ＣＭ２−ＬＰ１−ＭＭ２を有する；
    （ｉｉ）前記２つの結合ペプチドが互いに同一である必要はない；及び／又は
    （ｉｉｉ）ＬＰ１及びＬＰ２のそれぞれが、約１〜約２０個の長さのアミノ酸のペプチドである；
    （ｉ）前記ＭＭ２が、４０個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｊ）前記ＣＭ２が、１５個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｋ）前記ＣＭ２が、表１３：
    Figure 2017523176
     に示されるプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの基質である、又は、前記ＣＭ２が、配列番号６７〜８６、３２１〜３４１及び８９６〜９２６から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む；及び
    （ｌ）ＡＢ１及び／又はＡＢ２の前記その抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体から成る群から選択される、
    を有する、請求項２５に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  27. 活性化された状態で、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）及び第２標的に結合する多重特異的活性化可能抗体であって、前記特異的活性化可能抗体が：
    ＣＤ３εに特異的に結合する少なくとも１つの第１抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ１）；
    前記多重特異的活性化可能抗体が未切断状態にある場合に、前記ＡＢ１のＣＤ３εへの結合を阻害する少なくとも１つの第１マスキング部分（ＭＭ１）；
    前記ＡＢ１にカップリングされた少なくとも１つの第１切断可能部分（ＣＭ１）であって、ここで前記ＣＭ１はプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第１切断可能部分（ＣＭ１）；
    第２標的に特異的に結合する少なくとも１つの第２抗体又はその抗原結合フラグメント（ＡＢ２）；
    前記多重特異的活性化可能抗体が未切断状態にある場合、前記第２標的への前記ＡＢ２の結合を阻害する少なくとも１つの第２マスキング部分（ＭＭ２）；及び
    前記ＡＢ２にカップリングされた少なくとも１つの第２切断可能部分（ＣＭ２）であって、ここで前記ＣＭ２がプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第２切断可能部分（ＣＭ２）、
    を含む、多重特異的活性化可能抗体。
  28. 前記多重特異的活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＭＭ１及び／又は前記ＭＭ２が、
    （ｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数よりも高い、及び／又は前記第２標的に対する前記ＡＢ２の解離定数よりも高い；
    （ｉｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数と同等、及び／又は前記第２標的に対する前記ＡＢ２の解離定数と同等；及び、
    （ｉｉｉ）前記ＡＢ１のＣＤ３εに対する解離定数よりも低い、及び／又は前記第２標的に対する前記ＡＢ２の解離定数よりも低い、から成る群から選択される、前記ＡＢ１及び／又は前記ＡＢ２に対する結合の解離定数を有する；
    （ｂ）前記ＭＭ１ポリペプチド配列が、ＣＤ３εのポリペプチド配列とは異なっており、且つ、ＡＢ１の任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｃ）前記ＭＭ２ポリペプチド配列が、前記第２標的のポリペプチド配列とは異なっており、且つ、ＡＢ２の任意の天然の結合パートナーと５０％以下同一である；
    （ｄ）前記ＭＭ１及び／又は前記ＭＭ２は、前記多重特異的活性化可能抗体が切断された状態にある場合、ＣＤ３εへ結合する前記ＡＢ１及び／又は前記第２標的へ結合する前記ＡＢ２を妨害しないか、又は競合しない；
    （ｅ）前記ＭＭ１が、表１４又は表１５：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に示される配列から成る群から選択される配列を含む；
    （ｆ）ＣＭ１を切断する前記プロテアーゼが、組織においてＣＤ３εを発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又はＣＤ３εと共局在される腫瘍により生成されるものであって、ここで、前記プロテアーゼは、前記多重特異的活性化可能抗体が前記プロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異的活性化可能抗体のＣＭ１を切断する；
    （ｇ）ＣＭ２を切断する前記プロテアーゼが、組織において前記第２標的を発現する細胞に近接する腫瘍により生成される、及び／又は組織において前記第２標的と共局在される腫瘍により生成されるものであって、ここで、前記プロテアーゼは、前記多重特異的活性化可能抗体が前記プロテアーゼに暴露される場合、前記多重特異的活性化可能抗体のＣＭ２を切断する；
    （ｈ）未切断状態の前記多重特異的活性化可能抗体の少なくとも一部が、次のようなＮ−末端からＣ−末端の構造配置：ＭＭ１−ＣＭ１−ＡＢ１、ＡＢ１−ＣＭ１−ＭＭ１、ＭＭ２−ＣＭ２−ＡＢ２、又はＡＢ２−ＣＭ２−ＭＭ２を有する；
    （ｉ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＭＭ１と前記ＣＭ１との間、及び／又は前記ＭＭ２と前記ＣＭ２との間に結合ペプチドを含む；
    （ｊ）前記多重特異的活性化可能抗体が、前記ＣＭ１と前記ＡＢ１との間、及び／又は前記ＣＭ２と前記ＡＢ２との間に結合ペプチドを含む；
    （ｋ）前記多重特異的活性化可能抗体が、第１結合ペプチド（ＬＰ１）と第２結合ペプチド（ＬＰ２）とを含み、ここで：
    （ｉ）未切断状態の前記多重特異的活性化可能抗体が、次のようなＮ−末端からＣ−末端への構造配置：ＭＭ１−ＬＰ１−ＣＭ１−ＬＰ２−ＡＢ１、ＡＢ１−ＬＰ２−ＣＭ１−ＬＰ１−ＭＭ１、ＭＭ２−ＬＰ１−ＣＭ２−ＬＰ２−ＡＢ２、又はＡＢ２−ＬＰ２−ＣＭ２−ＬＰ１−ＭＭ２を有する；
    （ｉｉ）前記２つの結合ペプチドが互いに同一である必要はない；及び／又は
    （ｉｉｉ）ＬＰ１及びＬＰ２のそれぞれが、約１〜約２０個の長さのアミノ酸のペプチドである；
    （ｌ）前記ＭＭ１及び／又は前記ＭＭ２が、４０個以下の長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｍ）前記ＣＭ１及び／又は前記ＣＭ２が、１５個までの長さのアミノ酸のポリペプチドである；
    （ｎ）前記ＣＭ１及び／又は前記ＣＭ２が、表１６：
    Figure 2017523176
     に列挙されるプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの基質である、又は、前記ＣＭ１及び／又は前記ＣＭ２が、配列番号６７〜８６、３２１〜３４１、及び８９６〜９２６から成る群から選択されるアミノ酸を含む；及び
    （ｏ）ＡＢ１及び／又はＡＢ２の前記その抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’） ２ フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体から成る群から選択される、
    を有する、請求項２７に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  29. 前記多重特異的活性化可能抗体が、少なくとも１つの以下の特徴：
    （ａ）前記ＡＢ１が、アミノ酸配列ＴＹＡＭＮ（配列番号５３）を含むＶＨ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤ（配列番号５４）を含むＶＨ ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号５５）を含むＶＨ ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ（配列番号５６）を含むＶＬ ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号５７）を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びアミノ酸配列ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号５８）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む；
    （ｂ）前記ＡＢ１が、配列番号４のアミノ酸配列を含む可変重鎖（Ｈｖ）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（Ｌｖ）を含む；
    （ｃ）前記ＡＢ１及び／又はＡＢ２が、ｓｃＦｖフラグメントを含む；
    （ｄ）前記ＡＢ１が、ｓｃＦｖフラグメントを含む；
    （ｅ）前記ＡＢ１が、配列番号６のアミノ酸配列、又は配列番号３０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖフラグメントを含む；
    （ｆ）前記ＡＢ１が、配列番号５８７のアミノ酸配列を含む；
    （ｇ）前記ＡＢ１が、配列番号５８８のアミノ酸配列を含む；
    （ｈ）前記ＡＢ２の標的が、表１７（表１７−１〜２）：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に列挙される標的群から選択される；及び
    （ｉ）前記ＡＢ２が、表１８（表１８−１〜２）：
    Figure 2017523176
    Figure 2017523176
     に列挙される抗体群から選択される抗体である、又はそれに由来するものである、
    を有する、請求項２３〜２８の何れか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  30. ＡＢ１及びＡＢ２の少なくとも１つに結合された剤を含み、
    ここで前記剤が、治療剤、抗腫瘍剤、トキシン又はそのフラグメント、検出可能成分又は診断剤である、及び／又は、前記剤が、リンカーを介してＡＢ１及びＡＢ２の少なくとも１つに結合されており、ここで前記リンカーが、切断可能リンカー又は非切断可能リンカーである、請求項１５〜２９のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  31. 前記多重特異的活性化可能抗体が、二重特異的である、請求項１５〜３０のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体。
  32. 請求項１０〜１４の何れか１項に記載の多重特異的抗体、或いは請求項１５〜３１の何れか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体、及び担体を含む医薬組成物。
  33. 追加の剤を含み、任意にここで前記剤が治療剤である、請求項７又は３２に記載の医薬組成物。
  34. 請求項１０〜１４の何れか１項に記載の多重特異的抗体又は請求項１５〜３１のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体の少なくとも一部をコードする単離された核酸分子。
  35. 請求項３４に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
  36. 少なくともＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）を特異的に結合する多重特異的活性化可能抗体の生成方法であって、前記方法が、多重特異的抗体又は多重特異的活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、細胞を培養することを含むものであって、ここで、前記細胞が、請求項３４に記載の核酸分子又は請求項３５に記載のベクターを含む、方法。
  37. 少なくともＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する活性化可能抗体の製造方法であって、前記方法が：
    活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、細胞を培養することであって、ここで前記細胞が、請求項８に記載の核酸分子又は請求項９に記載のベクターを含む、
    を含む方法。
  38. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の活性化可能抗体、又は請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体、又は請求項１５〜３１のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体、又は任意にヒト対象における、癌の治療に使用するための請求項７、３２若しくは３３に記載の医薬組成物、又は請求項３６に従って産生される多重特異的活性化可能抗体、又は請求項３７に従って産生される活性化可能抗体。
  39. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の活性化可能抗体、又は請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体、又は請求項１５〜３１のいずれか１項に記載の多重特異的活性化可能抗体、又は対象における障害に関連する臨床適応症の症状を緩和するための医薬の製造における請求項７、３２若しくは３３に記載の医薬組成物、又は請求項３６に従って産生される多重特異的活性化可能抗体、又は請求項３７に従って産生される活性化可能抗体の使用。
  40. 前記対象がヒトである、請求項３８又は３９に記載の使用。
  41. 前記障害が癌である、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の使用。
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