JP2016521707A5 - - Google Patents
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Claims (35)
- 活性化可能抗体を部分的に還元し、剤を複合化することで、該剤の配置に選択性を与える方法であって、該方法は:
活性化可能抗体内のいずれの鎖内ジスルフィド結合も妨害することなく、還元剤を用いて活性化可能抗体内の少なくとも1つのジスルフィド結合を還元し、これにより、活性化可能抗体を部分的に還元すること、及び、
部分的に還元された活性化可能抗体の少なくとも1つのチオールに該剤を複合化することを含み、
ここで、前記活性化可能抗体は、標的に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント(AB)、切断されていない状態で活性化可能抗体のABが標的に結合するのを阻害するABにカップリングしたマスキング部分(MM)、及びABにカップリングした切断可能部分(CM)を含み、ここで、前記CMは、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである方法。 - 前記少なくとも1つのジスルフィド結合は、鎖間ジスルフィド結合である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのジスルフィド結合は、活性化可能抗体と第2の分子との間のジスルフィド結合であり、任意には、前記第2の分子は、システイン又はグルタチオンである、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤はTCEPである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記剤は、表4に列挙した剤の群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記剤は、毒素又はそのフラグメントであり、任意には、前記剤は:微小管阻害剤、核酸損傷剤、ドラスタチン又はその誘導体、アウリスタチン又はその誘導体、マイタンシノイド又はその誘導体、デュオカルマイシン又はその誘導体、カリケアマイシン又はその誘導体、アウリスタチンE又はその誘導体、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンD(MMAD)、DM1、及びDM4から成る群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記剤は、リンカーを介してABに結合され、任意には、切断可能なリンカーである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記剤は、検出可能部分であり、前記検出可能部分は、診断薬である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の切断されていない状態にある活性化可能抗体はスペーサーを含み、ここで、該スペーサーは、MMに直接連結され、そして、スペーサー−MM−CM−ABのN末端からC末端への構造配置を有する請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 活性化状態で標的と結合する複合活性化可能抗体であって、以下の:
該標的に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント(AB)、ここで、該ABはモノメチルアウリスタチンD(MMAD)に複合化され;
活性化可能抗体が切断されていない状態にあるとき、標的へのABの結合を阻害するABにカップリングしたマスキング部分(MM);及び
ABとカップリングした切断可能部分(CM)、ここで、該CMは、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、
を含む複合活性化可能抗体。 - 前記MMは、標的へのABの平衡解離定数より高い、ABへの結合のための平衡解離定数を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MMは、活性化可能抗体が切断された状態にあるとき、標的への結合のためのABと干渉しないし、競合もしない、請求項1〜9及び11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロテアーゼは、組織中で標的と共に局在し、活性化可能抗体が該プロテアーゼに晒されたとき、該プロテアーゼは活性化可能抗体内のCMを切断する、請求項1〜9、11及び12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の切断されていない状態にある活性化可能抗体は、以下のようなN末端からC末端への構造配置:MM−CM−AB又はAB−CM−MMを有する、請求項1〜9及び11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化可能抗体は、MMとCMとの間、及び/又はCMとABとの間に連結ペプチドを含む、請求項1〜9及び11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化可能抗体は、第1連結ペプチド(LP1)及び第2連結ペプチド(LP2)を含み、そして、切断されていない状態にある活性化可能抗体は、以下のようなN末端からC末端への構造配置:MM−LP1−CM−LP2−AB又はAB−LP2−CM−LP1−MMを有し、任意には、前記LP1又はLP2の少なくとも1つは、(GS)n、(GGS)n、(GSGGS)n(配列番号21)、(GGGS)n(配列番号22)、GGSG(配列番号23)、GGSGG(配列番号24)、GSGSG(配列番号25)、GSGGG(配列番号26)、GGGSG(配列番号27)、及びGSSSG(配列番号28){式中、nは少なくとも1の整数である}から成る群から選択されるアミノ酸配列である、請求項1〜9及び11〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記の2つの連結ペプチドは、互いに同一である必要はなく、任意には、前記のLP1及びLP2のそれぞれは、長さが約1〜20個のアミノ酸のペプチドである、請求項16に記載の方法。
- 前記MMは、長さが40個以下のアミノ酸のポリペプチドであり、及び/又は長さが最大15個のアミノ酸のポリペプチドである、請求項1〜9及び11〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MMポリペプチド配列は、標的の配列と異なり、そして、該MMポリペプチド配列は、ABの任意の天然の結合パートナーに対して50%以下同一であり、任意には、前記MMは、標的に対して25%超のアミノ酸配列同一性を有さず、任意には、前記MMは、標的に対して10%超のアミノ酸配列同一性を有さない、請求項1〜9及び11〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の群:
前記CMは、表3に示した酵素から成る群から選択される酵素のための基質である、
前記ABの標的は、表1に列挙した標的の群から選択される、そして
前記ABは、表2に列挙した抗体又はこれらに由来する、
から成る群から選択される1又は複数の特徴を有する、請求項1〜9及び11〜19のいずれか1項に記載の方法。 - 前記のその抗原結合フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFv、scAb、dAb、単一ドメインH鎖抗体、及び単一ドメインL鎖抗体から成る群から選択される、請求項1〜9及び11〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MMは、標的へのABの平衡解離定数より高い、ABへの結合のための平衡解離定数を有する、請求項10に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記MMは、活性化可能抗体が切断された状態にあるとき、標的への結合のためのABと干渉しないし、競合もしない、請求項10又は22に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記プロテアーゼは、組織中で標的と共に局在し、活性化可能抗体が該プロテアーゼに晒されたとき、該プロテアーゼは活性化可能抗体内のCMを切断する、請求項10、22及び23のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記の切断されていない状態にある活性化可能抗体は、以下のようなN末端からC末端への構造配置:MM−CM−AB又はAB−CM−MMを有する、請求項10及び22〜24のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体は、MMとCMとの間、及び/又はCMとABとの間に連結ペプチドを含む、請求項10及び22〜25のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体は、第1連結ペプチド(LP1)及び第2連結ペプチド(LP2)を含み、そして、切断されていない状態にある活性化可能抗体は、以下のようなN末端からC末端への構造配置:MM−LP1−CM−LP2−AB又はAB−LP2−CM−LP1−MMを有し、任意には、前記LP1又はLP2の少なくとも1つは、(GS)n、(GGS)n、(GSGGS)n(配列番号21)、(GGGS)n(配列番号22)、GGSG(配列番号23)、GGSGG(配列番号24)、GSGSG(配列番号25)、GSGGG(配列番号26)、GGGSG(配列番号27)、及びGSSSG(配列番号28){式中、nは少なくとも1の整数である}から成る群から選択されるアミノ酸配列である、請求項10及び22〜26のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記の2つの連結ペプチドは、互いに同一である必要はなく、任意には、前記のLP1及びLP2のそれぞれは、長さが約1〜20個のアミノ酸のペプチドである、請求項27に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記MMは、長さが40個以下のアミノ酸のポリペプチドであり、及び/又は長さが最大15個のアミノ酸のポリペプチドである、請求項10及び22〜28のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記MMポリペプチド配列は、標的の配列と異なり、そして、該MMポリペプチド配列は、ABの任意の天然の結合パートナーに対して50%以下同一であり、任意には、前記MMは、標的に対して25%超のアミノ酸配列同一性を有さず、任意には、前記MMは、標的に対して10%超のアミノ酸配列同一性を有さない、請求項10及び22〜29のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 以下の群:
前記CMは、表3に示した酵素から成る群から選択される酵素のための基質である、
前記ABの標的は、表1に列挙した標的の群から選択される、そして
前記ABは、表2に列挙した抗体又はこれらに由来する、
から成る群から選択される1又は複数の特徴を有する、請求項10及び22〜30のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。 - 前記のその抗原結合フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’) 2 フラグメント、scFv、scAb、dAb、単一ドメインH鎖抗体、及び単一ドメインL鎖抗体から成る群から選択される、請求項10及び22〜31のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記MMADは、リンカーを介してABに複合化され、任意には、前記リンカーは、切断可能なリンカーである、請求項10及び22〜32のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体。
- 前記の切断されていない状態にある活性化可能抗体はスペーサーを含み、ここで、該スペーサーは、MMに直接連結され、そして、スペーサー−MM−CM−ABのN末端からC末端への構造配置を有する請求項10及び22〜33のいずれか1項の複合活性化可能抗体。
- 治療上有効な量の請求項10及び22〜34のいずれか1項に記載の複合活性化可能抗体、又は請求項1〜9及び11〜21のいずれか1項に記載の方法により生じた複合活性化可能抗体を含む、障害又は疾患を予防、治療、又は改善するための医薬組成物であって、任意には、前記障害又は疾患は、対象におけるABの標的の発現及び/又は活性に関連し、そして、任意には、前記障害又は疾患は、癌、炎症性障害又は自己免疫疾患である、医薬組成物。
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