JP2013520519A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013520519A5 JP2013520519A5 JP2012555160A JP2012555160A JP2013520519A5 JP 2013520519 A5 JP2013520519 A5 JP 2013520519A5 JP 2012555160 A JP2012555160 A JP 2012555160A JP 2012555160 A JP2012555160 A JP 2012555160A JP 2013520519 A5 JP2013520519 A5 JP 2013520519A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- item
- process according
- generating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C1)C=CC(*)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C1)C=CC(*)=C1[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M Copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N Thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
Description
他の実施形態では、本明細書で説明する化合物のいずれかの医薬組成物は本発明によって包含される。したがって、本発明は、本明細書で説明する化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経鼻、局所または経直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態をとることができる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ またはＬ １ −ＣＮであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
（式中、Ｒ ６ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目２）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
（式中、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ ７ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ｉ，２−Ｉの化合物：
（式中、Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ であり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択される）
を加水分解するステップを含むプロセス。
（項目３）
前記加水分解を濃ＨＣｌの存在下で実施する、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記加水分解を８０〜１４０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
前記加水分解を１２０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目６）
前記加水分解を１０〜６０時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目７）
前記加水分解を４８時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目８）
ＸがＳである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
ＸがＯである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ またはＬ １ −ＣＮであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
（式中、Ｒ ６ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式Ｆの化合物：
と反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１１）
式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ またはＬ １ −ＣＮであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を式Ｅの化合物：
と反応させて式Ｇの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｇの化合物をチオホスゲンと反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１２）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｙ １ およびＹ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１４）
Ｙ １ およびＹ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
Ｌ １ が単結合である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１６）
Ｌ １ が−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −またはＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１７）
Ｌ １ が単結合であり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ ３ である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１８）
Ｌ １ が単結合であり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ ２ である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１９）
Ｒ ２ がＦである、項目１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２０）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルであり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ ３ であり、Ｒ ２ がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２１）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルであり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ ２ であり、Ｒ ２ がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２２）
式Ｃの化合物を生成するための式Ａの化合物と式Ｂの化合物の前記反応を、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量の触媒量の塩化銅（Ｉ）および使用される塩化銅（Ｉ）の量とほぼ等量のアセチルシクロヘキサノンの存在下で実施する、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２３）
式Ｉの化合物を生成するための式Ｄの化合物と式Ｆの化合物の前記反応を、ＤＭＳＯ中で実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２４）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップを、前記式Ｃの化合物をアルキルハライドでアルキル化することによって実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２５）
前記アルキルハライドがヨウ化メチルである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
前記アルキル化を無機塩基の存在下で実施する、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記無機塩基が炭酸カリウムである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップの後、反応混合物に水を加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させることによって前記式Ｄの化合物を単離する、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
約１０〜１８倍体積の水を１時間かけて反応混合物に加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させる、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記式Ｄの化合物を水に再懸濁または再スラリー化し、続いて前記式Ｄの化合物を再単離する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
再単離後に前記式Ｄの化合物を乾燥する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３３）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下であり、前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３５）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ ７ はＬ １ −ＣＯＯＨであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａａの化合物：
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃａの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：
（式中、Ｒ ６ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目３６）
ＸがＳである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
ＸがＯである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３８）
Ｌ １ が単結合であり、Ｒ ７ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
（項目３９）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルであり、Ｒ ７ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ ２ がＦである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ またはＬ １ −ＣＮであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
（式中、Ｒ ６ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目２）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
（式中、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ ７ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ｉ，２−Ｉの化合物：
（式中、Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ であり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択される）
を加水分解するステップを含むプロセス。
（項目３）
前記加水分解を濃ＨＣｌの存在下で実施する、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記加水分解を８０〜１４０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
前記加水分解を１２０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目６）
前記加水分解を１０〜６０時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目７）
前記加水分解を４８時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目８）
ＸがＳである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
ＸがＯである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ またはＬ １ −ＣＮであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
（式中、Ｒ ６ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式Ｆの化合物：
と反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１１）
式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ １ はＬ １ −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ４ Ｒ ５ またはＬ １ −ＣＮであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、
Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を式Ｅの化合物：
と反応させて式Ｇの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｇの化合物をチオホスゲンと反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１２）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｙ １ およびＹ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１４）
Ｙ １ およびＹ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
Ｌ １ が単結合である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１６）
Ｌ １ が−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −またはＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１７）
Ｌ １ が単結合であり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ ３ である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１８）
Ｌ １ が単結合であり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ ２ である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１９）
Ｒ ２ がＦである、項目１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２０）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルであり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ ３ であり、Ｒ ２ がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２１）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルであり、Ｒ １ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ ２ であり、Ｒ ２ がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２２）
式Ｃの化合物を生成するための式Ａの化合物と式Ｂの化合物の前記反応を、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量の触媒量の塩化銅（Ｉ）および使用される塩化銅（Ｉ）の量とほぼ等量のアセチルシクロヘキサノンの存在下で実施する、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２３）
式Ｉの化合物を生成するための式Ｄの化合物と式Ｆの化合物の前記反応を、ＤＭＳＯ中で実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２４）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップを、前記式Ｃの化合物をアルキルハライドでアルキル化することによって実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２５）
前記アルキルハライドがヨウ化メチルである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
前記アルキル化を無機塩基の存在下で実施する、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記無機塩基が炭酸カリウムである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップの後、反応混合物に水を加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させることによって前記式Ｄの化合物を単離する、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
約１０〜１８倍体積の水を１時間かけて反応混合物に加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させる、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記式Ｄの化合物を水に再懸濁または再スラリー化し、続いて前記式Ｄの化合物を再単離する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
再単離後に前記式Ｄの化合物を乾燥する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３３）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下であり、前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３５）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ １ およびＹ ２ は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ ７ はＬ １ −ＣＯＯＨであり、Ｌ １ は単結合またはＣ １ 〜Ｃ ８ アルキレンであり、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａａの化合物：
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃａの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：
（式中、Ｒ ６ はＣ １ 〜Ｃ ８ アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目３６）
ＸがＳである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
ＸがＯである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３８）
Ｌ １ が単結合であり、Ｒ ７ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
（項目３９）
Ｙ １ とＹ ２ がどちらもメチルであり、Ｒ ７ が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ ２ がＦである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
Claims (14)
- 式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１はＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５またはＬ１−ＣＮであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ４およびＲ５は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ｄの化合物：
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。 - 式Ａの化合物：
（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ ６ −ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ ６ −ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：
を生成するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。 - ＸがＳである、請求項１に記載のプロセス。
- Ｙ１とＹ２がどちらもメチルである、請求項１に記載のプロセス
- Ｙ１およびＹ２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環またはシクロペンチル環を形成している、請求項１に記載のプロセス。
- Ｌ１が単結合である、請求項１に記載のプロセス。
- Ｒ １が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３である、請求項１に記載のプロセス。
- Ｒ １が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である、請求項１に記載のプロセス。
- Ｒ２がＦである、請求項１に記載のプロセス。
- Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ２がＦである、請求項１に記載のプロセス。
- Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、Ｒ２がＦである、請求項１に記載のプロセス。
- 式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：
（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ１およびＹ２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７はＣ−ＣＯＯＨであり、Ｌ１は単結合またはＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ ２ は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａａの化合物：
を式Ｂの化合物：
と反応させて式Ｃａの化合物：
を生成するステップと、
前記式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：
（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：
（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：
を生成するステップ
を含むプロセス。 - ＸがＳである、請求項１２に記載のプロセス。
- Ｙ１とＹ２がどちらもメチルであり、Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ２がＦである、請求項１２に記載のプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30779610P | 2010-02-24 | 2010-02-24 | |
| US61/307,796 | 2010-02-24 | ||
| PCT/US2011/026135 WO2011106570A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-02-24 | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013520519A JP2013520519A (ja) | 2013-06-06 |
| JP2013520519A5 true JP2013520519A5 (ja) | 2014-01-30 |
| JP5718372B2 JP5718372B2 (ja) | 2015-05-13 |
Family
ID=44507217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012555160A Active JP5718372B2 (ja) | 2010-02-24 | 2011-02-24 | ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9174943B2 (ja) |
| EP (2) | EP3329775B1 (ja) |
| JP (1) | JP5718372B2 (ja) |
| KR (1) | KR101514659B1 (ja) |
| CN (1) | CN103108549B (ja) |
| BR (1) | BR112012021406B1 (ja) |
| CA (1) | CA2790924C (ja) |
| CY (2) | CY1120207T1 (ja) |
| DK (2) | DK2538785T3 (ja) |
| ES (2) | ES2880354T3 (ja) |
| HU (2) | HUE038637T2 (ja) |
| MX (1) | MX2012009782A (ja) |
| PL (2) | PL3329775T3 (ja) |
| PT (2) | PT2538785T (ja) |
| RU (1) | RU2554081C2 (ja) |
| SI (2) | SI2538785T1 (ja) |
| WO (1) | WO2011106570A1 (ja) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| TW201716385A (zh) | 2007-10-26 | 2017-05-16 | 加州大學董事會 | 二芳基乙內醯脲類化合物 |
| PL3124481T3 (pl) | 2010-02-16 | 2018-08-31 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory receptora androgenowego i ich zastosowanie |
| KR101567958B1 (ko) | 2011-03-10 | 2015-11-10 | 수조우 킨터 제약회사(주) | 안드로겐 수용체 길항제 및 이의 용도 |
| WO2013067151A1 (en) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment methods using diarylthiohydantoin derivatives |
| PT3725778T (pt) * | 2012-09-11 | 2021-09-22 | Astellas Pharma Inc | Formulações de enzalutamida |
| JP2015534550A (ja) | 2012-09-11 | 2015-12-03 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | エンザルタミドの多形形態およびその調製 |
| EA202190820A1 (ru) | 2012-09-26 | 2021-10-29 | Арагон Фармасьютикалз, Инк. | Антиандрогены для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
| US9365542B2 (en) | 2012-10-26 | 2016-06-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulators of resistant androgen receptor |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| RU2520134C1 (ru) * | 2013-02-27 | 2014-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") | Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения |
| WO2014167428A2 (en) * | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Shilpa Medicare Limited | Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide |
| AU2014321456B2 (en) * | 2013-09-19 | 2018-05-24 | Glaxosmithkline Llc | Combination drug therapy |
| CN106543085A (zh) * | 2013-10-14 | 2017-03-29 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途 |
| US20160251316A1 (en) | 2013-10-31 | 2016-09-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of enzalutamide |
| US20160318875A1 (en) | 2013-12-16 | 2016-11-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide |
| CN104803918B (zh) * | 2014-01-26 | 2017-11-10 | 上海医药工业研究院 | 恩杂鲁胺的制备方法 |
| CN104803919A (zh) * | 2014-01-26 | 2015-07-29 | 上海医药工业研究院 | 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法 |
| US9611225B2 (en) * | 2014-01-27 | 2017-04-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of androgen receptor antagonist |
| CN104844521B (zh) * | 2014-02-13 | 2017-08-15 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成方法 |
| CN104844520B (zh) * | 2014-02-13 | 2017-09-05 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种合成恩杂鲁胺的方法 |
| EP3105208A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of enzalutamide |
| CZ2014232A3 (cs) | 2014-04-07 | 2015-10-14 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby enzalutamidu |
| CN103910679B (zh) * | 2014-04-23 | 2016-05-25 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种恩杂鲁胺的制备方法 |
| CN103980141A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-08-13 | 山东大学 | 恩泽特鲁的合成方法 |
| CN104016924B (zh) * | 2014-06-16 | 2016-04-13 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法 |
| RU2557235C1 (ru) * | 2014-07-08 | 2015-07-20 | Александр Васильевич Иващенко | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты |
| EP3166931A4 (en) * | 2014-07-11 | 2018-05-09 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of enzalutamide |
| CN105461633A (zh) * | 2014-07-31 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 恩杂鲁胺的制备方法 |
| CN105367441B (zh) * | 2014-08-18 | 2018-11-06 | 上海医药工业研究院 | 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 |
| CN105461634A (zh) * | 2014-08-19 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 恩杂鲁胺的制备方法 |
| WO2016051423A2 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of enzalutamide |
| CN104356068A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 恩杂鲁胺新晶型及其制备方法 |
| PL3372585T3 (pl) * | 2014-12-19 | 2022-10-10 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Sposób wytwarzania związku diarylotiohydantoiny |
| ITUB20151204A1 (it) | 2015-05-28 | 2016-11-28 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di enzalutamide |
| ITUB20151311A1 (it) * | 2015-05-28 | 2016-11-28 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di enzalutamide |
| ITUB20151256A1 (it) | 2015-05-28 | 2016-11-28 | Olon Spa | Processo industriale per la preparazione di enzalutamide |
| CN107635969B (zh) * | 2015-05-29 | 2021-08-17 | 安斯泰来制药有限公司 | 恩杂鲁胺结晶形式的制造方法 |
| TWI613194B (zh) * | 2015-06-10 | 2018-02-01 | 台灣神隆股份有限公司 | 用於製備恩雜魯胺的新穎方法 |
| CN105330560A (zh) * | 2015-10-13 | 2016-02-17 | 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| CN107954936B (zh) * | 2016-10-17 | 2021-03-19 | 海创药业股份有限公司 | 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法 |
| CN108069869B (zh) * | 2016-11-09 | 2022-03-01 | 上海医药工业研究院 | 一种Apalutamide的制备方法及其中间体 |
| TW201831461A (zh) * | 2017-01-18 | 2018-09-01 | 台灣神隆股份有限公司 | 製備阿帕魯醯胺的方法 |
| RU2019138248A (ru) | 2017-04-28 | 2021-05-28 | Астеллас Фарма Инк. | Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая энзалутамид |
| CN107501237B (zh) * | 2017-08-17 | 2022-03-22 | 上海西浦医药科技有限公司 | 一种Apalutamide的合成方法 |
| JOP20200076A1 (ar) | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals Inc | مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال |
| SI3717457T1 (sl) * | 2017-11-28 | 2023-12-29 | Aarti Pharmalabs Limited | Postopek za pripravo enzalutamida z uporabo novega intermediara |
| CN108047200A (zh) * | 2017-12-05 | 2018-05-18 | 上海丰瑞医药科技有限公司 | 一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体 |
| CN109988077A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 上海法默生物科技有限公司 | 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体 |
| CN110872258B (zh) * | 2018-09-04 | 2021-05-25 | 北京凯莱天成医药科技有限公司 | 一种前列腺癌药物恩杂鲁胺的制备工艺 |
| CN109651256A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-04-19 | 上海健康医学院 | 一种式（viii）的恩杂鲁胺的制备方法 |
| CN109503416A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-22 | 常州智超化学有限公司 | 一种恩杂鲁胺中间体合成方法 |
| CN112047888B (zh) * | 2019-06-05 | 2024-08-02 | 安礼特（上海）医药科技有限公司 | 一种合成恩杂鲁胺的方法 |
| CN111320552B (zh) * | 2020-02-28 | 2023-10-27 | 江西科睿药业有限公司 | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 |
| WO2022206742A1 (zh) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 |
| EP4112603A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-04 | Química Sintética, S.A. | Processes for the preparation of non-steroidal antiandrogens |
| CN113698310B (zh) * | 2021-08-20 | 2023-03-17 | 江西金丰药业有限公司 | 一种恩杂鲁胺双酯中间体的制备方法 |
| CN114591246A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-06-07 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种恩扎卢胺的纯化方法 |
| CN114907439B (zh) * | 2022-06-29 | 2023-07-21 | 云南中医药大学 | 一种抗癌化合物及其制药用途 |
| CN115181043B (zh) * | 2022-07-27 | 2024-05-07 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法 |
| CN115611765A (zh) * | 2022-09-30 | 2023-01-17 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 |
| CN115536634B (zh) * | 2022-10-17 | 2024-06-11 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种阿帕他胺的合成方法 |
| CN115724759B (zh) * | 2022-11-23 | 2024-06-25 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 |
| CN117645572A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-03-05 | 奥锐特药业股份有限公司 | 恩扎卢胺及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2884448A (en) * | 1956-07-02 | 1959-04-28 | Gen Aniline & Film Corp | Hydrolysis of n-substituted amides |
| DE1906492B2 (de) * | 1969-02-10 | 1980-07-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Carbonsäure-Derivate enthaltende Hydantoine und Polyhydantoine |
| US4424396A (en) * | 1982-07-21 | 1984-01-03 | Occidental Chemical Corporation | Process for the preparation substituted anilino acids |
| FR2693461B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5235093A (en) * | 1992-01-27 | 1993-08-10 | Monsanto Company | Process for preparing carboxylic amide ester |
| FR2823209B1 (fr) * | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
| RU2206326C2 (ru) | 2001-04-10 | 2003-06-20 | Асафов Александр Виленович | Применение натрия нуклеоспермата для лечения вич-инфекции и способ лечения |
| KR20070106969A (ko) * | 2004-09-09 | 2007-11-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규 이미다졸리딘 유도체 및 그 용도 |
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| CN110003114B (zh) * | 2005-05-13 | 2023-01-17 | 加利福尼亚大学董事会 | 二芳基乙内酰脲化合物 |
| LT2656841T (lt) * | 2006-03-27 | 2016-09-26 | The Regents Of The University Of California | Androgeno receptoriaus moduliatorius, skirtas prostatos vėžio ir su androgeno receptoriumi susijusių ligų gydymui |
| KR101456722B1 (ko) | 2006-03-29 | 2014-10-31 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴티오히단토인 화합물 |
| TW200846338A (en) | 2007-02-01 | 2008-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Pyridyl imidazolidine derivative having sulfamoyl group, and pharmaceutical use thereof |
| US8461343B2 (en) * | 2007-03-27 | 2013-06-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| TW201716385A (zh) | 2007-10-26 | 2017-05-16 | 加州大學董事會 | 二芳基乙內醯脲類化合物 |
| CN101896469A (zh) * | 2007-12-20 | 2010-11-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为mek激酶抑制剂的取代的乙内酰脲类化合物 |
| CA2753425A1 (en) * | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds |
| EP2416657A4 (en) | 2009-04-09 | 2012-09-05 | Medivation Prostate Therapeutics Inc | COMPOUNDS COMPRISING SUBSTITUTED DI-ARYLHYDANTOIDS AND DI-ARYLTHIOHYDANTOINES AND METHODS OF USE THEREOF |
-
2011
- 2011-02-24 EP EP18153287.0A patent/EP3329775B1/en active Active
- 2011-02-24 ES ES18153287T patent/ES2880354T3/es active Active
- 2011-02-24 CN CN201180020668.7A patent/CN103108549B/zh active Active
- 2011-02-24 DK DK11748095.4T patent/DK2538785T3/en active
- 2011-02-24 BR BR112012021406-3A patent/BR112012021406B1/pt active IP Right Grant
- 2011-02-24 DK DK18153287.0T patent/DK3329775T3/da active
- 2011-02-24 KR KR1020127024687A patent/KR101514659B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-24 PL PL18153287T patent/PL3329775T3/pl unknown
- 2011-02-24 PL PL11748095T patent/PL2538785T3/pl unknown
- 2011-02-24 CA CA2790924A patent/CA2790924C/en active Active
- 2011-02-24 MX MX2012009782A patent/MX2012009782A/es active IP Right Grant
- 2011-02-24 EP EP11748095.4A patent/EP2538785B1/en active Active
- 2011-02-24 SI SI201131468T patent/SI2538785T1/en unknown
- 2011-02-24 ES ES11748095.4T patent/ES2671343T3/es active Active
- 2011-02-24 HU HUE11748095A patent/HUE038637T2/hu unknown
- 2011-02-24 SI SI201131988T patent/SI3329775T1/sl unknown
- 2011-02-24 JP JP2012555160A patent/JP5718372B2/ja active Active
- 2011-02-24 PT PT117480954T patent/PT2538785T/pt unknown
- 2011-02-24 WO PCT/US2011/026135 patent/WO2011106570A1/en active Application Filing
- 2011-02-24 HU HUE18153287A patent/HUE055051T2/hu unknown
- 2011-02-24 RU RU2012140454/04A patent/RU2554081C2/ru active
- 2011-02-24 PT PT181532870T patent/PT3329775T/pt unknown
-
2013
- 2013-03-05 US US13/785,504 patent/US9174943B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-15 CY CY20181100501T patent/CY1120207T1/el unknown
-
2021
- 2021-07-20 CY CY20211100657T patent/CY1124334T1/el unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013520519A5 (ja) | ||
| TWI720966B (zh) | 二烷基胺基矽烷的製造方法 | |
| JP5449181B2 (ja) | ２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を調製するための方法 | |
| JP2013512988A5 (ja) | ||
| JP2012515142A5 (ja) | ||
| MX2011013037A (es) | Proceso para preparar glicidil esteres de acidos monocarboxilicos ramificados. | |
| JP2009502814A (ja) | Ｎ置換イソチアゾリノン誘導体の製造 | |
| JP2013508368A5 (ja) | ||
| JP2017043560A (ja) | 含窒素有機ケイ素化合物および樹脂組成物 | |
| JP5231372B2 (ja) | アミンボランの合成 | |
| JP5374895B2 (ja) | 光学活性フルオロアミン類の製造方法 | |
| JP5420751B2 (ja) | １，３−ビス（アミノアルキル）ジシロキサンの合成方法 | |
| US8487124B2 (en) | Cyclic aza-sila compounds | |
| JP2018009100A5 (ja) | ||
| JP6419979B2 (ja) | シアノアルキルフルオロシランの製造方法 | |
| JP5453885B2 (ja) | Ｎ−モノメチル−３，５−ジブロモアニリン化合物およびその製造法 | |
| JP6685386B2 (ja) | （メタ）アクリレート基を有する有機ケイ素化合物およびその製造方法 | |
| JP5520816B2 (ja) | アミンおよびアミンオキシドで開始するアルキルホスフィン酸の合成方法 | |
| JP2008512451A (ja) | ホスフィン酸アルキルの製造方法 | |
| KR102376869B1 (ko) | 요오드 함유 규소 화합물의 제조 방법 | |
| ES2576189T3 (es) | Método para la preparación de di-organo-dialcoxisilanos | |
| JP2013001653A (ja) | フルオロ硫酸エノールエステル類の製造方法 | |
| JP2017514845A5 (ja) | ||
| WO2007049812A1 (ja) | ３－ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 | |
| CN101081835B (zh) | 一种螺[苯并环-3-酮-1-(4′-哌啶)]模板化合物的合成方法 |