JP2012515142A5 - - Google Patents
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Description
(L)−2−(N−パラ−クロロベンゾイル)アミノ−3−ビフェニルプロパン酸の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、100mlのテトラヒドロフランおよび10gの(L)−2−(N−パラ−クロロベンゾイル)アミノ−3−ビフェニルプロパン酸−(R)−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。温度を40℃に上げる。5gのギ酸を滴下する。温度を2.5時間保つ。10から20℃に冷却する。それを真空濾過する。5.3gの生成物(L)−2−(N−パラ−クロロベンゾイル)アミノ−3−ビフェニルプロパン酸を得る。収率:87.6%。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
式(III)の化合物、またはその塩、
(式中、
R1は、メチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールである)
を調製する方法であって、
式(IV)の化合物またはその塩:
(式中、R1は式(III)の化合物について定義された通りである)
を脱炭酸反応条件下で反応させて式(III)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
[2]
脱炭酸反応条件が80℃から250℃の温度で加熱することにより達成される、上記[1]に記載のプロセス。
[3]
式(II)のキラル化合物:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;
R2はメチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC 1−7 アルキルから独立に選択され、R5はC 1−7 アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC 6−10 アリールであり、および
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を調製する方法であって、
式(III)の化合物またはその塩:
(式中、R1は式(II)の化合物について定義された通りである)
を、式(V)のキラルアミン:
(式中、R2およびR6は式(II)の化合物について定義された通りであり、
「 * 」は絶対立体化学(R)または(S)に関するキラル中心を意味する)
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式(II)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
[4]
式(V)のキラルアミンが式(Va):
のものであるか、または
式:
(式中、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[5]
式(II)のキラル化合物が、式:
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[6]
式(II)のキラル化合物が、式(IIa):
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものであり;ならびに
式(V)のキラルアミンが、式(Va):
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[7]
式(II)のキラル化合物が、式(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものであり;ならびに
式(V)のキラルアミンが、式(Vb):
(式中、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[8]
式(I)の化合物またはその塩:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;および
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を調製する方法であって、
式(II)の化合物:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;
R2はメチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC 1−7 アルキルから独立に選択され、R5はC 1−7 アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC 6−10 アリールであり、ならびに
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を、酸性試薬で処理して式(I)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
[9]
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、上記[8]に記載のプロセス。
[10]
式(I)のキラル化合物が、式(Ia):
(式中、R1は上記[8]において定義された通りである)
のものであり;および
式(II)のキラル化合物が式(IIa):
(式中、R1、R2およびR6は上記[8]において定義された通りである)
のものである、上記[8]または[9]に記載のプロセス。
[11]
式(I)のキラル化合物が、式(Ib):
(式中、R1は上記[8]において定義された通りである)
のものであり;および
式(II)のキラル化合物が、式(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上記[8]において定義された通りである)
のものである、上記[8]または[9]に記載のプロセス。
[12]
上記[8]において定義された式(I)の化合物を調製するプロセスであって、
i)上記[1]において定義された式(III)の化合物を、上記[1]または[2]において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;
ii)上記[3]において定義された式(II)の化合物を、上記[3]〜[7]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[6]において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;および
iii)式(I)の化合物を、上記[8]〜[11]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[10]において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
[13]
上記[8]において定義された式(I)の化合物を調製するプロセスであって、
i)上記[3]において定義された式(II)の化合物を、上記[3]〜[7]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[6]において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;および
ii)式(I)の化合物を、上記[8]〜[11]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[10]において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
[14]
式(II)のキラル化合物であって、
式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;
R2はメチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC 1−7 アルキルから独立に選択され、R5はC 1−7 アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC 6−10 アリールであり、および
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式(II)の化合物は、式(IIa)または(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上で定義された通りである)
のものである、前記キラル化合物。
[15]
R6がフェニルである、上記[14]に記載の化合物。
[16]
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグなどのNEP−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、上記[14]または[15]に記載の化合物の使用。
[17]
NEP−阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、上記[16]に記載の使用。
[18]
NEP−阻害剤プロドラッグが、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、上記[16]に記載の使用。
[19]
N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記[14]または[15]において定義された式(II)の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
[20]
N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記[14]または[15]において定義された式(IIa)の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
乾燥した清浄な反応ビン中に、100mlのテトラヒドロフランおよび10gの(L)−2−(N−パラ−クロロベンゾイル)アミノ−3−ビフェニルプロパン酸−(R)−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。温度を40℃に上げる。5gのギ酸を滴下する。温度を2.5時間保つ。10から20℃に冷却する。それを真空濾過する。5.3gの生成物(L)−2−(N−パラ−クロロベンゾイル)アミノ−3−ビフェニルプロパン酸を得る。収率:87.6%。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
式(III)の化合物、またはその塩、
(式中、
R1は、メチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールである)
を調製する方法であって、
式(IV)の化合物またはその塩:
(式中、R1は式(III)の化合物について定義された通りである)
を脱炭酸反応条件下で反応させて式(III)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
[2]
脱炭酸反応条件が80℃から250℃の温度で加熱することにより達成される、上記[1]に記載のプロセス。
[3]
式(II)のキラル化合物:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;
R2はメチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC 1−7 アルキルから独立に選択され、R5はC 1−7 アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC 6−10 アリールであり、および
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を調製する方法であって、
式(III)の化合物またはその塩:
(式中、R1は式(II)の化合物について定義された通りである)
を、式(V)のキラルアミン:
(式中、R2およびR6は式(II)の化合物について定義された通りであり、
「 * 」は絶対立体化学(R)または(S)に関するキラル中心を意味する)
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式(II)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
[4]
式(V)のキラルアミンが式(Va):
のものであるか、または
式:
(式中、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[5]
式(II)のキラル化合物が、式:
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[6]
式(II)のキラル化合物が、式(IIa):
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものであり;ならびに
式(V)のキラルアミンが、式(Va):
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[7]
式(II)のキラル化合物が、式(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものであり;ならびに
式(V)のキラルアミンが、式(Vb):
(式中、R2およびR6は上記[3]において定義された通りである)
のものである、上記[3]に記載のプロセス。
[8]
式(I)の化合物またはその塩:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;および
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を調製する方法であって、
式(II)の化合物:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;
R2はメチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC 1−7 アルキルから独立に選択され、R5はC 1−7 アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC 6−10 アリールであり、ならびに
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を、酸性試薬で処理して式(I)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
[9]
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、上記[8]に記載のプロセス。
[10]
式(I)のキラル化合物が、式(Ia):
(式中、R1は上記[8]において定義された通りである)
のものであり;および
式(II)のキラル化合物が式(IIa):
(式中、R1、R2およびR6は上記[8]において定義された通りである)
のものである、上記[8]または[9]に記載のプロセス。
[11]
式(I)のキラル化合物が、式(Ib):
(式中、R1は上記[8]において定義された通りである)
のものであり;および
式(II)のキラル化合物が、式(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上記[8]において定義された通りである)
のものである、上記[8]または[9]に記載のプロセス。
[12]
上記[8]において定義された式(I)の化合物を調製するプロセスであって、
i)上記[1]において定義された式(III)の化合物を、上記[1]または[2]において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;
ii)上記[3]において定義された式(II)の化合物を、上記[3]〜[7]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[6]において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;および
iii)式(I)の化合物を、上記[8]〜[11]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[10]において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
[13]
上記[8]において定義された式(I)の化合物を調製するプロセスであって、
i)上記[3]において定義された式(II)の化合物を、上記[3]〜[7]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[6]において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;および
ii)式(I)の化合物を、上記[8]〜[11]において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは上記[10]において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
[14]
式(II)のキラル化合物であって、
式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC 6−10 アリールであり;
R2はメチルなどのC 1−7 アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC 1−7 アルキルから独立に選択され、R5はC 1−7 アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC 6−10 アリールであり、および
「 * 」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式(II)の化合物は、式(IIa)または(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上で定義された通りである)
のものである、前記キラル化合物。
[15]
R6がフェニルである、上記[14]に記載の化合物。
[16]
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグなどのNEP−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、上記[14]または[15]に記載の化合物の使用。
[17]
NEP−阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、上記[16]に記載の使用。
[18]
NEP−阻害剤プロドラッグが、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、上記[16]に記載の使用。
[19]
N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記[14]または[15]において定義された式(II)の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
[20]
N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記[14]または[15]において定義された式(IIa)の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
Claims (20)
- 脱炭酸反応条件が80℃から250℃の温度で加熱することにより達成される、請求項1に記載のプロセス。
- 式(II)のキラル化合物:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC1−7アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC6−10アリールであり;
R2はメチルなどのC1−7アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC1−7アルキルから独立に選択され、R5はC1−7アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC6−10アリールであり、および
「*」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を調製する方法であって、
式(III)の化合物またはその塩:
(式中、R1は式(II)の化合物について定義された通りである)
を、式(V)のキラルアミン:
(式中、R2およびR6は式(II)の化合物について定義された通りであり、
「*」は絶対立体化学(R)または(S)に関するキラル中心を意味する)
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式(II)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。 - 式(I)の化合物またはその塩:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC1−7アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC6−10アリールであり;および
「*」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を調製する方法であって、
式(II)の化合物:
(式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC1−7アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC6−10アリールであり;
R2はメチルなどのC1−7アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC1−7アルキルから独立に選択され、R5はC1−7アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC6−10アリールであり、ならびに
「*」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味する)
を、酸性試薬で処理して式(I)の化合物を提供する工程を含む、前記方法。 - 酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、請求項8に記載のプロセス。
- 請求項8において定義された式(I)の化合物を調製するプロセスであって、
i)請求項1において定義された式(III)の化合物を、請求項1または2において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;
ii)請求項3において定義された式(II)の化合物を、請求項3〜7において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは請求項6において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;および
iii)式(I)の化合物を、請求項8〜11において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは請求項10において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。 - 請求項8において定義された式(I)の化合物を調製するプロセスであって、
i)請求項3において定義された式(II)の化合物を、請求項3〜7において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは請求項6において定義されたプロセスにしたがって調製する工程;および
ii)式(I)の化合物を、請求項8〜11において定義されたプロセスのいずれか1つにしたがって、好ましくは請求項10において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。 - 式(II)のキラル化合物であって、
式中、
R1はメチルもしくはエチルなどのC1−7アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないC6−10アリールであり;
R2はメチルなどのC1−7アルキルであるか、またはR3R4NC(=O)−もしくはR5OC(=O)−(式中、R3およびR4は水素もしくはC1−7アルキルから独立に選択され、R5はC1−7アルキルである)であり;
R6はフェニルなどのC6−10アリールであり、および
「*」は絶対立体化学(R)もしくは(S)に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式(II)の化合物は、式(IIa)または(IIb):
(式中、R1、R2およびR6は上で定義された通りである)
のものである、前記キラル化合物。 - R6がフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグなどのNEP−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項14または15に記載の化合物の使用。
- NEP−阻害剤が、N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項16に記載の使用。
- NEP−阻害剤プロドラッグが、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項16に記載の使用。
- N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、請求項14または15において定義された式(II)の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
- N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、請求項14または15において定義された式(IIa)の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
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