JP2012515142A5

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Publication number: JP2012515142A5
Application number: JP2011544780A
Authority: JP
Filing date: 2010-01-12
Publication date: 2013-02-28
Anticipated expiration: 2030-01-12

Description

（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｇの（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。温度を４０℃に上げる。５ｇのギ酸を滴下する。温度を２．５時間保つ。１０から２０℃に冷却する。それを真空濾過する。５．３ｇの生成物（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：８７．６％。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、

（式中、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールである）
を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を脱炭酸反応条件下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［２］
脱炭酸反応条件が８０℃から２５０℃の温度で加熱することにより達成される、上記［１］に記載のプロセス。
［３］
式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ _６−１０アリールであり、および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）または（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［４］
式（Ｖ）のキラルアミンが式（Ｖａ）：

のものであるか、または
式：

（式中、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［５］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［６］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［７］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖｂ）：

（式中、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［８］
式（Ｉ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ _６−１０アリールであり、ならびに
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［９］
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、上記［８］に記載のプロセス。
［１０］
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ１は上記［８］において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［８］において定義された通りである）
のものである、上記［８］または［９］に記載のプロセス。
［１１］
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ１は上記［８］において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［８］において定義された通りである）
のものである、上記［８］または［９］に記載のプロセス。
［１２］
上記［８］において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）上記［１］において定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、上記［１］または［２］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；
ｉｉ）上記［３］において定義された式（ＩＩ）の化合物を、上記［３］〜［７］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［６］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、上記［８］〜［１１］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［１０］において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
［１３］
上記［８］において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）上記［３］において定義された式（ＩＩ）の化合物を、上記［３］〜［７］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［６］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、上記［８］〜［１１］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［１０］において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
［１４］
式（ＩＩ）のキラル化合物であって、

式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ _６−１０アリールであり、および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上で定義された通りである）
のものである、前記キラル化合物。
［１５］
Ｒ６がフェニルである、上記［１４］に記載の化合物。
［１６］
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、上記［１４］または［１５］に記載の化合物の使用。
［１７］
ＮＥＰ−阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、上記［１６］に記載の使用。
［１８］
ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、上記［１６］に記載の使用。
［１９］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記［１４］または［１５］において定義された式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
［２０］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記［１４］または［１５］において定義された式（ＩＩａ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。

Claims

式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、

（式中、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールである）
を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を脱炭酸反応条件下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程からなる、前記方法。
脱炭酸反応条件が８０℃から２５０℃の温度で加熱することにより達成される、請求項１に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールであり、および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）または（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
式（Ｖ）のキラルアミンが式（Ｖａ）：

のものであるか、または
式：

（式中、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖｂ）：

（式中、Ｒ２およびＲ６は請求項３において定義された通りである）
のものである、請求項３に記載のプロセス。
式（Ｉ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールであり、ならびに
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、請求項８に記載のプロセス。
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ１は請求項８において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項８において定義された通りである）
のものである、請求項８または９に記載のプロセス。
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ１は請求項８において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項８において定義された通りである）
のものである、請求項８または９に記載のプロセス。
請求項８において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）請求項１において定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、請求項１または２において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；
ｉｉ）請求項３において定義された式（ＩＩ）の化合物を、請求項３〜７において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項６において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、請求項８〜１１において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項１０において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
請求項８において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）請求項３において定義された式（ＩＩ）の化合物を、請求項３〜７において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項６において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、請求項８〜１１において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは請求項１０において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物であって、

式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールであり、および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上で定義された通りである）
のものである、前記キラル化合物。
Ｒ６がフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項１４または１５に記載の化合物の使用。
ＮＥＰ−阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の使用。
ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項１６に記載の使用。
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、請求項１４または１５において定義された式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、請求項１４または１５において定義された式（ＩＩａ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。