JP2013503858A - グラム陽性細菌由来細胞外ベシクル及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】グラム陽性細菌に由来する細胞外ベシクル(extracellular vesicle、EV)を提供すること。
【解決手段】本発明は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを用いた疾病動物モデル、前記疾病動物モデルを介して疾病を予防又は治療することが可能な効果的な候補物質を選別する方法、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルによる疾病を予防又は治療することが可能なワクチン、及び細胞外ベシクルを用いてグラム陽性細菌が起こす疾病の原因因子を診断する方法などを提供する。
【選択図】図1
Description
また、本発明の他の目的は、グラム陽性細から細胞外ベシクルを分離して製造する方法を提供することにある。
また、本発明の別の目的は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを実験動物に投与して疾病動物モデルを提供することにある。
また、本発明の別の目的は、疾病動物モデル又は体外スクリーニングシステムを介して疾病を予防又は治療する効果的な候補物質を選別する方法を提供することにある。
また、本発明の別の目的は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを用いてグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルによる疾病を予防又は治療することが可能なワクチンを提供することにある。
また、本発明の別の目的は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを用いてグラム陽性細菌に対する感染を予防又は治療することが可能なワクチンを提供することにある。
また、本発明の別の目的は、分離された細胞外ベシクルを用いてグラム陽性細菌が引き起こす疾病の原因因子を診断する方法を提供することにある。
本発明が解決しようとする技術的な課題は上述した課題に限定されず、上述していない別の課題は以下の記載から当業者に明確に理解できるであろう。
前記本発明の一具現例において、前記グラム陽性細菌はファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)をなす細菌であるが、これに限定されるものではない。
前記ファーミキューテス門は、スタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、ラクトバシラス(Lactobacillus)、及びリステリア(Listeria)を含むが、これに限定されるものではない。
前記本発明の他の具現例において、前記グラム陽性細菌は、モリクテス(Mollicutes)綱(class)をなす細菌であるが、これに限定されるものではない。
前記モリクテス綱は、マイコプラズマ(Mycoplasma)を含むが、これに限定されるものではない。
前記本発明の別の具現例において、前記グラム陽性細菌は黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、枯草菌(Bacillus subtilis)などを含む。
前記本発明の別の具現例において、前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは、動物の体内に生息するグラム陽性細菌が分泌するものを含むが、これに限定されるものではない。前記細胞外ベシクルは動物の体内分泌物から分離することができ、前記動物の体内分泌物は皮膚洗浄液、鼻水、喀痰、大便、血液、小便、関節液、脳脊髄液、胸水、及び腹水などを含む。
前記本発明の別の具現例において、前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは周辺環境に生息するグラム陽性細菌が分泌するものを含み、前記周辺環境は室内空気、室外空気、土壌、及び海などを含む。
前記本発明の別の具現例において、前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは、グラム陽性細菌培養液から分泌されるものを含むが、これに限定されるものではない。
前記本発明の別の具現例において、前記細胞外ベシクルは自然的に分泌されるもの、及び人工的に分泌されるものを含む。
前記本発明の一具現例において、前記製造方法は、グラム陽性細菌培養液を遠心分離して上澄液を収得する段階と、前記収得された上澄液を濾過する段階とを含む。
前記本発明の他の具現例において、前記製造方法は、グラム陽性細菌培養液を遠心分離して上澄液を収得する段階と、前記収得された上澄液を第1フィルターで濾過する段階と、前記濾過物を第2フィルターで濾過する段階と、収得された前記濾過物を超遠心分離して沈殿物を収得する段階とを含む。
前記本発明の別の具現例において、第1フィルターで濾過した後、その濾過物を濃縮する段階をさらに含むことができる。
前記本発明の別の具現例において、前記沈殿物を収得する段階に続いて、前記沈殿物を懸濁する段階をさらに含むことができる。
前記本発明のグラム陽性細菌及び細胞外ベシクルは前述と同じである。
前記本発明の疾病は、局所疾患であって、アトピー皮膚炎などの皮膚疾患、鼻炎、副鼻腔炎、鼻咽頭癌、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、肺炎、肺癌などの呼吸器疾患、口腔炎、口腔癌、食道炎、食道癌、胃炎、胃癌、炎症性腸炎、大腸癌などの消化器疾患、膣炎、子宮頚部炎、子宮頚部癌などの生殖器疾患を含むが、これに限定されるものではない。
また、前記本発明の疾病は、全身疾患であって、敗血症、血栓/塞栓症、動脈硬化症、脳卒中、急性冠状動脈症候群、虚血性血管疾患などの血管疾患、糖尿病、肥満などの代謝疾患、肺気腫、急性呼吸不全症候群などの肺疾患、関節炎、骨粗しょう症などの骨関節疾患、痴呆、退行性脳疾患、うつ症などの脳神経疾患などを含むが、これに限定されるものではない。
前記本発明の一具現例において、前記動物はマウスでありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明のグラム陽性細菌、細胞外ベシクル、及び疾病は前述と同じである。
前記本発明の投与は、皮膚投与、鼻腔投与、気道吸入、口腔投与、皮下投与、腹腔投与、血管投与、肛門投与などを含む。
前記本発明のグラム陽性細菌、細胞外ベシクル、及び疾病は前述と同じである。
前記本発明の一具現例において、前記探索方法は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを細胞に処理する段階を含むことができる。前記細胞は炎症細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、幹細胞などを含む。また、前記炎症細胞は単核球、好中球、好酸球、好塩球、及び単核球が組織から分化した細胞などを含み、前記幹細胞は骨髄組織又は脂肪組織に由来する細胞でありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の他の具現例において、前記探索方法は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルと共に候補物質を投与した後、炎症関連媒介体の水準を測定し或いは炎症関連シグナル伝達過程を評価する段階を含むことができる。
前記本発明のグラム陽性細菌及びグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは前述と同じである。
前記本発明の一具現例によれば、前記グラム陽性細菌による感染は皮膚感染、呼吸器感染、泌尿生殖器感染、骨関節感染、中枢神経系感染、及び敗血症などでありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の他の具現例によれば、前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用することができる。前記変形は細菌を形質転換すること、細胞に化学物質を処理することなどを含み、前記化学物質は薬物を含む。
前記本発明の別の具現例によれば、前記細胞外ベシクルは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用することができ、前記変形は細胞外ベシクルに化学物質を処理することを含み、前記化学物質は薬物を含む。
前記本発明の別の具現例によれば、前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で薬物を併用投与して使用し、或いは免疫補強剤を併用投与して使用することができるが、これに限定されるものではない。
前記本発明のグラム陽性細菌、細胞外ベシクル、疾病などは前述と同じである。
前記本発明の一具現例によれば、前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用することができる。前記変形は細菌を形質転換すること、細菌に化学物質を処理することなどを含み、前記化学物質は薬物を含む。
前記本発明の他の具現例によれば、前記細胞外ベシクルは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用することができ、前記変形は細胞外ベシクルに化合物質を処理することを含み、前記化合物質は薬物を含む。
前記本発明の別の具現例によれば、前記ワクチンは、効能を増加させるか副作用を減少させる目的で、薬物を併用投与して使用し或いは免疫補強剤を併用投与して使用することができるが、これに限定されるものではない。
前記本発明のグラム陽性細菌及びグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは前述と同じである。
前記本発明の一具現例によれば、前記疾病はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルにより発生又は悪化する疾病を含む。
前記本発明のグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルにより発生又は悪化する疾病は、アトピー皮膚炎などの皮膚疾患、鼻炎、副鼻腔炎、鼻咽頭癌、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、肺炎、肺癌などの呼吸器疾患、口腔炎、口腔癌、食道炎、食道癌、胃炎、胃癌、炎症性腸炎、大腸癌などの消化器疾患、膣炎、子宮頚部炎、子宮頚部癌などの生殖器疾患を含む局所疾患であるが、これに限定されるものではない。
本発明のグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルにより発生又は悪化する疾病は、敗血症、血栓/塞栓症、動脈硬化症、脳卒中、急性冠状動脈症候群、虚血性血管疾患などの血管疾患、糖尿病、肥満などの代謝疾患、肺気腫、急性呼吸不全症候群などの肺疾患、関節炎、骨粗しょう症などの骨関節疾患、痴呆、退行性脳疾患、うつ症などの脳神経疾患などを含む全身疾患であるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の他の具現例によれば、前記疾病はグラム陽性細菌による感染を含む。
前記本発明のグラム陽性細菌による感染は、皮膚感染、呼吸器感染、泌尿生殖器感染、骨関節感染、中枢神経系感染、及び敗血症などでありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の別の具現例によれば、前記投与は皮下注射、皮膚塗抹、静脈注射、鼻腔投与、舌下投与、気道吸入、経口服用、肛門投与などを含む。
前記本発明の別の具現例によれば、前記細胞外ベシクルは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用することができる。前記変形は細菌を形質転換すること、細菌に化学物質を処理すること、細胞外ベシクルに化学物質を処理することなどを含み、前記化学物質は薬物を含む。
前記本発明の別の具現例によれば、前記投与は、効能を増加させるか副作用を減少させる目的で、薬物を併用投与し或いは免疫補強剤を併用投与することができるが、これに限定されるものではない。
前記本発明のグラム陽性細菌及び細胞外ベシクルは前述と同じである。
前記本発明の一具現例によれば、前記疾病はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルにより発生又は悪化する疾病を含む。グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルにより発生又は悪化する疾病は前述と同じである。
前記本発明の他の具現例によれば、前記疾病はグラム陽性細菌による感染を含む。前記本発明のグラム陽性細菌による感染は、皮膚感染、呼吸器感染、泌尿生殖器感染、骨関節感染、中枢神経系感染、及び敗血症などでありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の別の具現例において、前記応用はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに含まれた遺伝物質の塩基配列を分析することであり、前記遺伝物質は16S rRNAでありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の別の具現例によれば、前記応用は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに含まれたタンパク質を測定し、或いはグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに対する免疫反応を測定することでありうるが、これに限定されるものではない。前記免疫反応の測定は、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに対する抗体を測定することでありうるが、これに限定されるものではない。
前記本発明の別の具現例によれば、前記診断は、血液、喀痰、 鼻水、皮膚洗浄液、大便、小便、脳脊髄液、関節液、胸水、又は腹水などに由来する試料を用いることができるが、これに限定されるものではない。
黄色ブドウ球菌(ATCC14458)をニュートリエントブロス(nutrient broth)で培養して吸光度(600nm)値が1.0となるようにした後、培養液を10,000×gで20分間遠心分離した。沈殿した黄色ブドウ球菌細胞を2.5%グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)で2時間固定(fix)させ、1%四酸化オスミウム(osmium tetroxide)で1時間後固定(post-fix)させた後、エタノール(ethanol)で段階的脱水過程を経てエポキシ樹脂ブロック(epoxy resin)を作り、70nmの厚さに超薄切片を作った。細胞切片をグロー放電炭素コート銅グリッド(glow-discharged carbon-coated copper grid)に3分間吸着させた後、2%酢酸ウラニル(uranylacetate)とクエン酸鉛で染色(staining)した。JEM101(Jeol、Japan)透過電子顕微鏡(transmission electron microscope、TEM)で観察した。図1の透過電子顕微鏡イメージに示すように、黄色ブドウ球菌細胞の表面外にサイズ20〜100nmの細胞外ベシクルが分泌されることを分かる。
[一般的な細胞外ベシクル分離方法]
黄色ブドウ球菌を、3mLのニュートリエントブロスが入っている試験管に接種し、37℃で6時間培養した後、その5mLを500mLのニュートリエントブロスが入っている2Lの三角フラスコに移して37℃で4時間培養し、吸光度(600nm)値が1.0となるようにした。培養液を容量500mLの高速遠心分離チューブ(high speed centrifuge tube)に入れた後、4℃で10,000×gで2分間遠心分離を行った。細菌を除去した上澄液を、孔径0.45μmのメンブレインフィルター(membrane filter)を1回通過させた後、分子量100kDa以下のタンパク質を除去することが可能なメンブレインを装着したQuixstand systemを用いて25倍濃縮した。濃縮液を孔径0.22μmのメンブレインフィルターを1回通過させた後、容量70mLの超遠心分離チューブ(ultracentrifuge tube)に入れて4℃で150,000×gで3時間超遠心分離(ultracetrifugation)した。沈殿物をPBS(phosphate buffered saline)で懸濁(resuspension)した後、黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを得た。
前記一般的な細胞外ベシクル分離方法と同様の方法で得られた濃縮液を、孔径0.22μmのメンブレインフィルターを1回通過させた後、容量70mLの超遠心分離チューブに入れて4℃で150,000×gにて3時間超遠心分離した。沈殿物を50%Optiprep2.2mLで懸濁した後、容量5mLの超遠心分離チューブの底部に入れ、40%Optiprep2mLと10%Optiprep0.8mLを順次入れた。その後、200,000×gで2時間超遠心分離を行った。40%Optiprepと10%Optiprepとの間の層から細胞外ベシクルを得た。
実施例2の方法によって黄色ブドウ球菌から分離した細胞外ベシクルをグロー放電炭素コート銅グリッドに3分間吸着させた。グリッドを蒸留水で洗浄した後、2%酢酸ウラニルで染色した。JEM101透過電子顕微鏡で観察した。
表皮ブドウ球菌(ATCC12228)をニュートリエントブロスで培養して吸光度(600nm)値が1.0となるようにした後、培養液を10,000×gで20分間遠心分離した。沈澱した表皮ブドウ球菌細胞を2.5%グルタルアルデヒドで2時間固定させ、1%四酸化オスミウムで1時間後固定させた後、エタノールで段階的脱水過程を経てエポキシ樹脂ブロックを作り、70nmの厚さに超薄切片を作った。細胞切片をグロー放電炭素コート銅グリッドに3分間吸着させた後、2%酢酸ウラニルとクエン酸鉛で染色した。JEM101透過電子顕微鏡で観察した。図6の透過電子顕微鏡イメージから、表皮ブドウ球菌細胞の表面外にサイズ20〜100nmの細胞外ベシクルが分泌されることが分かる。
表皮ブドウ球菌を3mLのニュートリエントブロスが入っている試験管に接種し、37℃で6時間培養した後、その中で5mLを500mLのニュートリエントブロスが入っている2Lの三角フラスコに移して37℃で4時間培養し、吸光度(600nm)値が1.0となるようにした。培養液を容量500mLの高速遠心分離チューブに入れた後、4℃、10,000×gで20分間遠心分離した。細菌を除去した上澄液を、孔径0.45μmのメンブレインフィルターを1回通過させた後、分子量100kDa以下のタンパク質を除去することが可能なメンブレインを装着したQuixstand systemを用いて25倍濃縮した。濃縮液を孔径0.22μmのメンブレインフィルターを1回通過させた後、容量70mLの超遠心分離チューブに入れて4℃、150,000×gで3時間超遠心分離した。沈殿物をPBSで懸濁した後、表皮ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを得た。
実施例5の方法によって表皮ブドウ球菌から分離した細胞外ベシクルをグロー放電炭素コート銅グリッドに3分間吸着させた。グリッドを蒸留水で洗浄した後、2%酢酸ウラニルで染色し、JEM101透過電子顕微鏡で観察した。
枯草菌(KCTC3729)をニュートリエントブロスで培養して吸光度(600nm)値が1.0となるようにした後、培養液を6000×gで15分間遠心分離した。沈澱した枯草菌細胞を2.5%グルタルアルデヒドで2時間固定させ、1%四酸化オスミウムで1時間固定させた後、エタノールで段階的脱水過程を経てエポキシ樹脂ブロックを作り、70nmの厚さに超薄切片を作った。細胞切片をグロー放電炭素コート銅グリッドに3分間吸着させた後、2%酢酸ウラニルとクエン酸鉛で染色し、JEM101透過電子顕微鏡で観察した。
枯草菌を3mLのニュートリエントブロスが入っている試験管に接種し、37℃で6時間培養した後、その中で5mLを500mLのニュートリエントブロスが入っている2Lの三角フラスコに移して37℃で4時間培養して吸光度(600nm)値が1.0となるようにした。培養液を容量500mLの高速遠心分離チューブに入れた後、4℃で6000×gにて20分間遠心分離を行った。細菌を除去した上澄液を、孔径0.45μmのメンブレインフィルターを1回通過させた後、分子量100kDa以下のタンパク質を除去することが可能なメンブレインを装着したQuixstand systemを用いて25倍濃縮した。濃縮液を孔径0.22μmのメンブレインフィルターを通過させた後、容量70mLの超遠心分離チューブに入れて4℃で150,000×gにて3時間超遠心分離した。沈殿物をPBSで懸濁した後、枯草菌由来細胞外ベシクルを得た。
実施例8の方法によって枯草菌から分離した細胞外ベシクルをグロー放電炭素コート銅グリッドに3分間吸着させた。グリッドを蒸留水で洗浄した後、2%酢酸ウラニルで染色し、JEM101透過電子顕微鏡で観察した。
[イン−ゲル(in-gel)トリプシンタンパク質分解(tryptic digestion)方法]
黄色ブドウ球菌から実施例2のプロテオーム分析のための方法で分離した細胞外ベシクル50μgに5×ローディング染色剤を1×となるように仕込み、100℃で10分間高温処理した。4〜20%ノベックストリス−グリシンゲル(Novex Tris-glycine gel)(Invitrogen)を準備し、サンプルをロードした。90Vで2時間電気泳動した後、ゲルコード染色剤(GelCode Blue Stain Reagent、Pierce)で染色した。ゲルを11個の同一サイズに切った後、13ng/μLのトリプシン(trypsin、Promega)を37℃で16時間処理してタンパク質を分解させた。
黄色ブドウ球菌から実施例2のプロテオーム分析のための方法で分離した細胞外ベシクル100μgにメタノール(methanol)をサンプルの4倍体積で入れて混ぜた後、9000×gで10秒間遠心分離した。その後、クロロホルム(chloroform)を同量の体積で入れて混ぜた後、さらに9000×gで10秒間遠心分離した。HPLC用の水をサンプルの3倍体積で入れて混ぜた後、16,000×gで1分30秒間遠心分離した。上澄液が2個の層からなると、上層のみを捨てた後、サンプル体積3倍のメタノールを入れて混ぜ、しかる後に、16,000×gで3分間遠心分離して沈殿物を得た。沈殿物を分解溶液(6M尿素(urea)、40mM重炭酸アンモニウム(ammonium bicarbonate))で懸濁した後、5mMのトリス(tris、2−カルボキシエチル(2-carbocyethyl))ホスフィンヒドロクロライド(phosphine hydrochloride)と常温で1時間還元させた。その後、サンプルに25mMのヨードアセトアミド(iodoacetamide)を入れて光を遮断した状態で常温で30分間反応し、タンパク質をアルキル化(alkylation)させた。最後に、5ng/μLのトリプシンを処理した後、37℃で16時間反応させた。分解されたペプチドはオフゲル分離システム(OFFGEL fractionators system、Agilent)を用いて分離した。まず、24cmのIPGストリップ(IPG strip、 pH3〜10)をIPG再水和(IPG-rehydration)バッファで再水和反応(rehydrate)させた。分解されたペプチドを2.8mLのオフゲル(off-gel)バッファに溶かし、その中で150μLを1レーン(lane)にロードした後、50μA、8000Vで47時間電流を流してペプチドをそれぞれの等電点(pI)によって分離した。分離の後に得たサンプルはC18 ZipTip(Millipore)を用いて脱塩(desalting)した。
イン−ゲル分解方法又はイン−ソリューション分解方法で、用意した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルの分解ペプチドを、C18レジン(resin)が充填された微細毛細管カラム(microcapillary column)(75μm×12cm)にロードして次の方法で分離した:3〜30%バッファB70分;30〜40%バッファB5分;40〜90%バッファB20分;血流速度0.2μL/min(バッファA組成:0.1%ギ酸(formic acid)in H2O、バッファB組成:0.1%ギ酸(formic acid)in ACN)。溶離した(eluted)ペプチドはLTQ−イオン−トラップ(LTQ-ion-trap)質量分析器((Thermo Finnigan)を用いて分析した。イオン化電気スプレイ(electrospray)の電圧は2.0kVとし、35%の規格化衝突エネルギー(normalized collision energy)条件で質量分析(MS/MS)を行った。全てのスペクトル(spectra)はデータ依存性スキャン(data-dependent scan)で獲得した。LTQの媒介変数(parameter)はフルマススキャン(full MS scan)における5個の最大ピーク(most intense peak)を断片化(fragmentation)し、動的排除(dynamic exclusion)の繰り返し回数(repeat count)を1で、繰り返し時間(repeat duration)を30秒、動的排除時間(dynamic exclusion duration)を180秒、排除質量(exclusion mass)を±1.5Da、動的排除のリストサイズ(list size)を50に設定した。
既存にアミノ酸塩基配列が構築された9個の黄色ブドウ球菌データベースをtarget(フォワード、forward)とdecoy(リバースド、reversed)の塩基配列組み合わせで一つのNCBIのデータベースを作った。質量分析から出た全てのスペクトル(MS/MSスペクトル)を前記データベース及びSEQUESTエンジンツール(SEQUEST engine tool)を用いて探索した。同定したペプチドの仮陽性率(false-positive rate)は1%以下にし、最小唯一(unique)ペプチドが2つ以上マッチ(match)されたタンパク質のみを選別した。
プロテオーム分析の結果、図14に示すように、イン−ゲル分解方法で41個のタンパク質が、イン−ソリューション分解方法で84個のタンパクシツが同定された。イン−ゲル方法の結果のうち、35個のタンパク質がイン−ソリューション方法で同定したタンパク質と重なり合って合計90個の黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルのタンパク質を見つけ出した。同定された90個のタンパク質は表1に示した。
黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルのプロテオーム
マウスマクロファージ(RAW 264.7)を1×105となるように24ウェルプレートに接種した後、24時間培養した。PBSで1回洗浄した後、10% FBS/RPMI培地500μLを仕込み、それぞれ1、10、100、1000、10000ng/mLの濃度で実施例2の方法によって分離した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを処理した後、15時間培養した。培養液を集めて4℃で500×gにて10分間遠心分離し、上澄液を取った後、さらに3000×gで20分間遠心分離し、上澄液を取った。分離された上澄液に入っているサイトカインの量をELISA(enzyme linked immunosorbant assay)法によって測定した。
マウスの皮膚組織を採取して表皮を剥がした後、真皮部分を細かく切り、ここにトリプシンを処理してそれぞれの細胞に分離して皮膚線維芽細胞を得た。こうして得た線維芽細胞を24ウェルプレートに1×104個の細胞を接種した後、24時間培養した。培養された細胞のDMEM培地に1、10μg/mLの黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを処理した後、24時間培養した。24時間の後、培養液を集めて細胞を遠心分離した後、上澄液を得、ELISA法で、上澄液に存在する炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−6)と後天免疫の分化に影響を与えるサイトカイン(TSLP)、ケモカイン(MIP−1α、エオタキシン(Eotaxin))の量を測定して図16に示した。
マウス(SKH−HR1種、雌)の背にDurapore(3M)テープを4〜6回取り付けたり取り外したりすることを繰り返し行った。その後、2cm×2cm程度のガーゼをマウスの背にのせた後、100μLのPBSに溶けている0.1μg、5μg、10μgの黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルをガーゼに処理した後、Tegaderm(3M)を用いてガーゼが離れないようにマウスの背に固定した。これを週3回4週間繰り返し行った。最終処理24時間後にマウスを安楽死させ、皮膚組織を摘出した(図17参照)。組織学的分析の結果、テープストリッピングの後に黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを投与した場合、アトピー皮膚炎患者の皮膚組織から見られる特徴としての表皮層が厚くなっており、真皮層に浸潤した炎症細胞の中で好酸球と肥満細胞の浸潤を定量化したとき、生理食塩水を投与した場合に比べて細胞外ベシクルを投与した場合に上皮細胞層の肥厚(epidermal thickness)と好酸球(eosinophils)と肥満細胞(mast cells)の浸潤が確然に増加した(図18及び図19参照)。また、皮膚組織におけるアトピー皮膚炎の特徴的な免疫学的異常所見である2型ヘルパーT細胞(type 2 helper T cell、Th2細胞)免疫反応の発現様相を評価したとき、Th2細胞から分泌されるサイトカインとしてのIL−4とIL−5の濃度が細胞外ベシクルを投与した場合に増加し、これらのサイトカインによって誘導されるケモカイン(chemokine)としてのエオタキシン(eotaxin)の濃度も細胞外ベシクルを投与した場合に増加していた(図20参照)。
アトピー皮膚炎患者の患部を滅菌食塩水で多数回洗浄し、40mLの洗浄液を集めた。洗浄液に存在する異物と細菌を除去するために、5000g、10,000gで遠心分離した後、上澄液を集めて0.45μm、0.22μmのフィルターで濾過した。濾過した洗浄液を100kDサイズの物質のみ濾過する道具(centriprep)を用いて1mLに濃縮させた。濃縮液(lavage fluid)の一部を保管し、残りは同体積の滅菌食塩水を添加して150,000gで超遠心分離して細胞外ベシクル(EV fraction)を得た。得られたlavage fluidとEV fractionに黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル(SA_EV)が存在するかを確認するために、黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルに特異的な抗体を用いてELISA法で黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル特異タンパク質が存在するかを評価した。具体的に、まず黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルの抗原に特異的な抗体を96ウェルプレートにコートした後、1%BSA(Bovine Serum Albumin)でブロッキング(blocking)し、得られた部分を2時間反応させた。2時間の後、Tween20が含有されたPBSを用いてウェルをよく洗浄し、ビオチン基を持っている黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル抗原に特異的な抗体を2時間処理した。その後、ストレプトアビジンに連結されたHRP(Horseradish peroxidase)を処理し、HRPと反応して光を発生させる基質(substrate)としてのBM−PODを処理した後、発生する光の量を測定してRLU値で表示した。
0〜10才のアトピー皮膚炎患者群20名と多様な同年齢帯の正常対照群20名から血液を採取し、4℃で3500×gにて10分間遠心分離した後、上澄液としての血清を取った。
マウスをケタミンとランプン(Rampun)の投与によって麻酔した後、1μg、10μgの黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを30μLの生理食塩水に混ぜてマウスの鼻を介して吸入させた。先天免疫反応に対する黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルの影響を調べるために、24時間後に1mLの生理食塩水を用いてマウスの気管支肺胞洗浄液を収得し、炎症の度合いを確認した(図23参照)。炎症細胞の数とTh17の分化を誘導する炎症性サイトカインとしてのIL−6の量を測定した結果、黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルの量に比例して、気管支肺胞洗浄液に存在する炎症細胞(特に、好中球)の数とIL−6の量が増加した(図24参照)。これは黄色ブドウ球菌細胞外ベシクルが気道粘膜にTh17関連炎症を誘導することができることを意味する。
実施例2の方法で分離した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを15、25、50μgの量でそれぞれマウス(C57B6種、雄)3匹に血管注射(intervenous)して12時間ごとに死亡マウスの数を確認した(図27参照)。
マウス(C57B6種、雄)に実施例2の方法で分離した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル5μgを多様な経路を介して8時間間隔で3回投与し、6時間後にマウスを安楽させ、肺を摘出した(図30参照)。 生理食塩水(PBS)をマウスの尾に血管注射(Intravenous、I.V.)して陰性対照群として使用した。摘出した肺は細胞の核をヘマトキシリン(hematoxylin)で染色し(青色)、細胞質をエオシン(eosin)で染色する(赤色)H&E(Hematoxylin-Eosin)方法で染色した。
前記実施例らに基づいて黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルにより誘導される炎症性サトカインが各種疾病に大きく関与することを確認した。これに基づいて炎症性サイトカインの分泌を抑制する物質を発掘することが可能なin vitroスクリーニングシステムを開発した。図34は黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルによる炎症性サイトカインの分泌を抑制する物質を発掘するための模式図であって、実施例2の方法で製造した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル(1μg/mL)を単独で或いは薬物候補物質(10μM)と共に実施例11の方法で準備したマウスマクロファージ(RAW264.7)に処理した後、37℃のインキュベータで15時間培養した。15時間後に上澄液を取った後、4℃、500×gで10分間遠心分離し、しかる後に、4℃で3000×gにて20分間遠心分離を行った。分離された上澄液に入っている炎症性サイトカインとしてのIL−6の量をELISA法によって測定した。これはin vitroで黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルにより誘導されるIL−6の分泌を抑制する候補物質をスクリーニングする方法を確立したもので、これにより黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルによる疾病に対する予防又は治療候補薬物を提供することができる。
図35は実施例19の方法で102種のプロドラッグ[アセトアミノフェン(Acetaminophen)、アセチルシステイン(Acetylcysteine)、アロプリノール(Allopurinol)、塩酸アルプレノロール(Alprenolol HCl)、塩酸アミトリプチリン(Amitriptyline HCl)、アトロピン(Atropine)、ブレチリウムトシレート(Bretylium tosylate)、ブロモフェニラミン(Bromopheniramine)、ブデソニド(Budesonide)、塩酸ブスピロン(Buspirone HCl)、セフロキシム(Cefuroxime)、 抱水クロラール(Chloral hydrate)、塩酸クロルプロマジン(Chlorpromazine HCl)、シメチジン(Cimetidine)、塩酸クロミプラミン(Clomipramine HCl)、 クロトリマゾール(Clotrimazole)、シクロベンザプリン(Cyclobenzaprine)、塩酸デシプラミン(Desipramine HCl)、ジクロフェナク(Diclofenac)、ジフルニサル(Diflunisal)、ジルチアゼム(Diltiazem)、塩酸ジフェンヒドラミン(Diphenhydramine HCl)、ジソピラミド(Disopyramide)、ジスルフィラム(Disulfiram)、D−マンニトール(D-Mannitol)、ドキセピン(Doxepin)、ドキシサイクリン水和物(Doxycycline hydrate)、コハク酸ドキシラミン(Doxylamine succinate)、塩化エドロホニウム(Edrophonium chloride)、マレイン酸エナラプリル(Enalapril maleate)、ファモチジン(Famotidine)、フェンブフェン(Fenbufen)、フェノフィブラート(Fenofibrate)、フェノプロフェンカルシウム塩水和物(Fenoprofen calcium salt hydrate)、フルナリジン二塩酸塩(Flunarizine dihydrochloride)、フルフェナジン二塩化物(Fluphenazine dichloride)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、フロセミド(Furosemide)、ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)、グリクラジド(Gliclazide)、グリピジド(Glipizide)、ハロペリドール(Haloperidol)、ヒドロクロロチアジド(Hydrochlorothiazide)、ヒドロフルメチアジド(Hydroflumethiazide)、塩酸ヒドロキシジン(Hydroxyzine HCl)、イブプロフェン(Ibuprofen)、塩酸イミプラミン(Imipramine HCl)
、インダパミド(Indapamide)、インドール−2カルボン酸(Indole-2-carboxylic acid)、 インドメタジン(Indomethacin)、イプラトロピウム(Ipratropium)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、ケトロラックトリス塩(Ketorolac tris salt)、塩酸マプロチリン(Maprotiline HCl)、メクロフェナム酸(Meclofenamic acid)、メラトニン(Melatonin)、メトホルミン(Metformin)、塩酸メタピリレン(Methapyrilene HCl)、メチマゾール(Methimazole)、メトカルバモール(Methocarbamol)、塩酸メトクロプラミド(Metoclopramide HCl)、メトロニダゾール(Metronidazole)、ナブメトン(Nabumetone)、ナプロキセン(Naproxen)、臭化ネオスチグミン(Neostigmine Br)、ナイアシン(Niacin)、塩酸ニカルジピン(Nicardipine HCl)、ニフェジピン(Nifedipine)、ニトロフラントイン (Nitrofurantoin)、ニザチジン(Nizatidine)、ノルエチンドロン(Norethindrone)、ノルトリプチリン(Nortriptyline)、塩酸オルフェナドリン(Orphenadrine HCl)、オキシプチニン(Oxybutynin)、塩酸フェンフォルミン(Phenformin HCl)、フェニルブダゾン(Phenylbutazone)、フェニトイン(Phenytoin)、ピロキシカム(Piroxicam)、プレドニゾン(Prednisone)、プロベネシド(Probenecid)、塩酸プロプラノロール(Propranolol HCl)、臭化ピリドスチグミン(Pyridostigmine Br)、塩酸ラニチジン(Ranitidine HCl)、スピロノラクトン(Spironolactone)、スルファメト(Sulfameth)、スルピリド(Sulpiride)、テノキシカム(Tenoxicam)、テルフェナジン(Terfenadine)、テオフィリン(Theophylline)、塩酸チクロピジン(Ticlopidine HCl)、トラザミド(Tolazamide)、トラゾリン(Tolazoline)、トルブタミド(Tolbutamide)、トルフェナム酸(Tolfenamic acid)、塩酸トラマドール(Tramadol HCl)、トラニルシプロミン(Tranylcypromine)、塩酸トラゾドン(Trazodone HCl)、トリアムテレン(Triamterene)、トリクロルメチアジド(Trichlormethiazide)、塩酸トリペレナミン(Tripelennamine HCl)、ベラパミル(Verapamil)、ワルファリン(Warfarin)]を処理してIL−6の量を陽性対照群に対して50%未満に減少させる薬物候補物質19種[アセトアミノフェン(Acetaminophen)、塩酸アミトリプチリン(Amitriptyline HCl)、アトロピン(Atropine)、ブレチリウムトシレート(Bretylium tosylate)、ブロモフェニラミン(Bromopheniramine)、塩酸クロルプロマジン(Chlorpromazine HCl)、塩酸クロミプラミン(Clomipramine HCl)、シクロベンザプリン(Cyclobenzaprine)、塩酸デシプラミン(Desipramine HCl)、ジスルフィラム(Disulfiram)、ドキセピン(Doxepin)、ドキシサイクリン水和物(Doxycycline hydrate)、コハク酸ドキシラミン(Doxylamine succinate)、ハロペリドール(Haloperidol)、塩酸イミプラミン(Imipramine HCl)、塩酸ニカルジピン(Nicardipine HCl)、ノルトリプチリン(Nortriptyline)、塩酸プロプラノロール(Propranolol HCl)、テノキシカム(Tenoxicam)]を発掘した結果である。
実施例11で黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルをマウスマクロファージ(RAW264.7)に処理したとき、Th17細胞への分化を誘導するIL−6の分泌が誘導されることにより、黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルが炎症細胞と作用して宿主内で免疫反応を誘発することができることが分かった。マウスの骨髄由来樹枝状細胞(Bone marrow-derived dendritic cell、BMDC)にDiI(1,1'-dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate)染色剤で標識した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルを処理し、6時間後に蛍光顕微鏡で観察したときに樹枝状細胞がベシクルを細胞内に獲得することを確認した(図37参照)。
黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルワクチンによる抗体免疫反応を測定するために、マウス(C57B6種、雄)に実施例2の方法で分離した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル1、5、20μgを1週間隔で3回皮下注射によって投与し、1週目、2週目、3週目にマウスの目の血管から血液を一部採取した(図40参照)。採取した血液を常温で30分間凝固させ、4℃、3,500×gで10分間遠心分離した後、上澄液としての血清を取った。
実施例13の方法で黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル5μgを4週間皮膚にパッチ(patch)投与して免疫反応を評価した(図44参照)。図45は黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクルの皮膚塗抹投与によるIgG抗体形成を示すもので、黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル特異IgG抗体が、生理食塩水を投与した場合に比べて細胞外ベシクルを投与した場合に大きく増加した。
マウス(C57B6種、雄)に実施例2の方法で分離した黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル5μgを単独で或いは合成dsRNAとしてのpolyI:C(polyinosine-polycytidylic acid)20μgと組み合わせて1週間隔で3回腹腔注射で投与し、最終ワクチン注射後から7日目と9日目に黄色ブドウ球菌(2.4×108個)をマウスに腹腔注射して感染させた(図47参照)。採取した血液を常温で30分間凝固させ、4℃で3500×gにて10分間遠心分離した後、上澄液としての血清を取った。
黄色ブドウ球菌による肺炎モデルを確立するために、4×108、2×108CFUの黄色ブドウ球菌をマウスの咽喉内に投与し、吸入させた後、生存率を確認した。その結果、24時間内に4×108CFUを投与したマウスは全て死亡したが、2×108CFUを投与したマウスの場合は40%の生存率を示した(図50参照)。
マウス(C57B6種、雄)に実施例2の方法と同様に腸球菌から細胞外ベシクルを分離した。実施例22のように黄色ブドウ球菌の代わりに腸球菌由来細胞外ベシクルによる体内免疫反応を評価するために、腸球菌由来ベシクル5、10μgを1週間隔で2回腹腔注射で投与し、最終投与72時間後に免疫反応を評価した。
黄色ブドウ球菌及び黄色ブドウ球菌由来細胞外ベシクル(0.2、0.5、1.0μg)に対して黄色ブドウ球菌特異16S rRNAのプライマー(フォワード(forward):AGCTTGCTTCTCTGATGTTA、リバース(reverse):TTTCACTTTTGAACCATGCG)を用いて遺伝子の存在有無をPCR(Polymerase Chain Reaction)技術で確認した[95℃5分−(94℃30秒、46℃30秒、72℃20秒)×35サイクル−72℃7分−4℃]。同一条件で大腸菌(E.coli)細胞を対照陰性群として用いた。逆転写(reverse transcription)PCRとPCRの結果を2%アガロース(agarose)ゲルにかけて確認した結果を図54に示した。
Claims (133)
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクル。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記グラム陽性細菌がマイコプラズマ(Mycoplasma)である、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記細胞外ベシクルは動物の体内分泌物から分離されたものである、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記体内分泌物は皮膚洗浄液、鼻水、喀痰、大便、血液、小便、関節液、脳脊髄液、胸水、及び腹水よりなる群から選ばれるものである、請求項7に記載の細胞外ベシクル。
- 前記細胞外ベシクルは周辺環境から分離されたものである、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記周辺環境は室内空気、室外空気、土壌、及び海よりなる群から選ばれるものである、請求項9に記載の細胞外ベシクル。
- 前記細胞外ベシクルは細菌培養液から分離されたものである、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- 前記細胞外ベシクルは自然的に分泌されたもの、又は人工的に分泌されたものである、請求項1に記載の細胞外ベシクル。
- グラム陽性細菌培養液を遠心分離して上澄液を収得する段階と、
前記収得された上澄液を濾過する段階とを含んでなる、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルの製造方法。 - (a)グラム陽性細菌培養液を遠心分離して上澄液を収得する段階と、
(b)前記収得された上澄液を第1フィルターで濾過する段階と、
(c)前記濾過物を第2フィルターで濾過する段階と、
(d)収得された前記濾過物を超遠心分離して沈殿物を収得する段階とを含んでなる、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルの製造方法。 - 前記(b)段階に続いて、濾過物を濃縮する段階をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記(d)段階の後、前記沈殿物を懸濁する段階をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを用いた疾病動物モデル。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記グラム陽性細菌がマイコプラズマ(Mycoplasma)である、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記細胞外ベシクルは動物の体内分泌物から分離されたものである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記体内分泌物は皮膚洗浄液、鼻水、喀痰、大便、血液、小便、関節液、脳脊髄液、胸水、及び腹水よりなる群から選ばれるものである、請求項23に記載の疾病動物モデル。
- 前記細胞外ベシクルは周辺環境から分離されたものである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記周辺環境は室内空気、室外空気、土壌、及び海よりなる群から選ばれるものである、請求項25に記載の疾病動物モデル。
- 前記細胞外ベシクルは細菌培養液から分離されたものである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記細胞外ベシクルは自然的に分泌されたもの、又は人工的に分泌されたものである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記疾病は皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、生殖器疾患、血管疾患、代謝疾患、肺疾患、骨関節疾患、及び脳神経疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- 前記皮膚疾患がアトピー皮膚炎である、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記呼吸器疾患は鼻炎、副鼻腔炎、鼻咽頭癌、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、肺炎、及び肺癌よりなる群から選ばれるものである、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記消化器疾患は口腔炎、口腔癌、食道炎、食道癌、胃炎、胃癌、炎症性腸炎、及び大腸癌よりなる群から選ばれるものである、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記生殖器疾患が膣炎、子宮頚部炎、又は子宮頚部癌である、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記血管疾患は敗血症、血栓/塞栓症、動脈硬化症、脳卒中、急性冠状動脈症候群、及び虚血性血管疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記代謝疾患が糖尿病又は肥満である、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記肺疾患が肺気腫又は急性呼吸不全症候群である、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記骨関節疾患が関節炎又は骨粗しょう症である、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記脳神経疾患が痴呆、退行性脳疾患、又はうつ症である、請求項29に記載の疾病動物モデル。
- 前記疾病モデルがマウスである、請求項17に記載の疾病動物モデル。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを動物に投与することを特徴とする、疾病動物モデルの製造方法。
- 前記投与は皮膚投与、鼻腔投与、気道吸入、口腔投与、皮下投与、腹腔投与、血管投与、及び肛門投与よりなる群から選ばれるものである、請求項40に記載の方法。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルによる疾病動物モデルを用いてバイオマーカーを発掘する方法。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを用いた疾病予防又は治療候補薬物探索方法。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項43に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項43に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項43に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項43に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌がマイコプラズマ(Mycoplasma)である、請求項43に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは動物の体内分泌物から分離されたものである、請求項43に記載の探索方法。
- 前記体内分泌物は皮膚洗浄液、鼻水、喀痰、大便、血液、小便、関節液、脳脊髄液、胸水、及び腹水よりなる群から選ばれるものである、 請求項49に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは周辺環境から分離されたものである、請求項43に記載の探索方法。
- 前記周辺環境は室内空気、室外空気、土壌、及び海よりなる群から選ばれるものである、 請求項51に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは細菌培養液から分離されたものである、 請求項43に記載の探索方法。
- 前記グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルは自然的に分泌されたもの、又は人工的に分泌されたものである、 請求項43に記載の探索方法。
- 前記疾病は皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、生殖器疾患、血管疾患、代謝疾患、肺疾患、骨関節疾患、及び脳神経疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項43に記載の探索方法。
- 前記皮膚疾患がアトピー皮膚炎である、請求項55に記載の探索方法。
- 前記消化器疾患は口腔炎、口腔癌、食道炎、食道癌、胃炎、胃癌、炎症性腸炎、及び大腸癌よりなる群から選ばれるものである、請求項55に記載の探索方法。
- 前記生殖器疾患が膣炎、子宮頚部炎、又は子宮頚部癌である、請求項55に記載の探索方法。
- 前記血管疾患は敗血症、血栓/塞栓症、動脈硬化症、脳卒中、急性冠状動脈症候群、及び虚血性血管疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項55に記載の探索方法。
- 前記代謝疾患が糖尿病又は肥満である、請求項55に記載の探索方法。
- 前記肺疾患が肺気腫又は急性呼吸不全症候群である、請求項55に記載の探索方法。
- 前記骨関節疾患が関節炎又は骨粗しょう症である、請求項55に記載の探索方法。
- 前記脳神経疾患が痴呆、退行性脳疾患、又はうつ症である、請求項55に記載の探索方法。
- 前記方法はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを細胞に処理することを特徴とする、請求項43に記載の探索方法。
- 前記細胞は炎症細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、幹細胞、及び線維芽細胞よりなる群から選ばれるものである、請求項64に記載の探索方法。
- 前記幹細胞は骨髄組織又は脂肪組織に由来するものである、請求項65に記載の探索方法。
- 前記方法は炎症媒介体を測定することを特徴とする、請求項43に記載の探索方法。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを含む、グラム陽性細菌感染に対する予防又は治療用ワクチン。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項68に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項68記載のワクチン。
- 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項68に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項68に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌がマイコプラズマ(Mycoplasma)である、請求項68に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用するものである、請求項68に記載のワクチン。
- 前記変形は細菌を形質転換することである、請求項74に記載のワクチン。
- 前記変形は細菌に化学物質を処理することである、請求項74に記載のワクチン。
- 前記化学物質が薬物である、請求項76に記載のワクチン。
- 前記変形は細胞外ベシクルに化学物質を処理することである、請求項74に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で薬物を併用投与して使用するものである、請求項68に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で免疫補強剤を併用投与して使用するものである、請求項68に記載のワクチン。
- 前記感染は皮膚感染、呼吸器感染、泌尿生殖器感染、骨関節感染、中枢神経系感染、及び敗血症よりなる群から選ばれるものである、請求項68に記載のワクチン。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを含む、グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルによる疾病に対する予防又は治療用ワクチン。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項82に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項82に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項82に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項82に記載のワクチン。
- 前記グラム陽性細菌がマイコプラズマ(Mycoplasma)である、請求項82に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用するものである、請求項82に記載のワクチン。
- 前記変形は細菌を形質転換することである、請求項88に記載のワクチン。
- 前記変形は細菌に化学物質を処理することである、請求項88に記載のワクチン。
- 前記化学物質が薬物である、請求項90に記載のワクチン。
- 前記変形は細胞外ベシクルに化学物質を処理することである、請求項88に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で薬物を併用投与して使用するものである、請求項82に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で免疫補強剤を併用投与して使用するものである、請求項82に記載のワクチン。
- 前記疾病は皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、生殖器疾患、血管疾患、代謝疾患、肺疾患、骨関節疾患、及び脳神経疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項82に記載のワクチン。
- 前記皮膚疾患がアトピー皮膚炎である、請求項95に記載のワクチン。
- 前記消化器疾患は、口腔炎、口腔癌、食道炎、食道癌、胃炎、胃癌、炎症性腸炎、及び大腸癌よりなる群から選ばれるものである、請求項95に記載のワクチン。
- 前記生殖器疾患が膣炎、子宮頚部炎、又は子宮頚部癌である、請求項95に記載のワクチン。
- 前記血管疾患は敗血症、血栓/塞栓症、動脈硬化症、脳卒中、急性冠状動脈症候群、及び虚血性血管疾よりなる群から選ばれるものである、請求項95に記載のワクチン。
- 前記代謝疾患が糖尿病又は肥満である、請求項95に記載のワクチン。
- 前記肺疾患が肺気腫又は急性呼吸不全症候群である、請求項95に記載のワクチン。
- 前記骨関節疾患が関節炎又は骨粗しょう症である、請求項95に記載のワクチン。
- 前記脳神経疾患が痴呆、退行性脳疾患、又はうつ症である、請求項95に記載のワクチン。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを致死量未満で哺乳動物に投与する段階を含む、疾病に対する予防又は治療方法。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項104に記載の方法。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項104に記載の方法。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項104に記載の方法。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項104に記載の方法。
- 前記細胞外ベシクルはグラム陽性細菌培養液から分離されたものである、請求項104に記載の方法。
- 前記細胞外ベシクルは自然的に分泌されたもの、又は人工的に分泌されたものである、請求項104に記載の方法。
- 前記細胞外ベシクルは効能を増加させるか副作用を減少させる目的で変形して使用するものである、請求項104に記載の方法。
- 前記変形は細菌を形質転換することである、請求項111に記載の方法。
- 前記変形は細菌に化学物質を処理することである、請求項111に記載の方法。
- 前記変形は細胞外ベシクルに化学物質を処理することである、請求項111に記載の方法。
- 前記投与は効能を増加させるか副作用を減少させる目的で薬物を併用投与して使用することである、請求項104に記載の方法。
- 前記投与は効能を増加させるか副作用を減少させる目的で免疫補強剤を併用投与して使用することである、請求項104に記載の方法。
- 前記疾病はグラム陽性細菌による皮膚感染、呼吸器感染、泌尿生殖器感染、骨関節感染、中枢神経系感染、及び敗血症よりなる群から選ばれるものである、請求項104に記載の方法。
- 前記疾病はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルにより発生又は悪化する疾病である、請求項104に記載の方法。
- 前記疾患は皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、生殖器疾患、血管疾患、代謝疾患、肺疾患、骨関節疾患、及び脳神経疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項118に記載の方法。
- 前記投与は皮下注射、皮膚塗抹、静脈注射、鼻腔投与、舌下投与、気道吸入、経口服用、肛門投与、及び血管投与よりなる群から選ばれるものである、請求項104に記載の方法。
- グラム陽性細菌由来細胞外ベシクルを用いることを特徴とする、疾病の原因因子診断方法。
- 前記グラム陽性細菌がファーミキューテス(Firmicutes)門(phylum)である、請求項121記載の診断方法。
- 前記グラム陽性細菌はスタフィロコッカス(Staphylococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ノカルジア(Norcarida)、クロストリジウム(Clostridium)、アクチノバクテリア(Actinobacteria)、及びリステリア(Listeria)よりなる群から選ばれるものである、請求項121に記載の診断方法。
- 前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、又は枯草菌(Bacillus subtilis)である、請求項121に記載の診断方法。
- 前記グラム陽性細菌がモリクテス(Mollicutes)綱(class)である、請求項121に記載の診断方法。
- 前記疾病はグラム陽性細菌による皮膚感染、呼吸器感染、泌尿生殖器感染、骨関節感染、中枢神経系感染、及び敗血症よりなる群から選ばれるものである、請求項121に記載の診断方法。
- 前記疾病は皮膚疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、生殖器疾患、血管疾患、代謝疾患、肺疾患、骨関節疾患、及び脳神経疾患よりなる群から選ばれるものである、請求項121に記載の診断方法。
- 前記方法はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに含まれた遺伝物質の塩基配列を分析することを特徴とする、請求項121診断方法。
- 前記遺伝物質が16S rRNAである、請求項128に記載の診断方法。
- 前記方法はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに含まれたタンパク質を測定することを特徴とする、請求項121に記載の診断方法。
- 前記方法はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに対する免疫反応を測定することにより行われることを特徴とする、請求項121に記載の診断方法。
- 前記免疫反応はグラム陽性細菌由来細胞外ベシクルに対する抗体を測定することにより行われることを特徴とする、請求項131に記載の診断方法。
- 前記診断は血液、喀痰、 鼻水、皮膚洗浄液、大便、小便、脳脊髄液、関節液、胸水、及び腹水なよりなる群から選ばれるものを用いて測定することである、請求項121に記載の診断方法。
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