JP2011057713A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明により、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)由来のタンパク質、及び場合によりTh1誘導性アジュバントと配合された、ニューモコッカル多糖抗原、典型的には、ニューモコッカル多糖コンジュゲート抗原を含むワクチンが提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、細菌多糖抗原ワクチン、それらの製造および医療におけるこのような多糖の使用に関する。
肺炎連鎖球菌は、少なからぬ罹患率および死亡率(特に若年および老齢者における)に関与するグラム陽性細菌であって、侵襲性疾患、例えば肺炎、菌血症および髄膜炎、ならびに集落形成に関連した疾患、例えば急性中耳炎を引き起こす。60歳より上の人々に関する米国での肺炎球菌性肺炎率は、100,000人に3〜8人であると見積もられる。症例の20%において、これは菌血症およびその他の症状発現、例えば髄膜炎を引き起こし、死亡率は、抗生物質治療を用いた場合でも30%近くである。
23価非複合肺炎球菌ワクチンは、0%から81%までの臨床的効能の広範な変異を示している(Fedson et al.(1994)Arch Intern Med. 154:2531-2535)。効能は、免疫感作されつつある危険群、例えば老齢者、ホジキン病、脾摘出、鎌状赤血球症および無γグロブリン血症患者に(Fine et al.(1994)Arch Intern Med. 154:2666-2677)、そして疾患発現にも関連していると思われる。23価ワクチンは、肺炎球菌性肺炎(いくつかの高危険群、例えば老齢者において)および中耳炎に対する防御を実証しない。
商業化非複合肺炎球菌ワクチンの防御効力がワクチン接種時に誘導される抗体の濃度に多少関連するということは、一般に容認される。実際、23の多糖が、専ら各構成成分多糖の免疫原性に関して商業的許可を容認された(Ed. Williams et al. New York Academy of Sciences 1995 pp. 241-249)。したがって、肺炎球菌多糖に対する抗体応答のさらなる強化は、多糖または多糖複合体の初回注射に対する防御レベルの抗体を有して応答する乳児および老齢者のパーセンテージを増大し得たし、肺炎連鎖球菌により引き起こされる感染に対する防御免疫を誘導するのに必要な注射の投与量および回数を低減し得た。
前記のように、多糖抗原ベースのワクチンは、当業界で周知である。前記の認可多糖ワクチンは、異なる実証済み臨床効能を有する。Vi多糖ワクチンは、培養確証腸チフスの防止に際して55%〜77%の効能を有すると概算されている(Plotkin and Cam,(1995)Arch Intern Med 155:2293-99)。髄膜炎菌C多糖ワクチンは、流行条件下で79%の効能を有することが示された(De Wals P, et al.(1996)Bull World Health Organ. 74:407-411)。23価肺炎球菌ワクチンは、0%〜81%の臨床効能の広範な変動を示した(Fedson et al.(1994)Arch Intern Med.154:2531-2535)。前記のように、肺炎球菌ワクチンの防御効能は、ワクチン接種時に誘導される抗体の濃度に多少関連する、ということが容認される。
多数の問題が、例えばGMP複合体の産生におけるならびに複合体の免疫学的特徴における、これらの一般的に用いられる担体の各々に関連している。
A)肺炎球菌多糖ワクチン
したがって、本発明は、少なくとも1つの肺炎連鎖球菌多糖抗原(好ましくは複合化)および肺炎連鎖球菌タンパク質抗原またはその免疫学的機能等価物を、任意にTh1アジュバント(Th1免疫応答を誘導するアジュバント)とともに含むワクチンを提供する。好ましくは、肺炎球菌タンパク質およびTh1アジュバントがともに含まれる。本発明の組成物は、老齢者肺炎の治療に特に適している。
したがって、本発明は、3D−MPLで活性調節され、実質的にアルミニウムベースのアジュバントを欠く1つ又はそれ以上の肺炎球菌多糖複合体を含む抗原性組成物も提供するが、この場合、少なくとも1つの肺炎球菌多糖複合体は、アルミニウムベースのアジュバントとともに3D−MPLを含む組成物と比較して、3D−MPLを含む組成物中で有意により免疫原性である。
したがって、本発明は、インフルエンザ菌からのプロテインDまたはそのプロテインD断片に連結された病原性細菌から得られる多糖抗原を含む多糖複合体抗原を提供する。さらに、本発明は、1つ又はそれ以上の多糖抗原がプロテインDに連結される多価ワクチン組成物を提供する。
A)肺炎球菌多糖ワクチン
本発明は、特に老齢者(および/または乳児および幼児)の肺炎球菌感染の予防または改善のための改良型ワクチンを提供する。
典型的には、本発明の肺炎連鎖球菌ワクチンは、多糖抗原(好ましくは複合化)を含み、この場合、多糖は少なくとも4つの血清型の肺炎球菌から得られる。好ましくは、4つの血清型としては、6B、14、19Fおよび23Fが挙げられる。さらに好ましくは少なくとも7つの血清型、例えば4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23Fから得られるものが組成物中に含まれる。さらに好ましくは、少なくとも11の血清型が組成物に含まれ、例えば一実施態様における組成物は、血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fから得られる莢膜多糖(好ましくは複合化(conjugated))を含む。本発明の好ましい実施態様では、少なくとも13の多糖抗原(好ましくは複合化)が含まれるが、しかしさらなる多糖抗原、例えば23価(例えば血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33F)も本発明により意図される。
本発明の目的のために、「免疫学的機能等価物」とは、本発明のタンパク質からの少なくとも1つの防御的エピトープを含むタンパク質のペプチドと定義される。このようなエピトープは、特徴的には、表面露呈され、高度保存され、そして宿主における殺細菌性抗体応答を引き出し、あるいは毒性作用を阻止し得る。好ましくは、機能的等価物は、本発明のタンパク質からの少なくとも15、好ましくは30またはそれ以上の連続アミノ酸を有する。最も好ましくは、タンパク質の断片、欠失、例えばその膜貫通欠失変異体(即ち、タンパク質の細胞外ドメインの使用)、融合、化学的または遺伝的脱毒素化誘導体などが用いられ得るが、但し、それらはネイティブタンパク質と同一免疫応答を実質的に生じ得る。
高レベルのTh1型サイトカインは、所定の抗原に対する細胞媒介性免疫応答の誘導を援助する傾向があるが、一方、高レベルのTh2型サイトカインは、抗原に対する体液性免疫応答の誘導を援助する傾向がある。
本発明のワクチン製剤は、全身または粘膜経路により前記のワクチンを投与することにより、感染に感受性の哺乳類を防御または治療するために用いられ得る。これらの投与は、筋内、腹腔内、皮内または皮下経路による、あるいは口腔/栄養管、気道、尿生殖路への粘膜性糖よによる注入を含み得る。肺炎または中耳炎の治療のためのワクチンの鼻腔内投与は好ましい(肺炎球菌の鼻咽頭運搬はより有効に予防され得るので、したがって、その最初期段階で感染を減衰し得る)。
本発明の目的のために、「本発明の肺炎球菌多糖複合体」という用語は、アルミニウムベースのアジュバントとともに3D−MPLを含む組成物と比較して、3D−MPLを含む組成物中でより免疫原性である肺炎連鎖球菌莢膜多糖の複合体(例えば、血清型4、血清型6B、血清型18C、血清型19Fおよび血清型23Fの複合体)を記述する。
組合せワクチンに対する傾向は、レシピエントへの不快を軽減し、予定を立て易くし、レジメンの完了を保証するという利点を有するが、しかしワクチンの効能を低減するという付随する危険性も存在する(担体タンパク質の過剰使用によるエピトープ抑制における考察に関する前記を参照)。したがって、ある集団の要求を満たし、さらにそれらの構成成分間の免疫原性干渉を示さないワクチン組合せを製造することは有益である。これらの利点は、乳児、幼児または老齢者のような高危険群への組合せワクチンの投与に対して特別な利点を有する本発明の免疫原性組成物(またはワクチン)により実現され得る。
a)C型髄膜炎菌多糖複合体およびb型インフルエンザ菌多糖複合体。任意にAおよび/またはY型髄膜炎菌多糖複合体を有するが、但し、少なくとも1つの、好ましくはすべての多糖抗原がプロテインDに連結される。
実施例で本発明を説明するが、本発明はそれらに限定されない。
肺炎連鎖球菌莢膜多糖:
11価候補ワクチンとしては、本質的にはEP 72513に記載されたように作製された莢膜多糖血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fが挙げられる。各多糖は、CDAP化学作用を用いて活性化され、誘導されて(WO 95/08348)、タンパク質担体と連結される。多糖はすべて、血清型3(その粘度を減少させるためにサイズ低減される)以外は、それらのネイティブ形態で連結される。
選択されるタンパク質担体は、大腸菌中で発現された非分類可能インフルエンザ菌からの組換え体プロテインD(PD)である。
インフルエンザ菌プロテインD
プロテインD発現のための遺伝子構築
出発物質
プロテインDコードDNA
プロテインDは、すべての血清型および非分類可能菌株のインフルエンザ菌の間で高度に保存される。全プロテインD遺伝子をコードするDNA配列を含有するベクターpHIC348は、A. Forsgren博士(Department of Medical Microbiology, University of Lund, Malmo General Hospital, Malmo, Sweden)から入手した。プロテインDのDNA配列は、Janson et al.(1991)Infect. Immun. 59:119-125により発表されている。
発現ベクターpMG1は、外来挿入遺伝子の転写および翻訳のためのバクテリオファージλ由来対照素子が導入されたpBR322(Gross et al., 1985)の誘導体である(Shatzman et al., 1983)。さらに、アンピシリン耐性遺伝子をカナマイシン耐性遺伝子と交換した。
SA500誘導体(galE::TN10, λKil-cI857△H1)上で予め増殖させたP1ファージストックを用いたN99の形質導入により、大腸菌AR58菌株を生成した。N99およびSA500は、Martin Rosenberg博士の実験室(National Institute of Health)から得られた大腸菌K12菌株である。
プロテインDの製造のために、そのタンパク質をコードするDNAを発現ベクターpMG 1中でクローン化した。このプラスミドは、λファージDNAからのシグナルを利用して挿入外来遺伝子の転写および翻訳を駆動する。ベクターは、プロモーターPL、オペレーターOLおよび2つの利用部位(NutLおよびNutR)を含有して、Nタンパク質が提供された場合の転写性極性作用を軽減する(Gross et al., 1985)。PLプロモーターを含有するベクターを大腸菌溶原性宿主中に°にして、プラスミドDNAを安定化する。溶原性宿主菌株は、ゲノム中に組み込まれる複製欠陥λファージDNAを含有する(Shatzman et al., 1983)。染色体λファージDNAは、ベクターのOLリプレッサーと結合し、PLプロモーターとのRNAポリメラーゼの結合を阻止し、それにより挿入遺伝子の転写を阻止するcIリプレッサータンパク質の合成を指図する。発現菌株AR58のcI遺伝子は、PL特異的転写が温度シフトにより調節され得るように、即ち、培養温度の増大がリプレッサーを不活性化し、外来タンパク質の合成が開始されるように、温度感受性突然変異体を含有する。この発現系は、特に細胞に対して毒性であり得るものの外来タンパク質の合成の制御を可能にする(Shimataka & Rosenberg, 1981 )。
プロテインD担体の産生に用いられるAR58溶原性大腸菌株は、標準NIH大腸菌K12株N99の誘導体(F-su-galK2、lacZ-thr-)である。それは、欠陥溶原性λファージ(galE::TN10、λKil-cI857△H1)を含有する。Kil-表現型は、宿主高分子合成の遮断を阻止する。cI857突然変異は、cIリプレッサーに温度感受性損傷を付与する。△H1欠失は、λファージ正当オペロンおよび宿主bio、uvr3およびchlA遺伝子座を除去する。SA500誘導体(galE::TN10, λKil-cI857△H1)上で予め増殖させたP1ファージストックを用いたN99の形質導入により、大腸菌AR58菌株を生成した。隣接galE遺伝子中のエト等サイクリン耐性をコードするTN10トランスポゾンの存在によりテトラサイクリンを用いて、欠陥リソゲンのN99中への導入を選択した。
インフルエンザウイルスの非構造S1タンパク質をコードする遺伝子を含有するpMG1ベクター(pMGNSI)を用いて、pMGMDPPrDを構築した。それぞれ5‘および3’末端にNcoIおよびXbaI制限部位を含有するPCRプライマーを用いて、pHIC348ベクター(Janson et al. 1991)からのPCRにより、プロテインD遺伝子を増幅した。次に、 NcoIおよびXbaI間のpMGNS1中にNcoI/XbaI断片を導入し、したがってNS1タンパク質のN末端81アミノ酸を含有する融合タンパク質を、その後、PDタンパク質を作製した。このベクターを、pMGNS1PrDと名付けた。
‐‐‐‐MDP SSHSSNMANT‐‐‐‐
NS1 プロテインD
プロテインDは、普通は脂質鎖が結合されるリーダーペプチドまたはN末端システインを含有しない。したがって、そのタンパク質は、ペリプラズムに排出されないし、脂質化もされず、可溶性形態で細胞質中に残存する。
活性化およびカップリング化学作用:
活性化およびカップリング条件は、各多糖に特異的である。これらを表1に示す。注射のために、ネイティブ多糖(PS3以外)を2 MのNaCl中または水中に溶解した。すべての血清型に関して、最適多糖濃度を評価した。
各複合体を特性化して、表2に記載した内訳に合した。レソルシノール検定により多糖含量(μg/ml)を、Lowry検定によりタンパク質含量(μg/ml)を測定した。その濃度比により、最終PS/PD比(w/w)を確定する。
CDAPによる多糖の活性化は、多糖中にシアネート基を導入し、DMAP(4−ジメチルアミノ−ピリジン)を遊離する。SBで開発された特異的検定により、残留DMAP含量を確定した。
α−PD抗体および飽和硫酸アンモニウムを用いたインキュベーションおよびその後の遠心分離後に得られた上清に関して、4℃に保持するかまたは37℃で7日間貯蔵した複合体の遊離多糖含量を確定した。
同一複合体上の抗原性を、サンドイッチ型ELISAで分析したが、この場合、抗体の捕獲および検出は、それぞれα−PSおよびα−PDであった。
試料のSDS処理による方法を用いて、「遊離」残留プロテインDのレベルを確定した。0.1%SDSの存在下で100℃で10分間、複合体を加熱し、SEC−HPLCゲル濾過カラム(TSK3000−PWXL)上に注入した。プロテインDは二量体であるので、SDSでの構造の解離により「遊離」プロテインDのレベルを過剰刺激する危険性がある。
SEC−HPLCゲル濾過カラム(TSK5000−PWXL)上で、分子サイズ分類を実施した。
4℃に保持するかまたは37℃で7日間貯蔵した複合体に関して、 HPLC−SECゲル濾過カラム(TSK6000−PWXL)上で安定性を測定した。
有望なワクチンの構成成分であることが示されている免疫原性複合体を生成した。最良品質最終複合肺炎球菌多糖生成物に関する最適CDAP条件を、11価物の各々に関して発見した。前記の改良型(最適化)CDAP法により得られるこれらの肺炎球菌多糖の複合体は(担体タンパク質にかかわらず、しかし好ましくはプロテインD)、したがって、本発明のさらなる局面である。
0.1μgの各多糖の用量の11価肺炎球菌PS−PD複合体ワクチン(実施例1の方法にしたがって製造)で、以下のアジュバント処方物:なし、AlPO4、3D−MPL、AlPO4上の3D−MPLを用いて、乳児ラットを免疫感作した。
免疫感作プロトコール
乳児OFAラットを異なる母親に対して無作為化し、それらが初回免疫感作を施されたときは7日齢であった。それらには、14および28日後にさらに2回の免疫感作を施した。56日目に(第3回免疫感作後28日目)、採血を実施した。ワクチンを皮下注射した。ラットは、10匹/ワクチン群であった。
異なる先進アジュバントの作用を調べるために、複合体の用量を0.1μgの各多糖に一定に保持し、アジュバントAlPO4および3D−MPLを、アジュバントを全く含まないものを含めて、異なる用量および組合せで処方した。これらを参考のために表3に数値で列挙する。
以下の手法により、濃縮吸着一価物を調製した。50μgのAlPO4(pH5.1)を5μgの複合多糖と2時間混合した。pHをpH5.1に調整し、混合物をさらに16時間放置した。1500mMのNaClを付加して、塩濃度を150mMにした。5分後、5 mg/mlの2−フェノキシエタノールを付加した。さらに30分後、pHを6.1に調整して、4℃で3日以上放置した。
NaCl150mM/5 mg/mLフェノキシエタノール中で3つの希釈剤を調製した。
11の濃縮吸着PS−PD一価物を適切な比率で混合した。AlPO4の補体を希釈剤Aとして付加した。必要な場合、水性溶液(非吸着価。下記の方法1参照)として、あるいは希釈剤BまたはC(AlPO4上に2用量で吸着された3D−MPL。下記参照)として、3D−MPLを付加した。
3D−MPLを、水性懸濁液として併合吸着複合体に付加した。それを室温で10分間、11価物に混合して、投与まで4℃で貯蔵した。
3D−MPLをAlPO4上に予備吸着させた後、併合吸着複合体に付加した(希釈剤BおよびC)。1 mlの希釈剤を調製するために、3D−MPL(250または561 μg)の水性懸濁液を、室温で5分間、150 mMのNaCl、pH6.3中の1 mgのAlPO4と混合した。この溶液をNaCl、pH6.1/フェノキシ中に稀釈し、4℃で一夜インキュベートした。
11のPS−PD複合体を混合し、正しい比率で150 mMのNaCl、pH6.1、フェノキシ中に稀釈した。必要な場合には、3D−MPLを溶液(非吸着化)として付加した。
ヒト血清中の肺炎連鎖球菌莢膜多糖に対するIgG抗体の定量のためのELISA手法に関してWHOワークショップから得られたプロトコールを用いて、ELISAを実施し、ラットIgGを測定した。基本的に、精製莢膜多糖は微小滴定プレート上に直接被覆される。血清試料を、すべての肺炎球菌に共通の、そして開示(EP 72513 B1)にしたがって精製される肺炎球菌多糖中に焼く0.5%で存在する細胞壁多糖(物質C)とともに予備インキュベートする。Jackson ImmunoLaboratories Inc.試薬を用いて、結合ネズミIgGを検出した。滴定曲線を、数学論理的対数方程式によりモデル化された内部標準(モノクローナル抗体)に参照した。SoftMax Proソフトウェアを用いて計算を実施した。これらの結果に関する最大絶対誤差は、2の因数内であると予測した。相対誤差は30%未満である。
精製ヒトPMNおよび嬰児ウサギ補体を用いたCDCプロトコール(分化HL60細胞を用いた肺炎連鎖球菌オプソニン食菌作用。バージョン11)を用いて、血清型3、6B、7F、14、19Fおよび23Fに関してオプソニン力価を決定した。修正は社内肺炎球菌株の使用を含み、食菌性HL60細胞を精製ヒト好中球PMNに置き換えた(これらの食菌性細胞間には高度の相関が認められる)。さらに、3 mmガラスビーズを微小滴定ウエルに付加して、混合を増大し、これは、400であるべきと推奨された食細胞:細菌比の低減を可能にした。
IgG濃度
すべての血清型およびPDに関して確定されたゲノム平均IgG濃度を表4〜10に示す。血清型6B、14、19Fおよび23Fに関しては、4価処方物を用いて得られた前の結果を比較のために含める。
プール化血清に関するオプソニン食菌作用結果を、血清型3、6B、7F、14、19Fおよび23Fに関して表4〜8に示す。ほとんどの部分に関して、これらのオプソニン力価は、GMC IgGを確証する。実際、IgG濃度との相関は、血清型6B、19F、23Fに関しては85%より大きい(データは示されていない)。血清型3に関しては、3D−MPL群のみがオプソニン活性を閾値より上に誘導した、ということに留意することは重要である。
この実験では、3D−MPL単独の使用は最高IgG濃度を誘導する、ということは予測されなかった。
別々に、または多価組成物(4−、5−、7−または10価物)中に併合した肺炎球菌多糖−プロテインD複合体ワクチンを用いて、成体ラットを免疫感作した。ラット10匹の群を28日置いて2回免疫感作して、28日目および42日目(2回目投与の14日後)に被験血液を採取した。
免疫学的解読
ニューモリジン特異的血清IgGのELISA投与
PBS中に稀釈した100μl/ウエルの2μg/ml組換え体ネイティブニューモリジン(PLY)を用いて、37℃で2時間、Maxisorp Nuncイムノプレートを被覆した。プレートを0.9%NaCl、0.05%トゥイーン20緩衝液で3回洗浄した。次に、標準曲線として付加された(670 ng/mlIgGで出発)抗PLY血清参照の連続2倍稀釈液(PBS/0.05%トゥイーン20、100μl/ウエル)および血清試料(1/10稀釈液で出発)を、撹拌しながら20℃で30分間インキュベートした。前記と同様に洗浄後、 PBS/0.05%トゥイーン20中に5000x稀釈したペルオキシダーゼ−複合ヤギ抗マウスIgG(Jackson)を、撹拌しながら20℃で30分間インキュベートした(100μl/ウエル)。洗浄後、100μl/ウエルの再ベール化緩衝液(100mM、pH4.5クエン酸塩緩衝液中OPDA0.4 mg/mlおよびH2O20.05%)とともに、室温で15分間、プレートをインキュベートした。50μl/ウエルの1 NHClを付加することにより、再ベール化を停止した。Emaxイムノリーダー(Molecular Devices)を用いて、490および620 nmで光学濃度を読み取った。SoftMaxProソフトウェアを用いた4パラメーター数学法により、抗体力価を算定した。
ニューモリジン(PLY)溶血活性を抑制する血清抗体の能力を測定するために、この検定を実行した。コレステロール(PLYとの相互作用に感受性)を排除するために、血清試料に以下の処置を2回施した:それらを1等容量のクロロホルムと混合し、次に撹拌しながら45分間インキュベートした。1000 rpmで10分間遠心分離後に上清を収集した。コレステロール消去血清を、96ウエル微小プレート(Nunc)中で稀釈した(1 mMジチオトレイトール、0.01%BSA、15 mMトリス、150 mMNaCl、pH7.5中の連続2倍稀釈液)。4 HU(溶血単位)のPLYを含有する50μl溶液を各ウエル中に付加し、37℃で15分間インキュベートした。次に、100μlのヒツジ赤血球(1%溶液)を、37℃で30分間、付加した。1000 rpmで10分間遠心分離後、上清(150μl)を収集し、405 nmでの光学密度読み取りのために別の96ウエル微小プレート中に入れた。結果は、中点稀釈力価として表した。
組換え体ネイティブニューモリジン(PLY)を50 mMリン酸塩、500 mMNaCl、pH7.6緩衝液に対して透析した。時々撹拌しながら、39.5℃で以下の全工程を実行した。1日目に、10%トゥイーン80(1/250 v/v)、57.4 mMのN−アセチルトリプトファン、pH7.6(3/100 v/v)、リン酸塩緩衝液中の2.2 Mグリシン(1/100 v/v)およびリン酸塩緩衝液中の10%ホルムアルデヒド(3/100 v/v)をPLY溶液中に付加した。2および3日目に、10%ホルムアミドを、それぞれ3/100および2/100 v/v比で再び付加した。時々撹拌しながら、7日目まで、39.5℃でインキュベーションを持続した。最後に、50 mMリン酸塩、500 mMNaCl、pH7.6緩衝液に対してPLYを透析した。溶血検定において、PLYの完全不活性化を実証した。
5.105 CFUのマウス適合化肺炎連鎖球菌血清型6Bを、麻酔下で7週齢OF1雌マウスに鼻腔内接種した。接種後6時間目に肺を切除し、Todd Hewithブロス(THB、Gibco)培地中で均質化した(Ultramax, 24000 rpm、4℃)。肺ホモジネートの連続10倍稀釈液を、37℃で一夜、酵母菌抽出物補充THB寒天を含入するペトリ皿上にプレート化した。肺炎球菌肺感染をCFU数/マウスとして確定し、対数計量平均として表した。検出限界は2.14 log CFU/マウスであった。
本実施例では、ネイティブ組換え体ニューモリジン(PLY、J. Paton, Children's Hospital, North Adelaide, Australiaにより提供された)およびその化学的脱毒素化対応物(DPLY)に対する免疫応答に及ぼす3D−MPLアジュバント活性化の影響を、我々は評価した。前記と同様に化学的脱毒素化を実行した。
どの抗原でも、3D−MPL補充処方物を接種した動物において最良免疫応答を誘導した。興味深いことに、DPLYは、AlPO4+3D−MPLとともに投与した場合、PLYと同様に免疫原性であったが、一方、ALPO4処方物中では免疫原であった。これは、脱毒素化ニューモリジンに対する抗体応答を改良する3D−MPLの有益な能力を示した。
本実施例では、11価多糖−プロテインD複合体、弱毒化突然変異体ニューモリジン抗原(PdB、WO 90/06951)およびAlPO4+3D−MPLアジュバントを含有するワクチンの予防的効能を、古典的AlPO4吸着11価多糖−プロテインD複合体処方物と比較して、我々は評価した。
弱毒価突然変異体ニューモリジン(PdB)および3D−MPLを補充した11価多糖複合体ワクチンにより、実施例4Bで付与された防御の免疫相関物を確立するために、多糖6BおよびPdBに対するプレチャレンジ血清学的抗体応答を前記と同様に測定した。
実施例5A−肺炎に対して防御する受動的投与抗6B多糖(抗PS)抗体の濃度を見出す
方法
ワクチン群:下記に詳述した群により(マウス計64匹)、マウス16匹の4群を、−1日目に100μlの非稀釈ラット抗多糖抗血清で受動的免疫感作(腹腔内)させた。
方法
動物:6週齢時体重約20 g、10週齢時約38 gの、Charles River, St. Quebec, Constant, Canadaからの128匹の雄CD−1マウス(免疫感作時6週齢、感染時10週齢)。
処置の比較のための結果測定値は、感染後3および7日目の肺中の細菌数であった。結果は、群平均+標準偏差として示される。スチューデントt検定を用いて統計分析を実施したが、この場合、<0.05のP値を、有意であるとみなした。
感染後72時間
群1−4からの細菌数は、群1−3の場合よりも有意に低かった(p<0.05)。
全群の細菌数は、8日目では3日目より約2 log低かったが、これは感染が消散したことを示す。
受動的免疫感作動物を用いて実験を実施したので、ニューモリジンおよびMPLでの能動的免疫感作の共働作用も、多糖抗原に対する抗体レベルの増大によるとは言えない。
序論および対象(単数または複数):
肺炎球菌感染に対する防御は、オプソニン食菌作用を介した血清型特異的抗体により媒介される。抗体濃度の増大はより大きい防御を生じ、したがって体液性応答を増大するための方法の発見に多大の努力が費やされてきた、と推測され得る。前臨床試験においてワクチンを連結するために首尾よく適用されてきた一戦略は、免疫刺激性アジュバントの使用である(Poolman et al. 1998, Carbohydrate-Based Bacterial Vaccines. In:Handbook of Experimental Pharmacology eds. P. Perlmann and H. Wigsell. Springer-Verlag, Heidelberg, Dで再検討されている)。
1/10回のヒト投与量の肺炎球菌多糖プロテインD複合体ワクチン、または23価純多糖ワクチンで、1年齢Balb/Cマウスを免疫感作した。用いたワクチンは、それぞれ1 mcg用量の血清型6Bおよび23Fならびに5 mcgの11価複合ワクチンの残りの血清型、0.1 mdg用量の11価複合ワクチン、または5 mcg3D−MPLで活性調節した0.1 mcg用量の11価複合ワクチンに対応する臨床ロットDSP009、DSP013またはDSP014であった。11価複合ワクチンはすべて、50μgのAlPO4でも活性調節した。
第2回免疫感作(投与2)後14日で誘導された11の血清型およびプロテインDに対するGMC IgGおよび95%信頼区間を、下記の表に示す。血清変換率を示すが、この場合、95%信頼区間は算定され得なかった。
ここに提示したデータは、11価肺炎球菌多糖プロテインD複合体ワクチンへの3D−MPLの付加が、試験したすべての血清型に対する老齢balb/cマウスにおける免疫応答を増大した、ということを実証する。
A:プロテインDの発現
実施例1と同様。
C群多糖の供給源は、髄膜炎菌のC11菌株である。これを、古典的発酵技術(EP 72513)を用いて発酵させる。複合過程に用いられる乾燥粉末多糖は、Mencevax(SB Biologicalsも参照)と同一である。
精製方法は、全発酵ブロス上で実施される多段階手法である。精製の第一段階では、遠心分離により不活性培養を清澄化して、上清を回収する。
工程1:セライト(商標)545上でのPSC−CTAB複合体固定および0.05%CTABを用いた洗浄による細胞破砕屑、核酸およびタンパク質の除去。
PSCおよびPDの複合化
PSCおよびPDの複合化のためには、古典的CNBr活性化およびスペーサーを介した担体タンパク質との結合よりCDAP複合技法が好まれる。1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(CDAP)を用いたシアニル化により、多糖を先ず活性化する。CDAPは水溶性シアニル化試薬であって、この場合、シアノ基の求電子性はCNBrの場合を上回って増大され、シアニル化反応を相対的に低刺激性条件下で実施させる。活性化後、多糖は、いかなるスペーサー分子も導入せずに、そのアミノ基により担体タンパク質に直接結合され得る。未反応エステルシアネート基は、グリシンとの広範な反応によりクエンチングされる。複合体ワクチンの調製に関与する工程の総数は低減され、最も重要なのは、免疫原性である可能性を有するスペーサー分子が最終生成物中に存在しないことである。
活性化およびカップリングは+25℃で実施する。
6 mlの2 Mグリシン溶液をPS/PD/CDAP混合物に付加する。pHをクエンチングpH(pH8.8)に調整する。溶液を作用温度で30分間撹拌した後、連続的にゆっくり撹拌しながら、+2〜8℃で一夜置く。
濾過(5μm)後、S400HR Sephacrylゲル上でのゲル浸透クロマトグラフィーにより冷室中でPS−PD複合体を精製して、小型分子(DMAPを含む)を除去し、PD:溶離−150 mMNaCl、pH6.5を再複合化して、UV280 nm、pHおよび導電率をモニタリングする。
AlPO4の洗浄
AlPO4上のPSC−PD複合体の吸着を最適化するために、AlPO4を洗浄して、PO4 3-濃度を低減する。
濾液を加熱滅菌する。
PSC−PD複合体本体をAlPO4 WAP上に吸着させた後、完成品を最終処方する。AlPO4 WAPをPSC−PDとともに室温で5分間撹拌する。pHを5.1に調整し、混合物を室温で18時間撹拌する。NaCl溶液を付加して150 mMとし、混合物を室温で5分間撹拌する。2−フェノキシエタノールを付加して、5 mg/mlとし、混合物を室温で15分間撹拌した後、pH6.1に調整する。
PSC−PD: 10μgPS
AlPO4 WAP: 0.25 mgAl3+
NaCl: 150 mM
2−フェノキシエタノール: 2.5 mg
注射用水: 0.5 mlにする
pH: 6.1
F:前臨床情報
マウスにおける他糖複合体の免疫原性
PSC−PD複合体の免疫原性を、6〜8週齢Balb/cマウスで査定した。純(非吸着)複合体またはAlPO4上に吸着した複合体を、一価ワクチンとして注入した。誘導された抗PSC抗体をELISAにより測定し、一方、殺細菌試験により機能性抗体を分析した。両方法は、CDC(Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA)プロトコールを基礎にしている。応答対用量およびアジュバント(AlPO4)作用を査定するために実施した2つの異なる実験からの結果を示す。
この実験では、Balb/CマウスにPSC−PDを2回(2週間間隔)注射した。4つの異なる用量:0.1;0.5;2.5および9.6μg/動物のAlPO4上処方複合体を用いた。14日目(第1回後14日目)、28日目(第2回目後14日目)および42日目(第2回後28日目)に、マウス(10匹/群)を採血した。ELISAにより測定した多糖C特異的抗体の幾何学平均濃度(GMC)を、参照としてIgGを用いて、μgIgG/mlで表した。殺細菌抗体をプール血清に関して測定し、嬰児ウサギ補体の存在下で髄膜炎菌C11菌株を用いて、細菌の50%を殺害し得る稀釈液の逆数として力価を表した。
この実験では、AlPO4上に処方された1ロットのPSC−PD複合体を査定し、純(非吸着)複合体を比較のために注射した。2μgの複合体を用いて、皮下経路により、2週間間隔で、マウス10匹/群に2回注射した。14日目(第1回後14日目)、28日目(第2回目後14日目)および42日目(第2回後28日目)にマウスを採血し、そしてELISAおよび機能性抗体力価を測定した(殺細菌検定に関しては第2回後14日目および第2回後28日目のみ)。AlPO4処方物は、非活性調節処方物と比較した場合、10倍までの抗体力価を誘導する。
前記の実験結果から、以下の全般的結論が得られた:
−PSC−PD複合体は、連結された場合に、PSCがT細胞依存性抗原になるということを実証する既往性応答を誘導する。
多糖A(PSA)の乾燥粉末を0.2 MNaCl溶液中に1時間溶解して、最終濃度を8 mg/mlとする。次に、HClまたはNaOHを用いてpH値を6に固定し、溶液を25℃に熱調節する。0.75 mgCDAP/mgPSA(調製物を100 mg/mlアセトニトリルとする)をPSA溶液に付加する。pH調節せずに1.5分後、0.2 MNaOHを付加して、pHを10とする。2.5分後、約1のPD/PSA比にしたがって、プロテインD(5 mg/mlに濃縮)を付加する。1時間のカップリング反応時間中は、pHを10に保持する。次に、10 mgのグリシン(2 M、pH9.0)/mgPSAを付加し、25℃で30分間、pH値を9.0に調節する。次に混合物を4℃で一夜保存した後、排除カラムクロマトグラフィー(Sephacryl S400HR, Pharmacia)により精製する。先ず複合体が、その後未反応PDおよび副産物(DMAP、グリシン、塩)が溶離する。複合体を収集し、Sartopore膜(Sartorius)上での0.2μm濾過により滅菌する。
Balb/Cマウスを動物モデルとして用いて、複合体の免疫原性を調べた。複合体をAlPO4またはAl(OH)3上に吸着させる(500μGのAl3+上に10μgのPS)か、あるいは吸着させなかった。マウスに以下のように注射した:2週間間隔で2回注射(2μgPS/注射)。
それぞれ1および0.6〜0.7(w/w)の最終PS/タンパク質比を有する髄膜炎菌AおよびCの複合体を得た。遊離PSおよび遊離担体タンパク質は、それぞれ10%および15%以下であった。多糖回収率は、70%より高い。前記の改良型(最適化)CDAP法により得られるPSAおよびPSCの複合体(担体タンパク質にかかわらず、しかし好ましくはプロテインD)は、したがって、本発明のさらなる局面である。
・多糖の初期濃度(遊離多糖の最終レベルにおよび滅菌濾過工程に二重の影響を及ぼし得る)
・担体タンパク質の初期濃度
・多糖対タンパク質の初期比(遊離多糖の最終レベルにおよび滅菌濾過工程に二重の影響を及ぼし得る)
・用いられるCDAPの量(通常は大余分量で)
・反応温度(多糖の分解、反応の速度論、および反応性基の分解に影響を及ぼし得る)
・活性化およびカップリングのpH
・クエンチングのpH(残留DMAPのレベルに影響を及ぼす)
・活性化、カップリングおよびクエンチングの時間
最終生成物の量を最適化するための3つの最も重要なパラメーターは、多糖/タンパク質の初期比、多糖の初期濃度およびカップリングpHである、ということを本発明人等は見出した。
濾過後の結果を左右する因子は、初期[PS]およびカップリングpHおよび初期PS/タンパク質比間の相互作用である。低[PS]では、後者2つの因子との相互作用はほとんど認められず、良好な濾過可能性が常に結果的に生じる(全生成物に関して約95%)。しかしながら、高濃度では、pHおよび初期比が増大すれば、濾過可能性は減少する(高[PS]、最低比、最低pH=99%濾過;しかし高[PS]、最高比およびpH=19%濾過)。
最終PS/タンパク質比の、初期比に関する比は、カップリングの効率の測定値である。高[PS]では、pHは両比の比に影響しない。しかしながら、初期比は影響する(低初期比で1.75、高初期比で1.26)。低[PS]では、両比の比は、ほとんどの部分に関しては、より低いが、しかしながら、pHは、ここではより大きい影響を有する(低pH、低比=0.96;低pH、高比=0.8;高pH、低比=1.4;および高pH、高比=0.92)。
最終比は、初期比および[PS]によっている。大多数のかなり大きい最終比は、組合せ高初期比および高[PS]を用いて得られる。最終比に及ぼすpHの影響は、弱[PS]と同じくらい有意ではない。
最小量の遊離プロテインDは、高pHおよび高[PS]で観察される(0.0に近似のレベル)。高[PS]の作用は、pHが低い場合に特に顕著になる。初期比の上昇は、遊離プロテインDの増大にわずかに寄与する。
初期比は、有意の作用を有さない。これに対比して、DMAPのレベルは、[PS]に伴って増大し、pHが上昇すると低減する。
したがって、最も好ましい複合化条件は、以下の通りである:カップリングpH=9.0;[PS]=3 mg/ml;および初期比=1/1。このような条件を用いた場合の、最終生成物の特徴を以下に示す:
11価肺炎球菌多糖−プロテインD複合体ワクチンを用いて、雌Balb/cマウス(10匹/群)を、20週齢で初回(D0)の免疫感作(筋内)し、2週間後(14日目)に2回目の免疫感作を施した。2回目免疫感作後7日目に、血液を収集した。IgG1、IgG2aおよびIgG2b型抗体の量に関して、プロテインDに対する抗体力価を測定した。
Claims (18)
- 少なくとも1のストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)多糖抗原、及び少なくとも1のストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)タンパク質抗原又は免疫学的に機能性のその等価物を含む免疫原性組成物。
- 前記タンパク質抗原が、ストレプトコッカス・ニューモニエ又は免疫学的に機能性のその等価物の外表面タンパク質又は分泌タンパク質である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記タンパク質抗原が、ストレプトコッカス・ニューモニエ又は免疫学的に機能性のその等価物の毒素、アドヘシン(adhesin)又はリポタンパク質である、請求項1又は2に記載の免疫原性組成物。
- 前記タンパク質抗原又は免疫学的に機能性のその等価物が、以下の:ニューモリジン(pneumolysin)、PspA又はそのトランスメンブラン欠失変異体、PspC又はそのトランスメンブラン欠失変異体、PsaA又はそのトランスメンブラン欠失変異体、グリセルアルデヒド−3−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ、及びCbpA又はそのトランスメンブラン欠失変異体から成る群から選ばれる、請求項1〜3のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記多糖抗原が、多糖−タンパク質担体コンジュゲートの形態で提示される、請求項1〜4のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記担体タンパク質が、以下の:ジフテリア毒素(Diphtheria toxid)、破傷風毒素(Tetanus toxid)、CRM197、キーホール・リンペット・ヘモシアニン(Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH))、ツベルクリン(Tuberculin)のタンパク質誘導体(PPD)、及びH.インフルエンザ(H. influenzae)由来のタンパク質から成る群から選ばれる、請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 前記ワクチンが、異なる血清型からの少なくとも4つのニューモコッカル(pneumococcal)多糖抗原を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む先の請求項のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、アルミニウム塩を含む、請求項8に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、TH1応答の優先的誘導物質である、請求項8に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、以下の:3D−MPL、サポニン免疫刺激剤、又は免疫刺激性CpGオリゴヌクレオチドの少なくとも1を含む、請求項10に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、以下の:油/水エマルジョン、リポソーム、及びアルミニウム塩を含む群から選ばれる担体を含む、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- 医薬として使用される、先の請求項のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜12に記載の免疫原性組成物を含むワクチン。
- 55歳を超える患者におけるストレプトコッカス・ニューモニエ感染を予防し又は軽減する方法であって、ストレプトコッカス・ニューモニエ多糖及び少なくとも1のストレプトコッカス・ニューモニエ・タンパク質、並びに場合によりTH1誘導性アジュバントを含む有効量のワクチンを投与することを含む、前記方法。
- 55歳を超える患者における肺炎の予防のための医薬の製造における、ストレプトコッカス・ニューモニエ・タンパク質抗原と、及び場合によりTH1誘導性アジュバントと併合したニューモコッカル多糖抗原の使用。
- 以下のステップ:
1以上のニューモコッカル多糖抗原を選び;
1以上のニューモコッカル・タンパク質抗原を選び;そして
上記多糖抗原及びタンパク質抗原を好適に賦形剤と混合する、
を含む、先の請求項のいずれかに記載の免疫原性組成物の製造方法。 - 小児(Infants)における中耳炎の予防又は軽減方法であって、上記小児に、場合によりTH1アジュバントとともに、ストレプトコッカス・ニューモニエ多糖抗原及びストレプトコッカス・ニューモニエ・タンパク質抗原の安全かつ有効な量を投与することを含む、前記方法。
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