JP2010529995A - ヌクレオチド糖の改良製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119(e)条の下で米国仮特許出願第60/943,527号(2007年6月12日出願)、米国仮特許出願第60/968,274号(2007年8月27日出願)、及び米国仮特許出願第60/970,247号(2007年9月5日出願)に対して優先権を主張するが、これらは各々その全体が全ての目的に対して引用例として本明細書に取り込まれる。
本発明は、糖残基がポリマー修飾基により修飾されている、糖ヌクレオチドの製造方法に関する。
酵素触媒反応(例えば、グリコシルトランスフェラーゼを用いる)及び/又は他の合成方法を介して製造されるヌクレオチド糖は、所望の化合物だけでなく、未反応糖、塩、ピルビン酸、リン酸、ヌクレオシド、ヌクレオチド、タンパク質などのような混入物をも包含する、複雑な混合物の形でしばしば得られる。これらの混入物の存在は、多くの下流の用途には望ましくない。副産物は、1種以上のクロマトグラフィー精製工程を用いて典型的には除去される。一般的なクロマトグラフィー法は、逆相クロマトグラフィーである。しかし、逆相クロマトグラフィーは、分離媒体が高価であり、そして充填済みカラムの供給が限られているため、しばしば大規模利用が実現できない。更に、逆相クロマトグラフィーでは、最適な分離及び分割のために典型的には有機溶媒が必要である。ヌクレオチド糖の製造及び複雑な反応混合物からのその単離に有用な、費用効率及び時間効率の高い製造法及び精製方法に対するニーズが存在している。本発明は、このニーズ及び他のニーズに対処する。
本発明は、ポリマー修飾基により修飾されている、ヌクレオチド糖の製造方法(例えば、大規模製造法)を提供する。典型的な修飾基は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)及びポリ(プロピレングリコール)(PPG)残基のような、ポリ(アルキレンオキシド)残基から選択される、少なくとも1つのポリマー残基を包含する。詳細には、本発明は、修飾シチジン−一リン酸−シアル酸(CMP−SA)の製造方法を提供する。本発明の方法を用いて製造することができる、典型的な修飾ヌクレオチド糖は、CMP−SA−PEG−10kDa、CMP−SA−PEG−20kDa及びCMP−SA−グリセロール−PEG−40kDaを包含する(典型的なCMP−SA−PEG類については図2を参照のこと)。
I. 略語
PEG、ポリ(エチレングリコール);PPG、ポリ(プロピレングリコール);Ara、アラビノシル;Fru、フルクトシル;Fuc、フコシル;Gal、ガラクトシル;GalNAc、N−アセチルガラクトサミニル;Glc、グルコシル;GlcNAc、N−アセチルグルコサミニル;Man、マンノシル;ManAc、酢酸マンノサミニル;Xyl、キシロシル;及びNeuAc、シアリル(N−アセチルノイラミニル);M6P、マンノース−6−リン酸;BEVS、バキュロウイルス発現ベクター系;CV、カラム容量;NTU、比濁計濁度単位;vvm、容量/容量/分;ACN、アセトニトリル;mcL、マイクロリットル;RO、逆浸透。
特に断りない限り、本明細書に使用される全ての技術及び科学用語は一般に、本発明が属する分野の当業者が普通に理解するものと同じ意味を有する。一般に、本明細書において使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及び核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験手順は、当該分野において周知であり、かつ普通に利用されるものである。核酸及びペプチド合成には、標準手法が利用される。手法及び手順は、一般には当該分野における従来法及び種々の一般参考文献にしたがい実行され(一般的には、Sambrook et al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.を参照のこと、これは引用例として本明細書に取り込まれる)、そしてこれらは本文書の至るところに提供されている。本明細書において使用される命名法、並びに分析化学、及び後述の有機合成法における実験手順は、当該分野において周知であり、かつ普通に利用されるものである。化学合成及び化学分析には、標準手法、又はその変法が使用される。
本発明は、ヌクレオチド糖の製造方法(例えば、大規模製造法)を提供する。1つの実施態様において、ヌクレオチド糖はポリマー修飾基で修飾される(修飾ヌクレオチド糖)。典型的なポリマー修飾基は本明細書において開示される。一例を挙げれば、ポリマー修飾基は、ポリ(アルキレンオキシド)残基から選択される少なくとも1つのポリマー残基を包含する。典型的なポリ(アルキレンオキシド)は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)及びポリ(プロピレングリコール)(PPG)残基を包含する。
上記実施態様のいずれかのヌクレオチド糖又は修飾ヌクレオチド糖は、リン酸残基(一リン酸、二リン酸、三リン酸及びポリリン酸残基から選択される)に共有結合したヌクレオシド残基、及びそのリン酸残基に共有結合した更なる糖残基を包含する。ヌクレオチド糖のヌクレオシド残基は、アデノシン、グアノシン、5−メチルウリジン、ウリジン、シチジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシチミジン、デオキシウリジン、及びデオキシシチジンを包含する、任意のヌクレオシド又はデオキシヌクレオシドであってよい。更に別のヌクレオシド残基は、本明細書に記載される。本発明の方法は、ヌクレオチドが種々のリン酸化状態にある、ヌクレオチド糖を製造するのに有用である。したがって、ヌクレオチド糖の典型的なヌクレオチドは、CMP、CDP、CTP、AMP、cAMP、ADP、ATP、UMP、UDP、UTP、GMP、cGMP、GDP、GTP、TMP、TDP及びTTP、更にはこれらや修飾ヌクレオチドを包含する他のヌクレオチドのデオキシ型を包含する。
[式中、各nは、1〜2500から独立に選択される整数である]から選択されるメンバーである。一例を挙げれば、nは、約100〜約1000、約100〜約800、約100〜約600、約100〜約500から選択される。各Qは、H、負電荷及び塩の対イオン(例えば、Na、K)から独立に選択されるメンバーである。各Q1は、H、及びC1−C6アルキル[メチル、エチル、プロピル(例えば、n−プロピル、イソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル)、ペンチル及びヘキシルなど]から独立に選択されるメンバーである。
から選択される式を有する。式(I)及び(II)において、R1は、H、CH2OR7、COOR7又はOR7であり、そしてここで、R7は、H、置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキルを表す。R2は、H、OH、NH又はヌクレオチドを包含する残基である。本実施態様の典型的なR2種は、下記式:
[式中、R11は、ポリマー残基であり、そしてLは、結合及び連結基から選択され、そしてwは、1〜6、好ましくは1〜3そして更に好ましくは1〜2の整数である]で示されるリンカーによって糖コアに繋がっている。
を有する。R11は、存在するか又は存在しない。本実施態様において、典型的なリンカーは、天然又は非天然アミノ酸、アミノ酸類縁体若しくはアミノ酸擬態物質、又は1種以上のこのような種から生成する小ペプチドに由来する。例えば、本発明の方法により精製される化合物に見い出される、ある分岐ポリマーは、下記式:
で示される基は、リンカー−修飾基である]を有する。sという指数は、1〜20から選択される整数である。fという指数は、1〜2500から選択される整数である。Qは、H及び置換又は非置換C1−C6アルキルから選択されるメンバーである。
[式中、Laは、結合、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーである]で示される基を包含する。X5、R16及びR17という記号は、ポリマー残基及び非反応性基を独立に表す。X2及びX4は、ポリマー残基のR16及びR17をCに結合する、選択結合断片を独立に表す。m及びnという指数は、0〜5000から独立に選択される整数である。
で示されるような、これらの種の炭酸及び活性エステルは、直鎖状及び分岐状ポリマー種、これらの種のリンカーアーム複合体並びにこれらの化合物と糖及びヌクレオチド糖との間の複合体を生成するのに使用することができる。
上記実施態様のいずれかによる別の例では、本方法は更に以下を包含する:(vi)修飾ヌクレオチド糖を生成すること。一例を挙げれば、修飾ヌクレオチド糖は、反応性官能基(例えば、第1級アミノ基)を包含するヌクレオチド糖誘導体を、活性化ポリマー試薬、例えば、活性化ポリ(アルキレンオキシド)試薬と接触させることにより生成する。このポリマー試薬は、活性化エステル残基(例えば、NHS−エステル)、酸塩化物基又は活性化カーボネート(例えば、p−ニトロフェニルカーボネート)残基を組み込むことにより活性化することができる。典型的な活性化ポリマー試薬は、p−ニトロフェニル残基を包含する。当業者であれば、2つの反応相手を複合体化するのに適切な任意のカップリング反応を利用して、ヌクレオチド糖を修飾基に共有結合させることができることは正しく理解するだろう。「ヌクレオチド糖誘導体」という用語は、ポリマー修飾基上の別の反応性官能基との共有結合を形成するのに有用な反応性官能基を取り込んでいる、任意のヌクレオチド糖である。典型的な反応性官能基基は、アミノ基、ヒドロキシル基及びスルフヒドリル基のような求核性基を包含する。典型的な求電子性反応性官能基は、活性化エステル、p−ニトロフェニルカーボネート、酸塩化物などを包含する。
典型的な実施態様において、目的のヌクレオチド糖を含有する試料を、ヌクレオチド糖がカラムから溶出するであろう濃度未満の塩濃度を含むローディング液に入れて陰イオン交換体に装填する。一例を挙げれば、緩衝液のpHは、ヌクレオチド糖が陰イオン交換媒体上に保持されるように選択する。緩衝液のpHを変化させると、ヌクレオチド糖の電荷が変わり、そしてpH値を低下させると、陰イオン交換体での保持時間が短くなる。あるいは、陰イオン交換条件は、不純物を優先的に結合するように選択し、一方精製ペプチドは流出液中に見い出される。
GE Healthcare:
Q-Sepharose FF
Q-Sepharose BB
Q-Sepharose XL
Q-Sepharose HP
Mini Q
Mono Q
Mono P
DEAE Sepharose FF
Source 15Q
Source 3OQ
Capto Q
ANX Sepharose 4 FF (high sub)
Streamline DEAE
Streamline QXL
Applied Biosystems:
Poros HQ 10及び20μmセルフパック(self pack)
Poros HQ 20及び50μmバルク媒体
Poros PI 20及び50μm
Poros D 50μm
Tosohaas:
Toyopearl DEAE 650S, M及びC
Super Q 650
QAE 550C
Pall Corporation:
DEAE Hyper D
Q Ceramic Hyper D
Mustang Q膜吸収体
Merck KGgA:
Fractogel DMAE
FractoPrep DEAE
Fractoprep TMAE
Fractogel EMD DEAE
Fractogel EMD TMAE
Sartorious:
Sartobind Q膜吸収体
1つの実施態様において、目的のヌクレオチド糖を含有する混合物は、陰イオン交換クロマトグラフィーの後に脱塩する。
1つの実施態様において、合成後、ヌクレオチド糖溶液は、場合により濾過によって清澄にする。このヌクレオチド糖溶液は、混入塩及び他の不要な混入物がこのヌクレオチド糖溶液から除去される、膜フィルター(例えば、袋状フィルター)に通す。この清澄化工程は、プロセスの任意の工程に組み込むことができる。好ましい実施態様において、ヌクレオチド糖溶液は、ヌクレオチド糖の合成後に清澄にする。ヌクレオチド糖溶液は、1回以上清澄にしてもよい。
一般:
CMP−SA−PEG類(例えば、CMP−SA−PEG−10kDa、CMP−SA−PEG−20kDa及びCMP−SA−グリセロール−PEG−40kDa)の生産のための従来の製造方法では、逆相クロマトグラフィー(例えば、C−4樹脂)を利用した。典型的な既知の方法は、塩基加水分解、次にTFF、次にpH中和、次に逆相クロマトグラフィー、次に脱塩、次に溶媒除去(例えば、回転蒸発)及び凍結乾燥を包含する。このプロセスは、主に逆相クロマトグラフィー工程に関連する限界(例えば、樹脂の高コスト、工業的規模のプレ充填C−4カラムの入手可能性、有機溶媒使用の必要性)のため、更にはこのアプローチは全ての反応混入物を完全に分離することができないために、大規模な応用(kg量の生産)には適していないことが分かった。したがって、上記欠点に対処するために、特に単位操作の数を減らすために、代わりの合理化された製造法を開発した。
Q-Sepharose Big BeadsはGE Healthcareから得た。CMP−SA−グリシンナトリウム塩はAMRIから得た。10kDa mPEG−p−ニトロフェニルカーボネートはDow Chemical Companyから得た。40kDa mPEG−p−ニトロフェニルカーボネートはNOFから得た。
CMP−SA−PEG類の調製
1.1. CMP−SA−PEG−10kDaの調製
シチジン−5’−モノホスホ−N−グリシルシアル酸(CMP−SA−グリシン)二ナトリウム塩(1.23g、73.5重量%純度、1.34mmol)を、1Lの1ツ口丸底フラスコ中のMilli Q水(80mL)に溶解した。この無色溶液のpHは10.48であった。無水THFを加え(320mL)、500mMリン酸一ナトリウム溶液(pH4.6)5.5mLを滴下により加えてpHを8.6に調整した。次にこの反応溶液に10kDa mPEG−p−ニトロフェニルカーボネート(20g、2.0mmol、1.5当量)を一度に加えた。PEG試薬が溶解後、溶液のpHは8.7であった。この黄色の溶液を20℃で21時間撹拌した。次に0.1M NaOH(4.0mL)を加えて、反応混合物のpHを7.8から8.5に調整した。この反応混合物は更に3時間撹拌し、THFは、ロータリーエバポレーターを使用した減圧下で30℃での蒸発により除去した。採取した液体の容量が320mLを超えたとき、蒸発を停止した。生じた黄色の溶液をMilli Q水(400mL)で希釈し、この溶液を0.22ミクロンの1L Nalgeneフィルターユニットで真空を利用して濾過することにより不溶性物質をどれも除去した。黄色の濾液の最終容量は684mLであり、導電率は0.97mS/cmであった。HPLCにより測定した変換収率は82%であった(表1、バッチ9)。
シチジン−5’−モノホスホ−N−グリシルシアル酸(CMP−SA−グリシン)二ナトリウム塩(0.61g、73.5重量%、0.656mmol)を、500mLの1ツ口丸底フラスコ中のMilli Q水(40mL)に溶解した。この無色溶液のpHは10.5であった。この撹拌溶液に無水THF(160mL)を加え、500mMリン酸一ナトリウム溶液(pH4.6)2.0mLを滴下により加えてpHを(11.2から)8.5に調整した。この反応溶液に20kDa mPEG−p−ニトロフェニルカーボネート(20.0g、1.0mmol、1.5当量)を一度に加えた。PEGが溶解後、溶液のpHは8.6であった。この黄色の混合物を20℃で21時間撹拌した。反応混合物のpHをNaOH(1.0N、2.0mL)で8.5に調整し、反応混合物を更に18時間撹拌した。THFは、減圧を利用した35℃でロータリーエバポレーターでの回転蒸発により除去した。採取した液体の容量が160mLを超えたとき、蒸発を停止した。生じた黄色の溶液をMilli Q水(300mL)で希釈し、溶液を0.22ミクロンの1L Nalgeneフィルターユニットで真空を利用して濾過することにより不溶性物質をどれも除去した。黄色の溶液の最終容量は476mLであり、導電率はpH7.21で0.725mS/cmであった。HPLCにより測定した変換収率は87%であった(表5、例2)。
シチジン−5’−モノホスホ−N−グリシルシアル酸(CMP−SA−グリシン)二ナトリウム塩(368mg、73.5重量%純度、0.40mmol)を、500mLの1ツ口丸底フラスコ中のMilli Q水40mLに溶解した。この撹拌溶液に無水THF(160mL)を加えた。500mMリン酸一ナトリウム溶液(pH4.6)2.0mLを滴下により加えて、この混合物のpHを11.5から8.6に注意深く調整した。この反応混合物に40kDa mPEG−p−ニトロフェニルカーボネート(20.96g、90%活性化、0.44mmol、1.1当量)を一度に加えた。20時間後、0.1N NaOH溶液1.4mLを加えて、反応混合物のpHを8.31から8.82に調整した。更に22時間後、0.1N NaOH約0.8mLを加えることにより、混合物のpHを8.52から8.89にした。更に24時間後(総反応時間66時間)、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して35℃未満の水浴温度を利用してTHFを除去した。採取した液体の容量が160mLを超えたとき、蒸発を停止した。生じた黄色の溶液をMilli Q水600mLで希釈し、真空ポンプで0.22ミクロンの1L Nalgeneフィルターユニットにより濾過した。フィルターをMilli Q水約50mLで濯いだ。黄色の濾液の最終容量は678mLであり、導電率はpH7.25で0.40mS/cmであった。変換収率はHPLCにより57%であった(表6、実施例5)。反応混合物を2つの等量(335mL)に分けた。一方を後述のように精製した。
CMP−SA−PEG類の陰イオン交換クロマトグラフィー
2.1. Q-Sepharose Big Bead樹脂のカラム充填手順(2Lスケール)
製造業者の取扱説明書に従ってカラムを調製した。代表的な手順を以下に記載する。
BPG 100/500カラムに、上述のようにQ-Sepharose Big Beads陰イオン交換樹脂(塩化物型;10cm ID×26cm)2.0Lを充填し、214nm及び271nmの両方で読むことができるUV検出器を備えたDynamax SD-1 HPLCシステムに連結した。カラムを脱気水2CV(4L)により100mL/分(76cm/時)で洗浄することにより、20%エタノール充填溶液を除去した。次にカラムを1M NaOH(2CV、4L、100mL/分、76cm/時)で洗浄することにより消毒し、次にRO水(2CV、4L、200mL/分、130cm/時)で洗浄し、続いて1M NaHCO3(3CV、6L、200mL/分、130cm/時)で洗浄し、最後にRO水(3CV、6L、200mL/分、130cm/時)で洗浄することにより重炭酸塩型に変換した。完了したとき、カラム流出液の導電率は≦10microS/cm(pH4.5〜6)であった。
BPG 100/500カラムに、上述のようにQ-Sepharose Big Beads陰イオン交換樹脂(塩化物型;10cm ID×26cm)2.0Lを充填し、214nm及び271nmの両方で読むことができるUV検出器を備えたDynamax SD-1 HPLCシステムに連結した。カラムを脱気水2CV(4L)により100mL/分(76cm/時)で洗浄することにより、20%エタノール充填溶液を除去した。次にカラムを1M NaOH(2CV、4L、100mL/分、76cm/時)で洗浄することにより消毒し、次にRO水(2CV、4L、200mL/分、153cm/時)で洗浄し、続いて1M NaHCO3(3CV、6L、200mL/分、153cm/時)及びRO水(3CV、6L、200mL/分、153cm/時)で洗浄することにより重炭酸塩型に変換した。完了したとき、カラム流出液の導電率は≦10microS/cm(pH4.5〜6)であった。
BPG 100/500カラムに、上述のようにQ-Sepharose Big Beads陰イオン交換樹脂(塩化物型;10cm ID×25.5cm)2.0Lを充填し、214nm及び271nmの両方で読むことができるUV検出器を備えたDynamax SD-1 HPLCシステムに連結した。カラムを脱気水2CV(4L)により100mL/分(76cm/時)で洗浄することにより、20%エタノール充填溶液を除去した。次にカラムを1M NaOH(2CV、4L、100mL/分、76cm/時)で洗浄することにより消毒し、次にRO水(2CV、4L、200mL/分、153cm/時)、続いて1M NaHCO3(3CV、6L、200mL/分、153cm/時)及びRO水(3CV、6L、200mL/分、153cm/時)で洗浄することにより重炭酸塩型に変換した。完了したとき、カラム流出液の導電率は≦10microS/cm(pH4.5〜6)であった。
限外濾過を利用する脱塩
3.1. CMP−SA−グリセロール−PEG−10kDa生成物プールの接線流濾過(TFF)
実施例2.2のQ-Sepharose Big Beadsプール1.5Lを、後述の表1に要約したプロセスパラメーターを利用して接線流濾過(TFF)により脱塩した。Masterflex L/S蠕動ポンプは、3つのMillipore 1kDa Pellicon 2 "MINI"フィルター(PLAC-V 1kDa再生セルロース膜;スクリーンタイプ:V;0.1m2)を取り付けたMillipore Pellicon-2 Mini Holderに、シリコーンチューブ(L/S 24)で連結した。生成物水溶液約500mLを500mLのPETG瓶に移し、これを氷浴に浸した。磁気撹拌棒を使用して溶液を撹拌し、温度をモニターし、このプロセスの間中14〜16℃に維持した。供給ライン及び保持液ラインの両方をTFFシステム上のPETG瓶の中に入れた。溶液の残り1L(これも氷浴を使用して冷却した)を、別のシリコーンチューブ(L/S 25)を介して第2のMasterflex蠕動ポンプを使用してPETG瓶に供給した。第2のポンプの移送流量は、PETG瓶中で一定容量を維持するために、TFFプロセスの透過液流量と等しくなるように設定した。透過溶液は250mLのメスシリンダー中に画分として採取し、採取した溶液各250mLを保存瓶に移した。蠕動ポンプの初期流量は1200mL/分に設定し、保持液バルブはこのプロセスの間中一定のTMP(〜22psi)を維持するように調整した。透過溶液を容量250mL毎にサンプリングし、pH及び導電率を記録した。透過液流量も手動で記録した。元々の生成物溶液1.5Lが総量約500mLに濃縮されたら、PETG保持液瓶に冷却RO水を加えて一定容量を維持した。透過溶液を500mL毎に連続的にサンプリングした。透過液の容量が〜2000mLに達し、透過溶液の導電率が47microS/cmに落ちたら、移送ポンプを止めた。次に保持溶液を別のPETG瓶(1L)に移した。次いでRO水(150mL)を保持液PETG瓶に加え、TFFシステム中を5分間再循環させた。こうしてシステム中の残りの生成物を除去した。次に元々の保持溶液と洗浄保持溶液とを合わせた。CMP−SA−PEG−10kDaのTFF工程総回収率は、HPLC分析に基づき90%であった(表2)。再び合わせた保持溶液(488mL、pH=7.31、138microS/cm)を凍結乾燥すると、白色の固体7.15g(プロセス総収率66%)が得られたが、これは現行分析法で87%の純度であった(表3)。凍結乾燥生成物を1H−NMRにより分析した。
実施例2.3のQ-Sepharose Big Beads生成物プール(2.0L)を、上記の表1に要約したプロセスパラメーターを使用して接線流濾過により脱塩した。Masterflex L/S蠕動ポンプは、3つのMillipore 1kDa Pellicon 2 "MINI"フィルター(PLAC-V 1kDa再生セルロース膜;スクリーンタイプ:V;0.1m2)を取り付けたMillipore Pellicon-2 Mini Holderに、シリコーンチューブ(L/S 24)を用いて連結した。生成物水溶液約500mLを500mLのPETG瓶に移し、これを氷浴に浸した。磁気撹拌棒を使用して溶液を撹拌し、温度をモニターし、このプロセスの間中4℃に維持した。供給ライン及び保持液ラインの両方をTFFシステム上のPETG瓶の中に入れた。溶液の残り1.5L(これも氷浴を使用して冷却した)を、別のシリコーンチューブ(L/S 25)を介して第2のMasterflex蠕動ポンプを使用してPETG瓶に供給した。第2のポンプの移送流量は、供給PETG瓶中で一定容量を維持するために、TFFプロセスの透過液流量と等しくなるように設定した。透過溶液は500mLのメスシリンダーを使用して500mL画分として採取し、保存瓶に移した。蠕動ポンプの初期流量は1200mL/分に設定し、次いで保持液バルブは、このプロセスの間中一定のTMP(〜22psi)を維持するように調整した。処理中、透過溶液を採取500mL毎にサンプリングし、pH及び導電率を記録した。透過液流量も手動で記録した。供給される生成物溶液の元々の容量(2.0L)が総容量約500mLに濃縮されたら、保持溶液をダイアフィルトレーションした。TFFシステムに連結したPETG保持液瓶に冷却RO水(4℃)を、ダイアフィルトレーション中一定容量を維持する速度で加えた。透過溶液を500mL毎に連続的にサンプリングし、導電率及びpHを記録した。透過液の容量が〜2000mLに達し、透過溶液の導電率が56microS/cmに落ちたら、移送ポンプを止めた。次に保持溶液を別のPETG瓶(1L)に移した。RO水(150mL)を供給PETG瓶に加え、TFFシステム中を5分間再循環させた。次に元々の保持溶液と洗浄保持溶液とを合わせた。CMP−SA−PEG−20kDaのTFF工程総回収率は、HPLC分析で測定すると112%であった(表3)。合わせた保持溶液(530mL、pH=7.81、110microS/cm)を凍結乾燥することにより、10.52g(総プロセス収率77%)を白色の固体として得たが、これは現行分析法で96%の純度であった(表3)。凍結乾燥生成物を1H−NMRにより分析した。
実施例2.4のQ-Sepharose Big Beads生成物プール(4.05L)を、後述の表4に要約したプロセスパラメーターを使用して接線流濾過(TFF)により脱塩した。Masterflex L/S蠕動ポンプ(TFFポンプ)は、2つのMillipore 1kDa Pellicon 2再生セルロース膜;スクリーンタイプ:V;0.5m2を取り付けたMillipore Pellicon-2 Holderに、シリコーンチューブ(L/S 35)を介して連結した。生成物水溶液約1Lを1LのPETG瓶に移し、これを氷浴に浸した。磁気撹拌棒により溶液を撹拌し、全プロセスの間中温度をモニターした。残りの生成物溶液を氷浴で冷却し、この溶液をシリコーンチューブ(L/S 25)を介して第2のMasterflex蠕動ポンプによりPETG瓶に供給した。第2ポンプの移送速度は、PETG瓶中で一定容量を維持するために、透過液流量と等しくなるように設定した。供給ライン及び保持液ラインの両方をTFFシステム上のPETG瓶に入れた。透過溶液は1.0Lのメスシリンダー中に1.0L画分として集め、保存瓶に移した。TFF蠕動ポンプの初期流量を2.4L/分に設定し、このプロセスの間中一定のTMP(〜20psi)を維持するように保持液バルブを調整した。採取した溶液1.0L毎に透過液をサンプリングし、pH及び導電率を記録した。透過液流量も手動で記録した。元々の生成物溶液4.0Lが総容量約1.0Lに濃縮されたら、保持液をダイアフィルトレーションした。ダイアフィルトレーションの間、一定容量を維持する速度で、冷却RO水(4℃)をPETG保持液瓶に加えた。透過溶液を1.0L毎に連続的にサンプリングした。透過溶液の総容量が〜4.0Lに達し、透過溶液の導電率が56microS/cmに落ちたら、移送ポンプを止めた。次に保持溶液を別のPETG瓶(2L)に移した。RO水(350mL)をPETG保持液瓶に加え、TFFシステム中を5分間再循環させた。次に元々の保持溶液と洗浄保持溶液とを合わせた。CMP−SA−グリセロール−PEG−40kDaのTFF工程総回収率は、最終保持液プール及び元々のイオン交換プールのHPLC分析に基づき93%であった(表5、プロセス#1)。最終TFF生成物溶液(1060mL、pH7.60、66microS/cm)を凍結乾燥することにより、5.82g(総プロセス収率67%)の白色の固体を、HPLCによる純度92%で得た(表6、プロセス1)。凍結乾燥生成物を1H−NMRにより分析した。
限外濾過を利用する追加の脱塩実験
4.1. 5kDa膜を使用するCMP−SA−グリセロール−PEG−40kDaの脱塩
Masterflex L/S蠕動ポンプは、1つのMillipore 5kDa Pellicon 2 "MINI"フィルター(PLCC 5kDa再生セルロース膜;スクリーンタイプ:C;0.1m2)を取り付けたMillipore Pellicon-2 Mini Holderに、シリコーンチューブ(L/S 15、#96400-15)を介して連結した。システムを2Lの水により1000mL/分でフラッシュした。次に水(2L)を1000mL/分でシステム内を再循環させ、透過液約500mLを20psiのTMPで採取した。保持液の導電率は、3microS/cmと測定した。標準化透水性(NWP)は、〜1.4L/時/m2/psiと測定した。CMP−SA−グリセロール−PEG−40kDa(4.0g)を、500mLのプラスチック瓶中の冷却Milli Q水200mLに溶解し、これを氷浴に浸した。磁気撹拌棒により溶液を撹拌した。供給ライン及び保持液ラインの両方をPETG瓶に入れた。この溶液を500mL/分で5分間システム中を再循環させた。次にポンプ速度を1000mL/分に上げ、保持液圧力を13psiに調整し、これにより供給圧力25psi及びTMP 19psiが得られた。このプロセスの間、TMPを一定に維持した。透過液を100mL画分として採取し、各画分の対応する時間及び保持液の温度を記録した。第2の蠕動ポンプを使用して冷却Milli Q水を送ることにより、保持液瓶中の一定容量を維持した。透過液600mLが採取されたら、透析工程を完了した。最終の100mL画分の導電率は12microS/cmであった。保持液の温度は、本プロセスの間15〜16℃であった。平均透過液流量は28.6mL/分であり、計算された流量は17.2L/時/m2であった。標準化した透過液速度は0.90L/時/m2/psiであった。保持液を別の瓶に移し、システムに水100mLを5分間再循環させた。次に元々の保持溶液と洗浄保持溶液とを合わせた。最終の合わせた保持溶液(〜350mL、pH6.6、33microS/cm)を凍結乾燥することにより、白色の固体3.92gを98%の回収率で得た(表7)。
Masterflex L/S蠕動ポンプは、1つのMillipore 3kDa Pellicon 2 "MINI"フィルター(PLCC 3kDa再生セルロース膜;スクリーンタイプ:C;0.1m2)を取り付けたMillipore Pellicon-2 Mini Holderに、シリコーンチューブ(L/S 15、#96400-15)を介して連結した。システムを水2Lにより1000mL/分でフラッシュした。次に水2Lを1000mL/分でシステムに再循環させ、透過液約500mLを20psiのTMPで採取した。保持液の導電率は、5microS/cmと測定した。標準化透水性(NWP)は、〜0.75L/時/m2/psiと測定した。CMP−SA−グリセロール−PEG−40kDa(4.0g)を、500mLのプラスチック瓶中の冷却Milli Q水200mLに溶解し、これを氷浴に浸した。磁気撹拌棒により溶液を撹拌した。供給ライン及び保持液ラインの両方を瓶に入れた。この溶液をシステム中に500mL/分で5分間再循環させた。次にポンプ速度を1000mL/分に上げ、保持液圧力を20psiに調整し、これにより供給圧力20psi及びTMP 20psiが得られた。本プロセスの間、TMPは一定に維持した。透過液を100mL画分として採取し、各画分の対応する時間及び保持液の温度を記録した。第2の蠕動ポンプを使用して冷却Milli Q水を送ることにより、保持液瓶中の一定容量を維持した。透過液600mLが採取されたら、透析工程を完了した。最終の100mL画分の導電率は34microS/cmであった。保持液の温度は、本プロセスの間13〜15℃であった。平均透過液流量は16.7mL/分であり、計算された流量は10.0L/時/m2であり、標準化した透過液速度は0.50L/時/m2/psiであった。保持液を別の瓶に移し、システムに水100mLを5分間再循環させた。次に元々の保持溶液と洗浄保持溶液とを合わせた。合わせた保持溶液(〜300mL、pH7.4、56microS/cm)を凍結乾燥することにより、白色の固体3.86gを95%の回収率で得た(表7)。
カップリング(PEG化)反応の最適化
CMP−SA−PEG−10kDaを生成するのに使用したカップリング反応を最適化することにより、変換収率を改善し、反応中のプロセス操作を単純化した(表8)。最高の変換収率を得るのに、わずかにモル過剰のmPEG−pNP試薬(1.2〜1.5モル当量)が必要であった。反応は、THF/水(4/1)中で3.4〜3.7mMのCMP−SA−グリシン濃度及び50〜55mg/mLのmPEG−pNP濃度で行った。
CMP−SA−PEG類の典型的な製造プロセス
6.1. CMP−SA−PEG−10kDaの典型的な製造プロセス
CMP−SA−グリシンを水及びTHF(1部対4部)に3.4mMの濃度で溶解した。この溶液をリン酸ナトリウムでpH8.6に調整し、次に10kDa mPEG−pNP試薬を加えた(CMP−SA−グリシンの実際のモル数に対して1.5モル当量)。pHを8.6に維持しながら、この反応物を室温で20〜48時間撹拌した。反応は、RP−HPLCによりモニターし、完了後、反応混合物を回転蒸発により濃縮してTHFを除去した。濃縮した水性反応混合物を水(400mL)で、元々の反応物容量の1.7倍の最終容量まで希釈した。導電率を測定すると、1microS/cm未満であった。この生成物の希薄溶液をQ-Sepharose Big Beadsカラム(樹脂ベッド高さを少なくとも10cmにして、樹脂1リットル当たりPEG試薬10g)に流量50cm/時で装填した。非結合物質は、水2CVでカラムから洗浄した。SA−PEG−10kDa不純物は、5mM NaHCO3(0.6CV)により流量100cm/時で、カラムから溶出した。30mM NaHCO3(3CV)によりこれも流量100cm/時で、純粋な生成物CMP−SA−PEG−10kDaを溶出した。図4に示すように、生成物の分画は、UV271読み値がSA−PEG不純物ピークの後にベースラインを超えて上昇したときに開始し、生成物ピークの立下り側でピーク最大値の約5%のときに終了した。プールした生成物を4℃に冷却し、1kDa再生セルロース膜を使用する接線流濾過システムを利用して3倍濃縮した(生成物濃度が約14g/Lまで)。4℃の水(4保持液容量)による保持液のダイアフィルトレーションを利用して塩を除去し、透過液の導電率が供給水の導電率に近づくまで続けた。次に精製したCMP−SA−PEG−10kDa溶液を凍結し、凍結乾燥した。
CMP−SA−グリシンを水及びTHF(1部対4部)に3.3mMの濃度で溶解した。この溶液をリン酸ナトリウムでpH8.6に調整し、20kDa mPEG−pNP試薬(CMP−SA−グリシンの実際のモル数に対して1.5モル当量)を加えた。pHを8.6に維持しながら、反応物を室温で20〜48時間撹拌した。反応は、RP−HPLCによりモニターし、反応が完了したとき、反応混合物を回転蒸発により濃縮してTHFを除去した。濃縮した水性反応混合物を水(300mL)で、元々の総反応物容量の2.4倍の最終容量まで希釈した。導電率を測定し、0.8microS/cm未満であることを確認した。希釈生成物溶液をQ-Sepharose Big Beadsカラム(樹脂ベッド高さを少なくとも10cmにして、樹脂1リットル当たりPEG試薬10g)に流量50cm/時で装填した。非結合物質は、水2CVでカラムから洗浄した。SA−PEG−10kDa不純物は、2mM NaHCO3(1CV)により流量100cm/時でカラムから溶出した。純粋な生成物は、30mM NaHCO3(3CV)によりこれも流量100cm/時で溶出した(図6)。生成物の分画は、UV271読み値がSA−PEG不純物ピークの後にベースラインを超えて上昇したときに開始し、生成物ピークの立下り側でピーク最大値の約5%のときに終了した。プールした生成物を4℃に冷却し、1kDa再生セルロース膜を含有する接線流濾過システムを利用して4倍濃縮した(生成物濃度が約21g/Lまで)。4℃の水(4保持液容量)での保持液のダイアフィルトレーションを利用して塩を除去し、透過液の導電率が供給水の導電率に近づくまで続けた。精製したCMP−SA−PEG−20kDa溶液を凍結し、凍結乾燥した。
CMP−SA−グリシンを水及びTHF(1部対4部)に2mMの濃度で溶解した。この溶液をリン酸ナトリウムでpH8.6に調整し、40kDa mPEG−pNP試薬(CMP−SA−グリシンの実際のモル数に対して1.1モル当量)を加えた。pHを8.6に維持しながら、反応物を室温で60〜66時間撹拌した。反応は、RP−HPLCによりモニターし、反応が完了したとき、反応混合物を回転蒸発により濃縮してTHFを除去した。濃縮した水性反応混合物を水(600mL)で希釈することにより、容量を元々の総反応物容量の3.4倍まで、かつ導電率を0.5microS/cm未満まで調整した。生成物の希薄溶液をQ-Sepharose Big Beadsカラム(樹脂ベッド高さを少なくとも10cmにして、樹脂1リットル当たりPEG試薬5g)に流量30cm/時で装填した。非結合物質は、水2CVでカラムから洗浄した。SA−PEG−10kDa不純物は、2mM NaHCO3(1CV)により流量150cm/時でカラムから溶出した。純粋なCMP−SA−グリセロール−PEG−40kDaは、30mM NaHCO3(3CV)によりこれも150cm/時で溶出した(図7)。生成物の分画は、UV271読み値が生成物ピーク最大吸収の20%(SA−PEG不純物ショルダーの除去を可能にする)まで上昇したときに開始し、生成物ピークの立下り側でピーク最大値の約5%のときに終了した(図7)。プールした生成物を4℃に冷却し、1kDa再生セルロース膜を含有した接線流濾過システムを利用して4倍濃縮した(生成物濃度が約6g/Lまで)。システムが必要とする大きなワーキング容量のために、更なる濃縮は制限された。4℃の水(4保持液容量)での保持液のダイアフィルトレーションを利用して塩を除去し、透過液の導電率が供給水の導電率に近づくまで続けた。精製したCMP−SA−グリセロール−PEG−40kDa溶液を凍結し、凍結乾燥した。
陰イオン交換条件の最適化
GE HealthcareからのQ-Sepharose Big Beads樹脂は、低コストの高い結合能力、高い線流速及び第4級アミンイオン結合官能基を有するため、これをCMP−SA−PEG類の精製のための樹脂として選択した。異なる対イオン型(塩化物、水酸化物、リン酸及び重炭酸イオンを包含する)の樹脂を、CMP−SA−PEG類を結合するその能力について検討した。恐らくは試薬−樹脂イオン相互作用を妨害する試薬上の大きなPEG残基のために、CMP−SA−PEG類はこの樹脂に対する結合親和力は低かった。その結果、装填溶液の導電率は1mS/cm未満であるように選んだ。
HCO3 −型のQ-Sepharose Big Beads樹脂を使用して、NaHCO3緩衝液を用いる段階溶出条件をCMP−SA−PEG生成物について注意深く最適化した。早期に溶出するSA−PEG不純物ピークと生成物との分離を最大にした。水から低濃度NaHCO3(30mM、10mM、5mM)への小段階を、表12に記載のようにCMP−SA−PEG−10kDaについて調べた。5mM NaHCO3までの初期段階を用いて、SA−PEG−10kDaと生成物との間でベースライン分離を達成した。生成物はまた5mMのNaHCO3濃度でも溶出したが、生成物ピークの溶出プロフィールは非常に広かった。したがって5mMで0.6CV後、勾配を直ちに30mM NaHCO3まで段階上昇させた。図3に示すように、純粋なCMP−SA−PEG−10kDaは、pH8.3〜8.6で約1.5CVで効率的に採取した。より強く結合したCMP、CMP−SA−Gly及びp−ニトロフェノール不純物は、1M NaHCO3への段階溶出により溶出した。SA−PEG−10kDaピークも採取し、脱塩(G−25カラムで、記載していない)して凍結乾燥した。1H−NMRによる固体の分析により、その構造を確認した。
限外濾過/ダイアフィルトレーション脱塩工程(TFF)の最適化
限外濾過/ダイアフィルトレーション(TFF)を利用してCMP−SA−PEGイオン交換溶出プールを濃縮及び脱塩した。TFFシステムは、Millipore Pellicon-2フラットシート膜(1kDa MWCO;再生セルロース膜)を使用して、供給溶液を脱塩し、生成物を保持した。
CMP−SA−PEG−10kDaイオン交換生成物プール(1500mL、図4)及びCMP−SA−PEG−20kDaイオン交換生成物プール(図6)の両方とも、蠕動ポンプを使用して、3×0.1m2膜(表1)を有するPellicon 2 "MINI"システムを利用して脱塩した。約22psiの膜貫通圧力を利用したが、これは約3.7LMHの流量を発生させた。
表8:
Claims (38)
- ポリマー修飾基に共有結合した修飾ヌクレオチド糖を含む組成物の製造方法であって、該ポリマー修飾基が、少なくとも1つの直鎖状又は分岐状ポリ(アルキレンオキシド)残基を含み、該方法が、以下:
(i)該修飾ヌクレオチド糖を含む反応混合物を陰イオン交換媒体と接触させること;
(ii)該陰イオン交換媒体から該ヌクレオチド糖を溶出することにより、該修飾ヌクレオチド糖を含む溶出画分を生成すること;及び
(iii)該溶出画分を脱塩すること
を含み(ここで、該方法は、工程(i)の前の限外濾過を含まない)、こうして該組成物を生成する方法。 - 該反応混合物が、約5mS/cm未満の塩導電率を有する、請求項1記載の方法。
- 該陰イオン交換媒体が、第4級アンモニウム樹脂及びジエチルアミノエチル(DEAE)樹脂から選択されるメンバーである、請求項1又は2記載の方法。
- 該陰イオン交換媒体が、第4級アンモニウム樹脂の重炭酸塩型である、請求項3記載の方法。
- 該陰イオン交換媒体が、Q−セファロース樹脂である、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該修飾ヌクレオチド糖が、重炭酸緩衝液を用いて該陰イオン交換媒体から溶出される、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該緩衝液が、約0.01mM〜約30mMの間の該重炭酸を包含する、請求項6記載の方法。
- 該脱塩が、膜濾過を用いて達成される、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該膜濾過が、接線流濾過(TFF)である、請求項8記載の方法。
- 該膜濾過が、該溶出画分の容量を減少させる、請求項8記載の方法。
- 該膜濾過により、該膜濾過前の塩導電率に比較して該溶出画分の該塩導電率が低下する、請求項8記載の方法。
- 該溶出画分の該低下した塩導電率が、約10μS/cm〜約200μS/cmの間である、請求項11記載の方法。
- 該溶出画分の該低下した塩導電率が、約50μS/cm未満である、請求項11記載の方法。
- 工程(i)の前に、更に
(iv)該混合物の容量を減少させること
を含む、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。 - 該減少が、回転蒸発を利用して達成される、請求項14記載の方法。
- 更に
(v)該修飾ヌクレオチド糖を含む該溶出画分を凍結乾燥又は噴霧乾燥に付すこと
を含む、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。 - 該ポリ(アルキレンオキシド)残基が、直鎖状又は分岐状ポリ(エチレングリコール)残基である、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該ポリ(エチレングリコール)残基が、約5kDa〜約500kDaの間の分子量を有する、請求項17記載の方法。
- 該ポリ(エチレングリコール)残基が、約10kDa〜約100kDaの間の分子量を有する、請求項17記載の方法。
- 該修飾ヌクレオチド糖の該糖が、GlcNAc残基、GalNAc残基及びシアル酸(SA)残基から選択されるメンバーである、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該修飾ヌクレオチド糖が、シチジン−モノホスホ−シアル酸(CMP−SA)を含む、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該ヌクレオチド糖が、直鎖状又は分岐状ポリ(エチレングリコール)残基に共有結合したシチジン−モノホスホ−シアル酸(CMP−SA)である、請求項21記載の方法。
- 該分岐ポリ(エチレングリコール)残基が、グリセロール基本骨格を含む、請求項22記載の方法。
- nが、200〜500から選択される、請求項24記載の方法。
- 該方法が、約80%〜約100%(w/w)の間の純度で該修飾ヌクレオチド糖を与える、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 該方法が、約50%〜約90%(w/w)の全収率で該修飾ヌクレオチド糖を与える、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。
- 工程(i)の前に、更に
(vii)第1級アミノ基を含むヌクレオチド糖誘導体を、活性化ポリ(アルキレンオキシド)残基と、該ヌクレオチド糖誘導体のアミノ基と該ポリ(アルキレンオキシド)残基との間に共有結合を生成させるのに十分な条件下で接触させること
を含む、先行する請求項のいずれか1項記載の方法。 - 該ヌクレオチド糖誘導体が、CMP−SA−グリシンである、請求項28記載の方法。
- 該活性化ポリ(アルキレンオキシド)残基が、p−ニトロフェニルカーボネート残基を含む、請求項28又は29記載の方法。
- 該ヌクレオチド糖誘導体と該ポリ(アルキレンオキシド)試薬とが、約8.0〜約8.8の間のpHを有する水性溶媒の存在下で接触する、請求項28〜30のいずれか1項記載の方法。
- 該ポリ(アルキレンオキシド)試薬が、ポリ(エチレングリコール)−p−ニトロフェニルカーボネートである、請求項28〜31のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載の方法により製造される、修飾ヌクレオチド糖。
- ポリマー修飾基に共有結合した修飾ヌクレオチド糖を含む組成物の製造方法であって、該ポリマー修飾基が、少なくとも1つの直鎖状又は分岐状ポリ(アルキレンオキシド)残基を含み、該方法が、以下:
(i)第1級アミノ基を含むヌクレオチド糖誘導体を、p−ニトロフェニルカーボネート残基を含む活性化ポリ(アルキレンオキシド)残基と、該ヌクレオチド糖誘導体の該アミノ基と該ポリ(アルキレンオキシド)残基との間に共有結合を生成させるのに十分な条件下で接触させること(ここで、該接触は、約8.0〜約8.8の間のpHを有する水性溶媒の存在下で行われ、こうして該修飾ヌクレオチド糖を含む反応混合物を生成する);
(ii)該修飾ヌクレオチド糖を含む該反応混合物を陰イオン交換媒体と接触させること;
(iii)該陰イオン交換媒体から該修飾ヌクレオチド糖を溶出して、該修飾ヌクレオチド糖を含む溶出画分を生成すること;
(iv)膜濾過を用いて該溶出画分を脱塩すること;及び
(v)該溶出画分から水を除去すること
を含み(ここで、該方法は、工程(i)の前の限外濾過を含まない)、こうして該組成物を生成する方法。 - 該ヌクレオチド糖誘導体が、CMP−SA−グリシンである、請求項34記載の方法。
- 該修飾ヌクレオチド糖が、直鎖状又は分岐状ポリ(エチレングリコール)残基に共有結合したCMP−SAである、請求項34記載の方法。
- 該ポリ(エチレングリコール)残基が、約10〜約100kDaの間の分子量を有する、請求項36記載の方法。
- 請求項34〜37のいずれか1項記載の方法により製造される、修飾ヌクレオチド糖。
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