JP2004331671A - エリトロポエチン類似体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトエリトロポエチン、または少なくとも1つの付加的グリコシレーション部位を有するヒトエリトロポエチン類似体、のカルボキシル末端に、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端由来で少なくとも1つのO−グリコシレーション部位を有するアミノ酸配列からなるペプチドフラグメントが付加された、炭水化物鎖の数の増大したエリトロポエチン活性を有するヒトエリトロポエチン類似体。
【選択図】なし
Description
[Val87Asn88Thr90]EPO、
[Ser87Asn88Thr90]EPO、
[Ser87Asn88Thr90Ala162]EPO、および
[Asn30Thr32Val87Asn88Thr90]EPO
を例示することができる。
Linら、前出、の記載に従って組換えエリトロポエチンを産生する。第1及び第3のイソ形単離用の出発物質として使用される組換えエリトロポエチンを、Laiら名義の特許、前出、の実施例2に記載の手順で精製する。第2及び第5のイソ形単離用の出発物質を、Q-セファロースを用いるように修正したLaiら、前出、に記載の方法に従って精製する。これらの調製物は、尿由来ヒトエリトロポエチンと同じアミノ酸配列を有する組換えエリトロポエチンのイソ形混合物を含有し、主としてイソ形9〜14を含有している。第4のイソ形調製用の出発物質は、Laiらの実施例2のアニオン交換カラムの5mMの酢酸/1mMのグリシン/6Mの尿素洗浄の間に溶出する物質である。この分画は、9個以下のシアル酸を有するイソ形を含有しており、分取用等電点電気泳動手順に使用する前にLaiらの実施例2に記載されたようなゲル濾過クロマトグラフィーによって更に精製した。第6のイソ形調製用の出発物質としては4〜13個のシアル酸残基を有する組換えエリトロポエチンの精製調製物を使用した。この物質は、出発物質中に存在するイソ形をほぼ保持するイオン交換カラムを用いるように修正した(pH8.4の塩化ナトリウム勾配によって組換えエリトロポエチンを溶出させ酢酸/尿素洗浄液を除く)Laiらの実施例2の手順で精製した。
実施例1に記載のごとく単離したイソ形及び Laiら、前出、に記載の手順で精製したエリトロポエチン(イソ形9〜14の混合物)の緩衝液を0.10〜0.15M の塩化ナトリウムに交換し、Jourdianら、J. Biol. Chem.246, 430 (1971) 、の手順の修正手順によってシアル酸含有を分析する。0.35M の硫酸で80℃で30分間加水分解することによって糖タンパク質からシアル酸残基を開裂し、分析前に水酸化ナトリウムで溶液を中和する。エリトロポエチンタンパク質の存在量を推定するために、Bio-Rad によって供給されるアッセイ試薬及び微量法手順を用い、ヒトエリトロポエチンのアミノ酸配列を有する組換えエリトロポエチンを標準として用いてBradfordタンパク質アッセイ(Bradford Anal. Biochem. 72, 248 (1976)を行う。その結果を、エリトロポエチン1モルあたりのシアル酸のモル数として表1に示す。1分子あたりのシアル酸の数に従って低酸性(イソ形9)から高酸性(イソ形14)の範囲までイソ形を命名する。イソ形9〜13は図1のゲルレーン6〜10に示されている。イソ形14はシアル酸含量を正確に測定するために十分な量で得られないため、このイソ形のシアル酸含量はIEFゲル上の泳動を他のイソ形に比較することによって推定する。イソ形5〜8(調製物#4) のシアル酸含量は測定しなかったがIEFゲル上の移動度から同様にして推定する。
実施例1に記載のごとく単離したイソ形について、組換えエリトロポエチンの存在量を測定するために、280nm の吸光度、Bradfordタンパク質アッセイ及びエリトロポエチン用RIAによって検定する。低酸素症でない赤血球増加症マウス(exhypoxic polycythemic mouse) のバイオアッセイ(Cotes ら、Nature 191, 1065 (1961))を用い、相対的in vivo 生物活性を測定する。エリトロポエチン用ラジオイムノアッセイを用いてエリトロポエチンタンパク質の存在量を定量する場合、大量のシアル酸を含有するイソ形では免疫反応性の見かけの減少が生じ、そのためエリトロポエチン濃度が過小評価され従って大抵の陰性イソ形の相対的in vivo 比活性が過大評価されるので、ある種のイソ形では他の定量法よりも高い相対的in vivo 比活性の値が得られた。単位/mlで表されたマウスバイオアッセイの測定値を対応タンパク質濃度によって除算すると、エリトロポエチンポリペプチド1mgあたりの単位で表されるin vivo 比活性が算出される。これらの比活性を表2に示す。
Lin ら、前出、に記載の手順に従って組換えエリトロポエチンを産生した細胞馴化培地を濃縮し、10mMのTris, pH 7.2に対し透析濾過する。ウシ血清アルブミンを標準として用いるBradfordマイクロタンパク質アッセイによってタンパク質濃度を測定する。40mgの総タンパク質を含有する19.6mlの溶液をCuSO4中で20μM にし、カットオフサイズ0.45ミクロンのフィルターで濾過し、4℃の10mMのTris,pH 6.8〜7.0 で平衡化しておいたQ−セファロースFast Flow (Pharmacia) を充填したベッドボリューム4ml(高さ1.05cm×直径2.2cm)のカラムに充填する。試料を添加した後、カラム容量の2倍の同じ緩衝液でカラムを洗浄する。カラムの流速は約1ml/分である。所定のエリトロポエチンイソ形混合物を選択するためにこの手順を用いる個別の6個のカラムを準備する。
別の手順では、pH漸減及びイオン強度漸増の勾配の勾配を用いてエリトロポエチンイソ形を分離する。濃縮し透析濾過したエリトロポエチン含有培地を、ゲル1mlあたり総タンパク質約40mgの割合でQ−セファロースカラムに充填する。次に、カラム容量の約2倍の10mMのTris-HCl,pH 7.0でカラムを洗浄し、次いでカラム容量の約10倍の2mMの酢酸/1mMのグリシン/20μM のCuSO4 /6M の尿素(pH 約4.8)で洗浄して、夾雑タンパク質及び約7個未満のシアル酸残基を含むエリトロポエチンイソ形を除去する。6M の尿素/1mMのグリシン/20μM のCuSO4中の約2mMの酢酸から出発して40mMの酢酸/6M の尿素/1mMのグリシン/20μM のCuSO4 (pH 約4)に到達する勾配を用いて、約8個から約12個のシアル酸を含むイソ形をカラムから溶出させる。勾配の総容量はカラム容量の約40倍であり、約1カラム容量の各分画を容器に収集する。この容器は、収集した分画が低pHに長期間接触することを防止するために、pHを6〜8.5の範囲に維持する十分な量のTris緩衝液を収容している。分画のアリコートを分析用等電点電気泳動にかけて分離をモニターする。
ヒトエリトロポエチンアミノ酸配列内部の既存の炭水化物結合部位の位置を図5に示す(SEQID.NO:26) 。エリトロポエチンの付加的グリコシレーション部位の作製手順を図6A−Cに要約し以下に説明する。
[Asn4,Ser6]EPO:5'CGCCCACCAAACCTCAGCTGTGACAGCCGA3'
(SEQ ID NO:1);
[Asn9,Ser11]EPO:5'ATCTGTACAACCGAAGCCTGGAGAGGT3'
(SEQ ID NO:2);
[Asn69]EPO:5'GGGCCTGGCCAACCTGTCGGAAG3'
(SEQ ID NO:3);
[Asn124]EPO:5'TCCCCTCCAGATAATGCCTCAGCTGC3'
(SEQ ID NO:4);
[Asn125,Ser127]EPO:5'CAGATGCGAACTCATCTGCTCCAC3'
(SEQ ID NO:5);
[Asn163,Ser165]EPO:5'AGGCCTGCAGGAATGGGAGCAGATGACCAGGTG3'
(SEQ ID NO:6);
[Thr125]EPO:5'TCCAGATGCGACCTCAGCTGCTC3'
(SEQ ID NO:7);
[Pro124,Thr125]EPO:5'CCTCCAGATCCGACCTCAGCTGC3'
(SEQ ID NO:8)。
[Asn69, Thr71]EPO:5'GGGCCTGGCCAACCTGACAGAAGCTGTC3'
(SEQ ID NO:9);
[Ser68, Asn69, Thr71]EPO:5'CAGGGCCTGTCCAACCTGACAGAAGCTGTC3'
(SEQ ID NO:10);
[Asn125, Thr127]EPO:5'CAGATGCGAACTCAACGGCTCCAC3'
(SEQ ID NO:11);
[Asn125, Thr127, Thr131]EPO:5'ATGCGAACTCAACGGCTCCACTCACAACAATCACT3'
(SEQ ID NO:12);
[Pro124, Asn125, Ser127]EPO:5'CCAGATCCAAATTCATCTGCTCCACTC3'
(SEQ ID NO:13);
[Pro124, Asn125, Thr127]EPO:5'CCAGATCCAAATTCAACAGCTCCACTC3'
(SEQ ID NO:14);
[The125, Thr126]EPO:5'CCAGATGCGACAACAGCTGCTCCA3'
(SEQ ID NO:15)。
[Pro124, Thr125, Thr126, Thr131]EPOの作製:[Pro124, Thr125]EPO cDNAから出発し、オリゴヌクレオチドプライマー5'AGATCCGACCACCGCTGCTCCAC3'(SEQ ID NO.16)を使用して、[Pro124, Thr125, Thr126] EPOを作製する。次にオリゴヌクレオチドプライマー5'TGCTCCACTCACAACAATCACTG3'(SEQ ID.:17)を使用して、[Pro124, Thr125, Thr126, Thr131]EPO を作製する。
5'TCGAGGAACTGAAAAACCAGAAAGTTAACTGGTAAGTTTAGTCTTTTTGTCTTTTATTTCAGGTCCCGGATCCGGTGGTGGTGCAAATCAAAGAACTGCTCCTCAGTGGATGTTGCCTTTACTTCTAGGCCTGTACGGAAGTGTTACTTCTGCTCTAAAAGCTGCTGCAACAAGCTGGTCGACC3'。
得られたプラスミドは pDSα2ΔH スプライスであった。
Asn30, Thr32, Val87, Asn88及びThr90 突然変異を含むpDEC(N47)を、pDEC(N18)及びpDEC(N4)から構築した。pDEC(N18) をHindII及びBglII で消化し、445bp のフラグメントを単離した。pDEC(N4)をBstEII及びHindIII で消化し、377bp のフラグメントを単離した。これらの2つのフラグメントを、上述のようにBstEII及びBglII で切断したpDECΔに結合してpEDC(N47) を得た。
pEC1と、ヒト絨毛性ゴナドトロンピンのカルボキシ末端の28個のアミノ酸(ser-ser-ser-ser-lys-ala-pro-pro-pro-ser-leu-pro-ser-pro-ser-arg-leu-pro-gly-pro-ser-asp-thr-pro-ile-leu-pro-gln)(SEQ ID. NO:25)(Pierceら、Ann. Rev. Biochem. 50, 465 (1981)) を含む107 塩基対のStuI-BglII合成DNAリンカーとからpDEC(O62) を組立てた。リンカーの配列を以下に示す。
5'CCTGTAGGACAGGGGACAGATCCTCTTCCTCAAAGGCCCCTCCCCCCAGCCTTC-
3'GGACATCCTGTCCCCTGTCTAGGAGAAGGAGTTTCCGGGGAGGGGGGTCGGAAG-
5'CAAGTCCATCCCGACTCCCGGGGCCCTCGGACACCCCGATCCTCCCACAATGA
(SEQ ID. NO:19)
3'GTTCAGGTAGGGCTGAGGGCCCCGGGAGCCTGTGGGGCTAGGAGGGTGTTACTCTAG
(SEQ ID. NO: 20)
pEC1をStuI及びBglII で消化し、610bp のDNAフラグメントを単離した。合成リンカーを ATP及びポリヌクレオチドキナーゼによってリン酸化し、pEC1フラグメントと共に、上述のように予めBstEIIで消化しBglII で部分消化したpDECΔに結合した。
pDEC(O62)(HCG-EPO)及びpDEC(N14)(Ser87Asn88Thr90)からpDEC(NO1) を組立た。pDEC177 をStuI及びBalIIで消化し、Ser87Asn88Thr90 突然変異を含む610bpのDNAフラグメントをgene-cleanで単離した。pDEC(O62) をStuI及びBglII で消化し、107 塩基対のフラグメントを単離した。これらの2つのDNAフラグメントを、上述のように予めBstEIIで消化しBglII で部分消化したpDECΔに結合した。
pDEC(O62)(HCG-EPO)及びpEDC(N47)(Asn30Thr32Val87Asn88Thr90)からpDEC(NO2) を組立てた。pDEC(N47) をStuI及びBalIIで消化し、Asn30Thr32Val87Asn88Thr90突然変異を含む610bp のDNAフラグメントを GeneCleanTMで単離した。pDEC(O62) をStuI及びBglII で消化し、107 塩基対のフラグメントを単離した。これらの2つのDNAフラグメントを、上述のように予めBstEIIで消化しBglII で部分消化したpDECΔに結合した。
pDEC(N14)(Ser87Asn88Thr90)及びpEDC258(Ala162) からpDEC(N16) を組立てた。pDEC258 は上述のin vitro突然変異誘発手順を用いて構築し、162 位のAGG コドンをGCG に変異させた。pDEC(N14) をStuI及びBalIIで消化し、Ser87Asn88Thr90 突然変異を含む610bpのDNAフラグメントを GeneCleanTMで単離した。pDEC258をStuI及びBglII で消化し、210 塩基対のフラグメントを単離した。これらの2つのDNAフラグメントを、上述のように予めBstEIIで消化しBglII で部分消化したpDECΔに結合した。
pDEC(N14) からグリコシレーション部位を除去するために、ser87 asn88 及びthr90 突然変異を含むm13-EPO(N14)を、以下のプライマーを用いて上述のようにin vitro突然変異誘発した。
5'GGAGGCCGAGCAGATCACGACGG3' GLN24
(SEQ ID. NO:21);
5'CTTGAATGAGCAGATCACTGTCC3' GLN38
(SEQ ID. NO:22);
5'CTGTTGGTCCAGTCTTCCCAG3' GLN83
(SEQ ID. NO:23)。
5'CCTGTTGGTCCAGTCTTCCCAGC3' GLN83 (SEQ ID. NO:24)
を用いてpEC9(gln83) を構築した。
A.炭水化物付加の測定
実施例6に記載のようなエリトロポエチン類似体cDNAでトランスフェクトしたCOS細胞から得られた5〜20単位を含有する量のCOS細胞上清を、ウサギ抗エリトロポエチンポリクローナル抗体と共に室温で一夜免疫沈降させた。リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)中の20〜80μl の1:1プロテインA−セファロースを免疫沈降物に添加し、室温で1時間インキュベートした。試料を遠心し、PBSで洗浄し、指示されている場合にはN−結合炭水化物鎖を除去するためにペレットをN−グリカナーゼで処理した。試料を、15%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析し、ニトロセルロースに移し、マウス抗エリトロポエチンモノクローナル抗体混合物を用いて文献に記載のウェスタン分析(Burnetteら、 Anal. Biochem. 112, 195-203 (1981);Elliott ら、Gene 79, 167-180 (1989))によって処理した。このような抗体の1つ、9G8Aは、Elliott ら、(1989) Blood 74, Supp. 1, A. 1228 に記載されている。
Egrie ら、前出、に従ってRIAを実施した。CLINIGENTM EIAキット(R及びDシステム)を製造業者から提供された手順を用いてEIAを実施した。低酸素症でない赤血球増加症マウスのバイオアッセイ(Cotes ら、前出)を用い、エリトロポエチン類似体を発現するCHO細胞の上清または後述するようなCHO細胞馴化培地から得られた精製エリトロポエチンを用いてエリトロポエチン類似体のin vivo 生物活性を測定した。
a実施例7Aに記載のようなSDSゲル中の類似体ポリペプチドの移動度に基づいて、付加的なN−結合鎖の数を推定した。
bエリトロポエチン類似体のin vivo活性の比。マウス赤血球増加症のバイオアッセイを用い、CHO細胞上清中の類似体の活性を測定した。CHO細胞上清中のエリトロポエチン類似体の量を本明細書中に記載のようなRIAまたはEIAによって測定した。
c実施例7Aに記載のようなN−グリカナーゼによる部分消化後のSDS−ゲル中の糖タンパク質の泳動を試験することによって付加的炭水化物鎖の数を確認した。
dSer126の0‐結合鎖はヒトエリトロポエチン分子の70%に存在する。
e0−グリコシレーションが減少した類似体分子の70%未満はSer126に炭水化物鎖を有している。
f60%を上回るThr123EPO分子が2つの0−結合鎖を有している。約40%のThr125EPO分子が2つの0−結合鎖を有している。80%を上回るPro124Thr125EPO分子が2つの0−結合鎖を有している。
gこれらの類似体は少なくとも3つの0−結合鎖を有しており、4個または5個有することもある。HCG単独では4個の0−結合鎖を有することが判っている。
N.T.試験せず。
C.エリトロポエチン類似体に由来のイソ形混合物の調製
〔Thr 125 〕EPO(EPO 050)
実施例6の〔sectionA〕に記載のようにエリトロポエチン類似体〔Thr125〕EPOを構築した。〔Thr125〕突然変異を含むプラスミドpECをBstEII及びBgIIIで開烈し、フラグメントをpDEC△〔pDSα2の誘導体〕(実施例6に記載)に結合することによって、〔Thr125〕突然変異を含む810bpのエリトロポエチンcDNAフラグメントを単離した。
調製方法1
イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及びゲル濾過クロマトグラフィーから成る3段階手順を用いてEPO N14類似体を精製した。イオン交換段階中に、高レベルのシアル酸を含むイソ形の混合物を与える分画をプールした。逆相クロマトグラフィー中に、類似体を擬集物と共に含むかまたは擬集物を伴わずに含む追加の2つのプールを作製した。精製手順を以下に詳細に説明する。
イオン交換クロマトグラフィー、逆相HPLC及びヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーから成る3段階手順を用いてEPO N14類似体を精製した。イオン交換段階中に、類似体を、異なるイソ形混合物を含む3つのプールに分割した。精製手順を以下に説明する。
bThr125EPOイソ形プールについては、実施した活性アッセイが1回または2回だったので標準偏差を記録していない。
EPO N14類似体のイソ形プール、組換えヒトエリトロポエチン(rHuEPO)及び単離rHuEPOイソ形14の活性を、i.v.薬物動態アッセイ、受容体結合アッセイ及びヘマトクリット試験で比較した。EPO N14イソ形プールは、実施例7Cに記載の手順で調製した。rHuEPOは、Laiら、前出、に従って調製した。rHuEPOイソ形14は、以下の手順で調製した。イソ形10,11,12,13,14及び15の混合物から成るrHuEPOを、10mMのTris,pH7.2中で平衡化させたQ−セファロースFast Flowカラム(寸法=直径2.2cm×高さ3.4cm)に充填した。充填カラムを2mMの酢酸/6Mの尿素(緩衝液「A」)に平衡化させ、イソ形13及び14の精製を最適にするように設計された多相勾配を実施した。勾配は、750ml中0%−7.3%の800mM酢酸/6M尿素(緩衝液「B」)、750ml中7.3%−11.4%の緩衝液B、1250ml中11.4%−26.8%の緩衝液B、1250ml中26.8%−62.4%の緩衝液B、次いで700ml中62.4%−100%の緩衝液Bであった。12.5mlの分画を収集し、アンモニア水で中和し、次いでポリアクリルアミドゲル中の等電点電気泳動によって検定した。純粋なイソ形14を含む分画を一緒にプールし、YM−10膜を備えたAmicon撹拌槽で濃縮し、緩衝液を水に交換した。
EPO N14類似体(イソ形15〜17)及び単離イソ形14の薬物動態パラメーターをrHuEPOのものと比較するために個々の2つの試験を実施した。
EPO N14類似体(イソ形15〜17)とエリトロポエチン受容体との相互作用を、ヒト赤白血球OCIMI細胞(Papayannopoulouら、Blood 64(supp.1),116a(1984))を用いた低温置換アッセイで試験した。受容体との結合において125I−rHuEPOと競合するEPO N14の必要量を決定するために、漸増濃度の非標識EPO N14を一定濃度の125I−rHuEPOと共にOCIM1細胞とインキュベートした。比較として、漸増濃度の非標識rHuEPOも一定濃度の125I−rHuEPOと競合させた。
(実施例7Cに記載の調製物2から得られた)EPO N14の高イソ形プール及び低イソ形プール、単離イソ形14並びに組換えヒトEPOの処置マウスへマトクリット増加能力を比較するためにin vivo試験を実施した。この試験で使用したEPO N14の高イソ形プール及び低イソ形プールのイソ形分布を図12に示す。
Claims (7)
- ヒトエリトロポエチン、または少なくとも1つの付加的グリコシレーション部位を有するヒトエリトロポエチン類似体、のカルボキシル末端に、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端由来で少なくとも1つのO−グリコシレーション部位を有するアミノ酸配列からなるペプチドフラグメントが付加された、炭水化物鎖の数の増大したエリトロポエチン活性を有するヒトエリトロポエチン類似体。
- 前記ペプチドフラグメントが、下記のアミノ酸配列:
Ser-Ser-Ser-Ser-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Leu-Pro-Ser-Pro-Ser-Arg-Leu-Pro-Gly-Pro-Ser-Asp-Thr-Pro-Ile-Leu-Pro-Gln
を有する、請求項1に記載の類似体。 - 前記ヒトエリトロポエチン類似体が、ヒトエリトロポエチンのマチュアなアミノ酸配列における30、51、57、69、88、89、136および138位から選択される少なくとも1つの位置のアミノ酸残基がアスパラギン残基で、32、53、59、71、90、91、138または140位のアミノ酸残基がスレオニン残基またはセリン残基でそれぞれ置換されて少なくとも1つの付加的グリコシレーション部位を有する、請求項1または2に記載の類似体。
- ヒトエリトロポエチンのアミノ酸配列中88位のトリプトファンがアスパラギンで置換された少なくとも1つの付加的グリコシレーション部位を含み且つこの部位に炭水化物鎖が結合しているエリトロポエチン活性を有するヒトエリトロポエチン類似体であって [Val87Asn88Thr90]EPO、[Ser87Asn88Thr90]EPO、[Ser87Asn88Thr90Ala162]EPO、[Asn30Thr32Val87Asn88Thr90]EPO、並びにこれらのEPO類似体と同等の活性を有しこれらのEPO類似体のアミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸が置換、欠失又は付加された変異体から選択される類似体から単離される、1分子あたりのシアル酸数の異なるイソ形またはその混合物。
- 1分子あたり9以上のシアル酸を有する、請求項4に記載のイソ形またはその混合物。
- 1分子あたり10以上のシアル酸を有する、請求項4に記載のイソ形またはその混合物。
- 治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の誘導体またはイソ形もしくはその混合物を、医薬として許容される希釈剤、アジュバント又は担体と共に含む、赤血球細胞の産生を増進するための医薬組成物。
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US10801693A | 1993-08-17 | 1993-08-17 |
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DK1813624T3 (da) * | 1998-10-23 | 2010-11-22 | Amgen Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forebyggelse og behandling af anæmi |
US7304150B1 (en) | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
DE19857609A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-06-15 | Hannelore Ehrenreich | Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen |
PT1151102E (pt) * | 1999-02-12 | 2006-07-31 | Amgen Inc | Composicoes de leptina glicosilada e metodos afins |
US7309687B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-12-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Methods for treatment and prevention of neuromuscular and muscular conditions by peripherally administered erythropoietin |
US7345019B1 (en) | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
US7604960B2 (en) | 1999-04-15 | 2009-10-20 | Crucell Holland B.V. | Transient protein expression methods |
US8236561B2 (en) | 1999-04-15 | 2012-08-07 | Crucell Holland B.V. | Efficient production of IgA in recombinant mammalian cells |
US6855544B1 (en) | 1999-04-15 | 2005-02-15 | Crucell Holland B.V. | Recombinant protein production in a human cell |
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US6831060B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-12-14 | Genentech, Inc. | Chimpanzee erythropoietin (CHEPO) polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU766507B2 (en) * | 1999-05-07 | 2003-10-16 | Genentech Inc. | Novel chimpanzee erythropoietin (CHEPO) polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6555343B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-04-29 | Genentech Inc. | Chimpanzee erythropoietin (CHEPO) polypeptides and nucleic acids encoding the same |
PE20010288A1 (es) * | 1999-07-02 | 2001-03-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de eritropoyetina |
CZ299516B6 (cs) * | 1999-07-02 | 2008-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Konjugát erythropoetinového glykoproteinu, zpusobjeho výroby a použití a farmaceutická kompozice sjeho obsahem |
SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
JP2003514552A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 改善された性質を有するエリトロポエチンの形態 |
US7527961B2 (en) | 1999-11-26 | 2009-05-05 | Crucell Holland B.V. | Production of vaccines |
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US6586398B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
ES2306711T3 (es) * | 2000-04-21 | 2008-11-16 | Amgen Inc. | Metodo y composicion destinada a la prevencion y al tratamiento de la anemia. |
ATE291436T2 (de) | 2000-05-15 | 2005-04-15 | Hoffmann La Roche | Flüssige arzneizubereitung enthaltend ein erythropoietin derivat |
US7259146B2 (en) | 2000-05-26 | 2007-08-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neuroprotective peptides |
EP1336410A4 (en) | 2000-08-04 | 2005-10-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN INJECTION PREPARATIONS |
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KR101229995B1 (ko) | 2000-12-11 | 2013-02-06 | 씨제이 주식회사 | 생체내 에리스로포이에틴 활성이 증진된 융합단백질 |
DE60117919T2 (de) * | 2000-12-11 | 2006-12-14 | Cheil Jedang Corp. | Fusionsprotein mit verbesserter in vivo erythropoietinwirkung |
CA2431964C (en) | 2000-12-20 | 2013-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugates of erythropoietin (pep) with polyethylene glycol (peg) |
US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
PA8536201A1 (es) | 2000-12-29 | 2002-08-29 | Kenneth S Warren Inst Inc | Protección y mejoramiento de células, tejidos y órganos que responden a la eritropoyetina |
US6531121B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-03-11 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
US20030072737A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
NZ548578A (en) | 2001-02-02 | 2008-03-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Treatment of neurological dysfunction comprising fructopyranose sulfamates and erythropoietin |
DK1366067T3 (da) | 2001-03-07 | 2012-10-22 | Merck Patent Gmbh | Ekspressionsteknologi for proteiner indeholdende en hybrid isotype-antistof-enhed |
EP2336149A1 (en) | 2001-03-09 | 2011-06-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein purification method |
DE10112825A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
FR2823220B1 (fr) * | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Genodyssee | Nouveaux polynucleotides et polypeptides de l'erythropoietine (epo) |
WO2002086492A1 (fr) | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de quantification de tensioactif |
CA2446087C (en) | 2001-05-03 | 2013-06-18 | Stephen D. Gillies | Recombinant tumor specific antibody and use thereof |
US6930086B2 (en) * | 2001-09-25 | 2005-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diglycosylated erythropoietin |
US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
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EP2261250B1 (en) | 2001-12-21 | 2015-07-01 | Human Genome Sciences, Inc. | GCSF-Albumin fusion proteins |
DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
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US20030191056A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-10-09 | Kenneth Walker | Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins |
US20040122216A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-06-24 | Jacob Nielsen | Recombinant tissue protective cytokines and encoding nucleic acids thereof for protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues, and organs |
WO2004009627A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Cangene Corporation | Pegylated erythropoietic compounds |
DE10234192B4 (de) | 2002-07-26 | 2009-11-26 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Verwendung von Erythropoetin |
US20060058511A1 (en) | 2002-08-27 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing protein solution preparation |
US7459435B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
CA2498319A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Nautilus Biotech | Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules |
AU2003253399B2 (en) | 2002-09-11 | 2010-10-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
EP1681303B1 (en) | 2002-09-11 | 2013-09-04 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | HASylated polypeptides, especially HASylated erythropoietin |
DK2261230T3 (en) | 2002-09-11 | 2017-06-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method of Protein Purification. |
DE20321793U1 (de) | 2002-09-11 | 2010-06-02 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkylstärke-Derivate |
ATE409048T1 (de) | 2002-10-08 | 2008-10-15 | Fresenius Kabi De Gmbh | Pharmazeutisch aktive oligosaccharid-conjugate |
JP2006503091A (ja) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | ファーミング・インテレクチュアル・プロパティー・ビー.ブイ. | タンパク質の修飾 |
US7459436B2 (en) | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
ATE471946T1 (de) | 2002-12-17 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Humanisierter antikörper (h14.18) des maus antikörpers 14.18, der gd2 bindet und seine fusion mit il-2 |
MXPA05010773A (es) | 2003-04-09 | 2005-12-12 | Neose Technologies Inc | Metodos de glicopegilacion y proteinas/peptidos producidos por los metodos. |
BRPI0409895B8 (pt) | 2003-05-09 | 2021-05-25 | Crucell Holland Bv | método de cultura de células derivadas de células per.c6 capazes de crescer em suspensão para aumentar o rendimento de produto das referidas células |
WO2005012484A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Neose Technologies, Inc. | Antibody-toxin conjugates |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
MXPA06003234A (es) | 2003-09-29 | 2006-06-08 | Warren Pharmaceuticals Inc | Citosinas protectoras de los tejidos para el tratamiento y prevencion de la sepsis y la formacion de adhesiones. |
US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
CA2550301A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Bionethos Holding Gmbh | Tissue regeneration method |
DE102004004509B4 (de) | 2004-01-23 | 2010-07-01 | Epoplus Gmbh Co.Kg | Einsatz von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Stimulation endothelialer Vorläuferzellen sowie zur Organregeneration und Progressionsverlangsamung von Endorganschäden |
CN101659704A (zh) | 2004-03-11 | 2010-03-03 | 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 | 通过还原氨基化制备的羟烷基淀粉和蛋白质的偶联物 |
US20080300173A1 (en) | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
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EP1858543B1 (en) | 2005-01-10 | 2013-11-27 | BioGeneriX AG | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
US20070154992A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-07-05 | Neose Technologies, Inc. | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
EP1736481A1 (en) | 2005-05-13 | 2006-12-27 | Charite Universitätsmedizin-Berlin | Erythropoietin variants |
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US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
CN100432107C (zh) * | 2005-10-25 | 2008-11-12 | 北京大学 | 具有促红细胞生长因子活性的蛋白质及其用途 |
US20090048440A1 (en) | 2005-11-03 | 2009-02-19 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide Sugar Purification Using Membranes |
EP3026109B1 (en) | 2005-12-08 | 2022-03-09 | Amgen Inc. | Improved production of glycoproteins using manganese |
CA2630782C (en) | 2005-12-08 | 2015-02-03 | Amgen Inc. | Improved host cells and culture methods |
DE102006004008A1 (de) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Hannelore Prof. Dr. Dr. Ehrenreich | Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Multipler Sklerose, sowie Verwendung von Erythropoietin zur Herstellung eines Arzneimittels zur intermittierenden Behandlung und/oder intermittierenden Prophylaxe von Multipler Sklerose |
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EP2054521A4 (en) | 2006-10-03 | 2012-12-19 | Novo Nordisk As | METHODS OF PURIFYING CONJUGATES OF POLYPEPTIDES |
CN101337988B (zh) * | 2006-10-31 | 2013-01-09 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 一种新的促红细胞生成素类似物 |
DK2081956T3 (da) | 2006-11-13 | 2013-06-24 | Charite Universitaetsmedizin | FREMGANGSMÅDE TIL CELLEDYRKNING OG FREMGANGSMÅDE TIL BEHANDLING OMFATTENDE EN vEPO-PROTEINVARIANT |
JP2010510794A (ja) | 2006-11-28 | 2010-04-08 | ハナル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 修飾型エリスロポエチンポリペプチド及びこの治療用用途 |
AR065613A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes de proteccion para organos transplantados |
RS52845B (en) | 2007-04-03 | 2013-12-31 | Biogenerix Ag | TREATMENT PROCEDURES USING GLYCOPEGILATED G-CSF |
US9493499B2 (en) | 2007-06-12 | 2016-11-15 | Novo Nordisk A/S | Process for the production of purified cytidinemonophosphate-sialic acid-polyalkylene oxide (CMP-SA-PEG) as modified nucleotide sugars via anion exchange chromatography |
WO2008151841A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | University Of Zurich | Treatment for alzheimer' s disease |
CN103073631A (zh) * | 2007-07-02 | 2013-05-01 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 一种促红细胞生成素类似物 |
CN103113464B (zh) * | 2007-07-02 | 2014-08-20 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 天然人促红细胞生成素类似物 |
WO2009010107A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Hannelore Ehrenreich | Use of epo receptor activation or stimulation for the improvement of the edss score in patients with multiple sclerosis |
ES2750254T3 (es) | 2007-09-27 | 2020-03-25 | Amgen Inc | Formulaciones farmacéuticas |
EP3381445B1 (en) | 2007-11-15 | 2023-10-25 | Amgen Inc. | Aqueous formulation of antibody stablised by antioxidants for parenteral administration |
EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
MX2010008096A (es) | 2008-01-25 | 2010-09-22 | Amgen Inc | Anticuerpos de ferroportina y metodos de uso. |
JP5702150B2 (ja) | 2008-02-08 | 2015-04-15 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 修飾されているレプチンポリペプチドおよびそれらの使用 |
EP2257311B1 (en) | 2008-02-27 | 2014-04-16 | Novo Nordisk A/S | Conjugated factor viii molecules |
EP2095829A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Selenium containing modifying agents and conjugates |
EP2444491B1 (en) | 2008-04-21 | 2016-11-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Hyperglycosylated human coagulation factor IX |
EP2620448A1 (en) | 2008-05-01 | 2013-07-31 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
CA2736141C (en) | 2008-09-23 | 2018-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purification of erythropoietin |
CN107022020A (zh) | 2008-09-26 | 2017-08-08 | Ambrx公司 | 修饰的动物促红细胞生成素多肽和其用途 |
JP6018753B2 (ja) | 2008-11-13 | 2016-11-02 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイションThe General Hospital Corporation | Bmp−6の調節によって鉄の恒常性を制御するための方法および組成物 |
ES2543457T5 (es) * | 2009-02-19 | 2021-12-22 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Procedimiento para purificar lipopéptidos |
US20100272816A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-10-28 | Wolfgang Rudinger | Microcapsules comprising liver cells and erythropoietin, methods for preparing said microcapsules and methods for treating a patient comprising applying said microcapsules to the patient |
WO2011011674A2 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Production of erythropoiesis stimulating protein using metal ions |
WO2011024025A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Avesthagen Limited | An erythropoietin analogue and a method thereof |
AU2010310457B2 (en) | 2009-10-23 | 2015-07-02 | Amgen Inc. | Vial adapter and system |
SG194370A1 (en) | 2010-06-07 | 2013-11-29 | Amgen Inc | Drug delivery device |
US20120115637A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-05-10 | Nike, Inc. | Golf Balls Including A Crosslinked Thermoplastic Polyurethane Cover Layer Having Improved Scuff Resistance |
US8193296B2 (en) | 2010-06-30 | 2012-06-05 | Nike, Inc. | Golf balls including crosslinked thermoplastic polyurethane |
RU2451071C1 (ru) * | 2010-12-10 | 2012-05-20 | Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (Минобрнауки России) | Штамм гибридных культивируемых клеток животных mus musculus - продуцент моноклональных антител к рекомбинантному эритропоэтину человека (варианты) |
US9480624B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-11-01 | Amgen Inc. | Vial adapter and system |
PT2699293T (pt) | 2011-04-20 | 2019-05-21 | Amgen Inc | Aparelho de autoinjeção |
US9089739B2 (en) | 2011-08-23 | 2015-07-28 | Nike, Inc. | Multi-core golf ball having increased initial velocity |
US8979676B2 (en) | 2011-08-23 | 2015-03-17 | Nike, Inc. | Multi-core golf ball having increased initial velocity at high swing speeds relative to low swing speeds |
AU2012322796B2 (en) | 2011-10-14 | 2017-03-16 | Amgen Inc. | Injector and method of assembly |
KR101443257B1 (ko) * | 2011-10-18 | 2014-09-19 | 주식회사 종근당 | 낮은 등전점을 갖는 에리스로포이에틴 유사체의 정제방법 |
CN102788720B (zh) * | 2012-06-05 | 2016-01-06 | 西北大学 | 一种滤膜辅助分离生物样本中糖蛋白全n-连接糖链及其鉴别方法 |
JP2015535464A (ja) | 2012-11-21 | 2015-12-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 薬剤送達装置 |
CN103864913A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 联亚生技开发股份有限公司 | 重组蛋白 |
TWI639449B (zh) | 2013-03-15 | 2018-11-01 | 美商安美基公司 | 用於注射器之匣盒 |
EP2968760B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-01-03 | Amgen Inc. | Drug cassette, autoinjector, and autoinjector system |
WO2014152006A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intrinsic Lifesciences, Llc | Anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
LT2976117T (lt) | 2013-03-22 | 2021-02-25 | Amgen Inc. | Purkštuvas ir surinkimo būdas |
EP3501575B1 (en) | 2013-10-24 | 2021-12-01 | Amgen Inc. | Drug delivery system with temperature-sensitive-control |
EP3789064A1 (en) | 2013-10-24 | 2021-03-10 | Amgen, Inc | Injector and method of assembly |
KR101414897B1 (ko) | 2013-11-29 | 2014-07-04 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 다베포에틴 알파의 정제 방법 |
WO2015119906A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Amgen Inc. | Drug delivery system with electromagnetic field generator |
CA2945026C (en) | 2014-05-07 | 2023-10-10 | Amgen Inc. | Autoinjector with shock reducing elements |
CA2948003C (en) | 2014-06-03 | 2023-06-27 | Amgen Inc. | Drug delivery system and method of use |
EP3194429A4 (en) | 2014-09-18 | 2018-06-13 | Askgene Pharma, Inc. | Novel feline erythropoietin receptor agonists |
CA2961917A1 (en) | 2014-09-22 | 2016-03-31 | Intrinsic Lifesciences Llc | Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof |
MX2021014323A (es) | 2014-10-14 | 2023-02-02 | Amgen Inc | Dispositivo de inyección de fármaco con indicadores visuales y audibles. |
US10799630B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-10-13 | Amgen Inc. | Drug delivery device with proximity sensor |
ES2785311T3 (es) | 2014-12-19 | 2020-10-06 | Amgen Inc | Dispositivo de administración de fármacos con botón móvil o campo de interfaz de usuario |
CA2976935C (en) | 2015-02-17 | 2020-03-10 | Amgen Inc. | Drug delivery device with vacuum assisted securement and/or feedback |
EP3261690B1 (en) | 2015-02-27 | 2021-12-15 | Amgen Inc. | Drug delivery device having a needle guard mechanism with a tunable threshold of resistance to needle guard movement |
WO2017039786A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Amgen Inc. | Syringe assembly adapter for a syringe |
JP7082568B2 (ja) | 2015-12-09 | 2022-06-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 信号伝達キャップ付き自動注射器 |
US11154661B2 (en) | 2016-01-06 | 2021-10-26 | Amgen Inc. | Auto-injector with signaling electronics |
US10604779B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-31 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Method for production of mutant-type human erythropoietin |
WO2017160799A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Amgen Inc. | Reducing probability of glass breakage in drug delivery devices |
US11541168B2 (en) | 2016-04-29 | 2023-01-03 | Amgen Inc. | Drug delivery device with messaging label |
US11389588B2 (en) | 2016-05-02 | 2022-07-19 | Amgen Inc. | Syringe adapter and guide for filling an on-body injector |
WO2017197222A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Amgen Inc. | Vial sleeve assembly |
EP3458988B1 (en) | 2016-05-16 | 2023-10-18 | Amgen Inc. | Data encryption in medical devices with limited computational capability |
GB2550418A (en) | 2016-05-20 | 2017-11-22 | Laing Peter | An improved vaccine against flaviviruses avoiding elicitation or stimulation of infection-enhancing antibodies |
EP3465124A1 (en) | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Amgen Inc. | Impact testing apparatuses and methods for drug delivery devices |
US11285266B2 (en) | 2016-07-01 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Drug delivery device having minimized risk of component fracture upon impact events |
WO2018034784A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Amgen Inc. | Drug delivery device with placement detection |
WO2018081234A1 (en) | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Amgen Inc. | On-body injector |
JP2020503976A (ja) | 2017-01-17 | 2020-02-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | 注入デバイスならびに関連する使用および組立方法 |
AU2018220538B2 (en) | 2017-02-17 | 2023-12-14 | Amgen Inc. | Drug delivery device with sterile fluid flowpath and related method of assembly |
JP7280189B2 (ja) | 2017-02-17 | 2023-05-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | 薬物送達装置用の挿入機構 |
JP6258536B1 (ja) * | 2017-03-03 | 2018-01-10 | 協和発酵キリン株式会社 | ダルベポエチン組成物の製造方法およびダルべポエチン産生細胞の培養方法 |
JP2020508803A (ja) | 2017-03-06 | 2020-03-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 作動防止特徴部を備える薬物送達デバイス |
KR102627069B1 (ko) | 2017-03-07 | 2024-01-18 | 암겐 인코포레이티드 | 과압에 의한 바늘 삽입 |
JP2020509837A (ja) | 2017-03-09 | 2020-04-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 薬剤送達装置のための挿入機構 |
EP3570871B1 (en) | 2017-03-20 | 2020-11-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Method for in vitro glycoengineering of an erythropoiesis stimulating protein |
LT3600491T (lt) | 2017-03-28 | 2023-10-10 | Amgen Inc. | Stūmoklio koto ir švirkšto konstrukcinė sistema ir būdas |
AU2018281334A1 (en) | 2017-06-06 | 2019-12-19 | Kindred Biosciences, Inc. | Erythropoietin and analogs for veterinary use |
US11590294B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-02-28 | Amgen Inc. | Syringe assembly for a drug delivery device and method of assembly |
MX2019014615A (es) | 2017-06-08 | 2020-02-07 | Amgen Inc | Dispositivo de administracion de farmacos accionado por par de torsion. |
EP3641857A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Amgen Inc. | Device activation impact/shock reduction |
EP3641861A1 (en) | 2017-06-23 | 2020-04-29 | Amgen Inc. | Electronic drug delivery device comprising a cap activated by a switch assembly |
JP7408398B2 (ja) | 2017-07-14 | 2024-01-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | 二重ねじりばねシステムを有する針挿入後退システム |
IL271173B2 (en) | 2017-07-21 | 2024-04-01 | Amgen Inc | Gas permeable sealing element for drug container and methods of assembly |
JP2020528296A (ja) | 2017-07-25 | 2020-09-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | ギヤモジュールを有する薬物送達デバイス及び関連する組立方法 |
WO2019022950A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Amgen Inc. | DRUG DELIVERY DEVICE WITH CONTAINER ACCESS SYSTEM AND ASSEMBLY METHOD THEREOF |
EP3664863A2 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Amgen Inc. | Hydraulic-pneumatic pressurized chamber drug delivery system |
EP3668567A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Amgen Inc. | Wearable injector with sterile adhesive patch |
US11103636B2 (en) | 2017-08-22 | 2021-08-31 | Amgen Inc. | Needle insertion mechanism for drug delivery device |
EP3691717B1 (en) | 2017-10-04 | 2023-02-08 | Amgen Inc. | Flow adapter for drug delivery device |
EP4257164A3 (en) | 2017-10-06 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Drug delivery device with interlock assembly and related method of assembly |
MA50348A (fr) | 2017-10-09 | 2020-08-19 | Amgen Inc | Dispositif d'administration de médicament comprenant un ensemble d'entraînement et procédé d'assemblage associé |
WO2019090086A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Amgen Inc. | Systems and approaches for sterilizing a drug delivery device |
US20200338271A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-10-29 | Amgen Inc. | Fill-finish assemblies and related methods |
EP3706830A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Amgen Inc. | Drug delivery device with placement and flow sensing |
CN111225696B (zh) | 2017-11-10 | 2023-07-18 | 安进公司 | 用于药物递送装置的柱塞 |
SG11202003004RA (en) | 2017-11-16 | 2020-04-29 | Amgen Inc | Door latch mechanism for drug delivery device |
MX2020005066A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-20 | Amgen Inc | Autoinyector con deteccion de detencion y punto final. |
US10835685B2 (en) | 2018-05-30 | 2020-11-17 | Amgen Inc. | Thermal spring release mechanism for a drug delivery device |
US11083840B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-10 | Amgen Inc. | Modular fluid path assemblies for drug delivery devices |
US20210128844A1 (en) | 2018-07-24 | 2021-05-06 | Amgen Inc. | Delivery devices for administering drugs |
WO2020023444A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Amgen Inc. | Delivery devices for administering drugs |
US20210260279A1 (en) | 2018-07-24 | 2021-08-26 | Amgen Inc. | Hybrid drug delivery devices with optional grip portion and related method of preparation |
WO2020023336A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Amgen Inc. | Hybrid drug delivery devices with grip portion |
CA3103105A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Amgen Inc. | Fluid path assembly for a drug delivery device |
AU2019347710A1 (en) | 2018-09-24 | 2021-02-04 | Amgen Inc. | Interventional dosing systems and methods |
AR113091A1 (es) | 2018-09-27 | 2020-01-22 | Univ Nacional Del Litoral | Eritropoyetina humana modificada |
EP3856283A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Amgen Inc. | Muscle wire escapement activation assembly for a drug delivery device |
WO2020072577A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Amgen Inc. | Injection systems for drug delivery with internal force transmission |
MA53818A (fr) | 2018-10-05 | 2022-01-12 | Amgen Inc | Dispositif d'administration de médicament ayant un indicateur de dose |
EA202191037A1 (ru) | 2018-10-15 | 2021-08-05 | Эмджен Инк. | Устройство доставки лекарственного средства, имеющее демпферный механизм |
EP3866889A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-08-25 | Amgen Inc. | Platform assembly process for drug delivery device |
US20220031939A1 (en) | 2018-11-01 | 2022-02-03 | Amgen Inc. | Drug delivery devices with partial drug delivery member retraction |
MA54048A (fr) | 2018-11-01 | 2022-02-09 | Amgen Inc | Dispositifs d'administration de médicament avec rétraction partielle de l'organe d'administration de médicament |
TWI831847B (zh) | 2018-11-01 | 2024-02-11 | 美商安進公司 | 部分針頭縮回之藥物遞送裝置及其操作方法 |
AU2020263289A1 (en) | 2019-04-24 | 2021-09-16 | Amgen Inc. | Syringe sterilization verification assemblies and methods |
EP4017560A2 (en) | 2019-08-23 | 2022-06-29 | Amgen, Inc | Drug delivery device with configurable needle shield engagement components and related methods |
WO2022159414A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | University Of Rochester | Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction |
AU2022279223A1 (en) | 2021-05-21 | 2023-10-19 | Amgen Inc. | Method of optimizing a filling recipe for a drug container |
WO2023209074A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods of restoring erythropoiesis in patients suffering from a sf3b1 mutant myelodysplastic syndrome by correcting coasy mis-splicing |
WO2024094457A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for producing glycoprotein compositions |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ210501A (en) * | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
US4954437A (en) * | 1986-09-15 | 1990-09-04 | Integrated Genetics, Inc. | Cell encoding recombinant human erythropoietin |
AU646822B2 (en) * | 1989-10-13 | 1994-03-10 | Kirin-Amgen Inc. | Erythropoietin isoforms |
-
1994
- 1994-08-15 IL IL110669A patent/IL110669A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-15 ZA ZA946122A patent/ZA946122B/xx unknown
- 1994-08-15 CN CN94109128A patent/CN1057534C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-15 IL IL192290A patent/IL192290A0/en unknown
- 1994-08-16 NZ NZ273134A patent/NZ273134A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 DE DE69404401T patent/DE69404401T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-16 ES ES94112732T patent/ES2105442T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-16 CZ CZ1995917A patent/CZ291229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 AT AT94112732T patent/ATE155796T1/de active
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