JP2000508344A - 抗ウイルス性ペプチド誘導体 - Google Patents

抗ウイルス性ペプチド誘導体

Info

Publication number
JP2000508344A
JP2000508344A JP10523153A JP52315398A JP2000508344A JP 2000508344 A JP2000508344 A JP 2000508344A JP 10523153 A JP10523153 A JP 10523153A JP 52315398 A JP52315398 A JP 52315398A JP 2000508344 A JP2000508344 A JP 2000508344A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
lower alkyl
valyl
tert
aspartyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP10523153A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3372260B2 (ja
Inventor
アットウッド,マイケル・リチャード
ハースト,デービッド・ナイジェル
ジョーンズ,フィリップ・スティーブン
カイ,ポール・ブリッテン
レインハム,トニー・マイケル
ウィルソン,フランシス・ザビエル
Original Assignee
エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー filed Critical エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー
Publication of JP2000508344A publication Critical patent/JP2000508344A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3372260B2 publication Critical patent/JP3372260B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12Oxygen or sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/04Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Eが、CHO又はB(OH)2を表し;R1が、低級アルキル(場合により、ハロ、シアノ、低級アルキルチオ、アリールー低級アルキルチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されている)、低級アルケニル又は低級アルキニルを表し;R2が、低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、アミノカルボニル又は低級シクロアルキルで置換されている)を表し;R3が、水素若しくは低級アルキルを表すか;又はR2とR3が、一緒になって、場合によりヒドロキシ置換の、ジ−又はトリメチレンを表し;R4が、低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級シクロアルキル、カルボキシ、アリール、低級アルキルチオ、シアノ−低級アルキルチオ又はアリール−低級アルキルチオで置換されている)、低級アルケニル、アリール又は低級シクロアルキルを表し;R5が、低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、アリール、アリール−低級アルキルチオ又はシアノ−低級アルキルチオにより置換されている)又は低級シクロアルキルを表し;R6が、水素又は低級アルキルを表し;R7が、低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール又は低級シクロアルキルで置換されている)又は低級シクロアルキルを表し;R8が、低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、カルボキシ又はアリールにより置換されている)を表し;そしてR9が、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキル−カルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニルを表す式(I)の化合物及び式(I)酸性化合物と塩基との塩を提供し、それらは、の抗ウイルス剤、特にC型肝炎、G型肝炎又はヒトGBウイルスに起因する感染の治療又は予防のための医薬として有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウイルス性ペプチド誘導体 本発明は、アミノ酸誘導体及びそれらの製造のための方法に関する。 本発明のアミノ酸誘導体は、一般式(I) (式中、 Eは、CHO又はB(OH)2を表し; R1は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級− アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、ア リール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニル又は低 級アルキニルを表し; R2は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ ル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、又は低級シク ロアルキル−低級アルキルを表し;そして R3は、水素若しくは低級アルキルを表すか;又は R2とR3は、一緒になって、場合によりヒドロキシ置換の、ジ−又はトリメチ レンを表し; R4は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低 級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキ ルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール− 低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリール又は低級シクロア ルキルを表し; R5は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級 アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキ ル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級シクロアルキルを表し; R6は、水素又は低級アルキルを表し; R7は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ ル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又は低級シク ロアルキルを表し; R8は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ ル又はアリール−低級アルキルを表し;そして R9は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキル−カルボニル、 アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アル コキシカルボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される 化合物及び式(I)の酸性化合物と塩基との塩を提供する。 式(I)の化合物及びそれらの前述の塩は、ウイルス起源のプロテナーゼを阻 害し、ウイルス感染の治療、特にC型肝炎ウィルス、G型肝炎ウィルス、及びヒ トGBウィルスに起因する感染の治療に用いることができる。 この明細書で用いられているように、用語「低級アルキル」は、単独又は組み 合わせて、1〜7個の、特に1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキ ル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ ソブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、n−ペンチル、ネオペンチルなどを意味 する。用語「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、アルケニル基、好適 には2〜7個の炭素原子を含むアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、n−プ ロペニル、n−ブテニルなど、及び好適には2〜7個の炭素原子を含むアルキニ ル基、例えば、プロパルギルなどを、それぞれ意味する。用語「低級シクロアル キル」は、3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基、例えば、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチルなどを意味する。「低級アルコキシ」基の低 級アルコキシ部分は、好適には低級アルキル部分が上記の意味を有する低級アル キルエーテル基である。用語「アリール」は、単環式又は多環式芳香族基、例え ば、フェニル、ナフチルなどを意味し、それらは、非置換であるか、又は例えば 、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロ−低級アルキル、ヒドロ キシ、アセトアミドなどから選択される1個以上の基により置換されている。用 語「ヘテロアリール」は、5−又は6−員の芳香族ヘテロ環式基を意味し、ヘテ ロ原子としてN、O及び/又はSを含み、かつ場合によりベンズ縮合しているか 、 及び/又は場合により上記で定義したアリール基と同様に置換されている。ヘテ ロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラ ニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルなどである。 式(I)の化合物は、少なくとも6個の不斉炭素原子を含み、したがって光学 的に純粋なジアステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアス テレオラセマート又はジアステレオラセマートの混合物の形態で存在することが できる。 式(I)の好適な化合物の一つのクラスは、R1が、低級アルキル、ハロ−低 級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ− 低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキ ニルを表すそれらを含む。フルオロ−低級アルキルは、好適なハロ−低級アルキ ル基である。好適なヘテロアルール−低級アルキル基は、チエニル−低級アルキ ル及びフリル−低級アルキルである。好適には、R2は、低級アルキル、低級シ クロアルキル−低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表し、そしてR3は 、水素を表すか、又はR2とR3は、一緒になって場合によりヒドロキシにより置 換されたトリメチレンを表す。R4は、好適には低級アルキル、低級シクロアル キル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール又は低級シクロアルキ ルを表し、R5は、好適にはアリール−低級アルキル又は低級シクロアルキルを 表し、R6は、好適には水素を表し、R7は、好適には低級アルキル、カルボキシ −低級アルキル、アリール−低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルを表し 、R8は、好適にはヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は アリール−低級アルキルを表し、そしてR9は、好適には低級アルキルカルボニ ル又はカルボキシ−低級アルキルカルボニルを表す。 EがCHOを表すこれらの好適な化合物の例は: 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−ブチルアル デヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) − L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニルア ラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4−ジフ ルオロバレルアアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4, 4−トリフルオロブチルアルデヒド; 2(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−(メチ ルチオ)プロピオンアルデヒド; 2(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−(ブチ ルチオ)プロピオンアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4−ペ ンテンアルデヒド; 2(RS)〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4−ペンチ ナール; 2(RS)〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4−ヘキシ ナール; 3−(ベンジルチオ)−2(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3− カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕− 2−メチル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシ ル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−(2− チエニル)プロピオンアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−( 3−チエニル)プロピオンアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−アラニル〕−2−メチル−L−フェニルア ラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4− トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−セリル−D−バリル〕−2−メチル−L−フェニルアラニル〕−3− メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−トリフルオロブ チルアルデヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕ヘキサナール ; (Z)−2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロ ピオニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L −フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル〕アミノ〕ヘ キセナール; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−ベンジルオキシカルボ ニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フ ェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4, 4,4−トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−4−クロロ−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4, 4−トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−バリル〕−2−メチル−L−フェニルアラ ニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−ト リフルオロブチルアルデヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル〕−2−メチル−L−フェニルアラニル〕−3−メチ ル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−5−メチルヘキサナール; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニ ルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−5−ヘキ セナール; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−ノルロイシル〕−2−メチル−L−フェニ ルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4 −トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−2−シクロヘキシルグリシル〕−2−メチ ル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミ ノ〕−4.4.4−トリフルオロブチルアルデヒド;及び 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(4−アセトアミドベンゾイ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4, 4−トリフルオロブチルアルデヒド;並びに EがB(OH)2であるそれらの好適な化合物の例は: 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕プロピル ホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕ブチルホ ウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−ブ テニルホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−4−クロロ−2−メチ ル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミ ノ〕−3−ブテニルホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−3−シクロペンテニル−L−アラ ニル〕アミノ〕−3−ブテニルホウ酸; 1(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕ペンチルホウ 酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−L−2−シクロヘキシルグリシル〕−L−ロイシル〕アミノ〕 プロピルホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−L−2−シクロヘキシ ルグルシル〕−3−メチル−L−バリル−L−ロイシル〕アミノ〕プロピルホウ 酸;及び 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(ベンジルオキシカルボニル )−L−α−アスパルチル〕−D−バリル〕−2−メチル−L−フェニルアラニ ル〕−3−メチル−L−バリル−L−ロイシル〕アミノ〕プロピルホウ酸である 。 本発明により提供される方法により、上述の式(I)の化合物、及び式(I) の酸性化合物と塩基との塩は、 a)EがCHOを表す式(I)の化合物の製造のために、一般式(II) (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前記と同義であ るが、ただし存在するいかなるカルボキシ及び/又はアミノカルボニル基(類) も、保護された形であり、R10及びR11は、それぞれ低級アルキルを表す)で示 されるアセタールを脱アセタール化し、次いで必要ならば脱保護するか、又はb )EがB(OH)2である式(I)の化合物の製造のために、一般式(III):(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前記と同義であ るが、ただし存在するいかなるカルボキシ、ヒドロキシ及び/又はアミノカルボ ニル基も、保護された形であり、Qは、下記式(a)又は(b): (式中、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ水素又は低級アルキルであり、 R16及びR17は水素又は低級アルキルを表す)の化合物を開環し、必要ならば脱 保護し、次いで c)所望ならば、式(I)の酸性化合物を塩基との塩へ転換することにより製造 される。 式(II)のアセタール出発物質に存在し、そして式(III)の置換ジオキサボ ラン出発物質に存在してもよい保護された、カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミ ノカルボニル基は、それぞれ、ペプチド化学で既知の保護基で保護されたカルボ キシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニル基である。特に、R2、R4、R7、R8及 び/又はR9は、ヒドロキシ保護として好適には低級アルキルO−tert−ブチル を表し、R2は、保護されたアミノカルボニル−低級アルキルとして、好適には トリチルアミノカルボニル−低級アルキルを表す。 式(II)のアセタール、好適にはR10及びR11がそれぞれメチルを表すそれ の脱アセタールは、本発明の方法の実施態様a)により、それ自体既知の方法で 実施することができる。好都合には、トリフルオロ酢酸又は等価の強酸を用いて 、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性有機溶媒及 び水の存在下に実施される。適切には、脱アセタールはほぼ室温で実施される。 保護されたカルボキシ、ヒドロキシ及び/又はアミノカルボニル基がアセタール 出発原料に存在するとき、脱アセタールの条件下に、遊離の、カルボキシ、ヒド ロキシ及び/又はアミノカルボニル基に転換される。 本発明の方法による実施態様a)の変法により、式(II)のアセタール出発 物質は、固相ペプチド合成樹脂に結合される。この場合、樹脂からの開裂は、脱 アセタールに用いられた条件で起こる。 Qが式(a)の基を表す式(II)の置換されたジオキサボロラン、好適にはR12 、R13、R14及びR15が、それぞれメチルを表すそれの開環は、本発明の方法 の実施態様b)により、それ自体既知の方法で実施することができる。好都合に は、開環は、トリフルオロ酢酸又は等価の強酸を用いて、ハロゲン化脂肪族炭化 水素、例えばジクロロメタンのような不活性有機溶媒及び場合により水の存在下 に実施される。適切には、開環は、ほぼ室温で実施される。保護されたカルボキ シ、ヒドロキシ及び/又はアミノカルボニル基が置換されたジオキサボロラン 出発原料に存在するとき、開環の条件下に、遊離の、カルボキシ、ヒドロキシ及 び/又はアミノカルボニル基に転換される。 Qが式(b)の基を表す式(II)の置換されたジオキサボロラン、特にR16及 びR17が、それぞれ水素を表し、他がメチルを表すそれの開環は、本発明の方法 の実施態様b)により、慣用の方法で実施することができる。好都合には、開環 は、ペリオダート、特別にアルカリ金属ペリオダート、特にナトリウムペリオダ ートを用いて、緩衝された水性−有機媒体、好適にはほぼ室温で実施される。好 都合には、媒体は、不活性な水−混和性有機溶媒、例えばアセトン、及び水性酢 酸アンモンニウムの混合物からなる。置換されたジオキサボロラン出発原料に存 在するいかなる保護されたカルボキシ、ヒドロキシ及び/又はアミノカルボニル 基もそれ自体既知の方法、開環の前にトリフルオロ酢酸で処理することにより、 脱保護される。 本発明の方法による実施態様b)の変法により、Qが式(a)の基を表す式(III) の置換されたジオキサボロランは、固相ペプチド合成樹脂に結合される。この結 合は、典型的にはアミド橋を介して樹脂に結合するアルキル基R12、R13、R14 及びR15を通している。樹脂からの開裂は、この方法の実施態様b)で用いられ る条件下に起こる。 本発明の方法の実施態様c)により、式(I)の酸性化合物は、塩基、例えば ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマ グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例えばN−エチル ピペリジン、プロカイン若しくはジベンジルアミンのようなアミンとの塩、又は アルギニン若しくはリシンのような塩基性アミノ酸との塩へ変換することができ る。そのような塩の形成及び単離は、それ自体既知の方法で実施することができ る。 式(II)のアセタール出発物質は、新規であり、また本発明の目的である。そ れらは、まず、例えば一般式(IV): (式中、R1、R10及びR11は、前記と同義であり、そしてQ1は、アミノ保護基 、例えばtert.ブトキシカルボニルである)のヒドロキサマートを、アルカリ金 属ヒドリド、例えばリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、生成物をメタノー ル性塩酸で処理し、一般式(V): (式中、R1、R10及びR11は、前記と同義である)の化合物の塩酸塩を得、続 いて、それをそれぞれのアミノ酸との逐次のカップリングに付すか、又はそのよ うな逐次のカップリングの間に得られた断片を、適切な長さのペプチド誘導体と の更なるカップリングさせることにより製造することができる。別の方法として 、式(V)の化合物は、適切なペンタペプチドとカップリングさせることができ る。 上述のカップリング反応は、ペプチド化学でそれ自体既知の方法、好都合には 前述のように、かつ存在するいかなるアミノ基においても、ヒドロキシベンゾト リアゾール、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド及びN−メチルモルホリンの存在下、不活性有機溶媒、例えばジ クロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中で、Fmoc[(9−フルオレニル) メトキシカルボニル]により適切に保護された、それぞれのアミノ酸、又はジ− トリ、テトラ若しくはペンタペプチドを用いて、実施することができる。 式(II)のアセタール出発物質の製造に必要な式(IV)のヒドロキサマートは 、既知化合物であるか、又は既知化合物と類似の方法で製造することができる既 知化合物類似化合物である。 式(II)のアセタール出発物質は、固相ペプチド合成樹脂上の式(V)の化合 物から合成することができる。この方法は、Fourth International Symposium o n Solid Phase Synthesis and Combinatorial Chemical Libraries,Edinburgh ,1995 に詳細に記載されている。 本発明の方法の実施態様b)での出発物質として用いられた式(III)の置換 されたジオキサボロランは、新規であり、本発明の別の目的である。それらは、 例えば下記のスキームA(ここで、R1及びQは、前記と同義である)に説明し たように製造することができる; スキームA スキームAを考慮すると、工程a)において、式(VI)の化合物を、アルカリ 金属ビス[トリ(低級アルキル)シリル]アミド、例えばリチウムビス(トリメ チルシリル)アミドと、エーテル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフ ランのような不活性有機溶媒中で、反応させ、次いで強酸例えばトリフルオロ酢 酸と処理して、式(II))の化合物を得る。 工程b)において、式(VII)の化合物は、ペンタペプチドとのカップリング 、それぞれのアミノ酸との逐次カップリング、又は逐次カップリングの間に得ら れた断片と所望の長さのペプチドペプチド誘導体とのカップリングにより、式( III)の化合物へ変換され、用いられたアミノ酸及びペプチドは、上述されてい るように、かつ存在するいかなるアミノ基もFmocにより保護されている。こ れらのカップリング反応は、ペプチド化学でそれ自体既知の方法、例えば混合無 水物の形態でのアミノ酸又はペプチドを用いて、例えばイソブチルクロロホーマ ートのような低級アルキルハロホーマートで実施することができ、適切な塩基、 例えばN−メチルモルホリンのような第3級有機塩基の存在下に実施される。 前述のカップリングで得られ、R2、R4、R5、R7、R8、及び/又はR9の置 換基に保護基を有する式(III)の置換されたジオキソボロランは、慣用の方法 、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、それぞれの置換基に遊離のカルボキシ、ヒ ドロキシ及び/又はアミノカルボニル基を有し、Qで示される保護されたボロニ ック酸部分を残す相当する化合物へ選択的に脱保護されることができる。これ らの選択的に脱保護された化合物は、またウイルス起源のプロテアーゼの阻害剤 として活性であり、式(I)の化合物として同じ方法でウイルス感染の治療に用 いることができる。 式(VI)の化合物は、例えば一般式(VIII): (式中、Qは、前記と同義である)の化合物(これは、既知化合物であり、式R1a −MgHal(ここで、R1aは、前述のR1と同義であるが、炭素原子が1個 少なく含み、そしてHalはハロゲン、好適にはブロモである)から製造するこ とができる。この反応は、グリニヤ反応の慣用の条件、例えばエーテル、ジエチ ルエーテル又はテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施することが できる。Qが式(b)を表すとき、反応は塩化亜鉛の存在下に実施される。 R1が、ブロモ−低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルを表し、そしてQ が式(a)の基を表す式(VI)の化合物は、例えばブロモ−又はフルオロ−低級 アルケン、例えば3−ブロモプロペン又は3−フルオロプロペンをヒドロホウ素 化し、そのヒドロホウ素化生成物を式R1213C(OH)−C(OH)R1415 (ここで、R12、R13、R14及びR15は、前記と同義である)のジオール、例え ば2,3−ジメチル−2,3−ブタンジールと反応させ、次いで得られた2−( ブロモ−又はフルオロ−低級アルキル)−1,3,2−ジオキサボロランを、リ チウムジイソプロピルアミンの存在下にジクロロメタンと反応させることにより 製造することができる。ヒドロホウ素化は、慣用の方法、例えば、上昇した温度 、例えば約100℃で溶媒の不存在下でフェニルボロニック酸を用いるか、又は 不活性有機溶媒、例えばジメトキシエタン中、シクロヘキサンの存在下、ほぼ0 ℃でボロン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、続いてトリメチルアミンN−オ キシドで処理することにより実施することができる。 Qが式(a)の基を表す式(III)の置換されたジオキソボロランは、固相ペ プチド合成樹脂上で合成することもできる。例えば、4−メチルベンズヒドリル 樹脂は、一般式(IX): (式中、R1、R2、R12、R14、R15及びQは、前記と同義である)のジオキソ ボロラニル−バレル酸と反応させ、次いで、保護されたアミノ酸との連続的な脱 保護及びカップリングにより、生成物を必要な樹脂−結合出発物質へ変換するこ とができる。 式(IX)の化合物は、好都合にはtert.ブチル 6,7−ジヒドロキシ−3, 6,7−トリ(低級アルキル)−6−オクテノアートを、ジクロロメチルジイソ プロポキシボランと反応させ、得られた一般式(X):(式中、R12、R14及びR15は、前記と同義である)の化合物を、式R1−Mg Hal(ここで、R1は、前記と同義であり、そしてHalはハロゲン、好適に はブロモである)の化合物と、グリニヤ反応の条件で縮合させ、得られた式(XI) : (式中、R1、R12、R14及びR15は、前記と同義である)の化合物を、アルカ リ金属ビス[トリ(低級アルキル)シリル]アミドと反応させ、得られた一般式 (XII): (式中、R1、R12、R14及びR15は、前記と同義である)の化合物を、一般式( XIII): (式中、R2は、前記と同義であり、そしてQ2は、Fmocを表す)の保護され たアミノ酸と縮合させ、次いで得られた一般式(XIII):(式中、R1、R12、R14、R15及びQ2は、前記と同義である)の化合物を脱エ ステル化することにより製造することができる。 既に述べたように、式(I)の化合物及び式(I)の酸性化合物と塩基との塩 は、ウイルス起源のプロテアーゼを阻害する。そのようなプロテアーゼの一つ、 すなわちHCVプロテアーゼに対する活性は、以下の評価方法を用いて示すこと ができる。 E.coliでのMBP−NS3”Gly12−NS4A酵素の発現のためのプラスミ ドの構築 この発現プラスミドのヌクレオチド配列は、本明細書に添付された図1に与え られており、その発現産生物であるアミノ酸配列は、本明細書に添付された図2 に与えられている。それは、New England Biolabs,Inc.(32 Tozer Rd.,Beve rly, 原理は、pMAL−c2ベクターによって供給されるマルトース結合タンパク質 (MBP)遺伝子とNS3プロテイナーゼ活性に不可欠なHCVゲノムの配列と のインフレーム融合物を創出することである。これらのHCV配列を、pMAL − c2ポリリンカーのEcoRI部位とHindIII部位(図1に示した配列のそれぞれ26 95位と3556位)との間に挿入した。 HCV配列を、Bartenschlager et al.,1993(Journal of Virology,67、38 35-3844)によって記載されたプラスミドpDS3348−4045及びpBF K3348−6062から誘導した。NS3プロテイナーゼドメイン(アミノ酸 1007〜1219)及びNS4Aドメイン(アミノ酸1658〜1711)を 包含する領域を単離し、必要な配列のPCR増幅を含む標準的なDNA組換え技 術を用いてpMAL−c2ベクターへ挿入した。NS3及びNS4Aドメインの 間には、合成オリゴヌクレオチドを用いてリンカー領域(3343〜3390位 ;アミノ酸606〜621)を構築した。得られたプラスミドを用いてE.coli( MC1061株)細胞を形質転換し、MBP−NS3”Gly12−NS4A酵素 の発現を以下のように誘導した。 タンパク質の発現及び精製 前記のプラスミドで形質転換したE.coli(MC1061株)を、アンピシリン (100μg/ml)を含有するLuriaブロスで37℃で増殖させた。細胞を600n mでの吸光度が0.5に達するまで増殖させ、酵素発現を、1mMのイソプロピル チオガラクトシドを添加し、37℃で更に3時間インキュベーションすることに より誘導した。細胞を遠心分離により採取し、−80℃で保存した。 細菌培養物4リットルからのペレットをE.coli溶菌緩衝液(150mM NaC l、1mM EDTA及び0mMジチオトレイトールを含む20mM Tris−HCl、pH 7.5)で再懸濁し、フレンチプレス細胞を2回通すことにより細胞溶解を達成 した。次いで、遠心分離(18,000g、30分間)によって得た透明な上清 を、200mM NaCl、1mMジチオトレイトール及び5%グリセロールを含有 する氷冷50mM Tris-HCl、pH8.5で平衡化したアミロース樹脂カラム(4 ×1cm)(New England Biolabs)に適用した。このカラムを平衡化緩衝液で十分 に洗浄し、結合したタンパク質を10mMマルトースを含有する平衡化緩衝液を用 いて溶出した。1mlの画分を集め、酵素を含む画分を集め、−80℃で保存した 。酵素濃度は、M.B.Bradford,Analytical Biochemistry 1976,vol.72,p.248 の方法により評価した。 評価 式(I)の化合物(日常的には、DMSOの保存溶液として調製される)を、 クエンチした蛍光基質[NS4A/B.Fペプチド(N−[4−[4−(ジメチ ルアミノ)フェニルアゾ]ベンゾイル]−L−α−アスパルチル−L−α−グル タミル−L−メチオニル−L−α−グルタミル−L−α−グルタミル−L−シス テイニル−L−アラニル−L−セリル−L−ヒスチジル−N5−[2−(5−ス ルホ−1−ナフチルアミノ)エチル]−L−グルタミンアミド);Wilkinson et al., Society for General Microbiology Meeting、University of Warwick,E ngland,28 March,1996]の開裂を阻害するそれらの能力を、酵素MBP−NS 3”Gly12−NS4AによるNS4A/4B開裂部位に基づいて、マイクロタ イタープレート上で以下のように評価した。 酵素(1μg)を、50mM TrisHCl(pH8.5)を、1mMジチオトレイトー ル、0.1% Triton X-100及び式(I)の試験化合物と共に含む混合物の最終 容量200μlに添加した。得られた混合物を、10μMの最終濃度に対しNs 4A/B.Fペプチドの添加により反応を開始する前に、室温で15分間インキ ュベーションした。反応の進行は、360nmの励起波長および530nmの発光波 長を用いて、Perseptive Biosystems Cytofluor IIで評価した。更に10分巻イ ンキュベートした後、阻害剤の存在下での蛍光の減少を測定した。阻害剤濃度に 対してプロットし、50%の減少(IC50)を引き起こす阻害剤濃度をマニュ アルグラフ分析又はPerseptive Biosystems Cytocalc curve fitting propgram により計算した。 式(I)の代表的な化合物について前記の評価で得られた結果を以下の表に示 いた。 化合物: A=2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピニ ル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェ ニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ペ ンテンアルデヒド。 B−2(S)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェ ニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4 −ジフルオロバレルアルデヒド。 C=2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフ ルオロブチルアルデヒド。 D=1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニル アラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−3−ブテニ ルホウ酸。 E=1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニル アラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]プロピル ホウ酸。 F=1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニル アラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]ブチルホウ酸 。 式(I)の化合物及び式(I)の酸性化合物の塩基との塩は、医薬品として、 例えば薬学製剤の形で用いることができる。薬学製剤は、腸溶性、例えば錠剤、 被覆錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態 で経口的に、鼻腔性、例えば鼻用スプレーの形態で、又は直腸性、例えば坐剤の 形態で投与される。しかしながら、それらは非経口的に、例えば注射液の形態で 投与されてもよい。 式(I)の化合物及びそれらの上記の塩は、薬学製剤を製造するために、薬学 的に不活性な、有機又は無機の担体と混和して加工処理され得る。ラクトース、 コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例え ば、錠剤、被覆錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの担体として用いられ得る 。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、蜜蝋、脂肪、半固体 及び液体のポリオールなどである;しかしながら、活性成分の性質によって異な るが、軟質ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体を必要としない。液剤及び シロップの製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖 、グルコースなどである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油 、蜜蝋、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。 薬学製剤は、防腐剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳 香剤、浸透圧変更用の塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むこともで きる。薬学製剤は、さらに治療に有益な他の物質を含むこともできる。 相溶性の薬学担体と組み合わせて、式(I)の化合物及び式(I)の酸性化合 物の塩基との塩を含む医薬品も本発明の目的であり、一つ以上のこれらの化合物 又は塩、所望により、一つ以上の治療に有益な他の物質を相溶性の薬学担体と一 緒にしてガレヌス製剤投与形態にすることよりなる医薬品の製造法も同様である 。 上記のように、式(I)の化合物及び式(I)の酸性化合物の塩基との塩は治 療に活性な物質、特に抗ウイルス剤として、この発明に用いられる。その用量は 広い範囲内で異なり、当然、各々の特別な場合における個々の要求に適合される 。一般に、成人への投与の場合、通常の1日当りの投与量は約3mg〜約3g、好 適には約10mg〜1gである。1日当りの投与量は、1回又は数回に分けて投与 され、加えて、必要であることが分った場合、上記の用量の上限を超過して投与 されてもよい。 最後に、医薬品、特に抗ウイルス医薬品製造のための式(I)の化合物及び式 (I)の酸性化合物の塩基との塩の用途も、この発明の一つの目的である。 本発明を以下の実施例によって説明する。実施例において、SSAは、水に0 .1%のTFAを含む溶媒系、SSBは、アセトニトリル70%と水30%との 混液に0.1%のTFAを含む溶媒系を表す。 実施例1: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−Lーα −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)プロピル]−L−ロイシンアミ ド0.1g(0.1mmol)を、ジクロロメタン3ml、トリフルオロ酢酸3ml及び 水90mgの混液に溶解し、この混合溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液を トルエン20mlで希釈して溶媒を留去した。得られた白色固体にジエチルエーテ ルを加え、磨砕して濾取した。この固体を、C18Dynamaxカラム(粒子の大きさ: 300Å;カラムの大きさ:21.4mm×50mm)を用いたRP−HPLCに付 して精製した。勾配溶出として、8.5分間に90%SSA10%SSB〜95 %SSB5%SSAを使用した。一夜凍結乾燥した後、2(S)−[[N−[N −[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L −バリル]−L−ロイシル]アミノ]ブチルアルデヒド25mgを白色泡状物質と して得た、MS:m/e819.5[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)L−ロイシンベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩25g(63. 6mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−バリン14. 69g(63.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール9.73g(63.6m mol)、N−エチルモルホリン7.32g(63.6mmol)及び1−(3−ジメチルア ミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩12.21g(63.6mmol) を、ジクロロメタン500mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶 液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽和溶液で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、N−[(N−ter t−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエ ステル21.65gを油状物質として得、さらに精製することなく次の工程に使 用した、MS:m/e435[M+H]+。 ii)N−[(N−tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−バリル]−L− ロイシンベンジルエステル9.74g(22.4mmol)を、トリフルオロ酢酸25ml とジクロロメタン50mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した 。溶媒を留去し、トルエン50mlを加えて濃縮して、N−(3−メチル−L−バ リル)−L−ロイシンベンジルエステルを油状物質として得、さらに精製するこ となく次の工程に使用した。 iii)上記の油状物質、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−2−メ チル−L−フェニルアラニン9g(22.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリア ゾール3.43g(22.4mmol)、N−エチルモルホリン3.87g(33.66mmol) 及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4 .31g(22.4mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、この溶液を室温 で一夜撹拌した。反応溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化 ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去して、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、30%の酢酸エ チルを含む石油エーテル(b.p.40〜60℃)で溶出して、N−[N−[N−[( 9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−2−メチル−L−フェニルアラニル ]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエステル12.32gを油 状物質として得た、MS:m/e718[M+H]+。 iv)N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−2−メチル −L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジル エステル10g(13.95mmol)を、ピペリジン30mlとジクロロメタン30mlと の混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシ ルカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、最初に20%の酢酸エチルを含む ヘキサン、次に10%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出した。溶媒を留 去し、N−〔N−(2−メチル−L−フェニルアラニル)−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシンベンジルエステル6.9gを油状物質として得、さらに精 製することなく次の工程に使用した。 v)上記の油状物質6.9g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.13g(1 3.95mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ ミド塩酸塩2.68g(13.95mmol)及びN−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン酸5.93g(13. 95mmol)をジクロロメタン150mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌した 。反応溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽和 溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ ルカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、30%の酢酸エチルを含む石油エ ーテル(b.p.40〜60℃)で溶出して、N−[N−[N−[N−[(9−フル オレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシ ンベンジルエステル10.89gを濃厚な油状物質として得た、MS:m/e903 [M+H]+。 vi)N−[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O− tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− 3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエステル10.89g(12 .07mmol)を、ピペリジン30mlとジクロロメタン120mlとの混液に溶解し 、この溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルを用い たクロマトグラフィーに付し、最初に20%の酢酸エチルを含むヘキサン、次い で10%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出した。溶媒を留去し、 N−[N−[N−(O−tert−ブチル−L−α−グルタミル)−2−メチル−L −フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエス テルを油状物質として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。 vii)上記の油状物質、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−t ert−ブチル−L−α−アスパラギン酸4.96g(12.07mmol)、1−ヒドロ キシベンゾトリアゾール1.85g(12.07mmol)及び1−(3−ジメチル アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.32g(12.07mmo l)を、ジクロロメタン100mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌した。反 応溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽和溶液 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシルカ ゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、N−[N−[ N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチ ル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル)−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベ ンジルエステル10.088gを白色固体として得た、MS:m/e1074[M+H ]+。 viii)N−[N−[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル] −O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グ ルタミル)−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル] −L−ロイシンベンジルエステル10.088g(9.4mmol)を、ピペリジン 30mlとジクロロメタン120mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間 撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し 、最初に20%の酢酸エチルを含むヘキサン、次に10%のメタノールを含むジ クロロメタンで溶出した。溶媒を留去して、N−[N−[N−[N−(O−tert −ブチル−L−α−アスパルチル)−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル] −2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイ シンベンジルエステルを油状物質として得、さらに精製することなく次の工程に 使用した。 ix)上記の油状物質8g、tert−ブチル=水素=スクシナート1.64g (9.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.44g(9.4mmol)及 び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1. 805g(9.4mmol)をジクロロメタンに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌 した。反応溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化ナトリウム 飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣 にアセトンを加えて磨砕し、N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブト キシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル] −O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニ ル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエステル6.87gを 白色固体として得た、MS:m/e1008.6[M+H]+,m/e1030.3[M+ Na]+。 x)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−L−ロイシンベンジルエステル6.8g(6.75mmol)をジメチルホル ムアミド200mlに溶解し、10%パラジウム/炭素600mgを加えて1時間水 素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して粗生成物15gを得、シリカゲルを用 いたクロマトグラフィーに付し、10〜15%のメタノールを含むジクロロメタ ンで溶出して、N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニ ル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert− ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メ チル−L−バリル]−L−ロイシン6gを、m.p.235〜236℃を有する白色 固体として得た、MS:m/e918.4[M+H]+,m/e940.3[M+Na]+。 xi)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)ブチロヒド ロキサマート370mg(2.5mmol)を、窒素ガスの雰囲気下、無水のテトラヒ ドロフラン20ml溶解し、氷浴中で0℃に冷やした。水素化アルミニウムリチウ ムの1Mテトラヒドロフラン溶液1.5ml(1.5mmol)を加え、この混合物を 0℃で10分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液20mlを加え、窒 素ガスの雰囲気下、この混合物を室温で30分間激しく撹拌した。次いで、反応 混合物をジエチルエーテル50mlで希釈し、有機層を分離して無水硫酸マグネシ ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を塩化水素を飽和したメタノール溶液に溶 解して1時間撹拌した。トルエン50mlを加えて濃縮乾固して得られた油状物質 をジクロロメタン10mlに溶解し、N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert− ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチ ル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラ ニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシン184mg(0.2mmol)、2−( 3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩58mg(0. 3mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール41mg(0.3mmol) 及びN−エチルモルホリン350mg(3.0mmol)を加えた。この混合物を30 分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び2M塩酸で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたク ロマトグラフィーに付し、4%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出した。 生成物にジエチルエーテルを加えて磨砕し、N2−[N−[N−[N−[N−[ 3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α −アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L −フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1ー[1(S)−(ジメ トキシメチル)プロピル]−L−ロイシンアミド110mgをm.p.242〜244 ℃を有する白色固体として得た、MS:m/e1001.5[M+H-MeOH]+,m /e1055[M+Na]+。 C5388146[1033.315]としての元素分析: 計算値:C,61.61;H,8.58;N,8.13%、 実験値:C,61.52;H,8.45;N,8.19%。 実施例2: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L−ロイ シンアミド70mg(0.067mmol)を、トリフルオロ酢酸4ml、ジクロロメタ ン4ml及び水30mlの混液に加え、この混合溶液を室温で30分間撹拌した。反 応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに 付し、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(60:13:2:2)で溶出し 、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−[(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェ ニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ペ ンチナール(ジアステレオマーの9:1混合物)の36mgを白色固体として得た 、MS:m/e829.6[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)N−(tert−ブトキシカルボニル)−1(S)−アミノ−4−ペンチン酸1 2.17g(57.14mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール8.74g(64. 74mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン6.96g(71.43mmol)、 N−エチルモルホリン8.21g(71.43mmol)及び1−(3−ジメチルア ミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩13.7g(71.43mmol )をジクロロメタン250mlに溶解し、この溶液を18時間撹拌した後、2M塩 酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、N ,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−ペンチノヒ ドロキサマート14.2gを徐々に結晶化する粘稠なガムとして得た。 C122024[256.302]としての元素分析: 計算値:C,56.24;H,7.87;N,10.93%、 実験値:C,56.01;H,7.81;N,10.92%。 ii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−ペン チノヒドロキサマート3.15g(12.3mmol)を無水のテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、0℃で水素化アルミニウムリチウムの1 Mテトラヒドロフラン溶液10ml (10mmol)を加えた。この溶液を20分間撹拌 した後、硫酸水素カリウム飽和溶液40mlを滴下した。反応混合物を15分間撹 拌してから、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥して濃縮し、得られた油状物質を塩化水素メタノール溶液50mlに溶解した。 この溶液を室温に1時間放置した後、濃縮乾固して暗褐色のガム状物質を得た。 このガム状物質1.05gを、ジクロロメタン40mlに溶解したN−[(9−フル オレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシン2.06g(5.84mmol)、ヒド ロキシベンゾトリアゾール867mg(6.42mmol)、1−(3−ジメチルアミノ プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.233g(6.42mmol)及び N−エチルモルホリン2.216g(19.27mmol)の溶液に加え、この混合 物を室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和 溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られたガム 状物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油エー テル(2:3)で溶出して、N2−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル] −N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L−ロイ iii)N2−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−N1−[1(S)− (ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L−ロイシンアミド525mg(1.1 mmol)を、ジクロロメタン20mlとピペリジン5mlとの混液に溶解し、この溶液 を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用い たクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル/石油エーテル(1:1)、次に メタノール/ジクロロメタン(1:9)で溶出した。ジクロロメタン溶液を濃縮 して得られたガム状物質を、ジクロロメタン15mlに溶解したN2−[(9−フ ルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L−ロイシン363mg(1.0 3mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール149mg(1.1mmol)及び1−(3 −ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩288mg(1. 5mmol)の溶液に加え、この混合物を18時間撹拌した。次いで、反応溶液を2 M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用い たクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶出して 、N2−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L−ロ イシンアミド501mgを白色泡状物質として得た、MS:m/e592.3[M+H ]+,560.3[M+H-MeOH]+。 iv)N2−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L −バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L− ロイシンアミド490mg(0.83mmol)を、ジクロロメタン16mlとピペリジ ン4mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃 縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エ チル/石油エーテル(1:1)、次にメタノール/ジクロロメタン(1:9)で溶 出した。ジクロロメタン溶液を濃縮して得られたガム状物質を、ジクロロメタン 15mlに溶解したN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−2−メチル −L−フェニルアラニン321mg(0.8mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール 122mg(0.9mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル カルボジイミド塩酸塩192mg(1mmol)の溶液に加えた。この混合物を18時 間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。混合溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロ マトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油エーテル(2:3)で溶出した。得ら れた白色泡状物質を、ジクロロメタン16mlとピペリジン4mlとの混液に溶解し 、この溶液を室温で30分間放置した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカ ゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル/石油エーテル(1 :1)、次にメタノール/ジクロロメタン(1:9)で溶出した。ジクロロメタ ン溶液を濃縮し、得られたガム状物質を、ジクロロメタン10mlに溶解したN− [(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−O−ブチル−L−α− グルタミン酸213mg(0.5mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール74mg(0 .55mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ ミド塩酸塩115mg(0.6mmol)の溶液に加えた。この混合物を18時 間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。混合溶液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加え て磨砕して、N2−[N−[N−[O−tert−ブチル-N−[(9−フルオレニル )メトキシカルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル )−3−ブチニル]−L−ロイシンアミド345mgを白色固体として得た、MS :m/e938[M+H]+,906[M+H−MeOH]+。 v)N2−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3− ブチニル]−L−ロイシンアミド340mg(0.36mmol)を、ジクロロメタン 12mlとピペリジン3mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した 。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付 し、最初に酢酸エチル/石油エーテル(1:1)、次にメタノール/ジクロロメタ ン(1:9)で溶出した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、得られたガム状物質を 、ジクロロメタン15mlに溶解したN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ ル]−O−tert−ブチル−L−アスパラギン酸144mg(0.35mmol)、ヒドロ キシベンゾトリアゾール54mg(0.4mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプ ロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩96mg(0.5mmol)の溶液に加え た。この混合物を18時間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶 液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合溶液を濃縮乾固し、残渣に ジエチルエーテルを加えて磨砕して、N2−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル -N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O −tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− 3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブ チニル]−L−ロイシンアミド360mgを白色固体として得た、MS:m/e10 77[M+H−MeOH]+。 vi)N2−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル) メトキシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α− グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル ]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L−ロイシン アミド350mg(0.32mmol)を、ジクロロメタン12m1とピペリジン3mlと の混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し 、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル/石 油エーテル(1:1)、次にメタノール/ジクロロメタン(1:9)で溶出した。 ジクロロメタン溶液を濃縮し、得られた泡状物質を、ジクロロメタン10mlに溶 解したコハク酸モノ−tert−ブチルエステル104mg(0.6mmol)、ヒドロキ シベンゾトリアゾール81mg(0.6mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロ ピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩192mg(1mmol)の溶液に加え、こ の混合物を18時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽 和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合溶液を濃縮乾固し、残 渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、4%のメタノールを含むジ クロロメタンで溶出した。生成物に酢酸エチルを加えて磨砕し、N2−[N−[ N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert −ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル] −2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1 (S)−(ジメトキシメチル)−3−ブチニル]−L−ロイシンアミド145mgを 白色固体として得た、MS:m/e1043[M+H]+,1011[M+H−MeO H]+。 実施例3: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[3,3,3−トリフルオロ−1(S)−(ジメトキシメチル)プ ロピル]−L−ロイシンアミド94mg(0.86mmol)を、トリフルオロ酢酸4 ml、ジクロロメタン4ml及び水30mgの混液に加えて室温で30分間撹拌した。 この溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー に付し、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15:3:2) で溶出し、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプ ロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル− L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ] −4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド(ジアステレオマーの7:1混合 物)の41mgを白色固体として得た、MS:m/e873[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシン184mg(0.2mmol)をジクロロメタン6mlに懸濁し、 ヒドロキシベンゾトリアゾール34mg(0.25mmol)、次いで3,3,3−トリ フルオロ−1(S)−ジメトキシメチルプロピルアミン塩酸塩391mg(1.7 5mmol)及びN−エチルモルホリン690mg(6mmol)と反応させた。反応混合 物を2時間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え て磨砕して得られた固体をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、4% のメタノールを含むジクロロメタンで溶出して、N2−[N−[N−[N−[N −[(3−tert−ブトキシカルボニル)−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチ ル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[3,3,3−トリフルオロ−1( S)−(ジメトキシメチル)プロピル]−L−ロイシンアミド101mgを白色固体と して得た、MS:m/e1088[M+H]+。 実施例4: 5−[4−[[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル] −2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイ シル]−N−3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル)プ ロピル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]−N−(4−メチ ル−α−(RS)−フェニルベンジル)バレルアミド−ポリスチレン複合体0. 02g(0.006mmol)を、ジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の 0.7ml に懸濁して撹拌した。5分後、樹脂を排液し、次いでジメチルホルムアミド/ピ ペリジン(4:1)の0.7ml中に再懸濁し、さらに5分間撹拌した。その後、 樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで5回洗浄した。 次いで、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−(2−ナフチ ル)−D−アラニン0.026g(0.06mmol)をジメチルホルムアミド0. 3mlに溶解し、上記の樹脂を懸濁させ、ジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し た2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチ ルウロニウム・テトラフルオロボラート0.019g(0.06mmol)及びN− メチルモルホリン0.012g(0.12mmol)の溶液を加えた。2時間撹拌し た後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで5回洗浄した。 上記の樹脂を、ジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の1.5ml中に 懸濁して撹拌した。5分後、樹脂を排液し、次いでジメチルホルムアミド/ピペ リジン(4:1)中に再懸濁し、さらに5分間撹拌した。その後、樹脂を排液し 、ジメチルホルムアミド1.5mlで5回洗浄した。 次にN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L −α−アスパラギン酸0.025g(0.06mmol)をジメチルホルムアミド0 .3mlに溶解し、上記の樹脂を懸濁させ、ジメチルホルムアミド0.3mlに溶解 した2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメ チルウロニウム・テトラフルオロボラート0.019g(0.06mmol)及びN −メチルモルホリン0.012g(0.12mmol)の溶液を加えた。2時間撹拌 した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで5回洗浄した。 上記の樹脂を、ジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の1.5ml中に 再懸濁して撹拌した。5分後、樹脂を排液し、次いでジメチルホルムアミド/ピ ペリジン(4:1)中に再懸濁し、さらに5分間撹拌した。その後、樹脂を排液 し、ジメチルホルムアミド1.5mlで5回洗浄した。 次いで、tert−ブチル=水素=スクシナート0.01g(0.06mmol)をジ メチルホルムアミド0.3mlに溶解し、上記の樹脂を懸濁させ、ジメチルホルム アミド0.3mlに溶解した2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1, 1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート0.019g (0.06mmol)及びN−メチルモルホリン0.012g(0.12mmol)の溶 液と反応させた。2時間撹拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1. 5mlで5回そしてジクロロメタン1.5mlで2回洗浄した。 上記の樹脂をトリフルオロ酢酸/水(19:1)の0.8mlと反応させ、30 分間撹拌した。次いで、樹脂を濾取してトリフルオロ酢酸/水(19:1)の0 .8mlで洗浄した。トリフルオロ酢酸/水の混液を併せ、真空遠心分離器で濃縮 した。残渣をアセトニトリル/水(1:1)の0.8ml中に懸濁して凍結乾燥し 、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド6.3mgを白色固体とし て得た、MS:m/e941.5[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)N,O−ジメチル=2(RS)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4,4 ,4−トリフルオロブチロヒドロキサマート18g(60.0mmol)を無水のテ トラヒドロフラン230mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やした。水素化アルミ ニウムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液48ml(48mmol)を滴下し、そ の間温度を0℃に維持した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、硫酸水素 カリウム飽和溶液を滴下して反応を停止させてpHを1に調整し、その間温度を2 0℃以下に維持した。得られた白色のスラリーを、さらに30分間激しく撹拌し 、ジエチルエーテルの3等分に分配した。ジエチルエーテル画分を併せて塩化ナ トリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濃縮し 、残渣を塩化水素飽和の無水メタノール溶液100mlに溶解し、4℃で一夜放置 した。この混合物を濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて磨砕した。濾液を濃 縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、5%のメタノール 、3%の酢酸及び1.5%の水を含むジクロロメタンで溶出して、3,3,3− トリフルオロ−2(RS)−(ジメトキシメチル)プロピルアミン塩酸塩8.80gii)3,3,3−トリフルオロ−2(RS)−(ジメトキシメチル)プロピルア ミン塩酸塩5.6g(25.0mmol)、トリエチルアミン3.65ml、4−[4−( エトキシカルボニル)ブトキシ]−2,6−ジメトキシベンズアルデヒド7.8g( 25.0mmol)及び3Åモレキュラーシーブ25gをジクロロメタンに加え、撹 拌しながら、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム5.8g(27.5mmol) を加えた。3時間後、モレキュラーシーブを濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム 飽和溶液で3等分で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過しし、溶媒 を留去して得られた橙色油状物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付 し、60%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して、エチル=5−[4−[[3 ,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル)プロピルアミノ] メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]バレラート10.4gを淡橙 482.2[M+H]+,504.2[M+Na]+。 iii)N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシン6.6g( 18.7mmol)及び7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロ リジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート9.7g(18.7mmol) を無水のジクロロメタン50mlに溶解し、この溶液を室温で15分間撹拌した。 次いで、この混合溶液にエチル=5−[4−[[3,3,3−トリフルオロ−1 (RS)−(ジメトキシメチル)プロピルアミノ]メチル]−3,5−ジメトキ シフェノキシ]バレラート6.0g(12.4mmol)及びジイソプロピルエチル アミン4.3ml(24.8mmol)を加えた。25℃で一夜撹拌した後、反応混合 物をジクロロメタンで希釈し、水、10%クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽 和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過して濾液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ フィーに付し、30%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して、エチル=5−[ 4−[[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシル ]−N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル)プ ロピル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]バレラート8.06g を得た、MS:m/e839.4[M+Na]+,855.3[M+K]+。 iv)エチル=5−[4−[[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ ル]−L−ロイシル]−N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメ トキシメチル)プロピル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ] バレラート8.0g(9.8mmol)及びピペリジン40mlを無水のジクロロメタ ン145mlに溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を 減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、メタノ ール2%、ジクロロメタン49%及びヘキサン49%の混液、次にメタノール5 %、ジクロロメタン47.5%及びヘキサン47.5%の混液で溶出して、エチ ル=5−[4−[[N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキ シメチル)プロピル]−N−(L−ロイシル)アミノ]メチル]−3,5−ジメ トキシフェノキシ]バレラート4.09gを透明な粘稠の油状物質として得た、 MS:m/e595[M+H]+。 v)N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L−バリン 2.76g(7.8mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ ルボジイミド塩酸塩1.60g(8.5mmol)及びN−ヒドロキシベンゾトリア ゾール1.60g(10.7mmol)をジクロロメタン70mlに溶解し、この溶液 を0℃で15分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン70mlに溶解したエチル= 5−[4−[[N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメ チル)プロピル]−N−(L−ロイシル)アミノ]メチル]−3,5−ジメトキ シフェノキシ]バレラート4.06g(7.1mmol)及びN−エチルモルホリン 2.7ml(21.3mmol)を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を10 %クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、残渣をシ リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、35%の酢酸エチルを含むヘキサ ンで溶出し、エチル=5−[4−[[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メ トキシカルボニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]−N−[3, 3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル)プロピル]ア ミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]バレラート6.11gを白色泡 状物質として得た、MS:m/e952.5[M+Na]+,968.5[M+K]+。 vi)エチル=5−[4−[[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカ ルボニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]−N−[3,3,3− トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル)プロピル]アミノ]メチル] −3,5−ジメトキシフェノキシ]バレラート5.8g(6.3mmol)及びピペ リジン18mlをジクロロメタン90mlに溶解し、この溶液を室温で1時間撹拌し た。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー に付し、メタノール3%、ジクロロメタン48.5%及びヘキサン48.5%の 混液で溶出し、エチル=5−[4−[[N−[3,3,3−トリフルオロ−1( RS)−(ジメトキシメチル)プロピル]−N−[N−(3−メチル−L−バリ ル)−L−ロイシル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]バレ ラート4.1gを白色泡状物質として得た、MS:m/e708.6[M+H]+,7 30.5[M+Na]+。 vii)エチル=5−[4−[[N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−( ジメトキシメチル)プロピル]−N−[N−(3−メチル−L−バリル)−L− ロイシル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]バレラート4. 0g(5.7mmol)をメタノール40mlに溶解し、炭酸カリウム2.4g(17.3mm ol)及び水8.0mlを加え、この混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を留去し 、残渣を水20mlとジオキサン20mlとの混液に溶解し、N−[(9−フルオレ ニル)メトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド2.9g(8.6mmol)を加え 、この混合物を3時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸を加えてpHを3に 調整した後、ジクロロメタンの3等分で洗浄した。有機層を併せて塩化ナトリウ ム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し 、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、4%のtert−ブチルメ チルエーテルを含むジクロロメタンで溶出して、5−[4−[[N−[N−[N− [(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L−バリル]−L− ロイシル]−N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル )プロピル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフェノキシ]吉草酸5.12g を白色泡状物質として得た、MS:m/e870.8[M+H−MeOH]+,888 .7[M+H−CH3]+,889.7[M−CH3]+,902.7[M+H]+,92 4.7[M+Na]+。 viii)4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂5.4g(5.4mmol)をジメチル ホルムアミド30ml中で膨潤させ、樹脂から過剰の溶媒を排液し、ジメチルホル ムアミド/N−メチルモルホリン(9:1)の20mlづつで2回洗浄した。この 樹脂を、5−[4−[[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボ ニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]−N−[3,3,3−トリ フルオロ−1(RS)−(ジメトキシメチル)プロピル]アミノ]メチル]−3 ,5−ジメトキシフェノキシ]吉草酸4.98g(5.4mmol)及び2−(1H− ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ テトラフルオロボラート1.74g(5.4mmol)を含むジメチルホルムアミド 10ml中に再懸濁した。この懸濁液にジメチルホルムアミド10mlに溶解したN −メチルモルホリン1.18ml(10.8mmol)を加え、得られた混合物を2時 間撹拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド30mlづつで5回洗浄した 。この樹脂を無水酢酸2.03ml(21.6mmol)及びN−メルモルホリン2. 96ml(27mmol)を含むジメチルホルムアミド30ml中に再懸濁した。この混 合物を30分間撹拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド30mlづつで 5回洗浄した。この樹脂をジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の30 ml中に再懸濁して撹拌した。5分後、樹脂を排液し、上記のジメチルホルムアミ ド/ピペリジン混液中に再懸濁し、さらに5分間撹拌した。次に樹脂を排液し、 ジメチルホルムアミド30mlづつで5回洗浄した。 ix)パラグラフviii)で得られた樹脂に、ジメチルホルムアミド22mlに溶解し たN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−(2−メチルフェニル )−L−アラニン3.2g(8.1mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール −1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラ ート2.17g(6.75mmol)の溶液を加え、次いでN−メチルモルホリン1 .5ml(13.5mmol)を加えた。この混合物を30分間撹拌した後、樹脂を排 液し、ジメチルホルムアミドの30mlづつで5回、ジクロロメタンの30ml づつで2回、酢酸エチルの30mlづつで2回そしてジエチルエーテルの30mlづ つで2回洗浄した。乾燥後、5−[4−[[N−[N−[N−[(9−フルオレニ ル)メトキシカルボニル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル −L−バリル]−L−ロイシル]−N−[3,3,3−トリフルオロ−1(RS )−(ジメトキシメチル)プロピル]アミノ]メチル]−3,5−ジメトキシフ ェノキシ]−N−(4−メチル−α−(RS)−フェニルベンジル)バレルアミ ド−ポリスチレン複合体8.95gを淡褐色固体として得た、(0.31mmol/g ローディング:301nmでジベンゾフルベンを計量して評価)。 実施例5: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オサボロラン−2−イル)−3−ブテニル]−L−ロイシンアミド0.236g (0.215mmol)を、水1.5ml、トリフルオロ酢酸13.5ml及びジクロロ メタン7mlの混液に溶解し、この溶液を室温で1時間撹拌してから4℃で18時 間放置した。反応溶液にトルエンを加えて濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加 えて磨砕して得られる固体を濾取した。この固体をDynamaxC18カラム(5μ、3 00Å、21.4mm×50mm)を用いたRP−HPLCに付して精製した。勾配 溶離には6分間にSSA95%:SSB5%を用い、凍結乾燥後、1(RS)− [[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α− アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−3−ブテニルホウ酸6 9mgを泡状物質として得た、MS:m/e847[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)2−(ジクロロメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オキサボロラン2g(9.48mmol)をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、窒 素ガスの雰囲気下、この溶液を−78℃に冷やした。アリルマグネシウムブロミ ドの1M溶液9.5ml(9.5mmol)を滴下し、混合溶液を室温で18時間撹拌 した。反応溶液を酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和溶液及び2M塩酸との間に分 配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。濾過して濃縮した後、得られた油状物質を蒸留し、b.p.53℃/0.4mm Hgを有する2−(1(RS)−クロロ−3−ブテニル)−4,4,5,5−テト ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.45gを得た。 ii)2−(1(RS)−クロロ−3−ブテニル)−4,4,5,5−テトラメチ ル−1,3,2−ジオキサボロラン1.43g(6.6mmol)をテトラヒドロフ ラン20mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、−78℃でリチルム・ビス(トリメ チルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液6.6ml(6.6mmol)を滴 下した。この混合溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエ ーテルに溶解した。不溶物質を濾去し、0℃に冷やした濾液にトリフルオロ酢酸 1.5ml(19.8mmol)を加え、この溶液を0℃で30分間撹拌した。生成し た沈殿物を濾取して乾燥し、α−(RS)−アリル−4,4,5,5−テトラメ チル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩 0.5gを得、さらに精製することなく次の工程に使用した。 iii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシン0.25g(0.27mmol)を、ジメチルホルムアミド4m lとジクロロメタン4mlとの混液に溶解し、N−メチルモルホリン0.15ml( 1.6mmol)を加え、窒素ガスの雰囲気下、この混合溶液を−15℃に冷やした 。イソブチル=クロロホルマート50mg(0.38mmol)を加え、この溶液を− 15℃で10分間撹拌した。α−(RS)−アリル−4,4,5,5−テトラメ チル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩 0.1g(0.32mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。濃縮 後、残渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配した。有機層を、2M塩酸、水及び 塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プ ロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチ ル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル− L−バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3 ,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−ブテニル]−L−ロイシンアミド0 .3gを固体の形で得た、MS:m/e1O97[M+H]+。 実施例6: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2− ジオキサボロラン−2−イル]プロピル]−L−ロイシンアミド0.25g(0 .23mmol)を、水1.5ml、トリフルオロ酢酸13.5ml及びジクロロメタン 7mlの混液に溶解し、この溶液を室温で1時間撹拌して4℃で18時間放置した 。反応溶液にトルエンを加えて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕 して得られる固体を濾取した。この固体をAquaporeオクチルカラム(20μ、1 00mm×10mm)を用いたRP−HPLCで精製した。勾配溶離には6分間にS SA95%:SSB5%〜SSA5%:SSB95%を用いた。凍結乾燥後、1 (RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニル アラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]プロピルホウ 酸92mgを泡状物質として得た、MS:m/e835[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)2−(ジクロロメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オキサボロラン2.64g(12.5mmol)をテトラヒドロフラン30mlに溶解 し、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−78℃に冷やした。エチルマグネシウム ブロミドの1.06M溶液11.8ml(12.5mmol)を滴下し、この混合溶液 を室温で18時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和溶液及 び2M塩酸との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濾液から溶媒を留去後、得られた油状物質 を蒸留して、b.p.53℃/0.8mmHgを有する2−[1(RS)−クロロプロ ピル]−4,4,5,5−テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン2.0 4gを得た。 ii)2−[1(RS)−クロロプロピル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2− ジオキサボロラン2.03g(9.9mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解 し、窒素ガスの雰囲気下、−78℃でリチウム=ビス(トリメチルシリル)アミ ドの1Mテトラヒドロフラン溶液10ml (10mmol)を滴下した。この溶液を室温 で一夜撹拌した。溶媒を留去して残渣をジエチルエーテルに溶解した。不溶物質 を濾去し、濾液を0℃に冷やした。トリフルオロ酢酸2.3ml (30mmol)を加 え、混合溶液を0℃で30分間撹拌した。生成した沈殿物を濾取して乾燥し、α −(RS)−エチル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ ロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩0.5gを白色固体として得た 。 C1121BNF34[299.15]としての元素分析: 計算値:C,44.17;H,7.08;N,4.68%、 実験値:C,44.06;H,7.05:N,4.71%。 iii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシン0.25g(0.27mmol)を、ジメチルホルムアミド2m lとジクロロメタン5mlとの混液に溶解した。N−メチルモルホリン0.15ml (1.6mmol)を加え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−15℃に冷やし、イ ソブチル=クロロホルマート50mg(0.38mmol)を加えて、混合溶液を−1 5℃で10分間撹拌した。α−(RS)−エチル−4,4,5,5−テトラメチ ル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩0 .1g(0.33mmol)を加え、混合溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を留 去後、残渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配した。有機層を、2M塩酸、水及 び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プ ロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O− tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− 3−メチル−L−バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメ チル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロピル]−L−ロイシンア ミド0.26gを固体の形で得た、MS:m/e185[M+H]+。 実施例7: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オキサボロラン−2−イル)ブチル]−L−ロイシンアミド0.16g(14. 6mmol)を、トリフルオロ酢酸4mlとジクロロメタン4mlとの混液に溶解し、水 4滴を加え、この溶液を室温で3時間撹拌して濃縮した。残渣にジエチルエーテ ルを加え、磨砕して得られた固体を濾取して乾燥した。凍結乾燥後、1(RS) −[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α −アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル ]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]ブチルホウ酸139mg を泡状物質として得た、MS:m/e849[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)2−(ジクロロメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オキサボロラン0.5g(2.37mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し 、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−78℃に冷やした。プロピルマグネシウム ブロミドの1M溶液2.4ml(2.4mmol)を滴下し、この溶液を室温で18時 間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと塩化ナトリウム飽和溶液及び2M塩酸との間 に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去した後、2[1(RS)−クロロブチル]−4,4,5, 5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン0.38gを得、さらに精製 することなく次の工程に使用した。 ii)2[1(RS)−クロロブチル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3 ,2−ジオキサボロラン0.37g(1.69mmol)をテトラヒドロフラン20m lに溶 解し、窒素ガスの雰囲気下、−78℃でリチウム=ビス(トリメチルシリル)ア ミドの1Mテトラヒドロフラン溶液1.7ml(1.7mmol)を滴下した。この溶 液を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解した。 不溶の物質を濾去し、濾液を0℃に冷やした。トリフルオロ酢酸0.39ml(5 .1mmol)を加え、この溶液を0℃で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残 渣にトルエンを加えて共沸蒸留し、α−(RS)−プロピル−4,4,5,5− テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−メチルアミン0.62gを 褐色油状物質として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。 iii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシン0.2g(0.218mmol)を、ジメチルホルムアミド2ml とジクロロメタン6mlとの混液に溶解し、N−メチルモルホリン0.12ml(1 .1mmol)を加え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−15℃に冷やした。イソ ブチル=クロロホルマート40mg(0.31mmol)を加え、この溶液を−15℃ で10分間撹拌した。α−(RS)−プロピル−4,4,5,5−テトラメチル −1,3,2−ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩0. 14g(0.44mmol)を加え、混合溶液を室温で66時間撹拌した。濃縮後、 残渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配した。有機層を、2M塩酸、水及び塩化 ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オキサボロラン−2−イル)ブチル]−L−ロイシンアミド0.17g 実施例8: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[3,3−ジフルオロ−[1(S)−(ジメトキシメチル)ブチル] −L−ロイシンアミド0.126g(0.116mmol)を、トリフルオロ酢酸5 mlとジクロロメタン5mlとの混液に溶解し、数滴の水を加え、この溶液を室温で 1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕して 得られる固体を濾取した。この固体をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに 付し、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(75:15:3:2)で溶出し て、2(S)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4− ジフルオロバレルアルデヒド67mgをm.p.128〜130℃を有するクリーム色 固体として得た。 原料は、次のようにして製造した: i)4,4−ジフルオロ−L−ノルバリン・p−トルエンスルホン酸塩1.5g (4.62mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し、ジ−tert−ブチル=ジカー ボナート1.71g(7.85mmol)及びトリエチルアミン3.23ml(23. 25mmol)を加え、この溶液を60℃で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残 渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥して濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに 付し、酢酸エチルで溶出して、N−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジ フルオロ−L−ノルバリン1.16gを橙色油状物質として得、次の工程に直接 使用した。 ii)N−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロ−L−ノルバリン 1.16g(4.62mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、トリエチルアミ ン6.4ml(46.2mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン564mg(4.6 2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩 酸塩1.77g(9.24mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸 塩1.8g(18.5mmol)を加え、この溶液を室温で18時間撹拌した。反応 混合物を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状の残渣をシリカゲル を用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、N,O−ジメチル =2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4,4−ジフルオロバレロヒドロ キサマート547mgを無色の油状物質として得た、MS:m/e297[M+H]+。 iii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4,4− ジフルオロバレロヒドロキサマート547mg(1.85mmol)をテトラヒドロフ ラン12mlに溶解し、0℃で撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウムの1M テトラヒドロフラン溶液1.76ml(1.76mmol)を加え、この溶液を15分 間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫酸水素カリウム飽和水溶液との間に分 配した。有機層を濃縮し、残渣を新たに製した塩化水素メタノール溶液に溶解し 、1時間後に溶液を濃縮して、3,3−ジフルオロ−1(S)−(ジメトキシメチ ル)ブチルアミン塩酸塩372mgを白色固体として得た、MS:m/e184[M+ H]+。 iv)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−L−ロイシン0.3g(0.33mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し 、N−メチルモルホリン0.22ml(1.98mmol)、1−(3−ジメチルアミノ プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩96mg(0.5mmol)、ヒドロキシ ベンゾトリアゾール45mg(0.33mmol)及び3,3−ジフルオロ−1(S)− (ジメトキシメチル)ブチルアミン塩酸塩217mg(0.99mmol)を加え、こ の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウ ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 し、残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕して得られる固体を濾取して乾燥し、 N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−N1−[3,3−ジフルオロ−1(S)−ジメトキシメチル)ブチル]− L−ロイシンアミド143mgを得た、MS:m/e1106[M+Na]+。 実施例9: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(R)−(ジメトキシメチル)−2−(メチルチオ)エチル] −L−ロイシンアミド80mg(0.075mmol)を、3滴の水を含むトリフルオ ロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)の10mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、こ の溶液を90分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に2回トルエ ンを加えて共沸濃縮した。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨 砕し、2(R)−[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェ ニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−3−( メチルチオ)プロピオンアルデヒド60mgを白色固体として得た、MS:m/e8 51.5[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−メチル−L−システイン2g(8 .51mmol)を無水のテトラヒドロフラン60mlに溶解し、1−ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物1.81g(11.9mmol)、1−(3−ジメチルアミノプ ロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.28g(11.88mmol)、N, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.16g(11.90mmol)及びN, N−ジイソプロピルエチルアミン5.9ml(33.87mmol)を加えた。この混 合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと5%(w/v)クエ ン酸水溶液との間に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び 塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下に留去し、N,O−ジメチル=2(R)−(tert−ブトキシホルムアミド) −3−(メチルチオ)プロピオノヒドロキサマート2.27gを無色の油状物質 として得た、MS:m/e279[M+H]+。 ii)N,O−ジメチル=2(R)−(tert−ブトキシホルムアミド)−3−(メ チルチオ)プロピオノヒドロキサマート2.22g(7.90mmol)を無水のテ トラヒドロフラン25mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やし、水素化アルミニウ ムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液4.69ml(4.69mmol)を滴下し て15分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液を滴下して反応を停止させ、 次いでジエチルエーテル50mlを加えた。この混合物を20分間激しく撹拌した 。有機層を分離して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去してアルデヒド1.75gを得、さらに精製することな く、窒素ガスの雰囲気下、塩化水素飽和のメタノール溶液20mlに溶解して室温 で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に2回トルエンを加えて再度濃縮し、ジ メチルアセタール1.3gを無色の油状物質として得た。 上記のジメチルアセタール90mg(0.45mmol)をジクロロメタン40mlに 溶解し、N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロ ピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル-L− バリル]−L−ロイシン200mg(0.45mmol)、N−エチルモルホリン10 0mg(0.87mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物40mg(0.2 6mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩50mg(0.26mmol)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。有機 層を5%(w/v)クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られる油状物質に ジエチルエーテル10mlを加えた磨砕し、N2−[N−[N−[N−[N−[3 −(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α− アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(R)− (ジメトキシメチル)−2−(メチルチオ)エチル]−L−ロイシンアミド165mg を白色固体として得た、MS:m/e1065.7[M+H]+。 実施例10: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ブテニル]−L−ロイシン アミド50mg(0.048mmol)を、3滴の水を含むトリフルオロ酢酸/ジクロ ロメタン(1:1)の4mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を1時間撹 拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に2回トルエンを加えて再度濃縮 した。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、2(RS)− [[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α− アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ペンテンアルデヒ ド30mgを得た、MS:m/e831.5[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)L−アリルグリシン塩酸塩1.13g(7.46mmol)を、炭酸水素ナトリウ ム飽和水溶液20mlとジオキサン20mlとの混液に溶解し、ジ−tert−ブチル= ジカーボナート1.95g(8.93mmol)を加え、この溶液を一夜撹拌し、減 圧下に濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。水層を2M 塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して 減圧下に濃縮し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アリルグリシン ii)実施例10のi)に記載した方法に準じ、N−(tert−ブトキシカルボニル)− L−アリルグリシン1.6g(7.44mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ− ル1.4g(10.4mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル カルボジイミド塩酸塩1.99g(10.4mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシ ルアミン塩酸塩1.02g(10.46mmol)及びエチルジイソプロピルアミン 2.6ml(14.93mmol)から、N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキ シホルアミド)−4−ペンテノヒドロキサマート1.9gを無色の油状物質と iii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルアミド)−4−ペンテ ノヒドロキサマート1.9g(7.36mmol)を無水のテトラヒドロフラン20ml に溶解し、この溶液を0℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの1Mテトラ ヒドロフラン溶液5.40ml(5.40mmol)を滴下し、この溶液を25分間撹 拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液を滴下して反応を停止させ、次いでジエチ ルエーテル50mlを加えた。この混合物を20分間激しく撹拌した。有機層を分 離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去してアルデヒドを得、さらに精製することなく、塩化水素飽和のメタ ノール溶液25mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に2回 トルエンを加えて再度濃縮し、アミノ酸アセタールを褐色の油状物質として得た 。 iv)上記のアミノ酸アセタール40mg(0.22mmol)をジクロロメタン4mlに 溶解し、次にN−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル )プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブ チル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチ ル−L−バリル]−L−ロイシン200mg(0.22mmol)、N−エチルモルホ リン0.1ml(0.78mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物35 mg(0.22mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル ボジイミド塩酸塩50mg(0.26mmol)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌 した。有機層を5%(w/v)クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得らた油 状物質にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、N2−[N−[N−[N−[ N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L −α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル −L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)− (ジメトキシメチル)−3−ブテニル−L−ロイシンアミド148mgを白色固体 として得た、MS:m/e1013.6[M+H−MeOH]+。 実施例11: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[2−(ブチルチオ)−1(R)−(ジメトキシメチル)エチル] −L−ロイシンアミド90mg(0.081mmol)を、3滴の水を含むトリフルオ ロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)の10mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、こ の溶液を90分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に2回トルエ ンを加えて再度濃縮した。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨 砕し、2(R)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオ ニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フ ェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−3− (ブチルチオ)プロピオンアルデヒド80mgを白色固体として得た、MS:m/e 893.4[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)L−システイン2g(16.53mmol)を水/エタノール(1:1)の40m lに溶解し、粒状の水酸化ナトリウム1.33g(33.25mmol)を加えた。沃 化ブチル3.04g(16.53mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。 得られたS−アルキル化生成物を、ジ−tert−ブチル=ジカーボナート3.96 g(18.14mmol)と反応させ、この混合物を1時間撹拌した。さらにジ−ter t−ブチル=ジカーボナート3.61g(16.53mmol)を加えて一夜撹拌し た。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液との間に分配した。水層を2M塩酸及び酢酸エチルに分配するこ とによって酸性にし、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去 して、N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−ブチル−L−システイン4.3 gを褐 ii)実施例10のi)に記載した方法に準じ、ジクロロメタン30ml中で、N− (tert−ブトキシカルボニル)−S−ブチル−L−システイン2.15g(7. 76mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.19g(7.77mm ol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.24g(11.68mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1. 14g(11.68mmol)及びN−エチルモルホリン1.34g(11.64mm ol)から、生成物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油エーテ ル(1:2)で溶出して、N,O−ジメチル=2(R)−(tert−ブトキシホル アミド)−3−(ブチルチオ)プロピオノヒドロキサマート2.0g iii)N,O−ジメチル=2(R)−(tert−ブトキシホルアミド)−3−(ブ チルチオ)プロピオノヒドロキサマート0.3g(0.94mmol)を無水のテト ラヒドロフラン10mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やし、水素化アルミニウム リチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.55ml(0.55mmol)を滴下し、 反応混合物を15分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液を滴下して反応を 停止させ、次いでジエチルエーテル20mlを加えた。この混合物を20分間激し く撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアルデヒドを得、さらに精製することな く、塩化水素飽和のメタノール溶液20mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、室温 で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に2回トルエンを加えて再度濃縮し、ア ミノ酸アセタールを褐色の油状物質として得た。 上記のアミノ酸アセタール200mg(0.82mmol)をジクロロメタン40ml に溶解し、次に[N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボ ニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert −ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3− メチル−L−バリル]−L−ロイシン200mg(0.22mmol)、N−エチルモル ホリン100mg(0.87mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール40mg(0 .26mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ ミド塩酸塩50mg(0.26mmol)を加え、この溶液を室温で2時間撹拌した。 有機層を5%(w/v)クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で順次 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物 質にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、N2−[N−[N−[N−[N− [3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L− α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル− L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[2−(ブチルチ オ)−1(R)−(ジメトキシメチル)エチル]−L−ロイシンアミド160mgを 白色固体として得た、MS:m/e1075.6[M+H−MeOH]+。 実施例12: N1−[2−(ベンジルチオ)−1(R)−(ジメトキシメチル)エチル]− N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシンアミド56mg(0.049mmol)を、3滴の水を含むトリ フルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)の10mlに溶解し、この溶液を90分 間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に2回トルエンを加えて再度 濃縮した。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、3−(ベ ンジルチオ)−2(R)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシ プロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル −L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ ]プロピオンアルデヒド40mgを白色固体として得た、MS:m/e927.6[M +H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)実施例10のi)に記載した方法に準じ、S−ベンジル−L−システイン1 g(4.74mmol)、炭酸水素ナトリウム0.8g(9.5mmol)及びジ−tert−ブ チル=ジカーボナート1.4g(6.4mmol)から、S−ベンジル−N−(tert − ブトキシカルボニル)−L−システイン1.4gを無色の油状物質として得た、 ii)実施例9のi)に記載した方法に準じ、ジクロロメタン40ml中で、S−ベ ンジル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−システイン1.4g(4.5 2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物0.70g(4.6mmol)、 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.3 0g(6.77mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.66g(6. 77mmol)及びN−エチルモルホリン0.78g(6.77mmol)から、N,O−ジ メチル=3−(ベンジル)−2(R)−(tert−ブトキシホルアミド)プロピオ ノヒドロキサマート0.60gを無色の油状物質として得た、 iii)N,O−ジメチル=3−(ベンジル)−2(R)−(tert−ブトキシホル アミド)プロピオノヒドロキサマート0.48g(1.36mmol)を無水のテト ラヒドロフラン10mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やし、水素化アルミニウム リチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.95ml(0.95mmol)を滴下し、 反応混合物を15分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液を滴下して反応を 停止させ、次いでジエチルエーテル20mlを加えた。この混合物を20分間激し く撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアルデヒドを得、さらに精製することな く、塩化水素飽和のメタノール溶液10mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶 媒を留去し、残渣に2回トルエンを加えて再度濃縮し、アミノ酸アセタールを褐 色の油状物質として得た。 上記のアミノ酸アセタール100mg(0.36mmol)をジクロロメタン40ml に溶解し、次にN−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニ ル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert− ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メ チル−L−バリル]−L−ロイシン200mg(0.22mmol)、N−エチルモルホ リン100mg(0. 87mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール40mg(0 .30mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ ミド塩酸塩50mg(0.26mmol)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。 有機層を5%(w/v)クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で順次 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物 質にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、N1−[2−(ベンジルチオ)− 1(R)−(ジメトキシメチル)エチル]−N2−[N−[N−[N−[N−[3 −(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α− アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンアミド160mg を白色固体として得た、MS:m/e1109.8[M+H−MeOH]+。 実施例13: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ペンチニル]−L−ロイシ ンアミド49mg(0.046mmol)を、3滴の水を含むトリフルオロ酢酸/ジク ロロメタン(1:1)の4mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を1時間 撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に2回トルエンを加えて再度濃 縮した。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、2(S)−[ [N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−ア スパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− 3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ヘキシナール30mg を白色固体として得た、MS:m/e843.6[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)実施例10のi)に記載した方法に準じ、L−(2−ブチニル)グリシン(S aeki et al.Int.J.Peptide Protein Res.1986,27,360-365に記載の方法に より製造した)の1.0g(7.80mmol)、炭酸水素ナトリウム2.66g (31.7mmol)及びジ−tert−ブチル−ジカーボナート1.89g(8.66mmol )から、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−(2−ブチニル)グリシン1. 94g ii)実施例9のi)に記載した方法に準じ、テトラヒドロフラン80ml中で、N −(tert−ブトキシカルボニル)−L−(2−ブチニル)グリシン1.74g(7 .67mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.45g(9.5mmol)、1− (3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.06g( 10.73mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.05g(1 0.77mmol)及びエチルジイソプロピルアミン5.3ml(30.43mmol)から 、N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−ヘ iii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−ヘキ シノヒドロキサマート1.0g(3.70mmol)を無水のテトラヒドロフラン1 0mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの1Mテ トラヒドロフラン溶液2.59ml(2.59mmol)を滴下し、反応混合物を30分 間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液20mlを滴下して反応を停止させ、次 いでジエチルエーテル50mlを加えた。この混合物を30分間激しく撹拌した。 有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去してアルデヒドを得、さらに精製することなく、塩化水素 飽和のメタノール溶液10mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、室温で2時間撹拌 した。溶媒を留去し、残渣に2回トルエンを加えて再度濃縮し、アミノ酸アセタ ールを褐色の油状物質として得た。 上記のアミノ酸アセタール47mg(−0.24mmol)をジクロロメタン20ml に溶解し、次にN−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニ ル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert− ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メ チル−L−バリル]−L−ロイシン200mg(0.22mmol)、N−エチルモルホ リン0.1ml(0.78mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール42mg(0. 27mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ ド塩酸塩59mg(0.31mmol)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。有 機層を5%(w/v)クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で順次洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物質 にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、N2−[N−[N−[N−[N−[ 3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α −アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L −フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメト キシメチル)−3−ペンチニル]−L−ロイシンアミド110mgを白色固体とし て得た、MS:m/e1025.8[M+H−MeOH]+。 実施例14: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(RS)−(ジメトキシメチル)−2−(3−チエニル)エチ ル]−L−ロイシンアミド0.065g(0.06mmol)を、3滴の水を含むジ クロロメタン/トリフルオロ酢酸(1:1)の10mlに溶解した。この溶液を室 温で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマ トグラフィーに付し、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15: 3:2)で溶出し、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カル ボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]−3−(3−チエニル)プロピオンアルデヒド0.035gを白色固体 として得た、MS:m/e887.7[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)3−(3−チエニル)−DL−アラニン0.5g(2.92mmol)を、水15 mlとジオキサン15mlとの混液に溶解し、炭酸水素ナトリウム2.5g (29.76mmol)及びジ−tert−ブチル=ジカーボナート3.53g(16 .19mmol)を加え、この溶液を2時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮乾固した。 残渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。水 層を2M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥して減圧下に濃縮し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(3−チエ ニル)−DL−アラニン0.685gを無色の油状物質として得た、 ii)N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(3−チエニル)−DL−アラニ ン0.69g(2.55mmol)をジクロロメタン40mlに溶解し、N,O−ジメ チルヒドロキシルアミン塩酸塩0.34g(3.56mmol)、1−ヒドロキシベン ゾトリアゾール1水和物0.54g(3.53mmol)、1−(3−ジメチルアミノ プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.68g(3.55mmol)及び 4−エチルモルホリン1.0g(8.70mmol)を加え、得られた溶液を室温で 一夜撹拌した。反応溶液を、5%クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及 び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、30% の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出し、N,O−ジメチル=2(RS)−( tert−ブトキシホルムアミド)−3−(3−チエニル)プロピオノヒドロキサ iii)N,O−ジメチル=2(RS)−(tert−ブトキシホルムアミド)−3− (3−チエニル)プロピオノヒドロキサマート0.2g(0.64mmol)を無水 のテトラヒドロフラン10mlに溶解して0℃に冷やし、水素化アルミニウムリチ ウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.5ml(0.5mmol)を滴下して、この混 合溶液を15分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液を滴下して反応を停止 させ、次いでジエチルエーテル30mlを加えた。得られた2相系を1時間激しく 撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリ ウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアル デヒドを得、精製することなく、塩化水素飽和のメタノール溶液10mlに溶解し 、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、所望のジメチルアセタールを精製 することなく次の工程に使用した。 上記のジメチルアセタールをジクロロメタン40mlに溶解し、N−[N−[N −[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert −ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル] −2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイ シン0.15g(0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.03g( 0.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ ド塩酸塩0.038g(0.2mmol)及びN−エチルモルホリン0.08g(0 .65mmol)を加え、混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を、5%クエ ン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲル を用いたクロマトグラフィーに付し、5%のメタノールを含むジクロロメタンで 溶出し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル) プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチ ル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル −L−バリル]−N1−[1(RS)−(ジメトキシメチル)−2−(3−チエ ニル)エチル]−L−ロイシンアミド0.07gを白色固体として得た、MS:m /e1069[M+H−MeOH]+。 実施例15: N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−2−(2−チエニル)エチル] −L−ロイシンアミド0.08g(0.07mmol)を、3滴の水を含むジクロロ メタン/トリフルオロ酢酸(1:1)の10mlに溶解し、この溶液を室温で2時 間撹拌した。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマト グラフィーに付し、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15:3 :2)で溶出して、2(S)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシ プロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル −L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ ]−3−(2−チエニル)プロピオンアルデヒド0.021gを白色固体として 得た、MS:m/e887.4[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2−チエニル)−L−アラニン 0.63g(2.33mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、次いで、N,O −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.34g(3.48mmol)、1−ヒドロキ シベンゾトリアゾール1水和物0.36g(2.35mmol)、1−(3−ジメチル アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.67g(3.49mmol )及びN−エチルモルホリン0.40g(3.47mmol)を加えた。得られた溶 液を室温で一夜撹拌した。反応溶液を、5%クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム 飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去し、N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムア ミド)−3−(2−チエニル)プロピオノヒドロキサマート0.70gを白色固 ii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−3−(2− チエニル)プロピオノヒドロキサマート0.4g(1.27mmol)を無水のテト ラヒドロフラン10mlに溶解して0℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの 1Mテトラヒドロフラン溶液0.9ml(0.9mmol)を滴下し、得られた溶液を 15分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液15mlを滴下して反応を停止さ せ、次いでジエチルエーテル30mlを加えた。得られた2相系を40分間激しく 撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム 飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアルデヒ ドを得、さらに精製することなく、塩化水素飽和のメタノール溶液10ml に溶解して室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、所望のジメチルアセター ルを精製することなく次の工程に使用した。 上記のジメチルアセタールをジクロロメタン40mlに溶解し、次いで、N−[ N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]− O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グル タミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]− L−ロイシン0.20g(0.22mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0 .04g(0.26mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ ルボジイミド塩酸塩0.05g(0.26mmol)及びN−エチルモルホリン0. 10g(0.87mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、5%ク エン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生成物にジエ チルエーテルを加えて磨砕し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert− ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチ ル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)− 2−(2−チエニル)エチル]−L−ロイシンアミド0.16gを白色固体とし て得た、MS:m/e1069.6[M+H−MeOH]+。 実施例16: 実施例4に記載した方法に準じ、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ ル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9−フルオレ ニル)メトキシカルボニル]−L−シクロヘキシルグリシンを用い、2(RS)−[[ N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アス パルチル]−L−2−シクロヘキシルグリシル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−ト リフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e883.5[M+ H]+。 実施例17: 実施例4に記載した方法に準じ、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボ ニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9−フルオ レニル)メトキシカルボニル]−L−バリンを用い、2(RS)−[[N−[N− [N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル] −L−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを 白色固体として得た、MS:m/e843.5[M+H]+。 実施例18: 実施例4に記載した方法に準じ、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ ル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9−フルオレ ニル)メトキシカルボニル]−L−アラニンを用い、2(RS)−[N−[N−[N −[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L −アラニル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル ]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白 色固体として得た、MS:m/e815.4[M+H]+。 実施例19: 実施例4に記載した方法に準じ、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニ ル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9−フルオレ ニル)メトキシカルボニル]−D−バリンを用い、2(RS)−[[N−[N−[ N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]− L−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル ]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白 色固体として得た、MS:m/e843.4[M+H]+。 実施例20: N2−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α− アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−N1−[1(R)−(3a(S),4(S),5,6 (S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メ タノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−2−イル)ペンチル−L−ロイシ ンアミド0.2g(0.2mmol)をアセトン12mlに溶解 し、0.1M酢酸アンモニウム水溶液12mlを加えた。過沃素酸ナトリウム0. 21g(1mmol)を加え、得られた混合物を室温で22時間撹拌した。次いで水 7mlを少量の過沃素酸ナトリウムと共に加えた。得られた溶液を、さらに5時間 撹拌した。減圧下にアセトンを留去し、水性の残留物に2N塩酸を加えて酸性に し、酢酸エチルで抽出した。水層に塩化ナトリウム飽和溶液を加えて、さらに酢 酸エチルで抽出した。有機層を併せて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、濾取して乾燥し、1(R)−[[N− [N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパル チル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メ チル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]ペンチルホウ酸167mgを白色固体 として得た、MS:m/e845.4[M+H−H2O]+。 原料は、次のようにして製造した: i)実施例21のi)及びii)に記載した方法に準じ、3−ブテニルマグネシウ ムブロミドの代わりに、ブチルマグネシウムブロミドを用い、α(R)−ブチル −3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ−3a,5,5− トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−2−メチ ルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)を得、さらに精製することなく次の工 程に使用した。 ii)N−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシ ン0.25g(0.27mmol)を、ジメチルホルムアミド2mlとジクロロメタン 4mlとの混液に溶解した。N−メチルモルホリン0.15ml(1.4mmol)を加 え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−10℃に冷やした。イソブチル=クロロ ホルマート45mg(0.32mmol)を加え、この溶液を−10℃で10分間撹拌 した。α(R)−ブチル−3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘ キサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾ ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.2 g(0.54mmol)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。反応 溶液をジクロロメタンで希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して乾燥 して、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘ キサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾ ジオキサボロラン−2−イル)ペンチル]−L−ロイシンアミド0.227gを白色 固体として得た、MS:m/e1165.9[M+H]+。 iii)N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−ter t−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル ]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1− [1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a (R)−ヘキサヒド ロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサ ボロラン−2−イル)−4−ペンテニル]−L−ロイシンアミド300mg(0. 26mmol)を、トリフルオロ酢酸2.5mlとジクロロメタン3.5mlとの混液に 溶解した。この溶液を室温で45分間撹拌した後、トルエンを加えて濃縮した。 残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、固形物を濾取して乾燥し、次いで、シ リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/メタノール/酢 酸/水(170:15:3:2)で溶出し、N2−[N−[N−[N−[N−( 3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル ]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1− [1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ −3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボ ロラン−2−イル)ペンチル−L−ロイシンアミド135mgを白色固体として得 た、MS:m/e995.3[M+H]+。 実施例21: 実施例20の最初のパラグラフに記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[ N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−N1−[1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R) −ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ ンゾジオキサボロラン−2−イル)−4−ペンテニル]−L−ロイシンアミドを 、N2−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α− アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ペンテニルホウ酸 に変換した。 原料は、次のようにして製造した: i)2−(ジクロロメチル)−3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R) −ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ ンゾジオキサボロール0.5g(1.9mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解 し、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−78℃に冷却した。3−ブテニルマグネ シウムブロミドの0.5Mテトラヒドロフラン溶液4.5ml(2.3mmol)を滴 下し、得られた溶液を2分間撹拌した。次いで塩化亜鉛(II)の2M溶液3ml( 1.52mmol)を加え、この混合物を16時間撹拌し、その間に室温まで徐々に 昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸及び食塩水で洗浄した 。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用 いたクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル/ヘキサン(1:9)で溶出 し、2−[1(S)−クロロ−4−ペンテニル]−3a(S),5,6(S),7,7a( R)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2 − ii)2−[1(S)−クロロ−4−ペンテニル]−(3a(S),5,6(S),7,7a( R)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2 −ベンゾジオキサボロール0.158g(0.56mmol)をテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、−78℃に冷却した。リチウム=ビス(ト リメ チルシリル)アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液0.56ml(0.56mmol) を滴下した。この溶液を一夜撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させた。溶媒 を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解して不溶物質を濾去した。溶媒を留去 して残渣をジエチルエーテル2mlに溶解し、この溶液を0℃に冷やした。トリフ ルオロ酢酸0.12ml(1.7mmol)を加え、この溶液を0℃で30分間撹拌し た。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸濃縮し、α(R)−(3− ブテニル)−3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ− 3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロ ラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.0226gを油 状物質として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。 iii)N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert−ブチ ル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシン0 .35g(0.38mmol)を、ジメチルホルムアミド2mlとジクロロメタン6mlと の混液に溶解した。N−メチルモルホリン0.21ml(1.9mmol)を加え、窒 素ガスの雰囲気下、この溶液を−15℃に冷やした。イソブチルクロロホルマー ト66mg(0.46mmol)を加え、この溶液を−15℃で10分間撹拌した。α (R)−(3−ブテニル)−3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)− ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベン ゾジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.2 g(0.53mmol)を加え、この混合物を室温で5時間撹拌した。反応溶液をジ クロロメタンで希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して乾燥し、 N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert−ブチ ル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(R)−( 3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリ メチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−2−イル)−4− ペンテニル]−L−ロイシンアミド0.309gを固体として得、さらに精 製することなく使用した。 iv)N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert −ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル] −2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[ 1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ− 3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロ ラン−2−イル)−4−ペンテニル]−L−ロイシンアミド300mg(0.26 mmol)を、トリフルオロ酢酸3.5mlとジクロロメタン3.5mlとの混液に溶解 した。この溶液を室温で45分間撹拌した後、トルエンを加えて濃縮した。残渣 にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取して乾燥し、次いでシ リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/メタノール/酢 酸/水(170:15:3:2)で溶出し、N2−[N−[N−[N−[N−(3− カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2 −メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(R )−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ−3a, 5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン− 2−イル)−4−ペンテニル]−L−ロイシンアミド135mgを白色固体として得 た、MS:m/e995.3[M+H]+。 実施例22: 実施例20の最初のパラグラフに記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[N −[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α− グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル] −N1−[1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキ サヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジ オキサボロラ−2−イル)プロピル]−L−ロイシンアミドを、1(R)−[[N−[ N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−L−ロイシル]アミノ]プロピルホウ酸に変換した。 原料は、次のようにして製造した: i)実施例21のi)及びii)に記載した方法に準じ、3−ブテニルマグネシウ ムブロミドの代わりに、エチルマグネシウムブロミドを用い、α(R)−エチル −3a(R)−エチル-3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサ ヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオ キサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)を得、さらに 精製することなく次の工程に使用した。 ii)N−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−バリル ]−L−ロイシン0.35g(0.38mmol)を、ジメチルホルムアミド3mlと ジクロロメタン7mlとの混液に溶解した。N−メチルモルホリン0.2ml(1. 9mmol)を加え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−10℃に冷却した。イソブ チル=クロロホルマート68ml(O.53mmol)を加え、この溶液を−10℃で1 0分間撹拌した。α(R)−エチル−3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)− ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベン ゾジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0. 18g(0.53mmol)を加え、この混合溶液を室温で16時間撹拌した。濃縮 後、残渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配した。有機層を、水及び塩化ナト リウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、濾取して乾燥し、N2−[N−[N−[ N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブ チル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2 −メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(R )−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R)−ヘキサヒドロ−3a, 5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン− 2−イル)プロピル]−L−ロイシンアミド0.22gを固体として得、さらに 精製することなく使用した。 iii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L −リル]−N1−[1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7−(R )−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2− ベンゾジオキサボロラン−2−イル)プロピル]−L−ロイシンアミド0.22 g(0.19mmol)を、トリフルオロ酢酸5mlとジクロロメタン5mlとの混液に 溶解し、この溶液を室温で1時間撹拌した後、トルエンを加えて濃縮した。残渣 にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取して乾燥し、N2−[ N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチ ル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチ ル−L−バリル]−N1−[1(R)−(3a(S),4(S),5,6(S),7,7a(R )−ヘキサヒドロ)−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2 −ベンゾジオキサボロラン−2−イル)プロピル]−L−ロイシンアミド170m gを白色固体として得た、MS:m/e969.4[M+H]+。 実施例23: 0.25mmol/gの5−[2−[1(RS)−[[N−[(9−フルオレニル)メト キシカルボニル]−L−ロイシル]アミノ]プロピル]−4(RS),5,5−トリ メチル−1,3,2−ジオキソボロラン−4−イル]−3(RS)−メチル−N −[α(RS)−(4−メチルフェニル)ベンジル]バレルアミドーポリスチレ ン複合体4gをジメチルホルムアミド中で20分間膨潤させ、次いでジメチルホ ルムアミド/ピペリジン(4:1)中に懸濁して撹拌した。5分後、樹脂を排液 し、さらに5分間ジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)中に懸濁して撹 拌した。樹脂を排液し、ジメチルホルムアミドで5回洗浄した。 N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L−バリン2 .1g(6mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、上記の樹脂を懸濁し、ジメチ ルホルムアミドに溶解した2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1, 1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート1.9g及びN −メチルモルホリン1.3mlの混合物を加えた。40分間撹拌した後、樹脂を排 液し、ジメチルホルムアミドで5回洗浄した。 上記の樹脂をジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)中に再懸濁して撹 拌した。5分後、樹脂を排液し、さらに5分間、ジメチルホルムアミド/ピペリ ジン(4:1)中に懸濁して撹拌した。次いで樹脂を排液し、ジメチルホルムア ミドで5回洗浄した。 次いで、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−(2−メチル フェニル)−L−アラニン2.4g(6mmol)のジメチルホルムアミド溶液に樹 脂を懸濁し、ジメチルホルムアミドに溶解した2−(1H−ベンゾトリアゾール −1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラ ート1.9g及びN−メチルモルホリン1.3mlの混合物を加えた。40分間撹 拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミドで5回洗浄した。 この樹脂40mgを、ジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の0.7ml 中に再懸濁し、5分後、樹脂を排液し、さらに5分間、ジメチルホルムアミド/ ピペリジン(4:1)中に懸濁して撹拌した。次いで、樹脂を排液し、ジメチル ホルムアミドで5回洗浄した。 樹脂をN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミン酸の0.2Mジメチルスルホキシド溶液0.5ml中に懸濁し 、次にジメチルホルムアミドに溶解した0.2Mの2−(1H−ベンゾトリアゾ ール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ ボラート及び0.4MのN−メチルモルホリンの混合物0.5mlを加えた。1時 間撹拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミドの1mlづつで5回洗浄した 。 樹脂をジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の0.7ml中に懸濁して 撹拌した。5分後、樹脂を排液し、さらに5分間、ジメチルホルムアミド/ピペ リジン(4:1)中に再懸濁して撹拌した。次いで、樹脂を排液し、ジメチルホ ルムアミドの1mlづつでで5回洗浄した。 樹脂をN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−O−tert−ブチル−L− チロシンのジメチルスルホキシド溶液0.5ml中に懸濁し、ジメチルホルムアミ ドに溶解した0.2Mの2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1 ,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート及び0.4MのN −メチルモルホリンの混合物0.5mlを加えた。1時間撹拌した後、樹脂を排液 し、ジメチルホルムアミドの1mlづつで5回洗浄した。 樹脂を、ジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の0.7ml中に再懸濁 して撹拌した。5分後、樹脂を排液し、さらに5分間ジメチルホルムアミド/ピ ペリジン(4:1)中に再懸濁して撹拌した。次いで、樹脂を排液し、ジメチル ホルムアミドの1mlづつで5回洗浄した。 樹脂を、tert−ブチル=水素=スクシナートの0.2Mジメチルホルムアミド 溶液0.5mlに懸濁し、次いで2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)− 1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラートの0.2M 及びN−メチルモルホリンの0.4Mのジメチルホルムアミド溶液0.5mlを加 えた。1時間撹拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミドの1mlづつで5 回そしてジクロロメタンの1mlづつで2回洗浄した。 ジクロロメタン0.2mlを樹脂に加え、樹脂をトリフルオロ酢酸/水(19: 1)の0.7mlで処理して90分間撹拌した。次いで、樹脂を濾取し、トリフル オロ酢酸/水(19:1)の0.7mlで洗浄した。トリフルオロ酢酸及び水の混 液を併せて真空遠心分離器で濃縮し、樹脂をアセトニトリル/水(1:1)に懸 濁して凍結乾燥し、1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カル ボキシプロピオニル)−L−チロシル]−L−α−グルタミル]−2−メチル− L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ] プロピルホウ酸16.8mgを白色固体として得た、MS:m/e807.4[M+H −H2O]+。 原料は、次のようにして製造した: i)イソブチレン25mlを−78℃で縮合させ、3(RS),7−ジメチル−6− オクテン酸19.4g(114mmol)及びジクロロメタン25mlに溶解した濃硫 酸1mlの混合物に加えた。この混合物をドライアイス凝縮器を備えた容器中で2 4時間撹拌した。さらにイソブチレン20mlを加え、この混合物をドライアイス 凝縮器を備えた容器中で24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈 し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に濃縮して得られた油状物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに 付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶出して、tert−ブチル=3(RS), 7−ジメチル−6−オクテノアート20.8gを無色の油状物質として得 ii)tert−ブチル=3(RS),7−ジメチル−6−オクテノアート1.5g(6 .64mmol)を、アセトン10ml、水2ml及び氷酢酸2mlの混液に溶解した。過 マンガン酸カリウム2g(12.6mmol)を加えて得られる混合物を30℃で2 時間撹拌した。2M硫酸22ml及び亜硝酸ナトリウム0.8g(11.3mmol)を 加えて、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて水 洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、tert−ブチル=7−ヒドロ キシ−3(RS),7−ジメチル−6−オキソオクテノアート1.55gを透明な 油状物質として得た、MS:m/e259[M+H]+。 iii)tert−ブチル=7−ヒドロキシ−3(RS),7−ジメチル−6−オキソオ クテノアート0.25g(0.97mmol)を、窒素ガスの雰囲気下、0℃でジエ チルエーテル3mlに溶解した。メチルマグネシウムブロミドの3Mジエチルエー テル溶液0.36ml(1.1mmol)を滴下し、得られた溶液を0℃で2時間撹拌 し、6時間還流してから室温で16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈 し、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナ トリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。生成した油状物質をシリカゲルを用いた クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶出して、tert −ブチル=6(RS),7−ジヒドロキシ−3(RS),6,7−トリメチル−6− オクテノアート118mgを透明な油状物質として得た、MS:m/e275[M+H ]+。 iv)tert−ブチル=6(RS),7−ジヒドロキシ−3(RS),6,7−トリメチ ル−6−オクテノアート0.64g(2.3mmol)を、ジクロロメチル=ジイソ プロポキシボラン0.5g(2.5mmol)を含むテトラヒドロフラン3mlに加え て室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、トルエンを加えて共 沸させて濃縮し、tert−ブチル=5−[2−(ジクロロメチル)−4(RS),5 ,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)− メチルバレラート0.86gを油状物質として得、さらに精製することなく次の 工程に使用した。 v)tert−ブチル=5−[2−(ジクロロメチル)−4(RS),5,5−トリメ チル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)−メチルバレラ ート0.86g(2.3mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、窒素ガスの 雰囲気下、この溶液を−78℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミドの1M テトラヒドロフラン溶液2.6ml(2.6mmol)を滴下し、得られた溶液を16 時間撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させ、次いで、酢酸エチルで希釈して 2M塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下 に濃縮し、tert−ブチル=5−[2−(1(RS)−クロロプロピル)−4(RS), 5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)− メチルバレラート0.83gを油状物質として得、精製することなく次の工程に 使用した。 vi)tert−ブチル=5−[2−(1(RS)−クロロプロピル)−4(RS),5,5− トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)−メチル バレラート0.82g(2.27mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、 窒素ガスの雰囲気下、−78℃に冷却した。リチウム=ビス(トリメチルシリル )アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液2.3ml(2.3mmol)を滴下し、この 溶液を一夜撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させた。溶媒を留去し、残渣を ジエチルエーテルに溶解した。不溶物質を濾去し、濾液を0℃に冷やしてトリフ ルオロ酢酸0.52ml(6.8mmol)を加えた。この溶液を0℃で30分間撹拌 して濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸させて濃縮し、tert−ブチル=5−[ 2−(1(RS)−アミノプロピル)−4(RS),5,5−トリメチル−1,3 ,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)−メチルバレラート1gを油 状物質として得、精製することなく次の工程に使用した。 vii)N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシン0.5g( 1.42mmol)をジクロロメタン7mlに溶解し、N−メチルモルホリン0.6ml (5.7mmol)を加え、窒素ガスの雰囲気下、この混合溶液を−10℃に冷やし た。イソブチル=クロロホルマート0.22ml(1.7mmol)を加え、この混合 溶液を−10℃で7分間撹拌した。tert−ブチル=5−[2−(1(RS)−ア ミノプロピル)−4(RS),5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロ ラン−4−イル]−3(RS)−メチルバレラート1g2.13mmol)を加え、 この混合溶液を室温で16時間撹拌し、次いでジクロロメタンを加えて希釈して 2M塩酸で洗浄した。有機相を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルを用 いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶出して、 tert−ブチル=5−[2−[1(RS)−[[N−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−L−ロイシル]アミノ]プロピル]−4(RS),5,5−トリ メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)−メチルバレ ラート0.56gを油状物質として得た、MS:m/e677[M+H]+。 viii)tert−ブチル=5−[2−[1(RS)−[[N−[(9−フルオレニル) メトキシカルボニル]−L−ロイシル]アミノ]プロピル]−4(RS),5,5 −トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)−メチ ルバレラート50mg(0.074mmol)を、トリフルオロ酢酸1mlとジクロロメ タン1mlとの混液に溶解した。この溶液を室温で15分間撹拌した後、減圧下に 濃縮した。残渣にトルエンを加えて共沸して濃縮し、5−[2−[1(RS)− [[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシル]アミノ]プロ ピル]−4(RS),5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4− イル]−3(RS)−メチル吉草酸46mgを油状物質として得た、MS:m/e6 21[M+H]+。 ix)4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂5g(5.25mmol)をジメチルホル ムアミド中で膨潤させ、樹脂から過剰の溶媒を排液した。次いで、5−[2−[1 (RS)−[[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシル]ア ミノ]プロピル]−4(RS),5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロ ラン−4−イル]−3(RS)−メチル吉草酸3.4g(5.48mmol)及び2− (1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロ ニウム・ヘキサフルオロホスファート3g(8.2mmol)を含むジメチルホルム アミド中に樹脂を再懸濁した。この懸濁液にジイソプロピルアミン3.0ml(1 6.5mmol)を加えて得られた混合物を100分間撹拌してから、樹脂を排液し てジメチルホルムアミドで3回洗浄した。次いで、無水酢酸5ml (54.8mmol)及びN−メチルモルホリン11.5ml (110mmol)を含むジ メチルホルムアミド中に樹脂を再懸濁した。この懸濁液を30分間撹拌してから 樹脂を排液した。次いで、この樹脂を、無水酢酸5ml(54.8mmol)及びN− メチルモルホリン11.5ml(110mmol)を含むジメチルホルムアミド中に再 懸濁した。この懸濁液を30分間撹拌してから樹脂を排液し、ジメチルホルムア ミドで3回、酢酸エチルで2回、ジクロロメタンで2回そしてジエチルエーテル で2回洗浄し、真空中で乾燥した。乾燥後、5−[2−[1(RS)−[[N−[ (9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−ロイシル]アミノ]プロピル]− 4(RS),5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]− 3(RS)−メチル−N−[α(RS)−(4−メチルフェニル)ベンジル]バ レルアミド−ポリスチレン複合体6gを淡褐色固体として得た(0.25mmol/g: 301nmでのジベンゾフルベンの計量により評価した)。 実施例24: 実施例5に記載の方法に準じ、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert− ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチ ル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−N1−[1(RS) −(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル )−3−ブテニル]−L−アラニンアミドから、1(RS)−[[N−[N−[N −[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−3−シクロペンチル−L−アラニル]アミノ]−3−ブテニルホウ酸 を白色固体として得た、MS:m/e855[M+H−H2O]+。 原料は、次のようにして製造した: i)N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−L−アラニン1 .2g(4.67mmol)、ベンジルアルコール540mg(5mmol)、1−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール675mg(5mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)− 3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.152g(6mmol)及び4−ジメチルアミ ノピリジン0.031g(0.25mmol)の混合物をジクロロメタン20ml 中で1時間撹拌し、さらに4−ジメチルアミノピリジン610mg(5mmol)を加 えた。4時間後、反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状物質をシ リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油エーテル(1: 6)で溶出し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−L− アラニンベンジルエステル1.55gを無色の油状物質として得た、MS:m/e3 48[M+H]+。 ii)N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−L−アラニンベ ンジルエステル1.54g(4.44mmol)及び4−トルエンスルホン酸水和物 2.53g(13.32mmol)をアセトニトリル20mlに溶解し、この溶液を室 温で18時間放置した。生成した白色の沈殿物を濾取し、ジクロロメタン25ml に溶解したN−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−バリン867mg (3.75mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール557mg(3.64mmol)、 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩793mg (4.14mmol)及び−N−エチルモルホリン475mg(4.13mmol)の混合 物に加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウ ム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシ リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油エーテル(1: 3)で溶出して、N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L− バリル]−3−シクロペンチル−L−アラニンベンジルエステル1.06gを灰 色がかった白色の泡状物質として得た、MS:m/e461[M+H]+。 iii)N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−バリル]− 3−シクロペンチル−L−アラニンベンジルエステル993mg(2.16mmol) 及び4−トルエンスルホン酸水和物1.23g(6.47mmol)をアセトニトリ ル20mlに溶解し、この溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジ エチルエーテルを加えて磨砕して濾取した。得られた固形物を、ジクロロメタン 20mlに溶解したN−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−フェニ ルアラニン602mg(2.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール338 mg(2.21mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル カルボジイミド塩酸塩576mg(3mmol)及びN−エチルモルホリン345mg( 3mmol)の混合物に加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭 酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃 縮後、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/石油 エーテル(3:7)で溶出して、N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル )−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−3−シ クロペンチル−L−アラニンベンジルエステル990mgを白色固体として得た、 MS:m/e622[M+H]+。 iv)N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−L−アラニン ベンジルエステル980mg(1.578mmol)及び4−トルエンスルホン酸水和 物900mg(4.73mmol)をアセトニトリル16mlに溶解し、この溶液を室温 で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して濾 取した。得られた固形物を、ジクロロメタン16mlに溶解したN−(9−フルオ レニルメトキシカルボニル)−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン酸671 mg(1.578mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール247mg(1.614m mol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 419mg(2.19mmol)及びN−エチルモルホリン252mg(2.19mmol) の混合物に加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナ トリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残 渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタ ン(1:49)で溶出して、N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−(9− フルオレニルメトキシカルボニル)−L−α−グルタミル]−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−L−ア ラニンベンジルエステル530mgを白色固体として得た、MS:m/e929[M+ H]+。 v)N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− 3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−L−アラニンベンジルエステ ル520mg(0.56mmol)を、ピペリジン3mlとジクロロメタン12mlとの混 液に溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用い たクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル/石油エーテル(1:1)、次に メタノール/ジクロロメタン(1:9)で溶出した。得られたアミンを、ジクロ ロメタン10mlに溶解したN−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−O− tert−ブチル−L−α−アスパラギン酸207mg(0.504mmol)、1−ヒドロ キシベンゾトリアゾール78mg(0.51mmol)及び1−(3−ジメチルアミノ プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩134mg(0.7mmol)の溶液に 加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽 和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣にジエチ ルエーテルを加え、磨砕して濾取し、N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチ ル−N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−α−アスパルチル] −O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニ ル]−3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−L−アラニンベンジル エステル440mgを白色固体として得た、MS:m/e1101[M+H]+。 vi)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メ トキシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グ ルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル] −3−シクロペンチル−L−アラニンベンジルエステル430mg(0.39mmol )を、ピペリジン4mlとジクロロメタン16mlとの混液に溶解し、室温で30分 間撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し 、最初に酢酸エチル/石油エーテル(1:1)、次にメタノール/ジクロロメタン (1:9)で溶出した。得られたアミンを、ジクロロメタン15mlに溶解したte rt−ブチル=水素=スクシナート174mg(1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリ アゾール135mg(1mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エ チルカルボジイミド塩酸塩192mg(1mmol)の溶液に加え、室温で18時間撹 拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグ ラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン(1:24) で溶出し、溶出画分にジエチルエーテルを加えて磨砕し、N−[N−[N−[N− [N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル −L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル −L−アラニンベンジルエステル240mgを白色固体として得た、MS:m/e1 035[M+H]+。 vii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−3−シクロペンチル−L−アラニンベンジルエステル230mg(0.2 23mmol)をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、10%パラジウム/炭素2 5mgを加えて3時間水素化した。触媒を濾去して濾液を濃縮し、残渣にジエチル エーテルを加えて磨砕し、N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシ カルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O −tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−L−アラニン206mgを白 色固体として得た、MS:m/e944[M+H]+。 viii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−3−シクロペンチル−L−アラニン163mg(0.173mmol)を、ジ メチルホルムアミド2mlとジクロロメタン4mlとの混液に溶解し、N−エチルモ ルホリン80mg(0.69mmol)を加え、この溶液を−10℃に冷やした。イソ ブチル=クロロホルマート26mg(0.19mmol)を加え、混合溶液を−10℃で 30分間撹拌した。α(RS)−アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1, 3,2−ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩107mg( 0.345mmol)をジクロロメタン1mlに溶解して加え、この混合物を−10℃ で30分そして室温で3時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリ ウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣を シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、メタノール/ジクロロメタン( 1:24)で溶出し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシ カルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O −tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−メチル−L−バリル]−3−シクロペンチル−N1−[1(RS)−(4 ,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3 −ブテニル]−L−アラニンアミド54mgを白色固体として得た、MS:m/e1 024[M+H−C612O]+。 実施例25: 実施例5に記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(te rt−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパ ルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−3−シクロヘキシル−L−アラニル]−N1−[1(RS)−( 4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)− 3−ブテニル−L−ロイシンアミド、MS:m/e1037[M+H−H2O]+、か ら、1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオ ニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フ ェニルアラニル]−3−シクロヘキシル−L−アラニル]−L−ロイシル]アミ ノ]−3−ブテニルホウ酸を白色固体として得た、MS:m/e869[M+H−H2 O]+。 原料は、実施例5に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロヘキシル−L−アラ ニル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e475[M+H]+; ii)N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−3−シクロヘキシル−L−アラニル]−L−ロイシンベンジルエ ステル、MS:m/e636[M+H]+; iii)N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −3−シクロヘキシル−L−アラニル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS : m/e944[M+H]+; iv)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メト キシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グル タミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−シクロヘキシル−L−アラ ニル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1114[M+H]+; v)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニ ル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α− グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−シクロヘキシル−L− アラニル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1049[M+H]+; そして vi)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオニ ル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α− グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−シクロヘキシル−L− アラニル]−L−ロイシン、MS:m/e958[M+H]+。 実施例26: 実施例5に記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(te rt−ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパ ルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−L−2−フェニルグリシル]−N1−[1(RS)-(4,4,5, 5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ブテニル− L−ロイシンアミド、MS:m/e107[M+H−C612O]+、から、1(RS )−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α −アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル ]−L−2−フェニルグリシル]−L−ロイシル]アミノ]−3−ブテニルホウ酸 を白色固体として得た、MS:m/e849[M+H−H2O]+。 原料は、実施例5に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−2−フェニルグリシル]− L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e455[M+H]+; ii)N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−L−2−フェニルグリシル]−L−ロイシンベンジルエステル、 MS:m/e616[M+H]+; iii)N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル] −L−2−フェニルグリシル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e9 23[M+H]+; iv)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メ トキシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グ ルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−フェニルグリシル ]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1094[M+H]+; v)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−フェニルグリ シル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1028[M+H]+;及び vi)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−フェニルグリ シル]−L−ロイシン、MS:m/e938[M+H]+ 実施例27: 実施例5に記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブ トキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル] −O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニ ル]−L−2−シクロヘキシルグリシル]−N1−[1(RS)−(4,4,5, 5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ブテニル ]−L−ロイシンアミド、MS:m/e1023[M+H−C612O]+、から、1 (RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)− L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラ ニル]−L−2−シクロヘキシルグリシル]−L−ロイシル] アミノ]−3−ブテニルホウ酸を白色固体として得た、MS:m/e855[M+H −H2O]+。 原料は、実施例5に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−2−シクロヘキシルグリシ ル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e461[M+H]+; ii)N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−L−2−シクロヘキシルグリシル]−L−ロイシンベンジルエス テル、MS:m/e622[M+H]+; iii)N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル)−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− L−2−シクロヘキシルグリシル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/ e929[M+H]+; iv)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メ トキシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グ ルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−シクロヘキシルグ リシル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1100[M+H]+; v)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−シクロヘキシ ルグリシル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1034[M+H]+; 及び vi)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−シクロヘキシ ルグリシル]−L−ロイシン、MS:m/e944[M+H]+。 実施例28: 実施例5に記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブ トキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル] −O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5− テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ブテニル]− L−プロリンアミド、MS:m/e981[M+H−C612O]+、から、1(RS )−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L− α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニ ル]−3−メチル−L−バリル]−L−プロリル]アミノ]−3−ブテニルホウ 酸を白色固体として得た、MS:m/e813[M+H−H2O]+。 原料は、実施例5に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−バリル]−L −プロリンベンジルエステル; ii)N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−プロリンベンジルエステル; iii)N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキ シキカルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル ]−3−メチル−L−バリル]−L−プロリンベンジルエステル; iv)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メ トキシキカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−L−α−グルタミ ル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L− プロリンベンジルエステル; v)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[3−(tert−ブトキシ カルボニル)プロピオニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−L−α−グ ルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル] −L−プロリンベンジルエステル、MS:m/e992[M+H]+;及び vi)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[3−(tert−ブトキシ カルボニル)プロピオニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−L−α−グ ルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル] −L−プロリン。 実施例29: 実施例5に記載した方法に準じ、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert− ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル ]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニ ル]−L−フェニルアラニル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テト ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ブテニル]−L− ロイシンアミド、MS:m/e1031[M+H−C612O]+、から、1(RS) −[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α −アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル ]−L−フェニルアラニル]−L−ロイシル]アミノ]−3−ブテニルホウ酸を 白色固体として得た、MS:m/e863[M+H−H2O]+。 原料は、実施例5に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− L−フェニルアラニル]−L−ロイシンベンジルエステル; ii)N−[N−[N−[N−[O−tert−ブチル−N−[(9−フルオレニル)メト キシカルボニル]−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グル タミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−フェニルアラニル]−L− ロイシンベンジルエステル; iii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロ ピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−フェニルア ラニル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e1042[M+H]+;及び iv)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−3−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−フェニルアラ ニル]−L−ロイシン。 実施例30: (E)−N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ペンチル]−L−ロ イシンアミド0.04g(0.03mmol)を、3滴の水を含むジクロロメタン/ トリフルオロ酢酸(1:1)の4mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留 去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、(E)−2(S)−[[N−[ N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチ ル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチ ル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ヘキセナール0.014gを得 た、MS:m/e845.7[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)trans−2−ブテン−1−オール25g(347mmol)を無水ジエチルエーテ ル750mlに溶解し、無水のピリジン7.25ml(89.63mmol)を加えて0 ℃に冷やした。三臭化リン88.25mlを滴下し、反応混合物を0℃で2時間撹 拌した。この溶液を氷に注加して反応を停止させた。有機相を塩化ナトリウム飽 和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、(E)−1 −ブロモ−2−ブテンを得、精製することなく次の工程に使用した; ii)金属ナトリウム3.86g(168mmol)を無水エタノール106mlに溶解 し、無水エタノール225mlに溶解したジエチル=アセトアミドマロナート36 .35g(168mmol)を加えて10分間還流加熱した。(E)−1−ブロモ−2 −ブテン22.66g(168mmol)を室温で滴下し、この混合物を一夜撹拌し た後、減圧下に濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルと0.1M塩酸との間に分配し た。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ジエチル=(E)−2 −アセトアミド−2−(2−ブテニル)マロナート40gを無色の油状物質とiii)ジエチル=(E)−2−アセトアミド−2−(2−ブテニル)マロナート 39.63g(146mmol)をエタノール200mlに溶解し、水酸化ナトリウム 19.24g(481mmol)の水溶液100mlを加えた。この混合溶液を60℃ で2時間撹拌し、減圧下に濃縮乾固して残渣をジエチルエーテルと水との間に分 配した。水相を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、(E)−2−アセトアミド−2− (2−ブテニル)マロン酸26.1gを白色固体として得、さらに精製すること iv)(E)−2−アセトアミド−2−(2−ブテニル)マロン酸26.1g(1 21mmol)をトルエン200mlに溶解し、トリエチルアミン34ml(242mmol )を加えて1時間還流加熱した。反応溶液を1M塩酸で洗い、水相を酢酸エチル で抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し て、(E)−N−アセチル−DL−2−(2−ブテニル)グリシン18.73g を白色固体として得、精製することなく次の工程に使用した、 v)(E)−N−アセチル−DL−2−(2−ブテニル)グリシン9g(52. 63mmol)を水100mlに溶解し、アンモニア水を加えてpHを7.5に調整した 。ブタ腎臓から抽出したアシラーゼIの0.09g及び塩化コバルト(II)の0 .042g(0.3mmol)を加え、この混合物を37℃で一夜撹拌した。さらに 、ブタ腎臓から抽出したアシラーゼIの0.09gを加え、アンモニア水を加え てpHを7.5に調整した。この混合物を37℃で一夜撹拌し、次いで80℃で 30分間加熱した。反応溶液に2M塩酸を加えてpH1の酸性にし、減圧下に濃縮 した。残渣に酢酸エチルを加えて磨砕して精製し、(E)−L− vi)(E)−L−2−(2−ブテニル)グリシン塩酸塩2.1g(12.69mmo l)を、水20mlとジオキサン20mlとの混液に懸濁し、炭酸水素ナトリウム8. 26g(98.32mmol)及びジ−tert−ジカーボナート8.15g(37.3 3mmol)を加えた。得られた溶液を一夜撹拌して減圧下に濃縮乾固し、 残渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。水 相を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥して溶媒を留去し、(E)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−2− vii)(E)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−2−(2−ブテニル) グリシン1.34g(5.85mmol)を無水のテトラヒドロフラン50mlに溶解 し、順次に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.80g(8.20mm ol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.10g(7.19mmol)、1 −(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.57g (8.22mmol)及びエチルジイソプロピルアミン4ml(22.96mmol)と反 応させた。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び 塩化ナトリウムで順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、N ,O−ジメチル=(E)−2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−ヘキ セノヒドロキサマート1.56gを無色の油状物質として得、精製すること viii)N,O−ジメチル=(E)−2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)− 4−ヘキセノヒドロキサマート1.56g(5.74mmol)を無水のテトラヒド ロフラン10mlに溶解して0℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの1Mテ トラヒドロフラン溶液4.0mlを加えて30分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽 和溶液を滴下して反応を停止させ、次いでジエチルエーテルを加えた。生成した 2相系を3分間激しく撹拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化 ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し た後、得られたアルデヒドを精製することなく使用した。 上記のアルデヒド1g(4.69mmol)を、塩化水素飽和のメタノール溶液に 溶解して室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたジメチルアセター ルを精製することなく使用した。 N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシン0.15g(0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリア ゾール1水和物0.033g(0.22mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピ ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.047g(0.25mmol)及び4− エチルモルホリン0.77g(6.69mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し た。ジクロロメタン5mlに溶解した上記のジメチルアセタール0.05g(0. 22mmol)を加えて室温で3日間撹拌した。反応混合物を、5%クエン酸溶液、 炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルを用 いたクロマトグラフィーに付し、2%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出 し、(E)−N2−[N−[N−[N−[N−(3−tert−ブトキシカルボニル )プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブ チル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチ ル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ペンチル] −L−ロイシンアミド0.079gを白色固形の泡状物質として得た、MS:m/e 1027.9[M+H−MeOH]+。 実施例31: (Z)−N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル) プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチ ル−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル− L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3-ペンテニル]− L−ロイシンアミド0.05g(0.04mmol)を、3滴の水を含むジクロロメ タン/トリフルオロ酢酸(1:1)の4mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶 媒を留去した後、粗生成物にジエチルエーテルを加えて磨砕し、(Z)−2(S) −[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α −アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルア ラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4−ヘキセナ ール0.03gを白色固体として得た、MS:m/e845.7[M+H]+。 原料は、次のようにして製造した: i)cis−2−ブテン−1−オール25g(347mmol)を無水ジエチルエーテル 750mlに溶解し、無水ピリジン7.25を加えて0℃に冷やし、三臭化リン8 8.25mlを滴下した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、氷に注加して反応を 停止させた。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、(Z)−1−ブロモ−2−ブテン25.65g ii)金属ナトリウム4.37g(190mmol)を無水エタノール110mlに溶解 し、無水エタノール270mlに溶解したジエチル=アセトアミドマロナート41 .14g(189.6mmol)を加えて10分間還流加熱した。(Z)−1−ブロ モ−2−ブテン25.65g(168mmol)を室温で滴下し、この混合物を一夜 撹拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルと0.1M塩酸との間に 分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をシリ カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、66%の酢酸エチルを含む石油エー テルで溶出し、ジエチル=(Z)−2−アセトアミド−2−(2−ブテニル) iii)ジエチル=(Z)−2−アセトアミド−2−(2−ブテニル)マロナート 44.69g(165mmol)をエタノール230mlに溶解し、水酸化ナトリウム 21.69g(542mmol)の水溶液を加えた。この混合物を60℃で2時間撹 拌し、減圧下に濃縮乾固して残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。水 相を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、(Z)−2−アセトアミド−2−(2−ブテ iv)(Z)−2−アセトアミド−2−(2−ブテニル)マロン酸16.82g( 78.23mmol)をトルエン100mlに溶解し、トリエチルアミン34ml(24 2mmol)を加えて1時間還流加熱した。反応溶液を1M塩酸で洗い、水相を酢酸 エチルで抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に 留去して、(Z)−N−アセチル−DL−2−(2−ブテニル)グリシン v)(Z)−N−アセチル−DL−2−(2−ブテニル)グリシン9.4g(5 4.97mmol)を水100mlに溶解し、アンモニア水を加えてpHを7.8に調整 した。ブタ腎臓から抽出したアシラーゼIの0.09g及び塩化コバルト(II) の0.042g(0.3mmol)を加え、37℃で一夜撹拌した。反応混合物のpH をアンモニア水で7.8に調整し、37℃で一夜撹拌し、次いで80℃で30分 間加熱した。反応溶液に2M塩酸を加えてpH1の酸性にし、80℃に30分間加 熱した。溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物に酢酸エチルを加え、磨砕し て精製し、(Z)−L−2−(2−ブテニル)グリシン塩酸塩5.86g vi)(Z)−L−2−(2−ブテニル)グリシン塩酸塩2.9g(17.52mmo l)を、水25mlとジオキサン25mlとの混液に懸濁し、炭酸水素ナトリウム1 1.4g(136mmol)及びジ−tert−ブチル=ジカーボナート8.49g(3 8.94mmol)を加え、48時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残 渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。水相 を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥して溶媒を留去し、(Z)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L− vii)(Z)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−2−(2−ブテニル) グ リシン2.26g(9.87mmol)を無水のテトラヒドロフラン50mlに溶解し 、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.15g(11.79mmol)、1 −ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.6g(10.46mmol)、1−(3 −ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.27g(1 1.88mmol)及びエチルジイソプロピルアミン5.8mlを加え、室温で一夜撹 拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で 順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、N,O−ジメチル= (Z)−2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−ヘキセノヒドviii)N,O−ジメチル=(Z)−2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)− 4−ヘキセノヒドロキサマート1.01g(3.71mmol)を無水のテトラヒド ロフラン10mlに溶解して0℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの1Mテ トラヒドロフラン溶液2.6mlを加えて30分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽 和溶液15mlを滴下して反応を停止させ、次いでジエチルエーテル30mlを加え た。生成した2相系を1時間激しく撹拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和 溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、得られたアルデヒドを精製することなく使用した。このアル デヒド0.79g(3.71mmol)を、塩化水素飽和のメタノール溶液10mlに 溶解して室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたジメチルアセター ルを精製することなく使用した。 N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシン0.15g(0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリア ゾール1水和物0.033g(0.22mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピ ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.047g(0.25mmol)及び4− エチルモルホリン0.77g(6.69mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、 ジクロロメタン5mlに溶解した上記のジメチルアセタール0.05g(0.22 mmol)を加えて室温で3日間撹拌した。反応溶液を、5%クエン酸溶液、炭酸水 素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルを用いたクロマ トグラフィーに付し、2%のメタノールを含むジクロロメタンで溶出し、(Z) −N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−3−ペンテニル]−L− ロイシンアミド0.092g白色固形の泡状物質として得た、MS:m/e 102 7.9[M+H−MeOH]+。 実施例32: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、N−(tert−ブトキシカルボニル) −L−アリルグリシンの代わりに、N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−( 2−フリル)−L−アラニンを用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N− [N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グ ルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル] −L−ロイシル]アミノ]−3−(2−フリル)プロピオンアルデヒドを得た、 MS:m/e 871.4[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−2−(2 − ii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロ ピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L −バリル]−N1−[2−(2−フリル)−1(S)−(ジメトキシメチル)エ チル]−L−ロイシンアミド;次の工程に直接使用した。 実施例33: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、N−(tert−ブトキシカルボニル )−L−アリルグリシンの代わりに、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L− ノルバリンを用い、2(S)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボ キシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル-L−バリル]−L−ロイシル]アミ ノ]バレルアルデヒドを得た、MS:m/e833.4[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)バレロヒドロ N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル-L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)ブチル]−L−ロイシンア ミド、MS:m/e1069.6[M+Na]+。 実施例34: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、N−(tert−ブトキシカルボニル) −L−アリルグリシンの代わりに、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ブ チルグリシンを用い、2(S)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カル ボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]ヘキサナールを得た、MS:m/e847.4[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)ヘキサノヒ ii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)ペンチル]−L−ロイシン アミド、MS:m/e1083[M+Na]+。 実施例35: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、L−アリルグリシン塩酸塩の代わ りに、DL−ヘキシルグリシンを用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[ N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グル タミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L −ロイシル]アミノ]オクタナールを得た、MS:m/e875.5[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: ii)N,O−ジメチル=2(RS)−(tert−ブトキシホルムアミド)オクタノ iii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(RS)−(ジメトキシメチル)ヘプチル]−L−ロイシ ンアミド、MS:m/el111.6[M+Na]+。 実施例36: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、L−アリルグリシン塩酸塩の代わ りに、2(S)−アミノ−5−メチルヘキサン酸を用い、2(S)−[[N−[ N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル ]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル− L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−5−メチルヘキサナールを得た、MS :m/e861.3[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−5−メチルヘキサン酸、 ii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−5−メチ iii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−4−メチルペンチル]−L− ロイシンアミド、MS:m/e1043.8[M+H−MeOH]+。 実施例37: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、L−アリルグリシン塩酸塩の代わ りに、2(S)−アミノ−5−ヘキセン酸を用い、2(S)−[[N−[N−[ N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L −バリル]−L−ロイシル]アミノ]−5−ヘキセナールを得た、MS:m/e84 5.3[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: ii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−5−ヘキiii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル-L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−4ペンテニル]−L−ロ イシンアミド、MS:m/e1081.6[M+Na]+。 実施例38: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、L−アリルグリシン塩酸塩の代わ りに、2(S)−アミノ−5−ヘキシン酸を用い、2(S)−[[N−[N−[ N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L −バリル]−L−ロイシル]アミノ]−5−ヘキシナールを得た、MS:m/e84 3.3[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: ii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−5−ヘキ iii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−4ペンチニル]−L−ロイシ ンアミド、MS:m/e1079.5[M+Na]+。 実施例39: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、N−(tert−ブトキシカルボニル )L−アリルグリシンの代わりに、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−メ チオニンを用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボ キシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]ア ミノ]−4−(メチルチオ)ブチルアルデヒドを得た、MS:m/e865.3[M +H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−4−(メ ii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)−2−(メチルチオ)プロピ ル]−L−ロイシンアミド、MS:m/e1047.5[M+H−MeOH]+。 実施例40: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、L−アリルグリシン塩酸塩の代わ りに、S−(3−フェニルプロピル)−L−システインを用い、2(R)−[[ N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アス パルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3 −メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−2−[3−(フェニル)プ ロピルチオ]プロピオンアルデヒドを得た、MS:m/e955.4[M+H]+。 原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−(3−フェニルプロピル)−L− ii)N,O−ジメチル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)−3−(3 − iii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル− L−α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−N1−[1(R)−(ジメトキシメチル)−2−(3−フェニルプロ ピルチオ)エチル]−L−ロイシンアミド、MS:m/e1191.8[M+Na]+ 。 実施例41: 実施例1に記載した方法に準じ、ただし、N,O−ジメチル=2(S)−(tert −ブトキシホルムアミド)ブチロヒドロキサマートの代わりに、N,O−ジメチ ル=2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)ヘキサノヒドロキサマートを用 い、そしてN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル −L−α−グルタミン酸の代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボ ニル]−D−バリンを用い、2(S)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3 ーカルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−D−バリル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]ア ミノ]ヘキサナールを得た、MS:m/e817.4[M+H]+。 原料は、実施例1に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−D− バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]− L−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e817.4[M+H]+。 ii)N−[N−[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル] −O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−D−バリル]−2−メチル−L −フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエス テル、MS:m/e988.4[M+H]+。 iii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロ ピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−D−バリル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベ ンジルエステル、MS:m/e922.5[M+H]+。 iv)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−D−バリル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシン、M S:m/e832.5[M+H]+。 v)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−D−バリル]−2−メ チル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−( ジメトキシメチル)ペンチル]−L−ロイシンアミド、MS:m/e997.5[M +Na]+。 実施例42: 実施例1に記載した方法に準じ、ただし、N,O−ジメチル=2(S)−(tert− ブトキシホルムアミド)ブチロヒドロキサマートの代わりに、N,O−ジメチル =2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)ヘキサノヒドロキサマートを用い 、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミン酸の代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]− D−バリンを用い、そしてN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O −tert−ブチル−L−α−アスパラギン酸の代わりに、O−tert−ブチル−N− [(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−セリンを用い、2(S)−[ [N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−セリル ]−D−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシル]アミノ]ヘキサナールを得た、MS:m/e789.3[M +H]+。 原料は、実施例1に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−[N−[N−[N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル] −O−tert−ブチル−L−セリル]−D−バリル]−2−メチル−L−フェニル アラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエステル、MS :m/e960.4[M+H]+。 ii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−セリル]−D−バリル]−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエステ ル、MS:m/e894.5[M+H]+。 iii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−セリル]−D−バリル]−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシン、MS:m/e8 04.4[M+H]+。 iv)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロ ピオニル]−O−tert−ブチル−L−セリル]−D−バリル]−2−メチル−L −フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(S)−(ジメ トキシメチル)ペンチル]−L−ロイシンアミド、MS:m/e969.7[M+N a]+。 実施例43: 実施例1に記載した方法に準じ、ただし、N,O−ジメチル=2(S)−(tert− ブトキシホルムアミド)ブチロヒドロキサマートの代わりに、N,O−ジメチル =2(S)−(tert−ブトキシホルムアミド)ヘキサノヒドロキサマートを用い 、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミン酸の代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]− D−バリンを用い、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert− ブチル−L−α−アスパラギン酸の代わりに、O−tert−ブチル−N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−セリンを用い、そしてtert−ブチル =水素=スクシナートの代わりに、無水酢酸を用い、2(S)−[[N−[N− [N−[N−(N−アセチル−L−セリル)−D−バリル]−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]ヘキ サナールを得た、MS:m/e731.3[M+H]+。 原料は、実施例1に記載した方法に準じ、以下の中間体を経て製造した: i)N−[N−[N−[N−(N−アセチル−O−tert−ブチル−L−セリル) −D−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−L−ロイシン、MS:m/e690.4[M+H]+。 ii)N2−[N−[N−[N−(N−アセチル−O−tert−ブチル−L−セリル) −D−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[1(S)−(ジメトキシメチル)ペンチル]−L−ロイシンアミ ド、MS:m/e833.5[M+H]+。 無水酢酸との反応は、次のようにして行なった: N−[N−[N−[N−(O−tert−ブチル−L−セリル)−D−バリル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシ ンベンジルエステル1.95gを無水のジクロロメタン70mlに溶解し、N−エ チルモルホリン0.5ml、次いで無水酢酸0.37mlを加えた。この混合物を室 温で1時間撹拌してから、5%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮 した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、5%のメタノール を含むジクロロメタンで溶出し、N−[N−[N−[N−(N−アセチル−O− tert−ブチル−L−セリル)−D−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニ ル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンベンジルエステル1.45gを 得た、MS:m/e780.6[M+H]+。 実施例44: N1−[4−ブロモ−1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3, 2−ジオキサボロラン−2−イル)ブチル]−N2−[N−[N−[N−[N− (3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミ ル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L− ロイシンアミド59mg(0.058mmol)を、トリフルオロ酢酸3mlとジクロロ メタン3mlとの混液に溶解し、5滴の水を加えて室温で3時間撹拌した。反応溶 液にトルエンを加えて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得ら れた固形物を濾取して乾燥し、再びトリフルオロ酢酸5mlとジクロロメタン5ml との混液に溶解した。この溶液を室温で3時間撹拌し、トルエンを加えて濃縮し た。残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固形物を濾取して乾燥し 、4−ブロモ−1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシ プロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル- L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ] ブチルホウ酸30mgを固体の形で得た、MS:m/e911.3[M+H−H2O]+ 。 原料は、次のようにして製造した: i)2−(4−ブロモ−1(RS)−クロロブチル)−4,4,5,5−テトラ メチル−1,3,2−ジオキサボロラン(EP-A-0293,881の方法で製した)の0.5 g (1.7mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、−7 8℃に冷却し、リチウム=ビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテトラヒドロ フラン溶液1.7ml(1.7mmol)を滴下して室温で一夜撹拌した。溶媒を留去 し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶の物質を濾去した。濾液から溶媒を 留去して生成物0.63gを得、再びジエチルエーテルに直接に溶解して0℃に 冷やした。トリフルオロ酢酸0.34ml(5.0mmol)を加え、0℃で30分間 撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて濃縮し、α(RS)−3 −ブロモプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ ラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.58gを褐色の 油状物質として得、精製することなく次の工程に使用した。 ii)N−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシ ン0.20g(0.22mmol)を、ジメチルホルムアミド2mlとジクロロメタン 6mlとの混液に溶解し、N−メチルモルホリン0.2ml(1.52mmol)を加え て、窒素ガスの雰囲気下、−10℃に冷却した。イソブチル=クロロホルマート 44mg(0.3mmol)を加え−10℃で15分間撹拌した。α(RS)−3−ブ ロモプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン −2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.3g(0.66mmol )を加えて室温で5時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、2M塩 酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、N2− [N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert−ブチル−L −α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−2−メチル −L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[4−ブロモ− 1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン −2−イル)ブチル]−L−ロイシンアミド0.122gを固体の形で得た、M S:m/e1079.5[M+H−100]+。 iii)N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[4− ブロモ−1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ ボロラン−2−イル)ブチル]−L−ロイシンアミド115mg(0.098mmol)を 、トリフルオロ酢酸3mlとジクロロメタン3mlとの混液に溶解し、5滴の水を加 えて室温で3時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加えて濃縮した。残渣にヂエ チルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取して乾燥し、N1−[4−ブ ロモ−1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ ロラン−2−イル)ブチル]−N2−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキ シプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチ ル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンアミド 72mgを白色固体として得た、MS:m/e911.3[M+H−100]+。 実施例45: 実施例23に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−O−tert−ブチル−L−チロシンの代わりに、N−[(9−フ ルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−アスパラギン酸を 用い、そしてN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−メチル−L −バリンの代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−2 −シクロヘキシルグリシンを用い、1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[ N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グル タミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−シクロヘキシルグリ シル]−L−ロイシル]アミノ]プロピルホウ酸を白色固体として得た、MS:m /e843.4[M+H−H2O]+。 実施例46: 実施例23に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキ シカルボニル]−O−tert−ブチル−L−チロシンの代わりに、N−[(9−フ ルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−アスパラギン酸を 用い、そしてN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−2−メチル−L −フェニルアラニンの代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル ]−L−2−シクロヘキシルグリシンを用い、1(RS)−[[N−[N− [N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル] −L−α−グルタミル]−L−2−シクロヘキシルグリシル]−3−メチル−L −バリル]−L−ロイシル]アミノ]プロピルホウ酸を白色固体として得た、M S:m/e795.5[M+H−H2O]+。 実施例47: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−シクロヘキシル−L−アラニンを用 い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオ ニル)−L−α−アスパルチル]−3−シクロヘキシル−L−アラニル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、 MS:m/e897.6[M+H]+。 実施例48: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−D−バリンを用い、そしてN−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパラギ ン酸の代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert− ブチル−L−セリンを用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3− カルボキシプロピオニル)−L−セリル]−D−バリル]−2−メチル−L−フ ェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4 −トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e815.5[ M+H]+。 実施例49: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−D−ノルロイシンを用い、2(RS)− [[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α− アスパルチル]−D−ノルロイシル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]− 3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロ ブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e857.4[M+H]+。 実施例50: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9−フ ルオレニル)メトキシカルボニル]−D−ノルバリンを用い、2(RS)−[[N−[ N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチ ル]−D−ノルバリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル− L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデ ヒドを白色固体として得た、MS:m/e843.4[M+H]+。 実施例51: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−D−2−シクロヘキシルグリシンを用い 、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル )−L−α−アスパルチル]−D−2−シクロヘキシルグリシル]−2−メチル− L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ] −4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/ e897.4[M+H]+。 実施例52: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−4−ニトロ−D−フェニルアラニンを用 い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオ ニル)−L−α−アスパルチル]−4−ニトロ−D−フェニルアラニル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、 MS:m/e936.3[M+H]+。 実施例53: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−メチル−L−バリンの代わりに、N−[(9−フルオレニル) メトキシカルボニル]−L−2−シクロヘキシルグリシンを用い、そしてN−[( 9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニン の代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル −L−α−グルタミン酸を用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N −(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタ ミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−L−2−シクロヘキシルグリシ ル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを 白色固体として得た、MS:m/e899.5[M+H]+。 実施例54: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−メチルフェニル)−L−アラニンの代わりに、N−[( 9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−L−2−シクロヘキシルグリシンを用 い、そしてN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−(2−ナフチ ル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル] −O−tert−ブチル−L−α−グルタミン酸を用い、2(RS)−[[N−[N−[ N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]− L−α−グルタミル]−L−2−シクロヘキシルグリシル]−3−メチル−L− バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド を白色固体として得た、MS:m/e851.4[M+H]+。 実施例55: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−L−α−グルタミン酸を用い 、そしてtert−ブチル=水素=スクシナートの代わりに、3−アセトアミド安息 香酸を用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−アセトアミ ドベンゾイル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2−メチル − L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル]アミノ] −4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/ e934.4[M+H]+。 実施例56: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン 酸を用い、そしてtert−ブチル=水素=スクシナートの代わりに、4−アセトア ミド−3−ニトロ安息香酸を用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N −(4−アセトアミド−3−ニトロベンゾイル)−L−α−アスパルチル]−L −α−グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バ リル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド を白色固体として得た、MS:m/e979.4[M+H]+。 実施例57: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン 酸を用い、そしてtert−ブチル=水素=スクシナートの代わりに、4−アセトア ミド安息香酸を用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(4−ア セトアミドベンゾイル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2 −メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル ]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た 、MS:m/e934.4[M+H]+。 実施例58: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン 酸を用い、そしてtert−ブチル=水素=スクシナートの代わりに、3,5−ジク ロロ安息香酸を用い、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3,5 − ジクロロベンゾイル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、 MS:m/e945.3[M+H]+。 実施例59: 0.235mmol/gの5−[2−[1(RS)−[[N−(9−フルオレニル) メトキシカルボニル]−L−ロイシル]アミノ]プロピル]−4(RS),5,5 −トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4−イル]−3(RS)−メチ ル−N−[α(RS)−(4−メチルフェニル)ベンジル]バレルアミド−ポリ スチレン複合体0.78gをジメチルホルムアミド中で20分間膨潤させ、次い でジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)中に懸濁させて撹拌した。5分 後、樹脂を、排液し、さらに5分間、再びジメチルホルムアミド/ピペリジン( 4:1)中に懸濁させて撹拌した。この樹脂を、排液し、ジメチルホルムアミド で5回洗浄した。 次いで、上記の樹脂をN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3− メチル−L−バリン0.4g(1.08mmol)のジメチルホルムアミド溶液中に 懸濁し、ジメチルホルムアミドに溶解した2−(1H−ベンゾトリアゾール−1 −イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート 0.42g(1.08mmol)及びN−メチルモルホリン0.25ml(2.2mmol )の混合物を加えた。40分間撹拌した後、この樹脂を、排液し、ジメチルホル ムアミドで5回洗浄した。 再び樹脂をジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)中に懸濁させて撹拌 した。5分後、樹脂を排液し、さらに5分間、再びジメチルホルムアミド/ピペ リジン(4:1)中に懸濁させて撹拌した。この樹脂を、排液し、ジメチルホル ムアミドで5回洗浄した。 次いで、樹脂をN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−3−(2− メチルフェニル)−L−アラニン0.44g(1.08mmol)のジメチルホルム アミド溶液中に懸濁し、ジメチルホルムアミドに溶解した2−(1H−ベンゾト リアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフ ルオロボラート0.42g及びN−メチルモルホリン0.25ml(2.2mmol) の混合物を加えた。40分間撹拌した後、樹脂を、排液し、ジメチルホルムアミ ドで5回洗浄した。 樹脂をジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)中に懸濁させて撹拌した 。5分後、樹脂を、排液し、さらに5分間、再びジメチルホルムアミド/ピペリ ジン(4:1)中に懸濁させて撹拌した。樹脂を、排液し、ジメチルホルムアミ ドで5回洗浄した。 次いで、樹脂をN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−D−バリン 0.37g(1.08mmol)のジメチルホルムアミド溶液中に懸濁し、ジメチル ホルムアミドに溶解した2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1 ,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート0.42g及びN −メチルモルホリン0.25ml(2.2mmol)の混合物を加えた。40分間撹拌 した後、樹脂を、排液し、ジメチルホルムアミドで5回洗浄した。 再び樹脂をジメチルホルムアミド/ピペリジン(4:1)の0.7ml中に懸濁 させて撹拌した。5分後、樹脂を、排液し、さらに5分間、再びジメチルホルム アミド/ピペリジン(4:1)中に懸濁させて撹拌した。樹脂を、排液し、ジメ チルホルムアミドの1mlづつで5回洗浄した。 次いで、この樹脂の98mgをN−(ベンジルオキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパラギン酸0.06g(0.19mmol)のジメチルホルム アミド溶液中に懸濁し、ジメチルホルムアミドに溶解した2−(1H−ベンゾト リアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフ ルオロボラート0.06g(0.19mmol)及びN−メチルモルホリン0.1ml (0.88mmol)の混合物を加えた。40分間撹拌した後、樹脂を、排液し、ジ メチルホルムアミドで3回、酢酸エチルで3回、そしてジクロロメタンで3回洗 浄した。 ジクロロメタン1mlを上記の樹脂に加え、次いでトリフルオロ酢酸/水(9: 1)の3mlと反応させて30分間撹拌した。樹脂を濾取してジクロロメタンで洗 浄した。濾液及び洗浄液を併せて濃縮し、トルエンを加えて共沸して濃縮した。 残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕して乾燥し、1(RS)−[[N−[N− [N−[N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−α−アスパルチル]− D−バリル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル ]−L−ロイシル]アミノ]プロピルホウ酸12mgを得た、MS:m/e821.4 [M+H−H2O]+。 実施例60: N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[4 −フルオロ−1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ キサボロラン−2−イル)ブチル]−L−ロイシンアミド200mg(0.18mm ol)を、トリフルオロ酢酸4.75mlと水0.25mlとの混液に溶解し、ジクロ ロメタン2mlを加えて室温で3時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加えて濃縮 した。残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕して得られた固形物を濾取して乾燥 し、4−フルオロ−1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N−(3−カル ボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−2− メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシル] アミノ]ブチルホウ酸95mgを得た、MS:m/e849.4[M+H−H2O]+。 原料は、次のようにして製造した: i)ボラン−ジメチルスルフィド(1:1)錯体2.5ml(25mmol)をジメト キシエタン50mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、0℃に冷やし、シクロヘキセ ン5.3g(52.5mmol)を加えて0℃で15分間撹拌した。次いで、この溶 液を室温で1時間撹拌した後、−10℃に冷却した。3−フルオロプロペン1. 6g(27mmol)を縮合して上記の溶液に加え、ドライアイス冷却器を備えた反 応容器中、室温で撹拌した。1時間後、冷却器を取り除き、さらに1時間撹拌を 続けた。トリメチルアミンN−オキシド3.9g(52mmol)を加えて1時間撹 拌し、2,3−ジメチル−2,3−ブタンジオール3.1g(26.3mmol)を 加えて16時間撹拌した。反応溶液を濃縮して残渣を蒸留した。35〜65℃/ 1mmHgで蒸留する留分を集め、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、 ジエチルエーテル/ヘキサン(1:9)で溶出して、4,4,5,5−テトラメ チル−2−(3−フルオロプロピル)−1,3,2−ジオキサボロラン1.67 g ii)ジイソプロピルアミン1.3ml(8.8mmol)及びブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液5.5ml(8.8mmol)をテトラヒドロフラン7mlに加えて−78 ℃に冷却した。この冷溶液を、窒素ガスの雰囲気下、ジクロロメタン0.7ml、 シクロヘキサン15ml及びテトラヒドロフラン8mlの混液に溶解した4,4,5 ,5−テトラメチル−2−(3−フルオロプロピル)−1,3,2−ジオキサボ ロラン1.65g(8.8mmol)の溶液に−20℃で加えた。この混合溶液を1 6時間撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させた。反応溶液を、2M塩酸、食 塩水と酢酸エチルとの間に分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を 併せて食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシ リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル/ヘキサン(1 :9)で溶出し、2−(4−フルオロ−1(RS)−クロロブチル)−4,4, 5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.0gを無色 iii)2−(4−フルオロ−1(RS)−クロロブチル)−4,4,5,5−テ トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.0g(4.2mmol)をテトラヒ ドロフラン7mlに溶解し、リチウム=ビス(トリメチルシリル)アミドの1Mテ トラヒドロフラン溶液4.2ml(4.2mmol)を滴下し、窒素ガスの雰囲気下、 −78℃に冷却した。次いで、この溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、 残渣をジエチルエーテルに溶解した。不溶の物質を濾去し、濾液から溶媒を留去 して得られた物質1.53gを再びジエチルエーテル7mlに直接に溶解して0℃ に冷やした。トリフルオロ酢酸0.95ml(12.6mmol)を加えて0℃で30 分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて濃縮し、α(RS) −3−フルオロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ サボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の1.36gを 褐色の油状物質として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。 iv)N−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−tert− ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]− 2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシ ン0.20g(0.22mmol)を、ジメチルホルムアミド2mlとジクロロメタン 4mlとの混液に溶解し、N−メチルモルホリン0.2ml(1.52mmol)を加え て、窒素ガスの雰囲気下、−10℃に冷却した。イソブチル=クロロホルマート 40mg(0.27mmol)を加えて−10℃で10分間撹拌した。この混合溶液に α(RS)−3−フルオロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ オキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.2g (0.44mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン を加えて希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を留去して、N2−[N−[N−[N−[N−(tert−ブトキシカルボニ ル)−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリ ル]−N1−[4−フルオロ−1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3, 2−ジオキサボロラン−2−イル)ブチル]−L−ロイシンアミド0.21gを 固体の形で得た、MS:m/e1017.3[M+H−100]+。 実施例61: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン 酸を用い、そしてN−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−2−メチル −L−フェニルアラニンの代わりに、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボ ニル]−4−クロロ−L−フェニルアラニンを用い、2(RS)−[[N−[N −[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル ]−L−α−グルタミル]−4−クロロ−L−フェニルアラニル]−3−メチル −L−バリル]−L−ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルア ルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e893.3[M+H]+。 実施例62: 実施例4に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオレニル)メトキシ カルボニル]−3−(2−ナフチル)−D−アラニンの代わりに、N−[(9− フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミン 酸を用い、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−O−tert−ブチル −L−α−アスパラギン酸の代わりに、N−(ベンジルオキシカルボニル)−O −tert−ブチル−L−α−アスパラギン酸を用い、そしてtert−ブチル=スクシ ナートとの反応を省くことによって、2(RS)−[[N−[N−[N−[N−[ N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタ ミル]−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L −ロイシル]アミノ]−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体 として得た、MS:m/e907.4[M+H]+。 実施例63: N2−[N−[N−[N−[N−(3−カルボキシプロピオニル)−L−α− アスパルチル]−L−α−グルタミル]−4−クロロ−2−メチル−L−フェニ ルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5− テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−3−ブテニル]− L−ロイシンアミド88mg(0.09mmol)を、トリフルオロ酢酸5mlとジクロ ロメタン5mlとの混液に溶解し、5滴の水を加えて室温で4時間撹拌した。反応 溶液にトルエンを加えて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得 られた固形物を濾取して乾燥し、1(RS)−[[N−[N−[N−[N−[N −(3−カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタ ミル]−4−クロロ−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L− バリル]−L−ロイシル]アミノ]−3−ブテニルホウ酸72mgを得た、MS:m /e863[M+H−H2O]+。 原料は、次のようにして製造した: i)実施例1のiii)〜x)に記載した方法に準じ、ただし、N−[(9−フルオ レニル)メトキシカルボニル]−2−メチル−L−フェニルアラニンの代わりに 、N−[(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]−4−クロロ−2−メチル− L−フェニルアラニンを用い、N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert− ブトキシカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチ ル]−O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−4−クロロ−2−メチル−L− フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−L−ロイシンを白色固体とし て得た、MS:m/e952[M+H]+。 ii)N−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピオ ニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L−α −グルタミル]−4−クロロ−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチ ル−L−バリル]−L−ロイシン0.18g(0.19mmol)を、ジメチルホル ムアミド2mlとジクロロメタン2mlとの混液に溶解し、N−メチルモルホリン0 .1ml(0.94mmol)を加え、窒素ガスの雰囲気下、−15℃に冷却した。イ ソブチルクロロホルマート35mg(0.25mmol)を加えて−10℃で10分間 撹拌した。α(RS)−アリル−4,4,5,5−テトラメチル-1,3,2− ジオキサボロラン−2−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩(1:1)の0.12 g(0.38mmol)を加え、混合溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液をジク ロロメタンで希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去し、N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキ シカルボニル)プロピオニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]− O−tert−ブチル−L−α−グルタミル]−4−クロロ−2−メチル−L−フェ ニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5 ,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−3−ブテニ ル]−L−ロイシンアミド0.18gを白色固体の形で得た、MS:m/e1131 .6[M+H]+。 iii)N2−[N−[N−[N−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピ オニル]−O−tert−ブチル−L−α−アスパルチル]−O−tert−ブチル−L− α−グルタミル]−4−クロロ−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチ ル−L−バリル]−N1−[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1 ,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−3−ブテニル]−L−ロイシンアミ ド166mg(0.147mmol)を、トリフルオロ酢酸5mlとジクロロメタン5ml との混液に溶解して室温で30分間撹拌し、トルエンを加えて濃縮した。 残渣にエーテルを加え、磨砕して得られた固形物を濾取して乾燥し、再びトリフ ルオロ酢酸5mlとジクロロメタン5mlとの混液に溶解した。この溶液を室温で3 0分間撹拌し、トルエンを加えて濃縮した。残渣にエーテルを加え、磨砕して得 られた固形物を濾取して乾燥し、N2−[N−[N−[N−[N−(3−カルボ キシプロピオニル)−L−α−アスパルチル]−L−α−グルタミル]−4−ク ロロ−2−メチル−L−フェニルアラニル]−3−メチル−L−バリル]−N1 −[1(RS)−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ ラン−2−イル)−3−ブテニル]−L−ロイシンアミド100mgを白色固体と して得た、MS:m/e863[M+H−100]+。 次の実施例は、式(I)の化合物を含む薬学製剤を例示する: 実施例A: 以下の成分を含む錠剤は、常法によって製造される: 成分 1錠剤当り 式(I)の化合物 10.0mg ラクトース 125.0mg コーンスターチ 75.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 総重量 215.0mg 実施例B: 以下の成分を含むカプセルは、常法によって製造される: 成分 カプセル当り 式(I)の化合物 10.0mg ラクトース 165.0mg コーンスターチ 20.0mg タルク 5.0mg カプセル充填重量 200.0mg 図1: pMAL−NS3”Gly12NS4Aプラスミドのヌクレオチド配列 図2: pMAL−NS3”Gly12NS4A酵素のアミノ酸配列 アミノ酸1〜139−New England BiolabのベクターpMALTM-c2から誘 導されたマルトース結合タンパク質及び他の配列。 アミノ酸393〜605及び622〜675−HCV誘導配列(それぞれ、H CVポリ保護のアミノ酸1007〜1219及び1658〜1711) アミノ酸606〜621−リンカー領域
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT ,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA, CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F I,GB,GE,GH,HU,ID,IL,IS,JP ,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR, LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD ,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR, TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ジョーンズ,フィリップ・スティーブン イギリス国、ハーツ エーエル8 7ピー ダブリュ、ウェリン・ガーデン・シティ、 ディッグスウェル・ライズ 58 (72)発明者 カイ,ポール・ブリッテン イギリス国、ハーツ エスジー7 6アー ルゼット、ボールドック、マーシア・ロー ド 6 (72)発明者 レインハム,トニー・マイケル イギリス国、エセックス エスエス16 6 ビーユー、ベイジルドン、レインドン、ハ イ・ロード、ブレイマー (72)発明者 ウィルソン,フランシス・ザビエル イギリス国、ハーツ エーエル7 2ディ ーエイチ、ウェリン・ガーデン・シティ、 グレート・コンディット 11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.一般式(I) (式中、 Eは、CHO又はB(OH)2を表し; R1は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級− アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、ア リール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニル又は低 級アルキニルを表し; R2は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ ル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル又は低級シクロ アルキル−低級アルキルを表し;そして R3は、水素若しくは低級アルキルを表すか;又は R2とR3は、一緒になって、場合によりヒドロキシ置換の、ジ−又はトリメチ レンを表し; R4は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低 級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキ ルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール− 低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリール又は低級シクロア ルキルを表し; R5は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級 アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキ ル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級シクロアルキルを表し; R6は、水素又は低級アルキルを表し; R7は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ ル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又は低級シク ロアルキルを表し; R8は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキ ル又はアリール−低級アルキルを表し;そして R9は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコ キシカルボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される化 合物及び式(I)の酸性化合物と塩基との塩。 2.請求項1記載の一般式(I)の化合物。 3.R1が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アル キル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アル キル、低級アルケニル又は低級アルキニルである、請求項1記載の化合物。 4.ハロ−低級アルキル基が、フルオロ−低級アルキルである、請求項3記載の 化合物。 5.ヘテロ−アリール−低級アルキル基が、チエニル−低級アルキル、又はフリ ル−低級アルキルである、請求項3記載の化合物。 6.R2が、低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又はアリール− 低級アルキルを表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 7.R3が、水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。 8.R2とR3が、一緒になって、場合によりヒドロキシ置換のトリメチレンを表 す、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 9.R4が、低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低 級アルキル、アリール又は低級シクロアルキルを表す、請求項1〜8のいずれか 1項記載の化合物。 10.R5が、アリール−低級アルキル又は低級シクロアルキルを表す、請求項 1〜9のいずれか1項記載の化合物。 11.R6が、水素を表す、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。 12.R7が、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アル キル又はヒドロキシ−低級アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項記載 の化合物。 13.R8が、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又はアリ ール−低級アルキルを表す、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。 14.R9が、低級アルキルカルボニル又はカルボキシ−低級アルキルカルボニ ルを表す、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 15.2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオ ニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フ ェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−ブチ ルアルデヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4−ジ フルオロバレルアアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕=3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4, 4−トリフルオロブチルアルデヒド; 2(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−(メチ ルチオ)プロピオンアルデヒド; 2(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−(ブチ ルチオ)プロピオンアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4−ペ ンテンアルデヒド; 2(RS)〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) − L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニルア ラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4−ペンチナ ール; 2(S)〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4−ヘキシ ナール; 3−(ベンジルチオ)−2(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3− カルボキシプロピオニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕− 2−メチル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシ ル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−(2− チエニル)プロピオンアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−( 3−チエニル)プロピオンアルデヒド;及び 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−3−(2−ナフチル)−D−アラニル〕−2− メチル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕 アミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドから選択される、請求項 1記載の化合物。 16.2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピ オニル)−L−セリル−D−バリル〕−2−メチル−L−フェニルアラニル〕− 3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−トリフルオ ロブチルアルデヒド; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) − L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニルア ラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕ヘキサナール; (Z)−2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロ ピオニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L −フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕− 4−ヘキセナール; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−ベンジルオキシカルボ ニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フ ェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4, 4,4−トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−4−クロロ−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4, 4−トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−バリル〕−2−メチル−L−フェニルアラ ニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−ト リフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−5−メ チルヘキサナール; 2(S)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル) −L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−5−ヘキセ ナール; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−ノルロイシル〕−2−メチル−L−フェニ ルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4 − トリフルオロブチルアルデヒド; 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−D−2−シクロヘキシルグリシル〕−2−メチ ル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミ ノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド;及び 2(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−アセトアミドベンゾイ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4 −トリフルオロブチルアルデヒドから選択される、請求項1記載の化合物。 17.1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピ オニル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L− フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕プロ ピルホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニル アラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕ブチルホウ酸 ;及び 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕−3−ブ テニルホウ酸から選択される、請求項1記載の化合物。 18.1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピ オニル)−L−α−アスパルチル〕−L−グルタミル〕−4−クロロ−2−メチ ル−L−フェニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミ ノ〕−3−ブテニルホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−3−シクロペンチル−L−ロイシ ル〕アミノ〕−3−ブテニルホウ酸; 1(R)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニル )ーL−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェニ ル−ラニル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕ペンチルホ ウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−2−メチル−L−フェ ニルアラニル〕−L−2−シクロヘキシルグルシル〕−L−ロイシル〕アミノ〕 プロピルホウ酸; 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(3−カルボキシプロピオニ ル)−L−α−アスパルチル〕−L−α−グルタミル〕−L−2−シクロヘキシ ルグリシル〕−3−メチル−L−バリル〕−L−ロイシル〕アミノ〕プロピルホ ウ酸;及び 1(RS)−〔〔N−〔N−〔N−〔N−〔N−(ベンジルオキシカルボニル) −L−α−アスパルチル〕−D−バリル〕−2−メチル−L−フェニルアラニル 〕−3−メチル−L−バリル−L−ロイシル〕アミノ〕プロピルホウ酸から選択 される、請求項1記載の化合物。 19.治療的活性物質としての使用、特に抗ウイルス剤、特にC型肝炎、G型肝 炎又はヒトGBウイルスに対する医薬としての使用のための、請求項1〜18の いずれか1項記載の化合物。 20.請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物又は酸性化合物であるそれら と塩基との塩を製造するための方法であって、 a)EがCHOを表す式(I)の化合物の製造のために、一般式(II)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前記と同義であ るが、ただし存在するいかなるカルボキシ及び/又はアミノカルボニル基(類) も、保護された形であり、R10及びR11は、それぞれ低級アルキルを表す)で 示されるアセタールを脱アセタールし、次いで必要ならば脱保護し、 b)EがB(OH)2である式(I)の化合物の製造のために、一般式(III): (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前記と同義であ るが、ただし存在するいかなるカルボキシ、ヒドロキシ及び/又はアミノカルボ ニル基も、保護された形であり、Qは、下記式(a)又は(b): (式中、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ水素又は低級アルキルであり、 R16及びR17は水素又は低級アルキルを表す)の化合物を開環し、必要ならば脱 保護し、次いで c)所望ならば、式(I)の酸性化合物を塩基との塩へ転換することにより製造 することを特徴とする方法。 21.式(II)のアセタール又はQが、式(a)の基を表す式(III)の置換さ れたジオキサボロランが、固相ペプチド合成樹脂に結合している、請求項20記 載の方法。 22.請求項20で得られる式(II)のアセタール。 23.請求項20で得られる式(III)のジオキサボロラン。 24.請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物を、適合し得る製薬学的担体 と一緒に含む、医薬、特にC型肝炎、G型肝炎又はヒトGBウイルスに対する抗 ウイルス剤。 25.抗ウイルス剤、特にC型肝炎、G型肝炎又はヒトGBウイルスに対する医 薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。 26.前記の発明。
JP52315398A 1996-11-18 1997-11-07 抗ウイルス性ペプチド誘導体 Expired - Fee Related JP3372260B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9623908.2 1996-11-18
GBGB9623908.2A GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1996-11-18 Amino acid derivatives
DE19648011.6 1996-11-20
PCT/EP1997/006189 WO1998022496A2 (en) 1996-11-18 1997-11-07 Antiviral peptide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000508344A true JP2000508344A (ja) 2000-07-04
JP3372260B2 JP3372260B2 (ja) 2003-01-27

Family

ID=10803075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52315398A Expired - Fee Related JP3372260B2 (ja) 1996-11-18 1997-11-07 抗ウイルス性ペプチド誘導体

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5866684A (ja)
EP (1) EP0941233A2 (ja)
JP (1) JP3372260B2 (ja)
AR (1) AR009608A1 (ja)
AU (1) AU5551098A (ja)
CA (1) CA2271288A1 (ja)
CO (1) CO4920236A1 (ja)
GB (1) GB9623908D0 (ja)
HR (1) HRP970618A2 (ja)
MA (1) MA26449A1 (ja)
PE (1) PE10399A1 (ja)
WO (1) WO1998022496A2 (ja)
ZA (1) ZA9710156B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015509942A (ja) * 2012-02-16 2015-04-02 アールキューエックス ファーマシューティカルズ,インク. 直鎖ペプチド抗生物質
JP2016511274A (ja) * 2013-03-15 2016-04-14 アデイラタ・リミテッド・パートナーシップ Pcsk9の小分子モジュレータ及びその使用法

Families Citing this family (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409985A3 (en) * 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ES2234144T3 (es) * 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
GB9806815D0 (en) * 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9809664D0 (en) * 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
GB9812523D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
AU5920400A (en) * 1999-07-07 2001-01-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Cell-based assay systems for examining hcv ns3 protease activity
EP1206449A1 (en) * 1999-07-26 2002-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
KR20030036152A (ko) 2000-04-05 2003-05-09 쉐링 코포레이션 N-사이클릭 p2 잔기를 포함하는 c형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ns3-세린 프로테아제 억제제
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス(ケイマン)リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
CN1301994C (zh) 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2002350322A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Ole Hindsgaul Inhibitors of hepatitis c virus protease
WO2003062228A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
WO2003099316A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
ATE547412T1 (de) * 2003-04-11 2012-03-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere hcv- ns3-ns4a-protease
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
UY28323A1 (es) 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN1867579A (zh) 2003-08-26 2006-11-22 先灵公司 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
BRPI0414814A (pt) 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JPWO2005049622A1 (ja) * 2003-11-19 2007-06-07 日本たばこ産業株式会社 5−5員縮合複素環化合物及びそのhcvポリメラーゼ阻害剤としての用途
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2546290A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) * 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US20070049593A1 (en) * 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
SI1719773T1 (sl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
DE602005015834D1 (de) 2004-02-27 2009-09-17 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
CA2557247A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
ES2349328T3 (es) 2004-02-27 2010-12-30 Schering Corporation Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
CA2557495C (en) 2004-02-27 2014-04-15 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
EP1773868B1 (en) 2004-05-20 2009-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション C型肝炎ウィルスns3セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5160415B2 (ja) 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PL1913015T3 (pl) 2005-07-29 2014-04-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
CN101277950B (zh) 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
ES2449268T3 (es) 2005-08-19 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Procesos
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
RU2008123606A (ru) 2005-11-11 2009-12-20 Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) Варианты вируса гепатита с
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
WO2007109080A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hcv ns3 프로테아제 억제제
MX2009006056A (es) 2006-12-07 2009-06-16 Schering Corp Formulacion de matriz sensible al ph.
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN101611002A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物
ATE543808T1 (de) 2006-12-22 2012-02-15 Schering Corp 5,6-ring-annelierte indolderivate und ihre verwendung
MX2009006880A (es) 2006-12-22 2009-07-03 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
RU2481340C2 (ru) 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
CA2679426A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
ATE542815T1 (de) * 2007-02-27 2012-02-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
FR2914920B1 (fr) 2007-04-11 2011-09-09 Clariant Specialty Fine Chem F Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals.
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
FR2916441B1 (fr) 2007-05-22 2009-08-28 Clariant Specialty Fine Chem Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
KR101596524B1 (ko) 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
MX2010002317A (es) 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion.
AU2008295476B2 (en) 2007-08-29 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections
PE20090994A1 (es) 2007-08-29 2009-08-03 Schering Corp Derivados de azaindol 2,3-sustituidos como agentes antivirales
JP5443360B2 (ja) * 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
JP5249344B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヘテロ環の3位が置換されたインドール誘導体およびその使用
US8377928B2 (en) 2007-11-16 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8309685B2 (en) * 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
NZ586231A (en) * 2007-12-21 2012-12-21 Avila Therapeutics Inc HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative
AU2008340261C1 (en) * 2007-12-21 2015-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
FR2927900B1 (fr) 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN102159579B (zh) 2008-06-13 2015-03-25 默沙东公司 三环吲哚衍生物及其使用方法
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
CA2734489C (en) 2008-08-20 2016-11-08 Southern Research Institute Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8470834B2 (en) 2008-08-20 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AR072940A1 (es) 2008-08-20 2010-09-29 Schering Corp Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etinilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
KR20110114582A (ko) * 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hcv ns3 프로테아제 억제제
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US20120190565A1 (en) 2009-02-20 2012-07-26 Pangea Biosciences, Inc. Method Of Diagnosis Or Prognosis Of A Neoplasm Comprising Determining The Level Of Expression Of A Protein In Stromal Cells Adjacent To The Neoplasm
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 c형 간염 억제제
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
AU2010341530B2 (en) 2009-12-22 2016-03-10 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
AU2011224698A1 (en) 2010-03-09 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Silyl Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
AU2011286276A1 (en) 2010-07-26 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
US9254292B2 (en) 2010-09-29 2016-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012107584A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Methods for predicting outcome of a hepatitis virus infection
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CA2843495A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Cytheris Hcv immunotherapy
JP6002222B2 (ja) 2011-08-11 2016-10-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. がん治療用予測因子
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CN103987723B (zh) 2011-12-16 2017-03-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Hcv ns5a 的抑制剂
AU2012357986B2 (en) 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
WO2013110005A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
US10085987B2 (en) 2012-01-27 2018-10-02 Thomas Jefferson University MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
RU2015136256A (ru) 2013-03-05 2017-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10022372B2 (en) 2013-04-19 2018-07-17 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
MA46490A1 (fr) 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
RS63143B1 (sr) 2016-06-01 2022-05-31 Athira Pharma Inc Jedinjenja
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
CN114685453A (zh) 2016-06-21 2022-07-01 奥瑞恩眼科有限责任公司 杂环脯氨酰胺衍生物
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06510986A (ja) * 1991-06-14 1994-12-08 カイロン コーポレイション ピコルナウイルスプロテアーゼのインヒビター
US5384410A (en) * 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5441936A (en) * 1993-12-07 1995-08-15 Houghten Pharmaceuticals, Inc. Antiviral peptides
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015509942A (ja) * 2012-02-16 2015-04-02 アールキューエックス ファーマシューティカルズ,インク. 直鎖ペプチド抗生物質
US9708368B2 (en) 2012-02-16 2017-07-18 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
JP2018135334A (ja) * 2012-02-16 2018-08-30 アールキューエックス ファーマシューティカルズ,インク. 直鎖ペプチド抗生物質
JP2016511274A (ja) * 2013-03-15 2016-04-14 アデイラタ・リミテッド・パートナーシップ Pcsk9の小分子モジュレータ及びその使用法

Also Published As

Publication number Publication date
JP3372260B2 (ja) 2003-01-27
EP0941233A2 (en) 1999-09-15
WO1998022496A3 (en) 1998-07-16
GB9623908D0 (en) 1997-01-08
CO4920236A1 (es) 2000-05-29
CA2271288A1 (en) 1998-05-28
WO1998022496A2 (en) 1998-05-28
AR009608A1 (es) 2000-04-26
US5866684A (en) 1999-02-02
MA26449A1 (fr) 2004-12-20
PE10399A1 (es) 1999-02-10
ZA9710156B (en) 1998-05-18
HRP970618A2 (en) 1998-08-31
AU5551098A (en) 1998-06-10
US6018020A (en) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000508344A (ja) 抗ウイルス性ペプチド誘導体
US6846806B2 (en) Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
CA2264951A1 (en) Amino acid derivatives
JP4489976B2 (ja) 補体プロテアーゼの低分子インヒビター
US5658939A (en) Methionine sulfone and S-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
CA2376965A1 (en) Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
JPH11515033A (ja) トロンビン抑制因子
EP0534396A2 (en) 2-Substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JPH11349597A (ja) α―ケトアミド誘導体
JPH10510245A (ja) ボロン酸エステルおよびボロン酸化合物、合成および使用
JPH10501529A (ja) エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法
JPH06502643A (ja) フィブリノーゲン拮抗剤としてのγ−ターンペプチド模倣化合物
JP2000505437A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤
JP2001518084A (ja) C−末端にカルボニル基及び複素環基を有するドラスタチン15誘導体
JPH08503475A (ja) 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
JP3647914B2 (ja) 環式アミノ酸誘導体
KR100432618B1 (ko) 시클릭아미노산유도체
JPH08503217A (ja) 血小板糖タンパク質▲II▼b/▲III▼aの阻害剤として有用な複素環式環により結合された環状化合物
Attwood et al. The design and synthesis of potent inhibitors of hepatitis C virus NS3–4A proteinase
JP4263095B2 (ja) Aceおよびnepの両阻害剤としてのピラン誘導体
JPH11507626A (ja) ファクタXaのインヒビタ
HU221197B1 (en) Elastase inhibitor tripeptides and pharmaceutical compositions comprising thereof
WO2003066814A2 (en) Peptide-dependent upregulation of telomerase expression
JP2000512278A (ja) 抗―凝固性のペプチジル―アルギニン アルデヒド誘導体
JP2002504490A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアゾールペプチド模倣体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees