JP3372260B2 - 抗ウイルス性ペプチド誘導体 - Google Patents

抗ウイルス性ペプチド誘導体

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カイ，ポール・ブリッテン
レインハム，トニー・マイケル
ウィルソン，フランシス・ザビエル
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エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノ酸誘導体及びそれらの製造のための
方法に関する。
本発明のアミノ酸誘導体は、一般式（Ｉ） （式中、 Ｅは、CHO又はＢ（OH）２を表し； R1は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−
低級アルキル、低級−アルキルチオ−低級アルキル、ア
リール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−
低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級ア
ルケニル又は低級アルキニルを表し； R2は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カ
ルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ア
ミノカルボニル−低級アルキル、又は低級シクロアルキ
ル−低級アルキルを表し；そして R3は、水素若しくは低級アルキルを表すか；又は R2とR3は、一緒になって、場合によりヒドロキシ置換
の、ジ−又はトリメチレンを表し； R4は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低
級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級ア
ルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキルチオ−
低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級
アルケニル、アリール又は低級シクロアルキルを表し； R5は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低
級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シア
ノ−低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級シクロア
ルキルを表し； R6は、水素又は低級アルキルを表し； R7は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カ
ルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低
級シクロアルキル−低級アルキル又は低級シクロアルキ
ルを表し； R8は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カ
ルボキシ−低級アルキル又はアリール−低級アルキルを
表し；そして R9は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級ア
ルキル−カルボニル、アリールカルボニル、低級アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカ
ルボニル又はアリール−低級アルコキシカルボニルを表
す）で示される化合物及び式（Ｉ）の酸性化合物と塩基
との塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの前述の塩は、ウイルス
起源のプロテナーゼを阻害し、ウイルス感染の治療、特
にＣ型肝炎ウィルス、Ｇ型肝炎ウィルス、及びヒトGBウ
ィルスに起因する感染の治療を用いることができる。
この明細書で用いられているように、用語「低級アル
キル」は、単独又は組み合わせて、１〜４個の炭素原子
を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルを意味する。用
語「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、２〜
４個の炭素原子を含むアルケニル基、例えば、ビニル、
アリル、ｎ−プロペニル、ｎ−ブテニルなど、及び２〜
４個の炭素原子を含むアルキニル基、例えば、プロパル
ギルなどを、それぞれ意味する。用語「低級シクロアル
キル」は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル
基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルなどを意味する。「低級アルコキシカルボニル」
基の低級アルコキシ部分は、低級アルキル部分が上記の
意味を有する低級アルキルエーテル基である。用語「ア
リール」は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基、例え
ば、フェニル、ナフチルなどを意味し、それらは、非置
換であるか、又は例えば、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、
アセトアミドなどから選択される１個以上の基により置
換されている。用語「ヘテロアリール」は、５−又は６
−員の芳香族ヘテロ環式基を意味し、ヘテロ原子として
Ｎ、Ｏ及び／又はＳを含み、かつ場合によりベンズ縮合
しているか、及び／又は場合により上記で定義したアリ
ール基と同様に置換されている。ヘテロアリール基の例
は、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル
などである。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６個の不斉炭素原子
を含み、したがって光学的に純粋なジアステレオアイソ
マー、ジアステレオアイソマーの混合物、ジアステレオ
ラセマート又はジアステレオラセマートの混合物の形態
で存在することができる。
式（Ｉ）の好適な化合物の一つのクラスは、R1が、低
級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルキルチオ−
低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アル
キル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニル
又は低級アルキニルを表すそれらを含む。フルオロ−低
級アルキルは、好適なハロ−低級アルキル基である。好
適なヘテロアリール−低級アルキル基は、チエニル−低
級アルキル及びフリル−低級アルキルである。好適に
は、R2は、低級アルキル、低級シクロアルキル−低級ア
ルキル又はアリール−低級アルキルを表し、そしてR
3は、水素を表すか、又はR2とR3は、一緒になって場合
によりヒドロキシにより置換されたトリメチレンを表
す。R4は、好適には低級アルキル、低級シクロアルキル
−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール又
は低級シクロアルキルを表し、R5は、好適にはアリール
−低級アルキル又は低級シクロアルキルを表し、R6は、
好適には水素を表し、R7は、好適には低級アルキル、カ
ルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル又は
ヒドロキシ−低級アルキルを表し、R8は、好適にはヒド
ロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル又は
アリール−低級アルキルを表し、そしてR9は、好適には
低級アルキルカルボニル又はカルボキシ−低級アルキル
カルボニルを表す。
ＥがCHOを表すこれらの好適な化合物の例は： ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−ブチルアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−4,4−ジフルオロバレルアアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド； ２（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−３−（ブチルチオ）プロピオンアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−４−ペンテンアルデヒド； ２（RS）〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
ノ〕−４−ペンチナール； ２（RS）〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
ノ〕−４−ヘキシナール； ３−（ベンジルチオ）−２（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−
〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−
Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−α−グルタミル〕−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バ
リル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕プロピオンアルデヒ
ド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−３−（２−チエニル）プロピオンアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−３−（３−チエニル）プロピオンアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｄ−アラニル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕
−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕
−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−セリル−Ｄ−バリル〕
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−メチル−
Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−トリ
フルオロブチルアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕ヘキサナール； （Ｚ）−２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ
−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパル
チル〕−Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイ
シル〕アミノ〕ヘキセナール； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕
アミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｄ−バリル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−
３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕−
4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ
−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕−５−メチルヘキ
サナール； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−５−ヘキセナール； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｄ−ノルロイシル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
ノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｄ−２−シクロヘキシルグリシル〕−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−
ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアル
デヒド；及び ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（４−
アセトアミドベンゾイル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド；並び
に ＥがＢ（OH）２であるそれらの好適な化合物の例は： １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕プロピルボロン酸（boronic acid）； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕ブチルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕−３−ブテニルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−４−クロロ−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−
ロイシル〕アミノ〕−３−ブテニルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−３−シクロペンチ
ル−Ｌ−アラニル〕アミノ〕−３−ブテニルボロン酸； １（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
ミノ〕ペンチルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル〕−Ｌ−ロイ
シル〕アミノ〕プロピルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
Ｌ−α−グルタミル〕−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシ
ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシル〕アミ
ノ〕プロピルボロン酸；及び １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕
−Ｄ−バリル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕
−３−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕プ
ロピルボロン酸である。〕 本発明により提供される方法により、上述の式（Ｉ）
の化合物、及び式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との塩は、 ａ）ＥがCHOを表す式（Ｉ）の化合物の製造のために、
一般式（II） （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前
記と同義であるが、ただし存在するいかなるカルボキシ
及び／又はアミノカルボニル基（類）も、保護された形
であり、R10及びR11は、それぞれ低級アルキルを表す）
で示されるアセタールを脱アセタール化し、次いで必要
ならば脱保護するか、又は ｂ）ＥがＢ（OH）２である式（Ｉ）の化合物の製造のた
めに、一般式（III）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前
記と同義であるが、ただし存在するいかなるカルボキ
シ、ヒドロキシ及び／又はアミノカルボニル基も、保護
された形であり、Ｑは、下記式（ａ）又は（ｂ）： （式中、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ水素又は低
級アルキルであり、R16及びR17は水素又は低級アルキル
を表す）の化合物を開環し、必要ならば脱保護し、次い
で ｃ）所望ならば、式（Ｉ）の酸性化合物を塩基との塩へ
転換することにより製造される。
式（II）のアセタール出発物質に存在し、そして式
（III）の置換ジオキサボラン出発物質に存在してもよ
い保護された、カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノカ
ルボニル基は、それぞれ、ペプチド化学で既知の保護基
で保護されたカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボ
ニル基である。特に、R2、R4、R7、R8及び／又はR9は、
ヒドロキシ保護として好適には低級アルキルＯ−tert−
ブチルを表し、R2は、保護されたアミノカルボニル−低
級アルキルとして、好適にはトリチルアミノカルボニル
−低級アルキルを表す。
式（II）のアセタール、好適にはR10及びR11がそれぞ
れメチルを表すそれの脱アセタールは、本発明の方法の
実施態様ａ）により、それ自体既知の方法で実施するこ
とができる。好都合には、トリフルオロ酢酸又は等価の
強酸を用いて、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジク
ロロメタンのような不活性有機溶媒及び水の存在下に実
施される。適切には、脱アセタールはほぼ室温で実施さ
れる。保護されたカルボキシ、ヒドロキシ及び／又はア
ミノカルボニル基がアセタール出発原料に存在すると
き、脱アセタールの条件下に、遊離の、カルボキシ、ヒ
ドロキシ及び／又はアミノカルボニル基に転換される。
本発明の方法による実施態様ａ）の変法により、式
（II）のアセタール出発物質は、固相ペプチド合成樹脂
に結合される。この場合、樹脂からの開裂は、脱アセタ
ールに用いられた条件で起こる。
Ｑが式（ａ）の基を表す式（II）の置換されたジオキ
サボロラン、好適にはR12、R13、R14及びR15が、それぞ
れメチルを表すそれの開環は、本発明の方法の実施態様
ｂ）により、それ自体既知の方法で実施することができ
る。好都合には、開環は、トリフルオロ酢酸又は等価の
強酸を用いて、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジク
ロロメタンのような不活性有機溶媒及び場合により水の
存在下に実施される。適切には、開環は、ほぼ室温で実
施される。保護されたカルボキシ、ヒドロキシ及び／又
はアミノカルボニル基が置換されたジオキサボロラン出
発原料に存在するとき、開環の条件下に、遊離の、カル
ボキシ、ヒドロキシ及び／又はアミノカルボニル基に転
換される。
Ｑが式（ｂ）の基を表す式（II）の置換されたジオキ
サボロラン、特にR16及びR17が、それぞれ水素を表し、
他がメチルを表すそれの開環は、本発明の方法の実施態
様ｂ）により、慣用の方法で実施することができる。好
都合には、開環は、ペリオダート、特別にアルカリ金属
ペリオダート、特にナトリウムペリオダートを用いて、
緩衝された水性−有機媒体、好適にはほぼ室温で実施さ
れる。好都合には、媒体は、不活性な水−混和性有機溶
媒、例えばアセトン、及び水性酢酸アンモンニウムの混
合物からなる。置換されたジオキサボロラン出発原料に
存在するいかなる保護されたカルボキシ、ヒドロキシ及
び／又はアミノカルボニル基もそれ自体既知の方法、開
環の前にトリフルオロ酢酸で処理することにより、脱保
護される。
本発明の方法による実施態様ｂ）の変法により、Ｑが
式（ａ）の基を表す式（III）の置換されたジオキサボ
ロランは、固相ペプチド合成樹脂に結合される。この結
合は、典型的にはアミド橋を介して樹脂に結合するアル
キル基R12、R13、R14及びR15を通している。樹脂からの
開裂は、この方法の実施態様ｂ）で用いられる条件下に
起こる。
本発明の方法の実施態様ｃ）により、式（Ｉ）の酸性
化合物は、塩基、例えばナトリウム若しくはカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、
例えばＮ−エチルピペリジン、プロカイン若しくはジベ
ンジルアミンのようなアミンとの塩、又はアルギニン若
しくはリシンのような塩基性アミノ酸との塩へ変換する
ことができる。そのような塩の形成及び単離は、それ自
体既知の方法で実施することができる。
式（II）のアセタール出発物質は、新規であり、また
本発明の目的である。それらは、まず、例えば一般式
（IV）： （式中、R1、R10及びR11は、前記と同義であり、そして
Q1は、アミノ保護基、例えばtert.ブトキシカルボニル
である）のヒドロキサマートを、アルカリ金属ヒドリ
ド、例えばリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、生
成物をメタノール性塩酸で処理し、一般式（Ｖ）： （式中、R1、R10及びR11は、前記と同義である）の化合
物の塩酸塩を得、続いて、それをそれぞれのアミノ酸と
の逐次のカップリングに付すか、又はそのような逐次の
カップリングの間に得られた断片を、適切な長さのペプ
チド誘導体との更なるカップリングさせることにより製
造することができる。別の方法として、式（Ｖ）の化合
物は、適切なペンタペプチドとカップリングさせること
ができる。
上述のカップリング反応は、ペプチド化学でそれ自体
既知の方法、好都合には前述のように、かつ存在するい
かなるアミノ基においても、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドヒドロクロリド及びＮ−メチルモルホ
リンの存在下、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン
のようなハロゲン化炭化水素中で、Fmoc［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］により適切に保護され
た、それぞれのアミノ酸、又はジ−、トリ、テトラ若し
くはペンタペプチドを用いて、実施することができる。
式（II）のアセタール出発物質の製造に必要な式（I
V）のヒドロキサマートは、既知化合物であるか、又は
既知化合物と類似の方法で製造することができる既知化
合物類似化合物である。
式（II）のアセタール出発物質は、固相ペプチド合成
樹脂上の式（Ｖ）の化合物から合成することができる。
この方法は、Fourth International Symposium on Soli
d Phase Synthesis and Combinatorial Chemical Libra
ries,Edinburgh,1995に詳細に記載されている。
本発明の方法の実施態様ｂ）での出発物質として用い
た式（III）の置換されたジオキサボロランは、新規で
あり、本発明の別の目的である。それらは、例えば下記
のスキームＡ（ここで、R1及びＱは、前記と同義であ
る）に説明したように製造することができる； スキームＡを考慮すると、工程ａ）において、式（V
I）の化合物を、アルカリ金属ビス［トリ（低級アルキ
ル）シリル］アミド、例えばリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドと、エーテル、例えばジエチルエーテル
又はテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、
反応させ、次いで強酸例えばトリフルオロ酢酸と処理し
て、式（II）の化合物を得る。
工程ｂ）において、式（VII）の化合物は、ペンタペ
プチドとのカップリング、それぞれのアミノ酸との逐次
カップリング、又は逐次カップリングの間に得られた断
片と所望の長さのペプチドペプチド誘導体とのカップリ
ングにより、式（III）の化合物へ変換され、用いられ
たアミノ酸及びペプチドは、上述されているように、か
つ存在するいかなるアミノ基もFmocにより保護されてい
る。これらのカップリング反応は、ペプチド化学でそれ
自体既知の方法、例えば混合無水物の形態でのアミノ酸
又はペプチドを用いて、例えばイソブチルクロロホーマ
ートのような低級アルキルハロホーマートで実施するこ
とができ、適切な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの
ような第３級有機塩基の存在下に実施される。
前述のカップリングで得られ、R2、R4、R5、R7、R8、
及び／又はR9の置換基に保護基を有する式（III）の置
換されたジオキソボロランは、慣用の方法、例えばトリ
フルオロ酢酸を用いて、それぞれの置換基に遊離のカル
ボキシ、ヒドロキシ及び／又はアミノカルボニル基を有
し、Ｑで示される保護されたボロニック酸部分を残す相
当する化合物へ選択的に脱保護されることができる。こ
れらの選択的に脱保護された化合物は、またウイルス起
源のプロテアーゼの阻害剤として活性であり、式（Ｉ）
の化合物として同じ方法でウイルス感染の治療に用いる
ことができる。
式（VI）の化合物は、例えば一般式（VIII）： Cl2CH−Ｑ （VIII） （式中、Ｑは、前記と同義である）の化合物（これは、
既知化合物であり、式R1a−MgHal（ここで、R1aは、前
述のR1と同義であるが、炭素原子が１個少なく含み、そ
してHalはハロゲン、好適にはブロモである）から製造
することができる。この反応は、グリニヤ反応の慣用の
条件、例えばエーテル、ジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランのような不活性有機溶媒中で実施することが
できる。Ｑが式（ｂ）を表すとき、反応は塩化亜鉛の存
在下に実施される。
R1が、ブロモ−低級アルキル又はフルオロ−低級アル
キルを表し、そしてＱが式（ａ）の基を表す式（VI）の
化合物は、例えばブロモ−又はフルオロ−低級アルケ
ン、例えば３−ブロモプロペン又は３−フルオロプロペ
ンをヒドロホウ素化し、そのヒドロホウ素化生成物を式
R12R13C（OH）−Ｃ（OH）R14R15（ここで、R12、R13、R
14及びR15は、前記と同義である）のジオール、例えば
2,3−ジメチル−2,3−ブタンジールと反応させ、次いで
得られた２−（ブロモ−又はフルオロ−低級アルキル）
−1,3,2−ジオキサボロランを、リチウムジイソプロピ
ルアミンの存在下にジクロロメタンと反応させることに
より製造することができる。ヒドロホウ素化は、慣用の
方法、例えば、上昇した温度、例えば約100℃で溶媒の
不存在下でフェニルボロニック酸を用いるか、又は不活
性有機溶媒、例えばジメトキシエタン中、シクロヘキサ
ンの存在下、ほぼ０℃でボロン−ジメチルスルフィド錯
体を用いて、続いてトリメチルアミンＮ−オキシドで処
理することにより実施することができる。
Ｑが式（ａ）の基を表す式（III）の置換されたジオ
キソボロランは、固相ペプチド合成樹脂上で合成するこ
ともできる。例えば、４−メチルベンズヒドリル樹脂
は、一般式（IX）： （式中、R1、R2、R12、R14、R15及びＱは、前記と同義
である）のジオキソボロラニル−バレル酸と反応させ、
次いで、保護されたアミノ酸との連続的な脱保護及びカ
ップリングにより、生成物を必要な樹脂−結合出発物質
へ変換することができる。
式（IX）の化合物は、好都合にはtert.ブチル 6,7−
ジヒドロキシ−3,6,7−トリ（低級アルキル）−６−オ
クテノアートを、ジクロロメチルジイソプロポキシボラ
ンと反応させ、得られた一般式（Ｘ）： （式中、R12、R14及びR15は、前記と同義である）の化
合物を、式R1−MgHal（ここで、R1は、前記と同義であ
り、そしてHalはハロゲン、好適にはブロモである）の
化合物と、グリニヤ反応の条件で縮合させ、得られた式
（XI）： （式中、R1、R12、R14及びR15は、前記と同義である）
の化合物を、アルカリ金属ビス［トリ（低級アルキル）
シリル］アミドと反応させ、得られた一般式（XII）： （式中、R1、R12、R14及びR15は、前記と同義である）
の化合物を、一般式（XIII）： Q2HN−CH（R2）−COOH （XIII） （式中、R2は、前記と同義であり、そしてQ2は、Fmocを
表す）の保護されたアミノ酸と縮合させ、次いで得られ
た一般式（XIII）： （式中、R1、R12、R14、R15及びQ2は、前記と同義であ
る）の化合物を脱エステル化することにより製造するこ
とができる。
既に述べたように、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の
酸性化合物と塩基との塩は、ウイルス起源のプロテアー
ゼを阻害する。そのようなプロテアーゼの一つ、すなわ
ちHCVプロテアーゼに対する活性は、以下の評価方法を
用いて示すことができる。
E.coliでのMBP−NS3″Gly12−NS4A酵素の発現のための
プラスミドの構築 この発現プラスミドのヌクレオチド配列は、本明細書
に添付された図１に与えられており、その発現産生物で
あるアミノ酸配列は、本明細書に添付された図２に与え
られている。それは、New England Biolabs,Inc.（32 T
ozer Rd.,Beverly,MA USA）によって供給されたpMAL
−c2ベクターに基づいている。構築の原理は、pMAL−c2
ベクターによって供給されるマルトース結合タンパク質
（MBP）遺伝子とNS3プロテイナーゼ活性に不可欠なHCV
ゲノムの配列とのインフレーム融合物を創出することで
ある。これらのHCV配列を、pMAL−c2ポリリンカーのEco
R I部位とHind III部位（図１に示した配列のそれぞれ2
695位と3556位）との間に挿入した。
HCV配列を、Bartenschlager et al.,1993（Journal o
f Virology,67、3835−3844）によって記載されたプラ
スミドpDS3348−4045及びpBFK3348−6062から誘導し
た。NS3プロテイナーゼドメイン（アミノ酸1007〜121
9）及びNS4Aドメイン（アミノ酸1658〜1711）を包含す
る領域を単離し、必要な配列のPCR増幅を含む標準的なD
NA組換え技術を用いてpMAL−c2ベクターへ挿入した。NS
3及びNS4Aドメインの間には、合成オリゴヌクレオチド
を用いてリンカー領域（3343〜3390位；アミノ酸606〜6
21）を構築した。得られたプラスミドを用いてE.coli
（MC1061株）細胞を形質転換し、MBP−NS3″Gly12−NS4
A酵素の発現を以下のように誘導した。
タンパク質の発現及び精製 前記のプラスミドで形質転換したE.coli（MC1061株）
を、アンピシリン（100μg/ml）を含有するLuriaブロス
で37℃で増殖させた。細胞を600nmでの吸光度が0.5に達
するまで増殖させ、酵素発現を、1mMのイソプロピルチ
オガラクトシドを添加し、37℃で更に３時間インキュベ
ーションすることにより誘導した。細胞を遠心分離によ
り採取し、−80℃で保存した。
細菌培養物４リットルからのペレットをE.coli溶菌緩
衝液（150mM NaCl、1mM EDTA及び0mMジチオトレイトー
ルを含む20mM Tris−HCl、pH7.5）で再懸濁し、フレン
チプレス細胞を２回通すことにより細胞溶解を達成し
た。次いで、遠心分離（18,000g、30分間）によって得
た透明な上清を、200mM NaCl、1mMジチオトレイトール
及び５％グリセロールを含有する氷冷50mM Tris−HCl、
pH8.5で平衡化したアミロース樹脂カラム（４×1cm）
（New England Biolabs）に適用した。このカラムを平
衡化緩衝液で十分に洗浄し、結合したタンパク質を10mM
マルトースを含有する平衡化緩衝液を用いて溶出した。
1mlの画分を集め、酵素を含む画分を集め、−80℃で保
存した。酵素濃度は、M.B.Bradford,Analytical Bioche
mistry 1976,vol.72,p.248の方法により評価した。
評価 式（Ｉ）の化合物（日常的には、DMSOの保存溶液とし
て調製される）を、クエンチした蛍光基質［NS4A/B.Fペ
プチド（Ｎ−［４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル
アゾ］ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−
グルタミル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ
−α−グルタミル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ヒスチジル−N5−［２−（５−スルホ
−１−ナフチルアミノ）エチル］−Ｌ−グルタミンアミ
ド）;Wilkinson et al.,Society for General Microbio
logy Meeting、University of Warwick,England,28 Mar
ch,1996］の開裂を阻害するそれらの能力を、酵素MBP−
NS3″Gly12−NS4AによるNS4A/4B開裂部位に基づいて、
マイクロタイタープレート上で以下のように評価した。
酵素（１μｇ）を、50mM Tris HCl（pH8.5）を、1mM
ジチオトレイトール、0.1％ Triton X−100及び式
（Ｉ）の試験化合物と共に含む混合物の最終容量200μ
ｌに添加した。得られた混合物を、10μＭの最終濃度に
対しNs4A/B.Fペプチドの添加により反応を開始する前
に、室温で15分間インキュベーションした。反応の進行
は、360nmの励起波長および530nmの発光波長を用いて、
Perseptive Biosystems Cytofluor IIで評価した。更に
10分巻インキュベートした後、阻害剤の存在下での蛍光
の減少を測定した。阻害剤濃度に対してプロットし、50
％の減少（IC50）を引き起こす阻害剤濃度をマニュアル
グラフ分析又はPerseptive Biosystems Cytocalc curve
fitting propgramにより計算した。
式（Ｉ）の代表的な化合物について前記の評価で得ら
れた結果を以下の表に示いた。
化合物： Ａ＝２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］ア
ミノ］−４−ペンテンアルデヒド。
Ｂ＝２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］−4,4−ジフルオロバレルアルデヒド。
Ｃ＝２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド。
Ｄ＝１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］−３−ブテニルホウ酸。
Ｅ＝１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］プロピルホウ酸。
Ｆ＝１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］ブチルホウ酸。
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の酸性化合物の塩基と
の塩は、医薬品として、例えば薬学製剤の形で用いるこ
とができる。薬学製剤は、腸溶性、例えば錠剤、被覆
錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳
剤又は懸濁剤の形態で経口的に、鼻腔性、例えば鼻用ス
プレーの形態で、又は直腸性、例えば坐剤の形態で投与
される。しかしながら、それらは非経口的に、例えば注
射液の形態で投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの上記の塩は、薬学製剤
を製造するために、薬学的に不活性な、有機又は無機の
担体と混和して加工処理され得る。ラクトース、コーン
スターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそ
の塩などは、例えば、錠剤、被覆錠、糖衣錠及び硬質ゼ
ラチンカプセルの担体として用いられ得る。軟質ゼラチ
ンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、蜜蝋、脂
肪、半固体及び液体のポリオールなどである；しかしな
がら、活性成分の性質によって異なるが、軟質ゼラチン
カプセルの場合には、通常、担体を必要としない。液剤
及びシロップの製造に適切な担体は、例えば、水、ポリ
オール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、
蜜蝋、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
薬学製剤は、防腐剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧変更用の塩類、緩
衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。
薬学製剤は、さらに治療に有益な他の物質を含むことも
できる。
相溶性の薬学担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物
及び式（Ｉ）の酸性化合物の塩基との塩を含む医薬品も
本発明の目的であり、一つ以上のこれらの化合物又は
塩、所望により、一つ以上の治療に有益な他の物質を相
溶性の薬学担体と一緒にしてガレヌス製剤投与形態にす
ることよりなる医薬品の製造法も同様である。
上記のように、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の酸性
化合物の塩基との塩は治療に活性な物質、特に抗ウイル
ス剤として、この発明に用いられる。その用量は広い範
囲内で異なり、当然、各々の特別な場合における個々の
要求に適合される。一般に、成人への投与の場合、通常
の１日当りの投与量は約3mg〜約3g、好適には約10mg〜1
gである。１日当りの投与量は、１回又は数回に分けて
投与され、加えて、必要であることが分った場合、上記
の用量の上限を超過して投与されてもよい。
最後に、医薬品、特に抗ウイルス医薬品製造のための
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の酸性化合物の塩基との
塩の用途も、この発明の一つの目的である。
本発明を以下の実施例によって説明する。実施例にお
いて、SSAは、水に0.1％のTFAを含む溶媒系、SSBは、ア
セトニトリル70％と水30％との混液に0.1％のTFAを含む
溶媒系を表す。
実施例1: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド0.1g（0.1m
mol）を、ジクロロメタン3ml、トリフルオロ酢酸3ml及
び水90mgの混液に溶解し、この混合溶液を室温で30分間
撹拌した。反応溶液をトルエン20mlで希釈して溶媒を留
去した。得られた白色固体にジエチルエーテルを加え、
磨砕して濾取した。この固体を、C18Dynamaxカラム（粒
子の大きさ:300Å；カラムの大きさ:21.4mm×50mm）を
用いたRP−HPLCに付して精製した。勾配溶出として、8.
5分間に90％SSA10％SSB〜95％SSB5％SSAを使用した。一
夜凍結乾燥した後、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］ブチルアルデヒド25mgを白色
泡状物質として得た、MS:m/e 819.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｌ−ロイシンベンジルエステル・ｐ−トルエンスル
ホン酸塩25g（63.6mmol）、Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン14.69g（63.6mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール9.73g（63.6mm
ol）、Ｎ−エチルモルホリン7.32g（63.6mmol）及び１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩12.21g（63.6mmol）を、ジクロロメタン
500mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌した。反応
溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して、Ｎ−［（Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル21.65gを油状物質として得、
さらに精製することなく次の工程に使用した、MS:m/e 4
35［Ｍ＋Ｈ］＋。
ii）Ｎ−［（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル9.
74g（22.4mmol）を、トリフルオロ酢酸25mlとジクロロ
メタン50mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間
撹拌した。溶媒を留去し、トルエン50mlを加えて濃縮し
て、Ｎ−（３−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−ロイシンベ
ンジルエステルを油状物質として得、さらに精製するこ
となく次の工程に使用した。
iii）上記の油状物質、Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン9g
（22.4mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.43
g（22.4mmol）、Ｎ−エチルモルホリン3.87g（33.66mmo
l）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩4.31g（22.4mmol）をジクロ
ロメタン100mlに溶解し、この溶液を室温で一夜撹拌し
た。反応溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸
及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、30％の酢酸エ
チルを含む石油エーテル（b.p.40〜60℃）で溶出して、
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカル
ボニル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル
12.32gを油状物質として得た、MS:m/e 718［Ｍ＋
Ｈ］＋。
iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシ
カルボニル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエス
テル10g（13.95mmol）を、ピペリジン30mlとジクロロメ
タン30mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹
拌した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルを用いたクロ
マトグラフィーに付し、最初に20％の酢酸エチルを含む
ヘキサン、次に10％のメタノールを含むジクロロメタン
で溶出した。溶媒を留去し、Ｎ−［Ｎ−（２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル）−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル6.9gを油状物質として
得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ｖ）上記の油状物質6.9g、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール2.13g（13.95mmol）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩2.68g（1
3.95mmol）及びＮ−［（９−フルオレニル）メトキシカ
ルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミン酸
5.93g（13.95mmol）をジクロロメタン150mlに溶解し、
この溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液を、水、炭酸
水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽和溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシルカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーに付し、30％の酢酸エチルを含む石油エーテル（b.
p.40〜60℃）で溶出して、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル10.89gを濃厚な油状物質とし
て得た、MS:m/e 903［Ｍ＋Ｈ］＋。
vi）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グル
タミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル
10.89g（12.07mmol）を、ピペリジン30mlとジクロロメ
タン120mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間
撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、最初に20％の酢酸エチルを含
むヘキサン、次いで10％のメタノールを含むジクロロメ
タンで溶出した。溶媒を留去し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル）−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステルを油状物質として得、さ
らに精製することなく次の工程に使用した。
vii）上記の油状物質、Ｎ−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アス
パラギン酸4.96g（12.07mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール1.85g（12.07mmol）及び１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
2.32g（12.07mmol）を、ジクロロメタン100mlに溶解
し、この溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液を、水、
炭酸水素ナトリウム溶液、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽
和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルを用いたクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカ
ルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル）−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル10.088gを白色
固体として得た、MS:m/e 1074［Ｍ＋Ｈ］＋。
viii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレ
ニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グル
タミル）−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル
10.088g（9.4mmol）を、ピペリジン30mlとジクロロメタ
ン120mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹
拌した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルを用いたクロ
マトグラフィーに付し、最初に20％の酢酸エチルを含む
ヘキサン、次に10％のメタノールを含むジクロロメタン
で溶出した。溶媒を留去して、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル）−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−
ロイシンベンジルエステルを油状物質として得、さらに
精製することなく次の工程に使用した。
ix）上記の油状物質8g、tert−ブチル＝水素＝スクシナ
ート1.64g（9.4mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール1.44g（9.4mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.805g（9.
4mmol）をジクロロメタンに溶解し、この溶液を室温で
一夜撹拌した。反応溶液を、水、炭酸水素ナトリウム溶
液、2M塩酸及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
にアセトンを加えて磨砕し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル6.87gを白色固体として
得た、MS:m/e 1008.6［Ｍ＋Ｈ］+,m/e 1030.3［Ｍ＋N
a］＋。
ｘ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエス
テル6.8g（6.75mmol）をジメチルホルムアミド200mlに
溶解し、10％パラジウム／炭素600mgを加えて１時間水
素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して粗生成物15g
を得、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、
10〜15％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出し
て、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン6gを、m.p.23
5〜236℃を有する白色固体として得た、MS:m/e 918.4
［Ｍ＋Ｈ］+,m/e 940.3［Ｍ＋Na］＋。
xi）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）ブチロヒドロキサマート370mg（2.5mmol）
を、窒素ガスの雰囲気下、無水のテトラヒドロフラン20
mlに溶解し、氷浴中で０℃に冷やした。水素化アルミニ
ウムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液1.5ml（1.5mm
ol）を加え、この混合物を０℃で10分間撹拌した。硫酸
水素カリウム飽和水溶液20mlを加え、窒素ガスの雰囲気
下、この混合物を室温で30分間激しく撹拌した。次い
で、反応混合物をジエチルエーテル50mlで希釈し、有機
層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣を塩化水素を飽和したメタノール溶液に溶
解して１時間撹拌した。トルエン50mlを加えて濃縮乾固
して得られた油状物質をジクロロメタン10mlに溶解し、
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシ
カルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グル
タミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン184mg（0.2mmo
l）、２−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩58mg（0.3mmol）、１−ヒドロ
キシ−７−アザベンゾトリアゾール41mg（0.3mmol）及
びＮ−エチルモルホリン350mg（3.0mmol）を加えた。こ
の混合物を30分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液及び2M塩酸で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーに付し、４％のメタノールを含む
ジクロロメタンで溶出した。生成物にジエチルエーテル
を加えて磨砕し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−
（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチ
ル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニル
アラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１
（Ｓ）−（ジメトキシメチル）プロピル］−Ｌ−ロイシ
ンアミド110mgをm.p.242〜244℃を有する白色固体とし
て得た、MS:m/e 1001.5［Ｍ＋Ｈ−MeOH］+,m/e 1055
［Ｍ＋Na］＋。
C53H88O14N6［1033.315］としての元素分析： 計算値:C,61.61;H,8.58;N,8.13％、 実験値:C,61.52;H,8.45;N,8.19％。
実施例2: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド70mg
（0.067mmol）を、トリフルオロ酢酸4ml、ジクロロメタ
ン4ml及び水30mlの混液に加え、この混合溶液を室温で3
0分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸／水（60:13:2:2）で溶
出し、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパル
チル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイ
シル］アミノ］−４−ペンチナール（ジアステレオマー
の9:1混合物）の36mgを白色固体として得た、MS:m/e 82
9.6［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｓ）−ア
ミノ−４−ペンチン酸12.17g（57.14mmol）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール8.74g（64.74mmol）、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミン6.96g（71.43mmol）、Ｎ−エチ
ルモルホリン8.21g（71.43mmol）及び１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
13.7g（71.43mmol）をジクロロメタン250mlに溶解し、
この溶液を18時間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナト
リウム飽和溶液で順次洗浄して乾燥した。溶媒を留去
し、N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−４−ペンチノヒドロキサマート14.2gを徐
々に結晶化する粘稠なガムとして得た。
C12H20N2O4［256.302］としての元素分析： 計算値:C,56.24;H,7.87;N,10.93％、 実験値:C,56.01;H,7.81;N,10.92％。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−４−ペンチノヒドロキサマート3.15g（12.
3mmol）を無水のテトラヒドロフラン50mlに溶解し、窒
素ガスの雰囲気下、０℃で水素化アルミニウムリチウム
の1Mテトラヒドロフラン溶液10ml（10mmol）を加えた。
この溶液を20分間撹拌した後、硫酸水素カリウム飽和溶
液40mlを滴下した。反応混合物を15分間撹拌してから、
ジエチルエーテルで希釈した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濃縮し、得られた油状物質を塩化水素メタ
ノール溶液50mlに溶解した。この溶液を室温に１時間放
置した後、濃縮乾固して暗褐色のガム状物質を得た。こ
のガム状物質1.05gを、ジクロロメタン40mlに溶解した
Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ
−ロイシン2.06g（5.84mmol）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール867mg（6.42mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.233g
（6.42mmol）及びＮ−エチルモルホリン2.216g（19.27m
mol）の溶液に加え、この混合物を室温で18時間撹拌し
た。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、得られたガム状物質をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／石油エーテル（2:
3）で溶出して、N2−［（９−フルオレニル）メトキシ
カルボニル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）
−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド1.1gを灰色を帯
びた白色固体として得た、1HNMR（400MHz,DMSO−d6）
δ:0.86（6H,dd）,1.35−1.65（3H,m）,2.22−2.39（2
H,m）,2.75（1H,t）,3.22（3H,s）,3.27（3H,s）,3.91
（1H,m）,4.08（1H,m）,4.15−4.3（4H,m）,7.29（2H,
m）,7.4（2H,t）,7.42（1H,d）,7.71（2H,d）,7.84（1
H,d）,7.88（2H,d）。
iii）N2−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）−３−ブ
チニル］−Ｌ−ロイシンアミド525mg（1.1mmol）を、ジ
クロロメタン20mlとピペリジン5mlとの混液に溶解し、
この溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾
固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
付し、最初に酢酸エチル／石油エーテル（1:1）、次に
メタノール／ジクロロメタン（1:9）で溶出した。ジク
ロロメタン溶液を濃縮して得られたガム状物質を、ジク
ロロメタン15mlに溶解したN2−［（９−フルオレニル）
メトキシカルボニル］−３−メチル−Ｌ−ロイシン363m
g（1.03mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール149mg
（1.1mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩288mg（1.5mmol）の
溶液に加え、この混合物を18時間撹拌した。次いで、反
応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／石油エーテル（1:2）で溶出して、N2
−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメ
トキシメチル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド
501mgを白色泡状物質として得た、MS:m/e 592.3［Ｍ＋
Ｈ］+,560.3［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
iv）N2−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−
（ジメトキシメチル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシン
アミド490mg（0.83mmol）を、ジクロロメタン16mlとピ
ペリジン4mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で30分
間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチ
ル／石油エーテル（1:1）、次にメタノール／ジクロロ
メタン（1:9）で溶出した。ジクロロメタン溶液を濃縮
して得られたガム状物質を、ジクロロメタン15mlに溶解
したＮ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン321mg（0.8mmo
l）、ヒドロキシベンゾトリアゾール122mg（0.9mmol）
及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩192mg（1mmol）の溶液に加えた。
この混合物を18時間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。混合溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／石油エー
テル（2:3）で溶出した。得られた白色泡状物質を、ジ
クロロメタン16mlとピペリジン4mlとの混液に溶解し、
この溶液を室温で30分間放置した。反応混合物を濃縮乾
固し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
付し、最初に酢酸エチル／石油エーテル（1:1）、次に
メタノール／ジクロロメタン（1:9）で溶出した。ジク
ロロメタン溶液を濃縮し、得られたガム状物質を、ジク
ロロメタン10mlに溶解したＮ−［（９−フルオレニル）
メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−Ｏ−ブチル−Ｌ−α
−グルタミン酸213mg（0.5mmol）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール74mg（0.55mmol）及び１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩115m
g（0.6mmol）の溶液に加えた。この混合物を18時間撹拌
した後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合溶液を濃縮
乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して、N2
−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチ
ル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド345mgを白
色固体として得た、MS:m/e 938［Ｍ＋Ｈ］+,906［Ｍ＋
Ｈ−MeOH］＋。
ｖ）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α−グル
タミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシ
メチル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド340mg
（0.36mmol）を、ジクロロメタン12mlとピペリジン3ml
との混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル／石油エー
テル（1:1）、次にメタノール／ジクロロメタン（1:9）
で溶出した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、得られたガ
ム状物質を、ジクロロメタン15mlに溶解したＮ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−アスパラギン酸144mg（0.35mmol）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール54mg（0.4mmol）及び１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩96mg（0.5mmol）の溶液に加えた。この混合物
を18時間撹拌した後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽
和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混
合溶液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて
磨砕して、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル
−Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド360m
gを白色固体として得た、MS:m/e 1077［Ｍ＋Ｈ−MeOH］
＋。
vi）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメ
チル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド350mg
（0.32mmol）を、ジクロロメタン12mlとピペリジン3ml
との混液に溶解し、この溶液を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル／石油エー
テル（1:1）、次にメタノール／ジクロロメタン（1:9）
で溶出した。ジクロロメタン溶液を濃縮し、得られた泡
状物質を、ジクロロメタン10mlに溶解したコハク酸モノ
−tert−ブチルエステル104mg（0.6mmol）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール81mg（0.6mmol）及び１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩192mg（1mmol）の溶液に加え、この混合物を18時間
撹拌した。反応混合物を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム
飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィーに付し、４％のメタノールを含むジクロ
ロメタンで溶出した。生成物に酢酸エチルを加えて磨砕
し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメト
キシメチル）−３−ブチニル］−Ｌ−ロイシンアミド14
5mgを白色固体として得た、MS:m/e 1043［Ｍ＋Ｈ］+,10
11［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例3: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［3,3,3−トリフルオロ
−１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）プロピル］−Ｌ−ロ
イシンアミド94mg（0.86mmol）を、トリフルオロ酢酸4m
l、ジクロロメタン4ml及び水30mgの混液に加えて室温で
30分間撹拌した。この溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸／水（120:15:3:2）で溶
出し、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド
（ジアステレオマーの7:1混合物）の41mgを白色固体と
して得た、MS:m/e 873［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン184mg（0.2mmo
l）をジクロロメタン6mlに懸濁し、ヒドロキシベンゾト
リアゾール34mg（0.25mmol）、次いで3,3,3−トリフル
オロ−１（Ｓ）−ジメトキシメチルプロピルアミン塩酸
塩391mg（1.75mmol）及びＮ−エチルモルホリン690mg
（6mmol）と反応させた。反応混合物を２時間撹拌した
後、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
にジエチルエーテルを加えて磨砕して得られた固体をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、４％のメ
タノールを含むジクロロメタンで溶出して、N2−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（３−tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［3,3,3−トリフルオロ−１（Ｓ）−（ジメトキシ
メチル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド101mgを白色
固体として得た、MS:m/e 1088［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例4: ５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−２−メチル−Ｌ−フェニル
アラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］−Ｎ−3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−（ジメト
キシメチル）プロピル］アミノ］メチル］−3,5−ジメ
トキシフェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−α−（RS）−
フェニルベンジル）バレルアミド−ポリスチレン複合体
0.02g（0.006mmol）を、ジメチルホルムアミド／ピペリ
ジン（4:1）の0.7mlに懸濁して撹拌した。５分後、樹脂
を排液し、次いでジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）の0.7ml中に再懸濁し、さらに５分間撹拌した。
その後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで
５回洗浄した。
次いで、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボ
ニル］−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン0.026g
（0.06mmol）をジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し、
上記の樹脂を懸濁させ、ジメチルホルムアミド0.3mlに
溶解した２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボ
ラート0.019g（0.06mmol）及びＮ−メチルモルホリン0.
012g（0.12mmol）の溶液を加えた。２時間撹拌した後、
樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで５回洗浄
した。
上記の樹脂を、ジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）の1.5ml中に懸濁して撹拌した。５分後、樹脂を
排液し、次いでジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に再懸濁し、さらに５分間撹拌した。その後、樹
脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで５回洗浄し
た。
次にＮ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパラギン酸0.02
5g（0.06mmol）をジメチルホルムアミド0.3mlに溶解
し、上記の樹脂を懸濁させ、ジメチルホルムアミド0.3m
lに溶解した２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフル
オロボラート0.019g（0.06mmol）及びＮ−メチルモルホ
リン0.012g（0.12mmol）の溶液を加えた。２時間撹拌し
た後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで５
回洗浄した。
上記の樹脂を、ジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）の1.5ml中に再懸濁して撹拌した。５分後、樹脂
を排液し、次いでジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）中に再懸濁し、さらに５分間撹拌した。その
後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで５回
洗浄した。
次いで、tert−ブチル＝水素＝スクシナート0.01g
（0.06mmol）をジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し、
上記の樹脂を懸濁させ、ジメチルホルムアミド0.3mlに
溶解した２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボ
ラート0.019g（0.06mmol）及びＮ−メチルモルホリン0.
012g（0.12mmol）の溶液と反応させた。２時間撹拌した
後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド1.5mlで５回
そしてジクロロメタン1.5mlで２回洗浄した。
上記の樹脂をトリフルオロ酢酸／水（19:1）の0.8ml
と反応させ、30分間撹拌した。次いで、樹脂を濾取して
トリフルオロ酢酸／水（19:1）の0.8mlで洗浄した。ト
リフルオロ酢酸／水の混液を併せ、真空遠心分離器で濃
縮した。残渣をアセトニトリル／水（1:1）の0.8ml中に
懸濁して凍結乾燥し、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−
トリフルオロブチルアルデヒド6.3mgを白色固体として
得た、MS:m/e 941.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）N,O−ジメチル＝２（RS）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−4,4,4−トリフルオロブチロヒドロキサマ
ート18g（60.0mmol）を無水のテトラヒドロフラン230ml
に溶解し、この溶液を０℃に冷やした。水素化アルミニ
ウムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液48ml（48mmo
l）を滴下し、その間温度を０℃に維持した。反応混合
物を０℃で10分間撹拌した後、硫酸水素カリウム飽和溶
液を滴下して反応を停止させてpHを１に調整し、その間
温度を20℃以下に維持した。得られた白色のスラリー
を、さらに30分間激しく撹拌し、ジエチルエーテルの３
等分に分配した。ジエチルエーテル画分を併せて塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過して濃縮し、残渣を塩化水素飽和の無水メ
タノール溶液100mlに溶解し、４℃で一夜放置した。こ
の混合物を濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて磨砕
した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付し、５％のメタノール、３％の酢酸及
び1.5％の水を含むジクロロメタンで溶出して、3,3,3−
トリフルオロ−２（RS）−（ジメトキシメチル）プロピ
ルアミン塩酸塩8.80gを白色固体として得た、1HNMR（CD
Cl3）δ:2.60−2.96（m,2H）,3.49（d,6H）,3.57−3.69
（q,1H）,4.66（d,1H）,8.72（br.s,3H）。
ii）3,3,3−トリフルオロ−２（RS）−（ジメトキシメ
チル）プロピルアミン塩酸塩5.6g（25.0mmol）、トリエ
チルアミン3.65ml、４−［４−（エトキシカルボニル）
ブトキシ］−2,6−ジメトキシベンズアルデヒド7.8g（2
5.0mmol）及び３Åモレキュラーシーブ25gをジクロロメ
タンに加え、撹拌しながら、水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム5.8g（27.5mmol）を加えた。３時間後、モ
レキュラーシーブを濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液で３等分で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過しし、溶媒を留去して得られた橙色油状物
質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、60
％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して、エチル＝５
−［４−［［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−（ジメ
トキシメチル）プロピルアミノ］メチル］−3,5−ジメ
トキシフェノキシ］バレラート10.4gを淡橙色油状物質
として得た、1HNMR（CDCl3）δ:1.25（t,3H）,1.78−1.
87（m,4H）,2.18−2.52（m,4H）,2.86−2.92（m,1H）,
3.33（d,6H）,3.77（s,6H）,3.81（d,2H）,3.96（t,2
H）,4.13（q,2H）,4.26（d,1H）,6.18（s,2H）;MS:m/e
482.2［Ｍ＋Ｈ］+,504.2［Ｍ＋Na］＋。
iii）Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｌ−ロイシン6.6g（18.7mmol）及び７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート9.7g（18.7
mmol）を無水のジクロロメタン50mlに溶解し、この溶液
を室温で15分間撹拌した。次いで、この混合溶液にエチ
ル＝５−［４−［［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−
（ジメトキシメチル）プロピルアミノ］メチル］−3,5
−ジメトキシフェノキシ］バレラート6.0g（12.4mmol）
及びジイソプロピルエチルアミン4.3ml（24.8mmol）を
加えた。25℃で一夜撹拌した後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、水、10％クエン酸溶液、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液か
ら溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグ
ラフィーに付し、30％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶
出して、エチル＝５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［（９−フ
ルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロイシル］−
Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−（ジメトキシ
メチル）プロピル］アミノ］メチル］−3,5−ジメトキ
シフェノキシ］バレラート8.06gを得た、MS:m/e 839.4
［Ｍ＋Na］+,855.3［Ｍ＋Ｋ］＋。
iv）エチル＝５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロイシル］−Ｎ−
［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−（ジメトキシメチ
ル）プロピル］アミノ］メチル］−3,5−ジメトキシフ
ェノキシ］バレラート8.0g（9.8mmol）及びピペリジン4
0mlを無水のジクロロメタン145mlに溶解し、この溶液を
室温で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下に濃
縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
付し、メタノール２％、ジクロロメタン49％及びヘキサ
ン49％の混液、次にメタノール５％、ジクロロメタン4
7.5％及びヘキサン47.5％の混液で溶出して、エチル＝
５−［４−［［Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）
−（ジメトキシメチル）プロピル］−Ｎ−（Ｌ−ロイシ
ル）アミノ］メチル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］
バレラート4.09gを透明な粘稠の油状物質として得た、M
S:m/e 595［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｖ）Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］
−３−メチル−Ｌ−バリン2.76g（7.8mmol）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩1.60g（8.5mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール1.60g（10.7mmol）をジクロロメタン70mlに
溶解し、この溶液を０℃で15分間撹拌した。次いで、ジ
クロロメタン70mlに溶解したエチル＝５−［４−［［Ｎ
−［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−（ジメトキシメ
チル）プロピル］−Ｎ−［Ｌ−ロイシル）アミノ］メチ
ル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］バレラート4.06g
（7.1mmol）及びＮ−エチルモルホリン2.7ml（21.3mmo
l）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を10
％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーに付し、35％の酢酸エチ
ルを含むヘキサンで溶出し、エチル＝５−［４−［［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］−
Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）−（ジメトキシ
メチル）プロピル］アミノ］メチル］−3,5−ジメトキ
シフェノキシ］バレラート6.11gを白色泡状物質として
得た、MS:m/e 952.5［Ｍ＋Na］+,968.5［Ｍ＋Ｋ］＋。
vi）エチル＝５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−
フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−メチル−Ｌ
−バリル］−Ｌ−ロイシル］−Ｎ−［3,3,3−トリフル
オロ−１（RS）−（ジメトキシメチル）プロピル］アミ
ノ］メチル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］バレラー
ト5.8g（6.3mmol）及びピペリジン18mlをジクロロメタ
ン90mlに溶解し、この溶液を室温で１時間撹拌した。次
いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、メタノール３％、ジクロロメ
タン48.5％及びヘキサン48.5％の混液で溶出し、エチル
＝５−［４−［［Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−１（R
S）−（ジメトキシメチル）プロピル］−Ｎ−［Ｎ−
（３−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−ロイシル］アミノ］
メチル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］バレラート4.1
gを白色泡状物質として得た、MS:m/e 708.6［Ｍ＋
Ｈ］+,730.5［Ｍ＋Na］＋。
vii）エチル＝５−［４−［［Ｎ−［3,3,3−トリフルオ
ロ−１（RS）−（ジメトキシメチル）プロピル］−Ｎ−
［Ｎ−（３−メチル−Ｌ−バリル）−Ｌ−ロイシル］ア
ミノ］メチル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］バレラ
ート4.0g（5.7mmol）をメタノール40mlに溶解し、炭酸
カリウム2.4g（17.3mmol）及び水8.0mlを加え、この混
合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水
20mlとジオキサン20mlとの混液に溶解し、Ｎ−［（９−
フルオレニル）メトキシカルボニルオキシ］スクシンイ
ミド2.9g（8.6mmol）を加え、この混合物を３時間撹拌
した。反応混合物に10％クエン酸を加えてpHを３に調整
した後、ジクロロメタンの３等分で洗浄した。有機層を
併せて塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、４％のte
rt−ブチルメチルエーテルを含むジクロロメタンで溶出
して、５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−ロイシル］−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
１（RS）−（ジメトキシメチル）プロピル］アミノ］メ
チル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］吉草酸5.12gを白
色泡状物質として得た、MS:m/e 870.8［Ｍ＋Ｈ−MeOH］
+,888.7［Ｍ＋Ｈ−CH3］+,889.7［Ｍ−CH3］+,902.7
［Ｍ＋Ｈ］+,924.7［Ｍ＋Na］＋。
viii）４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂5.4g（5.4m
mol）をジメチルホルムアミド30ml中で膨潤させ、樹脂
から過剰の溶媒を排液し、ジメチルホルムアミド/N−メ
チルモルホリン（9:1）の20mlづつで２回洗浄した。こ
の樹脂を、５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フ
ルオレニル）メトキシカルボニル］−３−メチル−Ｌ−
バリル］−Ｌ−ロイシル］−Ｎ−［3,3,3−トリフルオ
ロ−１（RS）−（ジメトキシメチル）プロピル］アミ
ノ］メチル］−3,5−ジメトキシフェノキシ］吉草酸4.9
8g（5.4mmol）及び２−（1H−ベンゾトリアゾール−１
−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラ
フルオロボラート1.74g（5.4mmol）を含むジメチルホル
ムアミド10ml中に再懸濁した。この懸濁液にジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解したＮ−メチルモルホリン1.18ml
（10.8mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した
後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド30mlづつで５
回洗浄した。この樹脂を無水酢酸2.03ml（21.6mmol）及
びＮ−メルモルホリン2.96ml（27mmol）を含むジメチル
ホルムアミド30ml中に再懸濁した。この混合物を30分間
撹拌した後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド30ml
づつで５回洗浄した。この樹脂をジメチルホルムアミド
／ピペリジン（4:1）の30ml中に再懸濁して撹拌した。
５分後、樹脂を排液し、上記のジメチルホルムアミド／
ピペリジン混液中に再懸濁し、さらに５分間撹拌した。
次に樹脂を排液し、ジメチルホルムアミド30mlづつで５
回洗浄した。
ix）パラグラフviii）で得られた樹脂に、ジメチルホル
ムアミド22mlに溶解したＮ−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］−３−（２−メチルフェニル）−Ｌ
−アラニン3.2g（8.1mmol）及び２−（1H−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニ
ウム・テトラフルオロボラート2.17g（6.75mmol）の溶
液を加え、次いでＮ−メチルモルホリン1.5ml（13.5mmo
l）を加えた。この混合物を30分間撹拌した後、樹脂を
排液し、ジメチルホルムアミドの30mlづつで５回、ジク
ロロメタンの30mlづつで２回、酢酸エチルの30mlづつで
２回そしてジエチルエーテルの30mlづつで２回洗浄し
た。乾燥後、５−［４−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−
フルオレニル）メトキシカルボニル］−２−メチル−Ｌ
−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ
−ロイシル］−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−１（RS）
−（ジメトキシメチル）プロピル］アミノ］メチル］−
3,5−ジメトキシフェノキシ］−Ｎ−（４−メチル−α
−（RS）−フェニルベンジル）バレルアミド−ポリスチ
レン複合体8.95gを淡褐色固体として得た、（0.31mmol/
gローディング:301nmでジベンゾフルベンを計量して評
価）。
実施例5: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオサボロラン−２−イル）
−３−ブテニル］−Ｌ−ロイシンアミド0.236g（0.215m
mol）を、水1.5ml、トリフルオロ酢酸13.5ml及びジクロ
ロメタン7mlの混液に溶解し、この溶液を室温で１時間
撹拌してから４℃で18時間放置した。反応溶液にトルエ
ンを加えて濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨
砕して得られる固体を濾取した。この固体をDynamaxC18
カラム（５μ、300Å、21.4mm×50mm）を用いたRP−HPL
Cに付して精製した。勾配溶離には６分間にSSA95％:SSB
5％を用い、凍結乾燥後、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−ブテニルボロン
酸69mgを泡状物質として得た、MS:m/e 847［Ｍ＋
Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）２−（ジクロロメチル）−4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン2g（9.48mmol）をテトラヒ
ドロフラン30mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、この溶
液を−78℃に冷やした。アリルマグネシウムブロミドの
1M溶液9.5ml（9.5mmol）を滴下し、混合溶液を室温で18
時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと塩化ナトリウム
飽和溶液及び2M塩酸との間に分配した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過して濃縮した後、得られた油状物質を蒸留
し、b.p.53℃/0.4mmHgを有する２−（１（RS）−クロロ
−３−ブテニル）−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン1.45gを得た。
ii）２−（１（RS）−クロロ−３−ブテニル）−4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.43g（6.6
mmol）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、窒素ガスの
雰囲気下、−78℃でリチルム・ビス（トリメチルシリ
ル）アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液6.6ml（6.6mmo
l）を滴下した。この混合溶液を室温で一夜撹拌した。
溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解した。不
溶物質を濾去し、０℃に冷やした濾液にトリフルオロ酢
酸1.5ml（19.8mmol）を加え、この溶液を０℃で30分間
撹拌した。生成した沈殿物を濾取して乾燥し、α−（R
S）−アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩0.
5gを得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.25g（0.2
7mmol）を、ジメチルホルムアミド4mlとジクロロメタン
4mlとの混液に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン0.15ml
（1.6mmol）を加え、窒素ガスの雰囲気下、この混合溶
液を−15℃に冷やした。イソブチル＝クロロホルマート
50mg（0.38mmol）を加え、この溶液を−15℃で10分間撹
拌した。α−（RS）−アリル−4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリ
フルオロ酢酸塩0.1g（0.32mmol）を加え、反応混合物を
室温で18時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルと2M
塩酸との間に分配した。有機層を、2M塩酸、水及び塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−２−イル］−３−ブテニル］−Ｌ−ロ
イシンアミド0.3gを固体の形で得た、MS:m/e 1097［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例6: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イ
ル］プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド0.25g（0.23mmo
l）を、水1.5ml、トリフルオロ酢酸13.5ml及びジクロロ
メタン7mlの混液に溶解し、この溶液を室温で１時間撹
拌して４℃で18時間放置した。反応溶液にトルエンを加
えて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕し
て得られる固体を濾取した。この固体をAquaporeオクチ
ルカラム（20μ、100mm×10mm）を用いたRP−HPLCで精
製した。勾配溶離には６分間にSSA95％:SSB5％〜SSA5
％:SSB95％を用いた。凍結乾燥後、１（RS）−［［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニ
ル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−
Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］プロピルホウ酸
92mgを泡状物質として得た、MS:m/e 835［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）２−（ジクロロメチル）−4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン2.64g（12.5mmol）をテトラ
ヒドロフラン30mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、この
溶液を−78℃に冷やした。エチルマグネシウムブロミド
の1.06M溶液11.8ml（12.5mmol）を滴下し、この混合溶
液を室温で18時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと塩
化ナトリウム飽和溶液及び2M塩酸との間に分配した。水
層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過して濾液から溶媒を留去後、得
られた油状物質を蒸留して、b.p.53℃/0.8mmHgを有する
２−［１（RS）−クロロプロピル］−4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン2.04gを得た。
ii）２−［１（RS）−クロロプロピル］−4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン2.03g（9.9mmo
l）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、窒素ガスの雰
囲気下、−78℃でリチウム＝ビス（トリメチルシリル）
アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液10ml（10mmol）を滴
下した。この溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し
て残渣をジエチルエーテルに溶解した。不溶物質を濾去
し、濾液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸2.3ml（3
0mmol）を加え、混合溶液を０℃で30分間撹拌した。生
成した沈殿物を濾取して乾燥し、α−（RS）−エチル−
4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２
−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩0.5gを白色固体と
して得た。
C11H21BNF3O4［299.15］としての元素分析： 計算値:C,44.17;H,7.08;N,4.68％、 実験値:C,44.06;H,7.05;N,4.71％。
iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.25g（0.2
7mmol）を、ジメチルホルムアミド2mlとジクロロメタン
5mlとの混液に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン0.15ml
（1.6mmol）を加え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を
−15℃に冷やし、イソブチル＝クロロホルマート50mg
（0.38mmol）を加えて、混合溶液を−15℃で10分間撹拌
した。α−（RS）−エチル−4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリフ
ルオロ酢酸塩0.1g（0.33mmol）を加え、混合溶液を室温
で18時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルと
2M塩酸との間に分配した。有機層を、2M塩酸、水及び塩
化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−２−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシン
アミド0.26gを固体の形で得た、MS:m/e 1085［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例7: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.16g（14.6mmol）
を、トリフルオロ酢酸4mlとジクロロメタン4mlとの混液
に溶解し、水４滴を加え、この溶液を室温で３時間撹拌
して濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕し
て得られた固体を濾取して乾燥した。凍結乾燥後、１
（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−
α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミ
ノ］ブチルボロン酸139mgを泡状物質として得た、MS:m/
e 849［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）２−（ジクロロメチル）−4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン0.5g（2.37mmol）をテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、この
溶液を−78℃に冷やした。プロピルマグネシウムブロミ
ドの1M溶液2.4ml（2.4mmol）を滴下し、この溶液を室温
で18時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと塩化ナトリ
ウム飽和溶液及び2M塩酸との間に分配した。水層を酢酸
エチルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去した後、２［１（RS）−クロロブ
チル］−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン0.38gを得、さらに精製することなく次の工程に使
用した。
ii）２［１（RS）−クロロブチル］−4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン0.37g（1.69mmol）を
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気
下、−78℃でリチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミ
ドの1Mテトラヒドロフラン溶液1.7ml（1.7mmol）を滴下
した。この溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、
残渣をジエチルエーテルに溶解した。不溶の物質を濾去
し、濾液を０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸0.39ml
（5.1mmol）を加え、この溶液を０℃で30分間撹拌し
た。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸蒸
留し、α−（RS）−プロピル−4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−２−メチルアミン0.62gを
褐色油状物質として得、さらに精製することなく次の工
程に使用した。
iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.2g（0.21
8mmol）を、ジメチルホルムアミド2mlとジクロロメタン
6mlとの混液に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン0.12ml
（1.1mmol）を加え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を
−15℃に冷やした。イソブチル＝クロロホルマート40mg
（0.31mmol）を加え、この溶液を−15℃で10分間撹拌し
た。α−（RS）−プロピル−4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリフ
ルオロ酢酸塩0.14g（0.44mmol）を加え、混合溶液を室
温で66時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルと2M塩
酸との間に分配した。有機層を、2M塩酸、水及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］
−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−
［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−２−イル）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド
0.17gを固体の形で得た、NMR（DMSO,400MHz）δ:0.75−
0.9（m,17H）,1.01−1.08（m,6H）,1.15−1.25（m,1
H）,1.35（s,36H）,1.4−1.7（m,4H）,1.75−1.8（m,1
H）,2.05−2.15（m,2H）,2.23（s,3H）,2.29−2.41（m,
6H）,2.55−2.6（m,1H）,2.7−2.74（m,1H）,2.95−3.0
5（m,1H）,4.15−4.25（m,3H）,4.48−4.55（m,1H）,4.
6−4.7（m,1H）,7.05−7.11（m,4H）,7.7−7.81（m,2
H）,8.05−8.12（m,2H）,8.15−8.25（m,2H）。
実施例8: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［3,3−ジフルオロ−
［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）ブチル］−Ｌ−ロイ
シンアミド0.126g（0.116mmol）を、トリフルオロ酢酸5
mlとジクロロメタン5mlとの混液に溶解し、数滴の水を
加え、この溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃
縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕して得られ
る固体を濾取した。この固体をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール／
酢酸／水（75:15:3:2）で溶出して、２（Ｓ）−［［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオ
ニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4−ジ
フルオロバレルアルデヒド67mgをm.p.128〜130℃を有す
るクリーム色固体として得た。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）4,4−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリン・ｐ−トルエン
スルホン酸塩1.5g（4.62mmol）をジメチルホルムアミド
に溶解し、ジ−tert−ブチル＝ジカーボナート1.71g
（7.85mmol）及びトリエチルアミン3.23ml（23.25mmo
l）を加え、この溶液を60℃で３時間撹拌した。反応溶
液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
得られた油状物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出して、Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−4,4−ジフルオロ−Ｌ−ノルバリン
1.16gを橙色油状物質として得、次の工程に直接使用し
た。
ii）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−4,4−ジフル
オロ−Ｌ−ノルバリン1.16g（4.62mmol）をジクロロメ
タン30mlに溶解し、トリエチルアミン6.4ml（46.2mmo
l）、N,N−ジメチルアミノピリジン564mg（4.62mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩1.77g（9.24mmol）及びN,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.8g（18.5mmol）を加
え、この溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、油状の残渣をシリカゲルを用いたクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、N,O−ジメチ
ル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）−4,4
−ジフルオロバレロヒドロキサマート547mgを無色の油
状物質として得た、MS:m/e 297［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−4,4−ジフルオロバレロヒドロキサマート5
47mg（1.85mmol）をテトラヒドロフラン12mlに溶解し、
０℃で撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウムの1M
テトラヒドロフラン溶液1.76ml（1.76mmol）を加え、こ
の溶液を15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと硫
酸水素カリウム飽和水溶液との間に分配した。有機層を
濃縮し、残渣を新たに製した塩化水素メタノール溶液に
溶解し、１時間後に溶液を濃縮して、3,3−ジフルオロ
−１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）ブチルアミン塩酸塩
372mgを白色固体として得た、MS:m/e 184［Ｍ＋
Ｈ］＋。
iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.3g（0.33mm
ol）をジクロロメタン15mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホ
リン0.22ml（1.98mmol）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩96mg（0.5m
mol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール45mg（0.33mmo
l）及び3,3−ジフルオロ−１（Ｓ）−（ジメトキシメチ
ル）ブチルアミン塩酸塩217mg（0.99mmol）を加え、こ
の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸及
び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエ
ーテルを加え、磨砕して得られる固体を濾取して乾燥
し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［3,3−ジフルオロ−
１（Ｓ）−ジメトキシメチル）ブチル］−Ｌ−ロイシン
アミド143mgを得た、MS:m/e 1106［Ｍ＋Na］＋。
実施例9: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（ジメトキ
シメチル）−２−（メチルチオ）エチル］−Ｌ−ロイシ
ンアミド80mg（0.075mmol）を、３滴の水を含むトリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタン（1:1）の10mlに溶解し、
窒素ガスの雰囲気下、この溶液を90分間撹拌した。反応
溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に２回トルエンを加え
て共沸濃縮した。残留する固形物にジエチルエーテル10
mlを加えて磨砕し、２（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−ア
スパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ
−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ
−ロイシル］アミノ］−３−（メチルチオ）プロピオン
アルデヒド60mgを白色固体として得た、MS:m/e 851.5
［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチル−
Ｌ−システイン2g（8.51mmol）を無水のテトラヒドロフ
ラン60mlに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物1.81g（11.9mmol）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩2.28g（1
1.88mmol）、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
1.16g（11.90mmol）及びN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン5.9ml（33.87mmol）を加えた。この混合物を室温で
一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと５％
（w/v）クエン酸水溶液との間に分配した。有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和溶
液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、N,O−ジメチル＝２（Ｒ）−（tert−
ブトキシホルムアミド）−３−（メチルチオ）プロピオ
ノヒドロキサマート2.27gを無色の油状物質として得
た、MS:m/e 279［Ｍ＋Ｈ］＋。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｒ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−３−（メチルチオ）プロピオノヒドロキサ
マート2.22g（7.90mmol）を無水のテトラヒドロフラン2
5mlに溶解し、この溶液を０℃に冷やし、水素化アルミ
ニウムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液4.69ml（4.
69mmol）を滴下して15分間撹拌した。硫酸水素カリウム
飽和水溶液を滴下して反応を停止させ、次いでジエチル
エーテル50mlを加えた。この混合物を20分間激しく撹拌
した。有機層を分離して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
てアルデヒド1.75gを得、さらに精製することなく、窒
素ガスの雰囲気下、塩化水素飽和のメタノール溶液20ml
に溶解して室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
に２回トルエンを加えて再度濃縮し、ジメチルアセター
ル1.3gを無色の油状物質として得た。
上記のジメチルアセタール90mg（0.45mmol）をジクロ
ロメタン40mlに溶解し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロ
イシン200mg（0.45mmol）、Ｎ−エチルモルホリン100mg
（0.87mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物40mg（0.26mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩50mg（0.26mm
ol）を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。有機層
を５％（w/v）クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られる油状物質にジエチ
ルエーテル10mlを加えた磨砕し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオ
ニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−N1−［１（Ｒ）−（ジメトキシメチル）−２−（メチ
ルチオ）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド165mgを白色固
体として得た、MS:m/e 1065.7［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例10: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）−３−ブテニル］−Ｌ−ロイシンアミド50mg
（0.048mmol）を、３滴の水を含むトリフルオロ酢酸／
ジクロロメタン（1:1）の4mlに溶解し、窒素ガスの雰囲
気下、この溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮乾固し、残渣に２回トルエンを加えて再度濃縮し
た。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨
砕し、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］−４−ペンテンアルデヒド30mgを得た、M
S:m/e 831.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｌ−アリルグリシン塩酸塩1.13g（7.46mmol）を、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液20mlとジオキサン20mlと
の混液に溶解し、ジ−tert−ブチル＝ジカーボナート1.
95g（8.93mmol）を加え、この溶液を一夜撹拌し、減圧
下に濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルと水との間
に分配した。水層を2M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に
濃縮し、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アリ
ルグリシン1.6gを無色の油状物質として得た、1HNMR（2
50MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,2.4−2.7（m,2H）,4.3−
4.5（m,1H）,5.0（br.d,1H）,5.1−5.2（m,2H）,5.6−
5.8（m,1H）。
ii）実施例10のｉ）に記載した方法に準じ、Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アリルグリシン1.6g（7.
44mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.4g（1
0.4mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩1.99g（10.4mmol）、N,O
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.02g（10.46mmo
l）及びエチルジイソプロピルアミン2.6ml（14.93mmo
l）から、N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシ
ホルアミド）−４−ペンテノヒドロキサマート1.9gを無
色の油状物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.
4（s,9H）,2.3−2.6（m,2H）,3.2（s,3H）,3.8（s,3
H）,4.6−4.7（m,1H）,5.0−5.4（m,3H）,5.6−5.8（m,
1H）。
iii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
アミド）−４−ペンテノヒドロキサマート1.9g（7.36mm
ol）を無水のテトラヒドロフラン20mlに溶解し、この溶
液を０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの1Mテ
トラヒドロフラン溶液5.40ml（5.40mmol）を滴下し、こ
の溶液を25分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水溶液
を滴下して反応を停止させ、次いでジエチルエーテル50
mlを加えた。この混合物を20分間激しく撹拌した。有機
層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアルデヒ
ドを得、さらに精製することなく、塩化水素飽和のメタ
ノール溶液25mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒
を留去し、残渣に２回トルエンを加えて再度濃縮し、ア
ミノ酸アセタールを褐色の油状物質として得た。
iv）上記のアミノ酸アセタール40mg（0.22mmol）をジク
ロロメタン4mlに溶解し、次にＮ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシン200mg（0.22mmol）、Ｎ−エチルモルホリ
ン0.1ml（0.78mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１水和物35mg（0.22mmol）及び１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩50
mg（0.26mmol）を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し
た。有機層を５％（w/v）クエン酸水溶液及び炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得らた油状物質に
ジエチルエーテル10mlを加えて磨砕し、N2−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）−３−
ブテニル−Ｌ−ロイシンアミド148mgを白色固体として
得た、MS:m/e 1013.6［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例11: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［２−（ブチルチオ）−
１（Ｒ）−（ジメトキシメチル）エチル］−Ｌ−ロイシ
ンアミド90mg（0.081mmol）を、３滴の水を含むトリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタン（1:1）の10mlに溶解し、
窒素ガスの雰囲気下、この溶液を90分間撹拌した。反応
溶液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に２回トルエンを加え
て再度濃縮した。残留する固形物にジエチルエーテル10
mlを加えて磨砕し、２（Ｒ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−（ブチルチオ）プロピ
オンアルデヒド80mgを白色固体として得た、MS:m/e 89
3.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｌ−システイン2g（16.53mmol）を水／エタノール
（1:1）の40mlに溶解し、粒状の水酸化ナトリウム1.33g
（33.25mmol）を加えた。沃化ブチル3.04g（16.53mmo
l）を加え、この混合物を２時間撹拌した。得られたＳ
−アルキル化生成物を、ジ−tert−ブチル＝ジカーボナ
ート3.96g（18.14mmol）と反応させ、この混合物を１時
間撹拌した。さらにジ−tert−ブチル＝ジカーボナート
3.61g（16.53mmol）を加えて一夜撹拌した。反応溶液を
減圧下に濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルと炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。水層を2M塩
酸及び酢酸エチルに分配することによって酸性にし、分
離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ブチル
−Ｌ−システイン4.3gを褐色油状物質として得た、1HNM
R（250MHz,CDCl3）δ:0.9（t,3H）,1.3−1.6（m,4H）,
1.4（s,9H）,2.55（t,2H）,3.0（br.d,2H）,4.5（m,1
H）,5.3（br.d,1H）。
ii）実施例10のｉ）に記載した方法に準じ、ジクロロメ
タン30ml中で、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｓ
−ブチル−Ｌ−システイン2.15g（7.76mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１水和物1.19g（7.77mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩2.24g（11.68mmol）、N,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.14g（11.68mmol）及
びＮ−エチルモルホリン1.34g（11.64mmol）から、生成
物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／石
油エーテル（1:2）で溶出して、N,O−ジメチル＝２
（Ｒ）−（tert−ブトキシホルアミド）−３−（ブチル
チオ）プロピオノヒドロキサマート2.0gを無色の油状物
質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:0.9（t,3H）,
1.3−1.6（m,4H）,1.4（s,9H）,2.55（t,2H）,2.6−2.7
（dd,1H）,2.8−2.9（dd,1H）,3.2（s,3H）,3.75（s,3
H）,4.8−4.9（m,1H）,5.3（br.d,1H）。
iii）N,O−ジメチル＝２（Ｒ）−（tert−ブトキシホル
アミド）−３−（ブチルチオ）プロピオノヒドロキサマ
ート0.3g（0.94mmol）を無水のテトラヒドロフラン10ml
に溶解し、この溶液を０℃に冷やし、水素化アルミニウ
ムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.55ml（0.55mm
ol）を滴下し、反応混合物を15分間撹拌した。硫酸水素
カリウム飽和水溶液を滴下して反応を停止させ、次いで
ジエチルエーテル20mlを加えた。この混合物を20分間激
しく撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去してアルデヒドを得、さらに精製することなく、
塩化水素飽和のメタノール溶液20mlに溶解し、窒素ガス
の雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残
渣に２回トルエンを加えて再度濃縮し、アミノ酸アセタ
ールを褐色の油状物質として得た。
上記のアミノ酸アセタール200mg（0.82mmol）をジク
ロロメタン40mlに溶解し、次に［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオ
ニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシン200mg（0.22mmol）、Ｎ−エチルモルホ
リン100mg（0.87mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール40mg（0.26mmol）及び１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩50mg（0.
26mmol）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。有
機層を５％（w/v）クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物質にジエ
チルエーテル10mlを加えて磨砕し、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−N1−［２−（ブチルチオ）−１（Ｒ）−（ジメ
トキシメチル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド160mgを
白色固体として得た、MS:m/e 1075.6［Ｍ＋Ｈ−MeOH］
＋。
実施例12: N1−［２−（ベンジルチオ）−１（Ｒ）−（ジメトキ
シメチル）エチル］−N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロ
イシンアミド56mg（0.049mmol）を、３滴の水を含むト
リフルオロ酢酸／ジクロロメタン（1:1）の10mlに溶解
し、この溶液を90分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃
縮乾固し、残渣に２回トルエンを加えて再度濃縮した。
残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨砕
し、３−（ベンジルチオ）−２（Ｒ）−［［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］プロピオンアルデヒド
40mgを白色固体として得た、MS:m/e 927.6［Ｍ＋
Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）実施例10のｉ）に記載した方法に準じ、Ｓ−ベンジ
ル−Ｌ−システイン1g（4.74mmol）、炭酸水素ナトリウ
ム0.8g（9.5mmol）及びジ−tert−ブチル＝ジカーボナ
ート1.4g（6.4mmol）から、Ｓ−ベンジル−Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン1.4gを無色の
油状物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4
（s,9H）,2.8−2.9（m,2H）,3.7（s,2H）,4.4−4.5（m,
1H）,5.3（d,1H）,7.2−7.4（m,5H）。
ii）実施例９のｉ）に記載した方法に準じ、ジクロロメ
タン40ml中で、Ｓ−ベンジル−Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−システイン1.4g（4.52mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１水和物0.70g（4.6mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩1.30g（6.77mmol）、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩0.66g（6.77mmol）及び
Ｎ−エチルモルホリン0.78g（6.77mmol）から、N,O−ジ
メチル＝３−（ベンジル）−２（Ｒ）−（tert−ブトキ
シホルアミド）プロピオノヒドロキサマート0.60gを無
色の油状物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.
4（s,9H）,2.55−2.65（dd,1H）,2.75−2.85（dd,1H）,
3.2（s,3H）,3.7（s,3H）,3.72（s,2H）,4.9（m,1H）,
5.3（d,1H）,7.2−7.35（m,5H）。
iii）N,O−ジメチル＝３−（ベンジル）−２−（Ｒ）−
（tert−ブトキシホルアミド）プロピオノヒドロキサマ
ート0.48g（1.36mmol）を無水のテトラヒドロフラン10m
lに溶解し、この溶液を０℃に冷やし、水素化アルミニ
ウムリチウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.95ml（0.95
mmol）を滴下し、反応混合物を15分間撹拌した。硫酸水
素カリウム飽和水溶液を滴下して反応を停止させ、次い
でジエチルエーテル20mlを加えた。この混合物を20分間
激しく撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去してアルデヒドを得、さらに精製することな
く、塩化水素飽和のメタノール溶液10mlに溶解し、室温
で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に２回トルエン
を加えて再度濃縮し、アミノ酸アセタールを褐色の油状
物質として得た。
上記のアミノ酸アセタール100mg（0.36mmol）をジク
ロロメタン40mlに溶解し、次にＮ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシン200mg（0.22mmol）、Ｎ−エチルモルホリ
ン100mg（0.87mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール40mg（0.30mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩50mg（0.26
mmol）を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。有機
層を５％（w/v）クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物質にジエチ
ルエーテル10mlを加えて磨砕し、N1−［２−（ベンジル
チオ）−１（Ｒ）−（ジメトキシメチル）エチル］−N2
−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカ
ルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンアミド160mgを白色
固体として得た、MS:m/e 1109.8［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例13: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）−３−ペンチニル］−Ｌ−ロイシンアミド49
mg（0.046mmol）を、３滴の水を含むトリフルオロ酢酸
／ジクロロメタン（1:1）の4mlに溶解し、窒素ガスの雰
囲気下、この溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に２回トルエンを加えて再度濃縮し
た。残留する固形物にジエチルエーテル10mlを加えて磨
砕し、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］−４−ヘキシナール30mgを白色固体として
得た、MS:m/e 843.6［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）実施例10のｉ）に記載した方法に準じ、Ｌ−（２−
ブチニル）グリシン（Saeki et al.Int.J.Peptide Prot
ein Res.1986,27,360−365に記載の方法により製造し
た）の1.0g（7.80mmol）、炭酸水素ナトリウム2.66g（3
1.7mmol）及びジ−tert−ブチル＝ジカーボナート1.89g
（8.66mmol）から、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−（２−ブチニル）グリシン1.94gを無色の油状物
質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.45（s,9
H）,1.75（t,3H）,2.6−2.9（m,2H）,4.4−4.5（m,1
H）,5.3（br,d,1H）。
ii）実施例９のｉ）に記載した方法に準じ、テトラヒド
ロフラン80ml中で、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−（２−ブチニル）グリシン1.74g（7.67mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.45g（9.5mmol）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩2.06g（10.73mmol）、N,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩1.05g（10.77mmol）及びエチ
ルジイソプロピルアミン5.3ml（30.43mmol）から、N,O
−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミ
ド）−４−ヘキシノヒドロキサマート2.0gを無色の油状
物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9
H）,1.75（t,3H）,2.55（m,2H）,3.2（s,3H）,3.5（s,3
H）,4.7−4.8（m,1H）,5.35（br.d,1H）。
iii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−４−ヘキシノヒドロキサマート1.0g（3.70
mmol）を無水のテトラヒドロフラン10mlに溶解し、この
溶液を０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの1M
テトラヒドロフラン溶液2.59ml（2.59mmol）を滴下し、
反応混合物を30分間撹拌した。硫酸水素カリウム飽和水
溶液20mlを滴下して反応を停止させ、次いでジエチルエ
ーテル50mlを加えた。この混合物を30分間激しく撹拌し
た。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
アルデヒドを得、さらに精製することなく、塩化水素飽
和のメタノール溶液10mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気
下、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に２回
トルエンを加えて再度濃縮し、アミノ酸アセタールを褐
色の油状物質として得た。
上記のアミノ酸アセタール47mg（0.24mmol）をジクロ
ロメタン20mlに溶解し、次にＮ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシン200mg（0.22mmol）、Ｎ−エチルモルホリ
ン0.1ml（0.78mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール42mg（0.27mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩59mg（0.31
mmol）を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。有機
層を５％（w/v）クエン酸水溶液及び炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物質にジエチ
ルエーテル10mlを加えて磨砕し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオ
ニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）−３−ペンチ
ニル］−Ｌ−ロイシンアミド110mgを白色固体として得
た、MS:m/e 1025.8［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例14: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（RS）−（ジメトキ
シメチル）−２−（３−チエニル）エチル］−Ｌ−ロイ
シンアミド0.065g（0.06mmol）を、３滴の水を含むジク
ロロメタン／トリフルオロ酢酸（1:1）の10mlに溶解し
た。この溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した
後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（120:
15:3:2）で溶出し、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−（３−チエニル）プロ
ピオンアルデヒド0.035gを白色固体として得た、MS:m/e
887.7［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）３−（３−チエニル）−DL−アラニン0.5g（2.92mm
ol）を、水15mlとジオキサン15mlとの混液に溶解し、炭
酸水素ナトリウム2.5g（29.76mmol）及びジ−tert−ブ
チル＝ジカーボナート3.53g（16.19mmol）を加え、この
溶液を２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮乾固した。残
渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
との間に分配した。水層を2M塩酸で酸性にして酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に濃縮し、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３
−（３−チエニル）−DL−アラニン0.685gを無色の油状
物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9
H）,2.9（dd,1H）,3.15（dd,1H）,4.3（m,1H）,7.0（d,
1H）,7.1（br.s,1H）,7.3（m,1H）。
ii）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（３−チ
エニル）−DL−アラニン0.69g（2.55mmol）をジクロロ
メタン40mlに溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩0.34g（3.56mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１水和物0.54g（3.53mmol）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩0.68g（3.55mmol）及び４−エチルモルホリン1.0g
（8.70mmol）を加え、得られた溶液を室温で一夜撹拌し
た。反応溶液を、５％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、粗生
成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、
30％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出し、N,O−
ジメチル＝２（RS）−（tert−ブトキシホルムアミド）
−３−（３−チエニル）プロピオノヒドロキサマート0.
75gを白色固体として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:
1.4（s,9H）,2.95（dd,1H）,3.05（dd,1H）,3.15（s,3
H）,3.65（s,3H）,4.9（m,1H）,5.15（br.d,1H）,6.9
（d,1H）,7.0（d,1H）,7.2（m,1H）。
iii）N,O−ジメチル＝２（RS）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−３−（３−チエニル）プロピオノヒドロキ
サマート0.2g（0.64mmol）を無水のテトラヒドロフラン
10mlに溶解して０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチ
ウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.5ml（0.5mmol）を滴
下して、この混合溶液を15分間撹拌した。硫酸水素カリ
ウム飽和水溶液を滴下して反応を停止させ、次いでジエ
チルエーテル30mlを加えた。得られた２相系を１時間激
しく撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアルデヒド
を得、精製することなく、塩化水素飽和のメタノール溶
液10mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し
た後、所望のジメチルアセタールを精製することなく次
の工程に使用した。
上記のジメチルアセタールをジクロロメタン40mlに溶
解し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.15g（0.1
6mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.03g（0.
2mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩0.038g（0.2mmol）及びＮ
−エチルモルホリン0.08g（0.65mmol）を加え、混合溶
液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を、５％クエン酸
溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付し、５％のメタノールを含むジ
クロロメタンで溶出し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−
［１（RS）−（ジメトキシメチル）−２−（３−チエニ
ル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.07gを白色固体と
して得た、MS:m/e 1069［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例15: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）−２−（２−チエニル）エチル］−Ｌ−ロイ
シンアミド0.08g（0.07mmol）を、３滴の水を含むジク
ロロメタン／トリフルオロ酢酸（1:1）の10mlに溶解
し、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した
後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（120:
15:3:2）で溶出して、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−（２−チエニル）プロ
ピオンアルデヒド0.021gを白色固体として得た、MS:m/e
887.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２−チ
エニル）−Ｌ−アラニン0.63g（2.33mmol）をジクロロ
メタン5mlに溶解し、次いで、N,O−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩0.34g（3.48mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１水和物0.36g（2.35mmol）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩0.67g（3.49mmol）及びＮ−エチルモルホ
リン0.40g（3.47mmol）を加えた。得られた溶液を室温
で一夜撹拌した。反応溶液を、５％クエン酸溶液、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシ
ホルムアミド）−３−（２−チエニル）プロピオノヒド
ロキサマート0.70gを白色固体として得た、1HNMR（250M
Hz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,3.1（dd,1H）,3.15（s,3
H）,3.2（dd,1H）,3.7（s,3H）,4.9（br.d,1H）,5.8
（m,1H）,6.8（d,1H）,6.9（dd,1H）,7.15（d,1H）。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−３−（２−チエニル）プロピオノヒドロキ
サマート0.4g（1.27mmol）を無水のテトラヒドロフラン
10mlに溶解して０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチ
ウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.9ml（0.9mmol）を滴
下し、得られた溶液を15分間撹拌した。硫酸水素カリウ
ム飽和水溶液15mlを滴下して反応を停止させ、次いでジ
エチルエーテル30mlを加えた。得られた２相系を40分間
激しく撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去してアルデヒ
ドを得、さらに精製することなく、塩化水素飽和のメタ
ノール溶液10mlに溶解して室温で２時間撹拌した。溶媒
を留去した後、所望のジメチルアセタールを精製するこ
となく次の工程に使用した。
上記のジメチルアセタールをジクロロメタン40mlに溶
解し、次いで、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−
（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチ
ル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニル
アラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン
0.20g（0.22mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.04g（0.26mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩0.05g（0.26m
mol）及びＮ−エチルモルホリン0.10g（0.87mmol）を加
えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、５％クエン
酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリ
ウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去した後、粗生成物にジエチルエーテ
ルを加えて磨砕し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３
−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１
（Ｓ）−（ジメトキシメチル）−２−（２−チエニル）
エチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.16gを白色固体として
得た、MS:m/e 1069.6［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例16: 実施例４に記載した方法に準じ、Ｎ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシ
ンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパル
チル］−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル］−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロ
ブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e 883.5
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例17: 実施例４に記載した方法に準じ、Ｎ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｌ−バリンを用い、２（R
S）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボ
キシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バ
リル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4
−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得
た、MS:m/e 843.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例18: 実施例４に記載した方法に準じ、Ｎ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｌ−アラニンを用い、２
（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−
アラニル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,
4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として
得た、MS:m/e 815.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例19: 実施例４に記載した方法に準じ、Ｎ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｄ−バリンを用い、２（R
S）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボ
キシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バ
リル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4
−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得
た、MS:m/e 843.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例20: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロ
ピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4
（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5
−トリメチル−4,6−メタノール−1,3,2−ベンゾジオキ
サボロラン−２−イル）ペンチル−Ｌ−ロイシンアミド
0.2g（0.2mmol）をアセトン12mlに溶解し、0.1M酢酸ア
ンモニウム水溶液12mlを加えた。過沃素酸ナトリウム0.
21g（1mmol）を加え、得られた混合物を室温で22時間撹
拌した。次いで水7mlを少量の過沃素酸ナトリウムと共
に加えた。得られた溶液を、さらに５時間撹拌した。減
圧下にアセトンを留去し、水性の残留物に2N塩酸を加え
て酸性にし、酢酸エチルで抽出した。水層に塩化ナトリ
ウム飽和溶液を加えて、さらに酢酸エチルで抽出した。
有機層を併せて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、濾取して
乾燥し、１（Ｒ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］ペンチルボロン酸167mgを白色固体として
得た、MS:m/e 845.4［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）実施例21のｉ）及びii）に記載した方法に準じ、３
−ブテニルマグネシウムブロミドの代わりに、ブチルマ
グネシウムブロミドを用い、α（Ｒ）−ブチル−3a
（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ
−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジ
オキサボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ酢酸
塩（1:1）を得、さらに精製することなく次の工程に使
用した。
ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシン0.25g（0.27mmol）を、ジメチル
ホルムアミド2mlとジクロロメタン4mlとの混液に溶解し
た。Ｎ−メチルモルホリン0.15ml（1.4mmol）を加え、
窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−10℃に冷やした。イ
ソブチル＝クロロホルマート45mg（0.32mmol）を加え、
この溶液を−10℃で10分間撹拌した。α（Ｒ）−ブチル
−3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベン
ゾジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ
酢酸塩（1:1）の0.2g（0.54mmol）を加え、この混合物
を室温で16時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで
希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル
を加えて磨砕して乾燥して、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メ
タノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−２−イル）ペ
ンチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.227gを白色固体として
得た、MS:m/e 1165.9［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシ
カルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6
（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチ
ル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−２
−イル）−４−ペンテニル］−Ｌ−ロイシンアミド300m
g（0.26mmol）を、トリフルオロ酢酸2.5mlとジクロロメ
タン3.5mlとの混液に溶解した。この溶液を室温で45分
間撹拌した後、トルエンを加えて濃縮した。残渣にジエ
チルエーテルを加えて磨砕し、固形物を濾取して乾燥
し、次いで、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（170:1
5:3:2）で溶出し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）
−（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロラン−２−イル）ペンチル−Ｌ−ロイ
シンアミド135mgを白色固体として得た、MS:m/e 995.3
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例21: 実施例20の最初のパラグラフに記載した方法に準じ、
N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピ
オニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4
（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5
−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボ
ロラン−２−イル）−４−ペンテニル］−Ｌ−ロイシン
アミドを、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボ
キシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］
−４−ペンテニルボロン酸に変換した。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）２−（ジクロロメチル）−3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6
（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチ
ル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール0.5g
（1.9mmol）をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、窒素ガ
スの雰囲気下、この溶液を−78℃に冷却した。３−ブテ
ニルマグネシウムブロミドの0.5Mテトラヒドロフラン溶
液4.5ml（2.3mmol）を滴下し、得られた溶液を２分間撹
拌した。次いで塩化亜鉛（II）の2M溶液3ml（1.52mmo
l）を加え、この混合物を16時間撹拌し、その間に室温
まで徐々に昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、2M塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル／
ヘキサン（1:9）で溶出し、２−［１（Ｓ）−クロロ−
４−ペンテニル］−3a（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−
ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,
3,2−ベンゾジオキサボロール177mgを得た、NMR（CDC
l3）δ:0.83（s,3H）,1.15（d,1H）,1.30（s,3H）,1.42
（s,3H）,1.85−1.95（m,4H）,2.08（t,1H）,2.15−2.3
5（m,4H）,3.49（dd,1H）,4.35（dd,1H）,5.0（dd,1
H）,5.07（dd,1H）,5.78（m,1H）。
ii）２−［１（Ｓ）−クロロ−４−ペンテニル］−（3a
（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5
−トリメチル−4,6−メタノール−1,3,2−ベンゾジオキ
サボロール0.158g（0.56mmol）をテトラヒドロフラン2m
lに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、−78℃に冷却した。
リチウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドの1Mテトラ
ヒドロフラン溶液0.56ml（0.56mmol）を滴下した。この
溶液を一夜撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させ
た。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解して
不溶物質を濾去した。溶媒を留去して残渣をジメチルエ
ーテル2mlに溶解し、この溶液を０℃に冷やした。トリ
フルオロ酢酸0.12ml（1.7mmol）を加え、この溶液を０
℃で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエ
ンを加えて共沸濃縮し、α（Ｒ）−（３−ブテニル）−
3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒド
ロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾ
ジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ酢
酸塩（1:1）の0.0226gを油状物質として得、さらに精製
することなく次の工程に使用した。
iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシン0.35g（0.38mmol）を、ジメチルホルム
アミド2mlとジクロロメタン6mlとの混液に溶解した。Ｎ
−メチルモルホリン0.21ml（1.9mmol）を加え、窒素ガ
スの雰囲気下、この溶液を−15℃に冷やした。イソブチ
ルクロロホルマート66mg（0.46mmol）を加え、この溶液
を−15℃で10分間撹拌した。α（Ｒ）−（３−ブテニ
ル）−3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−
ベンゾジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリフル
オロ酢酸塩（1:1）の0.2g（0.53mmol）を加え、この混
合物を室温で５時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタ
ンで希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣にジエチル
エーテルを加えて磨砕して乾燥し、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）
−（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロラン−２−イル）−４−ペンテニル］
−Ｌ−ロイシンアミド0.309gを固体として得、さらに精
製することなく使用した。
iv）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6
（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチ
ル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−２
−イル）−４−ペンテニル］−Ｌ−ロイシンアミド300m
g（0.26mmol）を、トリフルオロ酢酸3.5mlとジクロロメ
タン3.5mlとの混液に溶解した。この溶液を室温で45分
間撹拌した後、トルエンを加えて濃縮した。残渣にジエ
チルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取して
乾燥し、次いでシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（170:
15:3:2）で溶出し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）
−（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサ
ヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロラン−２−イル）−４−ペンテニル］
−Ｌ−ロイシンアミド135mgを白色固体として得た、MS:
m/e 995.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例22: 実施例20の最初のパラグラフに記載した方法に準じ、
N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピ
オニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4
（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5
−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボ
ロラ−２−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミドを、
１（Ｒ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキ
シプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］プ
ロピルボロン酸に変換した。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）実施例21のｉ）及びii）に記載した方法に準じ、３
−ブテニルマグネシウムブロミドの代わりに、エチルマ
グネシウムブロミドを用い、α（Ｒ）−エチル−3a
（Ｒ）−エチル−3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メ
タノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−２−メチルア
ミン・トリフルオロ酢酸塩（1:1）を得、さらに精製す
ることなく次の工程に使用した。
ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.35g（0.38mmo
l）を、ジメチルホルムアミド3mlとジクロロメタン7ml
との混液に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン0.2ml（1.9
mmol）を加え、窒素ガスの雰囲気下、この溶液を−10℃
に冷却した。イソブチル＝クロロホルマート68ml（0.53
mmol）を加え、この溶液を−10℃で10分間撹拌した。α
（Ｒ）−エチル−3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a
（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メ
タノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロラン−２−メチルア
ミン・トリフルオロ酢酸塩（1:1）の0.18g（0.53mmol）
を加え、この混合溶液を室温で16時間撹拌した。濃縮
後、残渣を酢酸エチルと2M塩酸との間に分配した。有機
層を、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジ
エチルエーテルを加えて磨砕し、濾取して乾燥し、N2−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカル
ボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（3a（Ｓ）,4
（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−3a,5,5
−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボ
ロラン−２−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド0.
22gを固体として得、さらに精製することなく使用し
た。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（3a
（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒドロ
−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジ
オキサボロラン−２−イル）プロピル］−Ｌ−ロイシン
アミド0.22g（0.19mmol）を、トリフルオロ酢酸5mlとジ
クロロメタン5mlとの混液に溶解し、この溶液を室温で
１時間撹拌した後、トルエンを加えて濃縮した。残渣に
ジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固体を濾取
して乾燥し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−
α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−
（3a（Ｓ）,4（Ｓ）,5,6（Ｓ）,7,7a（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ）−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベ
ンゾジオキサボロラン−２−イル）プロピル］−Ｌ−ロ
イシンアミド170mgを白色固体として得た、MS:m/e 969.
4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例23: 0.25mmol/gの５−［２−［１（RS）−［［Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］プロピル］−４（RS）,5,5−トリメチル−
1,3,2−ジオキソボロラン−４−イル］−３（RS）−メ
チル−Ｎ−［α（RS）−（４−メチルフェニル）ベンジ
ル］バレルアミド−ポリスチレン複合体4gをジメチルホ
ルムアミド中で20分間膨潤させ、次いでジメチルホルム
アミド／ピペリジン（4:1）中に懸濁して撹拌した。５
分後、樹脂を排液し、さらに５分間ジメチルホルムアミ
ド／ピペリジン（4:1）中に懸濁して撹拌した。樹脂を
排液し、ジメチルホルムアミドで５回洗浄した。
Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−
３−メチル−Ｌ−バリン2.1g（6mmol）のジメチルホル
ムアミド溶液に、上記の樹脂を懸濁し、ジメチルホルム
アミドに溶解した２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフ
ルオロボラート1.9g及びＮ−メチルモルホリン1.3mlの
混合物を加えた。40分間撹拌した後、樹脂を排液し、ジ
メチルホルムアミドで５回洗浄した。
上記の樹脂をジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に再懸濁して撹拌した。５分後、樹脂を排液し、
さらに５分間、ジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に懸濁して撹拌した。次いで樹脂を排液し、ジメ
チルホルムアミドで５回洗浄した。
次いで、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボ
ニル］−３−（２−メチルフェニル）−Ｌ−アラニン2.
4g（6mmol）のジメチルホルムアミド溶液に樹脂を懸濁
し、ジメチルホルムアミドに溶解した２−（1H−ベンゾ
トリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウ
ロニウム・テトラフルオロボラート1.9g及びＮ−メチル
モルホリン1.3mlの混合物を加えた。40分間撹拌した
後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミドで５回洗浄し
た。
この樹脂40mgを、ジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）の0.7ml中に再懸濁し、５分後、樹脂を排液し、
さらに５分間、ジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に懸濁して撹拌した。次いで、樹脂を排液し、ジ
メチルホルムアミドで５回洗浄した。
樹脂をＮ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミン酸の0.2M
ジメチルスルホキシド溶液0.5ml中に懸濁し、次にジメ
チルホルムアミドに溶解した0.2Mの２−（1H−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロ
ニウム・テトラフルオロボラート及び0.4MのＮ−メチル
モルホリンの混合物0.5mlを加えた。１時間撹拌した
後、樹脂を排液し、ジメチルホルムアミドの1mlづつで
５回洗浄した。
樹脂をジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:1）の
0.7ml中に懸濁して撹拌した。５分後、樹脂を排液し、
さらに５分間、ジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に再懸濁して撹拌した。次いで、樹脂を排液し、
ジメチルホルムアミドの1mlづつでで５回洗浄した。
樹脂をＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−チロシンのジメチルスルホキ
シド溶液0.5ml中に懸濁し、ジメチルホルムアミドに溶
解した0.2Mの２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフル
オロボラート及び0.4MのＮ−メチルモルホリンの混合物
0.5mlを加えた。１時間撹拌した後、樹脂を排液し、ジ
メチルホルムアミドの1mlづつで５回洗浄した。
樹脂を、ジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:1）
の0.7ml中に再懸濁して撹拌した。５分後、樹脂を排液
し、さらに５分間ジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）中に再懸濁して撹拌した。次いで、樹脂を排液
し、ジメチルホルムアミドの1mlづつで５回洗浄した。
樹脂を、tert−ブチル＝水素＝スクシナートの0.2Mジ
メチルホルムアミド溶液0.5mlに懸濁し、次いで２−（1
H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラ
メチルウロニウム・テトラフルオロボラートの0.2M及び
Ｎ−メチルモルホリンの0.4Mのジメチルホルムアミド溶
液0.5mlを加えた。１時間撹拌した後、樹脂を排液し、
ジメチルホルムアミドの1mlづつで５回そしてジクロロ
メタンの1mlづつで２回洗浄した。
ジクロロメタン0.2mlを樹脂に加え、樹脂をトリフル
オロ酢酸／水（19:1）の0.7mlで処理して90分間撹拌し
た。次いで、樹脂を濾取し、トリフルオロ酢酸／水（1
9:1）の0.7mlで洗浄した。トリフルオロ酢酸及び水の混
液を併せて真空遠心分離器で濃縮し、樹脂をアセトニト
リル／水（1:1）に懸濁して凍結乾燥し、１（RS）−
［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプ
ロピオニル）−Ｌ−チロシル］−Ｌ−α−グルタミル］
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−
Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］プロピルボロン
酸16.8mgを白色固体として得た、MS:m/e 807.4［Ｍ＋Ｈ
−H2O］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）イソブチレン25mlを−78℃で縮合させ、３（RS）,7
−ジメチル−６−オクテン酸19.4g（114mmol）及びジク
ロロメタン25mlに溶解した濃硫酸1mlの混合物に加え
た。この混合物をドライアイス凝縮器を備えた容器中で
24時間撹拌した。さらにイソブチレン20mlを加え、この
混合物をドライアイス凝縮器を備えた容器中で24時間撹
拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に濃縮して得られた油状物質をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
／ヘキサン（1:9）で溶出して、tert−ブチル＝３（R
S）,7−ジメチル−６−オクテノアート20.8gを無色の油
状物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:0.9（d,3
H）,1.1−1.3（m,3H）,1.4（s,9H）,1.6（s,3H）,1.65
（s,3H）,1.8−2.2（br.m,4H）,5.05（m,1H）。
ii）tert−ブチル＝３（RS）,7−ジメチル−６−オクテ
ノアート1.5g（6.64mmol）を、アセトン10ml、水2ml及
び氷酢酸2mlの混液に溶解した。過マンガン酸カリウム2
g（12.6mmol）を加えて得られる混合物を30℃で２時間
撹拌した。2M硫酸22ml及び亜硝酸ナトリウム0.8g（11.3
mmol）を加えて、有機相を分離した。水相をジクロロメ
タンで抽出し、有機相を併せて水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に濃縮し、tert−ブチル＝７−ヒド
ロキシ−３（RS）,7−ジメチル−６−オキソオクテノア
ート1.55gを透明な油状物質として得た、MS:m/e 259
［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）tert−ブチル＝７−ヒドロキシ−３（RS）,7−ジ
メチル−６−オキソオクテノアート0.25g（0.97mmol）
を、窒素ガスの雰囲気下、０℃でジエチルエーテル3ml
に溶解した。メチルマグネシウムブロミドの3Mジエチル
エーテル溶液0.36ml（1.1mmol）を滴下し、得られた溶
液を０℃で２時間撹拌し、６時間還流してから室温で16
時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸
及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。生成
した油状物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル／ヘキサン（1:2）で溶出して、ter
t−ブチル＝６（RS）,7−ジヒドロキシ−３（RS）,6,7
−トリメチル−６−オクテノアート118mgを透明な油状
物質として得た、MS:m/e 275［Ｍ＋Ｈ］＋。
iv）tert−ブチル＝６（RS）,7−ジヒドロキシ−３（R
S）,6,7−トリメチル−６−オクテノアート0.64g（2.3m
mol）を、ジクロロメチル＝ジイソプロポキシボラン0.5
g（2.5mmol）を含むテトラヒドロフラン3mlに加えて室
温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、ト
ルエンを加えて共沸させて濃縮し、tert−ブチル＝５−
［２−（ジクロロメチル）−４（RS）,5,5−トリメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−３（RS）−
メチルバレラート0.86gを油状物質として得、さらに精
製することなく次の工程に使用した。
ｖ）tert−ブチル＝５−［２−（ジクロロメチル）−４
（RS）,5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
４−イル］−３（RS）−メチルバレラート0.86g（2.3mm
ol）をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、窒素ガスの雰
囲気下、この溶液を−78℃に冷却した。エチルマグネシ
ウムブロミトの1Mテトラヒドロフラン溶液2.6ml（2.6mm
ol）を滴下し、得られた溶液を16時間撹拌し、その間に
室温まで徐々に昇温させ、次いで、酢酸エチルで希釈し
て2M塩酸及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、tert−ブチル＝５−
［２−（１（RS）−クロロプロピル）−４（RS）,5,5−
トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−
３（RS）−メチルバレラート0.83gを油状物質として
得、精製することなく次の工程に使用した。
vi）tert−ブチル＝５−［２−（１（RS）−クロロプロ
ピル）−４（RS）,5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−４−イル］−３（RS）−メチルバレラート0.
82g（2.27mmol）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、
窒素ガスの雰囲気下、−78℃に冷却した。リチウム＝ビ
ス（トリメチルシリル）アミドの1Mテトラヒドロフラン
溶液2.3ml（2.3mmol）を滴下し、この溶液を一夜撹拌
し、その間に室温まで徐々に昇温させた。溶媒を留去
し、残渣をジエチルエーテルに溶解した。不溶物質を濾
去し、濾液を０℃に冷やしてトリフルオロ酢酸0.52ml
（6.8mmol）を加えた。この溶液を０℃で30分間撹拌し
て濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸させて濃縮し、
tert−ブチル＝５−［２−（１（RS）−アミノプロピ
ル）−４（RS）,5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボ
ロラン−４−イル］−３（RS）−メチルバレラート1gを
油状物質として得、精製することなく次の工程に使用し
た。
vii）Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｌ−ロイシン0.5g（1.42mmol）をジクロロメタン
7mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン0.6ml（5.7mmol）
を加え、窒素ガスの雰囲気下、この混合溶液を−10℃に
冷やした。イソブチル＝クロロホルマート0.22ml（1.7m
mol）を加え、この混合溶液を−10℃で７分間撹拌し
た。tert−ブチル＝５−［２−（１（RS）−アミノプロ
ピル）−４（RS）,5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−４−イル］−３（RS）−メチルバレラート1g
（2.13mmol）を加え、この混合溶液を室温で16時間撹拌
し、次いでジクロロメタンを加えて希釈して2M塩酸で洗
浄した。有機相を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（1:2）で溶出し
て、tert−ブチル＝５−［２−［１（RS）−［［Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロ
イシル］アミノ］プロピル］−４（RS）,5,5−トリメチ
ル−1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−３（RS）
−メチルバレラート0.56gを油状物質として得た、MS:m/
e 677［Ｍ＋Ｈ］＋。
viii）tert−ブチル＝５−［２−［１（RS）−［［Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロ
イシル］アミノ］プロピル］−４（RS）,5,5−トリメチ
ル−1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−３（RS）
−メチルバレラート50mg（0.074mmol）を、トリフルオ
ロ酢酸1mlとジクロロメタン1mlとの混液に溶解した。こ
の溶液を室温で15分間撹拌した後、減圧下に濃縮した。
残渣にトルエンを加えて共沸して濃縮し、５−［２−
［１（RS）−［［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシ
カルボニル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］プロピル］−４
（RS）,5,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
４−イル］−３（RS）−メチル吉草酸46mgを油状物質と
して得た、MS:m/e 621［Ｍ＋Ｈ］＋。
ix）４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂5g（5.25mmo
l）をジメチルホルムアミド中で膨潤させ、樹脂から過
剰の溶媒を排液した。次いで、５−［２−［１（RS）−
［［Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］プロピル］−４（RS）,5,5−
トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−
３（RS）−メチル吉草酸3.4g（5.48mmol）及び２−（1H
−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラ
メチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート3g（8.
2mmol）を含むジメチルホルムアミド中に樹脂を再懸濁
した。この懸濁液にジイソプロピルアミン3.0ml（16.5m
mol）を加えて得られた混合物を100分間撹拌してから、
樹脂を排液してジメチルホルムアミドで３回洗浄した。
次いで、無水酢酸5ml（54.8mmol）及びＮ−メチルモル
ホリン11.5ml（110mmol）を含むジメチルホルムアミド
中に樹脂を再懸濁した。この懸濁液を30分間撹拌してか
ら樹脂を排液した。次いで、この樹脂を、無水酢酸5ml
（54.8mmol）及びＮ−メチルモルホリン11.5ml（110mmo
l）を含むジメチルホルムアミド中に再懸濁した。この
懸濁液を30分間撹拌してから樹脂を排液し、ジメチルホ
ルムアミドで３回、酢酸エチルで２回、ジクロロメタン
で２回そしてジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で
乾燥した。乾燥後、５−［２−［１（RS）−［［Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロ
イシル］アミノ］プロピル］−４（RS）,5,5−トリメチ
ル−1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−３（RS）
−メチル−Ｎ−［α（RS）−（４−メチルフェニル）ベ
ンジル］バレルアミド−ポリスチレン複合体6gを淡褐色
固体として得た（0.25mmol/g:301nmでのジベンゾフルベ
ンの計量により評価した）。
実施例24: 実施例５に記載の方法に準じ、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオ
ニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−３−シクロペンチル−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）
−３−ブテニル］−Ｌ−アラニンアミドから、１（RS）
−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシ
プロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ−ア
ラニル］アミノ］−３−ブテニルボロン酸を白色固体と
して得た、MS:m/e 855［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−シクロペ
ンチル−Ｌ−アラニン1.2g（4.67mmol）、ベンジルアル
コール540mg（5mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール675mg（5mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.152g（6mmo
l）及び４−ジメチルアミノピリジン0.031g（0.25mmo
l）の混合物をジクロロメタン20ml中で１時間撹拌し、
さらに４−ジメチルアミノピリジン610mg（5mmol）を加
えた。４時間後、反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた油状物質をシリカゲル
を用いたクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／石油
エーテル（1:6）で溶出し、Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンベンジル
エステル1.55gを無色の油状物質として得た、MS:m/e 34
8［Ｍ＋Ｈ］＋。
ii）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−シクロペ
ンチル−Ｌ−アラニンベンジルエステル1.54g（4.44mmo
l）及び４−トルエンスルホン酸水和物2.53g（13.32mmo
l）をアセトニトリル20mlに溶解し、この溶液を室温で1
8時間放置した。生成した白色の沈殿物を濾取し、ジク
ロロメタン25mlに溶解したＮ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−３−メチル−Ｌ−バリン867mg（3.75mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール557mg（3.64mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩793mg（4.14mmol）及びＮ−エ
チルモルホリン475mg（4.13mmol）の混合物に加え、室
温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／石油エーテル（1:
3）で溶出して、Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル
−Ｌ−アラニンベンジルエステル1.06gを灰色がかった
白色の泡状物質として得た、MS:m/e 461［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−
メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ−アラ
ニンベンジルエステル993mg（2.16mmol）及び４−トル
エンスルホン酸水和物1.23g（6.47mmol）をアセトニト
リル20mlに溶解し、この溶液を室温で２時間撹拌した。
溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し
て濾取した。得られた固形物を、ジクロロメタン20mlに
溶解したＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニン602mg（2.16mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール338mg（2.21mmol）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩576mg（3mmol）及びＮ−エチルモルホリン
345mg（3mmol）の混合物に加え、室温で18時間撹拌し
た。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
後、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／石油エーテル（3:7）で溶出して、Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メ
チル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニルベンジルエス
テル990mgを白色固体として得た、MS:m/e 622［Ｍ＋
Ｈ］＋。
iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ
−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンベンジ
ルエステル980mg（1.578mmol）及び４−トルエンスルホ
ン酸水和物900mg（4.73mmol）をアセトニトリル16mlに
溶解し、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去
し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕して濾取し
た。得られた固形物を、ジクロロメタン16mlに溶解した
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−α−グルタミン酸671mg（1.578mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール247mg（1.614m
mol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩419mg（2.19mmol）及びＮ−
エチルモルホリン252mg（2.19mmol）の混合物に加え、
室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタン
（1:49）で溶出して、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブ
チル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチ
ル−Ｌ−アラニンベンジルエステル530mgを白色固体と
して得た、MS:m/e929［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｖ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α−グル
タミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ−アラ
ニンベンジルエステル520mg（0.56mmol）を、ピペリジ
ン3mlとジクロロメタン12mlとの混液に溶解し、室温で3
0分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用
いてクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル／石
油エーテル（1:1）、次にメタノール／ジクロロメタン
（1:9）で溶出した。得られたアミンを、ジクロロメタ
ン10mlに溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパラギン酸
207mg（0.504mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル78mg（0.51mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩134mg（0.7mm
ol）の溶液に加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を
2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣にジエ
チルエーテルを加え、磨砕し濾取し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−
Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンベンジルエステル
440mgを白色固体して得た、MS:m/e 1101［Ｍ＋Ｈ］＋。
vi）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニ
ンベンジルエステル430mg（0.39mmol）を、ピペリジン4
mlとジクロロメタン16mlとの混液に溶解し、室温で30分
間撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチル／石油エー
テル（1:1）、次にメタノール／ジクロロメタン（1:9）
で溶出した。得られたアミンを、ジクロロメタン15mlに
溶解したtert−ブチル＝水素＝スクシナート174mg（1mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール135mg（1mmo
l）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩192mg（1mmol）の溶液に加
え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタ
ン（1:24）で溶出し、溶出画分にジエチルエーテルを加
えて磨砕し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（te
rt−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−
ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチ
ル−Ｌ−アラニンベンジルエステル240mgを白色固体と
して得た、MS:m/e 1035［Ｍ＋Ｈ］＋。
vii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ
−アラニンベンジルエステル230mg（0.223mmol）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶解し、10％パラジウム／炭素
25mgを加えて３時間水素化した。触媒を濾去して濾液を
濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカル
ボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニン
206mgを白色固体として得た、MS:m/e 944［Ｍ＋
Ｈ］＋。
viii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−Ｌ
−アラニン163mg（0.173mmol）を、ジメチルホルムアミ
ド2mlとジクロロメタン4mlとの混液に溶解し、Ｎ−エチ
ルモルホリン80mg（0.69mmol）を加え、この溶液を−10
℃に冷やした。イソブチル＝クロロホルマート26mg（0.
19mmol）を加え、混合溶液を−10℃で30分間撹拌した。
α（RS）−アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ酢酸
塩107mg（0.345mmol）をジクロロメタン1mlに溶解して
加え、この混合物を−10℃で30分そして室温で３時間撹
拌した。反応溶液を2M塩酸及び炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮後、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付し、メタノール／ジクロロメタン（1:24）で溶出
し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−３−シクロペンチル−N1−
［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−２−イル）−３−ブテニル］−Ｌ−アラニ
ンアミド54mgを白色固体として得た、MS:m/e 1024［Ｍ
＋Ｈ−C6H12O］＋。
実施例25: 実施例５に記載した方法に準じ、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−シクロヘキシル
−Ｌ−アラニル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テト
ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−３
−ブテニル−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e 1037［Ｍ＋
Ｈ−H2O］＋、から、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−
アラニル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−ブテニルボ
ロン酸を白色固体として得た、MS:m/e 869［Ｍ＋Ｈ−H2
O］＋。
原料は、実施例５に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−シ
クロヘキシル−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシンベンジル
エステル、MS:m/e 475［Ｍ＋Ｈ］+; ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−シクロヘキ
シル−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステ
ル、MS:m/e 636［Ｍ＋Ｈ］+; iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシン
ベンジルエステル、MS:m/e 944［Ｍ＋Ｈ］+; iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−シ
クロヘキシル−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシンベンジル
エステル、MS:m/e 1114［Ｍ＋Ｈ］+; ｖ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシンベ
ンジルエステル、MS:m/e 1049［Ｍ＋Ｈ］+;そして vi）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシン、
MS:m/e 958［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例26: 実施例５に記載した方法に準じ、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−２−フェニルグ
リシル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ブテニ
ル−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e 1017［Ｍ＋Ｈ−C6H12
O］＋、から、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アス
パルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−２−フェニルグリシル］−Ｌ
−ロイシル］アミノ］−３−ブテニルボロン酸を白色固
体として得た、MS:m/e 849［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、実施例５に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２
−フェニルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステ
ル、MS:m/e 455［Ｍ＋Ｈ］+; ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−２−フェニ
ルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e
616［Ｍ＋Ｈ］+; iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−２−フェニルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジル
エステル、MS:m/e 923［Ｍ＋Ｈ］+; iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−２
−フェニルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステ
ル、MS:m/e 1094［Ｍ＋Ｈ］+; ｖ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−２−フェニルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエ
ステル、MS:m/e 1028［Ｍ＋Ｈ］+;及び vi）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−２−フェニルグリシル］−Ｌ−ロイシン、MS:m/e 9
38［Ｍ＋Ｈ］＋ 実施例27: 実施例５に記載した方法に準じ、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−２−シクロヘキ
シルグリシル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−３−
ブテニル］−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e 1023［Ｍ＋
Ｈ−C6H12O］＋、から、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−２−シクロヘキシル
グリシル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−ブテニルボ
ロン酸を白色固体として得た、MS:m/e 855［Ｍ＋Ｈ−H2
O］＋。
原料は、実施例５に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２
−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエ
ステル、MS:m/e 461［Ｍ＋Ｈ］+; ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−２−シクロ
ヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、
MS:m/e 622［Ｍ＋Ｈ］+; iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル）−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシンベ
ンジルエステル、MS:m/e 929［Ｍ＋Ｈ］+; iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−２
−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシンベンジルエ
ステル、MS:m/e 1100［Ｍ＋Ｈ］+; ｖ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシンベン
ジルエステル、MS:m/e 1034［Ｍ＋Ｈ］+;及び vi）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシン、M
S:m/e 944［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例28: 実施例５に記載した方法に準じ、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ブテニ
ル］−Ｌ−プロリンアミド、MS:m/e 981［Ｍ＋Ｈ−C6H
12O］＋、から、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−ア
スパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ
−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ
−プロリル］アミノ］−３−ブテニルボロン酸を白色固
体として得た、MS:m/e 813［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、実施例５に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル； ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル）−３−メチル−Ｌ
−バリル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル； iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル； iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル； ｖ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル、M
S:m/e 922［Ｍ＋Ｈ］+;及び （vi）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ
−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−プロリン。
実施例29: 実施例５に記載した方法に準じ、N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,
3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ブテニル］
−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e 1031［Ｍ＋Ｈ−C6H
12O］＋、から、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−ア
スパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシル］アミノ］−３−ブテニルボロン酸を白色固体
として得た、MS:m/e 863［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、実施例５に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α−グル
タミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル； ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−
［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル； iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエス
テル、MS:m/e 1042［Ｍ＋Ｈ］+;及び iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−３−Ｏ−tert−ブチ
ル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン。
実施例30: （Ｅ）−N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメト
キシメチル）−３−ペンチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.
04g（0.03mmol）を、３滴の水を含むジクロロメタン／
トリフルオロ酢酸（1:1）の4mlに溶解し、室温で１時間
撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテル
を加えて磨砕し、（Ｅ）−２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−４−ヘキセナール0.
014gを得た、MS:m/e 845.7［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）trans−２−ブテン−１−オール25g（347mmol）を
無水ジエチルエーテル750mlに溶解し、無水のピリジン
7.25ml（89.63mmol）を加えて０℃に冷やした。三臭化
リン88.25mlを滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌
した。この溶液を氷に注加して反応を停止させた。有機
相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して、（Ｅ）−１−ブロ
モ−２−ブテンを得、精製することなく次の工程に使用
した； ii）金属ナトリウム3.86g（168mmol）を無水エタノール
106mlに溶解し、無水エタノール225mlに溶解したジエチ
ル＝アセトアミドマロナート36.35g（168mmol）を加え
て10分間還流加熱した。（Ｅ）−１−ブロモ−２−ブテ
ン22.66g（168mmol）を室温で滴下し、この混合物を一
夜撹拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣を酢酸エチ
ルと0.1M塩酸との間に分配した。有機相を炭酸水素ナト
リウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
ジエチル＝（Ｅ）−２−アセトアミド−２−（２−ブテ
ニル）マロナート40gを無色の油状物質として得た、1HN
MR（250MHz,CDCl3）δ:1.25（t,6H）,1.6（d,3H）,2.0
（s,3H）,2.9（d,2H）,4.2（q,4H）,5.15（m,1H）,5.5
（m,1H）,6.7（s,1H）。
iii）ジエチル＝（Ｅ）−２−アセトアミド−２−（２
−ブテニル）マロナート39.63g（146mmol）をエタノー
ル200mlに溶解し、水酸化ナトリウム19.24g（481mmol）
の水溶液100mlを加えた。この混合溶液を60℃で２時間
撹拌し、減圧下に濃縮乾固して残渣をジエチルエーテル
と水との間に分配した。水相を2M塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、（Ｅ）−２−アセトアミ
ド−２−（２−ブテニル）マロン酸26.1gを白色固体と
して得、さらに精製することなく次の工程に使用した、
1HNMR（250MHz,MeOD）δ:1.65（d,3H）,2.0（s,3H）,2.
9（d,2H）,5.25（m,1H）,5.5（m,1H）。
iv）（Ｅ）−２−アセトアミド−２−（２−ブテニル）
マロン酸26.1g（121mmol）をトルエン200mlに溶解し、
トリエチルアミン34ml（242mmol）を加えて１時間還流
加熱した。反応溶液を1M塩酸で洗い、水相を酢酸エチル
で抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、（Ｅ）−Ｎ−アセチル−
DL−２−（２−ブテニル）グリシン18.73gを白色固体と
して得、精製することなく次の工程に使用した、1HNMR
（250MHz,MeOD）δ:1.65（d,3H）,2.0（s,3H）,2.4（m,
2H）,4.3（m,1H）,5.4（m,1H）,5.5（m,1H）。
ｖ）（Ｅ）−Ｎ−アセチル−DL−２−（２−ブテニル）
グリシン9g（52.63mmol）を水100mlに溶解し、アンモニ
ア水を加えてpHを7.5に調整した。ブタ腎臓から抽出し
たアシラーゼＩの0.09g及び塩化コバルト（II）の0.042
g（0.3mmol）を加え、この混合物を37℃で一夜撹拌し
た。さらに、ブタ腎臓から抽出したアシラーゼＩの0.09
gを加え、アンモニア水を加えてpHを7.5に調整した。こ
の混合物を37℃で一夜撹拌し、次いで80℃で30分間加熱
した。反応溶液に2M塩酸を加えてpH1の酸性にし、減圧
下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて磨砕して精製
し、（Ｅ）−Ｌ−２−（２−ブテニル）グリシン塩酸塩
4.2gを得た、1HNMR（250MHz,D2O）δ:1.7（d,3H）,2.6
（m,2H）,4.0（m,1H）,5.35（m,1H）,5.7（m,1H）。
vi）（Ｅ）−Ｌ−２−（２−ブテニル）グリシン塩酸塩
2.1g（12.69mmol）を、水20mlとジオキサン20mlとの混
液に懸濁し、炭酸水素ナトリウム8.26g（98.32mmol）及
びジ−tert−ジカーボナート8.15g（37.33mmol）を加え
た。得られた溶液を一夜撹拌して減圧下に濃縮乾固し、
残渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液との間に分配した。水相を2M塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を留去し、（Ｅ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−２−（２−ブテニル）グリシン1.34gを得
た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.65（d,3
H）,2.5（m,2H）,4.3（m,1H）,5.0（m,1H）,5.35（m,1
H）,5.6（m,1H）。
vii）（Ｅ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−２−（２−ブテニル）グリシン1.34g（5.85mmol）を
無水のテトラヒドロフラン50mlに溶解し、順次に、N,O
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.80g（8.20mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物1.10g
（7.19mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩1.57g（8.22mmol）及
びエチルジイソプロピルアミン4ml（22.96mmol）と反応
させた。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液及び塩化ナトリウムで順次洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、N,O−ジメ
チル＝（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミ
ド）−４−ヘキセノヒドロキサマート1.56gを無色の油
状物質として得、精製することなく次の工程に使用し
た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.65（d,3
H）,2.3（m,2H）,3.15（s,3H）,3.75（s,3H）,4.7（m,1
H）,5.1（d,1H）,5.35（m,1H）,5.5（m,1H）。
viii）N,O−ジメチル＝（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブ
トキシホルムアミド）−４−ヘキセノヒドロキサマート
1.56g（5.74mmol）を無水のテトラヒドロフラン10mlに
溶解して０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの
1Mテトラヒドロフラン溶液4.0mlを加えて30分間撹拌し
た。硫酸水素カリウム飽和溶液を滴下して反応を停止さ
せ、次いでジエチルエーテルを加えた。生成した２相系
を３分間激しく撹拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られ
たアルデヒドを精製することなく使用した。
上記のアルデヒド1g（4.69mmol）を、塩化水素飽和の
メタノール溶液に溶解して室温で２時間撹拌した。溶媒
を留去した後、得られたジメチルアセタールを精製する
ことなく使用した。
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.15g（0.16mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物0.033
g（0.22mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩0.047g（0.25mmol）
及び４−エチルモルホリン0.77g（6.69mmol）をジクロ
ロメタン15mlに溶解した。ジクロロメタン5mlに溶解し
た上記のジメチルアセタール0.05g（0.22mmol）を加え
て室温で３日間撹拌した。反応混合物を、５％クエン酸
溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム
飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーに付し、２％のメタノールを含
むジクロロメタンで溶出し、（Ｅ）−N2−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−tert−ブトキシカルボニル）プロピ
オニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）−３−ペ
ンチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.079gを白色固形の泡状
物質として得た、MS:m/e 1027.9［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例31: （Ｚ）−N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert
−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−
（ジメトキシメチル）−３−ペンテニル］−Ｌ−ロイシ
ンアミド0.05g（0.04mmol）を、３滴の水を含むジクロ
ロメタン／トリフルオロ酢酸（1:1）の4mlに溶解し、室
温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、粗生成物にジ
エチルエーテルを加えて磨砕し、（Ｚ）−２（Ｓ）−
［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプ
ロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グル
タミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−４−
ヘキセナール0.03gを白色固体として得た、MS:m/e 845.
7［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）cis−２−ブテン−１−オール25g（347mmol）を無
水ジエチルエーテル750mlに溶解し、無水ピリジン7.25
を加えて０℃に冷やし、三臭化リン88.25mlを滴下し
た。この混合物を０℃で２時間撹拌し、氷に注加して反
応を停止させた。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、（Ｚ）−１−ブロモ−２−ブテン25.65gを得た、1H
NMR（250MHz,CDCl3）δ:1.65（d,3H）,3.9（d,2H）,5.6
（m,2H）。
ii）金属ナトリウム4.37g（190mmol）を無水エタノール
110mlに溶解し、無水エタノール270mlに溶解したジエチ
ル＝アセトアミドマロナート41.14g（189.6mmol）を加
えて10分間還流加熱した。（Ｚ）−１−ブロモ−２−ブ
テン25.65g（168mmol）を室温で滴下し、この混合物を
一夜撹拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣を酢酸エ
チルと0.1M塩酸との間に分配した。有機相を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
に付し、66％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出
し、ジエチル＝（Ｚ）−２−アセトアミド−２−（２−
ブテニル）マロナート44.69gを無色の油状物質として得
た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.2（t,6H）,1.6（d,3
H）,2.0（s,3H）,3.1（d,2H）,4.2（q,4H）,5.1（m,1
H）,5.6（m,1H）,6.7（s,1H）。
iii）ジエチル＝（Ｚ）−２−アセトアミド−２−（２
−ブテニル）マロナート44.69g（165mmol）をエタノー
ル230mlに溶解し、水酸化ナトリウム21.69g（542mmol）
の水溶液を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、
減圧下に濃縮乾固して残渣をジエチルエーテルと水との
間に分配した。水相を2M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去して、（Ｚ）−２−アセトアミド−２−
（２−ブテニル）マロン酸33.5gを白色固体として得
た、1HNMR（250MHz,MeOD）δ:1.6（d,3H）,2.0（s,3
H）,2.85（d,2H）,5.25（m,1H）,5.6（m,1H）。
iv）（Ｚ）−２−アセトアミド−２−（２−ブテニル）
マロン酸16.82g（78.23mmol）をトルエン100mlに溶解
し、トリエチルアミン34ml（242mmol）を加えて１時間
還流加熱した。反応溶液を1M塩酸で洗い、水相を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に留去して、（Ｚ）−Ｎ−アセチル
−DL−２−（２−ブテニル）グリシン9.4gを白色固体と
して得た、1HNMR（250MHz,MeOD）δ:1.6（d,3H）,2.0
（s,3H）,2.5（m,2H）,4.4（m,1H）,5.4（m,1H）,5.6
（m,1H）。
ｖ）（Ｚ）−Ｎ−アセチル−DL−２−（２−ブテニル）
グリシン9.4g（54.97mmol）を水100mlに溶解し、アンモ
ニア水を加えてpHを7.8に調整した。ブタ腎臓から抽出
したアシラーゼＩの0.09g及び塩化コバルト（II）の0.0
42g（0.3mmol）を加え、37℃で一夜撹拌した。反応混合
物のpHをアンモニア水で7.8に調整し、37℃で一夜撹拌
し、次いで80℃で30分間加熱した。反応溶液に2M塩酸を
加えてpH1の酸性にし、80℃に30分間加熱した。溶媒を
減圧下に留去して得られた粗生成物に酢酸エチルを加
え、磨砕して精製し、（Ｚ）−Ｌ−２−（２−ブテニ
ル）グリシン塩酸塩5.86gを得た、1HNMR（250MHz,D2O）
δ:1.6（d,3H）,2.7（t,2H）,4.1（t,1H）,5.3（m,1
H）,5.8（m,1H）。
vi）（Ｚ）−Ｌ−２−（２−ブテニル）グリシン塩酸塩
2.9g（17.52mmol）を、水25mlとジオキサン25mlとの混
液に懸濁し、炭酸水素ナトリウム11.4g（136mmol）及び
ジ−tert−ブチル＝ジカーボナート8.49g（38.94mmol）
を加え、48時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をジエチルエーテルと炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液との間に分配した。水相を2M塩酸で酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を留去し、（Ｚ）−Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−２−（２−ブテニル）グリシン2.26gを
得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.6（d,3
H）,2.6（m,2H）,4.4（m,1H）,5.05（m,1H）,5.3（m,1
H）,5.6（m,1H）。
vii）（Ｚ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−２−（２−ブテニル）グリシン2.26g（9.87mmol）を
無水のテトラヒドロフラン50mlに溶解し、N,O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩1.15g（11.79mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物1.6g（10.46mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩2.27g（11.88mmol）及びエチル
ジイソプロピルアミン5.8mlを加え、室温で一夜撹拌し
た。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、N,O−ジメチル＝（Ｚ）−２
（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）−４−ヘキセ
ノヒドロキサマート2.46gを無色の油状物質として得
た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.6（d,3
H）,2.35（m,1H）,2.5（m,1H）,3.2（s,3H）,3.75（s,3
H）,4.7（m,1H）,5.2（d,1H）,5.35（m,1H）,5.6（m,1
H）。
viii）N,O−ジメチル＝（Ｚ）−２（Ｓ）−（tert−ブ
トキシホルムアミド）−４−ヘキセノヒドロキサマート
1.01g（3.71mmol）を無水のテトラヒドロフラン10mlに
溶解して０℃に冷やし、水素化アルミニウムリチウムの
1Mテトラヒドロフラン溶液2.6mlを加えて30分間撹拌し
た。硫酸水素カリウム飽和溶液15mlを滴下して反応を停
止させ、次いでジエチルエーテル30mlを加えた。生成し
た２相系を１時間激しく撹拌した。有機相を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、得られたアルデヒドを精製することなく使用した。
このアルデヒド0.79g（3.71mmol）を、塩化水素飽和の
メタノール溶液10mlに溶解して室温で２時間撹拌した。
溶媒を留去した後、得られたジメチルアセタールを精製
することなく使用した。
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン0.15g（0.16mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物0.033
g（0.22mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩0.047g（0.25mmol）
及び４−エチルモルホリン0.77g（6.69mmol）をジクロ
ロメタン15mlに溶解し、ジクロロメタン5mlに溶解した
上記のジメチルアセタール0.05g（0.22mmol）を加えて
室温で３日間撹拌した。反応溶液を、５％クエン酸溶
液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽
和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーに付し、２％のメタノールを含むジク
ロロメタンで溶出し、（Ｚ）−N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）−３−ペンテニ
ル］−Ｌ−ロイシンアミド0.092gを白色固形の泡状物質
として得た、MS:m/e 1027.9［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例32: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アリルグリシンの代わり
に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（２−フ
リル）−Ｌ−アラニンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２
−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−
バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−（２−フリ
ル）プロピオンアルデヒドを得た、MS:m/e 871.4［Ｍ＋
Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−２−（２−フリル）プロピオノヒドロキサ
マート、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,3.0
（m,2H）,3.2（s,3H）,3.7（s,3H）,4.9（m,1H）,5.3
（br.d,1H）,6.1（br.s,1H）,6.3（br.s,1H）,7.3（br.
s,1H）。
ii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［２−（２−フリル）
−１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）エチル］−Ｌ−ロイ
シンアミド；次の工程に直接使用した。
実施例33: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アリルグリシンの代わり
に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノルバリ
ンを用い、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパル
チル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイ
シル］アミノ］バレルアルデヒドを得た、MS:m/e 833.4
［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルム
アミド）バレロヒドロキサマート、1HNMR（250MHz,CDCl
3）:0.8（m,3H）,1.2−1.7（m,4H）,1.4（s,9H）,3.1
（s,3H）,3.7（s,3H）,4.6（m,1H）,5.1（br.d,1H）。
N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキ
シカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメトキ
シメチル）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e 106
9.6［Ｍ＋Na］＋。
実施例34: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アリルグリシンの代わり
に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ブチルグ
リシンを用い、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アス
パルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−
ロイシル］アミノ］ヘキサナールを得た、MS:m/e 847.4
［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）ヘキサノヒドロキサマート、1HNMR（250MHz,
CDCl3）δ:0.9（m,3H）,1.2−1.8（m,6H）,1.4（s,9
H）,3.2（s,3H）,3.7（s,3H）,4.6（m,1H）,5.1（br.d,
1H）。
ii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメト
キシメチル）ペンチル］−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e
1083［Ｍ＋Na］＋。
実施例35: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｌ−アリル
グリシン塩酸塩の代わりに、DL−ヘキシルグリシンを用
い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］オクタナールを得た、MS:m/e 875.5［Ｍ＋Ｈ］
＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）２（RS）−（tert−ブトキシホルムアミド）オクタ
ン酸、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:0.9（m,3H）,1.2−1.9
（m,10H）,1.4（s,9H）,4.3（m,1H）,5.0（br.d,1H）。
ii）N,O−ジメチル＝２（RS）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）オクタノヒドロキサマート、1HNMR（250MHz,
CDCl3）δ:0.9（m,3H）,1.2−1.8（m,10H）,1.4（s,9
H）,3.2（s,3H）,3.7（s,3H）,4.6（m,1H）,5.1（br.d,
1H）。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（RS）−（ジメ
トキシメチル）ヘプチル］−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m
/e 1111.6［Ｍ＋Na］＋。
実施例36: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｌ−アリル
グリシン塩酸塩の代わりに、２（Ｓ）−アミノ−５−メ
チルヘキサン酸を用い、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−５−メチルヘキサナー
ルを得た、MS:m/e 861.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）−５−
メチルヘキサン酸、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:0.9（m,6
H）,1.2（m,2H）,1.4（s,9H）,1.5（m,1H）,1.7（m,1
H）,1.9（m,1H）,4.3（m,1H）,4.9（br.d,1H）。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−５−メチルヘキサノヒドロキサマート、1H
NMR（250MHz,CDCl3）δ:0.85（d,3H）,0.9（d,3H）,1.2
（m,2H）,1.4（s,9H）,1.4−1.8（m,3H）,3.2（s,3H）,
3.8（s,3H）,4.6（m,1H）,5.1（br.d,1H）。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメ
トキシメチル）−４−メチルペンチル］−Ｌ−ロイシン
アミド、MS:m/e 1043.8［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例37: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｌ−アリル
グリシン塩酸塩の代わりに、２（Ｓ）−アミノ−５−ヘ
キセン酸を用い、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−ア
スパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ
−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ
−ロイシル］アミノ］−５−ヘキサナールを得た、MS:m
/e 845.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）−５−
ヘキセン酸、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.
8（m,1H）,1.95（m,1H）,2.2（m,2H）,4.3（m,1H）,5.0
（m,3H）,5.8（m,1H）。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−５−ヘキセノヒドロキサマート、1HNMR（2
50MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.6−1.8（m,2H）,2.1
（m,2H）,3.2（s,3H）,3.7（s,3H）,4.7（m,1H）,5.0
（m,3H）,5.8（m,1H）。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメ
トキシメチル）−４−ペンテニル］−Ｌ−ロイシンアミ
ド、MS:m/e 1081.6［Ｍ＋Na］＋。
実施例38: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｌ−アリル
グリシン塩酸塩の代わりに、２（Ｓ）−アミノ−５−ヘ
キシン酸を用い、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−ア
スパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ
−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ
−ロイシル］アミノ］−５−ヘキシナールを得た、MS:m
/e 843.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）−５−
ヘキシン酸、1HNMR（250MHz,MeOD）δ:1.4（s,9H）,1.8
（m,1H）,2.0（m,1H）,2.3（m,3H）,4.2（m,1H）。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−５−ヘキシノヒドロキサマート、1HNMR（2
50MHz,MeOD）δ:1.4（s,9H）,1.7（m,1H）,1.9（m,1
H）,2.3（m,3H）,3.2（s,3H）,3.8（s,3H）,4.7（m,1
H）。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメ
トキシメチル）−４−ペンチニル］−Ｌ−ロイシンアミ
ド、MS:m/e 1079.5［Ｍ＋Na］＋。
実施例39: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニル）Ｌ−アリルグリシンの代わり
に、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニ
ンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパル
チル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイ
シル］アミノ］−４−（メチルチオ）ブチルアルデヒド
を得た、MS:m/e 865.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−４−（メチルチオ）ブチロヒドロキサマー
ト、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4（s,9H）,1.75（m,1
H）,2.0（m,1H）,2.05（s,3H）,2.5（m,2H）,3.2（s,3
H）,3.75（s,3H）,4.7（m,1H）,5.2（m,1H）。
ii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｓ）−（ジメト
キシメチル）−２−（メチルチオ）プロピル］−Ｌ−ロ
イシンアミド、MS:m/e 1047.5［Ｍ＋Ｈ−MeOH］＋。
実施例40: 実施例10に記載した方法に準じ、ただし、Ｌ−アリル
グリシン塩酸塩の代わりに、Ｓ−（３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−システインを用い、２（Ｒ）−［［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２
−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−
バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−２−［３−（フェ
ニル）プロピルチオ］プロピオンアルデヒドを得た、M
S:m/e 955.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例10に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−システイン、1HNMR（250MHz,CD
Cl3）δ:1.4（s,9H）,1.9（m,2H）,2.55（t,2H）,2.7
（t,2H）,3.0（m,2H）,4.5（m,1H）,5.4（m,1H）,7.2
（m,5H）。
ii）N,O−ジメチル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホル
ムアミド）−３−（３−フェニルプロピルチオ）プロピ
オノヒドロキサマート、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:1.4
（s,9H）,1.9（m,2H）,2.5（t,2H）,2.7（t,2H）,2.8
（m,2H）,3.2（s,3H）,3.7（s,3H）,4.8（m,1H）,5.3
（m,1H）,7.2（m,5H）。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］
−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（Ｒ）−（ジメ
トキシメチル）−２−（３−フェニルプロピルチオ）エ
チル］−Ｌ−ロイシンアミド、MS:m/e 1191.8［Ｍ＋N
a］＋。
実施例41: 実施例１に記載した方法に準じ、ただし、N,O−ジメ
チル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）ブチ
ロヒドロキサマートの代わりに、N,O−ジメチル＝２
（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）ヘキサノヒド
ロキサマートを用い、そしてＮ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミン酸の代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｄ−バリンを用い、２
（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｄ−
バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−
メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］ヘキサ
ナールを得た、MS:m/e 817.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例１に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル、MS:m/e 817.4［Ｍ＋
Ｈ］＋。
ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロ
イシンベンジルエステル、MS:m/e 988.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｄ−バリル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシンベンジルエステル、MS:m/e 922.5［Ｍ＋
Ｈ］＋。
iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシン、MS:m/e 832.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｖ）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）ペンチル］−Ｌ
−ロイシンアミド、MS:m/e 997.5［Ｍ＋Na］＋。
実施例42: 実施例１に記載した方法に準じ、ただし、N,O−ジメ
チル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）ブチ
ロヒドロキサマートの代わりに、N,O−ジメチル＝２
（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）ヘキサノヒド
ロキサマートを用い、Ｎ−［（９−フルオレニル）メト
キシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミン酸の代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキ
シカルボニル］−Ｄ−バリンを用い、そしてＮ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−α−アスパラギン酸の代わりに、Ｏ−tert−
ブチル−Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｌ−セリンを用い、２（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−
Ｌ−セリル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］ヘキサナールを得た、MS:m/e 789.3［Ｍ＋
Ｈ］＋。
原料は、実施例１に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セ
リル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベン
ジルエステル、MS:m/e 960.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−セリル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ンベンジルエステル、MS:m/e 894.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−セリル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイ
シン、MS:m/e 804.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
iv）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−セリル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１
（Ｓ）−（ジメトキシメチル）ペンチル］−Ｌ−ロイシ
ンアミド、MS:m/e 969.7［Ｍ＋Na］＋。
実施例43: 実施例１に記載した方法に準じ、ただし、N,O−ジメ
チル＝２（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）ブチ
ロヒドロキサマートの代わりに、N,O−ジメチル＝２
（Ｓ）−（tert−ブトキシホルムアミド）ヘキサノヒド
ロキサマートを用い、Ｎ−［（９−フルオレニル）メト
キシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタ
ミン酸の代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキ
シカルボニル］−Ｄ−バリンを用い、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパラギン酸の代わりに、Ｏ−tert−ブチル
−Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−
Ｌ−セリンを用い、そしてtert−ブチル＝水素＝スクシ
ナートの代わりに、無水酢酸を用い、２（Ｓ）−［［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル）−
Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−
３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］ヘ
キサナールを得た、MS:m/e 731.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
原料は、実施例１に記載した方法に準じ、以下の中間
体を経て製造した： ｉ）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−セリル）−Ｄ−バリル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシン、MS:m/e 690.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
ii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−セリル）−Ｄ−バリル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
N1−［１（Ｓ）−（ジメトキシメチル）ペンチル］−Ｌ
−ロイシンアミド、MS:m/e 833.5［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水酢酸との反応は、次のようにして行なった： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セ
リル）−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベン
ジルエステル1.95gを無水のジクロロメタン70mlに溶解
し、Ｎ−エチルモルホリン0.5ml、次いで無水酢酸0.37m
lを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、
５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付し、５％のメタノールを含むジ
クロロメタンで溶出し、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−
アセチル−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セリル）−Ｄ−バリ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル1.45
gを得た、MS:m/e 780.6［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例44: N1−［４−ブロモ−１（RS）−（4,4,5,5−テトラメ
チル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］
−N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロ
ピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタ
ミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メ
チル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンアミド59mg（0.058m
mol）を、トリフルオロ酢酸3mlとジクロロメタン3mlと
の混液に溶解し、５滴の水を加えて室温で３時間撹拌し
た。反応溶液にトルエンを加えて濃縮した。残渣にジエ
チルエーテルを加えて磨砕し、得られた固形物を濾取し
て乾燥し、再びトリフルオロ酢酸5mlとジクロロメタン5
mlとの混液に溶解した。この溶液を室温で３時間撹拌
し、トルエンを加えて濃縮した。残渣にジエチルエーテ
ルを加えて磨砕し、得られた固形物を濾取して乾燥し、
４−ブロモ−１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アス
パルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−
フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−
ロイシル］アミノ］ブチルボロン酸30mgを固体の形で得
た、MS:m/e 911.3［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）２−（４−ブロモ−１（RS）−クロロブチル）−4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン（EP−
Ａ−0293,881の方法で製した）の0.5g（1.7mmol）をテ
トラヒドロフラン5mlに溶解し、窒素ガスの雰囲気下、
−78℃に冷却し、リチウム＝ビス（トリメチルシリル）
アミドの1Mテトラヒドロフラン溶液1.7ml（1.7mmol）を
滴下して室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、不溶の物質を濾去した。濾液
から溶媒を留去して生成物0.63gを得、再びジエチルエ
ーテルに直接に溶解して０℃に冷やした。トリフルオロ
酢酸0.34ml（5.0mmol）を加え、０℃で30分間撹拌し
た。反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて濃縮
し、α（RS）−３−ブロモプロピル−4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−メチルアミン
・トリフルオロ酢酸（1:1）の0.58gを褐色の油状物質と
して得、精製することなく次の工程に使用した。
ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシン0.20g（0.22mmol）を、ジメチル
ホルムアミド2mlとジクロロメタン6mlとの混液に溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン0.2ml（1.52mmol）を加え
て、窒素ガスの雰囲気下、−10℃に冷却した。イソブチ
ル＝クロロホルマート44mg（0.3mmol）を加え−10℃で1
5分間撹拌した。α（RS）−３−ブロモプロピル−4,4,
5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−メ
チルアミン・トリフルオロ酢酸塩（1:1）の0.3g（0.66m
mol）を加えて室温で５時間撹拌した。反応溶液をジク
ロロメタンで希釈し、2M塩酸及び水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、N2−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ
−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−
ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［４
−ブロモ−１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2
−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］−Ｌ−ロイシ
ンアミド0.122gを固体の形で得た、MS:m/e 1079.5［Ｍ
＋Ｈ−100］＋。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシ
カルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−N1−［４−ブロモ−１（RS）−（4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）ブ
チル］−Ｌ−ロイシンアミド115mg（0.098mmol）を、ト
リフルオロ酢酸3mlとジクロロメタン3mlとの混液に溶解
し、５滴の水を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液
にトルエンを加えて濃縮した。残渣にヂエチルエーテル
を加えて磨砕し、得られた固体を濾取して乾燥し、N1−
［４−ブロモ−１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル］−N2−
［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニ
ル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−
Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンアミド72mgを白色固体とし
て得た、MS:m/e 911.3［Ｍ＋Ｈ−100］＋。
実施例45: 実施例23に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−チロシンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレ
ニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
アスパラギン酸を用い、そしてＮ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリンの
代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボ
ニル］−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシンを用い、１
（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カル
ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−
α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］プロピルボロン酸を白色固体として得た、
MS:m/e 843.4［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
実施例46: 実施例23に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−チロシンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレ
ニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
アスパラギン酸を用い、そしてＮ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−２−メチル−Ｌ−フェニル
アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メト
キシカルボニル］−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシンを
用い、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｌ−α−グルタミル］−Ｌ−２−シクロヘキシル
グリシル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］プロピルボロン酸を白色固体として得た、
MS:m/e 795.5［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
実施例47: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−３−シクロヘキシル
−Ｌ−アラニンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−
α−アスパルチル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−
トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、
MS:m/e 897.6［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例48: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｄ−バリンを用い、
そしてＮ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパラギン酸の代
わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セリンを用い、２（RS）
−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシ
プロピオニル）−Ｌ−セリル］−Ｄ−バリル］−２−メ
チル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロ
ブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e 815.5
［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例49: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｄ−ノルロイシンを
用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｄ−ノルロイシル］−２−メチル−Ｌ−フェニル
アラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド
を白色固体として得た、MS:m/e 857.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例50: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｄ−ノルバリンを用
い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｄ−ノルバリル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミ
ノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白色固
体として得た、MS:m/e 843.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例51: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｄ−２−シクロヘキ
シルグリシンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｄ−２−シクロヘキシルグリシル］
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−
Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−トリ
フルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m
/e 897.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例52: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−４−ニトロ−Ｄ−フ
ェニルアラニンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−
α−アスパルチル］−４−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−
トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、
MS:m/e 936.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例53: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−メチル−
Ｌ−バリンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシン
を用い、そしてＮ−［（９−フルオレニル）メトキシカ
ルボニル］−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンの代
わりに、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミン酸を用
い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル］−Ｌ−ロ
イシル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデ
ヒドを白色固体として得た、MS:m/e 899.5［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例54: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−メ
チルフェニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−２−シク
ロヘキシルグリシンを用い、そしてＮ−［（９−フルオ
レニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミン酸を用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−Ｌ−２−
シクロヘキシルグリシル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチ
ルアルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e 851.4［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例55: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−Ｌ−α−
グルタミン酸を用い、そしてtert−ブチル＝水素＝スク
シナートの代わりに、３−アセトアミド安息香酸を用
い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３
−アセトアミドベンゾイル）−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルア
ラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］
アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドを白
色固体として得た、MS:m/e 934.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例56: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−グルタミン酸を用い、そしてtert−ブチル＝水
素＝スクシナートの代わりに、４−アセトアミド−３−
ニトロ安息香酸を用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−（４−アセトアミド−３−ニトロベンゾ
イル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチ
ル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−
トリフルオロブチルアルデヒドを白色固体として得た、
MS:m/e 979.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例57: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−グルタミン酸を用い、そしてtert−ブチル＝水
素＝スクシナートの代わりに、４−アセトアミド安息香
酸を用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−（４−アセトアミドベンゾイル）−Ｌ−α−アスパル
チル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイ
シル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒ
ドを白色固体として得た、MS:m/e 934.4［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例58: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−グルタミン酸を用い、そしてtert−ブチル＝水
素＝スクシナートの代わりに、3,5−ジクロロ安息香酸
を用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（3,5−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド
を白色固体として得た、MS:m/e 945.3［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例59: 0.235mmol/gの５−［２−［１（RS）−［［Ｎ−（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］プロピル］−４（RS）,5,5−トリメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−４−イル］−３（RS）−メ
チル−Ｎ−［α（RS）−（４−メチルフェニル）ベンジ
ル］バレルアミド−ポリスチレン複合体0.78gをジメチ
ルホルムアミド中で20分間膨潤させ、次いでジメチルホ
ルムアミド／ピペリジン（4:1）中に懸濁させて撹拌し
た。５分後、樹脂を、排液し、さらに５分間、再びジメ
チルホルムアミド／ピペリジン（4:1）中に懸濁させて
撹拌した。この樹脂を、排液し、ジメチルホルムアミド
で５回洗浄した。
次いで、上記の樹脂をＮ−［（９−フルオレニル）メ
トキシカルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン0.4g（1.
08mmol）のジメチルホルムアミド溶液中に懸濁し、ジメ
チルホルムアミドに溶解した２−（1H−ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
・テトラフルオロボラート0.42g（1.08mmol）及びＮ−
メチルモルホリン0.25ml（2.2mmol）の混合物を加え
た。40分間撹拌した後、この樹脂を、排液し、ジメチル
ホルムアミドで５回洗浄した。
再び樹脂をジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に懸濁させて撹拌した。５分後、樹脂を排液し、
さらに５分間、再びジメチルホルムアミド／ピペリジン
（4:1）中に懸濁させて撹拌した。この樹脂を、排液
し、ジメチルホルムアミドで５回洗浄した。
次いで、樹脂をＮ−［（９−フルオレニル）メトキシ
カルボニル］−３−（２−メチルフェニル）−Ｌ−アラ
ニン0.44g（1.08mmol）のジメチルホルムアミド溶液中
に懸濁し、ジメチルホルムアミドに溶解した２−（1H−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメ
チルウロニウム・テトラフルオロボラート0.42g及びＮ
−メチルモルホリン0.25ml（2.2mmol）の混合物を加え
た。40分間撹拌した後、樹脂を、排液し、ジメチルホル
ムアミドで５回洗浄した。
樹脂をジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:1）中
に懸濁させて撹拌した。５分後、樹脂を、排液し、さら
に５分間、再びジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）中に懸濁させて撹拌した。樹脂を、排液し、ジメチ
ルホルムアミドで５回洗浄した。
次いで、樹脂をＮ−［（９−フルオレニル）メトキシ
カルボニル］−Ｄ−バリン0.37g（1.08mmol）のジメチ
ルホルムアミド溶液中に懸濁し、ジメチルホルムアミド
に溶解した２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ
ボラート0.42g及びＮ−メチルモルホリン0.25ml（2.2mm
ol）の混合物を加えた。40分間撹拌した後、樹脂を、排
液し、ジメチルホルムアミドで５回洗浄した。
再び樹脂をジメチルホルムアミド／ピペリジン（4:
1）の0.7ml中に懸濁させて撹拌した。５分後、樹脂を、
排液し、さらに５分間、再びジメチルホルムアミド／ピ
ペリジン（4:1）中に懸濁させて撹拌した。樹脂を、排
液し、ジメチルホルムアミドの1mlづつで５回洗浄し
た。
次いで、この樹脂の98mgをＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパラギン酸
0.06g（0.19mmol）のジメチルホルムアミド溶液中に懸
濁し、ジメチルホルムアミドに溶解した２−（1H−ベン
ゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチル
ウロニウム・テトラフルオロボラート0.06g（0.19mmo
l）及びＮ−メチルモルホリン0.1ml（0.88ml）の混合物
を加えた。40分間撹拌した後、樹脂を、排液し、ジメチ
ルホルムアミドで３回、酢酸エチルで３回、そしてジク
ロロメタンで３回洗浄した。
ジクロロメタン1mlを上記の樹脂に加え、次いでトリ
フルオロ酢酸／水（9:1）の3mlと反応させて30分間撹拌
した。樹脂を濾取してジクロロメタンで洗浄した。濾液
及び洗浄液を併せて濃縮し、トルエンを加えて共沸して
濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、磨砕して乾
燥し、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｄ−バリル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミ
ノ］プロピルボロン酸12mgを得た、MS:m/e 821.4［Ｍ＋
Ｈ−H2O］＋。
実施例60: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］
−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−N1−［４−フルオロ−１（RS）−（4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）ブ
チル］−Ｌ−ロイシンアミド200mg（0.18mmol）を、ト
リフルオロ酢酸4.75mlと水0.25mlとの混液に溶解し、ジ
クロロメタン2mlを加えて室温で３時間撹拌した。反応
溶液にトルエンを加えて濃縮した。残渣にジエチルエー
テルを加え、磨砕して得られた固形物を濾取して乾燥
し、４−フルオロ−１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−Ｌ−ロイシル］アミノ］ブチルボロン酸95mgを得た、
MS:m/e 849.4［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）ボラン−ジメチルスルフィド（1:1）錯体2.5ml（25
mmol）をジメトキシエタン50mlに溶解し、窒素ガスの雰
囲気下、０℃に冷やし、シクロヘキセン5.3g（52.5mmo
l）を加えて０℃で15分間撹拌した。次いで、この溶液
を室温で１時間撹拌した後、−10℃に冷却した。３−フ
ルオロプロペン1.6g（27mmol）を縮合して上記の溶液に
加え、ドライアイス冷却器を備えた反応容器中、室温で
撹拌した。１時間後、冷却器を取り除き、さらに１時間
撹拌を続けた。トリメチルアミンＮ−オキシド3.9g（52
mmol）を加えて１時間撹拌し、2,3−ジメチル−2,3−ブ
タンジオール3.1g（26.3mmol）を加えて16時間撹拌し
た。反応溶液を濃縮して残渣を蒸留した。35〜65℃/1mm
Hgで蒸留する留分を集め、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィーに付し、ジエチルエーテル／ヘキサン（1:
9）で溶出して、4,4,5,5−テトラメチル−２−（３−フ
ルオロプロピル）−1,3,2−ジオキサボロラン1.67gを無
色の油状物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:0.
75−0.85（m,2H）,1.25（s,12H）,1.7−1.9（m,2H）,4.
28（t,1H）,4.48（t,1H）。
ii）ジイソプロピルアミン1.3ml（8.8mmol）及びブチル
リチウムの1.6Mヘキサン溶液5.5ml（8.8mmol）をテトラ
ヒドロフラン7mlに加えて−78℃に冷却した。この冷溶
液を、窒素ガスの雰囲気下、ジクロロメタン0.7ml、シ
クロヘキサン15ml及びテトラヒドロフラン8mlの混液に
溶解した4,4,5,5−テトラメチル−２−（３−フルオロ
プロピル）−1,3,2−ジオキサボロラン1.65g（8.8mmo
l）の溶液に−20℃で加えた。この混合溶液を16時間撹
拌し、その間に室温まで徐々に昇温させた。反応溶液
を、2M塩酸、食塩水と酢酸エチルとの間に分配し、水相
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を併せて食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、
ジエチルエーテル／ヘキサン（1:9）で溶出し、２−
（４−フルオロ−１（RS）−クロロブチル）−4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.0gを無色
の油状物質として得た、1HNMR（250MHz,CDCl3）δ:0.75
−0.85（m,2H）,1.3（s,12H）,1.9−2.1（m,2H）,3.45
（m,1H）,4.55（m,1H）。
iii）２−（４−フルオロ−１（RS）−クロロブチル）
−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.
0g（4.2mmol）をテトラヒドロフラン7mlに溶解し、リチ
ウム＝ビス（トリメチルシリル）アミドの1Mテトラヒド
ロフラン溶液4.2ml（4.2mmol）を滴下し、窒素ガスの雰
囲気下、−78℃に冷却した。次いで、この溶液を室温で
一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル
に溶解した。不溶の物質を濾去し、濾液から溶媒を留去
して得られた物質1.53gを再びジエチルエーテル7mlに直
接に溶解して０℃に冷やした。トリフルオロ酢酸0.95ml
（12.6mmol）を加えて０℃で30分間撹拌した。反応溶液
を濃縮し、残渣にトルエンを加えて濃縮し、α（RS）−
３−フルオロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2
−ジオキサボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ
酢酸塩（1:1）の1.36gを褐色の油状物質として得、さら
に精製することなく次の工程に使用した。
iv）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グルタミル］−２−
メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バ
リル］−Ｌ−ロイシン0.20g（0.22mmol）を、ジメチル
ホルムアミド2mlとジクロロメタン4mlとの混液に溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン0.2ml（1.52mmol）を加え
て、窒素ガスの雰囲気下、−10℃に冷却した。イソブチ
ル＝クロロホルマート40mg（0.27mmol）を加えて−10℃
で10分間撹拌した。この混合溶液にα（RS）−３−フル
オロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−２−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩
（1:1）の0.2g（0.44mmol）を加えて室温で16時間撹拌
した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、2M塩
酸及び水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ
−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グ
ルタミル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３
−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［４−フルオロ−１（R
S）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ブチル］−Ｌ−ロイシンアミド0.21g
を固体の形で得た、MS:m/e 1017.3［Ｍ＋Ｈ−100］＋。
実施例61: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−グルタミン酸を用い、そしてＮ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−２−メチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−４−クロロ−Ｌ−フェニル
アラニンを用い、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−ア
スパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−４−クロロ−Ｌ
−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ
−ロイシル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチルア
ルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e 893.3［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例62: 実施例４に記載した方法に準じ、ただし、Ｎ−［（９
−フルオレニル）メトキシカルボニル］−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニンの代わりに、Ｎ−［（９−フル
オレニル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−グルタミン酸を用い、Ｎ−［（９−フルオレニ
ル）メトキシカルボニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−アスパラギン酸の代わりに、Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−アスパラギン
酸を用い、そしてtert−ブチル＝スクシナートとの反応
を省くことによって、２（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−α−
アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−２−メチル−
Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−
Ｌ−ロイシル］アミノ］−4,4,4−トリフルオロブチル
アルデヒドを白色固体として得た、MS:m/e 907.4［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例63: N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロ
ピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタ
ミル］−４−クロロ−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１（RS）−
（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
２−イル）−３−ブテニル］−Ｌ−ロイシンアミド88mg
（0.09mmol）を、トリフルオロ酢酸5mlとジクロロメタ
ン5mlとの混液に溶解し、５滴の水を加えて室温で４時
間撹拌した。反応溶液にトルエンを加えて濃縮した。残
渣にジエチルエーテルを加えて磨砕し、得られた固形物
を濾取して乾燥し、１（RS）−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−α−グルタミル］−４−クロロ
−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−
Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシル］アミノ］−３−ブテニル
ボロン酸72mgを得た、MS:m/e 863［Ｍ＋Ｈ−H2O］＋。
原料は、次のようにして製造した： ｉ）実施例１のiii）〜ｘ）に記載した方法に準じ、た
だし、Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニ
ル］−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、
Ｎ−［（９−フルオレニル）メトキシカルボニル］−４
−クロロ−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを用い、
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブトキシ
カルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−グル
タミル］−４−クロロ−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシンを白
色固体として得た、MS:m/e 952［Ｍ＋Ｈ］＋。
ii）Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブト
キシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α−
グルタミル］−４−クロロ−２−メチル−Ｌ−フェニル
アラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−Ｌ−ロイシン
0.18g（0.19mmol）を、ジメチルホルムアミド2mlとジク
ロロメタン2mlとの混液に溶解し、Ｎ−メチルモルホリ
ン0.1ml（0.94mmol）を加え、窒素ガスの雰囲気下、−1
5℃に冷却した。イソブチルクロロホルマート35mg（0.2
5mmol）を加えて−10℃で10分間撹拌した。α（RS）−
アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−２−メチルアミン・トリフルオロ酢酸塩（1:1）
の0.12g（0.38mmol）を加え、混合溶液を室温で２時間
撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、2M塩酸
及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３
−（tert−ブトキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブ
チル−Ｌ−α−グルタミル］−４−クロロ−２−メチル
−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］
−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−２−イル）−３−ブテニル］−Ｌ−
ロイシンアミド0.18gを白色固体の形で得た、MS:m/e 11
31.6［Ｍ＋Ｈ］＋。
iii）N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（tert−ブ
トキシカルボニル）プロピオニル］−Ｏ−tert−ブチル
−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−α
−グルタミル］−４−クロロ−２−メチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリル］−N1−［１
（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボ
ロラン−２−イル）−３−ブテニル］−Ｌ−ロイシンア
ミド166mg（0.147mmol）を、トリフルオロ酢酸5mlとジ
クロロメタン5mlとの混液に溶解して室温で30分間撹拌
し、トルエンを加えて濃縮した。残渣にエーテルを加
え、磨砕して得られた固形物を濾取して乾燥し、再びト
リフルオロ酢酸5mlとジクロロメタン5mlとの混液に溶解
した。この溶液を室温で30分間撹拌し、トルエンを加え
て濃縮した。残渣にエーテルを加え、磨砕して得られた
固形物を濾取して乾燥し、N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ
−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパル
チル］−Ｌ−α−グルタミル］−４−クロロ−２−メチ
ル−Ｌ−フェニルアラニル］−３−メチル−Ｌ−バリ
ル］−N1−［１（RS）−（4,4,5,5−テトラメチル−1,
3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ブテニル］
−Ｌ−ロイシンアミド100mgを白色固体として得た、MS:
m/e 863［Ｍ＋Ｈ−100］＋。
次の実施例は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学製剤を例
示する： 実施例A: 以下の成分を含む錠剤は、常法によって製造される： 成分 １錠剤当り 式（Ｉ）の化合物 10.0mg ラクトース 125.0mg コーンスターチ 75.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 総重量 215.0mg 実施例B: 以下の成分を含むカプセルは、常法によって製造され
る： 成分 カプセル当り 式（Ｉ）の化合物 10.0mg ラクトース 165.0mg コーンスターチ 20.0mg タルク 5.0mg カプセル充填重量 200.0mg 配列表 （１）一般情報： （ｉ）出願人： （Ａ）名称：エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲ
ー （Ｂ）番地：グレンザチェルストラーセ24 （Ｃ）市：バーゼル （Ｅ）国：スイス （Ｆ）郵便番号:CH−4070 （ii）発明の名称：抗ウイルス性ペプチド誘導体 （iii）配列の数:2 （iv）通信住所 （Ａ）住居人：エフ・ホフマン−ラ ロシュ イン
ク （Ｂ）番地：グレンザチェルストラーセ124 （Ｃ）市：バーゼル （Ｅ）国：スイス （Ｆ）郵便番号:CH−4070 （Ｖ）コンピューター読み取り形態： （Ａ）媒体タイプ:Floppy disk （Ｂ）コンピューター:IBM PC互換機 （Ｃ）オレペーティングシステム:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ）ソフトウエア:PatentIn Release ＃1.0,Vers
ion ＃1.25 （Vi）本出願のデータ （Ａ）出願番号:PCT/EP97/06189 （Ｂ）出願日:1997年11月７日 （Ｃ）分類： （vii）先願データ： （Ａ）出願番号:GB 9623908.2 （Ｂ）出願日:1996年11月７日 （Viii）代理人情報 （Ａ）名前：メツガー・ウォルフガング （Ｂ）登録番号:22363 （Ｃ）参照／書類番号:RAN 4430/073 （iX）遠隔通信情報： （Ａ）電話：（61）6883943 （Ｂ）テレファックス：（61）6881395 （２）SEQ ID NO:1の情報： （ｉ）配列の性質： （Ａ）長さ:7475塩基対 （Ｂ）型：核酸 （Ｃ）鎖の数:2本鎖 （Ｄ）トポロジー：環状 （ii）分子の種類:DNA（ゲノム） （iii）ハイポセチカル：なし （xi）配列:SEQ ID NO:1: （２）SEQ ID NO:2の情報： （ｉ）配列の性質： （Ａ）長さ:675アミノ酸 （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の種類：保護 （iii）ハイポセチカル：なし （xi）配列:SEQ ID NO:2:
フロントページの続き (72)発明者 ジョーンズ，フィリップ・スティーブン イギリス国、ハーツ エーエル８ ７ピ ーダブリュ、ウェリン・ガーデン・シテ ィ、ディッグスウェル・ライズ 58 (72)発明者 カイ，ポール・ブリッテン イギリス国、ハーツ エスジー７ ６ア ールゼット、ボールドック、マーシア・ ロード ６ (72)発明者 レインハム，トニー・マイケル イギリス国、エセックス エスエス16 ６ビーユー、ベイジルドン、レインド ン、ハイ・ロード、ブレイマー (72)発明者 ウィルソン，フランシス・ザビエル イギリス国、ハーツ エーエル７ ２デ ィーエイチ、ウェリン・ガーデン・シテ ィ、グレート・コンディット 11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/00 - 7/08 A61K 38/00 - 38/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、 Ｅは、CHO又はＢ（OH）２を表し； R1は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低
    級アルキル、低級−アルキルチオ−低級アルキル、アリ
    ール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低
    級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アル
    ケニル又は低級アルキニルを表し； R2は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カル
    ボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミ
    ノカルボニル−低級アルキル又は低級シクロアルキル−
    低級アルキルを表し；そして R3は、水素若しくは低級アルキルを表すか；又は R2とR3は、一緒になって、場合によりヒドロキシ置換
    の、ジ−又はトリメチレンを表し； R4は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級
    シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アル
    キル、アリール−低級アルキル、低級アルキルチオ−低
    級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキ
    ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級
    アルケニル、アリール又は低級シクロアルキルを表し； R5は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級
    アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキ
    ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シア
    ノ−低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級シクロア
    ルキルを表し； R6は、水素又は低級アルキルを表し； R7は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カル
    ボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級
    シクロアルキル−低級アルキル又は低級シクロアルキル
    を表し； R8は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カル
    ボキシ−低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表
    し；そして R9は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アル
    キルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルス
    ルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボ
    ニル又はアリール−低級アルコキシカルボニルを表す）
    で示される化合物及び式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との
    塩。
  2. 【請求項２】R1が、低級アルキル、ハロ−低級アルキ
    ル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級
    アルキルチオ−低級アルキル、ヘテロアリール−低級ア
    ルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである、請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ハロ−低級アルキル基が、フルオロ−低級
    アルキルである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ヘテロ−アリール−低級アルキル基が、チ
    エニル−低級アルキル、又はフリル−低級アルキルであ
    る、請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が、低級アルキル、低級シクロアルキル
    −低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す、請
    求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3が、水素を表す、請求項１〜５のいずれ
    か１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2とR3が、一緒になって、場合によりヒド
    ロキシ置換のトリメチレンを表す、請求項１〜４のいず
    れか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R4が、低級アルキル、低級シクロアルキル
    −低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール又
    は低級シクロアルキルを表す、請求項１〜７のいずれか
    １項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R5が、アリール−低級アルキル又は低級シ
    クロアルキルを表す、請求項１〜８のいずれか１項記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】R6が、水素を表す、請求項１〜９のいず
    れか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R7が、低級アルキル、カルボキシ−低級
    アルキル、アリール−低級アルキル又はヒドロキシ−低
    級アルキルである、請求項１〜10のいずれか１項記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】R8が、ヒドロキシ−低級アルキル、カル
    ボキシ−低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表
    す、請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R9が、低級アルキルカルボニル又はカル
    ボキシ−低級アルキルカルボニルを表す、請求項１〜12
    のいずれか１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−
    〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アス
    パルチル〕−Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−
    フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−
    ロイシル〕アミノ〕−ブチルアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−4,4−ジフルオロバレルアアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド； ２（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−３−（ブチルチオ）プロピオンアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−４−ペンテンアルデヒド； ２（RS）〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カル
    ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−
    α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−４−ペンチナール； ２（Ｓ）〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カル
    ボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ−
    α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−４−ヘキシナール； ３−（ベンジルチオ）−２（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ
    −〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−
    α−アスパルチル〕−Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチ
    ル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリ
    ル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−３−（２−チエニル）プロピオンアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−３−（３−チエニル）プロピオンアルデヒド；及
    び ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−３
    −（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル〕−２−メチル−Ｌ
    −フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ
    −ロイシル〕アミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルア
    ルデヒドから選択される、請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−
    〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−セリル−
    Ｄ−バリル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−
    ３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕−
    4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕ヘキサナール； （Ｚ）−２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−
    （３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチ
    ル〕−Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニ
    ルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシ
    ル〕アミノ〕−４−ヘキセナール； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−ベ
    ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−
    Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラ
    ニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕ア
    ミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｄ
    −バリル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３
    −メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕−4,
    4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−５−ヘキセナール； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｄ
    −ノルロイシル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒド； ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｄ
    −２−シクロヘキシルグリシル〕−２−メチル−Ｌ−フ
    ェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロ
    イシル〕アミノ〕−4,4,4−トリフルオロブチルアルデ
    ヒド；及び ２（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−ア
    セトアミドベンゾイル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕
    −３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕
    −4,4,4−トリフルオロブチルアルデヒドから選択され
    る、請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】１（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−
    〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アス
    パルチル〕−Ｌ−α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−
    フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−
    ロイシル〕アミノ〕プロピルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕
    −３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕
    ブチルボロン酸；及び １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕−３−ブテニルボロン酸から選択される、請求項１
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】１（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−
    〔Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アス
    パルチル〕−Ｌ−グルタミル〕−４−クロロ−２−メチ
    ル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−メチル−Ｌ−バリ
    ル〕−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕−３−ブテニルボロン
    酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−３−シクロペンチル
    −Ｌ−アラニル〕アミノ〕−３−ブテニルボロン酸； １（Ｒ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕ペンチルホウ酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル〕−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシル〕−Ｌ−ロイシ
    ル〕アミノ〕プロピルボロン酸； １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（３−カ
    ルボキシプロピオニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｌ
    −α−グルタミル〕−Ｌ−２−シクロヘキシルグリシ
    ル〕−３−メチル−Ｌ−バリル〕−Ｌ−ロイシル〕アミ
    ノ〕プロピルボロン酸；及び １（RS）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−Ｌ−α−アスパルチル〕−Ｄ−
    バリル〕−２−メチル−Ｌ−フェニルアラニル〕−３−
    メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−ロイシル〕アミノ〕プロピル
    ボロン酸から選択される、請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】治療的活性物質としての使用、特に抗ウ
    イルス剤、特にＣ型肝炎、Ｇ型肝炎又はヒトGBウイルス
    に対する医薬としての使用のための、請求項１〜17のい
    ずれか１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】請求項１〜17のいずれか１項記載の化合
    物又は酸性化合物であるそれらと塩基との塩を製造する
    ための方法であって、 ａ）ＥがCHOを表す式（Ｉ）の化合物の製造のために、
    一般式（II） （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前
    記と同義であるが、ただし存在するいかなるカルボキシ
    及び／又はアミノカルボニル基（類）も、保護された形
    であり、R10及びR11は、それぞれ低級アルキルを表す）
    で示されるアセタールを脱アセタールし、次いで必要な
    らば脱保護し、 ｂ）ＥがＢ（OH）２である式（Ｉ）の化合物の製造のた
    めに、一般式（III）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、前
    記と同義であるが、ただし存在するいかなるカルボキ
    シ、ヒドロキシ及び／又はアミノカルボニル基も、保護
    された形であり、Ｑは、下記式（ａ）又は（ｂ）： （式中、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ水素又は低
    級アルキルであり、R16及びR17は水素又は低級アルキル
    を表す）を表す）で示される化合物を開環し、必要なら
    ば脱保護し、次いで ｃ）所望ならば、式（Ｉ）の酸性化合物を塩基との塩へ
    転換することにより製造することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】式（II）のアセタール又はＱが、式
    （ａ）の基を表す式（III）の置換されたジオキサボロ
    ランが、固相ペプチド合成樹脂に結合している、請求項
    19記載の方法。
  21. 【請求項２１】請求項19で得られる式（II）のアセター
    ル。
  22. 【請求項２２】請求項19で得られる式（III）のジオキ
    サボロラン。
  23. 【請求項２３】請求項１〜17のいずれか１項記載の化合
    物を、適合し得る製薬学的担体と一緒に含む、医薬、特
    にＣ型肝炎、Ｇ型肝炎又はヒトGBウイルスに対する抗ウ
    イルス剤。
  24. 【請求項２４】抗ウイルス剤、特にＣ型肝炎、Ｇ型肝炎
    又はヒトGBウイルスに対する医薬の製造のための、請求
    項１〜17のいずれか１項記載の化合物の使用。
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