JP2016511274A - Pcsk9の小分子モジュレータ及びその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年3月14日に出願され、PCT第21条(2)により英語で公開された、PCT出願番号PCT/CA2014/*の国内移行出願であり、2013年3月15日に出願された、米国仮出願第61/792,249号の利益を主張する。上記全ての文献は、本明細書に参照として組み入れられる。
該当なし
R2は、−H、−CH2Rd、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または1以上のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−C(O)N(Rf)Rg、−C(O)ORf、−C(Rf)(Rg)ORh−ORf、−OC(O)ORf、−OC(O)NRf(Rg)、−SRf、−S(O)nRf、−S(O)nN(Rf)Rg、−S(O)nN(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)Rg、−N(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)C(O)ORg、−N(Rf)C(O)N(Rg)(Rh)、−N(Rf)S(O)nRg、及び−N(Rf)S(O)N(Rg)Rh置換基で置換されていてもよい、以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロアリール基の1つであり;
(R3及びR4)または(R5及びR6)または(R7及びR8)が水素でない場合、括弧の対は、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(H)−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−NH−、−N(RX)−、−S−、−S(O)n−、−S(O)nN(H)−、−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき;
R9は、RiC(O)−、RiS(O)n−、RiOC(O)−、RiNHC(O)−、RiNHS(O)n−、Rk(Rl)NC(O)−、Rl(Rl)NS(O)n−、または1以上のアミノ酸残基であり;
Raは、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
Rb及びRcは、同一であるかまたは異なり、独立して、HまたはC1−6アルキルであり、または共に結合して環状の5若しくは6員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の5若しくは6員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、1以上のC1−6アルキル及び/またはC1−6ハロアルキル置換基で置換されていてもよく;
Rd及びReは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、若しくはC3−4シクロアルキル基であり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)− −O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、若しくは−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Rf、Rg、Rh、Rk及びRlは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル若しくはC3−4シクロアルキル基の1つであり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)− −O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、または−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Riは、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール基であり(O置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rjは、ORdまたはN(Rd)(Re)であり;
Rxは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Ry、−C(O)ORy、−C(O)NH2、−C(O)NH(Ry)または−C(O)NHS(O)nRyであり;
Ryは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
mは、数値0または1の整数であり;
nは、数値1または2の整数であり、
ただし、
R1が−CH(OH)Raである場合、R2は、CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり、
R1が−B(ORb)(ORc)である場合、R2は、−H、−CH3、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reである)の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体が提供される。
R2は、−H、−CH2Rd、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または1以上のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−C(O)N(Rf)Rg、−C(O)ORf、−C(Rf)(Rg)ORh−ORf、−OC(O)ORf、−OC(O)NRf(Rg)、−SRf、−S(O)nRf、−S(O)nN(Rf)Rg、−S(O)nN(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)Rg、−N(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)C(O)ORg、−N(Rf)C(O)N(Rg)(Rh)、−N(Rf)S(O)nRg、及び−N(Rf)S(O)N(Rg)Rh置換基で任意に置換されていてもよい、以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6チオアルキル、C1−6アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の1つであり;
(R3及びR4)または(R5及びR6)または(R7及びR8)が水素でない場合、括弧の対は、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(H)−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−NH−、−N(RX)−、−S−、−S(O)n−、−S(O)nN(H)−、−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき;
R9は、RiC(O)−、RiS(O)n−、RiOC(O)−、RiNHC(O)−、RiNHS(O)n−、Rk(Rl)NC(O)−、Rl(Rl)NS(O)n−;RmORiC(O)−、RmC(O)RiC(O)−、または1以上のアミノ酸残基であり;
Raは、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
Rb及びRcは、同一であるかまたは異なり、独立して、HまたはC1−6アルキルであり、または共に結合して環状の5若しくは6員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の5若しくは6員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、1以上のC1−6アルキル及び/またはC1−6ハロアルキル置換基で置換されていてもよく;
Rd及びReは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、若しくはC3−4シクロアルキル基の1つであり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)− −O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、若しくは−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Rf、Rg、Rh、Rk及びRlは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル若しくはC3−4シクロアルキル基の1つであり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)− −O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、または−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Riは、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−ヘテロシクリル、C1−10アルキル−アリール、C1−10アルキル−ヘテロアリール、C1−10ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、C1−10ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、C1−10ヘテロアルキル−アリール、またはC1−10ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり(置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rmは、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり(置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rjは、ORdまたはN(Rd)(Re)であり;
Rxは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Ry、−C(O)ORy、−C(O)NH2、−C(O)NH(Ry)または−C(O)NHS(O)nRyであり;
Ryは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
mは、数値0または1の整数であり;
nは、数値1または2の整数であり、
ただし、
1)R1が−CH(OH)Raである場合、R2は、CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり、
2)R1が−B(ORb)(ORc)である場合、R2は、−H、−CH3、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reである)の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体が提供される。
本発明は、 式(I):
R2は、−H、−CH2Rd、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または1以上のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−C(O)N(Rf)Rg、−C(O)ORf、−C(Rf)(Rg)ORh−ORf、−OC(O)ORf、−OC(O)NRf(Rg)、−SRf、−S(O)nRf、−S(O)nN(Rf)Rg、−S(O)nN(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)Rg、−N(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)C(O)ORg、−N(Rf)C(O)N(Rg)(Rh)、−N(Rf)S(O)nRg、及び−N(Rf)S(O)N(Rg)Rh置換基で置換されていてもよい、以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6チオアルキル、C1−6アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の1つであり;
(R3及びR4)または(R5及びR6)または(R7及びR8)が水素でない場合、括弧の対は、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(H)−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−NH−、−N(RX)−、−S−、−S(O)n−、−S(O)nN(H)−、−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき;
R9は、RiC(O)−、RiS(O)n−、RiOC(O)−、RiNHC(O)−、RiNHS(O)n−、Rk(Rl)NC(O)−、Rl(Rl)NS(O)n−;RmORiC(O)−、RmC(O)RiC(O)−、または1以上のアミノ酸残基であり;
Raは、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
Rb及びRcは、同一であるかまたは異なり、独立して、HまたはC1−6アルキルであり、または共に結合して環状の5若しくは6員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の5若しくは6員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、1以上のC1−6アルキル及び/またはC1−6ハロアルキル置換基で置換されていてもよく;
Rd及びReは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、若しくはC3−4シクロアルキル基であり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)− −O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、若しくは−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Rf、Rg、Rh、Rk及びRlは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル若しくはC3−4シクロアルキル基の1つであり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、または−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Riは、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−ヘテロシクリル、C1−10アルキル−アリール、C1−10アルキル−ヘテロアリール、C1−10ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、C1−10ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、C1−10ヘテロアルキル−アリール、またはC1−10ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり(置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rmは、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり(置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rjは、ORdまたはN(Rd)(Re)であり;
Rxは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Ry、−C(O)ORy、−C(O)NH2、−C(O)NH(Ry)または−C(O)NHS(O)nRyであり;
Ryは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
mは、数値0または1の整数であり;
nは、数値1または2の整数であり、
ただし、
1)R1が−CH(OH)Raである場合、R2は、CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり、
2)R1が−B(ORb)(ORc)である場合、R2は、−H、−CH3、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reである)の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体に関する。
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−(フェニルホルムアミド)ブタンアミド;5、
ベンジルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;7、
tert−ブチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;6、
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}ホルムアミド)ブタンアミド;8a、
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}ホルムアミド)ブタンアミド;8b、
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−(2−{4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}アセトアミド)ブタンアミド;8c、
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−(2−{3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}アセトアミド)ブタンアミド;8d、
(2S)−2−[(2−フルオロフェニル)ホルムアミド]−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]ブタンアミド;9、
{[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−3−メチル−2−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド}ブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]メチル}ボロン酸;3、
{[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−デカンアミド−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]メチル}ボロン酸;4、
{[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−3−メチル−2−[(4−フェニルフェニル)ホルムアミド]ブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]メチル}ボロン酸;2、
{[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]メチル}ボロン酸;1、
[(1R/S)−3−カルバモイル−1−[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]プロピル]ボロン酸;18、
[(1R/S)−4−メトキシ−1−[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]−4−オキソブチル]ボロン酸;17、
メチルN−[(1S)−1−{[(1R/S)−1−{[(1S)−1−{[(1S)−3−カルバモイル−1−[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]プロピル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}−2−フェニルエチル]カルバモイル}−2−メチルプロピル]カルバメート;16、
メチル(4R/S)−4−[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]−2−フェニルアセトアミド]−4−[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]ブタノエート;15、
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(S)−フェニル({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;14、
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−1−{[(1S)−3−メチル−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}−2−フェニルエチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;13、
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−1−{[(1S)−3−(メチルスルファニル)−1−({[(1 S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)プロピル]カルバモイル}−2−フェニルエチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;12、
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;11、
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)プロピル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート;10、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;19、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;20a、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−(((3R)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;20b、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;21a及び21b、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;22a及び22b、
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド;23、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;24、
ベンジル((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート;25、
メチル((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート;26、
tert−ブチル((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート;27、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−イソプロピルベンズアミド;28、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンズアミド;29、
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)フェニル)アセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド;30、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンズアミド;31、
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−(3−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)フェニル)アセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド;32、
4−((S)−2−((S)−2−((S)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド)−3−メチルブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサンアミド;33、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドカルボキサミド;34、
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド;35、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−6−フェニルニコチンアミド;36、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;37、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;38、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド;39、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;40、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−モルホリノベンズアミド;41、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアミド;42、
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(3−フェニルプロピオールアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド;43、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド;44、
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−フェノキシアセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド;45、
4−((6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソプロピル−12−メチル−4,7,10−トリオキソ−1−フェニル−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−アミド)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサンアミド;46、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド;47、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;48、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド;49、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミド;50、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;51、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;52、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;53.
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド;54、
; 2S)−N1−(6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)−2−((S)−2−((S)−2−デカンアミド−3−メチルブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)ペンタンジアミド;55、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド; 56.
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;57、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;58、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;59、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;60、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−(((3R)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド;61、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;62、
N−((2S)−1−(((2S)−1−((2−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;63、
N−((2S)−1−(((2S)−1−((1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)カルバモイル)シクロプロピル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;64、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;65、
N−((2S)−1−(((2S)−1−((1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)カルバモイル)シクロブチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;66、
N−((2S)−1−(((2S)−1−((1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;67、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;68、
N−((2S)−1−(((2R)−1−(((2R)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;69、
N−((2S)−1−(((2R)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;70、
N−((2S)−1−((2−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;71、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;72、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;73、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;74、
N−((5S,8S,11S)−17−アミノ−8−ベンジル−11−メチル−6,9,12,17−テトラオキソ−14−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−2−チア−7,10,13−トリアザヘプタデカン−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;75.
N−((2R)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;76、
N−((1S)−2−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;77、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;78、
N−(2−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;79、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;80、
N−((5R,8S,11S)−17−アミノ−8−ベンジル−11−メチル−6,9,12,17−テトラオキソ−14−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−2−チア−7,10,13−トリアザヘプタデカン−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;81、
N−((5R,8R,11S)−17−アミノ−8−ベンジル−11−メチル−6,9,12,17−テトラオキソ−14−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−2−チア−7,10,13−トリアザヘプタデカン−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;82、
2−((S)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド)−3−メチルブタンアミド)−N−((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキサミド;83、
N−((2S)−1−(((1S)−2−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−カルボキサミド;84、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;85、
N−((2S)−1−(((2R)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;86、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;87、
3−(4−(((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン−1−イウム・ホルマート;88、
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;89、
N−(1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)シクロペンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;90、
N−(1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド;91。
化学基
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、特定の範囲のいくつかの炭素原子数を有する、1価の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。したがって、例えば、「C1−6アルキル」(または「C1−C6アルキル」)は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにn−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルのいずれかを含む。他の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。他の例として、「C1−3アルキル」は、n−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。アルキルには、アルキン(R−C≡C−R);及び/またはアルケン(R−C=C−R)を含む、不飽和脂肪族炭化水素が含まれる。
本発明の化合物は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩及びエステル誘導体、並びにそれらの水和物または溶媒和物、並びに参考化合物の全ての立体異性形態を含む。本発明の化合物と、本発明の化合物の薬理学的に許容されるエステルとは、必要であれば、薬理学的に許容される塩を形成することができる。
「薬理学的の許容される塩」という用語は、本発明の化合物が変換され、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、いかなる望ましくない毒性効果を付与しない塩を意味する(例えば、Berge,S.M.ら(1977)J.Pharm.Sci.66:1−19を参照のこと)。このような塩の例としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の非毒性無機塩、並びに脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換酸アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の非毒性有機酸に由来するものが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、並びにN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等の非毒性有機アミンに由来するものが挙げられる。このような塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩及びコバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩を含む無機塩等のアミン塩;t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν,Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機塩またはアンモニウム塩;フッ酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、またはヨウ素酸塩等ハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはエタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;生体に非毒性であるベンゼンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;酢酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、経皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコンサン塩(digluconate)、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
臭化物及びヨウ化物;硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル;及び、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジル及びフェネチル、及び、他の物質で四級化し得る。S.M.Bergeら「Pharmaceutical Salts,」 J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照のこと。このような塩は、標準的技術を用いて当業者によって非常に容易に製造することができる。
生理学的に/薬剤として許容されるエステルはまた、活性医薬として有用である。「医薬的に許容されるエステル」という用語は、本発明の化合物のエステルを含み、その中にあるヒドロキシ基(例えば、カルボン酸中の)は、対応するエステルに変換されており、温血動物の血流に吸収される場合、プロドラッグとして機能し、その医薬形態を放出しその医薬により治療上の効果を改善することができるような方法で開裂することができる。このようなエステルは、無機または有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等と形成することができ、これらは生物に無毒である。さらなる例は、例えば酢酸等の脂肪酸または芳香族酸、あるいは脂肪族アルコール(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステル等を含むアルキルエステル)または芳香族アルコール(例えば、ベンジルエステル)とのエステルである
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和化合物もまた、本願明細書中で意図される。プロドラッグの検討は、T.Higuchi及びV.Stella,A.C.S.Symposium SeriesのProdrug as Novel Delivery Systems(1987)14、及びBioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換され、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物が得られる化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。変換は、様々な機序(例えば、代謝または化学的過程)によって、例えば、血液中の加水分解を介して生じる。プロドラッグの使用の検討は、T.Higuchi及びW.Stella,A.C.S.Symposium Seriesの「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」Vol.14,及びBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されている。
本明細書で用いられる場合、「薬剤として許容される水和物」という用語は、水和物形態を形成する1以上の水分子で結晶化された本発明の化合物を意味する。
本発明の化合物は不斉炭素/キラル中心を含み、置換基及び置換基のパターンの選択の結果、さらなるキラル中心を含むことができ、その結果、立体異性体(ラセミ体)混合物、または個々のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在し得る。本発明は、これらの形態全てを含む。
AcOH = 酢酸
Alk = アルキル
Ar = アリール
atm = 気圧
BINAP = 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Boc = tert−ブトキシカルボニル
n−BuLi = n−ブチルリチウム
Cbz = カルボキシベンジル
CH2Cl2 = ジクロロメタン
DBU = 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート
DIPEA = N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
ESI = エレクトロスプレーイオン化
Et3N = トリエチルアミン
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAcまたはEA = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
h = 時間(複数を含む)
H2 = 水素
HATU = O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl = 塩酸
HPLC = 高圧液体クロマトグラフィー
iPrOH = 2−プロパノール
KF = フッ化カリウム
LC−MS = 液体クロマトグラフィー質量分析
LiOH = 水酸化リチウム
MeCN = アセトニトリル
MeMgBr = 臭化メチルマグネシウム
MeOH = メタノール
MeTHF = 2−メチルテトラヒドロフラン
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
min = 分(複数を含む)
MS = 質量分析
MTBE = メチルtert−ブチルエーテル
N2 = 窒素
NaBH4 = 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 = 重炭酸ナトリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
Na2SO4 = 硫酸ナトリウム
NH3 = アンモニア
NH4Cl = 塩化アンモニウム
NH4OH = 水酸化アンモニウム
NMP = N−メチル2−ピロリジノン
NMR = 核磁気共鳴分光法
Moc = メトキシカルボニル
P = 圧力
Pd/C = パラジウム炭素
PG = 保護基
Ph = フェニル
Pyr = ピリジン
rbf = 丸底フラスコ
Rf = シリカゲルにおける保持因子
rt = 室温
TBDMS = tert−ブチルジメチルシリル
Ts = トルエン−4−スルホニル
TFA =トリフルオロ酢酸
TFAA = トリフルオロ酢酸無水物
TFA−NHS = トリフルオロ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミド
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
TMEDA = N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
T3P = プロピルホスホン酸無水物
他の態様においては、本発明は、薬剤として許容される担体及び/または賦形剤と共に処方された本発明化合物の1種または組み合わせを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、薬剤として許容される抗酸化剤を含んでもよい。薬剤として許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、ピロ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、プロピルガレート、アルファ−トコフェロール等の脂溶性抗酸化剤、及びクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
投与計画は、最適で望ましい反応(例えば、治療反応)を供与するため調節される。例えば、単回のボーラス投与もしくは、いくつかの分割量で長期間投与、治療状況の事情に従って量を比例的に減らす、または増やすことができる。特に、投与及び投与量の一貫性を容易にするため、投薬単位形態で非経口組成物を処方することが有効である。本明細書で用いられる投薬単位形態は、治療される患者に用いる単位投与量としてふさわしい、身体上個別の単位を示す。各単位は、必要な薬物担体と併用して、望ましい治療効果を生じるように計算された、所定量の有効化合物を含む。本願発明に係る投薬単位形態の規格は、有効化合物の独自の特性、達成すべき所定の治療効果、及び個人の感受性に対する治療用の有効化合物の合成技術分野に付きものの制限により、決定され、かつこれに直接的に依存する。
本発明の組成物は、1以上の様々な当該技術分野で公知の方法を用いて1以上の投与経路により投与することができる。当業者に理解されるように、投与経路及び/または投与方法は、望ましい結果を得ることに依存して変化する。本発明の化合物の投与経路としては、経口、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄もしくは例えば注射または点滴による他の非経口投与経路が挙げられる。本願明細書で使用される「非経口投与」の語は、経腸及び局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射、及び、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜内、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び点滴による方法を含むがこれらに限定されない。また、本発明の化合物は、局所、上皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下または局所等により投与することができる。
本発明の化合物の機能的特性は、インビトロ及びインビボで試験することができる。例えば、PCSK9のタンパク質分解活性の阻害、LDLRへのPCSK9依存性の影響(例えば、LDL−CのLDLR媒介取り込み)、LDLRに対するPCSK9の相互作用等のPCSK9依存性LDLR分解、並びにインビボにおけるLDL−Cの減少について試験を行うことができる。
分泌、及び/またはプロPCSK9のPCSK9へのプロセシングは、ELISAアッセイ、またはウェスタンブロットによる細胞及び培地中のPCSK9の測定を使用した、生合成アプローチを用いて試験する。化合物の存在下でのPCSK9分泌または応答の低下は、化合物がPCSK9活性を阻害することを示す。統計的有意性のために、各実験を3連で行う。化合物(複数可)の「用量依存」反応を行う。
化合物は、HepG2またはHuH7等のマウスまたはヒトの肝細胞株で、PCSK9により増大したLDLRの分解の阻害能についても試験される。このアッセイとは、トランスフェクトした、野生型(WT)、突然変異体またはキメラのPCSK9を、培養液の上清に、試験化合物の存在または非存在下で直接添加することである。化合物の「用量反応」を実施した。統計的有意性のため、各、「用量反応」実験は、4〜6つの異なる用量につき、2連または3連で行う。
・総LDLRについての細胞溶解物のウェスタンブロット分析、
・LDLRについての細胞表面のFACS分析、
・LDLRの細胞表面活性をモニターする蛍光DiI−LDLの取り込み。
DiI−LDL蛍光取り込みアッセイは、LDLRの内部移行を介したDiI−LDL細胞組み込みの蛍光測定(細胞表面LDLR活性の測定)である。細胞を、96ウェル形式で、異なる用量の試験化合物の存在または非存在下で2時間、次いでDiI−LDLを添加してさらに2時間、インキュベートする。PCSK9活性の阻害は、DiI−LDL蛍光の増加によって検出される。
a.WT PCSK9。このアッセイは、試験化合物の存在または非存在下で、トランスフェクトされた細胞からの馴化培地として、または精製し、培養液の上清に添加してのいずれかで、野生型(WT)PCSK9の添加を行う。細胞外で添加されるPCSK9のために日常的に選定される用量は、1ug/mLである。
b.突然変異体PCSK9(機能獲得型)。試験化合物が機能獲得型突然変異の機能を阻害し得るかどうかをさらに特徴付けるために、細胞を、精製した変異タンパク質と共に、異なる用量の試験化合物の存在または非存在下でインキュベートする。精製したPCSK9突然変異体は、例えばPCSK9−D374Y(LDLRに対して約25倍高い親和性を示す)またはS127R(PCSK9の向上した安定性を示す)である。細胞外で添加される、PCSK9及びその機能獲得型自然突然変異体D374Yのために日常的に選定される用量は、1μg/mL及び0.2μg/mLである。他のPCSK9突然変異体が同様に使用される。アッセイはまた、機能獲得型PCSK9突然変異体でトランスフェクトされた細胞から採取された培地を使用して、行うことができる。
c.キメラPCSK9。PCSK9と、細胞表面アンジオテンシン変換酵素2の膜貫通及びサイトゾルドメインとを融合する、キメラタンパク質(PCSK9−ACE2)を、PCSK9細胞外経路活性に対する試験化合物の活性を測定するために試験する。代替的に、PCSK9と、タンパク質をエンドソーム/リソソームへと直接輸送するLamp−1の膜貫通及びサイトゾルドメインとを融合する、キメラタンパク質(PCSK9−Lamp1)を、PCSK9細胞内経路活性に対する試験化合物の活性を測定するために試験する。キメラPCSK9−ACE2またはPCSK9−Lamp1を発現する安定した細胞が利用可能であり、それらを異なる用量の試験化合物の存在または非存在下でインキュベートする。また、キメラタンパク質は、V5タグ付きのPCSK9をも含んでいた。
d.初代ヒト肝細胞。PCSK9阻害化合物を、細胞表面のLDLRに対するそれらの効果を測定するために、マウス及びヒト初代肝細胞により試験する。マウス初代肝細胞を使用する利点は、それがまた、それぞれPCSK9を発現するまたはPCSK9を欠損している野生型またはノックアウトマウスと関連して、化合物の特異性を測定することである。PCSK9を内因的に(例えば、shRNAノックダウン下において)もはや発現しないHepG2及びHuH7細胞もまた、同様の薬物特異性の用途に使用される。
PCSK9は、それがコレステロール生合成または取り込みにおいて特定の役割を有するようであり、コレステロール恒常性に関連付けられている。コレステロール食給餌ラットの研究において、PCSK9が、コレステロール生合成に関与する他の遺伝子と同様の様式で下方制御されることが報告された(Maxwellら,2003 J Lipid Res.44:2109−2119)。PCSK9発現は、スタチンによって、その薬物のコレステロール低下効果に起因する様式で上方制御されることがわかっている(Dubucら,2004,Arterioscler Thromb Vasc Biol.24:1454−1459)。PCSK9のアデノウイルス発現は、循環低比重リポタンパク質(LDL)コレステロール(LDL−C)の時間依存的増加をもたらし(Benjannet ら,2004 J.Biol.Chem.279:48865−48875)、PCSK9遺伝子が欠失したマウスは、肝LDL受容体(LDLR)濃度が上昇し、LDL−Cを血漿からより急速に取り除く(上記のRashidら ,2005)。PCSK9で一過性にトランスフェクトされたHepG2細胞からの培地は、トランスフェクトされていないHepG2細胞に移されるとき、細胞表面LDLRの量及びLDL−Cの内部移行を低減することがわかっている(Cameronら,2006 Human Mol.Genet.15:1551−1558)。さらに、HepG2細胞の培地に添加された精製PCSK9は、細胞表面LDLRの数を、用量依存的及び時間依存的様式で低減した(上記のLagaceら,2006)。
化合物が他の薬剤と共に共に投与されるとき、それらの2つは、いずれの順序で順次に、または同時に(同じ組成物中または異なる組成物中で)投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、疾患/症候を治療するのに有用な第2の薬剤(例えば、第2のコレステロール降下剤)での療法もまた受容している患者に投与される。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る活性成分の例としては、(a)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、プラバススタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、及び他のスタチンを含む、スタチン)(スタチンは、コレステロール生合成における重要な酵素であるHMGCoAを阻害することによりコレステロール生合成を阻害する。);(b)スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシド(tiqueside)等のステロールグリコシド;及びエゼチミブ等のアゼチジノン等の、コレステロール吸収阻害剤;(c)HDLを増加させ、LDLコレステロールを減少させるために現在臨床治験中である、コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)の阻害剤(例えば、アナセトラピブまたはダルセトラピブ);(d)ニコチニルアルコール、ニコチンアミド、及びニコチン酸、またはそれらの塩等の、ナイアシン及び関連する化合物;e)胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール(例えば、コレスチポール塩酸塩)、架橋結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid(登録商標)、LoCholest(登録商標)(胆汁酸捕捉材は、腸から肝臓への胆汁酸の再循環を妨害する。);(f)アバシミベ及びメリナミド等、ならびに選択的ACAT−1及びACAT−2阻害剤ならびに2つの阻害剤を含む、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;(g)クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、及びエトフィブラートを含む、ゲムフィブロジル及びフェノフィブリン酸誘導体(フィブラート)等の、PPARy作動薬;(h)ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)/ApoB分泌阻害剤;(i)ビタミンC及びEならびにβカロテン等の、抗酸化ビタミン;(j)甲状腺ホルモン模倣体;(k)LDL受容体誘導剤;(l)血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質Ilb/IIIaフィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン;(m)ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られている);(n)葉酸またはナトリウム塩及びメチルグルカミン塩等のその薬剤的に許容される塩もしくはエステル、(o)阻害剤及び作動薬の両方を含むFXR及びLXRリガンド、(p)ABCA1遺伝子発現を増強する薬剤、ならびに(q)回腸胆汁酸輸送体及び(登録商標)長鎖アルファ、オメガジカルボン酸等の、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、また少なくとも1種の本発明の化合物を含むキットをも包含する。例えば、キットは、LDL−コレステロール関連疾患または障害を予防及び/または治療する1種以上の化合物を含んでいてもよい。キットは、1種以上のコントロール試料及び装置(例えば、注射器)を備えていてもよい。キットは、患者の脂質プロファイルを改善する1種以上の他の化合物を含んでいてもよい。化合物または成分は、好適な容器に包装することができる。キットは、キットを使用するための説明書(例えば、患者において、LDL−コレステロール関連疾患または障害を予防または治療するための化合物の使用)を備えていてもよい。
0℃で、N2雰囲気下、NH3のMeOH溶液(7.0M、30mL、200mmol、20当量)を、肉厚ガラスチューブ中の工程2の生成物(3.0g、9.5mmol)に加え、入り口をテフロン(登録商標)スクリューキャップで密封し、内容物を35℃で5日間加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣をEt2Oと一晩撹拌した。固形生成物を吸引ろ過により集め、高真空下に乾燥した。
{[(2S)−2−[(2S)−2[(2S)−3−メチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド]ブタンアミド]の3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド}メチル}ボロン酸
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−(フェニルホルムアミド)ブタンアミド
tert−ブチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−[[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]カルバモイル]プロピル]カルバメート
ベンジルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル)プロピル]カルバメート
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}ホルムアミド)ブタンアミド
(2S)−3−メチルN−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}ホルムアミド)ブタンアミド
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−(2−{4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}アセトアミド)ブタンアミド
(2S)−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]−2−(2−{3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル}アセタミド)ブタンアミド
(2S)−2−[(2−フルオロフェニル)ホルムアミド−3−メチル−N−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1S)−1({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]ブタンアミド
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(1 S)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)プロピル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−[[(1S)−2−フェニル−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート
メチルN-[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−1−{[(1S)−3−(メチルスルファニル)−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)プロピル]カルバモイル}2−フェニルエチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−[[(1S)−1−{[(1S)−3−メチル−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}−2−フェニルエチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート
メチルN−[(1S)−2−メチル−1−{[(1S)−2−フェニル−1−{[(S)−フェニル−1−({[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]メチル}カルバモイル)メチル]カルバモイル}エチル]カルバモイル}プロピル]カルバメート
メチル(4R/S)−4−[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]−2−フェニルアセトアミド]−4−[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]ブタノエート
メチルN−[(1S)−1−{[(1R/S)−1−{[(1S)−1−{[(1S)−3−カルバモイル−1−[(1S,2S,6R,8S)−2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イル]プロピル}カルバモイル)エチル]カルバモイル}−2−フェニルエチル]カルバモイル}−2−メチルプロピル]カルバメート
[(1R/S)−4−メトキシ−1−[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]−4−オキソブチル]ボロン酸
[(1R/S)−3−カルバモイル−1−[(2S)−2−[(2S)−2−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタンアミド]−3−フェニルプロパンアミド]プロパンアミド]プロピル]ボロン酸
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−(((3R)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1−フルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
21a:1H NMR(DMSO−d6):δ8.01−7.93(2H),7.74−7.62(2H),7.24−7.13(6H),6.69(1H),5.28(1H),4.52(1H,m),4.44−4.03(4H),3.66−3.46(2H),3.03(1H),2.79(1H),2.19−1.82(6H),1.59−1.38(3H),1.30−1.16(15H),0.85(3H),0.74(6H).19F NMR(DMSO−d6):δ3.84,3.18.ESI−MS:636.5[M+H]+
21b:1H NMR(DMSO−d6):δ8.04−7.95(2H),7.74−7.67(1H),7.55(0.5H),7.48(0.5H),7.26−7.12(6H),6.71(1H),4.52(1H),4.37−4.04(4H),3.80−3.67(2H),3.03(1H),2.78(1H),2.20−1.92(4H),1.87(1H),1.76−1.58(2H),1.50−1.40(2H),1.29−1.17(15H),0.85(3H),0.77−0.70(6H).ESI−MS:636.5[M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−((−1−((6−アミノ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
22b:1H NMR(DMSO−d6):δ8.00(1H),7.93(1H),7.71(1H),7.52(1H),7.25−7.12(6H),6.68(1H),4.63(1H),4.53(1H),4.21(1H),4.07(1H),3.52−3.39(2H),3.03(1H),2.78(1H),2.19−1.81(6H),1.51−1.39(3H),1.29−1.18(15H),0.98(3H),0.85(3H),0.74(6H).ESI−MS:618.5[M+H]+.
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−(4−トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ブタンアミド)の3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
−20℃で、DIPEA(3.5当量)を、適切なアミン(1.2当量)、HATU(1.2当量)及び適切なカルボン酸(2Mの濃度)のDMF撹拌混合物に滴下して加えた後、ゆっくりと0℃まで加温し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応容器内容物をEtOAcで希釈し、氷冷した半飽和NaHCO3水溶液と撹拌した。固形のアミド生成物をろ過により分離し、水及びEtOAcで洗浄し、吸引及び高真空下に乾燥した。生成物がEtOAcに溶解する場合、層を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を5〜10% LiCl水溶液または1:1の飽和食塩水/水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。有機層をろ過し、減圧濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAcを含むエーテルで粉砕した。固形生成物をろ過により集め、高真空乾燥した。粉砕による精製が、90〜95%を超える最終濃度に到達するのに十分でない場合、分離した物質を、再結晶、またはCH2Cl2中EtOAcまたはMeOHの割合を増加して溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供した。
(Shieh,Wen−Chung;Carlson,John A.;Shore,Michael E.;Tetrahedron Lett.1999,40, 7167−70.)
0℃で、イソブチルクロロホルメート(1.1当量)のCH2Cl2またはTHFの0.35M溶液を、適切なアミン塩酸塩(1.1当量)、N−メチルモルホリン(2.2当量)、及び適切なカルボン酸(0.1Mの濃度)のCH2Cl2またはTHFの混合物に、1時間かけてゆっくりと加えた。この温度で撹拌をさらに15分続け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びEtOAcを加えることにより反応を停止した。固形のアミド生成物を吸引ろ過により集め、水、EtOAc及びエーテルで連続して洗浄した。吸引及び高真空乾燥により、通常は、所望の化合物が無色からベージュ色の粉末で得られた。可溶性生成物を、抽出処理工程(EtOAc(2回)、飽和NaHCO3水溶液及びNaCl洗浄、有機層のNa2SO4による乾燥、ろ過、減圧濃縮)により分離した。粉砕による精製(通常、エーテル、または1:1のEtOAc/エーテル)が、90〜95%を超える最終濃度に到達するのに十分でない場合、生成物を、再結晶(特定の溶媒混合物)、またはCH2Cl2中EtOAc若しくはMeOH、ヘキサン中EtOAcの割合を増加して溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
0℃で、LiOH水溶液(1M、1.5〜2当量)を、MeOH及びTHFの2:1混合物中の0.1M濃度のメチル若しくはエチルエステルに滴下して加えた。この温度で15分後、反応物を室温まで加温し、LCMSまたはTLC分析により反応が完了したと判断されるまで撹拌した。次いで、粉砕した氷を加え、1M HClを用いてpH3〜4に混合物を酸性化した。さらに1時間撹拌した後、固形生成物を吸引ろ過により集め、高真空乾燥した。これらの条件下で沈殿したかった生成物は、EtOAcで抽出して(2回)分離した後、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、残渣を次の工程で直接使用した。
0℃で、4Mの1,4−ジオキサン(10〜20当量)のHCl溶液を、0.5M濃度適切なBoc−保護アミンのCH2Cl2溶液にゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を室温で撹拌し、反応の進行をLCMSまたはTLCにより監視した。必要であれば、ジオキサン中の追加のHClを加え、反応の完了を推進した。次いで、反応混合物を減圧濃縮乾燥し、所望の脱保護アミン塩酸塩を得、これを、さらに精製することなる次の反応で直接使用した。
減圧下、隔壁で蓋をした丸底フラスコ内の適切なCbz−保護したアミンまたはベンジルエステル、及び10% Pd/C(30wt%)に、0.1〜0.2Mの基質濃度を達成するための、測定した容量の脱酸素化MeOHを、カニューレを通して加えた。次いで、反応容器内容物をラテックスバルーンを通してH2雰囲気下に置き、反応容器を超音波浴中で2分間撹拌した。LCMSまたはTLC分析により反応が完了したと判断されるまで混合物を室温で撹拌し、容器にN2を流し、反応混合物を等量のCH2Cl2で希釈した。懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、パッドをMeOH及びCH2Cl2の1:1混合物を通して洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空乾燥し、残渣を次の工程で直接使用した。
0℃で、適切な、アシルまたはスルホニルクロリド(1.1等量)を、0.1〜0.2M濃度のDIPEA(2.2等量)若しくはΕt3Ν(2.2等量)と適切なアミン若しくはアミン塩酸塩のCH2Cl2撹拌混合物に分割して加えた後、ゆっくりと室温まで加温し、LCMSまたはTLC分析により反応が完了したと判断されるまで撹拌した。追加のCH2Cl2及び希釈したHCl水溶液を反応容器に加え、固形生成物を吸引ろ過により分離し、CH2Cl2及び水で洗浄し、高真空乾燥した。非固体または可溶性生成物を、0℃で、CH2Cl2またはEtOAcを用いた抽出処理により分離した後、一緒にした抽出物を飽和NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。Et2Oで残渣を粉砕することにより、通常、固形生成物が得られ、これをろ過により分離し、高真空乾燥した。
室温で、適切な塩化アシル(1等量)を、適切なアミン酸を含む、NaOH水溶液(1M、2等量)、THF及びEt2Oの3:2:6混合物に一部加えた後、急速に一晩撹拌した。アシル化生成物を、EtOAcで抽出し(2回)、10%HCl水溶液を用いて混合物をpH2〜3に調整した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾燥した。CH2Cl2/Et2Oから残渣を再結晶し、所望のN−アシルアミノ酸を、次の反応で使用するための適切な純度で得た。
実施例25
ベンジル((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
メチル((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
tert−ブチル((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
N-((2S)-1-(((2S)-1-(((2S)-1-((6-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-6-オキソヘキサン−3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-イソプロピルベンズアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンズアミド
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)フェニル)アセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンズアミド
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−(3−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)フェニル)アセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド
4−((S)−2−((S)−2−((S)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド)−3−メチルブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドカルボキサミド
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−6−フェニルニコチンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1− オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパンプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−モルホリンベンズアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアミド
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(3−フェニルプロピオールアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ニコチンアミド
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−4−((S)−2−((S)−2−((S)−3−メチル−2−(2−フェノキシアセトアミド)ブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)ヘキサンアミド
4−((6S,9S,12S)−9−ベンジル−6−イソプロピル−12−メチル−4,7,10−トリオキソ−1−フェニル−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−アミド)−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシヘキサンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルl)アミノ)−1 − オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1 −オキソブタン−2−イル)−4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
実施例53
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)ベンズアミド
実施例55
(2S)-N’-(6-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-6-オキソヘキサン-3-イル)-2-((S)-2-((S)-2-デカンアミド-3-メチルブタンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)ペンタンジアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.07(1H),7.95(1H),7.78(1H),7.70(1H),7.25−7.10(6H),6.70(1H),6.40(1H),4.43(1H),4.17(1H),4.09(1H),3.96−3.79(2H),2.94(1H),2.81(1H),2.20−1.80(6H),1.68(1H),1.51−1.38(2H),1.30−1.14(12H),1.05(3H),0.83(3H),0.74(6H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.67;MS ESI:672.5[M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−(((3R)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)デカンアミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.10(1H),7.97(1H),7.81(1H),7.64(1H),7.25−7.10(6H),6.66(1H),6.43(1H),4.42(1H),4.18(1H),4.10(1H),3.96−3.77(2H),2.95(1H),2.80(1H),2.20−1.80(6H),1.62(1H),1.44−1.36(2H),1.30−1.14(12H),1.02(3H),0.82(3H),0.74(6H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.62;MS ESI:672.5[M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−((2−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−((1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)カルバモイル)シクロプロピル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.21(0.7H),8.15(0.3H),8.10(0.3H),8.00(0.7H),7.98(0.3H),7.90(0.7H),7.70−7.58(2H),7.50−7.36(4H),7.18(2H),7.10(2H),6.97−6.75(6H),6.40(0.3H),6.38(0.7H),6.00(1H),4.00(1H),3.90(1H),3.67−3.50(2H),2.70−2.50(2H),1.86−1.30(5H),0.94−0.72(1.7H),0.72−0.48(6.3H),0.30(0.7H),0.13(0.3H),0.02(1H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.62(微量のジアステレオマー),−74.84(主要なジアステレオマー);MS ESI:710.4 [M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2R)−1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.30(1H),8.20(1H),8.03(1H),7.97(2H),7.81(1H),7.76−7.68(4H),7.50(2H),7.40(1H),7.24−7.05(6H),6.70(1H),6.40(1H),4.50(1H),4.33−4.16(2H),3.97−3.79(2H),2,95(1H),2.82(1H),2.10−1.78(4H),1.70(1H),1.05(3H),0.82(3H),0.78(3H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.66;MS ESI:698.4[M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−((1−(((3S)−6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)カルバモイルイル)シクロブチル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.40(1H),8.35(2H),7.97(2H),7.73(4H),7.50(2H),7.40(1H),7.30−7.12(6H),7.06(1H),6.70(1H),6.36(1H),4.43(1H),4.23(1H),3.92(1H),3.81(1H),3.06−2.88(2H),2.52(1H),2.24(1H),2.13−1.53(9H),0.90(3H),0.84(3H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.62;MS ESI:724.4[M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−((1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.31−8.18(2H),7.99−7.88(3H),7.80−7.64(4H),7.47(2H),7.42−7.27(2H),7.25−7.00(6H),6.70(1H),6.36(1H),4.46(1H),4.24(1H),3.98−3.80(2H),3.01(1H),2.82(1H),2.18−1.80(4H),1.62(1H),1.32−1.20(6H),0.95−0.75(6H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.57,−74.67;MS ESI:712.4[M+H]+
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
実施例69
N−((2S)−1−(((2R)−1−(((2R)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
実施例70
N−((2S)−1−(((2R)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6):δ8.48(1H),8.36(1H),8.05(1H),7.97(2H),7.88(1H),7.76(4H),7.50(2H),7.40(1H),7.23(2H),7.20−7.06(4H),6.70(1H),6.53(1H),4.52(1H),4.22(1H),4.17(1H),3.96(1H),3.83(1H),3.05(1H),2.76(1H),2.18−1.82(4H),1.61(1H),1.18(3H),0.78(3H),0.57(3H);19F NMR(DMSO−d6):δ−74.63;MS ESI:698.4[M+H]+
N-((2S)-1-((2-(((2S)-1-((6-アミノ-1,1,1-トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((5S,8S,11S)−17−アミノ−8−ベンジル−11−メチル−6,9,12,17−テトラオキソ−14−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−2−チア−7,10,13−トリアザヘプタデカン−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2R)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((1S)−2−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1− オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−(2−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−[1,1 ’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((5R,8S,11S)−17−アミノ−8−ベンジル−11−メチル−6,9,12,17−テトラオキソ−14−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−2−チア−7,10,13−トリアザヘプタデカン−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
N−((5R,8R,11S)−17−アミノ−8−ベンジル−11−メチル−6,9,12,17−テトラオキソ−14−(2,2,2−トリフルオロ−1 −ヒドロキシエチル)−2−チア−7,10,13−トリアザヘプタデカン−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド
実施例83
2−((S)−2−([1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドカルボキサミド)−3−メチルブタンアミド)−N−((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキサミドカルボキサミド
N−((2S)−1−(((1S)−2−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
N−((2S)−1−(((2R)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
3−(4−(((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピリジン−1−イウムホルメート
N−((2S)−1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
実施例90
N−(1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)シクロペンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
N−(1−(((2S)−1−(((2S)−1−((6−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−6−オキソヘキサン−3−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバモイル)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド
最初のスクリーニング
野生型PCSK9(+V5)を安定して発現しているHepG2細胞を、試験化合物の非存在下(DMSO)、または、10μM、100μM若しくは次第に増加する濃度(11、33、100μM)の存在下、一晩(24時間)インキュベートした。24時間後、馴化培地を集め、遠心分離し、上清を取り出し、ELISAによってPCSK9の定量を行った(1:30希釈物を100μL)。プロテアーゼ阻害剤(Roche Applied Science)の混合物を含む、250μL/ウェルの放射性免疫沈降法緩衝液(RIPA)(50mM Tris−HCl,pH 7.8,150mM NaCl,1% Nonident P−40,0.5%デオキシコール酸ナトリウム,0.1% SDS)によって細胞を溶解し、11,300×gで5分間でペレット化した。上清を取り出し、ELISA(1:20の希釈物を100μL)により細胞性PCSK9を定量し、Bio−Rad DC Proteinアッセイ(Bio−Rad)(Dubuc G,Tremblay M,Pare G,Jacques H,Hamelin J,Benjannet S,Boulet L,Genest J,Bernier L,Seidah NG,Davignon J.2010.A new method for measurement of total plasma PCSK9:clinical applications.J Lipid Res.51:140−149)により総タンパク質を定量した。165種以上の化合物を、PCSK9分泌アッセイにより100μMで最初のアッセイに供した。
細胞毒性アッセイ
最初のアッセイに続き、製造業者(Promega)のプロトコルに従ったMTT毒性アッセイ(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(図3を参照のこと)、または細胞生存判別試験(表IIを参照のこと)のいずれかを使用して試験を行った。
免疫蛍光アッセイ
PCSK9阻害性化合物は、細胞表面LDLR、及びコントロールとしてのHepG2未処理細胞におけるヒトトランスフェリン受容体についての免疫蛍光法により特徴づけた。24ウェル細胞培養プレートに配置した、ポリ−L−リジンをコーティングした(50ug/mL)、1.12mm厚の円形の顕微鏡用カバーグラス(Fisherbrand 12CIR #1)に細胞を蒔いた。播種24時間後、細胞を33.3.μmMのPCSK9阻害剤の非存在下(DMSO)または存在下にインキュベートした。インキュベーション時間の20時間後、細胞を3.7%パラホルムアルデヒドを用いて固定した。ヒトLDLR(緑色標識)の免疫蛍光法を、非浸透条件下に実施した。細胞を1% BSAでブロッキングした後、一次抗体(1:200のヤギポリクローナル抗−hLDLR、1% BSA中、R&D Systems)と、4℃で一晩インキュベートした。抗原−抗体複合体は、Alexa Fluorタグ化二次抗体を用い、ProLong Gold Antifade Reagent (Molecular Probes,Invitrogen)で開始することにより1時間で示された。免疫蛍光分析は、共焦点顕微鏡(Zeiss LSM−710)を用いて実施した。DAPI(青色標識)を用いて細胞核を染色した。LDLRは、抗LDLR抗体(緑色標識)を用いて染色した。LDLR分解におけるPCSK9活性の阻害は、化合物19について図4に例示するように、細胞表面におけるLDLRの増加により検出された。
Dil−LDLアッセイ
PCSK9阻害性化合物は、また、Poirierら,J.Biol.Chem.284:28856−28864,2009に記載されたような、Dil−LDL蛍光取込みアッセイを使用して特徴づけた。この方法は、化合物の存在下または非存在下における、HuH7またはHepG2株化細胞由来のヒト肝細胞、またはHEK293細胞内のLDLR内在化を介したDil−LDL細胞取込みの蛍光測定(細胞表面LDLR活性の測定)を伴う。
ウェスタンブロット
化合物を、ヒト肝細胞株HepG2におけるPCSK9の分解を増強するLDLRを阻害する能力について試験した。細胞を、試験されるPCSK9阻害性化合物の非存在下または存在下に24時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をRIPA内で溶解した。タンパク質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離し、ポリビニリデンジフルオリド(PVDF、Perkin Elmer)膜(GE Healthcare)にブロットした。次いで、膜をヒトLDLR抗体(1:1000、R&D Systems)及びβ−アクチン抗体(1:2500、Sigma)の存在下にインキュベートした。適切な西洋ワサビペルオキシダーゼ複合二次抗体(1:10,000、Sigma)を、ECL Plusキット(GE Healthcare)を使用した高感度化学発光による検出に使用した。上記アッセイにおけるPCSK9機能の阻害は、ウェスタンブロット分析により測定されるように、全LDLR/β−アクチンの比の増加により検出された。タンパク質バンドの定量は、Image J(商標)ソフトウェアを使用して得られた。図5Cは、化合物の非存在下(Cnt_0)、または次第に増加する濃度の化合物19の存在下で24時間インキュベートしたHepG2未処理細胞内の総LDLRのウェスタンブロット分析を例示する。β−アクチンに対して補正した総LDLR濃度は、各条件について%コントロール(Cnt)としてプロットする。
FACSアッセイ
また、細胞表面でのLDLRのPCSK9の活性を防止するためのPCSK9阻害性化合物の能力を、Benjannet S.ら.J.Biol.Chem.285:40965−40978,2010に記載された、フローサイトメトリー分析を使用することにより測定した。HepG2細胞表面におけるLDLRの濃度は、抗ヒトLDLR抗体(1:100、mAb−C7, Santa Cruz Biotechnology)、及びAlexa Fluor 647ロバ抗マウス(Molecular Probes)抗体を使用することにより測定した。次いで、生存可能な細胞(PI−陰性)を、FACS BD LSR (BD Biosciences)を使用し、PI及びAlexa Fluor 647の両方についてFACSで分析した。細胞表面のLDLRは、コントロール(未処置細胞)と比較して報告した。このアッセイにおけるPCSK9機能の阻害は、細胞表面におけるLDLRの発現増大と関連する陽性細胞の数の増加によって検出された。
ヒトHepG2株化細胞:ATCC、HB−8065
播種培地:完全培地−EMEM(高グルコース+ピルビン酸ナトリウム)(Wisent)+10% FBS
洗浄培地:無血清培地−EMEM(高グルコース+ピルビン酸ナトリウム)(Wisent)
化合物を含むインキュベーション培地:EMEM(高グルコース+ピルビン酸ナトリウム)(Wisent)+0.07% BSA(Sigma−Aldrich)
緩衝液A:カルシウム及びマグネシウムを含まない、1倍のD−PBS(Wisent 311−425−CL)+0.5% BSA(Sigma A7409−50ml)+1ug/L グルコース(Wisent 609−036−EL)
一次抗体:ヒトLDLR抗体、モノクローナルマウスIgG1クローン#472413(MAB2148,R&D Systems)
二次抗体:Alexa Fluor(登録商標)647ヤギ抗−マウスIgG(H+L)*2 mg/mL*(A21235,Molecular Probes)
ヨウ化プロピジウム:1mg/ml溶液(P4864,Sigma)
動物モデルにおける、PCSK9誘発性LDLR分解の阻害の特徴づけ
次いで、インビボにおいて血漿コレステロール濃度を低下させる能力を評価するために、ヒトPCSK9を発現するマウスモデルにおいて、候補となるPCSK9阻害性化合物を使用した。
Claims (164)
- 式(I):
R1は−CH(OH)Raまたは−B(ORb)(ORc)であり;
R2は、−H、−CH2Rd、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または1以上のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−CN、−C(O)N(Rf)Rg、−C(O)ORf、−C(Rf)(Rg)ORh、−ORf、−OC(O)ORf、−OC(O)NRf(Rg)、−SRf、−S(O)nRf、−S(O)nN(Rf)Rg、−S(O)nN(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)Rg、−N(Rf)C(O)Rg、−N(Rf)C(O)ORg、−N(Rf)C(O)N(Rg)(Rh)、−N(Rf)S(O)nRg、及び−N(Rf)S(O)N(Rg)Rh置換基で置換されていてもよい、以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6チオアルキル、C1−6アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の1つであり;
(R3及びR4)または(R5及びR6)または(R7及びR8)が水素でない場合、括弧の対は、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(H)−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−NH−、−N(RX)−、−S−、−S(O)n−、−S(O)nN(H)−、−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき;
R9は、RiC(O)−、RiS(O)n−、RiOC(O)−、RiNHC(O)−、RiNHS(O)n−、Rk(Rl)NC(O)−、Rl(Rl)NS(O)n−;RmORiC(O)−、RmC(O)RiC(O)−、または1以上のアミノ酸残基であり;
Raは、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり;
Rb及びRcは、同一であるかまたは異なり、独立して、HまたはC1−6アルキルであり、または共に結合して環状の5若しくは6員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の5若しくは6員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、1以上のC1−6アルキル及び/またはC1−6ハロアルキル置換基で置換されていてもよく;
Rd及びReは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、若しくはC3−4シクロアルキル基であり、または共に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、若しくは−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Rf、Rg、Rh、Rk及びRlは、同一であるかまたは異なり、独立してHまたは以下の置換基:C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル若しくはC3−4シクロアルキル基の1つであり、または一緒に直接−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(Rx)−、−O−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)n−、または−S(O)nN(Rx)−ラジカルと結合して環状の3〜8員環構造を形成し;
Riは、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−ヘテロシクリル、C1−10アルキル−アリール、C1−10アルキル−ヘテロアリール、C1−10ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキル、C1−10ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、C1−10ヘテロアルキル−アリール、またはC1−10ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり(置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rmは、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり(置換基は、1以上のハロゲン、C1−6アミノアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい);
Rjは、ORdまたはN(Rd)(Re)であり;
Rxは、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)Ry、−C(O)ORy、−C(O)NH2、−C(O)NH(Ry)または−C(O)NHS(O)nRyであり;
Ryは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
mは、数値0または1の整数であり;
nは、数値1または2の整数であり、
ただし、
1)R1が−CH(OH)Raである場合、R2は、CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reであり、
2)R1が−B(ORb)(ORc)である場合、R2は、−H、−CH3、−CHRd(Re)、−CH2(CH2)mC(O)Rj、−CH2(CH2)mC(O)N(Rd)Reまたは−CH2(CH2)mS(O)nN(Rd)Reである)の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体。 - a.R1が、−B(ORb)(ORc)または−CH(OH)Raであり;
b.R2が、Hまたは−CH2(CH2)mC(O)Rjであり;
c.R3が、H、または置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキルであり;
d.R4が、H、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり;
e.R5がHであり;
f.R6が、H、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルカンであり;
g.R7がHであり;
h.R8が、H、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり;
i.R9が、RiOC(O)−、RiC(O)−、RmORiC(O)−、RmC(O)RiC(O)−、またはRiS(O)n−である、請求項1に記載の化合物。 - a.R1が、−B(ORb)(ORc)または−CH(OH)Raであり;
b.R2が、Hまたは−CH2(CH2)mC(O)Rjであり;
c.R3が、Hまたは置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキルであり;
d.R4が、H、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり;
e.R5がHであり;
f.R6が、H、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルカンであり;
g.R7がHであり;
h.R8が、H、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキル、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり;
i.R9が、RiOC(O)−、RiC(O)−、RmORiC(O)−、RmC(O)RiC(O)−、またはRiS(O)n−である、請求項1または2に記載の化合物。 - R1が−B(ORb)(ORc)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Rb及びRcがHである、請求項4に記載の化合物。
- Rb及びRcが結合して環状の5員環構造を形成し、または脂肪族環系と融合している、請求項4に記載の化合物。
- R1が2,9,9−トリメチル−3,5−ジオキサ−4−ボラトリシクロ[6.1.1.02,6]デカン−4−イルである、請求項6に記載の化合物。
- R1が−CH(OH)Raである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- RaがC1−2フルオロアルキルである、請求項1〜3、または8のいずれか1項に記載の化合物。
- Raが−CF3である、請求項9に記載の化合物。
- Raが−CH2Fである、請求項9に記載の化合物。
- RaがC1−3アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- Raが−CH3である、請求項12に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−CH2(CH2)mC(O)Rjである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- RjがORdである、請求項15に記載の化合物。
- RdがCH3である、請求項16に記載の化合物。
- RjがNH2である、請求項15に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、置換されていないC1−6アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R3がCH3である、請求項21に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、置換されていないC1−6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R4が−CH3である、請求項25に記載の化合物。
- R4がCH3CH2−である、請求項25に記載の化合物。
- R4が−CH2CH(CH3)2である、請求項25に記載の化合物。
- R4が、置換されているC1−6アルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R4が、アリール置換されたC1−6アルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R4がフェニル−CH2−である、請求項30に記載の化合物。
- R4が−(CH2)2C(O)NH2である、請求項29に記載の化合物。
- R4が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がCH3S(CH2)2−である、請求項33に記載の化合物。
- R4が、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がフェニルである、請求項35に記載の化合物。
- R4がシクロアルキルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がHである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキルである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、置換されているC1−6アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- R6が、アリール置換されたC1−6アルキルである、請求項40に記載の化合物。
- R6が−アルキル−フェニルである、請求項41に記載の化合物。
- R6が−CH2−フェニルである、請求項42に記載の化合物。
- R6が−CH2−ヒドロキシフェニルである、請求項42または43に記載の化合物。
- R6が−(CH2)2−フェニルである、請求項42に記載の化合物。
- R6が−CH2−インドールである、請求項41に記載の化合物。
- R6が、置換されていないC1−6アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- R6が、置換されていないC1−6アルキルである、請求項47に記載の化合物。
- R6がCH3である、請求項48に記載の化合物。
- R6が−CH(CH3)2である、請求項48に記載の化合物。
- R6が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキルである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がCH3S(CH2)2−である、請求項51に記載の化合物。
- R6が、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がフェニルである、請求項53に記載の化合物。
- R6が、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルである、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6がベンゾシクロペンチルである、請求項55に記載の化合物。
- R8がHである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6アルキルである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、置換されていないC1−6アルキルである、請求項58に記載の化合物。
- R8が−CH(CH3)2である、請求項59に記載の化合物。
- R8が−CH3である、請求項59に記載の化合物。
- R8が、置換されているC1−6アルキルである、請求項58に記載の化合物。
- R8が、アリール置換されたC1−6アルキルである、請求項62に記載の化合物。
- R8が−CH2−フェニルである、請求項63に記載の化合物。
- R8が、置換されているか若しくは置換されていないC1−6チオアルキルである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がCH3S(CH2)2−である、請求項65に記載の化合物。
- R8が、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が置換されていないアリールである、請求項67に記載の化合物。
- R8がフェニルである、請求項68に記載の化合物。
- R8が、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が置換されていないシクロアルキルである、請求項70に記載の化合物。
- R8がシクロペンチルである、請求項71に記載の化合物。
- R8がシクロプロピルである、請求項71に記載の化合物。
- R9がRiOC(O)−である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないC1−10アルキルである、請求項74に記載の化合物。
- Riが置換されていないC1−10アルキルである、請求項75に記載の化合物。
- RiがCH3−である、請求項76に記載の化合物。
- Riが、置換されているC1−10アルキルである、請求項75に記載の化合物。
- Riがフェニル−CH2−である、請求項78に記載の化合物。
- R9がRiC(O)−である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールである、請求項80に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項81に記載の化合物。
- Riが、置換されているアリールである、請求項82に記載の化合物。
- Riがアリール−フェニルである、請求項83に記載の化合物。
- Riがフェニル−フェニル−である、請求項84に記載の化合物。
- Riがヘテロアリール−フェニル−である、請求項84に記載の化合物。
- Riがジアジリン−フェニル−である、請求項86に記載の化合物。
- Riがトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−である、請求項87に記載の化合物。
- Riがピリジン−フェニル−である、請求項86に記載の化合物。
- Riがオキサジアゾール−フェニル−である、請求項86に記載の化合物。
- Riがヘテロシクリル−フェニル−である、請求項83に記載の化合物。
- Riがモルホリン−フェニル−である、請求項91に記載の化合物。
- Riがアルキル−フェニル−である、請求項83に記載の化合物。
- Riが(CH3)2CH−フェニル−である、請求項93に記載の化合物。
- RiがOHCH2−フェニル−である、請求項93に記載の化合物。
- Riがフルオロフェニルである、請求項83に記載の化合物。
- Riが、置換されていないアリールである、請求項82に記載の化合物。
- Riがフェニルである、請求項97に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールである、請求項81に記載の化合物。
- Riが、置換されているヘテロアリールである、請求項99に記載の化合物。
- Riがアリール−ヘテロアリール−である、請求項100に記載の化合物。
- Riがフェニル−ヘテロアリール−である、請求項101に記載の化合物。
- Riがフェニル−ピラゾール−である、請求項102に記載の化合物。
- Riがフェニル−メチルピラゾール−である、請求項102に記載の化合物。
- Riがフェニル−チアゾール−である、請求項102に記載の化合物。
- Riがフェニル−ピリジン−である、請求項102に記載の化合物。
- Riがフェニル−フラザン−である、請求項102に記載の化合物。
- Riがヘテロアリール−ヘテロアリール−である、請求項100に記載の化合物。
- Riがピリジン−イソチアゾール−である、請求項108に記載の化合物。
- Riが、置換されていないヘテロアリールである、請求項99に記載の化合物。
- Riがピリジンである、請求項110に記載の化合物。
- Riがピラジンである、請求項111に記載の化合物。
- Riがインドールである、請求項112に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないC1−10アルキルである、請求項80に記載の化合物。
- Riが、置換されているC1−10アルキルである、請求項114に記載の化合物。
- Riがアリール−C1−10アルキル−である、請求項115に記載の化合物。
- Riがフェニル−C1−10アルキル−である、請求項116に記載の化合物。
- Riがフェニル−アルキン−である、請求項117に記載の化合物。
- Riがフェニル−CH2−である、請求項117に記載の化合物。
- Riがフルオロメトキシ−フェニル−CH2−である、請求項119に記載の化合物。
- Riがトリフルオロメトキシ−フェニル−CH2−である、請求項120に記載の化合物。
- Riが4−(トリフルオロメトキシ)フェニル−CH2−である、請求項121に記載の化合物。
- Riがフルオロアルキル−ジアジリン−フェニル−(C1−10アルキル)−である、請求項117に記載の化合物。
- Riがトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−CH2−である、請求項123に記載の化合物。
- Riが4−[(3−トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル−である、請求項124に記載の化合物。
- Riが3−[3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル]フェニル−である、請求項125に記載の化合物。
- Riが、置換されていないC1−10アルキル−である、請求項114に記載の化合物。
- RiがCH3(CH2)8−である、請求項127に記載の化合物。
- R9がRmORiC(O)−である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないC1−10アルキルである、請求項129に記載の化合物。
- Riが−CH2−である、請求項130に記載の化合物。
- Rmが、置換されているか若しくは置換されていないC1−10アルキルである、請求項129〜131のいずれか1項に記載の化合物。
- Rmが−CH2−である、請求項132に記載の化合物。
- Rmがアリール−CH2−である、請求項133に記載の化合物。
- Rmがフェニル−CH2−である、請求項134に記載の化合物。
- Rmが、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項129〜131のいずれか1項に記載の化合物。
- Rmがフェニルである、請求項136に記載の化合物。
- R9がRmC(O)RiC(O)−である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- Rmがヘテロアリールである、請求項138に記載の化合物。
- Rmがモルホリンである、請求項139に記載の化合物。
- Riがアリールである、請求項138〜140のいずれか1項に記載の化合物。
- Riがフェニルである、請求項141に記載の化合物。
- R9がRiS(O)n−である、請求項1〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- Riが、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項143に記載の化合物。
- Riが、置換されているアリールである、請求項144に記載の化合物。
- Riが、置換されているフェニルである、請求項145に記載の化合物。
- Riがフェニル−フェニルである、請求項146に記載の化合物。
- 請求項1〜148のいずれか1項に定義された化合物の少なくとも1種を含む医薬組成物。
- 請求項1〜148のいずれか1項に記載の少なくとも1種の他の化合物をさらに含む、請求項61に記載の医薬組成物。
- 患者の脂質プロファイルを改善する、少なくとも1種の他の活性成分をさらに含む、請求項149または150に記載の医薬組成物。
- 薬剤として許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項150〜151のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜148のいずれか1項に記載の化合物、または請求項149〜152のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬剤の製造のための、請求項1〜148のいずれか1項に記載の化合物、または請求項149〜152のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記LDL−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項155に記載の化合物または組成物。
- 前記LDL−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項157に記載の方法。
- 請求項1〜148のいずれか1項に記載の化合物、または請求項149〜152のいずれか1項に記載の組成物の、薬剤としての使用。
- 前記LDL−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項159〜161のいずれか1項に記載の使用。
- 患者における、LDL−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためのキットであって、
(i)請求項1〜148のいずれか1項に記載の化合物、または請求項149〜152のいずれか1項に記載の組成物と、
(i)(a)患者の脂質プロファイルを改善する少なくとも1種の他の活性成分;
(b)請求項1〜148のいずれか1項に記載の少なくとも1種の他の化合物、または請求項149〜152のいずれか1項に記載の少なくとも1種の他の組成物;
(c)前記化合物及び/または活性成分の容器;及び/または
(d)患者におけるLDL−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療ための前記化合物の使用のための説明書とを含み、
ただし、前記化合物が
- 前記LDL−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項163に記載のキット。
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