ES2928197T3

ES2928197T3 - Dispositivo intracorpóreo con amplificación de señal de dipolo virtual

Info

Publication number: ES2928197T3
Application number: ES08832785T
Authority: ES
Inventors: Hooman Hafezi; Benedict James Costello; Timothy L Robertson; Holen Maria Casillas
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-09-25
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2022-11-16
Anticipated expiration: 2028-09-25
Also published as: PT2192946T; WO2009042812A1; EP4011289A1; EP2192946A4; US9433371B2; FI2192946T3; US20090082645A1; EP2192946A1; US20140309504A1; DK2192946T3; EP2192946B1; US8961412B2

Abstract

Se proporciona amplificación de señal de dipolo virtual para dispositivos en el cuerpo, como dispositivos implantables e ingeribles. Los aspectos de las antenas desplegables en el cuerpo de la invención incluyen antenas configuradas para pasar de una primera configuración a una segunda configuración después de la colocación en un cuerpo vivo, por ejemplo, mediante ingestión o implantación. Las realizaciones de los dispositivos corporales están configuradas para emitir una señal detectable al entrar en contacto con un sitio fisiológico objetivo. También se proporcionan métodos para fabricar y usar los dispositivos de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo intracorpóreo con amplificación de señal de dipolo virtual

Introducción

A medida que avanza la tecnología médica, muchas actividades diagnósticas y terapéuticas se llevan a cabo con dispositivos médicos implantables o ingeribles cada vez más pequeños. Los dispositivos médicos implantables e ingeribles se pueden configurar para realizar una variedad de funciones diferentes, que incluyen, pero no se limitan a estas: funciones de diagnóstico, por ejemplo, cuando los dispositivos incluyen uno o más sensores; funciones terapéuticas, p. ej., cuando los dispositivos permiten una acción terapéutica, como la administración de un pulso eléctrico, la administración de un agente farmacéuticamente activo; etc.

Con las tecnologías médicas y relacionadas implantables e ingeribles, siempre existe el deseo de hacer que los dispositivos sean más pequeños, por ejemplo, para proporcionar una mayor facilidad de uso, etc. Para disminuir el tamaño, los componentes individuales de los dispositivos deben diseñarse con un tamaño físico general reducido manteniendo la funcionalidad.

Compendio

Se proporciona amplificación de señal de dipolo virtual para dispositivos ingeribles. Los aspectos de los elementos de transmisión de señal de dipolo virtual intracorpóreo incluyen dos o más transmisores separados por un amplificador de señal. El amplificador de señal proporciona un dipolo virtual que es más largo que el dipolo real. Las realizaciones de los dispositivos intracorpóreos se configuran para emitir una señal detectable al entrar en contacto con un sitio fisiológico de destino.

El documento EP 1702553 describe un dispositivo médico de tipo cápsula que comprende una antena de RF y circuitos de emparejamiento de antenas para mejorar la eficiencia de la antena.

Breve descripción de las figuras

Las Figuras 1A a 1B proporcionan diversas vistas de un identificador con un elemento de amplificación de señal según una realización de la invención.

La Figura 2 proporciona una vista lateral de un identificador según otra realización de la invención.

Las Figuras 3A y B proporcionan una vista lateral de un identificador según otra realización de la invención.

Las Figuras 4A a 4C proporcionan una vista de un elemento de amplificación de señal tridimensional de la invención. La Figura 5 proporciona una vista de un elemento de amplificación de señal compuesta.

Las Figuras 6 y 7 proporcionan vistas de protocolos de fabricación que pueden emplearse para fabricar identificadores de la invención.

Las Figuras 8A a 8B ilustran realizaciones de un IEM donde el elemento de amplificación de señal se fabrica a partir de dos componentes de faldón prefabricados. La Figura 8C proporciona una vista de otro protocolo de fabricación que puede emplearse para producir IEM de tabletas, según ciertas realizaciones de la invención. La Figura 8D ilustra otra realización de IEM.

Las Figuras 9A a 9F ilustran diversas realizaciones para fabricar formulaciones de capuchón de gel que incluyen identificadores de la invención.

Las Figuras 10A a 10B ilustran una configuración de cápsula según otra realización de la invención, así como un método para su fabricación.

La Figura 11 proporciona detalles de ciertas implementaciones de un circuito electrónico de diversas realizaciones de la invención.

Descripción detallada

Se proporciona amplificación de señal de dipolo virtual para dispositivos ingeribles. Los aspectos de las antenas desplegables intracorpóreas de la invención incluyen antenas configuradas para pasar de una primera configuración a una segunda configuración después de la colocación en un cuerpo vivo, por ejemplo, mediante ingestión o implantación. Las realizaciones de los dispositivos intracorpóreos se configuran para emitir una señal detectable al entrar en contacto con un sitio fisiológico de destino.

Para describir más detalladamente la invención, primero se revisan realizaciones de los elementos de transmisión de señal de dipolo virtual y los dispositivos intracorpóreos que incluyen los mismos, seguido de una discusión de sistemas que tienen dispositivos que incluyen los dispositivos intracorpóreos y los métodos para usar tales dispositivos y sistemas. También se revisan con mayor detalle a continuación los kits que incluyen los dispositivos intracorpóreos de la invención.

Dispositivos intracorpóreos que tienen elementos de transmisión de señal de dipolo virtual

Como se resume anteriormente, la invención proporciona marcadores de eventos ingeribles (p. ej., como se describe con mayor detalle a continuación). Para facilitar la descripción, los dispositivos intracorpóreos de la invención se describirán ahora con más detalle en términos de realizaciones en las que el elemento de transmisión de señal de dipolo virtual forma parte de un identificador de marcadores de eventos ingeribles (IEM, el inglés ingestible event marker).

Los marcadores de eventos ingeribles son composiciones que incluyen un identificador y, en ciertas realizaciones, un vehículo, donde el vehículo puede incluir o no un agente activo. Marcadores de eventos ingeribles de interés incluyen los descritos en la solicitud PCT n.° de serie PCT/US2006/016370 presentada el 28 de abril de 2006 y titulada "Pharma-Informatics System"; solicitud PCT n.° de serie PCT/US2007/022257 presentada el 17 de octubre de 2007 y titulada "In-vivo Low Voltage Oscillator for Medical Devices"; solicitud PCT n.° de serie PCT/US2007/82563 presentada el 25 de octubre de 2007 y titulada "Controlled Activation Ingestible Identifier"; solicitud de patente e Estados Unidos n.° de serie 11/776,480 presentada el 11 de julio de 2007 titulada "Acoustic Pharma Informatics System"; PCT/US2008/52845 presentada el 1 de febrero de 2008 y titulada "Ingestible Event Marker Systems"; PCT/US08/53999 presentada el 14 de febrero de 2008 y titulada "In-Body Power Source Having High Surface Area Electrode".

El identificador de las composiciones IEM es uno que genera (es decir, emite) una señal detectable al contacto del identificador con una ubicación (o ubicaciones) fisiológica de destino dependiendo de la configuración particular del identificador. Los identificadores de las presentes composiciones pueden variar según la realización particular y la aplicación prevista de la composición siempre que se activen (es decir, se enciendan) al entrar en contacto con una ubicación fisiológica de destino, por ejemplo, el estómago. Como tal, un marcador de evento ingerible incluye un identificador que emite una señal cuando se activa en un sitio de destino, por ejemplo, cuando entra en contacto con un sitio corporal de destino (es decir, fisiológico). El identificador puede ser cualquier componente o dispositivo que sea capaz de proporcionar una señal detectable después de la activación, por ejemplo, al entrar en contacto con el sitio de destino. Los identificadores según realizaciones de la invención incluyen un componente de generación de señales. El identificador emite una señal una vez que la composición entra en contacto con un sitio de destino fisiológico, por ejemplo, el estómago. Dependiendo de la realización, la ubicación o sitio fisiológico de destino pueden variar, donde los sitios fisiológicos de destino representativos de interés incluyen, pero no se limitan a estos: una ubicación en el tracto gastrointestinal, como la boca, el esófago, el estómago, el intestino delgado, el intestino grueso, etc. En ciertas realizaciones, el identificador se configura para activarse al entrar en contacto con fluido en el sitio de destino, por ejemplo, fluido estomacal, independientemente de la composición particular del sitio de destino. En algunas realizaciones, el identificador se configura para ser activado por interrogación, después del contacto de la composición con un sitio fisiológico de destino. En algunas realizaciones, el identificador se configura para activarse en un sitio de destino, en donde se alcanza el sitio de destino después de un período de tiempo específico.

Dependiendo de las necesidades de una aplicación en particular, la señal obtenida del identificador puede ser una señal genérica, por ejemplo, una señal que meramente identifica que la composición ha entrado en contacto con el sitio de destino, o una señal única, por ejemplo, una señal que de alguna manera identifica de forma única que un marcador de evento ingerible particular de un grupo o una pluralidad de marcadores diferentes en un lote ha entrado en contacto con un sitio fisiológico de destino. Como tal, el identificador puede ser uno que, cuando se emplea con un lote de dosis unitarias, por ejemplo, un lote de tabletas, emite una señal que no se puede distinguir de la señal emitida por el identificador de cualquier otro miembro de dosis unitaria del lote. En aún otras realizaciones, cada miembro del lote tiene un identificador que emite una señal única, al menos con respecto a todos los demás identificadores de los miembros del lote. Como tal, cada identificador del lote emite una señal que identifica de manera única ese identificador particular en el lote, al menos en relación con todos los demás identificadores del lote. En consecuencia, en ciertas realizaciones, el identificador emite una señal única que distingue una clase de identificador de otros tipos de identificadores. En ciertas realizaciones, el identificador emite una señal única que distingue ese identificador de otros identificadores. En ciertas realizaciones, el identificador emite una señal que es única, es decir, distinguible, de una señal emitida por cualquier otro identificador jamás producido, donde dicha señal puede verse como una señal universalmente única (por ejemplo, análoga a una huella digital humana que es distinta de cualquier otra huella dactilar de cualquier otro individuo y, por lo tanto, identifica de manera única a un individuo a nivel universal). En una realización, la señal puede transmitir directamente información sobre un evento determinado o proporcionar un código de identificación, que puede usarse para recuperar información sobre el evento de una base de datos, es decir, una base de datos que vincula códigos de identificación con composiciones.

El identificador puede generar una variedad de diferentes tipos de señales, que incluyen pero no se limitan a estos: señales de RF, señales magnéticas, señales conductivas (de campo cercano), señales acústicas, etc. De interés en ciertas realizaciones son las señales específicas descritas en la solicitud PCT pendiente n.° de serie PCT/US2006/16370 presentada el 28 de abril de 2006. El tiempo de transmisión del identificador puede variar, donde en ciertas realizaciones el tiempo de transmisión puede variar desde aproximadamente 0,1 ps hasta aproximadamente 48 horas o más, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 ps hasta aproximadamente 24 horas o más, tal como desde aproximadamente 0,1 ps hasta aproximadamente 4 horas o más, tal como desde aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 4 horas, incluyendo desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 10 minutos. Dependiendo de la realización dada, el identificador puede transmitir una señal dada una vez. Alternativamente, el identificador puede configurarse para transmitir una señal con la misma información, es decir, señales idénticas, dos o más veces, donde la colección de señales idénticas discretas puede denominarse colectivamente como una señal redundante.

Los identificadores pueden variar según la realización particular y la aplicación prevista de la composición, siempre que se activen (es decir, se enciendan) al entrar en contacto con una ubicación fisiológica de destino, por ejemplo, el estómago. Como tal, el identificador puede ser un identificador que emite una señal cuando entra en contacto con un sitio del cuerpo destino (es decir, fisiológico). Además o alternativamente, el identificador puede ser un identificador que emite una señal cuando es interrogado después de haber sido activado. Los componentes identificadores de las realizaciones de la invención tienen: (a) un componente de activación; y (b) un componente de generación de señales, donde el componente de generación de señales es activado por el componente de activación para producir una señal de identificación, por ejemplo, como se describe anteriormente.

El componente de activación es un componente que activa el elemento de generación de señales del identificador para proporcionar una señal, por ejemplo, por emisión o por interrogación, después del contacto de la composición con un sitio fisiológico de destino de interés, como el estómago. Tal como se revisa en la solicitud PCT en tramitación con la presente n.° de serie PCT/US2006/016370, la activación del identificador se puede lograr de varias maneras diferentes, donde tales enfoques incluyen, pero no se limitan a estos: finalización de la batería, conexión de la batería, etc. Los diferentes enfoques de activación descritos en esta solicitud en tramitación con la presente pueden adaptarse fácilmente a proporcionar activación, como se describe en esta memoria.

Realizaciones de elementos de activación basados en formatos de terminación de batería emplean fuentes de batería intracorpóreas de la invención. Cuando se activa, la fuente de energía de batería intracorpórea incluye un cátodo, un ánodo y un electrolito. En una realización de este tipo, cuando el cátodo y el ánodo entran en contacto con el fluido estomacal, el fluido estomacal actúa como el componente electrolítico de la batería, de modo que el componente añadido del fluido estomacal completa así la batería.

En ciertas realizaciones, la batería que se emplea comprende dos materiales electroquímicos diferentes que constituyen los dos electrodos (por ejemplo, ánodo y cátodo) de la batería. Cuando los materiales de los electrodos entran en contacto con los fluidos corporales, como el ácido estomacal u otros tipos de fluidos (ya sea solos o en combinación con un precursor de medio conductor seco), se genera una diferencia de potencial, es decir, una tensión, entre los electrodos como resultado de las respectivas reacciones de oxidación y reducción que ocurren en los dos electrodos (de manera que se produce una celda o batería voltaica). En consecuencia, en las realizaciones de la invención, las fuentes de energía se configuran de manera que cuando los dos materiales diferentes se exponen al sitio de destino, por ejemplo, el estómago, el tracto digestivo, etc., se genera una tensión. Los dos materiales diferentes en un electrolito tienen diferentes potenciales. En algunas de estas realizaciones, la fuente de energía de batería intracorpórea puede verse como una fuente de energía que aprovecha la reacción electroquímica en una solución iónica como fluido gástrico, sangre u otros fluidos corporales y algunos tejidos.

Los diferentes materiales que componen los electrodos se pueden hacer de dos materiales cualesquiera apropiados para el entorno en el que funcionará el identificador. Los materiales activos son cualquier par de materiales con diferentes potenciales electroquímicos. Por ejemplo, en algunas realizaciones donde la solución iónica comprende ácidos estomacales, los electrodos se pueden hacer de un metal noble (por ejemplo, oro, plata, platino, paladio o similar) para que no se corroan prematuramente. Alternativamente, los electrodos pueden fabricarse de aluminio o cualquier otro material conductor cuyo tiempo de supervivencia en la solución iónica aplicable sea lo suficientemente largo para permitir que el identificador realice su función prevista. Los materiales adecuados no se limitan a los metales y, en ciertas realizaciones, los materiales emparejados se eligen entre metales y no metales, por ejemplo, un par constituido por un metal (como Mg) y una sal (como Cul). Con respecto a los materiales de electrodos activos, es adecuada cualquier combinación de sustancias (metales, sales o compuestos de intercalación) que tengan potenciales electroquímicos (tensión) adecuadamente diferentes y baja resistencia interfacial.

Como electrodos de batería se puede emplear una variedad de materiales diferentes. En ciertas realizaciones, los materiales de los electrodos se eligen para proporcionar una tensión al entrar en contacto con el sitio fisiológico de destino (por ejemplo, el estómago), suficiente para activar el elemento de generación de señales del identificador. En determinadas realizaciones, la tensión proporcionada por los materiales de los electrodos tras el contacto de los metales de la fuente de alimentación con el sitio fisiológico de destino es de 0,001 V o superior, incluidos 0,01 V o superior, como 0,1 V o superior, por ejemplo, 0,3 V o superior, incluyendo 0,5 voltios o más, e incluyendo 1,0 voltios o más, donde en ciertas realizaciones, la tensión oscila entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 10 voltios, tal como entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 V.

Materiales y combinaciones de interés incluyen, pero no se limitan a estos, los informados en la Tabla 1 a continuación.

En ciertas realizaciones, uno o ambos metales se pueden dopar con un no metal, por ejemplo, para mejorar la salida de tensión de la batería. Los no metales que se pueden usar como agentes dopantes en ciertas realizaciones incluyen, pero no se limitan a estos: azufre, yodo y similares.

En ciertas realizaciones, los materiales de los electrodos son yodo cuproso (Cul) o cloruro cuproso (CuCl) como cátodo y magnesio (Mg) metálico o aleación de magnesio como ánodo. Las realizaciones de la presente invención utilizan materiales de electrodos que no son dañinos para el cuerpo humano.

Dependiendo de la realización particular, el cátodo y el ánodo pueden estar presentes en el mismo soporte o en diferentes soportes, por ejemplo, donde dos o más soportes diferentes se unen para producir la estructura de la batería, por ejemplo, como está presente en una realización de "chip invertido". De manera similar, la cantidad de cátodos y ánodos en una batería dada puede variar mucho dependiendo de la realización, por ejemplo, donde una realización dada puede incluir una sola batería que tiene un ánodo y un cátodo, una sola batería que tiene múltiples ánodos y/o cátodos, o dos o más baterías distintas, cada una constituida por uno o más cátodos y/o ánodos. Configuraciones de batería de interés incluyen, pero no se limitan a estas, las descritas en la solicitud PCT número de serie PCT/US2006/016370 presentada el 28 de abril de 2006 y titulada "Pharma-Informatics System"; solicitud PCT n.° de serie PCT/US2007/022257 presentada el 17 de octubre de 2007 y titulada "In-vivo Low Voltage Oscillator for Medical Device"; solicitud PCT n.° de serie PCT/US2007/82563 presentada el 25 de octubre de 2007 y titulada "Controlled Activation Ingestible Identifier"; solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 11/776.480 presentada el 11 de julio de 2007 titulada "Acoustic Pharma Informatics System"; PCT/US2008/52845 presentada el 1 de febrero de 2008 y titulada "Ingestible Event Marker Systems"; PCT/US08/53999 presentada el 14 de febrero de 2008 y titulada "In-Body Power Source Having High Surface Area Electrode".

Además del componente de activación, por ejemplo, el componente de batería, como se ha descrito anteriormente, los marcadores de eventos ingeribles de la invención incluyen un soporte sólido. El soporte sólido puede variar según la naturaleza del IEM. En ciertas realizaciones, el soporte sólido es pequeño, por ejemplo, cuando se dimensiona para tener una anchura que varía de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 100 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 20 mm, incluyendo de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2 mm; una longitud que varía desde aproximadamente 0,01 mm hasta aproximadamente 100 mm, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 20 mm, incluyendo desde aproximadamente 0,5 mm hasta aproximadamente 2 mm, y una altura que varía desde aproximadamente 0,01 mm hasta aproximadamente 10 mm, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 2 mm, incluyendo desde aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,5 mm. El elemento de soporte sólido puede tomar una variedad de configuraciones diferentes, tales como, pero no se limitan a estas: una configuración de chip, una configuración de cilindro, una configuración esférica, una configuración de disco, etc., donde se puede seleccionar una configuración particular en función de la aplicación prevista, el método de fabricación, etc. Mientras que el material con el que se fabrica el soporte sólido puede variar considerablemente dependiendo del dispositivo particular para el que se configura la antena para su uso. En ciertas realizaciones, el soporte sólido se compone de un material semiconductor, por ejemplo, silicio.

En ciertas realizaciones, el soporte sólido es un soporte semiconductor que incluye uno o más elementos de circuito, donde en ciertas realizaciones el soporte es un circuito integrado. Cuando están presentes, los circuitos integrados incluyen varios bloques funcionales distintos, es decir, módulos. Dentro de un soporte sólido dado, al menos algunos de, por ejemplo, dos o más, hasta e incluyendo todos los bloques funcionales, por ejemplo, fuente de alimentación, procesador, transmisor, etc., pueden estar presentes en un solo circuito integrado. La frase "único circuito integrado" se refiere a una única estructura de circuito que incluye todos los diferentes bloques funcionales deseados para el dispositivo. En estas realizaciones, el circuito integrado es un circuito integrado monolítico (también conocido como CI, microcircuito, microchip, chip de silicio, chip informático o chip) que es un circuito electrónico miniaturizado (que puede incluir dispositivos semiconductores, así como componentes pasivos) que ha sido fabricado en la superficie de un sustrato delgado de material semiconductor. Los circuitos integrados de ciertas realizaciones de la presente invención pueden ser circuitos integrados híbridos, que son circuitos electrónicos miniaturizados construidos a partir de dispositivos semiconductores individuales, así como componentes pasivos, unidos a un sustrato o placa de circuito.

Además del componente de activación del identificador descrito anteriormente, los identificadores de la invención también incluyen un componente de generación de señal. El componente de generación de señales del elemento identificador es una estructura que, tras la activación por el componente de activación, emite una señal detectable, por ejemplo, que puede ser recibida por un receptor, por ejemplo, como se describe con mayor detalle a continuación. El componente de generación de señales de ciertas realizaciones puede ser cualquier dispositivo conveniente que sea capaz de producir una señal detectable y/o modular la potencia de transmisión transducida, al ser activado por el componente de activación. Las señales detectables de interés incluyen, pero no se limitan a estos: señales conductivas, señales acústicas, etc. Como se ha mencionado anteriormente, las señales emitidas por el generador de señales pueden ser señales genéricas o únicas, donde tipos representativos de señales de interés incluyen, pero no se limitan a estos: señales codificadas por desplazamiento de frecuencia; señales de modulación de amplitud; señales de modulación de frecuencia; etc.

En ciertas realizaciones, el elemento de generación de señales incluye un circuito, como se desarrolla con más detalle a continuación, que produce o genera la señal. El tipo de circuito elegido puede depender, al menos en parte, de la potencia de accionamiento suministrada por la fuente de alimentación del identificador. Por ejemplo, cuando la potencia de accionamiento es de 1,2 voltios o más, se puede emplear un circuito CMOS estándar. En otras realizaciones en las que la potencia de accionamiento oscila entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1,2 V, se pueden emplear diseños de circuito de subumbral. Para potencias de accionamiento de aproximadamente 0,7 V o menos, se pueden emplear diseños de transistores de umbral cero.

En ciertas realizaciones, el componente de generación de señales incluye un oscilador controlado por tensión (VCO, del inglés voltage-controlled oscillator) que puede generar una señal de reloj digital en respuesta a la activación por parte del componente de activación. El VCO puede ser controlado por un circuito digital, al que se le asigna una dirección y que puede controlar el VCO con una tensión de control. Este circuito de control digital se puede integrar en un chip que incluye el componente de activación y el oscilador. Usando modulación de amplitud o modulación por cambio de fase para codificar la dirección, se transmite una señal de identificación.

Como se resume anteriormente, un componente de los dispositivos de la invención es un identificador que emite una señal cuando entra en contacto con un sitio de destino. El identificador de realizaciones de la invención incluye un par de elementos de transmisión que tienen una longitud de dipolo real y un elemento de amplificación de señal que produce una longitud de dipolo virtual entre el par de elementos de transmisión que es mayor que la longitud de dipolo real. Si bien la longitud del dipolo virtual puede variar siempre que su longitud sea mayor que la longitud del dipolo real, en ciertos casos la longitud del dipolo virtual es 2 o más veces, como tres o más veces, por ejemplo, 5 o más veces, 20 o más veces, etc., mayor que la longitud del dipolo real que existe entre el par de elementos de transmisión. Como la longitud de un dipolo real en un identificador dado puede variar, oscilando en ciertos casos de 100 pm a 2 cm, como de 300 pm a 1 mm, la longitud del dipolo virtual puede variar, en ciertos casos, de 200 pm a 20 cm, como 600 pm a 20 mm.

El elemento de amplificación de señal puede tener una variedad de configuraciones diferentes, siempre que sirva para proporcionar un dipolo virtual que tenga una longitud mayor que la longitud real del dipolo entre dos o más, como un par, de elementos de transmisión de señal. En ciertas realizaciones, el elemento de amplificación de señal es una estructura que se coloca entre el par de elementos de transmisión de señales. El elemento de amplificación de señal puede tener una configuración bidimensional o tridimensional, y tener cualquier forma conveniente, como cuadrada, de disco, triangular, ovoide, irregular, etc., como se desarrolla con mayor detalle a continuación. La longitud del dipolo virtual proporcionado por el elemento de amplificación de señal depende, en ciertos casos, de la forma particular del elemento de amplificación de señal. Por ejemplo, cuando el elemento de amplificación de señal tiene una configuración de disco, como se desarrolla con mayor detalle a continuación, la longitud del dipolo virtual es sustancialmente igual, si no idéntica, al radio del disco.

El par de elementos de transmisión son, en ciertos casos, un par de electrodos colocados en lados opuestos de un soporte sólido, por ejemplo, donde el soporte sólido comprende un circuito integrado. Por ejemplo, cuando el circuito integrado tiene un electrodo superior y un electrodo inferior en lados opuestos o superficies del CI, el elemento de amplificación de señal puede ser un material aislante (o material compuesto) colocado entre los electrodos superior e inferior. El borde exterior de la amplificación de señal puede extenderse o no más allá del borde de los electrodos, donde los ejemplos de estas diferentes realizaciones se revisan con mayor detalle a continuación.

La Figura 1A proporciona vistas de una realización de un identificador según la invención que tiene un elemento de amplificación de señal que se extiende más allá de los bordes exteriores de los elementos de transmisión de señal para proporcionar un dipolo virtual que tiene una longitud que es más larga que el dipolo real entre los elementos de transmisión de señal. Como se muestra en la Figura 1A, el identificador 10 incluye circuito integrado 12, que tiene un electrodo superior 14 (que puede comprender dos capas de material distintas) y un electrodo inferior 16. También se muestra un elemento de amplificación de señal en forma de disco 18.

La Figura 1B proporciona una vista aérea del identificador que se muestra en la Figura 1A, mostrando la forma de disco del electrodo superior 14 y el posicionamiento del electrodo superior en el centro del elemento de amplificación de señal en forma de disco 18. La distancia que el borde del elemento de amplificación de señal puede extenderse más allá del borde de los electrodos puede variar, y en ciertas realizaciones es de 0,05 mm o más, por ejemplo, 0,1 mm o más, incluyendo 1,0 mm o más, como 5,0 mm o más e incluyendo 10 mm o más, donde la distancia no puede exceder los 100 mm en ciertas realizaciones.

Como puede verse en la realización representada en las Figuras 1A a 1B, los electrodos superior e inferior son electrodos planos, donde estos electrodos pueden tener cualquier forma conveniente, por ejemplo, cuadrado, disco, etc. El elemento de amplificación de señal en forma de disco 18 es una estructura de disco plano, donde el borde del elemento de amplificación de señal se extiende más allá del borde de los electrodos superior e inferior planos. En la realización representada, el radio del elemento de amplificación de señal es más largo que el radio de los electrodos superior e inferior, por ejemplo, en 1 mm o más, por ejemplo, en 10 mm o más.

Se observa que en cualquier realización dada, el elemento de amplificación de señal puede extenderse o no más allá del borde de los electrodos. Por ejemplo, en una realización como se muestra en las Figuras 1A a 1B, el elemento de amplificación de señal se extiende más allá del borde de los electrodos superior e inferior. Sin embargo, en otras realizaciones, el elemento de amplificación de señal puede tener un borde proporcional con el borde de uno de los electrodos, por ejemplo, el electrodo inferior, de modo que no se extienda más allá del borde de ambos electrodos. Véase, por ejemplo, la Figura 3, donde elemento de amplificación de señal 38 tiene un borde que se extiende más allá del borde del electrodo superior 34 pero no más allá del borde del electrodo inferior 36.

La Figura 2 proporciona una vista de una realización alternativa de un identificador según la invención. En la Figura 2, el identificador 20 incluye electrodos superior e inferior 24 y 26, y elemento de amplificación de señal 28. El elemento de amplificación de señal 28 se configura de modo que sus superficies superior e inferior (25 y 27, respectivamente) se extiendan una distancia corta (indicada como "x" en la figura) por encima y por debajo de las superficies superior e inferior de los electrodos, de modo que los elementos de los electrodos queden empotrados en relación con el elemento de amplificación de señal. Esta configuración no solo proporciona un dipolo virtual más largo deseado, sino que también proporciona un consumo uniforme de los materiales del electrodo tras el contacto del identificador con el sitio de destino, como se revisa con mayor detalle a continuación. Cuando está presente, la distancia "x" en la que los electrodos están empotrados con respecto a la superficie del elemento de amplificación de señal puede variar, y en ciertas realizaciones oscila entre 0,01 y 10 mm, como entre 0,01 y 1 mm e incluyendo entre 10 y 300 pm. Las dos distancias "x" pueden ser iguales o diferentes, según se desee.

Las Figuras 3A y 3B proporcionan vistas superior y lateral de otra realización de un identificador según la invención, donde el identificador incluye dos dipolos distintos y es ilustrativo de realizaciones de identificador que tienen múltiples dipolos, como dos o más, 3 o más, 5 o más, etc., dipolos. En las Figuras 3A y 3B, el identificador 30 incluye un electrodo inferior 36 y un primer electrodo superior 34. También se muestra el segundo electrodo superior 35. Las realizaciones de identificadores que tienen dos o más dipolos distintos pueden configurarse para transmitir desde cada dipolo al mismo tiempo o en momentos diferentes. También se muestran circuitos integrados 32 y elemento de amplificación de señal 38. Como se muestra en la Figura 3A, el elemento de amplificación de señal 38 tiene un borde que es coextensivo con el borde del electrodo inferior 36, pero se extiende más allá del borde del primer electrodo superior 34 y el segundo electrodo superior 35.

Como se ha indicado anteriormente, los elementos de amplificación de señal pueden tener configuraciones "bidimensionales" o "tridimensionales". Ejemplos de configuraciones "bidimensionales" se muestran en las Figuras 1 a 3, donde el material aislante tiene una configuración de disco en la que las superficies superior e inferior son planas y están presentes en planos paralelos.

Ejemplos de configuraciones "tridimensionales" se muestran en las Figuras 4A a 4C. Para realizaciones tridimensionales, al menos una de las superficies superior e inferior del elemento de amplificación de señal no es plana y las superficies superior e inferior no están presentes en planos paralelos. El ángulo entre dos planos cualesquiera en una configuración tridimensional puede variar, variando en ciertas realizaciones de 0 a 180°, tal como de 45 a 135°. Por ejemplo, en la realización mostrada en la Figura 4A, el identificador 40 incluye un elemento de amplificación de señal con forma tridimensional 48 sobre los cuales tres elementos de transmisión diferentes 41, 42 y 43 están presentes. Los circuitos integrados y el electrodo se pueden colocar en cualquier ubicación conveniente en esta estructura tridimensional, por ejemplo, en el centro, en un lado, etc., donde la estructura puede incluir más de un componente de circuito integrado. La Figura 4B proporciona una vista de otra realización de un identificador con un elemento de amplificación de señal tridimensional, 44 y elementos de transmisión 45 y 46. La Figura 4C proporciona una vista de otra realización de un identificador con un elemento de amplificación de señal tridimensional 47 y CI 49 que pasa a través del identificador y tiene elementos de transmisión, por ejemplo, electrodos, en superficies opuestas.

Un identificador dado puede incluir una o más estructuras de elementos de transmisión/circuito integrado combinados con uno o más elementos de amplificación de señal. Por ejemplo, los identificadores pueden incluir dos o más estructuras de elementos de transmisión/circuito, cada una con su propio elemento de amplificación de señal. Un ejemplo de tal realización sería donde un identificador incluye dos o más elementos de amplificación de señal tridimensionales distintos colocados para proporcionar transmisión de señal multidireccional, y cada elemento de amplificación de señal tiene su propia estructura de elemento de transmisión/circuito integrado. Alternativamente, los identificadores pueden incluir dos o más estructuras de elementos de transmisión/circuito, cada uno presente en el mismo elemento de amplificación de señal. En aquellas realizaciones donde dos o más estructuras de elementos de transmisión /circuito están presentes en el mismo elemento de amplificación de señal, pueden orientarse entre sí en cualquier formato deseado, por ejemplo, para eliminar "puntos ciegos" en la transmisión, de modo que la señal abarque el todo el campo de transmisión de interés. Todavía otras realizaciones que pueden incluir múltiples estructuras de elementos de transmisión/circuito integrado son realizaciones en las que el identificador se configura para activarse en dos o más ubicaciones fisiológicas diferentes, y por lo tanto proporcionar señales distintas desde, dos o más ubicaciones fisiológicas diferentes, por ejemplo, ubicaciones distintas del tracto gastrointestinal, como estómago e intestino delgado. Por ejemplo, un identificador dado puede incluir un primer circuito integrado/elemento de transmisión que emite una primera señal al contacto con el estómago y un segundo elemento de transmisión/circuito integrado que emite una segunda señal al contacto con el intestino delgado.

El elemento de amplificación de señal se puede fabricar a partir de varios materiales diferentes, donde el elemento de amplificación de señal se puede fabricar con un solo material o ser un compuesto de dos o más tipos diferentes de materiales. Al elegir un material o materiales adecuados, una característica de interés es la resistencia mecánica. Como se ha indicado anteriormente, el material de amplificación de señal puede ser una estructura compuesta de dos o más materiales, p. ej., un material aislante depositado sobre una capa metálica, p. ej. como se muestra en la Figura 5. En la Figura 5, la parte inferior 52 es un material aislante, por ejemplo, como se describe anteriormente. La parte superior 54 es una capa metálica, por ejemplo, Pt, cu, Au, Ti, W u otro metal. Tal estructura es útil en una variedad de diferentes tipos de identificadores, como los identificadores RFID. En tales realizaciones, la capa metálica puede depositarse sobre la capa aislante, o viceversa. En aún otras realizaciones, la capa metálica puede ser encerrada en la capa aislante.

En ciertos casos, el elemento de amplificación de señal tendrá una resistencia mecánica suficiente para aguantar las fuerzas mecánicas típicas del tracto gastrointestinal (GI) sin plegarse sobre sí mismo y perder su forma. Esta resistencia mecánica deseada puede elegirse para que dure al menos la duración de la señal transmitida, que puede ser de 1 segundo o más, tal como al menos 1 minuto o más, hasta 6 horas o más. En ciertas realizaciones, la resistencia mecánica deseada se selecciona al menos durante un período de tiempo que oscila entre 1 y 30 minutos. La resistencia mecánica deseada se puede lograr mediante la selección adecuada de polímeros o rellenos, o el diseño mecánico (p. ej., laminación de múltiples capas o curvatura de la superficie del faldón) para aumentar la resistencia mecánica de la estructura final.

Los elementos de amplificación de señal de la invención son los que son eléctricamente aislantes. Como tal, los materiales a partir de los cuales se fabrican los elementos de amplificación de señal son materiales eléctricamente aislantes. Un material dado es eléctricamente aislante si tiene una resistividad que es 2 veces o mayor que el medio en el que funciona el dispositivo (por ejemplo, fluido estomacal), como 10 veces o más, incluyendo 100 veces o mayor que el medio en el que funciona el dispositivo.

Otra característica de interés para el elemento de amplificación de señal es la ingeribilidad y el bajo riesgo de bloqueo. Es deseable que el elemento de amplificación de señal se haga de un material seguro e ingerible, como aditivos alimentarios o excipientes farmacéuticos. Puede ser deseable además hacer que el elemento de amplificación de señal asegure un bajo riesgo de bloqueo del tracto GI por uno o más dispositivos. Esto se puede lograr mediante la disolución química o física o la digestión del material de elemento de amplificación, o la descomposición mecánica del elemento de amplificación de señal, o una combinación de ambos. Por ejemplo, el elemento de amplificación de señal puede contener uno o más materiales que se disuelven química o físicamente en los fluidos GI después de cierta cantidad de tiempo. El material también se puede seleccionar para volverse soluble al llegar a ciertas partes del tracto GI donde el ambiente químico es diferente, por ejemplo, un cambio en el pH (por ejemplo, de pH 1 -2 en el estómago a pH > 5 en el intestino) o componentes enzimáticos (como las enzimas presentes en el colon). El elemento de amplificación de señal también se puede diseñar mecánicamente para tener un punto débil que se disuelva y permita que se rompa toda la estructura. El elemento de amplificación de señal puede estar constituido por varias capas, por ejemplo, una capa interior soluble o expansiva y una capa exterior que controla la velocidad de disolución de la capa interior; después de cierta cantidad de tiempo, la capa interna se disuelve o se hincha, rompiendo toda la estructura. No es necesario que el elemento de amplificación de señal sea completamente soluble o digerible para eliminar el riesgo de bloqueo; es suficiente que el elemento de amplificación de señal se vuelva mecánicamente flexible o lo suficientemente friable como para plegarse o romperse bajo una tensión mecánica modesta en el tracto GI.

En ciertas realizaciones, el elemento de amplificación de señal también puede servir como depósito de agentes farmacéuticos activos. El transmisor cumplirá entonces el doble propósito de indicar la ingestión de píldoras y servir como agente de liberación de fármaco. Por ejemplo, el elemento de amplificación de señal puede ser parte integral de una cápsula. O puede ser un laminado de varias capas, una o más de las cuales es una película de liberación controlada que se hincha y libera un ingrediente activo.

La superficie del elemento de amplificación de señal también puede contener una capa antiadhesión que evita que un transmisor se adhiera al revestimiento del estómago o que sea bloqueado por objetos en el tracto GI, como residuos de alimentos. También se puede usar una película antiadhesión para evitar que dos o más dispositivos de transmisión se adhieran entre sí y bloqueen la señal del otro.

En diversos aspectos, el elemento de amplificación de señal puede fabricarse a partir de diversos materiales, categorías de materiales y/o combinaciones de materiales. Las categorías incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a estas: agentes formadores de película o aglutinantes/adhesivos; rellenos; materiales solubles o desintegrantes; agentes plastificantes; revestimientos; y agentes humectantes.

Los agentes formadores de película o aglutinantes/adhesivos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a estos: agar; carragenina; acetato de celulosa; quitosano; copovidona; etilcelulosa; gelatina; gomas (por ejemplo, acacia, xantano, guar, etc.); azúcares (por ejemplo, lactosa, manital, xilitol, etc.); hidrogeles (por ejemplo, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, uretano, etc.); polímeros de ácido acrílico, acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilhidroxietilcelulosa, polietilenglicol, ftalato de poli(acetato de vinilo), poli(alcohol de vinilo), povidona, almidón, carbómeros, dextrina, hipromelosa, poli(metilviniléter/anhídrido maleico), quitosano, monooleato de glicerilo, óxido de polietileno, policarbófilo, acacia, ceretonia, azúcar glas, aceite de semilla de algodón, dextratos, dextrosa, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, almidón de hidroxipropilo, inulina, lactosa, glucosa, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxámero, policarbofilo, polidextrosa, polimetacrilatos, ácido esteárico, sacarosa, aceite de girasol, zeína, estearato de aluminio, silicato de calcio, dióxido de silicio coloidal, palmitostearato de glicerilo, pectina, polietilenalquiléteres, carbonato de propileno, ascorbato de sodio, acetato de zinc, uretano, alginato de amonio, maleato de clorfeniramina, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, lactato de etilo, vainillina, goma laca y similares.

Las cargas incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a estas: óxidos, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de magnesio, etc.; silicatos, por ejemplo, silicato de magnesio; fosfatos, por ejemplo, fosfato dicálcico; carbonatos y bicarbonatos; almidones; materiales celulósicos, por ejemplo, celulosa microcristalina; acacia, agar, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa, carragenina, ftalato acetato de celulosa, ceratonia, quitosano, azúcar glas, copovidona, aceite de semilla de algodón, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, celulosa de hidroxietilo, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hipromelosa, inulina, lactosa, glucosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, almidón, ácido esteárico, sacarosa, aceite de girasol, zeína, bentonita, estearato de calcio, carbómeros, celulosa, dióxido de silicio coloidal, caolín, maltitol, aceite de sésamo, glicolato de almidón sódico, ésteres de sorbitán, tragacanto, goma xantana, manitol, alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa, acetato de celulosa, eritritol, fructosa, ácido fumárico, palmitostearato de glicerilo, isomalta, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, manitol, simeticona, trehalosa, xilitol y similares.

Los materiales solubles o desintegrantes incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a estos: alginatos (por ejemplo, sodio o calcio); croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hipromelosa, lactosa manitol, poli(alcohol de vinilo) y sales tales como cloruro sódico o potásico, ácido algínico, alginato cálcico, carboximetilcelulosa, celulosa, quitosano, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, docusato sódico, goma guar, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, povidona, alginato sódico, glicolato sódico de almidón, almidón y similares.

Los agentes plastificantes incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a estos, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo y triacetina, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, ftalato de acetato de celulosa, clorbutanol, dextrina, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, monoestearato de glicerina, ftalato de hipromelosa, manitol, aceite mineral, alcoholes de lanolina, ácido palmítico, polietilenglicol, polimetacrilato, ftalato de poli(acetato de vinilo), propilenglicol, 2-pirolidona, sorbitol, ácido esteárico, triacetina, citrato de tributilo, trietanolamina, citrato de trietilo, y similares.

Los revestimientos incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a estos, polimetacrilatos (sensibles al pH) y acetato ftalato de polivinilo (sensibles al pH) e hidroxipropilmetilcelulosa (barrera contra la humedad), citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa sódica, cera de carnauba, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, alcohol cetílico, quitosano, etilcelulosa, fructosa, gelatina, glicerina, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, ftalato de hipromelosa, isomalta, glucosa, maltitol, maltodextrina, metilcelulosa, cera microcristalina, parafina, poloxámero, polidextrosa, polietilenglicol, ftalato de acetato de polivinilo, poli(acetato de vinilo), povidona, goma laca, sacarosa, óxido de titanio, citrato de tributilo, citrato de trietilo, vainillina, xilitol, zeína, talco, trietanolamina, alginato de amonio, maleato de clorfeniramina, copovidona, lactato de etilo, y similares.

Los agentes humectantes incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, óxido de polietileno, lecitina, poloxámero y povidona, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato de sodio, hipromelosa, poloxámero, polietilen alquil éteres, polioxietilen alquiléteres, derivados del aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxoetileno sorbitán, estearatos de polioxietileno, laurilsulfato de sodio, ésteres de sorbitán, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, cloruro de cetilpiridinio, ciclodextrinas, monoestearato de glicerina, lecitina, meglumina, poloxómero, povidona, bicarbonato sódico, ácido esteárico, sulfobutiléter beta-ciclodextrina y similares.

De interés en ciertas realizaciones son las capas antiadhesión. En estas realizaciones, los materiales de interés para usar en capas antiadhesión incluyen, pero no se limitan a estos: etilcelulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa, silicatos, por ejemplo, silicatos de magnesio o silicatos de aluminio, óxidos, por ejemplo, óxido de titanio, etc. Como se ha indicado anteriormente, se pueden emplear mezclas de los materiales anteriores o materiales análogos a los mismos.

Los materiales adicionales de interés que pueden emplearse para los diversos componentes de la invención incluyen, pero no se limitan a estos, los materiales descritos en la Patente de EE. UU. n.° 6.685.962.

Los identificadores de la invención pueden fabricarse usando cualquier protocolo conveniente. En ciertas realizaciones, el elemento de amplificación de señal se hace de materiales poliméricos que se fabrican a través de un protocolo adecuado, como colada con disolvente, extrusión, moldeado, micromecanizado y similares. En ciertas realizaciones, el elemento de amplificación de señal se fabrica a partir de materiales comprimidos, por ejemplo, a través de un protocolo de fabricación de tabletas. En ciertas realizaciones, el elemento de amplificación de señal se fabrica a partir de múltiples capas, por ejemplo, a través de un protocolo de laminación.

Un protocolo para fabricar identificadores se muestra esquemáticamente en la Figura 6. El esquema de la Figura 6 proporciona un esquema de flujo de proceso para fabricar un identificador 60. En la Figura 6, la estructura de circuito integrado/electrodo constituido por circuito integrado 62, electrodo inferior 66 y electrodo superior 64 (denominados colectivamente como 63) se proporciona primero, por ejemplo, utilizando técnicas de procesamiento plano. A continuación, se proporciona un disco 68 de material aislante, donde un orificio 67 para el elemento 63 se perfora en el medio del disco. El elemento 63 se coloca luego en el orificio 67 para proporcionar el identificador final 60. La unión del elemento 63 al material aislante 68 se puede hacer con adhesivo (como un adhesivo comestible) o tratamiento térmico, u otro protocolo conveniente.

Un protocolo alternativo para fabricar un identificador según una realización de la invención se muestra en la Figura 7. En esta realización, el circuito integrado 72 se proporciona primero. A continuación, se deposita material aislante 78 alrededor del circuito integrado 72. Luego, la superficie superior de la estructura resultante se aplana como se muestra en la Figura 7 para producir una superficie superior plana 77. Una capa de metal 74 se deposita luego en la superficie superior plana 77 para producir un electrodo superior. Aunque no se muestra en la Figura 7, en ciertos casos se puede emplear un respaldo retirable. Por ejemplo, para producir la estructura inicial que se muestra en la Figura 7, primero se puede proporcionar un respaldo retirable sobre el que se coloca el circuito integrado 72. A continuación, el material aislante puede depositarse sobre el respaldo retirable, alrededor del circuito integrado. En lugar de un respaldo retirable, el soporte inicial puede ser el electrodo inferior. Por ejemplo, para fabricar la estructura que se muestra en la Figura 3, el electrodo inferior inicial 36 puede proporcionarse primero. A continuación, el circuito integrado se puede colocar en el centro del electrodo 36. El material aislante 38 luego se puede depositar en el electrodo inferior 36 y alrededor del circuito integrado 32 para proporcionar la estructura que se muestra en la Figura 3.

Otro protocolo para fabricar identificadores según la invención es utilizar un enfoque mecánico en el que se prefabrican dos o más componentes de amplificación de señal y luego se combinan con el identificador, por ejemplo, presionándolos alrededor de un identificador, para producir un identificador con un elemento de amplificación de señal. Un ejemplo de tal realización se ilustra en las Figuras 8A y 8B, que ilustran una forma de dosificación sólida de tableta de un marcador de evento ingerible, donde el IEM incluye un identificador y un componente de tableta. En la Figura 8A, los componentes de elemento de amplificación de señal 81 y 82 se presionan juntos alrededor del componente de CI 83 para producir el identificador 80. Los componentes 81 y 82 puede ser parte del componente de tableta, de modo que el elemento de amplificación de señal sea integral con el componente de tableta y, en ciertas realizaciones, los componentes 81 y 82 pueden ser las únicas partes del componente de tableta del IEM. Cada uno de los componentes de elemento de amplificación de señal 81 y 82 son componentes prefabricados, por ejemplo, componentes prensados. Cada uno de estos componentes se constituye de un material aislante, por ejemplo, como se describe anteriormente. En la fabricación de identificadores según estas realizaciones, los componentes de elemento de amplificación de señal pueden mantenerse juntos utilizando cualquier enfoque conveniente. Un tipo de enfoque de interés es emplear un adhesivo, es decir, pegamento. En la Figura 8A, los componentes 81 y 82 tienen una configuración alternada o escalonada, como se ilustra. Otras configuraciones también están dentro del alcance de la invención, por ejemplo, una configuración lineal como se ilustra en la Figura 8B.

La Figura 8C proporciona una ilustración de otro protocolo de fabricación adecuado para fabricar un IEM que está en una configuración de tableta. En la Figura 8C, primero se proporciona la tableta comprimida 84, donde la tableta puede o puede incluir un agente activo, por ejemplo, como se describe anteriormente. El elemento de amplificación de señal 85 se coloca encima de la tableta 84 para proporcionar cavidad 86. En este paso, el elemento de amplificación de señal 85 puede ser uno que haya sido revestido sobre la tableta, o puede haber sido prefabricado y luego colocado en la superficie superior de la tableta 84. El elemento de amplificación de señal 85 puede tener un orificio que corresponde a la tableta 81 ya presente antes de la colocación, o el orificio puede proporcionarse después de la colocación, por ejemplo, mediante punzonado o taladrado con láser, para crear una cavidad 86. A continuación, el componente de CI 87 se coloca en la cavidad 86 para producir el IEM final 80. El CI se puede mantener en la cavidad 86 con pegamento, donde se desee.

Otra realización más se muestra en la Figura 8D, donde el identificador 80 se compone de CI 87 posicionado de manera estable en el centro de la tableta en forma de rosquilla 88, donde la tableta en forma de rosquilla 88 sirve como elemento de amplificación de señal y, opcionalmente, puede servir como depósito para el agente activo, según se desee. La tableta en forma de rosquilla 88 puede formularse para proporcionar las características de disolución deseadas, por ejemplo, fabricarse para una disolución lenta. La Figura 8D es otra realización en la que la amplificación de señal es el componente de tabla del IEM.

Una realización de interés en la que se pueden encontrar los identificadores es en una formulación de "capuchón de gel", en la que un agente activo está presente en un portador de capuchón de gel y el identificador es parte del portador de capuchón de gel. Tales realizaciones se muestran en las Figuras 9A y 9B. Para la fabricación de formulaciones de capuchones de gel, se puede emplear una variedad de diferentes materiales de partida. Por ejemplo, el circuito integrado puede ser inicialmente solo, o puede tener electrodos de batería y/o el elemento de amplificación de señal ya presente, donde estas diferentes configuraciones de arranque iniciales se combinan luego con la estructura de capuchón de gel para producir la formulación deseada. Al hacer formulaciones de capuchones de gel, se puede emplear un soporte, alrededor de cuya estructura se produce el capuchón de gel, de manera que el soporte sirve como soporte para el circuito integrado durante la fabricación y como molde alrededor del que se puede formar el capuchón de gel.

En una realización como se muestra en las Figuras 9A y 9B, inicialmente se emplea un circuito integrado con ambos materiales de batería ya depositados en él, y esta estructura inicial está presente en un soporte. Como se muestra en la Figura 9A, un circuito integrado 92 con electrodos superior e inferior ya presentes en el mismo (94 y 96) se proporciona en el soporte 91. En la Figura 9B, el material de capuchón de gel 97 se deposita alrededor del circuito/soporte, donde el material de capuchón de gel donde el material se puede depositar de manera que no cubra la superficie superior del electrodo superior (véase la Figura 9B, o se puede producir un orificio en el material depositado (p. ej., mediante taladrado con láser) para exponer la superficie superior del electrodo. En estas realizaciones, el material de capuchón de gel puede servir como elemento de amplificación de señal. Después del fraguado del material de capuchón de gel, el soporte 71 puede retirarse y la estructura resultante puede llenarse con una composición conveniente de agente activo para producir una formulación final de capuchón de gel que incluye un identificador.

En realizaciones alternativas, el elemento de amplificación de señal se fabrica a partir de un material distinto del material del capuchón de gel. Un ejemplo de tal realización se representa en las Figuras 9C y 9D. En la Figura 9C, el soporte 91 tiene posicionada en su superficie superior una estructura que incluye el circuito integrado 92, el electrodo inferior 96 y el electrodo superior 94. También se muestra un elemento de amplificación de señal 98. En la Figura 9D, el capuchón de gel se deposita alrededor de la estructura que se muestra en la Figura 9C, por ejemplo, de una manera que deja la parte superior expuesta, o donde se taladra un orificio para abrirlo después de colocar el capuchón de gel en la estructura, por ejemplo, como se describe anteriormente.

Otra variación del protocolo anterior se proporciona en las Figuras 9E y 9F. Como se muestra en la Figura 9E, un circuito integrado 92 con un electrodo inferior 96 ya presente en el mismo se proporciona en el soporte 91. En la Figura 9F, el material de capuchón de gel 97 se deposita alrededor del circuito/soporte, donde el material de capuchón de gel se deposita de manera que no cubra la superficie superior del electrodo inferior y el circuito integrado. A continuación, una estructura prefabricada del electrodo superior 94 y el elemento de amplificación de señal 98 con un espacio apropiado 95 para el circuito integrado (colectivamente etiquetados 99) se coloca encima del circuito integrado para finalizar la estructura de capuchón de gel.

Nuevamente, después de la fabricación de la estructura de capuchón de gel como se describe anteriormente, la estructura se puede llenar con el material de agente activo apropiado según se desee para producir la formulación final.

Otro protocolo más para producir un IEM configurado para su uso en un formato de cápsula se ilustra en las Figuras 10 A y 10B. En la Figura 10 A, el IEM 100 incluye capuchón de cápsula 101 y cuerpo de capsula 102. En el capuchón de cápsula 101, el identificador 103 está presente, que se compone de componente de CI 104 y componente de faldón 105. La Figura 10B proporciona una ilustración de un protocolo para fabricar el IEM que se muestra en la Figura 10 A. En la realización ilustrada en la Figura 10B, el componente de faldón 105 se proporciona en el capuchón de cápsula prefabricado 101. A continuación, un orificio 106 se proporciona en el componente de faldón 105, por ejemplo, mediante punzonado o taladrado con láser. Siguiendo esta etapa, el componente de CI 104 se coloca en el orificio 106 para producir el identificador 103, donde el componente CI 104 se puede mantener en su lugar con un adhesivo, según se desee. La Figura 10 A proporciona una ilustración de una realización donde el elemento de amplificación de señal es integral con el componente de cápsula del IEM de cápsula 100. En aún otras realizaciones, el componente de cápsula y el elemento de amplificación de señal pueden tener la misma estructura.

Como se ha revisado anteriormente, el circuito que controla el identificador puede incluir varios bloques funcionales diferentes, por ejemplo, bloques de generación de señales, bloques de activación, bloques de transmisores, una fuente de alimentación, etc. En ciertas realizaciones, estos bloques funcionales se proporcionan en forma de circuito integrado, donde los circuitos integrados de estas realizaciones incluyen varios bloques funcionales distintos, es decir, módulos, donde los bloques funcionales están todos presentes en un solo circuito integrado en un soporte de tamaño intraluminal. Por circuito integrado único se entiende una estructura de circuito único que incluye todos los diferentes bloques funcionales. Como tal, el circuito integrado es un circuito integrado monolítico (también conocido como CI, microcircuito, microchip, chip de silicio, chip de ordenador o chip) que es un circuito electrónico miniaturizado (que puede incluir dispositivos semiconductores, así como componentes pasivos) que ha sido fabricado en la superficie de un sustrato delgado de material semiconductor. Los circuitos integrados de ciertas realizaciones de la presente invención son distintos de los circuitos integrados híbridos, que son circuitos electrónicos miniaturizados construidos a partir de dispositivos semiconductores individuales, así como componentes pasivos, unidos a un sustrato o placa de circuito.

El soporte con el que se asocia el circuito, por ejemplo, estando presente en la superficie del soporte o integrado, al menos parcialmente, dentro del soporte, puede ser cualquier soporte conveniente y puede ser rígido o flexible según se desee. Dado que el soporte tiene un tamaño intraluminal, sus dimensiones son tales que puede colocarse dentro de una luz fisiológica, por ejemplo, dentro de un vaso, como un vaso cardíaco, por ejemplo, una vena o una arteria. En ciertas realizaciones, los circuitos integrados de tamaño intraluminal tienen un tamaño (por ejemplo, en términos de área superficial de la superficie más grande) entre aproximadamente 0,05 mm2 y aproximadamente 5 mm2, como entre aproximadamente 1,125 mm2 y aproximadamente 2,5 mm2, e incluyendo aproximadamente 1,5 mm2. Los soportes de los circuitos integrados pueden tener una variedad de formas diferentes, como cuadradas, rectangulares, ovaladas, hexagonales, irregulares, etc.

La Figura 11 muestra el detalle de una implementación de un circuito electrónico que puede ser empleado en un identificador según la presente invención. En el lado izquierdo están los dos electrodos de batería, metal 1 y metal 2 (112 y 113). Estos metales, cuando entran en contacto con un electrolito (producido al entrar en contacto con el fluido de sitio de destino, ya sea solo o en combinación con un precursor de medio conductor seco, como se ha revisado anteriormente), forman una batería que proporciona energía a un oscilador 111, en este caso se muestra como esquema. El metal 1112 proporciona baja tensión, (masa) al oscilador 111. El metal 2 113 proporciona alta tensión (Valto) al oscilador 111. Conforme el oscilador 111 se vuelve operativo, genera una señal de reloj 118 y una señal de reloj invertida 119, que son opuestas entre sí. Estas dos señales de reloj entran en el contador 114 que simplemente cuenta el número de ciclos de reloj y almacena la cuenta en varios registros. En el ejemplo que se muestra aquí, se emplea un contador de 8 bits. Así, la salida del contador 114 comienza con un valor de "00000000", cambia a "00000001" en el primer ciclo de reloj y continúa hasta "11111111". La salida de 8 bits del contador 114 se acopla a la entrada de un multiplexor de direcciones (mux) 115. En una realización, el multiplexor 115 contiene un intérprete de dirección, que se puede cablear en el circuito, y genera una tensión de control para controlar el oscilador 111. El multiplexor 115 usa la salida del contador 114 para reproducir la dirección en un flujo de bits en serie, que luego se alimenta al circuito de accionamiento de transmisión de señales. El multiplexor 115 también se puede utilizar para controlar el ciclo de trabajo de la transmisión de señal. En una realización, el multiplexor 115 enciende la transmisión de señal solo un dieciseisavo del tiempo, utilizando los conteos de reloj generados por el contador 114. Un ciclo de trabajo tan bajo conserva energía y también permite que otros dispositivos transmitan sin interferir sus señales. La dirección de un chip dado puede ser de 8 bits, 16 bits o 32 bits. En ciertas realizaciones, se usarán más de 8 bits en un producto, por ejemplo, donde hay tantos tipos diferentes de artículos para identificar, como productos farmacéuticos, donde se desea que cada artículo tenga su propia dirección específica.

La presente invención también permite la posibilidad de que, en su caso, a cada lote farmacéutico se le pueda proporcionar una dirección específica de lote. Esto permite identificar dónde se fabricó la píldora, cuándo se fabricó y en qué lote se fabricó. En algunos casos, cada píldora tendrá un identificador único. Esto sería particularmente útil cuando es más probable que los fármacos sean robados o usados ilícitamente y, por lo tanto, deban ser rastreados, o cuando puedan surgir problemas de contaminación.

Según una realización, el multiplexor 115 produce una tensión de control, que codifica la dirección en serie y se usa para variar la frecuencia de salida del oscilador 111. Por ejemplo, cuando la tensión de control es baja, es decir, cuando el bit de dirección en serie está en 0, el oscilador genera una señal de 1 megahercio. Cuando la tensión de control es alta, es decir, cuando el bit de dirección es un 1, se genera una señal de 2 megahercios en el oscilador. Alternativamente, esto puede ser de 10 megahercios y 20 megahercios, o un enfoque de cambio de fase donde el dispositivo se limita a modular la fase. El propósito del multiplexor 115 es controlar la frecuencia del oscilador o una realización alternativa de CA de la señal amplificada de oscilación.

Las salidas del multiplexor 115 se acoplan al accionamiento del electrodo 116 que puede accionar los electrodos para imponer un potencial diferencial a la solución, accionar una corriente oscilante a través de una bobina para generar una señal magnética, o accionar un solo electrodo para empujar o atraer carga hacia o desde la solución.

De esta manera, el dispositivo transmite la secuencia de ceros y unos que constituyen la dirección almacenada en el multiplexor 115. Esa dirección se transmitiría repetidamente y continuaría transmitiendo hasta que metal 1 o metal 2 (112 y 113) se consumen y se disuelven en la solución, o cuando la batería deja de funcionar. La señal que se emite se mejora por la presencia de un elemento de amplificación de señal, no mostrado, como se ha descrito anteriormente.

Por supuesto, son posibles otras configuraciones para el circuito. Otras configuraciones de interés incluyen, pero no se limitan a estas, las descritas en la solicitud PCT número de serie PCT/US2006/016370 presentada el 28 de abril de 2006 y titulada "Pharma-Informatics System"; la solicitud PCT n.° de serie PCT/US2007/022257 presentada el 17 de octubre de 2007 y titulada "In-vivo Low Voltage Oscillator for Medical Devices"; la solicitud PCT n.° de serie PCT/US2007/82563 presentada el 25 de octubre de 2007 y titulada "Controlled Activation Ingestible Identifier"; la solicitud de patente de Estados Unidos n.° de serie 11/776,480 presentada el 11 de julio de 2007 titulada "Acoustic Pharma Informatics System"; y la solicitud PCT n.° de serie PCT/US2008/ 52845 presentada el 1 de febrero de 2008 y titulada "Ingestible Event Marker Systems".

Como se ha indicado anteriormente, diversos componentes de los identificadores se pueden fabricar usando cualquier tecnología de procesamiento conveniente. En ciertas realizaciones, se emplean protocolos de procesamiento plano, por ejemplo, para fabricar fuentes de energía que tienen electrodos de superficie, donde los electrodos de superficie incluyen al menos un ánodo y un cátodo al menos parcialmente en la misma superficie de un elemento de soporte de circuitos. En algunas realizaciones, la fuente de energía puede comprender una batería. En ciertas realizaciones, los protocolos de procesamiento plano se emplean en un protocolo de unión de obleas para producir una fuente de batería. Pueden emplearse técnicas de procesamiento plano, tales como técnicas de fabricación de sistemas microelectromecánicos (MEMS), incluidas técnicas de micromecanizado de superficie y micromecanizado masivo. Las técnicas de deposición que se pueden emplear en ciertas realizaciones de fabricación de las estructuras incluyen, pero no se limitan a estas: electrodeposición (p. ej., galvanoplastia), deposición por arco catódico, pulverización de plasma, pulverización catódica, evaporación por haz de electrones, deposición física de vapor, deposición química de vapor, deposición de vapor químico mejorado con plasma, etc. Las técnicas de eliminación de materiales incluyen, pero no se limitan a estas: grabado con iones reactivos, grabado químico anisótropo, grabado químico isotrópico, aplanamiento, por ejemplo, mediante pulido mecánico químico, ablación con láser, mecanizado por descarga electrónica (EDM), etc. También son de interés los protocolos litográficos. De interés en ciertas realizaciones es el uso de protocolos de procesamiento plano, en los que las estructuras se construyen y/o retiran de una superficie o superficies de un sustrato inicialmente plano usando una variedad de diferentes protocolos de eliminación y deposición de material aplicados al sustrato de manera secuencial. Métodos de fabricación ilustrativos de interés se describen con mayor detalle en la solicitud PCT en tramitación junto con la presente, n.° de serie PCT/US2003/016370.

Componente portador opcional fisiológicamente aceptable

Los identificadores de la invención que incluyen elementos de amplificación de señal de dipolo virtual como se ha descrito anteriormente pueden estar presentes en (es decir, combinados con) un componente portador fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una composición o vehículo que ayuda en la ingestión del identificador y/o protege el identificador hasta que llega al sitio de destino de interés. Por "componente portador fisiológicamente aceptable" se entiende una composición, que puede ser un sólido o un fluido (por ejemplo, un líquido), que es ingerible.

Son de interés portadores y excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gelatina, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio y ácido algínico. Disgregantes comúnmente usados en las formulaciones de la invención incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato de almidón sódico y ácido algínico.

Una composición líquida puede comprender una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador líquido adecuado, por ejemplo, etanol, glicerina, sorbitol, disolvente no acuoso como polietilenglicol, aceites o agua, con un agente de suspensión, conservante, tensioactivo, humectante, aromatizante o colorante. Alternativamente, se puede preparar una formulación líquida a partir de un polvo reconstituible. Por ejemplo, un polvo que contiene un compuesto activo, un agente de suspensión, sacarosa y un edulcorante se puede reconstituir con agua para formar una suspensión; y se puede preparar un jarabe a partir de un polvo que contiene ingrediente activo, sacarosa y un edulcorante.

Se puede preparar una composición en forma de tableta o píldora usando cualquier portador farmacéutico adecuado que se use habitualmente para preparar composiciones sólidas. Ejemplos de dichos portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidona. La tableta también se puede proporcionar con un revestimiento de película de color, o el color se puede incluir como parte de los portadores. Además, el compuesto activo se puede formular en una forma de dosificación de liberación controlada como una tableta que comprende una matriz hidrófila o hidrófoba.

"Liberación controlada", "liberación sostenida" y términos similares se utilizan para indicar un modo de administración de agente activo que se produce cuando el agente activo se libera del vehículo de administración a una velocidad determinable y controlable durante un período de tiempo, en lugar de dispersarse. inmediatamente después de la aplicación o inyección. La liberación controlada o sostenida puede prolongarse durante horas, días o meses y puede variar en función de numerosos factores. Para la composición farmacéutica de la presente invención, la velocidad de liberación dependerá del tipo de excipiente seleccionado y de la concentración del excipiente en la composición. Otro determinante de la tasa de liberación es la tasa de hidrólisis de los enlaces entre y dentro de las unidades del poliortoéster. La velocidad de hidrólisis, a su vez, puede controlarse mediante la composición del poliortoéster y el número de enlaces hidrolizables en el poliortoéster. Otros factores que determinan la tasa de liberación de un agente activo de la presente composición farmacéutica incluyen el tamaño de partícula, la acidez del medio (ya sea interno o externo a la matriz) y las propiedades físicas y químicas del agente activo en la matriz.

Se puede preparar una composición en forma de cápsula usando procedimientos de encapsulación de rutina, por ejemplo, mediante la incorporación de un compuesto activo y excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente, se puede preparar una matriz semisólida de compuesto activo y polietilenglicol de alto peso molecular y rellenar una cápsula de gelatina dura; o se puede preparar una solución de compuesto activo en polietilenglicol o una suspensión en aceite comestible, por ejemplo, parafina líquida o aceite de coco fraccionado y llenar una cápsula de gelatina blanda.

Los aglutinantes de tableta que se pueden incluir son acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Los lubricantes que se pueden usar incluyen estearato de magnesio u otros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, aceites y sílice coloidal.

También se pueden usar agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza o similares. Además, puede ser deseable agregar un agente colorante para hacer que la forma de dosificación tenga una apariencia más atractiva o para ayudar a identificar el producto.

Otros componentes adecuados para su uso en las formulaciones de la presente invención se pueden encontrar en Ciencias Farmacéuticas de Remington, Mace Publishing Company, Filadelfia, Pensilvania, 17a ed. (1985).

Agente activo opcional

En ciertas realizaciones, el identificador no se asocia con un agente farmacéuticamente activo. Como tal, el identificador y cualquier portador u otro componente que constituya el marcador de evento ingerible no incluyen un agente activo.

En aún otras realizaciones, el identificador se asocia con un agente activo, por ejemplo, cuando el agente activo está presente en la composición de portador que incluye el identificador. En algunas realizaciones, el elemento de generación de señales se puede asociar de manera estable con un agente activo. Por "agente activo/componente portador" se entiende una composición, que puede ser un sólido o fluido (por ejemplo, líquido), que tiene una cantidad de agente activo, por ejemplo, una dosificación, presente en un portador farmacéuticamente aceptable. El componente de agente activo/portador puede denominarse "formulación de dosificación".

"Agente activo" incluye cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado fisiológico, por ejemplo, un resultado beneficioso o útil, al entrar en contacto con un organismo vivo, por ejemplo, un mamífero, como un ser humano. Los agentes activos se distinguen de componentes tales como vehículos, portadores, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y otros auxiliares de formulación, y componentes encapsulantes o protectores. El agente activo puede ser cualquier molécula, así como su parte de unión o fragmento de la misma, que sea capaz de modular un proceso biológico en un sujeto vivo. En ciertas realizaciones, el agente activo puede ser una sustancia utilizada en el diagnóstico, tratamiento o prevención de una enfermedad o como componente de una medicación. En determinadas realizaciones, el agente activo puede ser una sustancia química, como un narcótico o un alucinógeno, que afecta al sistema nervioso central y provoca cambios en el comportamiento.

El agente activo (es decir, el fármaco) es capaz de interactuar con un destino en un sujeto vivo. El destino puede ser un número de diferentes tipos de estructuras naturales, donde los destinos de interés incluyen tanto destinos intracelulares como extracelulares. Dichos destinos pueden ser proteínas, fosfolípidos, ácidos nucleicos y similares, donde las proteínas son de particular interés. Los destinos proteináceos específicos de interés incluyen, sin limitación, enzimas, por ejemplo, quinasas, fosfatasas, reductasas, ciclooxigenasas, proteasas y similares, destinos que comprenden dominios implicados en interacciones proteína-proteína, como los dominios SH2, SH3, PTB y PDZ, proteínas estructurales, por ejemplo, actina, tubulina, etc., receptores de membrana, inmunoglobulinas, por ejemplo, IgE, receptores de adhesión celular, como integrinas, etc., canales iónicos, bombas transmembrana, factores de transcripción, proteínas de señalización y similares.

El agente activo (es decir, el fármaco) puede incluir uno o más grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con el destino, por ejemplo, grupos necesarios para interacciones hidrofóbicas, hidrofílicas, electrostáticas o incluso covalentes, según el fármaco particular y su destino previsto. Cuando el destino es una proteína, la fracción de fármaco puede incluir grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas, como enlaces de hidrógeno, interacciones hidrofóbico-hidrofóbicas, interacciones electrostáticas, etc., y puede incluir al menos una amina, amida, grupo sulfhidrilo, carbonilo, hidroxilo o carboxilo, como al menos dos de los grupos químicos funcionales.

Los fármacos de interés pueden incluir estructuras cíclicas de carbono o heterocíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. También son de interés como fracciones de fármacos las estructuras que se encuentran entre las biomoléculas, incluidos péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o combinaciones de los mismos. Dichos compuestos pueden explorarse para identificar los de interés, donde en la técnica se conoce una variedad de protocolos de exploración diferentes.

El agente activo puede derivar de un compuesto natural o sintético que puede obtenerse de una amplia variedad de fuentes, incluidas bibliotecas de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, hay disponibles numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluida la preparación de oligonucleótidos y oligopéptidos aleatorios. Alternativamente, hay disponibles o se producen fácilmente bibliotecas de compuestos naturales en forma de extractos de bacterias, hongos, plantas y animales. Además, las bibliotecas y los compuestos producidos de forma natural o sintética se modifican fácilmente por medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales, y pueden usarse para producir bibliotecas combinatorias. Los agentes farmacológicos conocidos pueden someterse a modificaciones químicas dirigidas o aleatorias, tales como acilación, alquilación, esterificación, amidación, etc. para producir análogos estructurales.

Como tal, el agente activo puede obtenerse de una biblioteca de moléculas naturales o sintéticas, incluida una biblioteca de compuestos producidos mediante medios combinatorios, es decir, una biblioteca combinatoria de diversidad de compuestos. Cuando se obtiene de dichas bibliotecas, la fracción de fármaco empleado habrá demostrado alguna actividad deseable en un ensayo de selección apropiado para la actividad. Las bibliotecas combinatorias, así como los métodos para producir y examinar tales bibliotecas, son conocidas en la técnica y se describen en los n.os de patente de Estados Unidos: 5.741.713; 5.734.018; 5.731.423; 5.721.099; 5.708.153; 5.698.673; 5.688.997; 5.688.696; 5.684.711; 5.641.862; 5.639.603; 5.593.853; 5.574.656; 5.571.698; 5.565.324; 5.549.974; 5.545.568; 5.541.061; 5.525.735; 5.463.564; 5.440.016; 5.438.119; 5.223.409.

Las amplias categorías de agentes activos de interés incluyen, pero no se limitan a estos: agentes cardiovasculares; agentes para aliviar el dolor, por ejemplo, analgésicos, anestésicos, agentes antiinflamatorios, etc.; agentes que actúan sobre los nervios; agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, antineoplásicos); etc.

Se puede emplear una variedad de protocolos de fabricación para producir composiciones como se describe anteriormente, por ejemplo, cuando un identificador está presente en un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el portador o vehículo puede incluir además uno o más agentes activos.

En la fabricación de dichas composiciones, un identificador se asocia de forma estable con la dosificación farmacéutica de alguna manera. Asociado de forma estable se entiende que el identificador y la forma de dosificación no se separan entre sí, al menos hasta que se administran al sujeto que lo necesita, por ejemplo, por ingestión. El identificador se puede asociar de forma estable con el portador farmacéutico/componente de agente activo de la composición de varias maneras diferentes.

En ciertas realizaciones, donde el componente de agente activo/portador es una estructura sólida, por ejemplo, como una tableta o píldora, el componente de agente activo/portador se produce de una manera que proporciona una cavidad para el identificador. A continuación, el identificador se coloca en la cavidad y la cavidad se sella, por ejemplo, con un material biocompatible, para producir la composición final. Por ejemplo, en ciertas realizaciones se produce una tableta con una matriz que incluye una característica que produce una cavidad en la tableta comprimida resultante. El identificador se coloca en la cavidad y la cavidad se sella para producir la tableta final.

En una variación de esta realización, la tableta se comprime con un elemento retirable, por ejemplo, en forma de varilla u otra forma conveniente. Luego se retira el elemento retirable para producir una cavidad en la tableta. El identificador se coloca en la cavidad y la cavidad se sella para producir la tableta final.

En otra variación de esta realización, primero se produce una tableta sin ninguna cavidad y luego se produce una cavidad en la tableta, por ejemplo, mediante taladrado con láser. El identificador se coloca en la cavidad y la cavidad se sella para producir la tableta final.

En aún otras realizaciones, se produce una tableta combinando el identificador con subpartes de la tableta, donde las subpartes pueden ser subpartes prefabricadas o fabricarse secuencialmente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las tabletas se producen haciendo primero la mitad inferior de la tableta, colocando el elemento de generación de señal en una ubicación de la mitad inferior de la tableta y luego colocando la parte superior de la tableta sobre la mitad inferior y el elemento de generación de señal para producir la composición final deseada.

En ciertas realizaciones, se produce una tableta alrededor de un identificador de manera que el identificador se ubica dentro de la tableta producida. Por ejemplo, un identificador, que se puede encapsular o no en un material conforme biocompatible, por ejemplo, gelatina (para proteger el elemento de generación de señales), se combina con un precursor de agente activo/portador, por ejemplo, polvo, y se comprime o moldea en una tableta de tal manera que el identificador se ubique en una posición interna de la tableta. En lugar de moldearse o comprimirse, el componente portador/agente activo se rocía, en ciertas realizaciones, sobre un identificador de una manera que construye la estructura de la tableta.

En otra realización más, el precursor del componente de agente activo/portador puede ser una formulación líquida que se combina con el identificador y luego se solidifica para producir la composición final.

En aún otras realizaciones, las tabletas prefabricadas pueden equiparse con un identificador adjuntando de manera estable un identificador a la tableta.

Son de interés los protocolos que no alteran las propiedades de la tableta, por ejemplo, disolución, etc. Por ejemplo, en ciertas realizaciones se emplea un elemento de gelatina que encaja a presión en un extremo de una tableta y tiene un identificador integrado. El elemento de gelatina se colorea en ciertas realizaciones para identificar fácilmente las tabletas que se han ajustado con el elemento de generación de señales.

Cuando la composición tiene una configuración de cápsula llena de agente activo/composición portadora, por ejemplo, como una configuración llena de cápsula de gelatina, se puede integrar un identificador con un componente de cápsula, por ejemplo, cápsula superior o inferior, y la cápsula llena con el agente activo/composición portadora para producir la composición final.

Los métodos de fabricación revisados anteriormente son meramente ilustrativos de la variedad de formas diferentes en las que se pueden fabricar las composiciones de la invención.

En determinadas realizaciones, los identificadores se interrumpen tras la administración a un sujeto. Como tal, en ciertas realizaciones, las composiciones se rompen físicamente, p. ej., se disuelven, degradan, erosionan, etc., después de la administración a un cuerpo, p. ej., mediante ingestión, inyección, etc. Las composiciones de estas realizaciones se distinguen de los dispositivos que se configuran para ser ingeridos y sobrevivir al tránsito a través del tracto gastrointestinal sustancialmente, si no completamente, intacto.

SISTEMAS

También se proporcionan sistemas que incluyen las composiciones en cuestión. Los sistemas de la presente invención incluyen, en ciertas realizaciones, un marcador de evento ingerible que comprende uno o más dispositivos que incluyen un elemento de transmisión de señal de dipolo virtual de la invención, por ejemplo, un identificador como se ha revisado anteriormente, así como un componente de detección de señal, por ejemplo, en forma de receptor. El componente de detección de señal puede variar significativamente dependiendo de la naturaleza de la señal que genera el elemento de generación de señal de la composición, por ejemplo, como se ha revisado anteriormente.

Los receptores de señales de los sistemas de realizaciones de la invención son aquellos que se configuran para recibir una señal de un identificador, por ejemplo, para recibir una señal emitida por un identificador tras el contacto del identificador con el sitio fisiológico de destino después de la ingestión del identificador. El receptor de señal puede variar significativamente dependiendo de la naturaleza de la señal que genera el elemento de generación de señal, por ejemplo, como se revisa a continuación. Como tal, el receptor de señales puede configurarse para recibir una variedad de diferentes tipos de señales, que incluyen pero no se limitan a estos: señales de RF, señales magnéticas, señales conductivas (de campo cercano), señales acústicas, etc., como se ha indicado anteriormente. En determinadas realizaciones, el receptor se configura para recibir una señal de forma conductiva desde otro componente, por ejemplo, el identificador, de manera que los dos componentes utilizan el cuerpo del paciente como medio de comunicación. Como tal, la señal que se transfiere entre el identificador y el receptor viaja a través del cuerpo y requiere el cuerpo como medio de conducción. La señal emitida por el identificador se puede transmitir y recibir a través de la piel y otros tejidos corporales del cuerpo del sujeto en forma de señales eléctricas de tensión de corriente alterna (CA) que se conducen a través de los tejidos corporales. Como resultado, dichas realizaciones no requieren ningún cable adicional o conexión fija, o incluso una conexión de enlace de radio para transmitir los datos del sensor desde las unidades de sensor autónomas a la unidad central de transmisión y recepción y otros componentes del sistema, ya que los datos de sensor se intercambian directamente a través de la piel y otros tejidos corporales del sujeto. Este protocolo de comunicación tiene la ventaja de que los receptores pueden disponerse de manera adaptable en cualquier ubicación deseada en el cuerpo del sujeto, por lo que los receptores se conectan automáticamente al conductor eléctrico necesario para lograr la transmisión de la señal, es decir, la transmisión de la señal se lleva a cabo a través del conductor eléctrico proporcionado por la piel y otros tejidos corporales del sujeto. En ciertas realizaciones, el componente de detección de señales es uno que se activa tras la detección de una señal emitida desde un identificador. En ciertas realizaciones, el receptor de señales es capaz de (es decir, se configura para) detectar simultáneamente múltiples señales diferentes, por ejemplo, 2 o más, 5 o más, 10 o más, etc.

El receptor de señales puede incluir una variedad de diferentes tipos de elementos receptores de señales, donde la naturaleza del elemento receptor necesariamente varía dependiendo de la naturaleza de la señal producida por el elemento generador de señales. En ciertas realizaciones, el receptor de señal puede incluir uno o más electrodos (por ejemplo, 2 o más electrodos, 3 o más electrodos y/o incluye múltiples, por ejemplo, 2 o más, 3 o más, 4 o más pares de electrodos, etc..) para detectar la señal emitida por el elemento de generación de señales. En ciertas realizaciones, el dispositivo receptor estará provisto de dos electrodos que se dispersan a una distancia, por ejemplo, una distancia que permite que los electrodos detecten una tensión diferencial. Esta distancia puede variar, y en ciertas realizaciones oscila entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 cm, como entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 cm, por ejemplo, aproximadamente 1 cm. En una realización alternativa, se emplea un receptor que utiliza un solo electrodo. En ciertas realizaciones, el componente de detección de señal puede incluir una o más bobinas para detectar la señal emitida por el elemento de generación de señal. En ciertas realizaciones, el componente de detección de señales incluye un elemento de detección acústica para detectar la señal emitida por el elemento de generación de señales. En ciertas realizaciones, se proporcionan múltiples pares de electrodos (p. ej., como se ha revisado anteriormente), por ejemplo, para aumentar la probabilidad de detección de la señal.

Los receptores de señales de interés incluyen receptores de señales implantables y externos. En realizaciones externas, el receptor de señal es ex vivo, por lo que se entiende que el receptor está presente fuera del cuerpo durante el uso. Donde se implanta el receptor, el receptor de señal es in vivo. El receptor de señal se configura para asociarse de forma estable con el cuerpo, por ejemplo, ya sea in vivo o ex vivo, al menos durante el tiempo que recibe la señal emitida por el IEM.

Receptores de señales de interés incluyen, pero no se limitan a estos, los receptores descritos en: La solicitud PCT n.° de serie PCT/US2006/016370 presentada el 28 de abril de 2006 y titulada "Pharma-Informatics System"; y la solicitud PCT n.° de serie PCT/US2008/52845 presentada el 1 de febrero de 2008 y titulada "Ingestible Event Marker Systems".

En ciertas realizaciones, el receptor de señales se configura para proporcionar datos de una señal recibida a una ubicación externa a dicho sujeto. Por ejemplo, el receptor de señal puede configurarse para proporcionar datos a un receptor de datos externo, por ejemplo, que puede tener la forma de un monitor (como un monitor de cabecera), un ordenador (por ejemplo, PC o MAC), un asistente digital personal (PDA), teléfono, dispositivo de mensajería, teléfono inteligente, etc. En una realización, si un receptor de señales no detecta una señal que indica que se ha ingerido una píldora, el receptor de señales podría transmitir un recordatorio para llevar la píldora a la PDA o teléfono inteligente del sujeto, que luego podría indicarle al usuario que tome la medicación, por ejemplo, una pantalla o alarma en el PDA, al recibir una llamada telefónica en el teléfono inteligente (por ejemplo, un mensaje grabado), etc. El receptor de señal puede configurarse para retrasmitir datos de una señal recibida a la ubicación externa a dicho sujeto. Alternativamente, el receptor de señales se puede configura para ser interrogado por un dispositivo de interrogación externo para proporcionar datos de una señal recibida a una ubicación externa.

Como tal, en ciertas realizaciones los sistemas incluyen un dispositivo externo que es distinto del receptor (que puede ser implantado o aplicado tópicamente en ciertas realizaciones), donde este dispositivo externo proporciona una serie de funcionalidades. Tal aparato puede incluir la capacidad de proporcionar retroalimentación y regulación clínica apropiada al paciente. Tal dispositivo puede adoptar cualquiera de varias formas. Por ejemplo, el dispositivo puede configurarse para asentarse en la cama al lado del paciente, por ejemplo, un monitor de cabecera. Otros formatos incluyen, pero no se limitan a estos, PDA, teléfonos inteligentes, ordenadores domésticos, etc. El dispositivo puede leer la información descrita con más detalle en otras secciones de la solicitud de patente en cuestión, tanto de informes de ingestión farmacéutica como de dispositivos de detección fisiológica, como el producido internamente por un dispositivo de marcapasos o un implante dedicado para la detección de la píldora. El propósito del aparato externo es sacar los datos del paciente y llevarlos a un dispositivo externo. Una característica del aparato externo es su capacidad para proporcionar información farmacológica y fisiológica en una forma que pueda transmitirse a través de un medio de transmisión, como una línea telefónica, a una ubicación remota, como un clínico o una agencia de monitorización central.

MÉTODOS

Los aspectos de la invención incluyen además métodos para usar dispositivos intracorpóreos que incluyen elementos de transmisión de señal de dipolo virtual de la invención. En general, los métodos de la invención incluirán colocar el dispositivo intracorpóreo de alguna manera en el cuerpo del sujeto, por ejemplo, implantando el dispositivo en un sujeto, ingiriendo el dispositivo, etc. Los dispositivos pueden emplearse con una variedad de sujetos. Por lo general, estos sujetos son "mamíferos", donde este término se usa ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase de los mamíferos, incluidos los órdenes carnívoros (p. ej., perros y gatos), roedores (p. ej., ratones, conejillos de indias y ratas) y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos). En ciertas realizaciones, los sujetos serán humanos. Después de la colocación de los dispositivos en el cuerpo de un sujeto, los dispositivos se emplean para una variedad de propósitos, por ejemplo, para detectar uno o más parámetros fisiológicos, administrar una o más terapias, marcar un evento personal de interés, etc.

En ciertas realizaciones, los dispositivos intracorpóreos son dispositivos ingeribles, donde el elemento de transmisión de señal de dipolo virtual es parte de un identificador del dispositivo. En tales realizaciones, el identificador se ingiere y se detecta una señal emitida por el identificador, por ejemplo, con un receptor como se describe anteriormente. Dichos métodos se describen con más detalle en la solicitud PCT número de serie PCT/US2006/016370 presentada el 28 de abril de 2006 y titulada "Pharma-Informatics System"; y la solicitud PCT n.° de serie PCT/US US2008/ 52845 presentada el 1 de febrero de 2008 y titulada "Ingestible Event Marker Systems".

UTILIDAD

Los dispositivos que incluyen las antenas de la invención pueden emplearse en una variedad de aplicaciones diferentes, incluidas aplicaciones tanto terapéuticas como no terapéuticas. Aplicaciones específicas de interés incluyen, pero no se limitan a estas: aquellas aplicaciones descritas en el la solicitud PCT n.° de serie PCT/US2006/016370 presentada el 28 de abril de 2006 y titulada "Pharma-Informatics System"; y la solicitud PCT n.° de serie PCT/US US2008/ 52845 presentada el 1 de febrero de 2008 y titulada "Ingestible Event Marker Systems".

Los dispositivos IEM intracorpóreos de la invención pueden emplearse en una variedad de aplicaciones diferentes, cuyas aplicaciones pueden ser de naturaleza tanto médica como no médica. A continuación se revisan con mayor detalle diferentes aplicaciones ilustrativas.

Ciertas aplicaciones implican el uso de IEM por sí mismos para marcar un evento personal de interés, por ejemplo, el inicio de un parámetro fisiológico (como un síntoma o síntomas de interés), el inicio de una actividad, etc. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los marcadores de eventos se emplean para marcar el inicio de un síntoma de interés. En tales casos, cuando un individuo se da cuenta de un síntoma de interés, por ejemplo, comienza a sentirse sonrojado, con náuseas, excitado, etc., por ejemplo, el individuo puede ingerir un IEM para marcar la aparición del síntoma de interés. Por ejemplo, el paciente puede comenzar a sentirse mal e ingerir un marcador de evento en respuesta a este malestar. Tras la ingestión, el marcador envía una señal a un receptor, que luego puede registrar la recepción de la señal para su uso posterior, por ejemplo, para combinar con datos fisiológicos, etc. En ciertas realizaciones, la señal recibida se emplea para proporcionar contexto para cualquier dato fisiológico que se obtiene del paciente, por ejemplo, mediante sensores en el receptor, de un registrador implantable, etc.

Otro síntoma de interés es el dolor. En estas realizaciones, el marcador de eventos ingeribles se puede emplear como marcador de dolor. Por ejemplo, en el caso de que un paciente esté siendo monitorizado por dolor, si un paciente no siente dolor, el paciente puede ingerir un primer tipo de marcador. Si el paciente siente dolor, el paciente puede ingerir un segundo tipo de marcador. Se pueden diferenciar diferentes tipos de marcadores, como codificados por colores, cuando se desee, para ayudar a su identificación y uso adecuado por parte del paciente. Por ejemplo, los marcadores que se van a ingerir cuando el paciente no siente dolor pueden tener un código de color azul, mientras que los marcadores que se van a ingerir cuando el paciente tiene dolor pueden tener un código de color amarillo. En otra realización, en lugar de tener diferentes tipos de marcadores, se puede emplear un protocolo en el que el número de marcadores ingeridos y, por lo tanto, la señal obtenida, por ejemplo, de un solo marcador o dos o más marcadores, se emplea para indicar una escala del síntoma de interés, como el dolor. Por ejemplo, si un individuo tiene un dolor intenso, el individuo toma cuatro de las píldoras marcadoras positivas del dolor al mismo tiempo, mientras que en respuesta al dolor leve, el individuo puede tomar únicamente un marcador.

En dichas realizaciones, el inicio del síntoma de interés, marcado por la ingestión del marcador de evento y la detección de la señal por parte del receptor, puede emplearse como punto relevante en el que comenzar a registrar uno o más parámetros fisiológicos de interés, p. ej., mediante el uso de un monitor fisiológico implantable. En estos casos, la señal emitida por el marcador es recibida por el receptor, lo que provoca un registro de parámetros fisiológicos (como un Reveal® Plus Insertable Loop Recorder (ILR), Medtronic Corporation) para comenzar a registrar datos y guardarlos, por ejemplo, para su uso posterior. Por ejemplo, un registrador de parámetros fisiológicos implantable puede tener solo una cantidad limitada de tiempo posible para registrar (tal como 42 minutos). En tales situaciones, los datos se pueden sobrescribir automáticamente a menos que se señalen o marquen de alguna manera para su protección. En los métodos presentes, se puede ingerir un IEM para marcar el inicio de un síntoma de interés, tal como lo percibe el paciente, y el receptor al recibir la señal puede actuar con el registrador para proteger los datos obtenidos alrededor del tiempo de la señal (después, o incluso algún tiempo antes) para ser protegido y no sobrescrito. El sistema puede configurarse además para funcionar en respuesta no solo a la ingestión del marcador de eventos, sino también en respuesta a parámetros fisiológicos detectados, por ejemplo, pH. Como tal, los métodos encuentran uso como registrador de eventos en términos de marcar un flujo de información de diagnóstico y protegerlo para que no se sobrescriba, de modo que un facultativo pueda verlo en una fecha posterior.

En ciertas realizaciones, el marcador de eventos proporciona el contexto para interpretar un conjunto dado de datos fisiológicos en un momento posterior. Por ejemplo, si se emplea un sensor de actividad y se coadministra un marcador de eventos con un fármaco en particular, se puede observar cualquier cambio en la actividad provocado por ese fármaco. Si se observa una caída en la actividad después de que una persona toma tanto el marcador de evento como un fármaco, la caída indica que es probable que el fármaco esté causando que la persona reduzca su actividad, por ejemplo, haciéndola sentir somnolienta o haciendo que se quede dormida. Dichos datos pueden emplearse para ajustar la dosis de un fármaco o ser la base para la decisión de cambiar a una medicación alternativa.

En ciertas realizaciones, el marcador de eventos se emplea para construir una base de datos de múltiples eventos. Tal base de datos puede emplearse para encontrar puntos en común entre los múltiples eventos marcados. Se pueden emplear protocolos simples o complejos para encontrar puntos en común entre múltiples eventos marcados. Por ejemplo, se pueden promediar múltiples eventos. Alternativamente, se pueden emplear técnicas como la teoría de la respuesta al impulso, donde tales técnicas brindan información sobre cuáles son exactamente las características comunes en un conjunto de múltiples flujos de sensores que están vinculados a un evento particular.

Los sistemas IEM de la invención permiten utilizar síntomas subjetivos, como "me siento raro", para impartir contexto y antecedentes a las medidas objetivas obtenidas de lo que ocurre fisiológicamente. Por ejemplo, si cada vez que un sujeto se siente anormal toma un marcador de evento, uno podría consultar una base de datos de los datos de sensor objetivos y encontrar características comunes en la base de datos. Tal enfoque puede emplearse para descubrir las causas subyacentes del sentimiento subjetivo. Por ejemplo, tal enfoque puede emplearse para determinar que cada vez que un paciente se siente "divertido", hay un cambio asociado en su presión arterial, y el vínculo entre un síntoma subjetivo y los datos fisiológicos objetivos pueden usarse en su diagnóstico. Como tal, un marcador de evento generalizable brinda contexto a datos discretos de cualquier otra fuente. Por lo tanto, el uso de marcadores de eventos de medicación oral puede proporcionar contexto para cualquier otra información de monitorización de la salud o evento de salud asociados.

En ciertas realizaciones, el marcador de eventos puede ser un marcador de alerta, de modo que la ingestión del marcador provoque que el paciente envíe una señal de alarma, por ejemplo, indicando que el paciente necesita asistencia médica. Por ejemplo, cuando un paciente siente la aparición de un síntoma de interés, como dolor en el pecho, falta de aliento, etc., el paciente puede ingerir un marcador de evento. La señal emitida por el marcador de eventos puede ser recibida por el receptor, lo que puede provocar que se genere y distribuya una alarma a un profesional médico.

En ciertas realizaciones, el marcador de eventos se emplea para instigar o iniciar una acción terapéutica, por ejemplo, activar un generador de impulsos implantable para administrar terapia eléctrica, activar un dispositivo de administración de fármacos implantado para administrar una dosis de fármaco, activar un sensor fisiológico para comenzar a adquirir datos, etc. Por ejemplo, cuando un paciente tiene un estimulador neural para tratar migrañas, tras la percepción de la aparición del aura, el paciente podría ingerir un IEM. La señal emitida activaría entonces el estimulador neural en el modo de estímulo y, por lo tanto, haría que el implante administrara la terapia. Alternativamente, si uno tiene un dispositivo de administración de fármacos implantado, por ejemplo, un dispositivo que administra un agente oncótico, la ingestión del IEM podría hacer que el dispositivo implantado administre el agente activo.

En ciertas realizaciones, el marcador de eventos se emplea para entregar información a un dispositivo médico implantado en el paciente. Por ejemplo, un marcador de evento ingerible puede enviar una señal que incluye datos actualizados para un dispositivo médico implantado, como datos de actualización de firmware para un generador de impulsos implantable, por ejemplo, un marcapasos. En tales casos, la señal puede incluir el código de actualización que se transmite desde el IEM de forma conductiva al dispositivo médico, donde al recibir la señal y el código, se actualiza el firmware del dispositivo médico.

Otras aplicaciones en las que los marcadores de eventos pueden emplearse por sí mismos es para marcar o anotar el inicio de un evento personal no médico, como el tiempo de viaje al trabajo, el inicio de un régimen de ejercicio, la hora de dormir, fumar (por ejemplo, para que uno pueda registrar cuánto uno fuma) etc.

Como se ha indicado anteriormente, las realizaciones de la invención se caracterizan porque los marcadores de eventos se ingieren junto con otra composición de materia, por ejemplo, una composición farmacéutica, alimento, etc., donde el marcador de eventos puede o no estar presente en la misma composición que la materia co-ingerida. Por ejemplo, los marcadores de eventos pueden emplearse para realizar un seguimiento de la ingestión de un agente farmacéutico, donde se administra conjuntamente el marcador con el fármaco de interés. Las aplicaciones en las que es de interés la administración conjunta de un fármaco y un marcador incluyen, entre otras, estudios clínicos, titulación de medicina, por ejemplo, medicamentos para la presión arterial, etc. Cuando se desea, el IEM se podría proporcionar simplemente como otra píldora para indicar cuándo se necesita una recarga de la farmacia.

En lugar de ingerir conjuntamente el marcador de eventos con otra composición, por ejemplo, un fármaco, un alimento, etc., el marcador y la otra composición pueden combinarse, por ejemplo, por el usuario final. Por ejemplo, el usuario final puede abrir un IEM en forma de cápsula y llenarlo con una composición farmacéutica. El usuario final puede ingerir la composición resultante de cápsula y agente activo. En lugar de un usuario final, el farmacéutico o un proveedor de atención médica puede realizar la etapa de composición.

En aún otras realizaciones, el marcador ya está presente combinado con la otra composición en la fuente de fabricación de la otra composición, por ejemplo, el fabricante o productor de una composición farmacéutica. Un ejemplo de dichas composiciones incluye las descritas en la solicitud PCT n.° de serie. PCT/US2006/ 016370.

En determinadas realizaciones, los IEM de la invención se emplean para permitir observar, de forma individual, cuál es un resultado determinado con respecto a qué fármacos está tomando un individuo frente a su impacto en los indicadores que se correlacionan con el efecto deseado. Por ejemplo, cuando a un paciente dado se le prescribe un régimen de múltiples agentes farmacéuticos y hay múltiples parámetros fisiológicos diferentes que se monitorizan como indicadores de cómo el paciente está respondiendo al régimen terapéutico prescrito, un fármaco dado marcado por un marcador dado puede ser evaluado en términos de su impacto en uno o más de los parámetros fisiológicos de interés. Después de esta evaluación, se pueden hacer los ajustes correspondientes. De esta manera, se puede emplear la automatización para adaptar las terapias en función de las respuestas individuales. Por ejemplo, cuando un paciente se somete a una terapia oncótica, el marcador de eventos se puede utilizar para proporcionar un contexto en tiempo real a los datos de parámetros fisiológicos obtenidos. Los datos en tiempo real anotados resultantes se pueden usar para tomar decisiones sobre si continuar o no con la terapia, o cambiar a una nueva terapia.

En ciertas realizaciones, un evento de dosificación (marcado por el IEM) se correlaciona con los datos de sensor para desarrollar un perfil de cómo actúa un fármaco determinado, por ejemplo, en términos de un modelo farmacocinético y/o farmacodinámico. Se emplean sensores con la marca IEM del evento de dosificación para obtener un modelo farmacocinético. Una vez que se deriva un modelo farmacocinético, se puede usar el evento de dosificación para accionar ese modelo y predecir los niveles séricos del fármaco y la respuesta. Uno podría encontrar, según lo determinado por diversos sensores, que un paciente no está respondiendo bien a la terapia en un momento particular. Uno podría mirar hacia atrás en el modelo farmacocinético para encontrar que los niveles del fármaco terapéutico en la sangre son bajos cuando el paciente no responde bien, según los síntomas y/o los datos fisiológicos objetivos. Estos datos se pueden usar para tomar una determinación para aumentar la frecuencia de dosificación o aumentar el nivel de dosis en un evento de dosificación dado. Por lo tanto, el marcador de eventos puede proporcionar una manera de desarrollar un modelo farmacocinético y/o farmacodinámico y luego aplicarlo para optimizar la terapia del paciente.

Cuando los IEM se coadministran con un agente farmacéutico, por ejemplo, como dos composiciones separadas o una sola composición (como se describe anteriormente), los sistemas de la invención permiten un ciclo dinámico de retroalimentación y tratamiento de seguimiento del tiempo y los niveles de la medicación, midiendo la respuesta a la terapia, y recomendar dosis alteradas basadas en la fisiología y perfiles moleculares de pacientes individuales. Por ejemplo, un paciente con insuficiencia cardiaca sintomática toma múltiples fármacos diariamente, principalmente con el objetivo de reducir la carga de trabajo del corazón y mejorar la calidad de vida del paciente. Los pilares de la terapia incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores p y diuréticos. Para que la terapia farmacéutica sea efectiva, es vital que los pacientes cumplan con su régimen prescrito, tomando la dosis requerida en el momento adecuado. Múltiples estudios en la literatura clínica demuestran que más del 50 % de los pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II y III no reciben la terapia recomendada por las pautas y, de aquellos que reciben la titulación adecuada, solo el 40-60 % se adhieren al régimen. Con los sistemas en cuestión, los pacientes con insuficiencia cardiaca pueden ser monitorizados para la adherencia del paciente a la terapia, y el desempeño de la adherencia puede vincularse a mediciones fisiológicas clave, para facilitar la optimización de la terapia por parte de los facultativos.

En ciertas realizaciones, los sistemas de la invención pueden emplearse para obtener un agregado de información que incluye datos de sensores y datos de administración. Por ejemplo, se puede combinar la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, los datos de aceleración multieje, algo sobre el estado de fluidos y algo sobre la temperatura, y obtener índices que informarán sobre la actividad total del sujeto, que se pueden usar para generar un índice fisiológico, como un índice de actividad. Por ejemplo, cuando hay un aumento de la temperatura, la frecuencia cardíaca aumenta un poco y la respiración se acelera, lo que puede emplearse como indicación de que la persona está activa. Calibrando esto, se podría determinar la cantidad de calorías que la persona está quemando en ese instante. En otro ejemplo, un conjunto rítmico particular de pulsos o datos de aceleración multieje pueden indicar que una persona está subiendo unas escaleras y, a partir de eso, se puede inferir cuánta energía está usando. En otra realización, la medición de la grasa corporal (p. ej., a partir de datos de impedancia) podría combinarse con un índice de actividad generado a partir de una combinación de biomarcadores medidos para generar un índice fisiológico útil para la gestión de un programa de salud cardiovascular o de pérdida de peso. Esta información se puede combinar con indicadores de rendimiento cardíaco para obtener una buena imagen de la salud general, que se puede combinar con datos de administración de terapia farmacéutica. En otra realización, se podría encontrar, por ejemplo, que un producto farmacéutico particular se correlaciona con un pequeño aumento en la temperatura corporal o un cambio en el electrocardiograma. Se puede desarrollar un modelo farmacodinámico para el metabolismo del fármaco y usar la información del receptor para ajustar esencialmente los parámetros libres en ese modelo para dar una estimación mucho más precisa de los niveles realmente presentes en el suero del sujeto. Esta información podría retroalimentarse a los regímenes de dosificación. En otra realización, se puede combinar información de un sensor que mide las contracciones uterinas (por ejemplo, con una galga extensiométrica) y que también monitoriza la frecuencia cardíaca fetal, para usar como monitor de embarazo de alto riesgo.

En ciertas realizaciones, la información específica del sujeto que se recopila utilizando los sistemas de la invención se puede transmitir a una ubicación donde se combina con datos de una o más personas adicionales para proporcionar una recopilación de datos que es una combinación de datos recopilados de 2 o más, por ejemplo, 5 o más, 10 o más, 25 o más, 50 o más, 100 o más, 1000 o más, etc., individuos. Luego, los datos compuestos pueden manipularse, por ejemplo, categorizarse según diferentes criterios, y ponerse a disposición de uno o más tipos diferentes de grupos, por ejemplo, grupos de pacientes, grupos de profesionales de la salud, etc., donde la manipulación de datos puede ser tal como para limitar el acceso de cualquier grupo dado al tipo de datos a los que puede acceder ese grupo. Por ejemplo, se pueden recopilar datos de 100 personas diferentes que padecen la misma afección y toman la misma medicación. Los datos se pueden procesar y emplear para desarrollar pantallas fáciles de seguir con respecto al cumplimiento del paciente con un régimen de dosificación farmacéutica y la salud general. Los miembros pacientes del grupo pueden acceder a esta información y ver cómo su cumplimiento coincide con el de otros miembros pacientes del grupo y si están disfrutando de los beneficios que otros están experimentando. En otra realización más, a los médicos también se les puede otorgar acceso a una manipulación de los datos compuestos para ver cómo sus pacientes se emparejan con los pacientes de otros médicos y obtener información útil sobre cómo responden los pacientes reales a un régimen de tratamiento terapéutico determinado. Se pueden proporcionar funcionalidades adicionales a los grupos a los que se les da acceso a los datos compuestos, donde dichas funcionalidades pueden incluir, pero no se limitan a estas: capacidad para anotar datos, funcionalidades de chat, privilegios de seguridad, etc.

El modelo farmacocinético inventivo permite que los regímenes de dosificación de fármacos se ajusten en tiempo real en respuesta a niveles séricos variables en el cuerpo. El modelo farmacocinético puede predecir o medir el nivel sérico de una medicación dado en el cuerpo. Estos datos se pueden usar para calcular cuándo el paciente debe tomar la siguiente dosis de medicación. Se puede activar una alarma en ese momento para alertar al paciente para que tome una dosis. Si el nivel sérico permanece alto, se puede activar una alarma para alertar al paciente de que no tome la siguiente dosis en el intervalo de tiempo prescrito originalmente. El modelo farmacocinético se puede utilizar junto con un sistema de monitorización de la ingestión de medicación que incluya un IEM, como el descrito anteriormente. Los datos de este sistema se pueden incorporar al modelo, así como los datos de población, los datos medidos y la entrada de datos por parte del paciente. Utilizando datos de múltiples fuentes, se puede desarrollar una herramienta muy poderosa y precisa.

En algunas realizaciones, los datos recopilados por el receptor pueden ser utilizados directamente por el modelo farmacocinético para determinar cuándo se ha administrado una medicación, qué medicación era y en qué cantidad. Esta información se puede utilizar para calcular una estimación del nivel sérico de la medicación en el paciente. Según el nivel sérico calculado, el modelo farmacocinético puede enviar una alerta al paciente para indicarle que el nivel sérico es demasiado alto y está cerca o por encima del nivel tóxico, o que el nivel sérico es demasiado bajo y debe tomar otra dosis. El modelo farmacocinético se puede ejecutar en el propio receptor implantado o en un sistema externo que recibe datos del receptor implantado.

Una forma simple del modelo farmacocinético puede suponer que todos los pacientes son iguales y usar datos de población promedio para modelar el nivel sérico. Se puede obtener un modelo más complejo y preciso introduciendo otra información sobre el paciente. Esta información puede ser introducida por el usuario, como un facultativo, o recopilada por el receptor a partir de sensores asociados. La información que se puede utilizar para ajustar el modelo incluye otras medicaciones que se toman, las enfermedades que padece el paciente, la función de los órganos del paciente, los niveles de enzimas, el metabolismo, el peso corporal y la edad, entre otros factores. La información también puede ser introducida por el propio paciente, como si se siente hipoglucémico, tiene dolor o mareos. Esto se puede utilizar como evidencia adicional para validar las predicciones del modelo.

Ejemplos de aplicaciones alimentarias incluyen los siguientes. En ciertas enfermedades, como la diabetes, puede ser importante qué comió un paciente y cuándo. En tales casos, los marcadores de eventos de la invención se codifican o vinculan con el tipo de alimento que come un paciente. Por ejemplo, se puede tener un conjunto de marcadores de eventos para diferentes alimentos y se pueden administrar conjuntamente con los alimentos. A partir de los datos resultantes, se puede hacer un perfil metabólico individual completo de un individuo. Se sabe cuántas calorías está consumiendo el paciente. Al obtener datos de actividad, frecuencia cardíaca y temperatura ambiente versus temperatura corporal, se puede calcular cuántas calorías se están gastando. Como resultado, se puede orientar al paciente sobre qué alimentos comer y cuándo. Los pacientes sin enfermedades también pueden realizar un seguimiento de la ingesta de alimentos de esta manera. Por ejemplo, los atletas que se adhieren a una dieta de entrenamiento estricta pueden emplear IEM para monitorizar mejor la ingesta de alimentos y el efecto de la ingesta de alimentos en uno o más parámetros fisiológicos de interés.

Como se ha revisado en la discusión anterior, los sistemas IEM de la invención encuentran uso tanto en aplicaciones terapéuticas como no terapéuticas. No se reivindica ninguna aplicación terapéutica. En aplicaciones terapéuticas no reivindicadas, el IEM puede o no estar compuesto con un agente farmacéuticamente activo. En aquellas realizaciones en las que el IEM se combina con un agente activo, la composición compuesta resultante se puede considerar como una composición farmacéutica habilitada para la farmacoinformática.

En tales realizaciones farmacoinformáticas, se administra una cantidad efectiva de una composición que incluye un IEM y un agente activo a un sujeto que necesita el agente activo presente en la composición, donde "cantidad efectiva" significa una dosis suficiente para producir el deseado resultado, p. ej. una mejora en una enfermedad o los síntomas asociados con la misma, la realización de un cambio fisiológico deseado, etc. La cantidad que se administra también puede verse como una cantidad terapéuticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de esa enfermedad.

La composición se puede administrar al sujeto usando cualquier medio conveniente capaz de producir el resultado deseado, donde la vía de administración depende, al menos en parte, del formato particular de la composición, por ejemplo, como se ha revisado anteriormente. Como se ha revisado anteriormente, las composiciones se pueden formatear en una variedad de formulaciones para administración terapéutica, que incluyen pero no se limitan a sólidos, semisólidos o líquidos, como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios e inyecciones. Como tal, la administración de las composiciones se puede lograr de diversas maneras, que incluyen, pero no se limitan a estas: administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intraqueal, etc. En las formas de dosificación farmacéutica, una composición dada se puede administrar sola o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, que también pueden ser composiciones que tienen elementos generadores de señales asociados de forma estable con las mismas. En algunas realizaciones, el elemento de generación de señales se asocia de manera estable con uno o más agentes activos.

Los métodos en cuestión encuentran uso en el tratamiento no reivindicado de una variedad de condiciones diferentes, incluyendo condiciones de enfermedad. Las condiciones de enfermedad específicas que se pueden tratar con las composiciones en cuestión son tan variadas como los tipos de agentes activos que pueden estar presentes en las composiciones en cuestión. Por lo tanto, las condiciones de enfermedad incluyen, pero no se limitan a estas: enfermedades cardiovasculares, enfermedades de proliferación celular, tales como enfermedades neoplásicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades anormales hormonales, enfermedades infecciosas, tratamiento del dolor y similares.

Por tratamiento se entiende al menos una mejora de los síntomas asociados con la enfermedad que aqueja al sujeto, donde mejora se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, p. ej. síntoma, asociado a la condición patológica que se está tratando. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones en las que la condición patológica, o al menos los síntomas asociados con la misma, se inhiben por completo, p. ej. evitado que suceda, o se detienen, p. ej. se terminan, de manera que el sujeto ya no padece la condición patológica, o al menos los síntomas que caracterizan la condición patológica. En consecuencia, el "tratamiento" de una enfermedad incluye prevenir que la enfermedad ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibir la enfermedad (ralentizar o detener su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad (incluido el tratamiento paliativo) y aliviar la enfermedad (provocar la regresión de la enfermedad). Para los fines de esta invención, una "enfermedad" incluye dolor.

En ciertas realizaciones no reivindicadas, los métodos en cuestión, como se describe anteriormente, son métodos para controlar una condición de enfermedad, por ejemplo, durante un período de tiempo prolongado, como 1 semana o más, 1 mes o más, 6 meses o más, 1 año o más. más, 2 años o más, 5 años o más, etc. Los métodos en cuestión pueden emplearse junto con uno o más protocolos de gestión de enfermedades adicionales, por ejemplo, protocolos basados en electroestimulación en el manejo de enfermedades cardiovasculares, como protocolos de marcapasos, protocolos de resincronización cardíaca, etc.; estilo de vida, tal dieta y/o regímenes de ejercicio para una variedad de condiciones de enfermedad diferentes; etc.

En ciertas realizaciones no reivindicadas, los métodos incluyen modular un régimen terapéutico basado en datos obtenidos de las composiciones. Por ejemplo, se pueden obtener datos que incluyen información sobre el cumplimiento del paciente con un régimen terapéutico prescrito. Estos datos, con o sin datos fisiológicos adicionales, por ejemplo, obtenidos usando uno o más sensores, como los dispositivos sensores descritos anteriormente, pueden emplearse, por ejemplo, con las herramientas de decisión apropiadas según se desee, para determinar si un régimen de tratamiento dado debe mantenerse o modificarse de alguna manera, por ejemplo, mediante la modificación de un régimen de medicación y/o un régimen de actividad del implante. Como tal, los métodos de la invención incluyen métodos en los que se modifica un régimen terapéutico basándose en las señales obtenidas de la(s) composición(es).

En ciertas realizaciones no reivindicadas, también se proporcionan métodos para determinar la historia de una composición de la invención, donde la composición incluye un agente activo, un elemento identificador y un portador farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones en las que el identificador emite una señal en respuesta a una interrogación, el identificador es interrogado, por ejemplo, por una varilla u otro dispositivo de interrogación adecuado, para obtener una señal. La señal obtenida luego se emplea para determinar información histórica sobre la composición, por ejemplo, fuente, cadena de custodia, etc.

En ciertas realizaciones, se emplea un sistema que se compone de múltiples IEM diferentes, por ejemplo, 2 o más IEM distintos, 3 o más IEM distintos, 4 o más IEM distintos, etc., incluidos 5 o más, 7 o más, 10 o más IEM distintos. Los distintos IEM pueden configurarse para proporcionar señales distinguibles, por ejemplo, donde las señales pueden distinguirse en términos de la naturaleza de la señal en sí, en términos del tiempo de emisión de la señal, etc. Por ejemplo, cada IEM en tales sets puede emitir una señal codificada diferente. Alternativamente, cada IEM puede configurarse para emitir la señal en un sitio de destino fisiológico diferente, por ejemplo, cuando cada IEM se configura para activarse en un sitio fisiológico de destino diferente, por ejemplo, cuando se activa un primer IEM en la boca, un segundo se activa en el esófago, un tercero se activa en el intestino delgado y un cuarto se activa en el intestino grueso. Dichos sets de múltiples IEM distinguibles diferentes encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes. Por ejemplo, cuando se tiene el conjunto de 4 IEM descrito anteriormente, se puede usar el conjunto en una aplicación de diagnóstico para determinar la función del sistema digestivo, por ejemplo, la motilidad a través del tracto digestivo, el vaciamiento gástrico, etc. Por ejemplo, al observar cuándo cada IEM emite su respectiva señal, se puede generar un trazado de tiempo de señal a partir de la que se puede obtener información sobre el funcionamiento del tracto digestivo.

En otra realización, se pueden configurar uno o más IEM para activarse en un sitio de destino, en donde se alcanza el sitio de destino después de un período de tiempo específico. Esta realización también se puede usar para determinar la función y la motilidad del sistema digestivo, p. ej. para determinar el tiempo que tarda en llegar a diversas ubicaciones del tracto digestivo.

La presente invención proporciona al clínico una nueva e importante herramienta en su arsenal terapéutico: detección e identificación automáticas de agentes farmacéuticos realmente administrados en el cuerpo. Las aplicaciones de este nuevo dispositivo y sistema de información son múltiples. Las aplicaciones incluyen, pero no se limitan a estas: (1) monitorizar el cumplimiento del paciente con los regímenes terapéuticos prescritos; (2) adaptar los regímenes terapéuticos en función del cumplimiento del paciente; (3) monitorizar el cumplimiento del paciente en ensayos clínicos; (4) monitorizar el uso de sustancias controladas; y similares. Cada una de estas diferentes solicitudes ilustrativas se revisa con más detalle a continuación en la solicitud PCT, en tramitación con la presente, n.° de serie PCT/US2006/016370.

Aplicaciones adicionales en las que los sistemas en cuestión encuentran uso incluyen las descritas en la Patente de EE. UU. n.° 6.804.558. Por ejemplo, los sistemas en cuestión pueden usarse en un sistema de comunicación de información médica que permite monitorizar el rendimiento de un dispositivo médico implantable (IMD, del inglés implantable medicaldevice) implantado dentro del cuerpo de un paciente, controlar la salud del paciente y/o administrar una terapia de forma remota al paciente a través del IMD. Un receptor de señal de la invención, por ejemplo, en un formato externo tal como un apósito o formato implantado, se comunica con el IMD y es capaz de comunicación bidireccional con un módulo de comunicación, un teléfono móvil y/o un Asistente de Datos Personales (PDA) ubicado fuera del cuerpo del paciente. El sistema puede comprender el IMD, el receptor de señal con el módulo de comunicación y/o un teléfono móvil y/o una PDA, un sistema informático remoto y un sistema de comunicación con capacidad de comunicación bidireccional, donde el módulo de comunicación, el teléfono móvil y/o el PDA son capaces de recibir información desde el IMD o transmitir información al mismo a través del receptor de señales, que es interno o externo al paciente, como se ha revisado anteriormente.

Las aplicaciones adicionales en las que los receptores de la invención pueden encontrar uso incluyen, pero no se limitan a estos: monitorización de la fertilidad, monitorización de la grasa corporal, monitorización de la saciedad, control de la saciedad, monitorización del volumen sanguíneo total, monitorización del colesterol, detección de tabaquismo, etc.

KITS

También se proporcionan kits que incluyen uno o más dispositivos intracorpóreos de la invención. Los kits pueden incluir uno o más dispositivos intracorpóreos, por ejemplo, como se describe anteriormente, que incluyen marcadores de eventos ingeribles y/o implantables. En aquellas realizaciones que tienen una pluralidad de dispositivos intracorpóreos (por ejemplo, marcadores de eventos ingeribles), estos pueden envasarse en un solo contenedor, por ejemplo, un solo tubo, botella, vial y similares, o una o más cantidades de dosificación pueden ser envasarse individualmente de tal manera que ciertos kits pueden tener más de un contenedor de un dispositivo intracorpóreo. En ciertas realizaciones, los kits también pueden incluir un elemento de recepción, o receptor, de señales como se ha revisado anteriormente. En ciertas realizaciones, los kits también pueden incluir un dispositivo de monitor externo, por ejemplo, como se describe anteriormente, que puede permitir la comunicación con una ubicación remota, por ejemplo, un consultorio médico, una instalación central, etc., que obtiene y procesa los datos obtenidos sobre el uso de la composición.

Los kits en cuestión también pueden incluir instrucciones sobre cómo practicar los métodos en cuestión utilizando los componentes del kit. Las instrucciones pueden grabarse en un medio o sustrato de grabación adecuado. Por ejemplo, las instrucciones pueden estar impresas en un sustrato, como papel o plástico, etc. Como tal, las instrucciones pueden estar presentes en los kits como un prospecto, en el etiquetado del envase del kit o de los componentes del mismo (es decir, asociado con el embalaje o subembalaje), etc. En otras realizaciones, las instrucciones están presentes como archivo de datos de almacenamiento electrónico, presente en un soporte de almacenamiento adecuado legible por ordenador, p. ej. CD-ROM, disquete, etc. En aún otras realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, sino que se proporcionan medios para obtener las instrucciones de una fuente remota, p. ej. a través de internet. Un ejemplo de esta realización es un kit que incluye una dirección web donde se pueden ver las instrucciones y/o desde donde se pueden descargar las instrucciones. Al igual que con las instrucciones, este medio para obtener las instrucciones se graba en un sustrato adecuado.

Algunos o todos los componentes de los kits en cuestión pueden envasarse en envases adecuados para mantener la esterilidad. En muchas realizaciones de los kits en cuestión, los componentes del kit se envasan en un elemento de contención del kit para hacer una unidad única y fácil de manejar, donde el elemento de contención del kit, por ejemplo, una caja o una estructura análoga, puede ser o no un contenedor hermético, por ejemplo, para preservar aún más la esterilidad de algunos o todos los componentes del kit.

Debe entenderse que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que éstas pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en esta memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y también están incluidos dentro de la invención, sujeto a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo establecido. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en esta memoria también se puede usar en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos representativos.

Se hace notar que, como se usa en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como "solamente", "únicamente" y similares en relación con la recitación de los elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".

Ciertos intervalos se han presentado en esta memoria con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se usa en el presente documento para brindar soporte literal para el número exacto al que precede, así como un número que está cerca o aproximadamente del número al que precede el término. Al determinar si un número está cerca o aproximadamente de un número recitado específicamente, el número no recitado cercano o aproximado puede ser un número que, en el contexto en el que se presenta, proporciona el equivalente sustancial del número recitado específicamente.

Como será evidente para los expertos en la técnica al leer esta descripción, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en esta memoria tiene componentes y características discretos que pueden separarse o combinarse fácilmente con las características de cualquiera de las otras realizaciones sin apartarse del alcance o espíritu de la presente invención. Cualquier método recitado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos recitados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.

Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, es evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones se pueden hacer a los mismos sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

En consecuencia, lo anterior meramente ilustra los principios de la invención. Se apreciará que los expertos en la técnica serán capaces de idear diversas disposiciones que, aunque no se describen o muestran explícitamente en esta memoria, incorporan los principios de la invención y se incluyen dentro de su espíritu y alcance. Además, todos los ejemplos y el lenguaje condicional enumerados en esta memoria están destinados principalmente a ayudar al lector a comprender los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para promover la técnica, y deben interpretarse sin limitación a tales ejemplos enumerados específicamente y condiciones. Además, todas las declaraciones en esta memoria que citan principios, aspectos y realizaciones de la invención, así como ejemplos específicos de la misma, pretenden abarcar tanto los equivalentes estructurales como funcionales de la misma. Además, se pretende que dichos equivalentes incluyan tanto los equivalentes actualmente conocidos como los equivalentes desarrollados en el futuro, es decir, cualquier elemento desarrollado que realice la misma función, independientemente de su estructura. Por lo tanto, no se pretende que el alcance de la presente invención se limite a las realizaciones ejemplares mostradas y descritas en esta memoria. Más bien, el alcance de la presente invención se materializa en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un marcador de eventos ingerible que comprende un identificador (10) que se configura para emitir una señal cuando se activa al entrar en contacto con un sitio de destino, en donde el identificador comprende:

- un primer elemento de transmisión (14; 24; 34, 35; 64; 94);

- un segundo elemento de transmisión (16; 26; 36; 66; 96);

estando dispuestos los elementos de transmisión primero y segundo para tener una longitud de dipolo real; y

- un elemento de amplificación de señal (18; 28; 38; 48; 78; 68; 85) dispuesto para producir una longitud de dipolo virtual entre los elementos de transmisión primero y segundo, en donde la longitud de dipolo virtual es mayor que la longitud de dipolo real.

2. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 1, en donde el elemento de amplificación de señal es una estructura situada entre los elementos de transmisión primero y segundo.

3. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 1 o 2, en donde el elemento de amplificación de señal comprende un material aislante.

4. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 3, en donde el elemento de amplificación de señal se hace de un compuesto de dos o más materiales diferentes, al menos uno de los cuales es el material aislante.

5. El marcador de eventos ingerible según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el elemento de amplificación de señal (18) tiene forma de disco y los elementos de transmisión primero y segundo se posicionan en el centro del elemento de amplificación de señal (18).

6. El marcador de eventos ingerible según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el elemento de amplificación de señal se acopla a los elementos de transmisión primero y segundo.

7. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 1, en donde dicho identificador se configura para activarse al entrar en contacto con un fluido del sitio de destino presente en un sitio de destino, preferiblemente en donde dicha longitud del primer dipolo virtual es dos o más veces mayor que dicha longitud real del dipolo, más preferiblemente en donde dichos elementos de transmisión de señal primero y segundo comprenden electrodos primero y segundo colocados en lados opuestos de un soporte sólido, o en donde dicho soporte sólido comprende un circuito integrado, o en donde dichos electrodos opuestos primero y segundo son electrodos planos.

8. El marcador de eventos ingerible según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho elemento de amplificación de señal es una estructura plana que tiene un borde exterior que se extiende más allá del borde de dichos elementos de transmisión primero y segundo.

9. El marcador de eventos ingerible según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

en donde dicho elemento de amplificación de señal es un elemento de amplificación de señal bidimensional, o

en donde dicho elemento de amplificación de señal es un elemento de amplificación de señal tridimensional, o

en donde el marcador de eventos ingerible es una composición, donde dicha composición es una formulación oral, preferiblemente

en donde dicha formulación oral es una formulación oral sólida,

más preferiblemente

en donde dicha formulación oral sólida es una tableta que comprende dicho identificador y un componente de tableta.

10. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 9, en donde dicho elemento de amplificación de señal es integral con dicho componente de tableta, o

en donde dicho elemento de amplificación de señal consiste en dicho componente de tableta, o en donde dicha formulación oral sólida es una cápsula que comprende dicho identificador y un componente de cápsula.

11. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 10, en donde dicho elemento de amplificación de señal es integral con dicho componente de cápsula, o

en donde dicho elemento de amplificación de señal consiste en dicho componente de cápsula.

12. El marcador de eventos ingerible según la reivindicación 1, que comprende además un agente activo asociado de manera estable con un elemento de generación de señales.

13. El marcador de eventos ingerible según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tercer elemento de transmisión de señales colocado de manera que dicho marcador de eventos ingerible comprende un primer dipolo real y un segundo dipolo real.

14. Un sistema que comprende:

(a) el marcador de eventos ingerible según cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y

(b) un receptor para detectar una señal producida por el marcador de evento ingerible.

15. El sistema según la reivindicación 14, en donde dicho receptor es un receptor in vivo, o en donde dicho receptor es un receptor externo.