ES2611427T3 - Anticuerpos humanizados que secuestran el péptido beta amiloideo - Google Patents

Anticuerpos humanizados que secuestran el péptido beta amiloideo Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a un epítopo contenido dentro de las posiciones 13-28 del Aß para su uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer clínica o preclínica, en la que el anticuerpo comprende: a) una cadena ligera que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de cadena ligera que tienen las siguientes secuencias de aminoácidos: cadena ligera CDR1:**Fórmula** cadena ligera CDR2:**Fórmula** y cadena ligera CDR3:**Fórmula** una secuencia marco de cadena ligera de una cadena ligera de inmunoglobulina humana; y b) una cadena pesada que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de cadena pesada que tienen las siguientes secuencias de aminoácidos: una cadena pesada CDR1:**Fórmula** cadena pesada CDR2:**Fórmula** o**Fórmula** y cadena pesada CDR3:**Fórmula** y una secuencia marco de cadena pesada de una cadena pesada de inmunoglobulina humana.

Description

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en la que:
Xaa en la posición 2 es Val o Ile; Xaa en la posición 7 es Ser o Thr;
5 Xaa en la posición 14 es Thr o Ser; Xaa en la posición 15 es Leu o Pro; Xaa en la posición 30 es Ile o Val; Xaa en la posición 50 es Arg, Gln o Lys; Xaa en la posición 88 es Val o Leu;
10 Xaa en la posición 105 es Gln o Gly; Xaa en la posición 108 es Lys o Arg; y Xaa en la posición 109 es Val o Leu.
Una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo humanizado de un aspecto de la presente invención tiene la siguiente secuencia de aminoácidos, en la que la región marco originada a partir de los segmentos DP53 de la 15 línea germinal VH humana y del segmento JH4 de J, con varias sustituciones de aminoácidos en los aminoácidos consenso en el mismo subgrupo humano para reducir la inmunogenicidad potencial:
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en la que: Xaa en la posición 1 es Glu o Gln;
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Xaa en la posición 7 es Ser o Leu; Xaa en la posición 46 es Glu, Val, Asp o Ser; Xaa en la posición 63 es Thr o Ser; Xaa en la posición 75 es Ala, Ser, Val o Thr;
5 Xaa en la posición 76 es Lys o Arg; Xaa en la posición 89 es Glu o Asp; y Xaa en la posición 107 es Leu o Thr.
Una región variable de la cadena ligera particularmente preferida de un anticuerpo humanizado de la presente invención tiene la siguiente secuencia de aminoácidos, en la que la región marco originada a partir de los segmentos 10 DPK18 de la línea germinal Vk humana y del segmento Jk1 de J, con varias sustituciones de aminoácidos en los aminoácidos consenso en el mismo subgrupo V humano para reducir la inmunogenicidad potencial:
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Una región variable de la cadena pesada particularmente preferida de un anticuerpo humanizado de la presente 15 invención tiene la siguiente secuencia de aminoácidos, en la que la región marco originada a partir de los segmentos DP53 de la línea germinal VH humana y del segmento JH4 de J:
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20 Una cadena ligera preferida para un anticuerpo humanizado de la presente invención tiene la secuencia de aminoácidos:
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Una cadena pesada preferida de un anticuerpo humanizado de la presente invención tiene la secuencia de aminoácidos:
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PolyATract (Promega, Madison, WI) según las instrucciones del proveedor. Se sintetizó ADNc de doble cadena utilizando el kit de amplificación de ADNc SMART™ RACE (Clontech, Palo Alto, CA) siguiendo las instrucciones del proveedor. Los ADNc con región variable para las cadenas ligeras y las pesadas se amplificaron por reacción en cadena de polimerasa (PCR) utilizando cebadores 3' que hibridan respectivamente a las regiones constantes de las cadenas kappa y gamma de ratón y al cebador 5' universal proporcionado en el kit de amplificación de ADNc SMARTTMRACE. Para la PCR de VL, el cebador 3' tiene la secuencia:
5’-TATAGAGCTCAAGCTTGGATGGTGGGAAGATGGATACAGTTGGTGC-3’ [SEQ ID NO:13] hibiridándose los restos 17-46 a la región Ck de ratón. Para la PCR de VH, los cebadores 3' presentan las secuencias degeneradas:
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con los restos 17-50 que hibridan la cadena CH1 gamma de ratón. Se subclonaron los ADNc de VL y VH en el vector pCR4Truncado-TOPO (Invitrogen, Carlsbad, CA) para la determinación de la secuencia. Se realizó la secuenciación del ADN mediante reacciones de secuenciación en ciclo de PCR con terminaciones fluorescentes de cadena didesoxi (Applied Biosystems, Foster City, CA) según las instrucciones del fabricante. Se analizaron las reacciones de secuenciación en un secuenciador de ADN modelo 377 (Applied Biosystems).
Construcción de regiones variables de 266 humanizados (Hu266). Se realizó la humanización de las regiones V del anticuerpo de ratón tal como indica Queen y col. [Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 86:10029-10033 (1988)]. Se seleccionó la región marco V humana usada como aceptor para las CDR de Mu266 basándose en la homología de secuencia. Se utilizaron los programas de ordenador ABMOD y ENCAD [Levitt, M., J. Mol. Biol. 168:595-620 (1983)] para construir un modelo molecular de las regiones variables. Se sustituyeron los aminoácidos en las regiones V humanizadas que se preveía que se habían puesto en contacto con las CDR por los correspondientes restos de Mu266. Esto se realizó en los restos 46, 47, 49 y 98 en la cadena pesada y en el resto 51 en la cadena ligera. Se cambiaron los aminoácidos en la región V humanizada que se observó que eran raros en el mismo subgrupo de la región V por los aminoácidos consenso para eliminar la inmunogenicidad potencial. Esto se realizó en los restos 42 y 44 en la cadena ligera.
Se construyeron y amplificaron los genes de la región variable de la cadena ligera y pesada utilizando ocho oligonucleótidos sintéticos solapantes ordenados en longitud desde aproximadamente 65 a 80 bases [He, X.Y., y col., J. Immunol. 160:029-1035 (1998)]. Se hibridaron los oligonucleótidos por parejas y se extendieron con el fragmento Klenow de la ADN polimerasa I, dando cuatro fragmentos de doble cadena. Se desnaturalizaron los fragmentos resultantes, se hibridaron por parejas y se extendieron con Klenow, dando dos fragmentos. Se desnaturalizaron estos fragmentos, se hibridaron por parejas y se extendieron una vez más, dando un gen de longitud completa. Se amplificó el producto resultante por PCR utilizando el sistema PCR Expand High Fidelity (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN). Se purificaron en gel los fragmentos ampliados por PCR y se clonaron en el vector pCR4Truncado-TOPO. Después de la confirmación de la secuencia, se digirieron los genes VL y VH con MXIuI y Xbal, se purificaron con gel y se subclonaron respectivamente en vectores para expresión de las cadenas ligera y pesada para preparar pVk-Hu266 y pVg1-Hu266 (véase las Figuras 6 y 7, respectivamente, en la presente memoria) [Co, M.S., y col., J. Immunol. 148:1149-1154 (1992)]. El anticuerpo 266 maduro humanizado expresado en estos plásmidos tiene la cadena ligera de la SEQ ID NO: 11 y la cadena pesada de la SEQ ID NO: 12.
Transfección estable. Se realizó la transfección estable en la línea celular Sp2/0 del mieloma de ratón por electroporación usando un aparato Gene Pulser (BioRad, Hércules, CA) a 360 V y 25 μF como se describe (Co y col., 1992). Antes de la transfección, se linealizaron los ADN de los plásmidos pVk-Hu266 y pVg1-Hu266 utilizando FspI. Se transfectaron aproximadamente 107 células Sp2/0 con 20 μg de pVk-Hu266 y 40 μg de pVg1-Hu266. Las células transfectadas se suspendieron en medio DME que contiene FBS al 10 % y se colocaron en varias placas de 96 pocillos. Después de 48 h, se aplicó el medio de selección (medio DME que contiene FBS al 10 %, suplemento del medio HT, 0,3 mg/ml de xantina y 1 µg/ml de ácido micofenólico). Aproximadamente 10 días después del inicio de la selección, se ensayaron los sobrenadantes del cultivo para la producción de anticuerpos por ELISA como se muestra a continuación. Se expandieron los clones con alto rendimiento en medio DME que contiene FBS al 10 % y se analizó la expresión del anticuerpo posteriormente. Se adaptaron a continuación los clones seleccionados al cultivo en hibridoma SFM.
Medición de la expresión del anticuerpo por ELISA. Se recubrieron los pocillos de una placa ELISA de 96 pocillos (placa Nunc-Immuno, N.º de cat. 439454, NalgeNunc, Naperville, IL) con 100 µl de 1µg/ml de IgG anti-humana de cabra, fragmento específico de Fey, anticuerpos policlonales (N.º de cat. 109-005-098, Jackson Immuno Research, West Grove, PA) en tampón de carbonato-bicarbonato sódico (pH 9,4) toda la noche a 4 ºC. Después de lavar con tampón de lavado (PBS que contiene Tween 20 al 0,1 %), se bloquearon los pocillos con 400 µl de tampón de bloqueo Superblock (N.º de cat. 37535, Pierce) durante 30 min y a continuación se lavó con tampón de lavado. Las
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muestras que contenían Hu266 se diluyeron apropiadamente en tampón ELISA (PBS que contiene 1 % de BSA y 0,1 % de Tween 20), y se aplicaron a placas ELISA (100 μl por pocillo). Como patrón, se utilizó anticuerpo HuM195 monoclonal de IgG1 anti-CD33 humanizado (Co, y col., 1992, anteriormente). Se incubó la placa ELISA durante 2 h a temperatura ambiente y se lavaron los pocillos con tampón de lavado. Después se aplicaron a cada pocillo 100 μl de anticuerpos policlonales kappa anti-humanos de cabra conjugados con HRP diluidos 1/1.000 (N.º de cat. 105005, Southern Biotechnology, Birmingham, AL) en tampón ELISA. Después de incubación durante 1 h a temperatura ambiente y lavado con tampón de lavado, se añadió a cada pocillo 100 µl de sustrato ABTS (n.º de cat. 507602 y n.º 506502, Kirkegaard y Perry Laboratories, Gaithersburg, MD). Se interrumpió el desarrollo de color añadiendo 100 μl de ácido oxálico al 2 % por pocillo. Se leyó la absorbancia a 415 nm utilizando un lector de microplacas OPTImax (Molecular Devices, Menlo Park, CA).
Purificación de Hu266. Se adaptó al crecimiento en hibridoma SFM uno de los transfectantes estables Sp2/0 (clon 1D9) que expresan mucho Hu266 y se expandió hasta 2 litros en botellas giratorias. Se recogió el sobrenadante del cultivo gastado cuando la viabilidad de las células alcanzó el 10 % o por debajo y se cargó en una columna Sepharose con proteína A. Se lavó la columna con PBS antes de diluir el anticuerpo con glicina-HCl 0,1 M (pH 2,5) y NaCl 0,1 M. Se dializó la proteína eluida frente a 3 cambios de 2 litros de PBS y se filtró a través de un filtro de 0,2 μm antes del almacenamiento a 4 ºC. Se determinó la concentración de anticuerpo midiendo la absorbancia a 280 nm (1 mg/ml = 1,4 A280). Se realizó la SDS-PAGE en tampón Tris-glicina según los procedimientos normalizados en un gel con gradiente 4-20 % (n.º de cat. EC6025, Novex, San Diego, CA). Se redujo el anticuerpo 266 humanizado purificado y se pasó en gel de SDS-PAGE. El anticuerpo completo presenta dos bandas de pesos moleculares aproximados de 25 kDa y 50 kDa. Estos resultados son acordes con los pesos moleculares de la cadena ligera y de la cadena pesada o del fragmento de la cadena pesada calculado a partir de sus composiciones de aminoácidos.
Ejemplo 14
Propiedades de la unión in vitro del anticuerpo 266 humanizado
Se comparó la eficacia de la unión del anticuerpo 266 humanizado, sintetizado y purificado como se describió anteriormente, con el anticuerpo 266 de ratón utilizando anticuerpo 266 de ratón biotinilado en un ELISA comparativo. Se recubrieron pocillos de una placa ELISA de 96 pocillos (placa Nunc-Immuno, n.º de cat. 439454, NalgeNunc) con 100 μl de péptido β-amiloideo (1-42) conjugado con BSA en tampón de carbonato/bicarbonato sódico 0,2 M (pH 9,4) (10 µg/ml) toda la noche a 4 ºC. Se preparó el conjugado Aβ1-42-BSA disolviendo 7,5 mg de Aβ1-42-Cys43 (Aβ1-42 con cisteína C-terminal AnaSpec) en 500 μl de dimetilsulfóxido e inmediatamente a continuación añadiendo 1.500 μl de agua destilada. Se disolvió dos (2) miligramos de albumina de suero bovino activada con maleimida (Pierce) en 200 μl de agua destilada. Se combinaron las dos soluciones, se mezclaron intensamente y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante dos (2) horas. Se utilizó una cromatografía en columna de gel para separar el péptido sin reaccionar del conjugado Aβ1-42-Cys-BSA.
Después de lavar los pocillos con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía Tween 20 al 0,1 % (tampón de lavado) usando un lavador de placas ELISA, se bloquearon los pocillos añadiendo 300 μl de reactivo SuperBlock (Pierce) por pocillo. Después de 30 minutos de bloqueo, se lavaron los pocillos con tampón de lavado y se retiró el líquido en exceso.
Se añadió por triplicado una mezcla de Mu266 biotinilado (0,3 µg/ml de concentración final) y anticuerpo competidor (Mu266 o Hu266; comenzando por la concentración final de 750 µg/ml y diluciones en serie 3 veces) en tampón ELISA en un volumen final de 100 μl por pocillo. Como control sin competidor, se añadieron 100 μl de 0,3 µg/ml de Mu266 biotinilado. Como control de fondo, se añadieron 100 μl de tampón ELISA. La placa ELISA se incubó a temperatura ambiente durante 90 min. Después de lavar los pocillos con tampón de lavado, se añadieron a cada pocillo 100 μl de estreptavidina 1 µg/ml conjugada con HRP (n.º de cat 21124, Pierce). Se incubó la placa a temperatura ambiente durante 30 min y se lavó con tampón de lavado. Para el desarrollo de color, se añadieron 100 μl/pocillo de sustrato de ABTS peroxidasa (Kirkegaard & Perry Laboratories). Se interrumpió el desarrollo de color añadiendo 100 μl/pocillo de ácido oxálico al 2 %. Se leyó la absorbancia a 415 nm. Se representaron las absorbancias frente a log de la concentración del competidor, se ajustaron las curvas a los puntos de datos (utilizando Prism) y se determinó la CI50 para cada anticuerpo utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.
La CI50 media para 266 de ratón fue 4,7 µg/ml (tres experimentos independientes, desviación estándar = 1,3 µg/ml) y para 266 humanizado fue 7,5 µg/ml (tres experimentos independientes, desviación estándar = 1,1 µg/ml). Se realizó un segundo conjunto de tres experimentos, esencialmente como se describió anteriormente y se determinó la CI50 media para 266 de ratón que fue de 3,87 µg/ml (SD=0,12 µg/ml) y para 266 humano, se determinó la CI50 que fue 4,0 µg/ml (SD=0,5 µg/ml). Basándose en estos resultados, los presentes inventores concluyen que el 266 humanizado presenta propiedades de unión que son muy similares a las del anticuerpo 266 de ratón. Por consiguiente, es de esperar que el 266 humanizado presente actividades in vitro e in vivo muy similares comparadas con el 266 de ratón y presenten en humanos los mismos efectos demostrados con el 266 de ratón en ratones.
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Claims (5)

  1. imagen1
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    imagen3
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    imagen6
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    en la que:
    Xaa en la posición 2 es Val o Ile; Xaa en la posición 7 es Ser o Thr;
    5 Xaa en la posición 14 es Thr o Ser; Xaa en la posición 15 es Leu o Pro; Xaa en la posición 30 es Ile o Val; Xaa en la posición 50 es Arg, Gln o Lys; Xaa en la posición 88 es Val o Leu;
    10 Xaa en la posición 105 es Gln o Gly; Xaa en la posición 108 es Lys o Arg; y Xaa en la posición 109 es Val o Leu.
    y una región variable de cadena pesada que comprende la siguiente secuencia:
    imagen8
    en la que:
    Xaa en la posición 1 es Glu o Gln; Xaa en la posición 7 es Ser o Leu; Xaa en la posición 46 es Glu, Val, Asp o Ser; Xaa en la posición 63 es Thr o Ser; Xaa en la posición 75 es Ala, Ser, Val o Thr; Xaa en la posición 76 es Lys o Arg; Xaa en la posición 89 es Glu o Asp; y Xaa en la posición 107 es Leu o Thr.
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  2. 11.
    Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el anticuerpo tiene una región variable de la cadena ligera de la secuencia dada por la SEQ ID NO: 9 y una región variable de la cadena pesada dada por la SEQ ID NO: 10.
  3. 12.
    Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el
    5 anticuerpo comprende una cadena ligera de la secuencia dada por la SEQ ID NO: 11 y una cadena pesada de la secuencia dada por la SEQ ID NO: 12.
  4. 13. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo que comprende una región variable de la cadena ligera de la secuencia dada por la SEQ ID NO: 9 y una región variable de la cadena pesada dada por la SEQ ID NO: 10 para su uso en terapia.
    10 14. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que el anticuerpo o el fragmento del mismo comprende una cadena ligera de la secuencia dada por la SEQ ID NO: 11 y una cadena pesada dada por la SEQ ID NO: 12.
  5. 15. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14 prara su uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer preclínica o clínica.
    15 16. Un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14 para su uso en la prevención, tratamiento o la reversión de la disminución cognitiva en un sujeto diagnosticado con la enfermedad de Alzheimer preclínica o clínica.
    32
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