ES2261455T3 - Peliculas consumibles por via oral de disolucion rapida que contienen una resina de intercambio ionico como agente enmascarador del sabor. - Google Patents
Peliculas consumibles por via oral de disolucion rapida que contienen una resina de intercambio ionico como agente enmascarador del sabor.Info
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Abstract
Una película consumible adaptada a adherirse a y disolverse en la boca de un consumidor, en la que dicha película comprende al menos un polímero soluble en agua un complejo de adsorción que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un agente enmascarador del sabor en el que al menos un agente enmascarador del sabor es una resina de intercambio iónico y en el que la razón del adsorbato de agente farmacéuticamente activo frente al adsorbente de resina de intercambio iónico en el complejo de adsorción es 1:3-3:1.
Description
Películas consumibles por vía oral de disolución
rápida que contienen una resina de intercambio iónico como agente
enmascarador del sabor.
Esta invención se refiere a las películas
consumibles oralmente de disolución rápida que contienen un agente
para enmascarar el sabor de un agente farmacéuticamente activo en
ellas, y más específicamente a películas tales que contienen una
resina de intercambio iónico como el agente enmascarador del
sabor.
Se ha sabido administrar agentes
farmacéuticamente activos en un vehículo pelicular comestible.
Por ejemplo, el documento WO 99/17753 describe
películas de disolución rápida para la administración de fármacos
para adsorberse en el tracto digestivo.
El documento WO 98/26780 describe una
presentación de tipo papel u oblea laminar, plana para la aplicación
y liberación de sustancias activas en la cavidad bucal. El
ingrediente activo específico descrito en el documento WO 98/26780
es buprenorfina.
El documento WO 98/20862 describe una película
para usar en la cavidad oral que puede contener una sustancia
cosmética o farmacéuticamente activa.
El documento WO 98/26763 describe una
presentación similar a papel u oblea laminar, plana para liberación
de sustancias activas dentro de la cavidad bucal. El compuesto
activo particular descrito es apomorfina.
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos
Nº.: 09/395.104 también describe la administración de agentes
farmacéuticos en un vehículo pelicular comestible.
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos
Nº.: 5.411.945 concedida a Ozaki y col., describe un aglutinante de
pullulan y productos producidos con el mismo, incluyendo películas
comestibles (ejemplo B-2). Los productos pueden
incluir una diversidad de ingredientes además de pullulan, tales
como otros polisacáridos, agentes antibacterianos, agentes que
transmiten aroma y sustancias farmacéuticamente aceptables (columna
4, líneas 5-15).
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.784.390
concedida a Hijiya y col. describe películas de pullulan y su uso en
recubrir y empaquetar materiales para alimentos, productos
farmacéuticos y otros materiales sensibles a oxígeno. Todos los
ejemplos en esta patente enseñan a mezclar pullulan en agua
caliente.
Se ha sabido también combinar resinas de
intercambio iónico con agentes farmacéuticamente activos para
proporcionar formulaciones de liberación sostenida.
Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos
Nº.: 6.001.392 concedida a Wen y col. describe una suspensión de
jarabe de liberación controlada para administración oral que
contiene dextrometorfano adsorbido a una resina de intercambio
iónico de sulfonato de poliestireno. Las películas farmacéuticas no
se describen.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 5.980.882
concedida a Eichman describe un procedimiento para mejorar la
estabilidad de una composición farmacéutica que contiene un complejo
fármaco-resina, que comprende añadir un agente
quelante en una cantidad efectiva para reducir la velocidad de
degradación del fármaco en el complejo
fármaco-resina. Aunque Eichman enseña que formar un
complejo de un fármaco con una resina de intercambio iónico puede
enmascarar el sabor del fármaco. Las películas farmacéuticas no se
describen.
Los inventores no conocen ninguna sugerencia en
la técnica publicada de que las resinas de intercambio iónico pueden
actuar como agentes enmascaradores del sabor en una película
consumible oralmente de disolución rápida. De acuerdo con ello, un
objeto de esta invención es proporcionar películas consumibles
oralmente de disolución rápida para enmascarar el sabor de un agente
farmacéuticamente activo en éstas.
La invención proporciona una película consumible
adaptada para adherirse a y disolverse en la boca de un consumidor,
en la que la película comprende al menos un agente farmacéuticamente
activo y al menos un agente enmascarador del sabor como se define
adicionalmente en la reivindicación 1.
También se proporciona un procedimiento para
preparar la película consumible de la invención, comprendiendo:
disolver ingredientes solubles en agua para
proporcionar una disolución acuosa;
mezclar al menos una película soluble en agua
anterior y al menos un agente estabilizador para proporcionar una
mezcla formadora de película;
combinar la mezcla formadora de película y la
disolución acuosa para proporcionar un gel polimérico hidratado;
mezclar aceites para formar una mezcla
aceitosa;
añadir la mezcla aceitosa al gel de polímero
hidratado y mezclar para proporcionar un gel uniforme;
moldeado gel uniforme sobre un sustrato; y
secar el gel del molde para proporcionar la
película.
La invención proporciona una película
fisiológicamente aceptable que está particularmente bien adaptada a
adherirse a y disolverse en la boca de un consumidor para
administrar un agente farmacéuticamente activo. Las películas
preferidas de acuerdo con la invención comprenden un agente
farmacéuticamente activo, una resina de intercambio iónico, un
agente formador de película, y al menos uno de los siguientes
ingredientes adicionales: agua, agentes antimicrobianos, agentes
plastificantes, agentes aromatizantes, agentes estimulantes de la
saliva, agentes de enfriamiento, tensioactivos, agentes
estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes espesantes, agentes
aglutinantes, agentes colorantes, edulcorantes, fragancias,
triglicéridos, conservantes, óxidos de polietileno, propilenglicol,
y similares.
La expresión "fisiológicamente aceptable"
como se usa en el presente documento se desea apara abarcar
compuestos, los cuales en administración a un paciente, se toleran
adecuadamente sin causar efectos secundarios negativos indebidos. La
expresión comprende compuestos comestibles.
La expresión "agentes farmacéuticamente
activos" como se usan en el presente documento se desea para
abarcar agentes distintos de alimentos, los cuales promueven un
cambio estructural y/o funcional en y/o sobre los cuerpos a los
cuales se han administrado. Estos agentes no están particularmente
limitados; sin embargo, deberían ser fisiológicamente aceptables y
compatibles con la película. Los agentes activos fisiológicamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a:
A. agentes antimicrobianos, tales como
triclosán, cloruro de cetilpiridio, bromuro de domifén, sales de
amonio cuaternarias, compuestos de cinc, sanguinarina, fluoruros,
alexidina, octonidina, EDTA, y similares;
B. fármacos no inflamatorios no esteroideos,
tales como aspirina, acetaminofén, ibuprofeno, ketoprofeno,
diflunisal, fenoprofeno de calcio, naproxeno, tolmentina sódica,
indometacina, y similares.
C. antitusivos, tales como benzonalato,
edisilato de caramifeno, mentol, hidrobromuro de dextrometorfano,
clorhidrato de clorfedianol, y similares;
D. descongestinantes, tales como clorhidrato de
pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilpropanolamina, sulfato de
psudoefedrina, y similares;
E. antihistamínicos, tales como maleato de
bromfeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbinoxamina,
fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de
difenhidramina, clorhidrato de difenilpiralina, maleato de
azatadina, citrato de difenhidramina, succinato de doxilamina,
clorhidrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de
tripelennamina, clorhidrato de triprolidina, acrivastina,
loratadina, bromfeniramina, dexbromfeniramina y similares;
F. expectorantes, tales como guaifenesina,
ipecac, yoduro potásico, hidrato de terpina, y similares;
G. antidiarrréicos, tales como loperamida, y
similares;
H. antagonistas de H_{2}, tales como
famotidina, ranitidina, y similares;
I. inhibidores de bomba de protones, tales como
omeprazol, lansoprazol, y similares;
J. depresores del SNC no selectivos generales,
tales como alcoholes alifáticos, barbituratos y similares;
K. estimulantes del SNC no selectivos generales
tales como cafeína, nicotina, estricnina, picrotoxína,
pentilenotetrazol y similares;
L. fármacos que modifican selectivamente la
función del SNC, tales como fenihidantoína, fenobarbital, primidona,
carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona,
diazepam, benzodiazepinas, fenacemida, feneturida, acetazolamida,
sultiama, bromuro, y similares;
M. fármacos antiparkinsonianos tales como
levodopa, amantadina y similares;
N. analgésicos-narcóticos tales
como morfina, heroína, hidromorfona, metopón, oximorfona,
levorfanol, codeína, hidrocodona, xicodona, nalorfina, naloxona,
naltrexona y similares;
O. analgésicos-antipiréticos
tales como salicilatos, fenilbutazona, indometacina, fenacetina y
similares; y
P. fármacos psicofarmacológicos tales como
clorpromazina, metotrimeprazina, haloperidol, clozapina, reserpina,
imipramina, trancipromina, fenelzina, litio y similares.
La cantidad de agente farmacológicamente activo
que se puede usar en las películas de disolución rápida, de acuerdo
con la presente invención, es dependiente de la dosis necesaria para
proporcionar una cantidad efectiva del agente farmacéuticamente
activo. Se revisan en la Tabla A ejemplos de dosis para agentes
farmacéuticamente activos específicos que se pueden administrar por
una tira de película oral de disolución rápida.
| Agentes farmacéuticamente activos | Dosis preferida |
| Maleato de Clorfeniramina | 4 mg. |
| Maleato de Bromfeniramina | 4 mg. |
| Dexclorfeniramina | 2 mg. |
| Dexbromfeniramina | 2 mg. |
| Clorhidrato de Tripolidina | 2,5 mg. |
| Acrivastina | 8 mg. |
| Maleato de Azatadina | 1 mg. |
| Loratidina | 10 mg. |
| Clorhidrato de Fenilefrina | 10 mg. |
| Bromhidrato de Dextrometorfano | 10-30 mg. |
| Ketoprofeno | 12,5-25 mg. |
| Succinato de Sumatriptano | 35-70 mg. |
| Zolmitriptano | 2,5 mg. |
| Loperamida | 2 mg. |
| Famotidina | 10 mg. |
| Nicotina | 2 mg. |
| Clorhidrato de Difenhidramina | 12,5-25 mg. |
| Clorhidrato de Pseudoefedrina | 30 mg. |
\vskip1.000000\baselineskip
Las resinas de intercambio iónico preferidas
para usar en las películas de la invención son insolubles en agua y
constan de una matriz orgánica o inorgánica farmacológicamente
inerte que contiene grupos funcionales enlazados covalentemente que
son iónicos o capaces de ser ionizados bajo las condiciones
apropiadas de pH. La matriz orgánica puede ser sintética (por
ejemplo, polímeros o copolímeros de ácido acrílico, ácido
metacrílico, estireno sulfonado, divinilbenceno sulfonado), o
parcialmente sintética (por ejemplo, celulosa modificada y
dextranos). La matriz inorgánica puede ser también, por ejemplo, gel
de sílice modificado mediante la adición de grupos iónicos. Los
grupos iónicos unidos covalentemente pueden ser fuertemente ácidos
(por ejemplo, ácido sulfónico), débilmente ácidos (por ejemplo,
ácido carboxílico), fuertemente básicos (por ejemplo, amonio
cuaternario), débilmente básicos (por ejemplo, amina primaria), o
una combinación de grupos ácidos y básicos. En general, aquellos
tipos de intercambiadores adecuados para usar en cromatografía de
intercambio iónico y para aplicaciones tales como desionización de
agua son adecuados para usar en estas preparaciones de fármacos de
liberación controlada. Tales intercambiadores iónicos se describen
por H.F. Walton en "Principles of Ion Exchange" (páginas
312-343). Las resinas de intercambio iónico útiles
en la presente invención tienen capacidades de intercambio por
debajo de aproximadamente 6 miliequivalentes por gramo (meq/g) y
preferiblemente por debajo de aproximadamente 5,5 meq/g.
La resina se entrecruza con un agente de
entrecruzamiento seleccionado a partir de compuestos difuncionales
capaces de entrecruzar poliestirenos; estos se conocen comúnmente en
la técnica. Preferiblemente, el agente de entrecruzamiento es un
compuesto de divinilo o polivinilo. Lo más preferible en agente de
entrecruzamiento es divinilbenceno. La resina se entrecruza a una
extensión de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 20%,
preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 16%,
más preferiblemente de aproximadamente el 6 a aproximadamente el
10%, y lo más preferible aproximadamente el 8% en peso en base a la
resina total. La resina se entrecruza con el agente de
entrecruzamiento mediante medios bien conocidos en la técnica.
El tamaño de las resinas de intercambio iónico
caería preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 a
aproximadamente 200 micrómetros. Los tamaños de partículas
sustancialmente por debajo del límite inferior son difíciles de
manejar en todas las etapas del procesamiento. Los tamaños de
partículas sustancialmente por enzima del límite superior, por
ejemplo, resinas de intercambio iónico comercialmente disponibles
que tienen una forma esférica y diámetros de hasta aproximadamente
1000 micrómetros, son arenosos en formas de dosificación líquida y
tienen una tendencia más grande a fractura cuando se someten a
ciclos de secado-hidratación.
Las resinas representativas útiles en esta
invención incluyen AMBERLITE IRP-69 (obtenido de
Rohm y Haas) y Dow XYS-40010,00 (obtenido de The Dow
Chemical Company). Ambos son polímeros sulfonados compuestos de
poliestireno entrecruzado con 8% de divinilbenceno, con una
capacidad de intercambio iónico de aproximadamente 4,5 a 5,5 meq/g
de resina seca (forma-H^{+}). Su diferencia
esencial está en la forma física. AMBERLITE IRP-69
comprende partículas de forma irregular con un tamaño que oscila de
47 a 149 micrómetros, producidos moliendo las esferas padre, de gran
tamaño de AMBERLITE IRP-120. El producto Dow
XYS-40010,00 comprende partículas esféricas con un
tamaño que oscila de 45 a 150 micrómetros. Otra resina de
intercambio útil, Dow. XYS-40013,00 es un polímero
compuesto de poliestireno entrecruzado con 8% de divinilbenceno y
funcionalizado con un grupo amonio cuaternario; su capacidad de
intercambio está normalmente en el intervalo de aproximadamente 3 a
4 meq/g de resina seca.
La resina más preferida es AMBERLITE
IRP-69. Sin embargo, en realizaciones menos
preferidas, el agente enmascarador del sabor no necesita ser una
resina de intercambio iónico. En estas realizaciones, el agente
enmascarador del sabor puede ser, por ejemplo, trisilicato de
magnesio. Véase, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos
N^{os}.: 4.650.663 y 4.581.232 concedidas a Peters y col. El sabor
puede también estar enmascarado por polímeros, tales como EUDRAGIT
E (Rohm y Haas), y/o celulósicos, tales como etilcelulosa, y
similares.
El agente formador de películas usado en las
películas de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar
a partir del grupo constituido por pullulan,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipriopilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa,
alcohol polivinílico, alginato sódico, polietilenglicol, goma
xantama, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma
arábiga, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato,
polímero carboxivinílico, amilosa, almidón alto en amilosa, almidón
alto en amilosa hidroxipropilado, dextrina, pectina, chitina,
chitosán, levano, elsinano, colágeno, gelatina, zeína, gluten,
aislado de proteínas de soja, aislado de proteínas de suero de la
leche, caseína y mezclas de los mismos. Una película preferida
anterior es pullulan, en cantidades que varían de aproximadamente el
0,01 a aproximadamente el 99% en peso, preferiblemente de
aproximadamente el 30 a aproximadamente el 80% en peso, más
preferiblemente del 45 al 70% en peso de la película e incluso más
preferiblemente de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 65% en
peso de la película.
A menos que se especifique otra cosa, el término
"% en peso" se usa en el presente documento en referencia al
producto final (es decir, la película, como opuesta a la formulación
usada para crearla), denota el porcentaje del peso seco total
contribuido por el ingrediente sujeto. Este valor teórico puede
diferir del valor experimental, porque en la práctica, la película
típicamente retiene algo del agua y/o etanol usado en
preparación.
En realizaciones que contienen contenido de
aceite relativamente alto, es preferible proporcionar cantidades
sustanciales de humectante en la película (y más preferiblemente no
tener nada de humectante en la película), tal como para evitar
producir una película antiadherente, demasiado húmeda. En
particular, se prefiere formular películas con alto contenido de
aceite con un agente plastificador distinto de glicerina, el cual es
también un humectante, y con un edulcorante distinto del sorbitol,
el cual es un humectante suave.
Los agentes estimulantes de la saliva se pueden
añadir también a las películas de acuerdo con la presente invención.
Agentes estimulantes de saliva útiles son aquellos descritos en la
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.820.506. Los agentes
estimulantes de saliva incluyen ácidos de alimentos tales como
ácidos cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico,
fumárico y tartárico. Los ácidos de alimentos preferidos son ácidos
cítrico, málico y ascórbico. La cantidad de agentes estimulantes de
la saliva en la película es de aproximadamente el 0,01 a
aproximadamente el 12% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso, incluso más
preferiblemente aproximadamente el 2,5% en peso hasta el 6% en
peso.
Los agentes plastificadores preferidos incluyen
triacerina en cantidades que varían de aproximadamente el 0 a
aproximadamente el 20%, preferiblemente de aproximadamente el 0 a
aproximadamente el 2% en peso. Otros agentes plastificantes
adecuados incluyen monoacetina y diacetina.
Los agentes de enfriamiento preferidos incluyen
succinato de monoetilo, en cantidades que varían de aproximadamente
el 0,001 a aproximadamente 2,0% en peso, preferiblemente de
aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 0,4% en peso. Un
monometilsuccinato que contiene agente de enfriamiento está
disponible a partir de Mane, Inc. Otros agentes de enfriamiento
adecuados incluyen WS3, WS23, Ultracool II y similares.
Los tensioactivos preferidos incluyen mono y
diglicéridos de ácidos grasos y ésteres de polioxietilensorbitol,
tales como, por ejemplo, Atmos 300 y Polisorbato 80. El tensioactivo
se puede añadir en cantidades que varían de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 15%, preferiblemente aproximadamente 1 a
aproximadamente 5% en peso. Otros tensioactivos adecuados incluyen
ácido plurónico, laurilsulfato sódico, y similares.
Agentes estabilizadores preferidos incluyen goma
xantama, goma de algarrobo y carragenina, en cantidades que varían
de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 10% en peso,
preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2% en
peso de la película. Otros agentes estabilizadores adecuados
incluyen goma guar y similaes.
Los agentes emulsionantes preferidos incluyen
estearato de trietanolamina, compuestos de amonio cuaternario, goma
arábiga, gelatina, lecitina, bentonita, veegum, y similares, en
cantidades que varían de aproximadamente el 0 a aproximadamente el
5% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a
aproximadamente 0,7% de la pelícu-
la.
la.
Los agentes espesantes preferidos incluyen
metilcelulosa, carboxilmetilcelulosa, y similares, en cantidades que
varían de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 20% en peso,
preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5%
en peso.
Los agentes de unión preferidos incluyen
almidón, en cantidades que varían de aproximadamente el 0 a
aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 0,01 a aproximadamente el 2% en peso de la película.
Los edulcorantes adecuados que se pueden incluir
son aquellos bien conocidos en la técnica, incluyendo tanto
edulcorantes naturales como artificiales. Los edulcorantes adecuados
incluyen, por ejemplo:
A. agentes edulcorantes solubles en agua tales
como monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como xilosa,
ribosa, glucosa (dextrosa), manosa, galactosa, fructosa (levulosa),
sacarosa (azúcar), maltosa, azúcar invertido (una mezcla de fructosa
y glucosa derivada de sacarosa), almidón parcialmente hidrolizado,
sólidos de jarabe de maíz, dihidrochalconas, monellina, steviosides,
y glicirricina;
B. edulcorantes solubles en agua artificiales
tales como sales solubles de sacarina, es decir, sales de sacarina
sódica y cálcica, sales de ciclamato, la sal sódica, amónica o
cálcica de
3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido,
la sal potásica de
3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido
(acesulfama-K), la forma ácida libre de sacarina, y
similares;
C. edulcorantes basados en dipéptidos, tales
como edulcorantes derivados de ácido L-aspártico,
tales como éster metílico de
L-aspartil-L-fenilamina
(aspartama) y materiales descritos en la Patente de los Estados
Unidos Nº.: 3.492.131, hidrato de
L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida,
ésteres metílicos de
L-aspartil-L-fenilglicerina
y
L-aspartil-L-2,5-dihidrofenilglicina,
L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina,
L-aspartil-L-(1-ciclohexien)-alanina,
y similares;
D. edulcorantes solubles en agua derivados de
edulcorantes solubles en agua que se dan en la naturaleza, tales
como un derivado clorado de azúcar común (sacarosa), conocido, por
ejemplo, bajo la descripción de producto de sucralosa, y
E. edulcorantes basados en proteínas tales como
Thaumatococcous danielli (Thaumatina I y II).
En general, una cantidad efectiva de edulcorante
auxiliar se utiliza para proporcionar el nivel de dulzura deseado
para una composición particular, y esta cantidad variará con el
edulcorante seleccionado. Esta cantidad será normalmente el 0,01% a
aproximadamente el 10% en peso de la composición cuando se usa un
edulcorante fácilmente extraíble. Los edulcorantes solubles en agua
descritos en la categoría A anterior, se usan usualmente en
cantidades de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente 10% en peso,
y preferiblemente en cantidades de aproximadamente el 2 a
aproximadamente el 5% en peso. Algunos de los edulcorantes en la
categoría A (por ejemplo, glicirricina) se pueden usar en
cantidades establecidas para categorías B-E a
continuación debido a la capacidad edulcorante conocida de los
edulcorantes. En contraste, los edulcorantes descritos en categorías
B-E se usan generalmente en cantidades de
aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10% en peso, con
aproximadamente el 2 a aproximadamente el 8% en peso prefiriéndose y
aproximadamente el 3 a aproximadamente el 6% en peso siendo las más
preferidas. Estas cantidades se pueden usar para proporcionar un
nivel deseado de dulzura independiente del nivel de aroma logrado de
cualesquiera aceites aromáticos opcionales usados. Por supuesto, los
edulcorantes necesarios no se añaden a películas deseadas para
administración no oral.
Los aromatizantes que se pueden usar incluyen
aquellos conocidos por el artesano experto, tales como aromas
naturales y artificiales. Estos aromatizantes se pueden escoger a
partir de compuestos aromáticos de aceites de aromas sintéticos y
compuestos aromáticos de aromatizantes, y/o aceites, oleorresinas y
extractos derivados de plantas, hojas, flores, frutas y así
sucesivamente, y combinaciones de los mismos. Los aceites de aromas
incluyen: aceite de hierbabuena, aceite de canela, aceite de menta,
aceite de clavo, aceite de malagueta, aceite de tomillo, aceite de
hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, y aceite de
almendras amargas. También son útiles aromas de frutas
artificiales, naturales o sintéticas tales como vainilla, chocolate,
café, cacao y aceite de cítricos, incluyendo de limón, de naranja,
de uva, de lima y de pomelo y esencias frutales incluyendo de
manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña
tropical, albaricoque y así sucesivamente. Estos aromatizantes se
pueden usar individualmente o en mezcla. Los aromas usados
comúnmente incluyen mentas tales como menta, vainilla artificial,
derivados de canela, y diversos aromas de frutas, empleados
individualmente o en mezcla. Se pueden usar también aromas tales
como aldehídos y ésteres que incluyen acetato de cinnamilo,
cinnamaldehído, citral, dietilacetal, acetato de dihidrocarvilo,
formiato de eugenilo, p-metilanisol, y así
sucesivamente. Generalmente se puede usar cualquier aditivo
aromatizante o de alimento, tal como aquellos descritos en
Chemical Used in Food Processing, publicación 1274 por la
National Academy of Sciences, páginas 63-258.
Ejemplos adicionales de aromatizantes aldehídos incluyen, pero no se
limitan a acetaldehido (manzana); benzaldehído (cereza, almendra);
aldehído cinnámico (canela); citral, es decir, citral alfa (limón,
lima); neral, es decir citral beta (limón, lima); decanal (naranja,
limón); etilvainillina (vainilla, crema); heliotropina, es decir,
piperonal (vainilla, crema); vainillina (vainilla, crema),
alfa-amilcinnamaldehído (aromas frutales picantes);
butiraldehído (mantequilla, queso); valeraldehído (mantequilla,
queso); citronelal (modifica, muchos tipos); decanal (frutas
cítricas); aldehído C-8 (frutas cítricas); aldehído
C-9 (frutas cítricas);
2-etilbutiraldehído (frutos de baya); hexenal, es
decir trans-2 (frutos de baya); tolilaldehído
(cereza, almendra); veratraldehído (vainilla);
2,6-dimetil-5-heptenal,
es decir, melonal (melón);
2-6-dimetiloctanal (fruta verde); y
2-dodecenal (cítricos, mandarina); cereza, uva;
mezclas de los mismos; y similares.
La cantidad de aromatizante empleado es
normalmente una materia de preferencia sometida a factores tales
como tipo de aroma, aroma individual, y fuerza deseada. Así, la
cantidad se puede variar con el fin de obtener el resultado deseado
en el producto final. Tales variaciones están dentro de las
capacidades de aquellos expertos en la técnica sin la necesidad de
experimentación indebida. En general, son usables cantidades de
aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 30% en peso con
cantidades de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 25% en peso
prefiriéndose y prefiriéndose más cantidades de aproximadamente el 8
a aproximadamente el 10% en peso.
Las composiciones de esta invención pueden
contener también agentes de coloración o colorantes. Los agentes de
coloración se usan en cantidades efectivas para producir el color
deseado. Los agentes de coloración útiles en la presente invención,
incluyen pigmentos tales como dióxido de titanio, el cual se puede
incorporar en cantidades de hasta aproximadamente el 5% en peso, y
preferiblemente menos de aproximadamente el 1% en peso. Los
colorantes pueden incluir también agentes de color alimentarios
naturales y tinciones adecuadas para aplicaciones alimentarias, de
fármacos y cosméticas. Estos colorantes se conocen como tinciones
FD&C y pigmentos orgánicos brillantes translúcidos. Los
materiales aceptables para el espectro precedente de uso son
preferiblemente solubles en agua, e incluyen Azul FD&C Nº.: 2,
el cual es la sal disódica de ácido
5,5-indigotindisulfónico. De forma similar, la
tinción conocida como Green Nº.: 3 comprende una tinción de
trifenilmetano y es la sal monosódica de
4-[(4-N-etil-N-p-sulfobencilamino)difenil-metileno]-[1-N-etil-N-p-sulfonio-bencil)-2,5-ciclo-hexadienimina].
Una enumeración completa de todas las tinciones FD&C y D&C y
sus correspondientes estructuras químicas se puede encontrar en la
Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical
Technology, volumen 5, Páginas 857-884, texto el
cual se incorpora de acuerdo con ello en el presente documento
mediante referencia.
Las películas pueden incluir también un
triglicérido. Ejemplos de triglicéridos incluyen aceites vegetales
tales como aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, aceite de colza, aceite de soja y mezclas de los
mismos. Un triglicérido preferido es aceite de oliva. El
triglicérido se añade a la película en cantidades de aproximadamente
el 0,1% en peso a aproximadamente el 12% en peso, preferiblemente en
un intervalo de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el
9% en peso, de la película.
Las películas pueden incluir un conservante en
cantidades de aproximadamente el 0,001% en peso a aproximadamente el
1% en peso de la película. Los conservantes preferidos incluyen
benzoato de sodio y sorbato potásico. Otros conservantes preferidos
incluyen, pero no se limitan a, sales de edetato (también conocidas
como sales de ácido etilenodiaminatetraacético, o EDTA, tales como
EDTA disódico) y parabenos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o
butilhidroxibenzoatos, etc.) o ácido sorbico. Los conservantes
enumerados anteriormente son ejemplares, pero cada conservante se
debe evaluar sobre una base empírica, en cada formulación, para
asegurar la compatibilidad y eficacia del conservante. Los
procedimientos para evaluar la eficacia de los conservantes en
formulaciones farmacéuticas se conocen por aquellos expertos en la
técnica.
Las películas pueden incluir también un
compuesto de óxido de polietileno. El peso molecular del óxido de
polietileno varía de aproximadamente 50.000 a aproximadamente
6.000.000. Un compuesto de óxido de polietileno preferido es
N-10 disponible de Unión Carbide Corporation. El
compuesto de óxido de polietileno se añade en cantidades de
aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 5% en peso,
preferiblemente de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente
el 4,0% en peso de la película.
Las películas también puede incluir
propilenglicol. El propilenglicol se añade en cantidades de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 20% en peso,
preferiblemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente
el 15% en peso de la película.
Procedimientos para preparar películas de
acuerdo con la invención son capaces de encapsular los ingredientes
aceitosos en la matriz formadora de película y mantener la
integridad de la película, incluso cuando la película contiene
aceites en cantidades del 10% en peso o más.
En ciertos procedimientos parar preparar
películas de acuerdo con la invención, los ingredientes formadores
de películas se mezclan e hidratan con agua por separado de los
ingredientes solubles en agua, los cuales se mezclan en disolución
acuosa por separado de los ingredientes orgánicos y tensioactivos.
En estos procedimientos, la formulación final se produce
preferiblemente mezclando la fase formadora de película con la fase
acuosa, mezclando después en la fase orgánica, la cual incluye
tensioactivos, tales como Polisorbato 80 y Atmos 300. Esta masa se
mezcla hasta que se emulsiona. En otras realizaciones, las fases
acuosa y formadora de película se combinan en una fase individual
disolviendo los ingredientes solubles en agua en el agua y después
añadiendo las gomas a hidratar. Las fases orgánicas se añaden
después a esta fase acuosa individual.
La formación resultante se moldea en un sustrato
adecuado y se seca para formar una película. La película se sea
preferiblemente al aire o se seca bajo aire caliente y se corta a
una dimensión adecuada, se empaqueta y se almacena. La película
puede contener de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso
de humedad, preferiblemente de aproximadamente 3% en peso a
aproximadamente 8% en peso de humedad, incluso más preferiblemente
de aproximadamente 4 a aproximadamente 7% en peso de humedad.
La fase formadora de película puede incluir
pullulan y agentes estabilizadores tales como goma xantama, goma de
algarrobo y carragenina. Estos ingredientes se mezclan y después se
hidratan en agua durante aproximadamente 30 a aproximadamente 48
horas para formar un gel. El agua se calienta preferiblemente a una
temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 45ºC para
promover hidratación. La cantidad de agua es aproximadamente
40-80% del gel. El gel hidratado resultante se
congela después a una temperatura de aproximadamente 20 a
aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48
horas. El agua está preferiblemente desionizada.
En realizaciones preferidas, la fase acuosa
incluye agua calentada a una temperatura de aproximadamente 60 a
aproximadamente 90ºC, preferiblemente 70-80ºC, e
ingredientes tales como el agente farmacéuticamente activo, resina
de intercambio iónico (u otro agente enmascarador), agente
colorante, conservante y edulcorante. El agua se desioniza
preferiblemente y la cantidad de agua usada es aproximadamente el 5
a aproximadamente el 80% en peso de la mezcla de gel final.
El agente farmacéuticamente activo se sorbe a la
resina de intercambio iónico (u otro agente enmascarador) sin
separar el agente farmacéuticamente activo que se ha sometido a
intercambio iónico del agente que no se ha sometido a intercambio y
las sales que contrarrestan iones.
La adsorción del agente farmacéuticamente activo
sobre las partículas de resina de intercambio iónico para formar el
complejo agente farmacéuticamente activo/resina es una técnica bien
conocida como se muestra en las Patentes de los Estados Unidos
N^{os}.: 2.990.332 y 4.221.778. En general, el agente
farmacéuticamente activo se mezcla con una suspensión acuosa de la
resina, y en realizaciones menos preferidas, el complejo es después
lavado y secado. La adsorción de agente farmacéuticamente activo
sobre la resina se puede detectar midiendo un cambio en el pH del
medio de reacción, o midiendo un cambio en concentración de sodio o
agente farmacéuticamente
activo.
activo.
La unión de agente farmacéuticamente activo a
resina se puede llevar a cabo de acuerdo con cuatro reacciones
generales. En el caso de un agente activo farmacéuticamente básico,
estas son: (a) resina (forma-Na) más agente
farmacéuticamente activo (forma sal); (b) resina
(forma-Na) más agente farmacéuticamente activo (como
base libre); (c) resina (forma-H) más agente
farmacéuticamente activo (forma sal); y (d) resina
(forma-H) más agente farmacéuticamente activo (como
base libre). Todas estas reacciones excepto (d) tienen subproductos
catiónicos, compitiendo con el agente farmacéuticamente activo
catiónico por los sitios de unión en la resina, reduce la cantidad
de agente farmacéuticamente activo unido en equilibrio. Para agentes
farmacéuticamente activos básicos, la unión estequiométrica del
agente farmacéuticamente activo a resina se lleva a cabo sólo a
través de reacción (d).
Cuatro reacciones de unión análogas se pueden
llevar a cabo para unir un agente farmacéuticamente activo ácido a
una resina de intercambio iónico. Estas son: (a) resina
(forma-Cl) más agente farmacéuticamente activo
(forma sal); (b) resina (forma-Cl) más agente
farmacéuticamente activo (como ácido libre); (c) resina
(forma-OH) más agente farmacéuticamente activo
(forma sal); y (d) resina (forma-OH) más agente
farmacéuticamente activo (como ácido libre). Todas estas reacciones
excepto (d) tienen subproductos iónicos y los aniones generados
cuando las reacciones ocurren compiten con el agente
farmacéuticamente activo por los sitios de unión en la resina con el
resultado de que niveles reducidos de agente farmacéuticamente
activo están unidos en equilibrio. Para agentes farmacéuticamente
activos ácidos, la unión estequiométrica de agente farmacéuticamente
activo se lleva a cabo sólo a través de reacción (d). La unión se
lleva a cabo, por ejemplo, como un procedimiento por lotes o por
columnas, como se conoce en la técnica.
En realizaciones menos preferidas, el complejo
de adsorción, que incluye agente farmacéuticamente activo y resina,
se recoge y lava con etanol y/o agua para asegurar eliminación de
cualquier agente farmacéuticamente activo no adsorbido. Los
complejos se secan usualmente en bandejas a temperatura ambiente o
temperaturas elevadas.
La razón de agente farmacéuticamente activo
adsorbido a resina de intercambio iónico adsorbente en el complejo
de adsorción es 1:3-3:1, preferiblemente
aproximadamente 1:2- aproximadamente 2:1, más preferiblemente
aproximadamente 1:1. El único límite para usar razones en exceso de
1:3 es económico y estético.
La cantidad de agente farmacéuticamente activo
adsorbido a la resina de intercambio iónico está en el intervalo de
aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75% en peso del complejo
de adsorción agente farmacéuticamente activo/resina (de ahora en
adelante referido como el "complejo agente farmacéuticamente
activo/resina" o "complejo"). Más preferiblemente, la
cantidad del agente farmacéuticamente activo adsorbida a la resina
de intercambio iónico está en el intervalo de aproximadamente el 33
a aproximadamente el 77% en peso del complejo agente
farmacéuticamente activo/resina. Lo más preferible, la cantidad del
agente farmacéuticamente activo adsorbida a la resina de
intercambio iónico está en el intervalo de aproximadamente el 40 a
aproximadamente el 60% en peso del complejo agente farmacéuticamente
activo/resina.
La cantidad de complejo agente farmacéuticamente
activo/resina en la formulación se ajusta para desarrollar una dosis
predeterminada del agente farmacéuticamente activo durante un
periodo de tiempo predeterminado.
Por ejemplo, una película antitusiva preferida
de la invención se administra a una dosis cada 12 horas para
administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de
dextrometorfano durante un periodo de aproximadamente 12 horas a un
paciente en necesidad de tal administración. Una dosis típica de
adultos de una película de la invención que mide 1'' x 1,25'' (2,54
cm x 3,18 cm) pesa de aproximadamente 60 a aproximadamente 190 mg y
contiene aproximadamente 20 a aproximadamente 130 mg de complejo
agente farmacéuticamente activo/resina para administrar
aproximadamente 5 a aproximadamente 65 mg de agente
farmacéuticamente activo (por ejemplo, bromhidrato de
dextrometorfano) cuando el promedio agente farmacéuticamente
activo:resina de intercambio iónico es aproximadamente
1:1.
1:1.
En una realización particularmente preferida de
la invención, pullulan está presente en la película en una cantidad
de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mg/cm^{2},
dextrometorfano está presente en la película en una cantidad de
aproximadamente 1,4 a aproximadamente 3 mg/cm^{2}, y la resina de
intercambio iónico polimérica sulfonada está presente en dicha
película en una cantidad de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2
mg/cm^{2}.
Los agentes farmacéuticamente activos
antitusivos que son adecuados para usar en estas preparaciones son
antitusivos ácidos, anfóteros o lo más frecuente antitusivos
básicos. Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos básicos
útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a
dextrometorfano, difenhidramina, caramifeno, carbapentano,
etilmorfina, noscapina y codeína. Además, los agentes antitusivos de
la invención pueden comprender adicionalmente agentes adicionales
que son terapéuticamente efectivos para tratar afecciones distintas
de la tos. Esto es, se puede incluir más de un tipo de agente
farmacéuticamente activo en una película de la invención. Por
ejemplo, en el caso de una película que contiene un agente
antitusivo, la película puede comprender adicionalmente un
antihistamínico, agente farmacéuticamente activo simpatomimético
(descongestionante nasal, broncodilatador), analgésico,
antiinflamatorio, supresor de la tos y/o expectorante. Se conocen
bien compuestos los cuales son antihistamínicos, agentes
farmacéuticamente activos simpatomiméticos (descongestionante nasal,
broncodilatador), analgésicos, antiinflamatorios, supresores de la
tos y/o expectorantes por aquellos expertos en la técnica y no es
necesario discutirlos en detalle aquí.
En las realizaciones, un cierto porcentaje de
las películas descritas en el presente documento contendrán
complejos agente farmacéuticamente activo/resina. Los complejos
restantes agente farmacéuticamente activo/resina se caracterizan
adicionalmente por la presencia de un recubrimiento. En la
realización preferida de la presente invención, aproximadamente el
20% a aproximadamente el 80% de los complejos agente
farmacéuticamente activo/resina en las composiciones de liberación
sostenida están recubiertos, más preferiblemente aproximadamente el
40 a aproximadamente el 60% de los complejos agente
farmacéuticamente activo/resina. El recubrimiento es un material
permeable al agua, recubrimiento de barrera de difusión. La
presencia de un recubrimiento permite a alguien modificar
selectivamente el perfil de disolución como se desea de una
composición farmacéutica que comprende los complejos de agente
farmacéuticamente activo/resina de la presente invención.
Los materiales de recubrimiento pueden ser en
general cualquiera de un gran número de materiales formadores de
película naturales o sintéticos usados individualmente, en mezcla
con cada uno de los otros, y en mezcla con plastificantes,
pigmentos, etc. con propiedades de barrera de de difusión y con
propiedades farmacológicas y tóxicas no inherentes. En general, los
componentes principales del recubrimiento deberían ser insolubles en
agua, y permeables a agua y agente farmacéuticamente activo. Sin
embargo, podría ser deseable incorporar una sustancia soluble en
agua, tal como metilcelulosa, para alterar la permeabilidad del
recubrimiento, o para incorporar una sustancia insoluble en ácidos,
soluble en bases para actuar como un recubrimiento entérico. Los
materiales de recubrimiento se pueden aplicar como una suspensión en
un fluido acuoso o como una disolución en disolventes orgánicos.
Ejemplos adecuados de tales materiales de recubrimiento se describen
por R.C. Rowe en Materials used in Pharmaceutical Formulation
(editor A.T. Florence), Blackwell Scientific Publicarions, Oxford,
1-36 (1984), incorporada en el presente documento
mediante referencia. Preferiblemente la barrera de difusión
permeable a agua se selecciona del grupo constituido por
etilcelulosa, metilcelulosa y mezclas de las mismas. Más
preferiblemente, el material de recubrimiento es
SURELEASE, elaborado por Color con el cual es látex de etilcelulosa basado en agua, plastificado con sebacato de dibutilo o con aceites vegetales. Otros materiales de recubrimiento no limitantes incluidos en el alcance de la presente invención son AQUACOAT, elaborado por FMC Corporation of Philadelphia, el cual es pseudolátex de etilcelulosa; etilcelulosa basada en disolvente; goma laca, zeína; ésteres de colofonia; acetato de celulosa; EUDRAGITS, elaborados por Rohm and Haas of Philadelphia, los cuales son resinas acrílicas; elastómeros de silicona, metilcelulosa de poli(cloruro de vinilo); e hidroxipropilmetilcelulosa.
SURELEASE, elaborado por Color con el cual es látex de etilcelulosa basado en agua, plastificado con sebacato de dibutilo o con aceites vegetales. Otros materiales de recubrimiento no limitantes incluidos en el alcance de la presente invención son AQUACOAT, elaborado por FMC Corporation of Philadelphia, el cual es pseudolátex de etilcelulosa; etilcelulosa basada en disolvente; goma laca, zeína; ésteres de colofonia; acetato de celulosa; EUDRAGITS, elaborados por Rohm and Haas of Philadelphia, los cuales son resinas acrílicas; elastómeros de silicona, metilcelulosa de poli(cloruro de vinilo); e hidroxipropilmetilcelulosa.
Disolventes de recubrimiento convencional y
procedimientos de recubrimiento (tales como recubrimiento de lecho
fluido y recubrimiento con pulverizador) se pueden emplear para
recubrir las partículas. Se enseñan técnicas de recubrimiento de
lecho fluido, por ejemplo, en Patentes de los Estados Unidos
N^{os}.: 3.089.824, 3.117.027, y 3.253.944. El recubrimiento se
aplica normalmente al complejo agente farmacéuticamente
activo/resina, pero alternativamente se puede aplicar a la resina
antes de que forme complejos con el agente farmacéuticamente activo.
Ejemplos no limitantes de disolventes de recubrimiento incluyen
etanol, una mezcla cloruro/acetona, emulsiones de recubrimiento,
metilacetona, tetrahidrofurano, tetracloruro de carbono,
metiletilcetona, dicloruro de etileno, tricoloetileno, hexano,
alcohol metílico, alcohol isopropílico, cetona metilisobutílica,
tolueno, 2-nitropropano, xileno, alcohol
isobutílico, acetato de n-butilo.
Se prefiere que los complejos agente
farmacéuticamente activo/resina estén recubiertos en el intervalo de
aproximadamente 40 a aproximadamente 70% p/p del complejo agente
farmacéuticamente activo/resina. Más preferiblemente, el complejo
agente farmacéuticamente activo/resina está recubierto en el
intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% p/p del
complejo agente farmacéuticamente activo/resina. Lo más preferible,
el complejo agente farmacéuticamente activo/resina está recubierto
aproximadamente al 50% p/p del complejo agente farmacéuticamente
activo/resina. Se puede emplear variación en la cantidad de
recubrimiento y/o el uso de mezclas de complejo recubierto/no
recubierto para modificar selectivamente el perfil de disolución
como se desee.
Los tamaños de partícula promedio de los
complejos agente farmacéuticamente activo/resina recubiertos y no
recubiertos no hidratados es de aproximadamente 60 a aproximadamente
200 y aproximadamente 60 a aproximadamente 250 micrómetros,
respectivamente. Más preferiblemente, los tamaños de partícula
promedio de los complejos recubiertos agente farmacéuticamente
activo/resina está entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190
micrómetros, y lo más preferible aproximadamente 70 a
aproximadamente 180 micrómetros. Más preferiblemente, los tamaños de
partícula promedio de los complejos no recubiertos agente
farmacéuticamente activo/resina está entre aproximadamente 55 y
aproximadamente 160 micrómetros, y más preferiblemente
aproximadamente 60 a aproximadamente 150 micrómetros. Es deseable
que aproximadamente el 85%, preferiblemente aproximadamente el 95%,
y lo más preferible aproximadamente el 98% de las partículas de
resina tengan tamaños en los intervalos expuestos anteriormente. Se
pueden hacer ajustes en estos intervalos para acomodar las
cualidades estéticas mejoradas del producto de formulación final.
Es más preferible que el complejo de dextrometorfano de resina tenga
tamaños de partícula en estos intervalos también.
En realizaciones, es posible hidratar los
ingredientes formadores de película y combinar todos los
ingredientes sin calentar. Este procedimiento comprende disolver los
ingredientes solubles en agua para formar una mezcla acuosa; mezclar
los ingredientes formadores de película en polvo para formar una
mezcla en polvo, añadir la mezcla en polvo a la mezcla acuosa para
formar un gel de polímeros hidratados; agitar el polímero hidratado
a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 48 horas; mezclar el agente de enfriamiento, mentol
y cualesquiera otros aceites para formar una mezcla de aceites;
añadir la mezcla de aceite al gel de polímeros hidratado y mezclar
hasta que sea uniforme; extraer el aire de la película hasta que las
burbujas de aire se eliminan, moldeando la mezcla uniforme en un
sustrato adecuado, y secando la mezcla del molde para formar una
película. Este procedimiento hidrata los ingredientes formadores de
película sin calentar el agua, lo cual reduce los costes energéticos
en el procedimiento de elaboración. Adicionalmente, mezclar los
aceites en dos etapas minimiza la cantidad de pérdida de aroma.
Mientras que no se desea estar ligado a teorías
anteriores, se cree que los ingredientes formadores de película se
pueden hidratar y mezclar sin calentar debido a un efecto iónico
conocido como el equilibrio de Donnan. Hidratar los agentes
formadores de película en presencia de electrólitos en disolución
baja de forma efectiva la viscosidad del gel del polímero que se
está formando, incrementándose así la eficiencia del proceso de
hidratación. Los ingredientes solubles en agua de la formulación
proporcionan los electrólitos, los cuales se disuelven en la
disolución de hidratación antes de la adición de los ingredientes
formadores de película. El mezclado de alto cizallamiento también
acelera hidratación, lo cual desagrega los polvos, proporcionando un
área de superficie mayor para el contacto con el agua. Además, los
efectos de calentamiento locales, generados en las regiones de
cizallamiento, proporcionan energía para hidratación sin elevar
sustancialmente la temperatura de la masa.
La invención se ilustrará en más detalle con
referencia a los siguientes ejemplos, pero se entendería que la
presente invención no se estima que esté limitada por ellos.
\newpage
Ejemplo
1
Los ingredientes enumerados en la tabla 1 se
combinaron proporcionando un ejemplo comparativo de una película
antitusiva de acuerdo con el siguiente procedimiento:
A. El agua se calentó a 50ºC. El sorbato
potásico y los edulcorantes se disolvieron en el agua con mezclado.
El dióxido de titanio se añadió después con mezclado adicional
formando Preparación A.
B. Los ingredientes formadores de película (por
ejemplo, goma xantama, goma de algarrobo, carragenina y pullulan) se
separaron en un contenedor separado para formar Preparación B.
C. La Preparación B se añadió lentamente a la
Preparación A con mezclado rápido, seguido por mezclado durante toda
una noche a una velocidad reducida para proporcionar Preparación
C.
D. La glicerina el aceite de oliva se combinaron
en un contenedor separado y después el mentol y el glicirrizinato de
monoamonio (MAG) se disolvieron en el presente documento calentando
a 45ºC para Preparación D.
E. La Preparación D se añadió a la Preparación C
con mezclado concienzudo y después los agentes aromáticos se
añadieron con mezclado continuo para proporcionar Preparación E.
F. Se añadió después dextrometorfano recubierto
con etilcelulosa a Preparación E con mezclado. El pH se ajustó según
fue necesario a 6,0 usando disolución de ácido cítrico al 10% para
proporcionar Preparación F (ejemplos 1-3 sólo).
La preparación F se vertió en un molde y se
moldeó para formar una película de un grosor deseado a temperatura
ambiente. La película se secó bajo aire cálido y se cortó a una
dimensión deseada (dictada mediante, por ejemplo, dosificación y
tacto en la boca) para probar el sabor. La película se segmentó en
unidades de dosificación de 1'' x 1,25 (2,54 cm x 3,18 cm), cada una
de los cuales tuvo un grosor de 0,23 \pm 0,05 mm y un peso de 70
\pm 3 mg.
Una película de placebo se preparó también de
acuerdo con los precedentes para facilitar evaluación de, por
ejemplo, el sabor y la apariencia de la película activa.
| Material | % p/p | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| en lote | película | lote | ||||
| activa | actual | |||||
| Dextrometorfano recubierto | 103,6921 | 27,3000 | 20,5775 | 9,3899 | ||
| (55% DM) | ||||||
| Goma xantama | 0,0600 | 0,600 | 0,2432 | 0,1581 | 0,1713 | 0,0544 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,7000 | 0,2837 | 0,1844 | 0,1998 | 0,0634 |
| Carragenina | 0,3000 | 3,0000 | 1,2159 | 0,7903 | 0,8563 | 02718 |
| Pullulan | 16,0000 | 160,0000 | 64,8466 | 42,1503 | 42,6666 | 14,4976 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,6000 | 0,2432 | 0,1581 | 0,1713 | 0,0544 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 5,000 | 2,0265 | 1,3172 | 1,4271 | 0,4351 |
| Aspartama N/F | 1,4000 | 14,000 | 5,6741 | 3,6882 | 3,9958 | 1,2685 |
| Agua purificada | 75,3264 | 753,2640 | 68,2534 | |||
| Physcool | 0,1000 | 1,0000 | 0,4053 | 0,2634 | 2,852 | 0,9061 |
| Mentol | 1,0000 | 10,0000 | 4,0529 | 2,6344 | 2,8542 | 0,0906 |
| Ácido cítrico | 0,0710 | 0,710 | 0,2878 | 0,1870 | 0,2026 | 0,0643 |
| Aroma de cereza | 0,1500 | 1,5000 | 0,6079 | 0,3952 | 0,4281 | 0,1359 |
| (Givudan) |
| Material | % p/p | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| en lote | película | lote | ||||
| activa | actual | |||||
| Aroma de menta | 0,5000 | 5,0000 | 2,0265 | 1,31172 | 1,4271 | 0,4531 |
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,1000 | 0,0405 | 0,0263 | 0,0285 | 0,0091 |
| (MAG) | ||||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 3,5000 | 1,4185 | 0,9220 | 0,9990 | 0,3171 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 3,5000 | 1,4185 | 0,9220 | 0,9990 | 0,3171 |
| Glicerina | 3,0000 | 30,0000 | 12,1587 | 7,9032 | 8,5625 | 2,7183 |
| Aceite de oliva | 0,5000 | 5,0000 | 2,0265 | 1,3172 | 1,471 | 0,4531 |
| Verde #3 de FD\amp{1}C | 0,0026 | 0,0260 | 0,015 | 0,0068 | 0,0074 | 0,0024 |
| Dióxido de titanio | 0,2500 | 2,5000 | 1,0132 | 0,6586 | 0,7135 | 0,2265 |
| Total activo en agua en aceite | 0,0000 | 100,0000 | 65,0000 | |||
| Total con activo | 100,000 | 1103,6291 | 92,3000 | 100,0000 | 100,000 | |
| *asumiendo que toda el agua | ||||||
| está evaporada |
La película activa fue arenosa y amarga.
Ejemplo
2
Ejemplos comparativos que tienen los
ingredientes enumerados en la tabla 2 se prepararon de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 1.
| Material | % p/p en | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | película | lote | ||||
| activa | actual | |||||
| Dextrometorfano recubierto | 106,4239 | 28,0374 | 30,1356 | 9,6187 | ||
| (53,5% DM) | ||||||
| Goma xantama | 0,0600 | 0,6000 | 0,2432 | 0,1581 | 0,1699 | 0,0542 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,7000 | 0,2837 | 0,1844 | 0,1982 | 0,0633 |
| Carragenina | 0,3000 | 3,0000 | 1,2159 | 0,7904 | 0,8495 | 0,2711 |
| Pullulan | 16,0000 | 160,0000 | 64,8493 | 42,1520 | 45,3065 | 14,4610 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,6000 | 0,2432 | 0,1581 | 0,1699 | 0,0542 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 5,0000 | 2,0265 | 1,3173 | 1,4158 | 0,4519 |
| Aspartama N/F | 1,40000 | 14,0000 | 5,6743 | 3,6883 | 3,9643 | 1,2653 |
| Agua purificada | 75,3274 | 753,2740 | 68,0819 | |||
| Physcool | 0,1000 | 1,0000 | 0,4053 | 0,2635 | 0,2832 | 0,0904 |
| Material | % p/p en | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | película | lote | ||||
| activa | actual | |||||
| Mentol | 1,0000 | 10,000 | 4,0531 | 2,6345 | 2,8317 | 0,9038 |
| Ácido cítrico (usado para | 0,0700 | 0,7000 | 0,2837 | 0,1844 | 0,1982 | 0,0633 |
| ajustar pH a 6,0) | ||||||
| Aroma de cereza | 0,1500 | 1,5000 | 0,6080 | 0,3952 | 0,4227 | 0,1356 |
| (Givudan) | ||||||
| Aroma de menta | 0,5000 | 5,000 | 2,0265 | 1,3173 | 1,4158 | 0,4519 |
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,0100 | 0,0405 | 0,0263 | 0,0283 | 0,0090 |
| (MAG) | ||||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 3,5000 | 1,4186 | 0,9221 | 0,9911 | 0,3163 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 3,5000 | 1,4186 | 0,9221 | 0,9911 | 0,3163 |
| Glicerina | 3,0000 | 30,0000 | 12,1592 | 7,9035 | 8,4950 | 2,7114 |
| Aceite de oliva | 0,5000 | 5,0000 | 2,0265 | 1,3173 | 1,4158 | 0,4519 |
| Verde #3 de FD\amp{1}C | 0,0026 | 0,0260 | 0,0105 | 0,0069 | 0,0074 | 0,0024 |
| Dióxido de titanio | 0,2500 | 2,5000 | 1,0133 | 0,6586 | 0,7079 | 0,2260 |
| Total activo en agua en aceite | 0,0000 | 100,0000 | 65,0000 | |||
| Total con activo | 100,0000 | 1106,4239 | 93,0374 | 100,0000 | 100,0000 | |
| *asumiendo que toda el agua | ||||||
| está evaporada |
La película activa fue arenosa y amarga.
Ejemplo
3
Las películas comparativas que tienen los
ingredientes enumerados en la tabla 3 se prepararon de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 1.
| Material | % p/p en | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | película | lote | ||||
| activa | actual | |||||
| Dextrometorfano recubierto | 94,7292 | 25,0000 | 27,7778 | 8,6532 | ||
| (60% DM) | ||||||
| Goma xantama | 0,0600 | 0,6000 | 0,2436 | 0,1583 | 0,1759 | 0,0548 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,7000 | 0,2842 | 0,1847 | 0,2053 | 0,0639 |
| Carragenina | 0,3000 | 3,0000 | 1,2180 | 0,7917 | 0,8797 | 0,2740 |
| Material | % p/p en | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | película | lote | ||||
| activa | actual | |||||
| Pullulan | 16,0000 | 160,0000 | 64,9625 | 42,2256 | 46,9174 | 14,6155 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,6000 | 0,2436 | 0,1583 | 0,1759 | 0,0548 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 5,000 | 2,0301 | 1,3196 | 1,4662 | 0,4567 |
| Aspartama N/F | 1,4000 | 14,0000 | 5,6842 | 3,6947 | 4,1053 | 1,2789 |
| Agua purificada | 75,3704 | 753,7040 | 68,8484 | |||
| Physcool | 0,1000 | 1,0000 | 0,4060 | 0,2639 | 0,2932 | 0,0913 |
| Mentol | 1,000 | 10,0000 | 4,0602 | 2,6391 | 2,9323 | 0,9135 |
| Ácido cítrico | 0,0270 | 0,2700 | 0,1096 | 0,0713 | 0,0792 | 0,0247 |
| Aroma de cereza | 0,1500 | 1,5000 | 0,6090 | 0,3959 | 0,4399 | 0,1370 |
| (Givudan) | ||||||
| Aroma de menta | 0,5000 | 5,0000 | 2,0301 | 1,3196 | 1,4662 | 0,4567 |
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,1000 | 0,0406 | 0,0264 | 0,0293 | 0,0091 |
| (MAG) | ||||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 3,5000 | 1,4211 | 0,9237 | 1,0263 | 0,3197 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 3,5000 | 1,4211 | 0,9237 | 1,0263 | 0,3197 |
| Glicerina | 3,000 | 30,0000 | 12,1805 | 7,9173 | 8,7970 | 2,7404 |
| Aceite de oliva | 0,5000 | 5,0000 | 2,0301 | 1,3196 | 1,4662 | 0,4567 |
| Verde #3 de FD\amp{1}C | 0,0026 | 0,0260 | 0,0106 | 0,0069 | 0,0076 | 0,0024 |
| Dióxido de titanio | 0,2500 | 2,5000 | 1,0150 | 0,6598 | 0,7331 | 0,2284 |
| Total activo en agua en aceite | 0,0000 | 100,0000 | 65,0000 | |||
| Total con activo | 100,0000 | 1094,7292 | 90,0000 | 100,0000 | 100,0000 | |
| *asumiendo que toda el agua | ||||||
| está evaporada |
La película activa fue muy fina, azul y arenosa.
Las sensaciones de amargura e insensibilidad fueron mínimas, pero el
aroma no fue enteramente agradable.
Ejemplo
4
Las películas de la invención que tienen los
ingredientes enumerados en la tabla 4 se prepararon de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 1, excepto en que la etapa F comprende
añadir bromhidrato de dextrometorfano no recubierto y resina
AMBERLITE a la Preparación E como ingredientes separados.
| Material | % p/p en | g/lote | % p/p* | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | película | película | lote | |||
| placebo | activa | actual | ||||
| Dextrometorfano | 17,0326 | 15,0000 | 15,7563 | 5,0951 | ||
| Amberlite IRP69 | 17,2597 | 15,2000 | 15,9664 | 5,1630 | ||
| Goma xantama | 0,0600 | 0,1800 | 0,2439 | 0,1585 | 0,1665 | 0,0538 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,2100 | 0,2845 | 0,1849 | 0,1943 | 0,0628 |
| Carragenina | 0,3000 | 0,9000 | 1,2194 | 0,7926 | 0,8362 | 0,2692 |
| Pullulan | 16,0000 | 48,0000 | 65,0338 | 42,2720 | 44,4033 | 14,3587 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,1800 | 0,2439 | 0,1585 | 0,1665 | 0,0538 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 1,5000 | 2,0323 | 1,3210 | 1,3876 | 0,4487 |
| Aspartama N/F | 1,4000 | 4,2000 | 5,6905 | 3,6988 | 3,8853 | 1,2564 |
| Agua purificada | 75,3974 | 226,1922 | 67,6630 | |||
| Physcool | 0,1000 | 0,3000 | 0,4065 | 0,2642 | 0,2775 | 0,0897 |
| Mentol | 1,0000 | 3,0000 | 4,0646 | 2,6420 | 2,7752 | 0,8974 |
| Ácido cítrico | 0,0000 | 0,0000 | 0,0000 | 0,0000 | 0,0000 | 0,0000 |
| Aroma de cereza | 0,1500 | 0,4500 | 0,6097 | 0,3963 | 0,4163 | 0,1346 |
| (Givudan) | ||||||
| Aroma de menta | 0,5000 | 1,5000 | 2,0323 | 1,3210 | 1,3876 | 0,4487 |
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,0300 | 0,0406 | 0,0264 | 0,0278 | 0,0090 |
| (MAG) | ||||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 1,0500 | 1,4226 | 0,9247 | 0,9713 | 0,3141 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 1,0500 | 1,4226 | 0,9247 | 0,9713 | 0,3141 |
| Glicerina | 3,0000 | 9,0000 | 12,1938 | 7,9260 | 8,3256 | 2,6923 |
| Aceite de oliva | 0,5000 | 1,5000 | 2,0323 | 1,3210 | 1,3876 | 0,4487 |
| Verde #3 de FD\amp{1}C | 0,0026 | 0,0078 | 0,0106 | 0,0069 | 0,0072 | 0,2244 |
| Dióxido de titanio | 0,2500 | 0,7500 | 1,0162 | 0,6605 | 0,6938 | 0,2244 |
| Total activo en agua en aceite | 300,0000 | 100,0000 | 65,0000 | |||
| Total con activo | 100,0000 | 334,2922 | 95,2000 | 100,0000 | 100,0000 | |
| *asumiendo que toda el agua | ||||||
| está evaporada |
La película activa tuvo una apariencia y un
sabor placenteros.
\newpage
Ejemplo
5
Los ingredientes enumerados en la tabla 5 se
combinaron para proporcionar un ejemplo de una película antitusiva
de la invención de acuerdo con el siguiente procedimiento.
A. El agua se calentó a 75ºC. Se disolvió
bromhidrato de dextrometorfano no recubierto con mezclado en el
agua, manteniendo mientras la temperatura a 75ºC. Resina AMBERLITE
se mezcló en el agua con calentamiento durante 4-5
horas a 70-80ºC. El calentamiento se detuvo, el agua
perdida para evaporación se reemplazó, y el sorbato potásico y los
edulcorantes se añadieron después a la composición con mezclado para
formar Preparación A.
B. Los ingredientes formadores de película (por
ejemplo, goma xantama, goma de algarrobo, carragenina y pullulan) se
mezclaron en un contenedor separado para formar Preparación B.
C. La Preparación B se añadió lentamente a la
Preparación A con mezclado rápido, seguido por mezclado durante toda
una noche a una velocidad reducida para proporcionar Preparación
C.
D. El mentol se disolvió mezclando en el alcohol
en un contenedor separado. El physcool se disolvió después con
mezclado en ello. El MAG, Polisorbato 80, Atmos 300 y aromas se
añadieron después a la mezcla y se mezclaron para potenciar
uniformidad para formar la Preparación D.
E. La Preparación D, glicerina y manitol se
añadieron a la Preparación C con mezclado concienzudo para
proporcionar Preparación E.
La Preparación E se vertió en un molde y se
fundió para formar una película de un grosor deseado a temperatura
ambiente. La película se secó bajo aire cálido y se cortó a una
dimensión deseada (dictada mediante, por ejemplo, dosificación y
tacto en la boca) para probar el sabor. La película se segmentó en
unidades de dosificación de 1,5 pulgadas cuadradas (9,7 cm^{2}),
cada una de las cuales tuvo un grosor de 0,009 \pm 0,002 en (0,23
\pm 0,05 mm) y un peso de 70 \pm 3 mg.
Se preparó también una película de placebo de
acuerdo con lo precedente para facilitar evaluación de, por ejemplo,
el sabor y la apariencia de la película activa.
| Material | % p/p en | g/lote | mg/dosis* | % p/p* | % p/p lote |
| lote | película | actual | |||
| HBr dextrometorfano | 11,4615 | 15,0000 | 21,4286 | 9,2666 | |
| Amberlite IRP69 | 12,2256 | 16,0000 | 22,8571 | 9,8843 | |
| Goma xantama | 0,0600 | 0,0600 | 0,0944 | 0,1348 | 0,0485 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,0700 | 0,1101 | 0,1573 | 0,0566 |
| Carragenina | 0,3000 | 0,3000 | 0,4718 | 0,6740 | 0,2425 |
| Pullulan | 16,0000 | 16,0000 | 25,1613 | 35,9447 | 12,9359 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,0600 | 0,0944 | 0,1348 | 0,0485 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 0,5000 | 0,7863 | 1,1233 | 0,4042 |
| Aspartama N/F | 1,4000 | 1,4000 | 2,2016 | 3,1452 | 1,1319 |
| Agua purificada | 70,2000 | 70,2000 | 56,7561 | ||
| Alcohol USP | 5,0000 | 5,0000 | 4,0425 | ||
| Physcool | 0,1000 | 0,1000 | 0,1573 | 0,2247 | 0,0808 |
| Mentol | 1,5000 | 1,5000 | 2,3589 | 3,3698 | 1,2127 |
| Aroma de menta | 0,1000 | 0,1000 | 0,1573 | 0,2247 | 0,0808 |
| Material | % p/p en | g/lote | mg/dosis* | % p/p* | % p/p lote |
| lote | película | actual | |||
| Aroma de cereza | 0,5000 | 0,5000 | 0,7863 | 1,1233 | 0,4042 |
| (Givudan) | |||||
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,0100 | 0,0157 | 0,0225 | 0,0081 |
| (MAG) | |||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 0,3500 | 0,5504 | 0,7863 | 0,2830 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 0,3500 | 0,5504 | 0,7863 | 0,2830 |
| Glicerina | 1,5000 | 1,5000 | 2,3589 | 3,3698 | 1,2127 |
| Manitol USP | 2,0000 | 2,0000 | 3,1452 | 4,4931 | 1,6170 |
| Total activo en agua en aceite | 100,0000 | 39,0000 |
La película activa tiene una apariencia y sabor
agradables.
Ejemplo
6
Las películas de la invención que tienen los
ingredientes enumerados en la tabla 6 se prepararon de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 5.
| Material | % p/p en | g/lote | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | |||||
| HBr dextrometorfano | 11,6538 | 15,000 | 21,4286 | 9,3919 | |
| Amberlite IRP69 | 12,4308 | 16,0000 | 22,8571 | 10,0180 | |
| Goma xantama | 0,0600 | 0,0600 | 0,0925 | 0,1321 | 0,0484 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,0700 | 0,1079 | 0,1542 | 0,0564 |
| Carragenina | 0,3000 | 0,3000 | 0,4625 | 0,6606 | 0,2418 |
| Pullulan | 16,0000 | 16,0000 | 24,6640 | 35,2343 | 12,8944 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,0600 | 0,0925 | 0,1321 | 0,0484 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 0,5000 | 0,7708 | 1,1011 | 0,4030 |
| Aspartama N/F | 1,4000 | 1,4000 | 2,1581 | 3,0830 | 1,1283 |
| Agua purificada | 69,7000 | 69,7000 | 56,1713 | ||
| Alcohol USP | 5,0000 | 5,0000 | 4,0295 | ||
| Physcool | 0,1000 | 0,1000 | 0,1542 | 0,2202 | 0,0806 |
| Mentol | 2,0000 | 2,0000 | 3,0830 | 4,4043 | 1,6118 |
| Aroma de menta | 0,1000 | 0,1000 | 0,1542 | 0,2202 | 0,0806 |
| Material | % p/p en | g/lote | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| lote | |||||
| Aroma de cereza | 0,5000 | 0,5000 | 0,7708 | 1,1011 | 0,4030 |
| (Givudan) | |||||
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,0100 | 0,0154 | 0,0220 | 0,0081 |
| (MAG) | |||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 0,3500 | 0,5395 | 0,7708 | 0,2821 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 0,3500 | 0,5395 | 0,7708 | 0,2821 |
| Glicerina | 1,5000 | 1,5000 | 2,3123 | 3,3032 | 1,2089 |
| Manitol USP | 2,0000 | 2,0000 | 3,0830 | 4,4043 | 1,6118 |
| Total activo en agua en aceite | 0,0000 | 39,0000 | |||
| Total con activo | 100,0000 | 124,0846 | 70,0000 | 100,0000 | 100,0000 |
| *asumiendo que toda el agua | |||||
| está evaporada |
La película activa tiene una apariencia y sabor
agradables.
Ejemplo
7
Una película de la invención que tiene los
ingredientes enumerados en la tabla 7 se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 5. La película se segmentó en unidades de
dosificación de 1'' x 1,25'' (2,54 cm x 3,18 cm), cada una de las
cuales tuvo un grosor de 0,009 \pm 0,002 pulgadas (0,23 \pm 0,05
mm) y un peso de 63,6 \pm 3 mg.
| Material | % p/p | Kg/lote | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| en lote | |||||
| HBr dextrometorfano | 1,3567 | 15,0000 | 23,5981 | 9,3918 | |
| Amberlite IRP69 | 1,4472 | 16,0000 | 25,1713 | 10,0180 | |
| Goma xantama | 0,0600 | 0,0070 | 0,0772 | 0,1215 | 0,0484 |
| Goma de algarrobo | 0,0700 | 0,0081 | 0,0901 | 0,1417 | 0,0564 |
| Carragenina | 0,3000 | 0,0349 | 0,3661 | 0,6075 | 0,2418 |
| Pullulan | 16,0000 | 1,8627 | 20,5941 | 32,3988 | 12,8944 |
| Sorbato potásico | 0,0600 | 0,0070 | 0,0772 | 0,1215 | 0,0484 |
| Sal potásica de acesulfama | 0,5000 | 0,0582 | 0,6436 | 1,0125 | 0,4030 |
| Aspartama N/F | 1,4000 | 0,1630 | 1,8020 | 2,8349 | 1,1283 |
| Agua purificada | 69,7000 | 8,1145 | 56,1714 | ||
| Alcohol USP | 5,0000 | 0,5821 | 4,0295 |
| Material | % p/p | Kg/lote | mg/dosis* | % p/p* | % p/p |
| en lote | |||||
| Physcool | 0,1000 | 0,0116 | 0,1287 | 0,2025 | 0,0806 |
| Mentol | 2,000 | 0,2328 | 2,5743 | 4,0498 | 1,6118 |
| Aroma de menta | 0,1000 | 0,0116 | 0,1287 | 0,2025 | 0,0806 |
| Aroma de cereza | 0,5000 | 0,0582 | 0,6436 | 1,0125 | 0,4030 |
| (Givudan) | |||||
| Glicirrizinato monoamónico | 0,0100 | 0,0012 | 0,0129 | 0,0202 | 0,0081 |
| (MAG) | |||||
| Polisorbato 80 NF | 0,3500 | 0,0407 | 0,4505 | 0,7087 | 0,2821 |
| Atmos 300 | 0,3500 | 0,0407 | 0,4505 | 0,7087 | 0,2821 |
| Glicerina | 1,5000 | 0,1746 | 1,9307 | 3,0374 | 1,2089 |
| Manitol USP | 2,0000 | 0,2328 | 2,5743 | 4,0498 | 1,6118 |
| Total activo en agua en aceite | 11,6420 | 32,5644 | |||
| + resina | |||||
| Total con activo + resina | 100,0000 | 14,4459 | 63,5644 | 100,0000 | 100,0000 |
| *asumiendo que toda el agua | |||||
| está evaporada |
La película activa tiene una apariencia y sabor
agradables.
Claims (32)
1. Una película consumible adaptada a adherirse
a y disolverse en la boca de un consumidor, en la que dicha
película comprende
al menos un polímero soluble en agua
un complejo de adsorción que comprende al menos
un agente farmacéuticamente activo y al menos un agente enmascarador
del sabor en el que al menos un agente enmascarador del sabor es una
resina de intercambio iónico y
en el que la razón del adsorbato de agente
farmacéuticamente activo frente al adsorbente de resina de
intercambio iónico en el complejo de adsorción es
1:3-3:1.
2. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicho al menos un polímero soluble en
agua se selecciona del grupo constituido por pullulan,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa,
polivinilalcohol, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de
tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arábiga, ácido
poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de
carboxivinilo, amilosa, almidón de amilosa elevada, almidón de
amilosa elevada hidroxipropilada, dextrina, pectina, chitina,
chitosán, levano, elsinano, colágeno, gelatina, zeína, gluten,
aislado de proteínas de soja, aislado de proteínas de suero de la
leche, caseína y mezclas de los mismos.
3. La película de sólido consumible de acuerdo
con la reivindicación 2, en la que dicho polímero soluble en agua es
pullulan.
4. La película de sólido consumible de acuerdo
con la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente
farmacéuticamente activo se selecciona a partir del grupo
constituido por agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios
no esteroídicos, antitusivos, descongestionantes, antihistamínicos,
espectorantes, antidiarreicos, antagonistas de H_{2}, inhibidores
de bomba de protones, agentes del sistema nervioso central,
analgésicos y mezclas de los mismos.
5. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1 en la que el agente farmacéuticamente activo
comprende dextrometorfano o sal del mismo o ambos.
6. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1 en la que el agente farmacéuticamente activo
comprende fenilefedrina o sal de la misma o ambas.
7. La película de sólido consumible de acuerdo
con la reivindicación 2 en la que dicho polímero soluble en agua
comprende alcohol polivinílico.
8. La película de sólido consumible de acuerdo
con la reivindicación 2 en la que dicho polímero soluble en agua
comprende hidroxipropilcelulosa.
9. La película de sólido consumible de acuerdo
con la reivindicación 1 en la que el agente farmacológicamente
activo comprende difenilhidramina o sal de la misma o ambas.
10. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicha película tiene un grosor de
0,23 \pm 0,05 mm.
11. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicha película contiene
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso de humedad.
12. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicha película contiene
aproximadamente 3% a aproximadamente 8% en peso de humedad.
13. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicha película contiene
aproximadamente 4% a aproximadamente 7% en peso de humedad.
14. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1 en la que la cantidad del agente
farmacéuticamente activo adsorbido a la resina de intercambio iónico
está en el intervalo de aproximadamente el 40% a aproximadamente el
60% en peso del complejo de adsorción farmacéutica.
15. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la razón de resina de intercambio
iónico frente a agente farmacéuticamente activo es aproximadamente
de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2.
16. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 15, en la que la razón de resina de intercambio
iónico frente a agente farmacéuticamente activo es aproximadamente
1:1.
17. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la resina de intercambio iónico es un
polímero sulfonado que comprende poliestireno entrecruzado con
divinilbenceno.
18. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la resina de intercambio iónico es un
polímero sulfonado que comprende poliestireno entrecruzado con 8% de
divinilbenceno, con una capacidad de intercambio iónico de
aproximadamente 4,5 a 5,5 meq/g de resina seca
(forma-H^{+}).
19. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 18, en la que la resina de intercambio iónico
comprende partículas de forma irregular que varían en tamaño de
aproximadamente 47 a aproximadamente 149 micrómetros.
20. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 18, en la que la resina de intercambio iónico
comprende partículas esféricas que varían en tamaño de
aproximadamente 45 a aproximadamente 150 micrómetros.
21. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que la resina de intercambio iónico
comprende poliestireno entrecruzado con 8% de divinilbenceno
funcionalizado con un grupo de amonio cuaternario, dicha resina de
intercambio iónico tiene una capacidad de intercambio normalmente en
un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 meq/g de
resina de intercambio iónico seca.
22. La película consumible sólida de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua es
pullulan, dicho agente farmacéuticamente activo es dextrometorfano,
y dicho agente que enmascara el sabor es una resina de intercambio
iónico polimérica sulfonada que comprende poliestireno entrecruzado
con divinilbenceno.
23. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 22, que comprende pullulan en una cantidad de
aproximadamente el 40 a aproximadamente el 80% en peso de dicha
película, dextrometorfano en una cantidad de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 40% en peso de dicha película, y resina de
intercambio iónico polimérica sulfonada de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 40% en peso de dicha película.
24. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 23, en la que pullulan está presente en dicha
película sólida en una cantidad de aproximadamente 2 a
aproximadamente 6 mg/cm^{2}, dextrometorfano está presente en
dicha película sólida en una cantidad de aproximadamente 1,4 a
aproximadamente 2 mg/cm^{2}, y resina de intercambio iónico
polimérica sulfonada está presente en dicha película sólida en una
cantidad de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 2 mg/cm^{2}.
25. La película sólida consumible de acuerdo con
las reivindicaciones 23 ó 24, comprendiendo adicionalmente:
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en
peso de al menos un agente estabilizador;
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1% en
peso de al menos uno de al menos un agente colorante;
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 70% en
peso de agua;
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en
peso de al menos un agente edulcorante;
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% en
peso de al menos un agente aromatizante;
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4% en peso
de al menos un agente de enfriamiento;
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso
de al menos un tensioactivo;
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 12% en
peso de un triglicérido;
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5% en
peso de un conservante;
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en
peso de un compuesto de óxido de polietileno; y
aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso
de propilenglicol.
26. Un procedimiento para preparar el sólido
consumible de la reivindicación 1, dicho procedimiento
comprende:
disolver el polímero soluble en agua en agua
para proporcionar una disolución acuosa;
mezclar al menos una película soluble en agua
anterior y al menos un agente estabilizador para proporcionar una
mezcla formadora de película sólida;
combinar dicha mezcla formadora de película
sólida y dicha disolución acuosa para proporcionar un gel polimérico
hidratado;
mezclar aceites para formar una mezcla de
aceites;
añadir dicha mezcla de aceites a dicho gel
polimérico hidratado y mezclar para proporcionar un gel uniforme,
y
en el que dicho al menos un agente
farmacéuticamente activo y dicho al menos un agente enmascarador
del sabor, en el que el al menos un agente enmascarador del sabor es
una resina de intercambio iónico, se incorporan en dicho gel
uniforme;
moldeando el gel uniforme en un sustrato; y
secando el gel del molde para proporcionar dicha
película sólida.
27. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que dicho al menos un agente farmacéuticamente activo y dicho
al menos un agente enmascarador del sabor se incorporan en dicha
disolución acuosa.
28. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que dicho agente farmacéuticamente activo está sorbido a dicha
resina de intercambio iónico sin separar agente farmacéuticamente
activo sometido a intercambio iónico de agente no sometido a
intercambio iónico ; y sales que contrarrestan iones.
29. Una película sólida consumible oralmente de
acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
al menos un polímero soluble en agua
seleccionado del grupo constituido por pullulan,
hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, y mezclas de
los mismos; y
un complejo de adsorción, dicho complejo de
adsorción comprende al menos un agente farmacéuticamente activo y
al menos una resina de intercambio iónico y un agente enmascarador
del sabor; en el que dicho agente farmacéuticamente activo se
selecciona del grupo constituido por agentes antimicrobianos,
agentes no esteroídicos antiinflamatorios, antitusivos,
descongestionantes, antihistamínicos, expectorantes, antidiarreicos,
antagonistas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones,
agentes del sistema nervioso central, analgésicos y mezclas de los
mismos: y
en el que la razón del al menos un agente
farmacéuticamente activo frente a la al menos una resina de
intercambio iónico es aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1, y
en el que dicha película consumible oralmente se adapta a adherirse
a y disolverse en la boca de un consumidor.
30. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 29 en la que el agente farmacéuticamente activo
comprende dextrometorfano o sal del mismo o ambos.
31. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 29 en la que el agente farmacéuticamente activo
comprende fenilefedrina o sal de la misma o ambas.
32. La película sólida consumible de acuerdo con
la reivindicación 29 en la que el agente farmacéuticamente activo
comprende difenilhidramina o sal de la misma o ambas.
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