TWI290474B - Fast dissolving orally consumable films containing an ion exchange resin as a taste masking agent - Google Patents

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TWI290474B TW090102651A TW90102651A TWI290474B TW I290474 B TWI290474 B TW I290474B TW 090102651 A TW090102651 A TW 090102651A TW 90102651 A TW90102651 A TW 90102651A TW I290474 B TWI290474 B TW I290474B
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William S Bess
Neema Kulkarni
Suhas H Ambike
Michael Paul Ramsay
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1290474 五、發明說明（1) 明fe圍 本發明係關於迅速溶解於口中的可消耗膜，其含有掩飾 其中之藥用活性劑味道的物劑，更特定言之，這樣的膜含 有離子交換樹脂作為調味劑。 發明背景 已經知道在可食用膜介質中施用藥用活性劑。 例如，W0 9 9 / 1 7 7 5 3提出一種施用欲吸附於消化道中之 藥品的迅速溶解膜。 W 0 9 8 / 2 6 7 8 0提出一種平薄片或夾層形物，用以將活性 物質施用及釋出於口腔中。揭示於W0 98/26780中的此特 定活性成份是丁丙諾啡（b u p r e η 〇 r p h i n e )。 WO 98/20862提出一種用於口腔中之可含化粧品或藥用 活性物質的膜。 W〇9 8 / 2 6 7 6 3提出一種平薄片或夾層形物，用以將活性 物質施用及釋出於口腔中。所揭示的特定活性成份是阿樸 ^ σ# ( a ρ 〇 m 〇 r p h i n e )。 美國專利申請案第0 9/3 9 5, l〇4號亦提出將藥用劑以可食 用膜介質輸送。
Ozaki等人的美國專利案第5,411，945號提出出芽短梗孢 糖黏合劑及由彼製得的產物，包括可食用膜（實例β_2)。 除了出芽短梗孢糖以外，此產物可以包括多種成份，如： 其他多Si、抗囷劑、提供味道劑和藥用活性 5 - 1 5 行）。
Hijiya等人的美國專利幸π。，Λ 木弟3, 78 4, 39 0號提出出芽短梗 1290474 五、發明說明u) 抱糖膜及其於食品、藥品和其他對氧敏感的物質之塗覆和 包裝材料方面的用途。此專利案中的所有實例皆是將出芽 短梗抱糖混入熱水中。 已經知逼使離子交換樹脂與藥用活性劑混合可提供持續 釋出調合物。 例如’ Wen等人的美國專利案第6，0 0 1，3 9 2號提出用於口 服f控制釋出的糖漿懸浮液，其含有美沙芬吸附於聚苯乙 稀石黃酸鹽離子交換樹脂上。未提出藥用膜。
ElC^man的美國專利案第5, 98 0, 8 82號提出一種用以改善 含有藥一樹脂複合物的藥用組合物之適用性的方法，包 ^ :添加有效量的鉗合劑以降低藥一樹脂複合物中的藥之 刀，速率。雖然Eichman指出：使藥與離子交換樹脂複 合能約掩飾藥的氣味，但未提出藥用膜。 本發明者未察覺印行的文獻中對於離子交換樹脂在迅速 f解的口服可消耗膜中作為調味劑有任何建議。據此，本 务明的目的是要提出一種迅速溶解的口 有離子交換樹脂掩倚其中的藥用活性劑之氣”3 兹將此處所列所有的參考文獻列入參考。 Φ 發明概述 “本發明提出一種能夠黏著和溶解於消費者口中的可消耗 膜、’其中，此膜包含至少一種水溶性聚合物、至少一種藥 用活性劑和至少一種調味劑。 亦提出用以製造本發明之可消耗膜的方法，包含·· 將水溶性成份溶解於水中，得到水溶液；
1290474 五、發明說明（3) 使至少一種水溶性成膜劑與至少一種穩定劑混合，得到 成膜混合物；二 合併成膜混合物和水溶液 混合多種油，形成油混合物； 將油混合物加至水合的聚合物凝膠中 凝膠； 將均勻凝膠澆於底質上；及 乾燥澆注的凝膠，得到膜。 較佳實施例之詳述 得到水合的聚合物凝 並混合，得 膠； 到均勻 本發明提出一種生理上可接 和溶解於消費者口中以輸送藥 佳的膜包含藥用活性劑、離子 外成份中之至少一者：水、抗 激唾液劑、冷卻劑、界面活性 劑、黏合劑、著色劑、甜味劑 腐劑、聚伸乙化氧、丙二醇之 此處所謂的"生理上可接受" 全被接受且不會引發所不欲副 用化合物。 此處所謂π藥用活性劑”意欲 促進身體内部和/或上之結構 特別限定這些物劑；但它們必 配伍者。適當的藥用活性劑包 A. 抗菌劑，如：三氣生（t r 受的膜， 用活性劑 交換樹脂 菌劑、塑 劑、穩定 、調味劑 類。 是指施用 作用的化 含括食品 和/或功 須是生理 括，但不 i c1〇 san) 其特別可用 。根據本發 、成膜劑和 化劑、調味 劑、乳化劑 、三酸甘油 於患者上， 合物。此包 以外之施用 能變化的物 可接受且能 限定於： 、錄堪基0密 以黏著 明，較 下列額 劑、刺 、稠化 酯、防 能夠完 含可食 之後會 劑。未 與膜相 啶化
第6頁 1290474 五、發明說明（4) 氯、杜滅芬溴化物（d 〇 m i p h e n b r 〇 m i d e)、四級銨鹽、鋅化 合物、血根驗(二s a n g u i n a r i η e )、氟化物、雙脈啶 (alexidine)、渥克定（octonidine)、EDTA 之類； B ·非類固醇抗敏藥，如：阿斯匹靈、醋胺酚 (acetaminophen)、異丁苯丙酸、羥基苯丙酸、二氟苯水 揚酸、苯氧苯丙酸#5、曱基蔡丙酸、四苯酸[[比酸納、Π弓丨D杂 美洒辛（indomethacin)之類； C·止咳劑，如：退咳露（benzonatate)、乙二石黃酸咳美 芬（caramiphen edisy late)、薄荷腦、美沙芬溴酸鹽、鎮 咳寧（chlophedianol)鹽酸鹽之類； D·解充血藥，如：擬麻黃素鹽酸鹽、苯基麻黃素、苯 基丙醇胺、擬麻黃素硫酸鹽之類； E ·抗組織胺，如··馬來酸溴苯胺、馬來酸氣苯胺、馬 來酸〇比氣本甲氧胺、#馬酸、克菜馬斯丁（clemastine f umar a t e )、馬來酸右旋溴苯π比胺、鹽酸苯海拉明 (diphenhydramine hydrochloride)、鹽酸雙苯拉林 (diphenylpyraline hydrochloride)、馬來酸D比唆庚口定 (azatadine me 1 eat e )、檸檬酸苯海拉明、丁二酸d比苯曱 乙胺（doxylamine succinate)、鹽酸異丙嗪、馬來酸新安 替根（pyri 1 amine male ate)、擰檬酸吡甲胺、鹽酸吡咯吡 胺（triprolidine hydrochloride)、阿奎凡斯定 (acrivastine)、洛拉塔啶（loratadine)、溴苯ΰ比胺、右 旋溴苯吡胺之類； ?.袪痰劑，如：癒創木酚甘油酯（忌113丨£61163丨11)、吐根
第7頁 1290474 五、發明說明（5) (ipecac)、碘化鉀、萜品水合物之類； •抗腹’舄^ ’如·氣苯哌驢胺（1 〇 p e r a m i d e )之類； —H · I “員抗劑’如·氮苯氫異咬（fam〇tidine)、雷尼替 定（ranitidine)之類； I ·吳子抽取抑制劑，如：阿米布萊嗤（〇m e p r a z〇1 e )、 藍梭布萊唑（lansoprazole)之類； J· 一般無選擇性CNS抑制劑，如：脂族醇、巴比土酸鹽 之類； K · 一般無選擇性C N S刺激劑，如：咖。非因、尼古丁、番 木II驗、苦味素、伸戊四σ坐之類； L ·選擇性地修飾C N S的藥物，如：苯海因 (phenyhydantoin)、苯巴比妥、去氧苯比妥、氨曱醯氮罩 、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、苯甲二氮罩、 本並_一氣$隹罩、本乙&&胺、苯丁酿服、乙酸σ坐胺、硫嗟 D秦（su 1 th i ame )、溴化物之類； M. 抗帕金森氏症樂’如：左旋多巴（ieVQdQpa)、金鋼 胺之類； 參 N ·麻醉一止痛劑，如：嗎啡、海洛英、氯化嗎啉酮 (hydromorphone)、5-曱基二氫嗎啡酮、氧化嗎啉酮 (oxymorphone)、羥曱左嗎南（levorphanol)、可待因、二 氫可待因酮、西可酮（X y c 〇 d ο n e )、丙烯嗎啡、那諾松 (naloxone)、納屈酮（naltrexone)之類； 0 · 鎮痛解熱劑，如：水揚酸鹽、保泰松 (pheny lbutazone)、吲D朵美洒辛、非那西汀之類；及
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五、發明說明（6) P.精神病藥，如：氮丙嗪、甲基異丁嗪、氟哌咬醇、 氯氮平（clozapine)、利血平（reserpine)、丙味嗦、 〜 環丙胺、苯乙肼、裡之類。 ，、反本 根據本發明，藥用活性劑在迅速溶解膜中的用旦 有效樂用活性劑量的量而定。每片迅速溶解口服膜所# i 送之特疋藥用活性劑的量之回顧列於附表A中。、 ’
附表A 藥用活性劑 馬來酸氯苯吡胺 馬來酸溴苯吡胺 右旋氯苯吡胺 右旋溴苯吡胺 鹽酸吡咯吡胺 阿奎凡斯定 馬來酸哌D比庚淀 洛拉塔定 鹽酸苯基麻黃素 美沙芬溴化氫 _基苯丙酸 丁 二酸蘇 Η 三同（Sumatriptan °坐咪三同（zolmitriptan) 氣苯哌醯胺 氮苯氫異奎 尼古丁 4毫克 4毫克 2毫克 2毫克 2 · 5毫克 8毫克 1毫克 1 〇毫克 10毫克 10-30毫克 12. 5-25 毫克 Succinate) 35-70 毫克 2. 5毫克 2毫克 10毫克 2毫克
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五、發明說明 1 2 · 5 ~ 2 5 毫克 3 〇毫克 鹽酸苯海拉明 鹽酸擬麻黃素 用於本發明之膜的較佳離子交換樹脂為水溶性者，其含 括具共價鍵官能基之藥用惰性有機或無機基質，其於適^ pH條件下為離子或可被離子化。此有機基質可以是合^ ^ (如：丙烯酸、異丁烯酸、磺化的苯乙烯、磺化的二乙稀 基本之聚合物或共t物）或部分合成物（如：經修倚的纖維 素和葡聚糖）。無機基質亦可以是，如··藉由增添離子基 而修飾的矽膠。此共價結合離子基可以是強酸性（如·♦續 酸）、弱酸性（如：叛酸）、強驗性（如：四級胺）、弱驗性 (如：一級胺）或酸性和鹼性基團之組合。通常，適用於離 子交換層析術及水的去離子處理應用上的這些類型的離子 交換劑適用於這些控制釋出的藥劑。這樣的離子交換劑述 於 H.F.Walton，"Principles of I〇n Exchange(離子交 換原理）11 3 1 2 - 3 4 3頁。本發明所用的離子交換樹脂的交換 能力低於約6毫當量/克，以低於約5 · 5當量/克為佳。 此樹脂與選自能夠交聯聚苯乙稀的二官能性化合物之交 聯劑交聯；此為此技術一般知道者。較佳情況中，交聯劑 疋一乙稀基或多乙烯基化合物。最佳情況中，交聯劑是二 乙烯基苯。以樹脂總重計，樹脂交聯程度約3至約2 〇 %，以 約4至約1 6 %為佳，約6至約1 0 %更佳，約8 %最佳。此樹脂藉 此技術習知的方法與交聯劑交聯。 離子交換樹脂尺寸以在約2 0至約2 0 0微米範圍内為佳。 顆粒尺寸實質上低於所有加工步驟難以操作的下限。顆粒 1290474 五、發明說明（8) 尺寸實質上尚於上限，如，一般可取得的球形離子交換樹 脂的顆粒尺寸q直徑高至約1 〇 〇 〇微米，在液態製劑中為細 粒且施以乾燥一脫水循環時比較容易破碎。 可用於本發明的代表性樹脂包括AMBERLITE IRP-69(得 自Rohm and Haas)矛口Dow XYS — 4 0 0 1 0· 00 (得自 The Dow Chemical Company)。此二者皆是磺化的聚合物，其由經 8 / —乙細基本父聯的聚苯乙沐構成’其離子交換能力約 4 · 5至5 · 5毫當量/克乾樹脂（H+形式）。它們的差異點基本 上在於物理形式。AMBERLITE IRP-69包含尺寸範圍47至 1 4 9微米的不規則形狀顆粒，藉由研磨原有的錢I 丁e IRP-120大尺寸球粒而得。Dow XYS-40 0 1 0· 〇〇產物包含尺 寸範圍4 5至1 5 0微米的球形顆粒。其他有用·的交換樹脂 Dow XYS-40 0 1 3.0 0是磺化的聚合物，其由經8%二乙稀基苯 交聯並經四級銨基官能化的聚苯乙烯構成，其離子交換能 力一般在約3至4毫當量/克乾樹脂範圍内。 最佳的樹脂是AMBERLITE IRP-69。但較不希望採用的實 施例中’調味劑並非一定要是離子交換樹脂。這些實施^ 中，調味劑可以是，如：三矽酸鎂。請參考，如·· peter 等人的美國專利案第4, 6 5 0, 6 63和4, 581，23 2號。聚合物 (如：EUDRAGIT E(Rohm and Haas))和 / 或纖維素（:：乙 基纖維素）之類亦可掩倚味道。 根據本發明之膜中所用成膜劑可以選自包括出芽短梗孢 糖、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙某 維素、聚乙烯基吡咯啉酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇:藻
1290474 五、發明說明（9) ^鈉。承乙二醇、黃酸樹膠、龍膠、古阿樹膠、金合歡 膠2 ^伯膠，聚丙烯酸、異丁烯酸曱酯共聚物、羧基乙 稀^ ♦合物、殺粉醣、高澱粉醣澱粉、羥丙基化的高澱粉 $广广·、糊精、果膠、甲殼素、聚甲殼糖、左聚糖、艾西 e sinan)、膠原、動物膠、玉米蛋白、穀蛋白黏膠 人 i蛋白萃出物、麥蛋白萃出物、酪蛋白及它們的混
二η η , ^佳成膜劑是出芽短梗孢糖，其量範圍由膜重量的 7〇曹旦G至約"重量％ ’以約30至約8〇重量％為佳，約45至約 里/更佳’膘重量的約6〇至约65重量％又更佳。 產物/特别^明’否則此處所用的"重量％ 是相對於最終 π μ &即，膜，而非製膜所用調合物），用以指出各成份所 日士: t乾重百分比。因為實際上，膜基本上保有-些製備 才入、f水和/乙醇，所以此理論值可能與實驗值不同。 在二ί夏相/高的實施例中，希望避免實質量的保濕劑存 I私a以膜中不含保濕劑為佳），以免製造過度濕潤、自 朔几〇的膜。特別地，希望以甘油（其亦為保濕劑）以外的 人劑和山梨糖醇（其為溫和的保濕劑）以外的甜味劑調配 3油量高的膜。
唾液刺激劑亦可加至根據本發明的膜中。有用的唾洋 激劑是美國專利案第4, 82 0, 5 0 6號所提出者。唾液 包括食物酸(如：檸檬酸'乳酸、頻果酸者肉桂Π $酸、己二酸、富馬酸和酒石酸）。較佳的食物酸是檸 和抗壞的血酸。唾液刺激劑在膜中的量由約〇_ 至、.，勺12重篁/。’以約！重量％至約10重量％為佳，約2.5重
1290474 五、發明説明（1〇) 至約6重量％更佳。 較佳塑化劑包括三醋精，其量由約〇至約2 〇重量％，以約 〇至約2重量％為佳。其他適當的塑化劑包括一醋精和二醋 精。 較佳的冷卻劑包括丁二酸一薄荷酯，其量由約0. 0 0 1至 約2 · 0重量％，以約0 · 2至約0 · 4重量％為佳。含丁二酸一薄 荷酯的冷卻劑得自Mane, Inc·。其他適當的冷卻劑包括 WS3、WS23、U 1 tracool 11 之類。 較佳界面活性劑包括脂肪酸的一和二甘油酯及聚氧伸p 基山梨糖醇S旨’如：Atmos 300和p〇iySOrbate 80。界 面活性劑的添加量由膜重量的約0 · 5至約1 5重量％，以約1 至約5重量％為佳。其他適用的界面活性劑包括普魯羅尼 酸（pluronic acid)、月桂基硫酸納之類。 較佳穩定劑包括黃酸樹膠、豆莢膠和鹿角膠，其量是膜 的約0至約10重量％，以約〇· 1至約2重量％為佳。其他適當 的穩定劑包括古阿樹膠之類。 較佳乳化劑包括三乙醇胺硬脂酸酯、四級銨化合物、蟲 膠、明膠、卵磷脂、膨潤土、鋁矽酸鎂鹽之類，其量由約 0至約5重量％，以約0 · 0 1至約〇 · 7重量％為佳。 較佳稠化劑包括曱基纖維素、羧基曱基纖維素之類’其 量由約0至約2 0重量％，以約0 · 0 1至約5重量％為佳。 較佳黏合劑包括澱粉，其量由膜的約0至約1 0重量％ ’以 約〇· 01至約2重量％為佳。 可含括的適當甜味劑為嫻於此技術者所習知，包括天然
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如 五、發明說明（11) 和人造甜味劑。適當甜味劑包括 木 A·水溶性壯味劑，如··單糖，二糖和多糖，如 糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果 ° 糖、反轉糖（^生自嚴糖的果糖和葡萄糖 物“、麥芽 广解崎、玉米糖褒固體、二氮苯基苯乙：= (nionellm)、斯替維泔（stevi〇side)和甘草； 豕那林 B細水溶性人造甜味劑，> :水溶性糖精鹽，即 的鈉或鈣鹽、環己胺基磺酸鹽、3, 4—二 糖精 氧雜噻嗪—4 -酮—2, 2- * 片 从〇甲基-1，2, 3- :七1 ’ 2, 3:氧雜噻嗪-4-酮—2, 2_二氧化物的鉀鹽(：6:、 分-K(acesulfame-K))、糖精的游離酸形式之類； y。 C.以二胜肽為基礎的甜味劑，如：L_門冬胺酸衍 甜味劑，如：L-門冬胺基-L_苯基苯胺甲酯（阿斯巴甜和 吳國專利案第3, 492, 1 3 1號中描述的材料、L_ α_門冬 Ν (2’2,4,4-四甲基-3-噻坦基（1^41：31171乃_])_苯胺醯二 水合物、L-門冬胺基-L-苯基甘油和L_門冬胺基吒―2 5_二 氩苯基甘油的甲酯、L-門冬胺基_2,5_二氫_L_苯基苯胺、 L-門冬胺基-L-(卜環己基）苯胺之類； D ·衍生自天然生成水溶性甜味劑的水溶性甜味劑， 如· 一般糖（蔗糖）氯化衍生物，此可由如··舒可洛糖 (s u c r a 1 〇 s e )的產物描述得知；及 E·以蛋白質為基礎的甜味劑，如：thaumat〇cc〇us danielli (Thaumat i η I 和 j j ^。 通常’有效ΐ的輔助甜味劑用以提供特定組合物的所欲
第14頁 1290474 五、發明說明（12) 甜味程度，此量隨選用的甜味劑而改變。使用容易萃出的 甜味劑時，此量通常是組合物的〇· 〇1%至約1〇%。前述A系 列，中所述的水溶性甜味劑用量通常是約〇 · 〇丨至約丨。重量 °系約5重量％為佳。由甜味劑的已知甜化能力，A 同I; B味劑“：甘草)用量可以與B-E謝^ 重量％，β約2E系列中所述甜味劑用量通常約〇· 01至約10 些量用以達到至=8重量％為佳，約3至約6重量％最佳。這 ’、’、闕。當然：'乂甜未私度，與任何選用調味劑油的味道 人可用調味劑勺口服施用的膜不須添加甜味劑。 4:味劍。此技術之人士已知者，如：天然和 的茗/或油、/未剤可以選自人造調味油和調味用芳 油、：物及它們的，奶油樹脂和或植物、葉、花、果..等 油、：桂％、薄存、：合品。調味油的代表例包括：綠薄荷 然或合：f油、鼠尾草：香:由本月桂油、百里香油、雪松 松橘屬^物調味劑如.：ί的油。亦可使用加工的天 :果調；;V包括檸檬、二巧萄克V终 或藏用二鳳梨、杏Vv)水蜜桃、草募、覆盆子、櫻 畔種水果調鳴卞未劑包括薄荷、人造表:彳』以早獨使用 ^之_的調味=，它們可單獨使用或r卓、肉桂衍生物和 乙縮醛、—蜊，如： —併用。可以使用醛和 香，.耸〜氧香芹秘Λ醋酸月桂酉曰、月桂醛、磁、_ 荨。通常，3醋酸鹽、甲酸丁子醃知松鉍、一 可以使用任佃網“二香酯、對-甲基菌 °背或食品添加劑，如述 第15頁 1290474 五、發明說明（13) 於 NaUonal Academy of 8〜臟，Chemicals Used in Food Processing (食品加工用化學品）第63_258頁者。醛 调味劑的其他例子包& ’但不限定&，乙醛（蘋果卜苯甲 搭(樓桃’杏仁）、肉桂輕（肉桂）、檸檬醛（檸檬、萊姆）、 杈钯醛’即’ /S #棣齡（檸檬、萊姆）、癸搭（柳橙、檸 檬）、乙基香草搭（香草、奶油）、天芥菜精十胡椒搭 (香草、奶油）、香草路（香草、奶油）、戍基肉桂搭（辛 辣水果香）、丁搭（奶油、起士）、戊搭（奶油、起士）、香 修飾物，許多類型〉、癸搭（柑橘水果〕搭（柑橘 水幻、C-9搭（柑橘水果）、c_12駿（掛橘水果）、2—乙基丁 备（每屬水果），己酿，即，只4 q ^ , , P 反式—2-(莓屬水果）、甲苯基 ^櫻桃、杏仁）、藜屋駿（香草）、2,6_二甲基_5_庚搭， 射仏说从7、 ，—甲基辛(綠色水果）和2 -十二 $ ® Μ ΛΛ Α 葡珣、匕們的混合物之類。 所用调味劑的一般選擇方式早 ^ ^ m ul 飞疋调味類型、個別味道和所 奴強度。因此，可以改變其量 n 衿婵沾㈣/μ产加 件到最終產物所欲結果。 3的嫻於此技術範圍能力 通常，可用量是約〇· i至約3〇重 个/貝…。月扪只驗。 佳，約δ至約10重量％更佳。 。，以約2至約25重量％為 本發明之組成物亦可含有顏料 效製造所欲顏色的量。本發明=色诏。顏料用量是有 二氧化鈦），其摻雜量不超過約5 色劑包括顏料（如： 為佳。著色劑亦可包括適用於食品里t，以低於約1重量％ 天然食品顏色和染料。將這些 σ、藥品和化粧品應用的 二I邑劑稱為FD&C染料和沉殺 1290474 五、發明說明（14) ' "一" ^料。。可用於前述範圍的材料以水溶性為佳，包括FD&C ^色2號’其為"5，5 -靛藍錫二磺酸的二鈉鹽。類似地，被 稱為綠色3號的染料包含三苯基甲烷染料，其為4-[4_Ν-乙 基一對_石黃基苯甲胺基]一伸甲基]—[hN—乙基一 N—對—磺基苯 , ]5 衣已一 3进亞胺]的一納鹽。所有的FD&C和D&C染 料及它們的相關化學結構可見於Ki rk —〇thmer
EnCycl〇pedia of Chemical Technology, 5,857-884 ，茲 將其中所述者列入參考。 此膜亦可，包括三酸甘油酯。三酸甘油酯的例子包括植物 油（如·玉米油、葵花油、花生油、撖欖油、菜籽油、大 丑油及它們的混合物。較佳的三酸甘油酯是撖欖油。此三 酸甘油酯加至膜中的量是膜的約〇· i重量％至約12重量％ 以約0. 5重量％至約9重量％為佳。 ° 和效能。嫻於此技術者知道用以評估藥用調合物中 此膜可以包括防腐劑，其量是膜的約〇 · 〇 〇丨重量％至約 重量％，以約0, 01重量％至約1重量％為佳。較佳防腐劑勺 苯曱酸鈉和山梨酸鉀。其他適用的防腐劑包括，但匕 於，EDTA鹽（乙二胺四醋·酸的鹽類，如：eDTA二納）和 疋 羥基苯甲酸酯（如：羥基苯曱酸曱酯、乙酯、丙_或"對: 或山梨糖酸。前面所列防腐劑僅是例子，各調合物3中了曰） 種防腐劑須以經驗為基礎地評估，以確定防腐劑的配的各 之防腐 劑效能的方法。 此膜亦可包括聚伸乙化乳化合物。聚伸乙化氡化八 分子量由約50, 0 0 0至約6, 0 0 0, 0 0 0。較佳的聚伸乙\物的 U孔化 1290474 五、發明說明（15) ' ^-— 合物 ^:Uni〇n Carbide Corporation 供應的 Ν-10。此聚伸 乙化氧化合物的添加量是膜的約〇· 1重量％至約5重量％，以 約0 ♦ 2重量％至約4. 0重量％為佳。 此膜亦包括丙二醇。此丙二醇的添加量是膜的約1重量％ 至2 20重量％，以約5重量。/。至約15重量％為佳。 所製備根據本發明之膜的方法能夠將油成份包封於成膜基 質中亚維持膜的完整性，即使膜含有1 0重量％或以上的油 # η \ ί備根據本發明之膜的某些方法中，成膜成份混合 剜^ :以水合，而水溶性成份則與有機成份和界面活性 二二二二，水溶液中混合°這些方法中，最終調合物的較 性；(如^ :混合成膜相、水相，之後混入包括界面活 片 ♦山梨醇酯80和阿堂斯（Atoms) 3 0 0 )的有機相 成Ρ ί ^料混合直到乳化。其他實施例中，藉由使水溶性 膜I 水中，之後將膠加至水合物中而使含水相和成 、:成單相。之後將有機相之後加至此單一含水相中。 俨I ^ ί合物堯於適當底質上並乾燥成膜。此膜以空氣浐 此^可恤風下乾燥為佳，並切成所欲尺寸、包裝和儲存。 、一里/q為佳，約4°/。至約7重量％更佳。 膠成膜，I以包括出芽短梗孢糖和穩定劑，如：黃酸樹 4 48 ^ $膠和鹿角膠。這些成份混合並於水中水合約3 〇至 人廍、日^ ’形成凝膠。此水加熱至約25至約45 t以促進水 ^ 水里約4 〇至8 0 %凝膠。所得水合膠之後冷卻至約
第18頁 1290474 發明說明（16) 2 0至約3 0 C達約1至約4 8小時。此水以去離子水為佳。 較佳實施例申，水相包括加熱至約6 0至9 〇它（以7 〇至8 〇 t為佳）的水及成份（如··藥用活性劑、離子交換樹脂 其他掩飾劑）、顏料、防腐劑和甜味劑）。此水以去ς子 為佳，用畺疋隶終滅膠混合物的約5至約8 〇重量％。 藥用活性劑吸收於離子交換樹脂（或其他掩飾劑） 須自未經交換的物劑和平衡離子鹽中分離經 用活性劑。 丁又換的樂 藥用活性劑吸附於離子交換樹脂顆粒上， /樹脂複合物，此為習知技巧，示於美國專活择 劑
^ ”仪-7，不於吳國專利安 2,9 90’332 號和4,221，778 號。通常，藥 =f 水性懸洋液混合，較差的實施例十，^生二=樹脂的 合物：可以藉由測定反應介質的pH變化或：藉由 活性劑或鈉的濃度變化而债測 =9 /J疋藥用 劑。 肖成1及附於樹脂上的藥用活性 技1 =根據四個—般反應使藥用活性劑纟士人於 礎樂用活性劑例有：（a)樹脂（Na、二。於树知上。基 式）；（b)樹脂（Na形式）和藥用活性1ιΚ樂用活性劑（鹽形 («形式）和藥用活性劑（:^和^ =驗）；（C)樹脂 用活性劑（游離驗）。除了⑷以外的二細脂（11形式）和藥 臬用活性劑競争樹脂上的結合位、口為與 ^ /性劑結合量而形成陽離子副i & / /平衡時的 劑而言1藉反應U)就能使華用物/就驗性藥用活性 合於樹腊。 使樂用/舌性劑依化學計量地結
1290474 五、發明說明（17) =可以進行四種類似的結合反應使酸性藥用活性劑結合於 ，離gg子父換樹脂。這些包栝（3 )樹脂（C 1_形式）和藥用活性 ^ =式），（b)樹脂（c Γ形式）和藥用活性劑（游離酸）； 樹脂（jH形式）和藥用活性劑（鹽形式）；和（〇樹脂（〇H_ ^ 和藥用活性劑（游離酸）。除了（d)以外的所有反應都 二因為j反應時，與陰離子藥用活性劑競爭樹脂上的結合 物A ^ i平ί時的藥用活性劑結合量而形成離子性副產 使藥^活性硎^酸性藥用活性劑而言，僅藉反應（d)就能 士?妯，1 、化學計量地結合於樹脂。此結合可以， 如·此技術中已知的分批或管柱- 幸父不希望採用的實絲办丨丄 未吸附的藥用活性劑：、/或水清洗，以確保移除任何 溫度風乾。 匕设合物通常在盤中於室溫或提高 吸附複合物中，筚用、、去 附劑之間的比例是約i V 吸附物與離子交換樹脂吸 佳，約1 :1最佳。使用夺約3 :1，以約1 :2至約2 : 1為 美觀考量。 更用超過1 : 3比例的唯一限制是經濟和 L於離？交換樹脂中的藥用活性劑量範圍由約25至約 以樂用活性劑/樹月旨吸附複合物（下 =劑/樹脂複合物"或"複合物"）。較佳情況中為樂用 :子交換樹脂的藥用活性劑量範圍由約33至約”重量;;於 :性巧/樹脂禝合物。最佳情況中，吸附於離子交換樹 9中的樂用活性劑量範圍由約40至約60重則用活性劑
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/樹脂複合物。 調合物中的藥用活性劑/樹脂複合物量調整至在預定時 間内輸送預定藥用活性劑的量。 、 例如，本發明的較佳止咳膜每丨2小時施用一次，以約工2 小柃供應須此施用之患者藥用有效量的美沙芬。當藥用活 性劑·離子交換樹脂平均比約1 : 1時，以1英吋χ 1 · 2 5英时 (2· 54公分χ3· 18公分）計，本發明之膜的典型成人劑量約 60至約190毫克，並含有約20至約1 30毫克藥用活性劑/樹
脂複合物量，以輸送約5至約6 5毫克藥用活性劑（如··美沙 芬溴化氫）。 、9 本發明之特別佳的實施例中，出芽短梗孢糖存在於膜中 的置約2至約6宅克/平方公分，美沙芬存在於膜中的量約 1 · 4至約3毫克/平方公分，績化的聚合物離子交換樹脂存 在於該膜中的量約1 · 4至約2毫克/平方公分。
適用於這些製劑的止咳用藥用活性劑是酸性、兩性或最 常是驗性止咳劑。可用於本發明之驗性藥用活性劑的例子 包括，但不限定於’美沙芬、苯海拉明、咳美芬、卡戊烧 (c a r b a p e n t a n e )、乙基嗎啡、那可汀和可待因。此外，本 發明的止咳劑力另包含能夠有效治療除咳漱以外之症狀的 額外物劑。換言之’本發明之膜中可以包含多種類型的藥 用活性劑。例如，含止咳劑的膜中，膜另可包含抗組織 胺、仿交感神經作用的藥用活性劑（鼻部解充血藥、支氣 管擴張藥）、止痛劑、抗炎劑、咳嗽抑制劑和/或祛痰 劑，這些為嫻於此技術者所習知，此處不須詳細討論。
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五、發明說明（19) j施例中，此處所提出之某些百分比的膜含有未娘淨牵 用活性劑〆樹脂複合物。剩餘的藥〉：：： 京物：進-步特徵在於有塗層存在。本發明的二= 汽月匕ί績釋出的組成物中之約20至約m藥用活性劑/ 塗覆為佳。塗層是水可穿透的擴散塗料：使 :::者，夠選擇性地視包含本發明之藥用活性劑/樹月t 稷δ物的藥用組成物所須地修飾溶解情況。 、曰 一般而言，此塗料可以是多種慣用的天然 =中之任何者，其單獨使用或彼此併用及與“劑、： =··等形成摻合物地使用，其具有擴散屏障性質且身i 樂性或毒性。通常，塗料的主要組份必須不溶解於水中",，、 :可被水和藥用活性劑所穿透。但是’希望摻雜水溶性物 匕如/甲錢維素）以改變塗層的穿透性，或者摻雜不溶 解於馱中但溶於鹼中的物質作為腸内塗層。此塗料可以 水性流體中之懸浮液或在有機溶劑t之溶液形式施用。 當的此塗料例由R · C · R 〇 w e述於"M a t e r i a 1 s u s e d丄n Pharmaceutical Formulation (藥用調合物中所用材 料 VU.T.Florence 編輯，Blackwell Scia+.r w^j.enti r ic
Publications, Oxford， 1 -36 ( 1 98 4))。兹將其中所述者 列入參考。較佳情況中，水可穿透的擴散屏障選自乙美 維素、甲基纖維素及它們的混合物。更佳情況中，此^ = 是SURELEASE (Colorcon製造），其為以水為基礎的乙^纖 維素乳膠’經癸酸二丁酿或經植物油塑化。屬本發明^圍
第22頁 1290474 五、發明說明 内的其他非限制性塗料有^1^(：(^1[(1^(：製造，其為乙基纖 維素彳疑孔膠）、=以溶劑為基礎的乙基纖維素、蟲膠、玉米 蛋白質、松香酯、纖維素乙酸酯、EUDRAG ITS (Rohm and Haas 〇f Philadelphia製造，其為丙烯酸樹脂）、矽酮彈 料 '聚（氯乙烯）曱基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。 傳統塗覆溶劑和塗覆程序（如：流化床塗覆和噴塗）可用 以塗覆此顆粒。流化床塗覆技巧見於，如：美國專利案第 3, 0 8 9, 8 24、3, 1 1 7, 027 和 3, 2 53, 944 號。此塗層通常施用 於藥用活性劑/樹脂複合物，但亦可在樹脂與藥用活性劑 複合之前施用於樹脂。塗覆溶劑的非限制例包括乙醇、二 氣曱烧/丙酮混合物、塗覆乳液、甲基丙酮四氫呋喃、四 氯化碳、丁酮、二氯乙烷、三氯乙烯、己烷、甲醇、異丙 醇、曱基異丁基酮、曱苯、2 -硝基丙烷、二甲苯、異丁 醇、乙酸正丁酯。 較佳情況中，經塗覆的藥用活性劑/樹脂複合物的塗覆 範圍由約40至約70%(重量/重量）藥用活性劑/樹脂複合 物。更佳情況中，藥用活性劑/樹脂複合物的塗覆範圍由 約45至約55%(重量/重量）藥用活性劑/樹脂複合物。最 佳情況中’藥用活性劑/樹脂複合物的塗覆範圍是約 50%(重量/重量）藥用活性劑/樹脂複合物。可以視所欲 地藉由改變塗覆量和/或藉由使用經塗覆/未經塗覆的複 合物混合物而選擇性地修飾溶解狀況。 非水合之經塗覆和未經塗覆的藥用活性劑/樹脂複合物 之平均顆粒尺寸分別是約6 〇至約2 0 0和約6 0至約2 5 0微米。
第23頁 1290474 發明說明（21) 較佳情況中，經塗覆的藥用活性劑/樹脂複合物之平均顆 粒尺寸介於約7=0和約19〇微米之間，約7〇至約18〇微米最 佳。較佳情況中，未經塗覆的藥用活性劑/樹脂複合物之 平均顆粒尺寸介於約55和約16〇微米之間，約6〇至約15〇微 米最佳。希望約85%(約95%為佳，約98%最佳）樹脂顆粒的 尺寸介於前述範圍内。調整至這些範圍内有利於最終調合 產物的所々人美觀性質。樹脂美沙芬複合物的顆粒尺寸亦以 在這些範圍内為佳。 實施例中，旎夠將成膜成份加以水合並在未加熱的情況 下合併所有成份。此方法包含將水溶性成份溶解於水中， 形成含水混合物；混合粉末形式的成膜成份，形成粉末混 合物；將粉末混合物加至含水混合物中，形成水合的聚合 物/錢膠，水合的聚合物凝膠於室溫攪拌約3 〇分鐘至約4 8小 時；混合冷卻劑、薄荷腦和任何其他油，形成油混合物； 將油混合物加至水合聚合物凝膠中並混合直到均勻；去除 膜中的空氣，直到氣泡被移除，將均勻混合物澆在適當底 質上；乾澆鑄的混合物，形成膜。&方法於未將水加熱 ，況下使得成膜成份水合，此降低製程中的能量花費及 =發揮發性成伤的所不欲損耗。此外，在兩個步驟中混合 這些油，減少調味劑損耗。 不希望為理論所限，咸信因為被稱為道南（Donnan)平衡 =離子效應、’使得成膜成份可以在未加熱的情況下水合及 此合。在溶液中有足以降低形成之聚合物凝膠之黏度的電 解質存在時，使成膜劑水合，藉此提高水合法的效能。調
1290474 五、發明說明（22) 合物中的水溶性成份提供電解質，其於添加成膜劑之前先 溶解於水合溶液中。高剪力混合亦加速水合作用，其打散 結塊的粉末，提供較大表面積與水接觸。此外，剪切區域 產生的局部加熱效應提供水合能量，不會實質上提高物質 溫度。 實例 現將參考下列實例而更詳細地說明本發明，但應瞭解本 發明不在此限。 實例1
根據下列程序，合併附表1中所列成份，得到止咳膜的 例子： ^ A ·水加熱至5 0 °C。山梨酸鉀和甜味劑藉攪拌而溶解於 水中。進一步混合時，添加二氧化鈦，形成製劑A。 β ·成膜成份（如：黃酸樹膠、豆莢膠、鹿角膠和出芽短 梗孢糖）於另一容器中混合，形成製劑Β。 ’ C·迅速混合的情況下，製劑Β緩慢地加至製劑八中， 後於減低速率混合一夜，得到製劑C。 D·甘油和撖欖油於另一容器中混合，之後藉由加熱至
4 5 °C而使薄荷和甘草一銨（MAG)溶解於其中，形士、制;^ I烕製劑D。 E·製劑D加至製劑C中，充分混合，之後於持續混合的 情況下添加調味劑，製得製劑E。 ' 0 F ♦之後，經乙基纖維素塗覆的美》少分*於混合時加至势 劑E中。視情況地使用1 0%檸檬酸溶液將pH調整至6· 〇，得 到製劑F(僅實例1 -3)。
第25頁 1290474 五、發明說明（23) 製劑F倒在模具上並澆鑄於室溫形成所欲膜。此膜於溫 風中乾燥並切成所欲尺寸（如：視劑量和口感而定）以進行 辨味試驗。此膜切成1英吋xl. 25英吋（2. 54公分X3. 1 8公 分）劑量單元，各者厚度是〇· 0 0 9 ± 0· 0 0 2英吋（0· 23 ± 0· 05 毫米），重為70±3毫克。 亦根據前述者製得安慰膜以利評估，如：評估活性膜的 味道和外觀。
第26頁 1290474 五、發明說明（24) 附表1 材料 批料重量/ 貧量％ 克/批 % (重量/重量)* 毫克/劑* 活性膜％* (重量/重量) 實際批料％ (重量/重量） 經塗覆的美沙芬 (55%DM) 103.6291 27.3000 29.5775 9.3899 黃酸樹膠 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1713 0.0544 豆莢膠 0.0700 0.7000 0.2837 0.1844 0.1998 0.0634 鹿角膠 0.3000 3.0000 1.2159 0.7903 0.8563 0.2718 出芽短梗孢糖 16.0000 160.0000 64.8466 42.1503 45.6666 14.4976 山梨酸鉀 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1713 0.0544 阿夕沙芬鉀鹽 0.5000 5.0000 2.0265 1.3172 1.4271 0.4531 阿斯巴甜NP 1.4000 14.0000 5.6741 3.6882 3.9958 1.2685 純水 75.3264 753.2640 68.2534 費斯枯(Phy scool) 0.1000 1.0000 0.4053 0.2634 0.2854 0.0906 薄荷腦 1.0000 10.0000 4.0529 2.6344 2.8542 0.9061 檸檬酸 0.0710 0.7100 0.2878 0.1870 0.2026 0.0643 櫻桃調味劑 (Givudan) 0.1500 1.5000 0.6079 0.3952 0.4281 0.1359 薄荷調味劑 0.5000 5.0000 2.0265 1.3172 1.4271 0.4531 甘草酸-銨(MAG) 0.0100 0.1000 0.0405 0.0263 0.0285 0.0091 聚山梨醇酯 80 NF 0.3500 3.5000 1.4185 0.9220 0.9990 0.3171 阿堂斯300 0.3500 3.5000 1.4185 0.9220 0.9990 0.3171 甘油 3.0000 30.0000 12.1587 7.9032 8.5625 2.7183 撖欖油 0.5000 5.0000- 2.0265 1.3172 1.4271 0.4531 FD&C綠色3號 0.0026 0.0260 0.0105 0.0068 0.0074 0.0024 二氧化欽 0.2500 2.5000 1.0132 0.6586 0.7135 0.2265 水/油活性劑總量 0.0000 100.0000 65.0000 與活性劑合計 總量 100.0000 1103.6291 92.3000 100.0000 100.0000 *假設所有的水 皆蒸發
活性膜有顆粒感且有苦味。 實例2
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II 1290474 五、發明說明（25) 根據實例1的方法製得成份列於附表2的比較用膜。 附表2 材料 於批料中之 %(重量/重量） 克/批 安慰膜％ (重量/重量) 毫克/劑* 活性膜％* (重量/重量) 真實批料％ (重量/重量） 經塗覆的美沙芬 (53.5% DM) 106.4239 28.0374 30.1356 9.6187 黃酸樹膠 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1699 0.0542 豆莢膠 0.0700 0.7000 0.2837 0.1844 0.1982 0.0633 鹿角膠 0.3000 3.0000 1.2159 0.7904 0.8495 0.2711 出芽短梗孢糖 16.0000 160.0000 64.8493 42.1520 45.3065 14.4610 山梨酸鉀 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1699 0.0542 阿夕沙芬钟鹽 0.5000 5.0000 2.0265 1.3173 1.4158 0.4519 阿斯巴甜NP 1.4000 14.0000 5.6743 3.6883 3.9643 1.2653 純水 75.3274 753.2740 68.0819 費斯枯 0.1000 1.0000 0.4053 0.2635 0.2832 0.0904 薄荷腦 1.0000 10.0000 4.0531 2.6345 2.8317 0.9038 檸檬酸(用以調整 至 pH 6.0) 0.0700 0.7000 0.2837 0.1844 0.1982 0.0633 櫻桃調味劑 (Givudan) 0.1500 1.5000 0.6080 0.3952 0.4247 0.1356 薄何调味劑 0.5000 5.0000 2.0265 1.3173 1.4158 0.4519 甘草酸-銨(MAG) 0.0100 0.1000 0.0405 0.0263 0.0283 0.0090 聚山梨醇酯 80 NP 0.3500 3.5000 1.4186 0.9221 0.9911 0.3163 阿堂斯300 0.3500 3.5000 1.4186 0.9221 0.9911 0.3163 甘油 3.0000 30.0000 12.1592 7.9035 8.4950 2.7114 橄欖油 0.5000 5.0000 2.0265 1.3173 1.4158 0.4519 FD&C綠色3 ?虎 0.0026 0.0260 0.0105 0.0069 0.0074 0.0024 二氧化鈦 0.2500 2.5000 1.0133 0.6586 0.7079 0.2260 水/油活性劑總量 0.0000 100.0000 65.0000 與活性劑合計 總量 100.0000 1106.4239 93.0374 100.0000 100.0000 *假設所有的水 皆蒸發
II 第28頁
1290474 五、發明說明（26) 活性膜有顆粒感且有苦味。 實例3 二 根據實例1的方法製得成份列於附表3的比較用膜。 附表3 材料 於批料中之 %(重量/重量） 克/批 安慰膜％ (重量/重量) 毫克/劑* 活性膜％* (重量/重量) 真實批料％ (重量/重量) 經塗覆的美沙芬 (60% DM) 94.7292 25.0000 27.7778 8.6532 黃酸樹膠 0.0600 0.6000 0.2436 0.1583 0.1759 0.0548 豆莢膠 0.0700 0.7000 0.2842 0.1847 0.2053 0.0639 鹿角膠 0.3000 3.0000 1.2180 0.7917 0.8797 0.2740 出芽短梗孢糖 16.0000 160.0000 64.9625 42.2256 46.9174 14.6155 山梨酸鉀 0.0600 0.6000 0.2436 0.1583 0.1759 0.0548 阿夕沙芬鉀鹽 0.5000 5.0000 2.0301 1.3196 1.4662 0.4567 阿斯巴甜NF 1.4000 14.0000 5.6842 3.6947 4.1053 1.2789 純水 75.3704 753.7040 68.8484 費斯枯 0.1000 1.0000 0.4060 0.2639 0.2932 0.0913 薄荷腦 1.0000 10.0000 4.0602 2.6391 2.9323 0.9135 檸檬酸 0.0270 0.2700 0.1096 0.0713 0.0792 0.0247 櫻桃調味劑 (Givudan) 0.1500 1.5000 0.6090 0.3959 0.4399 0.1370 薄荷調味劑 0.5000 5.0000 2.0301 1.3196 1.4662 0.4567 甘草酸-銨(MAG) 0.0100 0.1000 0.0406 0.0264 0.0293 0.0091 聚山梨醇酯 80 NP 0.3500 3.5000 1.4211 0.9237 1.0263 0.3197 阿堂斯300 0.3500 3.5000 1.4211 0.9237 1.0263 0.3197 甘油 3.0000 30.0000 12.1805 7.9173 8.7970 2.7404 橄欖油 0.5000 5.0000 2.0301 1.3196 1.4662 0.4567 FD&C綠色3號 0.0026 0.0260 0.0106 0.0069 0.0076 0.0024 二氧化鈦 0.2500 2.5000 1.0150 0.6598 0.7331 0.2284 水/油活性劑總量 0.0000 100.0000 65.0000 與活性劑合計 總量 100.0000 1094.7292 90.0000 100.0000 100.0000 *假設所有的水 皆蒸發
第29頁 1290474 五、發明說明（27) 活性膜非常薄、藍色有顆粒感。苦味感和麻感降低，但 無法完全認同味道。 實例4 根據實例1的方法製得成份列於附表4之本發明的膜，但 步驟F包含在製劑E中添加未經塗覆的美沙芬溴化氫和 AMBERLITE樹脂作為其他成份。
第30頁 1290474 五、發明說明（28) 附表4 材料 於批料中之 %(重量/重量） 克/批 安慰膜％* (重量/重量) 毫克/劑* 活性膜％* (重量/重量) 真實批料％ (重量/重量） 美沙芬 17.0326 15.0000 15.7563 5.0951 Amberlite IRP69 17.2597 15.2000 15.9664 5.1630 黃酸樹膠 0.0600 0.1800 0.2439 0.1585 0.1665 0.0538 豆莢膠 0.0700 0.2100 0.2845 0.1849 0.1943 0.0628 鹿角膠 0.3000 0.9000 1.2194 0.7926 0.8326 0.2692 出芽短梗孢糖 16.0000 48.0000 65.0338 42.2720 44.4033 14.3587 山梨酸鉀 0.0600 0.1800 0.2439 0.1585 0.1665 0.0538 阿夕沙芬鉀鹽 0.5000 1.5000 2.0323 1.3210 1.3876 0.4487 阿斯巴甜NP 1.4000 4.2000 5.6905 3.6988 3.8853 1.2564 純水 75.3974 226.1922 67.6630 - 費斯枯 0.1000 0.3000 0.4065 0.2642 0.2775 0.0897 薄荷腦 1.0000 3.0000 4.0646 2.6420 2.7752 0.8974 檸檬酸 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 櫻桃調味劑 (Givudan) 0.1500 0.4500 0.6097 0.3963 0.4163 0.1346 薄荷調味劑 0.5000 1.5000 2.0323 1.3210 1.3876 0.4487 甘草酸-銨(MAG) 0.0100 0.0300 0.0406 0.0264 0.0278 0.0090 聚山梨醇酯 80NTF 0.3500 1.0500 1.4226 0.9247 0.9713 0.3141 阿堂斯300 0.3500 1.0500 1.4226 0.9247 0.9713 0.3141 甘油 3.0000 9.0000 12.1938 7.9260 8.3256 2.6923 橄欖油 0.5000 1.5000 2.0323 1.3210 1.3876 0.4487 FD&C綠色3號 0.0026 0.0078 0.0106 0.0069 0.0072 0.0023 二氧化鈦 0.2500 0.7500 1.0162 0.6605 0.6938 0.2244 水/油活性劑總量 300.0000 100.0000 65.0000 與活性劑合計 總量 100.0000 334.2922 95.2000 100.0000 100.0000 *假設所有的水 皆蒸發
第31頁 1290474
五、發明說明（29) 活性膜具有，人滿意的外觀和味道。 實例5 根據下列程序，合徘 咳膜例： ' 所列成份’得到本發明之止 A.水加熱至75 t。未經涂令沾 溶解於水中，θ時使溫土n果沙芬溴化氫藉混合而 脂混入水中並於70_8(rc加執I75 C。之後，AMMRUTE樹 因蒸發而耗損的水，之後’於、曰_小時。停止加熱，補足 劑，形成製劑Α。 ； μ 5日守添加山梨酸奸和甜味 Β ·成膜成份（如··黃酸樹狀 一 〇 梗孢糖）於另一容哭中混人乡、丑爽膠、鹿角膠和出芽短 Γ , 合。0 τ此〇 ,形成製劑Β。 C ·迅速混合的情況下，製劍R煙臨 饴你分把、未、右、A 衣^ ΰ、、友杈地加至製劑A中，之 灸；減低速率混合一夜，得到製劑c。 D ·薄荷腦於混合時溶解於另一交的 費斯枯（PhySC00l)混合溶解於t為内的醇中。之後， = ' =梨_ 80、阿堂斯3〇〇和調 並混合以提 同均勻度，形成製劑D。 Ε: 、甘油和甘露糖醇加至製劑c 分混合， 侍製劑Ε。 ^JE倒在模具上並洗鱗於室溫形成所欲厚度膜。此膜 =風中乾燥並切成所欲尺寸（如：視劑量和口感而定）以 ^仃味道試驗。此膜切成U平方英nf(9 7平方公分）劑量 早凡，各者厚度是〇.〇〇9± 0.0 0 2英吁（〇23+ 〇.〇5毫米），
第32頁
1290474 五、發明說明（30) 重為70 ± 3毫克。 亦根據前述者製得安慰膜以利評估，如：評估活性膜的 味道和外觀。 附表5 材料 於批料中之 %(重量/重量） 克/批 毫克/劑* 活性膜 (重量/重量） 實際批料％ (重量/重量） 美沙芬ΗΒγ 11.4615 15.0000 21.4286 9.2666 Amberlite IRP69 12.2256 16.0000 22.8571 9.8843 黃酸樹膠 0.0600 0.0600 0.0944 0.1348 0.0485 豆莢膠 0.0700 0.0700 0.1101 0.1573 0.0566 鹿角膠 0.3000 0.3000 0.4718 0.6740 0.2425 出芽短梗孢糖 16.0000 16.0000 25.613 35.9447 12.9359 山梨酸鉀 0.0600 0.6000 0.0944 0.1348 0.0485 阿夕沙芬钟鹽 0.5000 0.5000 0.7863 1.1233 0.4042 阿斯巴甜NF 1.4000 1.4000 2.2016 3.1452 1.1319 純水 70.2000 70.2000 56.7561 醇USP 5.0000 5.0000 4.0425 費斯枯 0.1000 0.1000 0.1573 0.2247 0.0808 薄荷腦 1.5000 1.5000 2.3589 3.3698 1.2127 薄何調味料 t〇. 1000 0.1000 0.1573 0.2247 0.0808 木莓調味料 (Givudan) 0.5000 0.5000 0.7863 1.1233 0.4042 甘草酸-銨(MAG) 0.0100 0.0100 0.0157 0.0225 0.0081 聚山梨醇酯 80 NF 0.3500 0.3500 0.5504 0.7863 0.2830 阿堂斯300 0.3500 0.3500 0.5504 0.7863 0.2830 甘油 1.5000 1.5000 2.3589 3.3698 1.2127 甘露糖醇 2.0000 2.0000 3.1452 4.4931 1.6170 水/油活性劑總量 100.0000 39.0000
活性膜的外觀和味道令人滿意。
第33頁 1290474 五、發明說明（31) 實例6 根據實例5的^方法製得成份列於附表6之本發明的膜。 附表6 材料 批料 %(重量/重量） 克/批 毫克/劑* %(重量/重量)* %(重量/重量） 美沙芬HBr* 11.6538 15.0000 21.4286 9.3919 Amberlite IRP69 12.4308 16.0000 22.8571 10.0180 黃酸樹膠 0.0600 0.0600 0.0925 0.1321 0.0484 豆莢膠 0.0700 0.0700 0.1079 0.1542 0.0564 鹿角膠 0.3000 0.3000 0.4625 0.6606 0.2418 出芽短梗孢糖 16.0000 16.0000 24.6640 35.2343 12.8944 山梨酸鉀 0.0600 0.0600 0.0925 0.1321 0.0484 阿夕沙芬鉀鹽 0.5000 0.5000 0.7708 1.1011 0.4030 阿斯巴甜NP 1.4000 1.4000 2.1581 3.0830 1.1283 純水 69.7000 69.7000 56.1713 醇USP 5.0000 5.0000 4.0295 費斯枯 0.1000 0.1000 0.1542 0.2202 0.0806 薄荷腦 2.0000 2.0000 3.0830 4.4043 1.6118 薄何調味料 0.1000 0.10000 0.1542 0.2202 0.0806 木莓調味料 (Givudan) 0.5000 0.5000 0.7708 1.1011 0.4030 甘草酸-銨(MAG) 0.0100 0.0100 0.0154 0.0220 0.0081 聚山梨醇酯 80 NF 0.3500 0.3500 0.5395 0.7708 0.2821 阿堂斯300 0.3500 0.3500 0.5395 0.7708 0.2821 甘油 1.5000 1.5000 2,3123 3.3032 1.2089 甘露糖醇USP 2.0000 2.0000 3.0830 4.4043 1.6118 水/油活性劑總量 0.0000 39.0000 與活性劑合計 總量 100.0000 124.0846 70.0000 100.0000 100.0000 *假設所有的水 皆蒸發
活性膜的外觀和味道令人滿意。
第34頁 1290474 五、發明說明（32) 實例7 二 根據實例5的方法製得成份列於附表7之本發明的膜。此 膜切成1英吋xl. 25英吋（2. 54公分χ3· 18公分）劑量單元， 各者厚度是0·009±0·002英吋（0·23±0·05毫米），重為 63. 6 ± 3 毫克。
第35頁 1290474 五、發明說明（33) 附表7 材料 =批料 %(重量/重量） 公斤/扣匕 毫克/劑* %(重量/重量)* %(重量/重量） 美沙芬HBr 1.3567 15.0000 23.5981 9.3918 Amberlite IRP69 1.4472 16.0000 25.1713 10.0180 黃酸樹膠 0.0600 0.0070 0.0772 0.1215 0.0484 豆莢膠 0.0700 0.0081 0.0901 0.1417 0.0564 鹿角膠 0.3000 0.0349 0.3661 0.6075 0.2418 出芽短梗孢糖 16.0000 1.8627 20.5941 32.3988 12.8944 山梨酸鉀 0.0600 0.0070 0.0772 0.1215 0.0484 阿夕沙芬钟鹽 0.5000 0.0582 0.6436 0.0125 0.4030 阿斯巴甜NF 1.4000 0.1630 1.8020 2.8349 1.1283 純水 69.7000 8.1145 56.1714 醇USP 5.0000 0.5821 4.0295 費斯枯 0.1000 0.0116 0.1287 0.2025 0.0806 薄荷腦 2.0000 0.2328 2.5743 4.0498 1.6118 薄荷調味料 0.1000 0.0116 0.1287 0.2025 0.0806 木每調味料 (Givudan) 0.5000 0.0582 0.6436 1.0125 0.4030 甘草酸4$(MAG) 0.0100 0.0012 0.0129 0.0202 0.0081 聚山梨醇酯 80 NF 0.3500 0.0407 0.4505 0.7087 0.2821 阿堂斯300 0.3500 0.0407 0.4505 · 0.7087 0.2821 甘油 1.5000 0.1746 1.9307 3.0374 1.2089 甘露糖醇USP 2.0000 0.2328 2.5743 4.0498 1.6118 水/油活性劑+ 樹脂總量 11.6420 32.5644 活性劑+樹脂 總量 100.0000 14.4459 63.5644 100.0000 100.0000 *假設所有的水 和醇皆蒸發 活性膜的外觀和味道令人滿意。 已經詳細描述本發明並參考其特定實施例，嫻於此技術
第36頁 1290474 五、發明說明（34) 者瞭解能夠在不違背本發明之精神和範圍的情況下作多種 改變和修飾。=
ill 第37頁 1290474 圖式簡單說明
第38頁

Claims (1)

  1. 4- 6 1290474 4- 6 案號 90102651 A_η 曰 修正 六、申請專利範圍 1. 一種能夠黏著和溶解於消費者口中的可消耗膜，其 中該膜包含至少一種水溶性聚合物、至少一種藥用活性劑 和至少一種調味劑； 其中該藥用活性劑對調味劑之比例為3 : 1至1 ·· 3及其中至 少一種調味劑是離子交換樹脂。 2. 根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中該至少一 種水溶性聚合物選自包括出芽短梗孢糖、羥基丙基甲基纖 維素、經基乙基纖維素、經基丙基纖維素、聚乙烯基D比洛 琳酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、龍 膠、古阿樹膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、異丁烯 酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、澱粉醣、高澱粉醣澱 粉、羥丙基化的高澱粉醣澱粉、糊精、果膠、甲殼素、聚 甲殼糖、左聚糖、艾西南（elsinan)、膠原、動物膠、玉 米蛋白、榖蛋白黏膠質、大豆蛋白萃出物、麥蛋白萃出 物、酪蛋白及它們的混合物。 3. 根據申請專利範圍第2項之可消耗膜，其中該至少一 種水溶性聚合物是出芽短梗孢糖（p u 1 1 u 1 a η )。 4. 根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中該至少一 種藥用活性劑選自包括抗菌劑、非類固醇抗敏藥、止咳 劑、解充血藥、抗組織胺、袪痰劑、抗腹瀉劑、Η 2 -擷抗 劑、質子抽取抑制劑、中樞神經系統劑、止痛劑及它們的 混合物。 5. 根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中抗菌劑選 自包括三氯生（t r i c 1 〇 s a η )、錄蠛基癌唆化氯、杜滅芬溴
    O:\68\68927-960706.ptc 第39頁 1290474 __案號90102651_年月日 修正 六、申請專利範圍 化物（domiphen bromide)、四級錄鹽、辞化合物、血根驗 (sanguinarine)、氟化物、雙脈°定（alexidine)、渥克 定（octonidine)、EDTA及它們的混合物。 6.根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中非類固醇 抗敏藥選自包括阿斯匹靈、醋胺紛（acetaminophen)、異 丁苯丙酸、二氟苯水楊酸、苯氧苯丙酸鈣、甲氧萘丙酸、 四苯醯卩比酸納、卩引D朵美洒辛（i n d 〇 m e t h a c i η )及它們的混合 物。 7 ·根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中止咳劑選 自包括退咳露（benzonatate)、乙二石黃酸咳美芬 (caramiphen edisylate)、美沙芬（dextromethorphan)、 鎮咳等（chlophedianol)、苯海拉明（diphenhydramine)、 它們的鹽類及它們的混合物。 8.根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中解充血藥 選自包括擬麻黃素、苯基麻黃素、苯基丙醇胺、它們的鹽 類及它們的混合物。 9 ·根據申，請專利範圍第4項之可消耗膜，其中抗組織胺 選自包括馬來酸溴笨胺、馬來酸氣苯胺、馬來酸吡氮苯甲 氧胺、富馬酸克萊馬斯丁（clemastine fumarate)、馬來 酸右旋氣苯吡胺、鹽酸苯海拉明（diphenhydramine hydrochkride)、檸檬酸苯海拉明（diphenylpyraHne citrate、鹽酸雙苯拉林（diphenyipyraHne hydrochio^de)、丁二酸吡基甲乙胺（d〇xyiamine succinate)、鹽酸異丙b塞、昆+ ^ *内u录、馬來酸新安替根（pyrilamine
    O:\68\68927-960706.ptc 第40頁 1290474 _案號9010265J_ 年月日 修正_ 六、申請專利範圍 maleate)、檸檬酸吡甲胺、鹽酸吡咯吡胺（tripr〇1 idine hydrochloride)及它們的混合物。 1 0 ·根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中袪痰劑 選自包括癒創木齡甘油酯（g u a i f e n e s i n )、吐根 (ipecac)、峨化鉀、萜品水合物及它們的混合物。 1 1 ·根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中抗腹瀉 劑是氯苯脈醯胺（1 〇 p e r a m i d e )。 1 2 ·根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中H2-擷抗 劑選自包括氣苯氫異喹、雷尼替定（ranitidine)及它們的 混合物。 1 3 ·根據申請專利範圍第4項之可消耗膜，其中質子抽 取抑制劑選自包括阿米布萊唾（〇 m e p r a ζ ο 1 e )、藍梭布萊唾 (1 a n s o p r a z ο 1 e )及它們的混合物。 1 4 ·根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中離子交 換樹脂是磺化的聚合物，包含經二乙烯基苯交聯的聚苯乙 1 5 ·根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中離子交 換樹脂是續化的聚合物，包含經8 %二乙烯基苯交聯的聚苯 乙烯，其離子交換能力約4 · 5至5 · 5毫當量/克乾樹脂（H + 形式）。 1 6 ·根據申請專利範圍第1 5項之可消耗膜，其中離子交 換樹脂具尺寸範圍約4 7至約1 4 9微米的不規則顆粒。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 5項之可消耗膜，其中離子交 換樹脂具尺寸範圍約4 5至約1 5 0微米的不規則顆粒。
    O:\68\68927-960706.ptc 第41頁 1290474 _案號90102651_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 1 8.根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中離子交 換樹脂是聚合物，其由經8%二乙烯基苯交聯並經四級銨基 官能化的聚苯乙烯構成，其中，該離子交換樹脂的交換能 力一般在約3至約4毫當量/克乾離子交換樹脂範圍内。 1 9.根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中至少一 種調味劑是三矽酸鎂。 2 0 .根據申請專利範圍第1項之可消耗膜，其中該至少 一種水溶性聚合物是出芽短梗孢糖，該至少一種藥用活性 劑是美沙芬，而該至少一種調味劑是磺化的聚合物離子交 換樹脂，包含經二乙烯基苯交聯的聚苯乙烯。 2 1.根據申請專利範圍第2 0項之可消耗膜，其中該出芽 短梗孢糖存在於該膜中的量約4 0至約8 0重量％，該美沙芬 存在於該膜中的量約5至約4 0重量％，該磺化的聚合物離子 交換樹脂存在於該膜中的量約5至約4 0重量％，且該美沙芬 與該磺化的聚合物離子交換樹脂之比例為1 : 3至3 : 1。 2 2 .根據申請專利範圍第2 1項之可消耗膜，其中該出芽 短梗孢糖存在於該膜中的量約2至約6毫克/平方公分，該 美沙芬存在於該膜中的量約1. 4至約2毫克/平方公分，該 磺化的聚合物離子交換樹脂存在於該膜中的量約1. 4至約2 毫克/平方公分。 2 3 .根據申請專利範圍第2 1項之可消耗膜，其中另包 含： 約0 . 0 1至約5重量％至少一種穩定劑； 約0. 0 01至約0. 1重量％至少一種著色劑；
    O:\68\68927-960706.ptc 第42頁 1290474 _案號90102651_年月日 修正 六、申請專利範圍 約 0· 1至 約 7 0重量 %水； 約 0· 1至 約 15重量 %至少 一種甜味劑； 約 0· 1至 約 15重量 %至少 一種調味劑； 約 0· 1至 約 4重量： %至少一 •種冷卻劑； 約 0· 1至 約 5重量： %至少一 •種界面活性劑； 約 0· 1至 約 12重量 %至少· 一種三酸甘油酉旨 約 0· 001至 約5重量％至少 一種防腐劑； 約 0. 1至 約 5重量！ %聚伸乙 i化氧化合物；和 約1至約2 0重量％丙二醇。 2 4. —種用以製備根據申請專利範圍第1項之可消耗膜 之方法，該方法包含： 將水溶性成份溶解於水中，得到水溶液； 使至少一種水溶性成膜劑與至少一種穩定劑混合，得 到成膜混合物； 合併該成膜混合物和該水溶液，得到水合的聚合物凝 膠； 混合多種油，形成油混合物； 將該油混合物加至該水合的聚合物凝膠中並混合，得 到均勻凝膠； 將均勻凝膠洗於底質上；及 乾燥澆注的凝膠，得到該膜； 其中如申請專利範圍第1項所述之該至少一種藥用活 性劑和該至少一種調味劑摻入該水溶液或該均勻凝膠中； 其中該藥用活性劑對調味劑之比例為3 : 1至1 : 3 ;及其中
    O:\68\68927-960706.ptc 第43頁 1290474 案號90102651 年月日 修正 六、申請專利範圍 至少一種調味劑是離子交換樹脂。 2 5 .根據申請專利範圍第2 4項之方法，其中該至少一種 調味劑是離子交換樹脂，該至少一種藥用活性劑吸附於該 離子交換樹脂且不須自未經交換的物劑和平衡離子鹽分離 經離子交換的藥用活性劑。 1R·· O:\68\68927-960706.ptc 第44頁
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