MXPA02008425A - Peliculas oralmente consumibles de disolucion rapida que contienen una resina de intercambio ionico como un agente disimulante del sabor. - Google Patents

Peliculas oralmente consumibles de disolucion rapida que contienen una resina de intercambio ionico como un agente disimulante del sabor.

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Abstract

Se describen peliculas fisiologicamente aceptables incluyendo las peliculas consumibles. Estas peliculas incluyen un polimero de formacion de pelicula soluble en agua, tal como pululano y un agente farmaceuticamente activo disimulante del sabor, tal como dextrometorfano. El agente disimulante del sabor de preferencia es una resina de intercambio ionico de polimero sulfonado que comprende poliestireno reticulado con divinilbenceno, tal como AMBERLITE. Tambien se describen los metodos para producir las peliculas.

Description

PELÍCULAS ORALMENTE CONSUMIBLES DE DISOLUCIÓN RÁPIDA QUE CONTIENEN UNA RESINA DE INTERCAMBIO IÓNICO COMO UN AGENTE DISIMULANTE DEL SABOR CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a películas oralmente consumibles de disolución rápida que contienen un agente para disimular el sabor de un agente farmacéuticamente activo en el mismo y más específicamente de dichas películas que contienen una resina de reintercambio iónico como el agente disimulante.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha conocido la administración de agentes farmacéuticamente activos en un vehículo de película comestible.
Por ejemplo, la publicación WO 99/17753 describe películas de disolución rápida para la liberación de drogas para absorberse en el tracto digestivo.
La publicación WO 98/26780 describe una hoja, papel u oblea plana tipo presentación para la aplicación y liberación de las sustancias activas en la cavidad bucal. El ingrediente específico activo descrito en la publicación WO 98/26780 es buprenorfina.
La publicación WO 98/20862 describe una película para usarse en la cavidad oral que puede contener un cosmético o una sustancia farmacéuticamente activa.
La publicación WO 98/26763 describe una hoja, papel u oblea plana como presentación para liberar las sustancias activas dentro de la cavidad bucal. El activo particular descrito es apomorfina.
La solicitud de Patente Norteamericana No. 09/395,104 también describe la liberación de agentes farmacéuticos en un vehículo de película comestible.
La Patente Norteamericana No. 5,411 ,945 de Ozaki et al. describe un aglomerante pululano y productos producidos con el mismo, incluyendo películas comestibles (Ejemplo B-2).
Los productos pueden incluir una variedad de ingredientes en la adición al pululano, tales como otros polisacáridos, agentes antibacteriales, agentes de impartición de sabor y sustancias farmacéuticamente activas (columna 4, líneas 5-15).
La Patente Norteamericana No. 3,784,390 Hijiya et al. describe las películas de pululano y su uso en el recubrimiento y empaquetado de alimentos, farmacéuticos y otros materiales sensibles al oxígeno. Todos los ejemplos en esta patente enseñan el mezclado de pululano en agua caliente.
También se conocen para combinar las resinas de intercambio iónico con agentes farmacéuticamente aceptables para proporcionar formulaciones de liberación sostenida.
Por ejemplo, ia Patente Norteamericana No. 6,001 ,392 de Wen et al describe una suspensión de jarabe de liberación controlada para la administración oral que contiene dextrometorfano absorbido a una resina de intercambio iónico de sulfato de poliestireno. Las películas farmacéuticas no se describen.
La Patente Norteamericana No. 5,980,882 de Eichman describe un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que contiene un agente de quelación en una cantidad efectiva para reducir la velocidad de degradación de la droga en el complejo de resina-droga.
Aunque Eichman enseña ese complejo de una droga con una resina de intercambio iónico que puede disimular el sabor de la droga. Las películas farmacéuticas no se describen.
Los inventores no están conscientes de cualquier sugerencia en el arte publicado en el cual las resinas de intercambio iónico puedan actuar como agentes disimulantes del sabor en una película oralmente consumibles de disolución rápida. Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar las películas oralmente consumibles de disolución rápida que contienen una resina de intercambio ¡ónico para disimular el sabor de un agente farmacéuticamente activo en las mismas.
Todas las referencias citadas en este documento se incorporan en su totalidad como referencia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una película consumible adaptada para adherirse a y disolverse en la boca del un consumidor, en donde la película comprende al menos un polímero soluble en agua, al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un agente disimulante del sabor.
También se proporciona un método para preparar la película consumible de la invención, que comprende: disolver los ingredientes solubles en agua para proporcionar una solución acuosa; mezclar al menos un formador de película soluble en agua y al menos un agente estabilizador para proporcionar una mezcla formadora de película; combinar la mezcla de formación de película y la solución acuosa para proporcionar un gel de polímero hidratado; mezclar aceites para formar una mezcla aceitosa; agregar la mezcla aceitosa al gel de polímero hidratado y mezclar para proporcionar un gel uniforme; fusionar el gel uniforme en un sustrato y secar el gel fusionado para proporcionar la película.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención proporciona una película fisiológicamente aceptable que está particularmente adaptada para adherirse a y disolverse en la boca de un consumidor para liberar un agente farmacéuticamente activo. Las películas preferidas de conformidad con la invención comprenden un agente farmacéuticamente aceptable, una resina de intercambio iónico, un agente de formación de película y al menos uno de ios siguientes ingredientes adicionales: agua, agente antimicrobiales, agentes plastificantes, agentes saborizantes, agentes estimulantes de la saliva, agentes enfriadores, surfactantes, agentes estabilizantes, agentes emulsificantes, agentes espesantes, agentes aglomerantes, agentes colorantes, edulcorantes, fragancias, triglicéridos, preservativos, óxidos de polietileno, propilenglicoles y los similares.
La expresión "fisiológicamente aceptable" como se usa en este documento se intenta que abarque los compuestos, que bajo administración a un paciente, se toleran adecuadamente sin causar efectos colaterales negativos excesivos. La expresión abarca los compuestos consumibles.
La expresión "agentes farmacéuticamente activos" como se usan en este documento se intentan que abarquen los agentes otros diferentes a los alimentos, que promueven un cambio funcional y/o estructural en y/o los cuerpos a los cuales se han administrado. Estos agentes no se limitan particularmente, sin embargo, deberán ser fisiológicamente aceptables y compatibles con la película. Los agentes farmacéuticamente activos apropiados incluyen, pero no se limitan a: A. agentes antimicrobiales, tales como triclosán, cloruro de piridio de cetilo, bromuro de domifeno, sales de amonio cuaternarias, compuestos de zinc, sanguinarina, fluoruros, alexidina, octonidina, EDTA y los similares; B. drogas anti-inflamatorias no esferoidales, tales como aspirina, acetaminofén, ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, calcio de fenoprofeno, naproxeno, sodio de tolmetin, indometacin y los similares; C. anti-tusivos, tales como benzonatato, edisilato de caramifeno, mentol, hidrobromuro de dextrometorfano, clorhidrato de clofedianol y los similares; D. descongestionantes, tales como el clorhidrato de pseudoefedrina, fenilleferina, fenilpropanolamina, sulfato de pseudoefedrina y los similares; E. anti-histaminas, tales como maleato de brofeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de difenilpiralina, maleato de azatadina, citrato de difenilhidramina, succinato de doxilamina, clorhidrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelennamina, clorhidrato de triprolidina, acrivastina, loratadina, bromfeniramina, dexbromfeniramina y los similares; F. expectorantes, tales como guaifenesina, ipecac, yoduro de potasio, hidrato de terpina y los similares; G. anti-diarreicos, tales como loperamida y los similares; H. antagonistas H2, tales como famotidina, ranitidina y los similares; I. inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol, iansoprazol y los similares.
J. depresivos CNS no selectivos generales, tales como alcoholes alifáticos, barbitúricos y los similares.
K. estimulantes CNS no selectivos generales, tales como cafeína, nicotina, estricnina, picrotoxina, pentilenotetrazol y los similares.
L. drogas que modifican selectivamente la función CNS, tales como fenihidantoin, fenobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, diazepam, benzodiazepinas, fenacemida, feneturida, acetazolamida, sultiamo, bromuro y los similares; M. drogas anti-parkinsonismo tales como levodopa, amantadita y los similares; N. analgésicos-narcóticos, tales como morfina, heroína, hidromorfona, metopon, oximorfona, levofanol, codeína, hidrocodona, xicodona, nalorfina, naloxona, naltrexona y los similares; O. analgésicos-antipiréticos tales como silicatos, fenilbuitazona, indometacion, fenacetin y los similares y P. drogas psicofarmacológicas tales como clorpromazina, metotrimeprazina, haloperidol, clozapina, reserpina, imipramina, tranilcipromina, fenelzina, litio y los similares.
La cantidad del agente farmacéuticamente activo que puede usarse en las películas de disolución rápida de conformidad con la presente invención es dependiente de la dosis necesaria para proporcionar una cantidad efectiva del agente farmacéuticamente activo. En la Tabla A se revisan los ejemplos de las dosis para los agentes farmacéuticamente activos que pueden liberarse por una tira de película oral de rápida disolución: TABLA A AGENTE FARMACÉUTICAMENTE ACTIVO DOSIS PREFERIDA Maleato de Clorfeniramina 4 mg Maleato de Bromfeniramina 4 mg Dexclorfeniramina 2 mg Dexbromferinamina 2 mg Clorhidrato de triprolidina 2.5 mg Acrivastina 8 mg Maleato de azatadina 1 mg Loratidina 10 mg Clorhidrato de fenilefrina 10 mg Hidrobromuro de dextrometorfano 10-30 mg Cetoprofen 12.5-25 mg Succinato de sumatriptan 35-70 mg Zolmitriptan 2.5 mg Loperamida 2 mg Famotidina 10 mg Nicotina 2 mg Clorhidrato de difenhidramina 12.5-25 mg Clorhidrato de Pseudoefedrina 30 mg Las resinas de intercambio iónico preferidas para usarse en las películas de la invención son insolubles en agua y consisten de una matriz inorgánica u orgánica farmacológicamente inerte que contienen grupos funcionales de enlace covalente que son iónicos o capaces de ser ionizados bajo las condiciones apropiadas de pH. La matriz orgánica puede ser sintética (es decir, polímeros co copoiímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, estireno sulfonado, divinilbenceno sulfonado) o parcialmente sintético (es decir, celulosa modificada y dextranos). La matriz inorgánica también puede ser, gel de sílica modificada por la adición de grupos iónicos. Los grupos iónicos covalentemente unidos puede ser fuertemente ácidos (es decir, ácido sulfónico), débilmente ácido (es decir, ácido carboxílico), fuertemente básico (es decir, amonio cuaternario), débilmente básico (es decir, amina primaria) o una combinación de los grupos básicos y ácidos. En general, aquellos tipos de intercambiadores de iones apropiados para usarse en la cromatografía de intercambio iónico y para dichas aplicaciones como deionización de agua son apropiados para usarse en estas preparaciones de liberación de droga controlada. Dichos intercambiadores de iones se describen por H. F. Walton en "Principies of Ion Exchange" (pp. 312-343). Las resinas de intercambio iónico útiles en la presente invención tienen capacidades de intercambio debajo de aproximadamente 6 miliequivalentes por gramo (meq/g) y de preferencia debajo de aproximadamente 5.5 meq/g.
La resina se retícula con un agente de reticulación seleccionado de compuestos bifuncionales capaces de reticular los poliestirenos, que son comúnmente conocidos en la técnica. De preferencia, el agente de reticulación es un compuesto divinilo o polivlnilo. Más preferiblemente, el agente de reticulación es divinilbenceno. La resina se retícula a una extensión de aproximadamente 3 a aproximadamente 20%, de preferencia aproximadamente 4 a aproximadamente 16%, más preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10% y más preferiblemente aproximadamente 8% en peso basado en la resina total. La resina se retículo con el agente de reticulación por medios bien conocidos en la técnica.
El tamaño de las resinas de intercambio iónico deberán caer de preferencia dentro del rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros. Los tamaños de las partículas sustancialmente abajo dei límite inferior son difíciles de manejar en todas las etapas de procesamiento. Los tamaños de las partículas arriba del límite superior, es decir, de las resinas de intercambio iónico comercialmente disponibles que tienen una forma esférica y diámetros arriba de aproximadamente 1000 micrómetros, son arenosas en las formas de dosis líquidas y tienen una mayor tendencia a fracturarse cuando se someten a ciclos de hidratación-sequedad.
Las resinas representativas útiles en esta invención incluyen AMBERLITE IRP-69 (obtenidas en Rohm and Haas) y DOW XYS-40010.00 (obtenido en fhe Dow Chemical Company). Ambos son polímeros sulfonados compuestos de poliestireno reticulado con 8% de divinilbenceno, con una capacidad de intercambio de iones de aproximadamente 4.5 a 5.5 meq/g de resina seca (H+-forma). Su diferencia esencial está en forma física. AMBERLITE IRP-69 comprende partículas conformadas ?rregularmente con un rango de tamaño de 47 a 149 micrómetros, producidos mediante la trituración de las esferas madres dimensionadas más grandes de AMBERLlTE IRP-120. El producto Dow XYS-40010.00 comprende partículas esféricas con un rango de tamaño de 45 a 150 micrómetros. Otra resina de intercambio iónico útil, Dow XYS-40013.00 es un polímero compuesto de poliestireno reticulado con 8% de divinilbenceno y funcionarizado con un grupo de amonio cuaternario; su capacidad de intercambio está normalmente dentro del rango de aproximadamente 3 a 4 meq/g de la resina seca.
La resina más preferida es AMBERLITE IRP-69. Sin embargo, en modalidades menos preferidas, el agente disimulante del sabor no necesita ser una resina de intercambio de iones. En estas modalidades, ei agente disimulante del sabor puede ser, por ejemplo, trisilicato de magnesio. Ver las Patentes Norteamericanas Nos. 4,650,663 y 4,581 ,232 de Peters et al. El sabor también puede disimularse por los polímeros tales como EUDRAGITE (Rhom y Haas) y/o celulósicos, tal como etiiceiulosa y los similares.
El agente de formación de película usado en las películas de conformidad con la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste de pululano, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carboximetil celulosa, alcohol polivinilo, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de xantan, goma de tragacanto, goma de guar, goma de acacia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón de alta amilosa, almidón de alta amilosa hidroxipropilado, dextrina, pectina, chitin, chitosán, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zein, gluten, aislado de proteína de soya, caseína y mezclas de los mismos. Una película preferida es pululano, en cantidades oscilando desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 99 % en peso, de preferencia aproximadamente 30 a aproximadamente 80% en peso, más preferiblemente aproximadamente 45 a aproximadamente 70% en peso de la película e incluso más preferiblemente desde aproximadamente 60 a aproximadamente 65 % en peso de la película.
A menos que se especifique de otra manera, el término "% en peso" como se usa en este documento con referencia al producto final (es decir, la película, como se opone a la formulación usada para crearla), denota el porcentaje dei peso de secado total contribuido por el ingrediente objeto. Este valor teórico puede diferir del valor experimental, porque en la práctica, la película típicamente alguno del agua y/o etanol usados en la preparación.
En las modalidades que contienen relativamente alto contenido de aceite, es preferible evitar cantidades sustanciales de humectantes en la película (y más preferible no tener humectante en la película), de manera que se evite producir una película de auto-adherencia demasiado húmeda. En particular, se prefiere formular películas de alto contenido de aceite con un agente plastificante, otro diferente a glicerina, que también es un humectante y con un edulcorante diferente al sorbitol, que es un humectante suave.
Los agentes estimulantes de la saliva también pueden agregarse a las películas de conformidad con la presente invención. Los agentes estimulantes de la saliva útiles son aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 4,820,506. Los agentes estimulantes de la saliva incluyen ácidos comestibles tales como cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, atípico, fumárico y tartárico. Los ácidos comestibles preferidos son cítrico, málico y ácidos ascórbicos. La cantidad de agentes estimulantes de la saliva en la película es desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 12% en peso, de preferencia aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10% en peso, incluso más preferiblemente aproximadamente 2.5% en peso a aproximadamente 6% en peso.
Los agentes plastificantes preferidos incluyen triacetina en cantidades oscilando desde aproximadamente 0 a aproximadamente 20% en peso, de preferencia aproximadamente 0 a aproximadamente 2% en peso. Otros agentes plastificantes incluyen monoacetina y diacetina.
Los agentes de enfriamiento preferidos incluyen succinato de monomentilo en cantidades oscilando desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 2.0 % en peso, de preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4% en peso. Un succinato de monomentiio que contiene el agente de enfriamiento está disponible en Mane, Inc. Otros agentes de enfriamiento apropiados incluyen WS3, WS23, Ultracool II y los similares.
Los surfactantes incluyen mono y diglicéridos de ácidos grasos y esteres de sorbitol polioxietileno, tales como, Atmos 300 y Polisorbato 80. El surfactante puede agregarse en cantidades oscilando desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de la película. Otros surfactantes disponibles incluyen ácido plurónico, sulfato laurel de sodio y los similares.
Los agentes estabilizantes preferidos incluyen goma de xantan, goma de alubia y carragenina, en cantidades oscilando desde aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, de preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2% en peso de la película. Otros agentes estabilizantes apropiados incluyen goma de guar y los similares.
Los agentes emulsificantes preferidos s incluyen estearato de trietanolamina, compuestos de amonio cuaternarios, acacia, gelatina, lecitina, bentonita, veegum y los similares, en cantidades oscilando desde aproximadamente 0 a aproximadamente 5% en peso, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.7% en peso de la película.
Los agentes espesantes preferidos incluyen metilcelulosa, carboxil metilcelulosa y lo similares, en cantidades oscilando desde 0 a aproximadamente 20 % en peso, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5% en peso.
Los agentes aglomerantes preferidos incluyen almidón, en cantidades oscilando desde aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2% en peso de la película.
Los edulcorantes apropiados que pueden incluirse son aquellos que son bien conocidos en la técnica, incluyendo tanto los edulcorantes artificiales como naturales. Los edulcorantes apropiados incluyen, por ejemplo: A. agentes edulcorantes solubles en agua tales como los monosacáridos, los disacáridos y los polisacáridos tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), mañosa, galactosa, fructosa (levulosa), sucrosa (azúcar), maltosa, azúcar invertida (una mezcla de fructosa y glucosa derivada de sucrosa), almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz, dihidrocalcones, monelin, estevoisidas y glicirizina; B. edulcorantes artificiales solubles en agua, tales como sales de sacarina solubles, es decir, sales de sacarina de calcio o sodio, sales de ciclamato, el sodio, la sal de calcio o amonio de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido, la sal de potasio de 3,4-dihidro-6-metil-1 ,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dioxida (acesulfamo-K), la forma de ácido libre de sacarina y los similares; C. edulcorantes basados en dipéptidos, tales como ácido L-aspartático, tales como éster metil L-aspartil-L-fenilalanina (aspartamo) y los materiales descritos en la Patente Norteamericana No. 3,492,131, hidrato de L-alfa-aspartil-N-(2, 2,4,4 — tetrametil-3-trietanil)-D-alaninamida, esteres de metilo de L-aspartil-L-fenilglicerina y L-aspartil-L-2,5-dihidrofenil-glicina. L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexien)-alanina y los similares; D. edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua de ocurrencia natural, tales como el derivado clorinado de ia azúcar ordinaria (sucrosa) conocida, por ejemplo bajo la descripción del producto de sucralosa y E. edulcorantes basados en proteína tales thaumatoccous danielli (Thaumatin I y II).
En general, se usa una cantidad efectiva del edulcorante auxiliar para proporcionar el nivel de dulzura deseado para una composición particular y esta cantidad variará con el edulcorante seleccionado. Esta cantidad normalmente será 0.01 % en peso a aproximadamente 10% en peso de la composición cuando se usa un edulcorante fácilmente extractable. Los edulcorantes solubles en agua descritos en la categoría A anterior, se usan comúnmente en cantidades de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso y de preferencia en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso. Algunos edulcorantes en categoría (es decir, glicirrizina) pueden usarse en cantidades establecidas para las categorías B-E posteriores debido a la habilidad endulzante conocida de los edulcorantes. En contraste, ios edulcorantes descritos en las categorías B-E se usan generalmente en cantidades de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso, siendo preferido con aproximadamente 2 a aproximadamente 8% en peso y siendo más preferido aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Estas cantidades pueden usarse para lograr un nivel deseado de edulcorantes independientes del nivel de sabor logrado desde cualquier aceite de sabor opcional usado. Por supuesto, los edulcorantes no necesitan agregarse a las películas que no se intentan para la administración oral.
Los saborizantes que pueden usarse incluyen aquellos conocidos por un experto en la técnica, tales como los sabores artificiales y naturales. Estos saborizantes pueden seleccionarse de aceites de sabor sintético y fragancias de sabor y/o aceites, resinas de óleo y extractos derivados de las plantas, hojas, flores, frutas y los similares y combinaciones de los mismos. Los aceites de sabor representativos incluyen: aceite de menta verde, aceite de canela, aceite de menta, aceite de clavo de olor, aceite de laurel, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia y aceite de almendras amargas. También son útiles los saborizantes artificiales de frutas sintéticas o naturales artificiales tales como vainilla, chocolate, café, cocoa y aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y toronja y esencias de frutas que incluyen manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, chabacano y los similares. Estos saborizantes pueden usarse individualmente o en una mezcla. Los saborizantes usados comúnmente incluyen mentas tales como menta, vainilla artificial, derivados de canela y varios saborizantes de frutas, si se emplean individualmente o en mezcla. También pueden usarse los saborizantes tales como los aldehidos y esteres que incluyen acetato de cinamil, cinamaldehpido, citral, dietilacetal, acetato de dihidrocarvil, formato de eugenil, p-metilanisola y los similares. Generalmente, puede usarse cualquier saborizante o aditivo alimenticio, tal como aquellos descritos en ei Los Químicos usados en el Procesamiento de Alimentos, publicación 1274 por la Academia Nacional de Ciencias, páginas 63-258. Los ejemplos adicionales de los saborizantes aldehido incluyen, pero no se limitan a acetaldehído (manzana); benzaldehído (cereza, almendra); aldehido cinámico, (canela); citral, es decir alfa citral (limón, lima); neral, es decir, beta citral (limón, lima); decanal (naranja, limón); etil vainillina (vainilla, crema); heliotropina, es decir, piperonal (vainilla, crema); vainillina (vainilla, crema); alfa-amil cinamaldehído (saborizantes frutales condimentados); butiraldehído (mantequilla, queso); valeraldehído (mantequilla, queso); citronelal (modificadores, muchos tipos); decanal (frutas cítricas); aldehido C-8 (frutas cítricas); aldehido C-9 (frutas cítricas); aldehido C-9 (frutas cítricas); aldehido C-12 (frutas cítricas); 2-etil butiraldehído (frutas de baya); hexenal, es decir trans-2 (frutas de baya); hexenal, es decit trans-2 (frutas de baya); aldehido tolil (cereza, almendra); veratraldehído (vainilla); 2,6-dimetil-5-heptenal, es decir melonal (melón); 2,6-dimetiloctanal (fruta verde) y 2-dodecenal (cítricos, mandarina); cereza; uva; mezclas de los mismos y los similares.
La cantidad de saborizante empleado es normalmente un problema de preferencia del sujeto para dichos sabores tales como el tipo saborizante, el saborizante individual y la resistencia deseada. Además, la cantidad puede variarse para obtener el resultado deseado en el producto final. Dichas variaciones están dentro de las capacidades de aquellos expertos en la técnica sin la necesidad de experimentación indebida. En general, las cantidades de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% en peso son usables siendo preferidas con las cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 25% en peso y siendo más preferidas las cantidades desde aproximadamente 8 a aproximadamente 10% en peso.
Las composiciones de esta invención también contienen los agentes colorantes o colorantes. Los agentes colorantes se usan en cantidades efectivas para producir el color deseado. Los agentes colorantes útiles en la presente invención, incluyen los pigmentos tales como el dióxido de titanio, que puede incorporarse en cantidades de más de aproximadamente 5% en peso y de preferencia menos de aproximadamente 1 % en peso. Los colorantes también pueden incluir colores de alimentos naturales o tintes apropiados para los alimentos, las drogas y las aplicaciones cosméticas. Estos colorantes se conocen como tintes FD&C y las lacas. Los materiales aceptables para el espectro precedente del uso son de preferencia solubles en agua e incluyen FD&C Azul No. 2, que es la sal de disodio del ácido 5,5-indigotindisulfónico. Similarmente, el tinte conocido como Verde No. 3 comprende un tinte trifenilmetano y es la sal monosódica de 4-[4-etil-p-sulfobenciiamino) difenil-metileno]-[1-N-etil-N-p-sulfonio bencil]-2,5-cicio-hexadienimina]. Una recitación completa de todos los tintes FD&C y D&C y sus estructuras químicas correspondientes pueden encontrarse en la Enciclopedia Kira-Othmer de Tecnología Química, Volumen 5, Páginas 857-884, cuyo texto por consiguiente se incorpora en este documento como referencia.
Las películas también pueden incluir un triglicérido. Los ejemplos de los triglicéridos incluyen aceites vegetales tales como aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de cañóla, aceite de soja y mezclas de los mismos. Un triglicérido preferido es el aceite de olivo. El triglicérido se agrega a la película en cantidades de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 12% en peso, de preferencia en el rango de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 9% en peso de la película.
Las películas pueden incluir un preservativo en ias cantidades de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 5% en peso, de preferencia desde aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 1% en peso de la película. Los preservativos preferidos incluyen benzoato de sodio y sorbato de potasio. Otros preservativos apropiados incluyen pero no se limitan a sales de edetato (también conocidas como sales de ácido etilenodiaminatetraacético o EDTA, tales como EDTA de disodio) y parabenos (es decir, metil, etil, propil o butil-hidroxibenzoatos, etc) o ácido sórbico. Los preservativos listados anteriormente son ejemplarizadores, pero cada preservativo deberá evaluarse en una base empírica, en cada formulación para asegura la compatibilidad y la eficacia dei preservativo. Los métodos para evaluar la eficacia de los preservativos en las formulaciones farmacéuticas se conocen por aquellos expertos en la técnica.
Las películas también pueden incluir un compuesto de óxido de polietileno. El peso molecular del compuesto de óxido de polietileno oscila desde aproximadamente 50,000 a aproximadamente 6,000,000. Un compuesto de óxido de polietileno preferido es N-10 disponible de Union Carbide Corporation. El compuesto de óxido de polietileno se agrega en cantidades de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 5% en peso, de preferencia desde 0.2% en peso a aproximadamente 4.0% en peso de la película.
Las películas también pueden incluir propilenglicol. El propilenglicol se agrega en cantidades desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20% en peso, de preferencia desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 15% en peso de la película.
Los métodos para preparar las películas de conformidad con la invención son capaces de encapsular los ingredientes de aceite dentro de la matriz de formación de película y mantener la integridad de la película, incluso cuando la película contiene aceites en cantidades de 10% en peso o más.
En ciertos métodos para preparar las películas de conformidad con la invención, los ingredientes de formación de película se mezclan y se hidratan con agua por separado de los ingredientes solubles en agua, que se mezclan en solución acuosa por separado de los ingredientes orgánicos y surfactantes. En estos métodos, la formulación final se produce de preferencia mediante mezclar la fase de formación de película con ia fase acuosa, posteriormente mezclando en la fase orgánica, que incluye los surfactantes, tales como Polisorbato 80 y Atmos 300. Esta masa se mezcla hasta que se emulsifica. En otras modalidades, las fases de formación de película y acuosas se combinan dentro de una fase simple mediante disolver los ingredientes solubles en agua en el agua y posteriormente agregar las gomas al hidrato. La fase orgánica se agrega posteriormente a esta fase acuosa simple.
La formulación resultante se funde en un sustrato apropiado y se seca para formar una película. La película de preferencia se seca al aire y se seca bajo aire caliente y se corta a una dimensión deseada, se empaqueta y se almacena. La película puede contener desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de humedad, de preferencia desde aproximadamente 3% a aproximadamente 8% en peso de humedad, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 4 a aproximadamente 7% de humedad.
La fase de formación de película puede incluir pululano y agentes de estabilización tales como goma de xantan, goma de alubia y carragenina. Estos ingredientes se mezclan y posteriormente se hidratan en agua por aproximadamente 30 a aproximadamente 48 horas para formar un gel. El agua de preferencia se calienta a una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 45° C para promover la hidratación. La cantidad de agua es de aproximadamente 40 a 80% del gel. El gel hidratado resultante posteriormente se enfría a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30° C por aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. El agua de preferencia se deioniza.
En las modalidades preferidas, la fase acuosa incluye agua calentada a una temperatura de aproximadamente 60 a 90° C, de preferencia 70 a 80° C y los ingredientes tales como el agente farmacéuticamente activo, la resina de intercambio iónico (u otros agentes disimulantes), agentes colorantes, preservativos y edulcorantes. El agua de preferencia se deioniza y la cantidad de agua usada es de aproximadamente 80% en peso de la mezcla de gel final.
El agente farmacéuticamente activo se absorbe a la resina de intercambio iónico (u otro agente disimulante) sin la separación del agente farmacéuticamente activo con iones intercambiados del agente sin intercambio y las sales iónicas del contador.
La absorción del agente farmacéuticamente activo en la partículas de resina de intercambio iónico para formar el complejo resina/agente farmacéuticamente activo es una técnica muy ' conocida como se muestra en las Patentes Norteamericanas Nos. 2,990,332 y 4,221 ,778. En general, el agente farmacéuticamente activo se mezcla con una suspensión acuosa de la resina y en modalidades menos preferidas, el complejo posteriormente se lava y se seca. La absorción del agente farmacéuticamente activo en la resina puede detectarse mediante la medición de un cambio en el pH del medio de reacción o por medio de la medición de un cambio en la concentración de sodio o el agente farmacéuticamente activo.
El enlace del agente farmacéuticamente activo a la resina puede llevarse a cabo de conformidad con las cuatro reacciones generales. En el caso de un agente farmacéuticamente básico, estás son: (a) resina (Forma Na) más el agente farmacéuticamente activo (forma salina); (b) resina (forma Na) más el agente farmacéuticamente activo (como la base libre); (c) resina (Forma H) más el agente farmacéuticamente activo (forma salina) y (d) resina (forma H) más el agente farmacéuticamente activo (como la base libre). Todas estas reacciones excepto (d) tienen subproductos catiónicos, mediante la competencia con el agente farmacéuticamente activo catiónico para los sitios de enlace en la resina, reduce la cantidad del agente farmacéuticamente activo enlazado en equilibrio. Para los agentes farmacéuticamente activos, el enlace estequiométrico del agente farmacéuticamente activo a la resina se lleva a cabo solamente a través de la reacción (d).
Las reacciones de enlace análogas pueden llevarse a cabo para unir un agente farmacéuticamente activo ácido a una resina de intercambio aniónico. Estas son: (a) resina (forma Cl) más el agente farmacéuticamente activo (forma salina); (b) resina (forma Cl) más el agente farmacéuticamente activo (como ácido libre); (c) (forma -OH) más el agente farmacéuticamente activo (forma salina) y (d) resina (forma -OH) más el agente farmacéuticamente activo (como el ácido libre). Todas estas reacciones excepto (d) los productos que tienen los subproductos iónicos y los aniones generados cuando las reacciones ocurren en la competencia con el agente aniónico farmacéuticamente activo para los sitios de enlace en la resina con el resultado que reduce los niveles del agente farmacéuticamente activo que se enlazan en equilibrio. Para los agentes farmacéuticamente activos ácidos, el enlace estequiométrico del agente farmacéuticamente activo a la resina se lleva a acabo solamente a través de la reacción (d). El enlace puede realizarse, por ejemplo, como un baño o proceso de columna, como se conoce en la técnica.
En modalidades menos preferidas, el complejo de absorción, que incluye el agente farmacéuticamente activo y la resina, se colecta y se lava con etanol y/o agua para asegurar la remoción de cualquier agente farmacéuticamente activo no absorbido. Los complejos usualmente se secan al aire en bandejas a temperatura ambiente o elevada.
La proporción del agente farmacéuticamente activo absorbido para la resina de intercambio iónica absorbida en el complejo de absorción es de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 3:1 , de preferencia aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 2:1 , más preferiblemente aproximadamente 1 :1. El único límite para usar las proporciones en exceso es 1 :3 que es un límite estético y económico.
La cantidad del agente farmacéuticamente activo absorbido a la resina de intercambio iónico está en la proporción de desde 25 a aproximadamente 75% en peso del complejo de absorción de resina/agente farmacéuticamente activo (en este documento referido como el "complejo resina/agente farmacéuticamente activo" o "complejo"). Más preferiblemente, ia cantidad del agente farmacéuticamente activo absorbido a la resina de intercambio iónico está en la proporción de aproximadamente 33 a aproximadamente 77% en peso del complejo resina/agente farmacéuticamente activo. Más preferiblemente, la cantidad del agente farmacéuticamente activo absorbido a la resina de intercambio iónico está en la proporción de aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso del complejo resina/agente farmacéuticamente activo.
La cantidad del complejo de resina/agente farmacéuticamente activo en la formulación se ajusta para liberar una dosis predeterminada del agente farmacéuticamente activo durante un periodo predeterminado de tiempo.
Por ejemplo, una película antitusiva preferida de la invención se administra en una dosis cada 12 horas para liberar la cantidad farmacéuticamente efectiva de dextrometorfano durante un período de aproximadamente 12 horas a un paciente en necesidad de dicha administración. Una dosis típica para un adulto de una película de la invención midiendo 2.54 cm x 3.18 cm, pesa aproximadamente 60 a aproximadamente 190 mg y contiene aproximadamente 20 a aproximadamente 130 mg del complejo resina/agente farmacéuticamente activo para liberar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 65 mg del agente farmacéuticamente activo (es decir, hidrobromuro de dextrometorfano) cuando el promedio de la proporción de la resina de intercambio iónico :agente farmacéuticamente activo es de aproximadamente 1 :1.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, el pululano está presente en la película en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mg/cm2, el dextrometorfano está presente en la película en una cantidad de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 3 mg/cm2 y la resina de intercambio iónico sulfonada está presente en dicha película en una cantidad de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 2 mg/cm2.
Los agentes antitusivos farmacéuticamente activos que son apropiados para usarse en estas preparaciones son ácidos, anfotéricos y más comúnmente antitusivos básicos. Los ejemplos de los agentes básicos farmacéuticamente activos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a dextrometorfano, difenhidramina, caramifeno, carbapentano, etilmorfina, noscapina y codeína. Además, las modalidades de antitusivos de esta invención además pueden comprender agentes adicionales que son terapéuticamente efectivas para tratar las condiciones diferentes a la expectoración. Esto es, más que un tipo de agente farmacéuticamente activo puede incluirse en una película de la invención. Por ejemplo, en el caso de una película que contiene un agente antitusivo, la película además puede comprender una antihistamina, agente simpatomimético farmacéuticamente activo (descongestionante nasal, broncodilatador), analgésico, antiinflamatorio, supresante de la tos y/o expectorante. Los compuestos que son antihistaminas, agentes simpatomiméticos farmacéuticamente aceptables (descongestionante nasal, broncodilatador), analgésico, antiinflamatorio, supresantes de la tos y/o expectorantes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y no se necesita describirlos en detalle en este documento.
En las modalidades, un cierto porcentaje de las películas descritas en este documento contendrán complejos resina/agente farmacéuticamente activo no cubierto. Los complejos resina/agente farmacéuticamente activo restante además se caracterizan por la presencia de un recubrimiento. En la modalidad preferida de la presente invención, aproximadamente 20 a aproximadamente 80% de los complejos resina/agente farmacéuticamente activos en las composiciones de liberación sostenida se cubren, más preferiblemente aproximadamente 40 a aproximadamente 60% de los complejos resina/agente farmacéuticamente activo. El recubrimiento es un material de recubrimiento de barrera de difusión permeable al agua. La presencia de un recubrimiento permite modificar selectivamente el perfil de disolución como se desee de una composición farmacéutica que comprende los complejos resina/agente farmacéuticamente activos de la presente invención.
Los materiales de recubrimiento pueden en general ser cualquier número grande de materiales de formación de película sintéticos o naturales convencionales usados uno por uno, en mezcla uno con otro y la mezcla con plastificantes, pigmentos, etc. con las propiedades de barrera de difusión y con propiedades tóxicas o farmacológicas no inherentes. En general, los compuestos principales del recubrimiento deberán ser insoiubles en agua y permeables al agua y el agente farmacéuticamente activo. Sin embargo, será deseable incorporar una sustancia soluble en el agua, tal como celulosa de metilo para alterar la permeabilidad del recubrimiento o para incorporar un ácido insoluble, una sustancia base soluble para actuar como una capa entérica. Los materiales de recubrimiento pueden aplicarse como una suspensión en un fluido acuoso o como una solución en los solventes orgánicos. Los ejemplos apropiados de dichos materiales de recubrimiento se describen por R.C. Rowe en Materiales Usados en la Formulación Farmacéutica. (A.T. Florence, editor), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36 (1984), incorporado en este documento como referencia. De preferencia la barrera de difusión permeable al agua se selecciona del grupo que consiste de etil celulosa, metil celulosa y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el material de recubrimiento es SURELEASE, fabricado por Colorcon, que es látex de etil celulosa basado en agua, plastificado con sebacato de dibutilo o con aceites vegetales. Otros materiales de recubrimiento no limitados que se incluyen dentro del alcance de la presente invención son AQUACOAT, fabricado por FMC Corporation de Filadelfia, que es pseudolátex de etilcelulosa; solvente basado en etilcelulosa, goma laca; zeina, esteres rosina; acetato de celulosa; EUDRAGITS, fabricado por Rohm y Haas de Filadelfia, que son resinas acrílicas, elastómeros de silicón; poli (cloruro de vinilo) metil celulosa y hidroxipropilmetil celulosa.
Los solventes de recubrimiento convencional y los procedimientos de recubrimiento (tales como recubrimiento de cama de fluidos y recubrimiento por rocío) pueden emplearse para cubrir las partículas. Las técnicas del recubrimiento de cama de fluidos se describen por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,089,824, 3,117,027 y 3,253,994. El recubrimiento se aplica normalmente ai complejo resina/agente farmacéuticamente activo, pero alternativamente puede aplicarse a la resina antes de formar el complejo con el agente farmacéuticamente activo. Los ejemplos no limitantes de los solventes de recubrimiento incluyen etanol, una mezcla de acetona/cloruro de metileno, emulsiones de recubrimiento, acetona de metilo, tetrahidrofurano, carbontetracloruro, metil etil cetona, bicloruro de etileno, tricloroetileno, hexano, alcohol metílico, alcohol isopropílico, metii isobutil cetona, tolueno, 2-nitropropano, xileno, alcohol isobutílico, n-butil acetato.
Se prefiere que los complejos resina/agente farmacéuticamente activo se cubran en la proporción de aproximadamente 40 a aproximadamente 70% de peso/peso del complejo resina/agente farmacéuticamente activo. Más preferiblemente, el complejo resina/agente farmacéuticamente aceptable se cubre en la proporción de aproximadamente 45 a aproximadamente 55% de peso sobre peso del complejo resina/agente farmacéuticamente activo. Más preferiblemente, el complejo resina/agente farmacéuticamente activo se cubre en aproximadamente 50% de peso sobre peso del complejo resina/agente farmacéuticamente activo.
La variación en la cantidad del recubrimiento y/o el uso de ias mezclas del complejo cubierto/no cubierto pueden emplearse para modificar selectivamente el perfil de disolución como se desee.
El promedio del tamaño de las partículas de los complejos resina/agente farmacéuticamente activo cubiertos y no cubiertos no hidratados es de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 y aproximadamente 60 a aproximadamente 250 micrómetros, respectivamente. Más preferiblemente, el promedio del tamaño de las partículas de los complejos resina/agente farmacéuticamente activo cubiertos está entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190 micrómetros y más preferiblemente aproximadamente 70 a aproximadamente 180 micrómetros. Más preferiblemente, el promedio del tamaño de las partículas de los complejos resina/agente farmacéuticamente activos no cubiertos está entre aproximadamente 55 y aproximadamente 160 micrómetros y más preferiblemente aproximadamente 60 a aproximadamente 150 micrómetros. Es deseable que aproximadamente 85% , de preferencia aproximadamente 95% y más preferiblemente aproximadamente 98% de las partículas de resina tienen tamaños entre las proporciones establecidas anteriormente. Pueden realizarse ajustes dentro de estas proporciones para acomodar las cualidades estéticas deseadas del producto de formulación final. Es más preferible que el complejo de resina de dextrometorfano tenga el tamaño de partículas también dentro de estas proporciones.
En las modalidades, es posible hidratar los ingredientes de formación de película y combinar todos los ingredientes sin calentamiento. Este método comprende disolver los ingredientes solubles en agua para formar una mezcla acuosa; mezclar los ingredientes de formación de película en forma de polvo para formar una mezcla en polvo; agregar la mezcla en polvo a la mezcla acuosa para formar un gel de polímero hidratado; agitar el polímero hidratado a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos por cerca de 48 horas; mezclar ei agente de enfriamiento, mentol y cualquier otro aceite para formar una mezcla aceitosa; agregar la mezcla aceitosa al gel de polímero hidratado y mezclar hasta uniformar; evacuar al aire la película hasta que se hayan removido las burbujas, fundir la mezcla uniforme en un sustrato apropiado y secar la mezcla fundida para formar una película. Este método hidrata los ingredientes los ingredientes para la formación de película sin calentar el agua, que puede reducir los costos de energía en el proceso de fabricación y pérdidas indeseables de ingredientes volátiles para evaporación. Además, el mezclado de los aceites en dos etapas minimiza la cantidad de ia pérdida de sabor.
Mientras no se desee la unión mediante cualquier teoría, se cree que los ingredientes para la formación de la película pueden hidratarse y mezclarse sin calentamiento debido al efecto iónico conocido como el equilibrio Donnan. La hidratación de los agentes para la formación de películas en la presencia de electrolitos en solución efectivamente disminuye la viscosidad del gel de polímero que se esta formando, además de incrementar la eficacia del proceso de hidratación. Los ingredientes solubles en agua de la formulación proporcionan los electrolitos, que se disuelven en la solución de hidratación antes de la adición de ios ingredientes de formación de película. El mezclado de alta privación también acelera la hidratación, que deshace los polvos, proporcionando una superficie mayor para el contacto con el agua. Además, los efectos de calentamiento local, generados en las regiones de privación, proporcionan energía para la hidratación sin la elevación sustancial de la temperatura de la masa.
Ejemplos La invención se ilustrará en más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos, pero deberá entenderse que la presente invención no se limita a eso.
Ejemplo 1 Los ingredientes listados en la Tabla 1 se combinaron para proporcionar un ejemplo comparativo de una película antitusiva de conformidad con el siguiente procedimiento: A. El agua se calentó a 50° C. El sorbato de potasio y los edulcorantes se disolvieron en el agua con el mezclado. El dióxido de titanio posteriormente se agregó con mezclado adicional para formar ia Preparación A.
B. Los ingredientes para la formación de película (es decir, goma de xantan, goma de alubia, carragenina y pululano) se mezclaron en un contenedor separado para formar la Preparación B. C. La preparación B se agregó lentamente a la preparación A con mezclado rápido después del mezclado durante toda la noche en una proporción reducida para proporcionar la preparación C. D. El aceite de oliva y la glicerina se combinaron en un contenedor separado y posteriormente se disolvieron el mentol y el glicirizinato de monoamonio (MAG) en el mismo mediante calentar a 45° C para formar la preparación D. E. La preparación D se agregó a la Preparación C con mezclado completo y posteriormente los agentes saborizantes se agregaron con mezclado continuo para proporcionar la preparación E. F: El dextrometorfano cubierto con etil celulosa posteriormente se agregó a la preparación E con mezclado. El pH se ajustó como fue necesario a 6.0 usando 10% de la solución de ácido cítrico para proporcionar la preparación F (Ejemplos 1-3 solamente).
La preparación F se vertió en un molde y se fundió para formar una película de un espesor deseado a temperatura ambiente. La película se secó bajo aire caliente y se cortó a una dimensión / deseada (descrito por ejemplo, dosis y para palpar con la boca) para probar el sabor. La película segmento en unidad de dosis de 2.54 cm x 3.18 cm, cada una de las cuales tuvo un espesor de 0.009 ± 0.002 en (0.23 ± 0.05 mm) y un peso de 70 ± 3 mg.
Una película de placebo también se preparó de conformidad con lo precedente para facilitar la evacuación, es decir el sabor y la apariencia de la película activa.
Tabla 1 La película activa fue agria y arenosa.
Ejemplo 2 Las películas comparativas que tienen los ingredientes listados en la Tabla 2 se prepararon de conformidad con el método del Ejemplo 1.
Tabla 2 La película activa fue agria y arenosa.
Ejemplo 3 Las películas comparativas que tienen los ingredientes listados en la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 1.
Tabla 3 La película activa fue muy fina, azul y arenosa. Las sensaciones de amargura y entumecimiento se minimizaron, pero el sabor no fue totalmente agradable.
Ejemplo 4 Las películas de la invención que tienen los ingredientes listados en la Tabla 4 se prepararon de conformidad con el método del Ejemplo 1 , excepto que la Etapa F comprendió agregar hidrobromuro de dextrometorfano no cubierto y la resina AMBERLITE para la preparación E como ingredientes separados.
Tabla 4 La película activa tuvo una apariencia y sabor placenteros.
Ejemplo 5 Los ingredientes listados en la Tabla 5 se combinaron para proporcionar un ejemplo de una película antitusiva de la invención de conformidad con el siguiente procedimiento: A. El agua se calentó a 75° C. El hidrobromuro de dextrometorfano no cubierto se disolvió con mezclarlo en el agua, mientras que se mantuvo la temperatura a 75° C. La resina AMBERLITE posteriormente se mezcló dentro del agua con calentamiento por 4 a 5 horas a 70-80° C. El calentamiento se detuvo, el agua perdida por la evaporación se remplazó y el sorbato de potasio y los edulcorantes posteriormente se agregaron a la composición con mezclado para formar la Preparación A. B. Los ingredientes de formación de película (es decir, goma xantan, goma de alubia, carragenina y pululano) se mezclaron en un contenedor separado para formar la Preparación B. C. La preparación B se agregó lentamente a la Preparación A con mezclado rápido seguido por mezclado durante toda la noche en una proporción reducida para proporcionar la Preparación C. D. El mentol se disolvió con mezclado en el alcohol en un contenedor separado. El Pshyscool posteriormente se disolvió con mezclado en el mismo. El MAG, Polisorbato 80, Atmos 300 y los saborizantes posteriormente se agregaron a la mezcla y se mezclaron para una uniformidad mejorada para formar la Preparación D. E. Preparación D, se agregaron glicerina y manitol a la Preparación C con mezclado completo para proporcionar la Preparación E.
La preparación E se vertió en un molde y se fundió para formar una película de un espesor deseado a temperatura ambiente. La película posteriormente se secó bajo aire templado y se cortó a una dimensión deseada (descrita por ejemplo, dosis y para palpar con la boca) para la probar el sabor. La película se segmentó dentro de unidades de dosis de 9.7 cm2, cada una de las cuales tuvo un espesor de de 0.23±0.05mm) y un peso de 70±3 mg.
Una película de placebo también se preparó de conformidad con lo precedente para facilitar la evaluación de por ejemplo, la apariencia y el sabor de la película activa.
Tabla 5 La película activa tuvo una apariencia y sabor placentero.
Ejemplo 6 Las películas de la invención que tienen los ingredientes listados en la Tabla 6 se prepararon de conformidad con el método del Ejemplo 5.
Tabla 6 La película activa tuvo una apariencia y sabor placenteros.
Ejemplo 7 Una película de la invención que tiene los ingredientes listados en la Tabla 7 se preparó de conformidad con el método del Ejemplo 5. La película se segmentó dentro de unidades de dosis de 2.54 cm x 3.18 cm), cada una de las cuales tuvo un espesor de 0.23±0.05 mm y un peso de 63.6±3 mg.
Tabla 7 La película activa tuvo un sabor y apariencia placenteros.
Mientras que la invención se ha descrito en detalle y con referencia a los ejemplos específicos de la misma, será aparente para aquellos expertos en la técnica que varios cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin apartarse del alcance y espíritu de la misma.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una película consumible para adherirse a y disolverse en la boca de un consumidor, en donde dicha película comprende al menos un polímero soluble en agua, al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un agente disimulante del sabor.
2. La película consumible de conformidad con la reivindicación 1 , en donde al menos un polímero soluble en agua es un miembro seleccionado del grupo que consiste de pululano, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carboximetil celulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de tragacanto, goma de guar, goma de acacia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón de alta amilosa, almidón de alta amilosa hidroxipropilado, dextrina, chitin, chitosán, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zein, gluten, aislado de proteína de soya, aislado de proteína de suero de leche, caseína y mezclas de los mismos.
3. La película consumible de conformidad con la reivindicación 2, en donde al menos un polímero soluble en agua es pululano.
4. La película consumible de conformidad con la reivindicación 1 , en donde al menos un agente farmacéuticamente activo es un miembro seleccionado del grupo que consiste de agentes antimicrobiales, agentes anti-inflamatorios no esteroidales, antitusivos, descongestionantes, anti-h?staminas, expectorantes, anti-diarreicos, antagonistas H2, inhibidores de la bomba de protones, agentes del sistema nervioso central, analgésicos y mezclas de los mismos.
5. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente antimicrobial es un miembro seleccionado del grupo que consiste de triclosán, cloruro de piridio cetilo, bromuro de domifén, sales de amonio cuaternarias, compuestos de zinc, sanguinarina, fluoruros, alexidina, octonidina, EDTA y mezclas de los mismos.
6. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente antiinflamatorio no esferoidal es un miembro seleccionado del grupo que consiste de aspirina, acetominofén, ibuprofeno, diflunisal, calcio de fenoprofén, naproxeno, sodio de tolmetin, indometacin y mezclas de los mismos.
7. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el antitusivo es un miembro seleccionado del grupo que consiste de benzonatato, edisilato de caramifeno, dextrometorfano, clofedianol, difenhidramina, sales de los mismos y mezclas de los mismos.
8. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el descongestionante se selecciona del grupo que consiste de pseudoefedrina, fenileferina, fenilpropanolamina, sales de los mismos y mezclas de los mismos.
9. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde la antihistamlna se selecciona del grupo que consiste de maleato de brofeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de difenhidramina, citrato de difenhidramina, clorhidrato de difenilpiralina, succinato de doxilamina, clorhidrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelenamina, clorhidrato de triprolidina y mezclas de los mismos.
10. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el expectorante se selecciona del grupo que consiste de guaifenesina, ipecac, yoduro de potasio, hidrato de terpina y mezclas de los mismos.
11. La película consumible de conformidad con ia reivindicación 4, en donde el antl-diarreico es loperamida.
12. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el antagonista H2 se selecciona del grupo que consiste de famotidina, ranitidina y mezclas de las mismas.
13. La película consumible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol y mezclas de los mismos.
14. La película consumible de conformidad con la reivindicación 1 , en donde al menos un agente disimulante del sabor es una resina de intercambio iónico.
15. La película consumible de conformidad con la reivindicación 14, en donde la resina de intercambio iónico es un polímero sulfonado que comprende poliestireno reticulado con divinilbenceno.
16. La película consumible de conformidad con la reivindicación 14, en donde la resina de intercambio iónico es un polímero sulfonado que comprende poliestireno reticulado con 8% de divinilbenceno con una capacidad de intercambio iónico de aproximadamente 4.5 a 5.5 meq/g de resina seca (forma H+).
17. La película consumible de conformidad con la reivindicación 16, en donde la resina de intercambio iónico tiene partículas irregularmente formadas oscilando en el rango de aproximadamente 47 a aproximadamente 149 micrómetros.
18. La película consumible de conformidad con la reivindicación 16, en donde la resina de intercambio iónico tiene partículas esféricas oscilando en tamaño desde aproximadamente 45 a aproximadamente 150 micrómetros.
19. La película consumible de conformidad con la reivindicación 14, en donde la resina de intercambio iónico es un polímero compuesto de poliestireno reticulado con 8% de divinilbenceno y funcionarizado con un grupo de amonio cuaternario y en donde una capacidad de intercambio de dicha resina de intercambio iónico está normalmente dentro del rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 meq/g de la resina de intercambio iónico.
20. La película consumible de conformidad con la reivindicación 1 , en donde al menos un agente disimulante del sabor es trisilicato de magnesio.
21. La película consumible de conformidad con la reivindicación 1 , en donde al menos un polímero soluble en agua es pululano, al menos un agente farmacéuticamente activo es dextrometorfano y al menos un agente disimulante del sabor es una resina de intercambio iónico de polímero sulfonado que comprende poliestireno reticulado con divinilbenceno.
22. La película consumible de conformidad con la reivindicación 21 , en donde dicho pululano está presente en una cantidad de aproximadamente 40 a aproximadamente 80% en peso de dicha película, dicho dextrometorfano está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% en peso de dicha película, dicha resina de intercambio iónico de polímero sulfonado está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% en peso de dicha película y una proporción de dicho dextrometorfano a dicha resina de intercambio iónico de polímero sulfonado es de 1 :3 a 3:1.
23. La película consumible de conformidad con la reivindicación 22, en donde dicho pululano está presente en dicha película en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mg/cm2, dicho dextrometorfano está presente en dicha película en una cantidad de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 2 mg/cm2 y dicha resina de intercambio iónico de polímero sulfonado está presente en dicha película en una cantidad de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 2 mg/cm2.
24. La película consumible de conformidad con la reivindicación 22, que además comprende: aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5% en peso de al menos un agente estabilizante; aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1% en peso de al menos un agente colorante; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 70% en peso de agua; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% en peso de al menos un agente edulcorante; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% en peso de al menos un agente saborizante; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4% en peso de al menos un agente de enfriamiento; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de al menos un surfactante; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 12% en peso de un triglicérido; aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5% en peso de un preservativo; aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de un compuesto de óxido de polletileno y aproximadamente 20% en peso de propilenglicol.
25. Un método para preparar la película consumible de conformidad con la reivindicación 1 , dicho método comprende: disolver los ingredientes solubles en agua en agua para proporcionar una solución acuosa; mezclar al menos un formador de película soluble en agua y al menos un agente estabilizante para proporcionar una mezcla de formación de película; combinar dicha mezcla de formación de película y dicha solución acuosa para proporcionar un gel de polímero hidratado; mezclar los aceites para formar una mezcla aceitosa; agregar dicha mezcla aceitosa a dicho gel de polímero hidratado y mezclar para proporcionar un gel uniforme; fundir el gel uniforme en un sustrato y secar el gel fundido para proporcionar dicha película.
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde al menos un agente farmacéuticamente activo y al menos un agente disimulante del sabor se incorporan en dicha solución acuosa o dentro de dicho gel uniforme.
27. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde al menos un agente disimulante del sabor es una resina de intercambio iónico y al menos un agente farmacéuticamente activo se absorbe a dicha resina de intercambio iónico sin la separación del agente farmacéuticamente activo con intercambio de iones del agente no intercambiado y las sales iónicas del contador.
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