CZ20023108A3

CZ20023108A3 - Rychle rozpustné perorálně konzumovatelné filmy

Info

Publication number: CZ20023108A3
Application number: CZ20023108A
Authority: CZ
Inventors: William S. Bess; Neema Kulkarni; Suhas H. Ambike; Michael Paul Ramsay
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2003-04-16
Also published as: BR0109378A; JP4145048B2; EP1267829B1; AR029494A1; EP1267829A1; US7648712B2; YU71502A; EP1674078A2; GT200100043A; CR6740A; DK1267829T3; SV2001000345A; CN1651092A; PL357135A1; US7067116B1; PA8513901A1; AU2006201888A1; KR20020084233A; DE60119298T2; IL151568A0

Description

Předkládaný vynález se týká rychle rozpustných orálně konzumovatelných filmů obsahujících činidlo maskující chuť farmaceuticky aktivního činidla, které je v nich obsaženo a přesněji se vynález týká těchto filmů obsahujících iontoměničovou pryskyřici jako činidlo maskující chuť.

Dosavadní stav techniky

Pro podávání farmaceuticky aktivních činidel jsou jako nosiče známé jedlé filmy.

Například mezinárodní patentová přihláška WO 99/17753 popisuje rychle rozpustné filmy pro podávání léčiv, která se absorbují v trávicím traktu.

Mezinárodní patentová přihláška ' WO 98/26780 popisuje ploché, fóliové, papírové nebo oplatkové přípravky pro aplikaci a uvolnění aktivní látky v dutině ústní. Konkrétní aktivní látkou popsanou v WO 98/26780 je buprenorfin.

Mezinárodní patentová přihláška WO 98/20862 popisuje film pro použití v ústní dutině, který obsahuje kosmeticky nebo farmaceuticky aktivní látku.

Mezinárodní patentová přihláška WO 98/26763 popisuje ploché, fóliové, papírové nebo oplatkové přípravky pro aplikaci a uvolnění aktivní látky v dutině ústní. Konkrétní aktivní látkou je apomorfin.

U.S. patentová přihláška číslo 09/395,104 také popisuje dodání farmaceutických činidel ve vehikulu ve formě jedlého filmu.

U.S. Patent číslo 5,411,945 od Ozaki a kol. popisuje pullulanová pojivá a produkty z nich vyrobené, včetně jedlých filmů (příklad B-2) . Produkty mohou obsahovat různé složky kromě pullulanu, jako jsou jiné polysacharidy, antibakteriální činidla, činidla propůjčující chuť a farmaceuticky aktivní látky (odstavec 4, řádky 5 až 15) .

U.S. Patent číslo 3,784,390 Hijiya a kol. popisuje pullulanové filmy a jejich použití v potahovacích a balících materiálech pro potraviny, léčiva a další materiály citlivé na kyslík. Všechny příklady v tomto patentu se týkají míšení pullulanu v horké vodě.

Je také známo míšení iontoměničových pryskyřic s farmaceuticky aktivními činidly za získání prostředků s prodlouženým uvolňováním.

Například U.S. Patent číslo 6,001,392 od Wen a kol. popisuje suspenzní sirup s kontrolovaným uvolňováním pro orální podávání obsahující dextromethorfan adsorbovaný na polystyrensulfonátovou iontoměničovou pryskyřici. Předmětem tohoto patentu nejsou farmaceuticky využitelné filmy.

U.S. Patent číslo 5,980,882 od Eichmana popisuje způsob zlepšení stability farmaceutické kompozice, která obsahuje komplex léčivo-pryskyřice, zahrnující přidání chelatačního činidla v množství účinném pro snížení rychlosti degradace léčiva v komplexu léčivo-pryskyřice. Ačkoli Eichman uvádí, že komplexace léčiva iontoměničovou pryskyřicí může maskovat chuť léčiva, filmy pro farmaceutické použití nepopisuje.

• ·

Vynálezci si nejsou vědomi žádné zmínky ve zveřejněném stavu techniky o tom, že by iontoměničové pryskyřice mohly působit jako činidla maskující chut v rychle rozpustných filmech pro orální použití. Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy poskytnout rychle rozpustné filmy pro orální použití obsahující iontoměničové pryskyřice maskující chuť farmaceuticky aktivního činidla, které je v nich obsažené.

Všechny odkazy uvedené v předkládaném vynálezu uvádíme formou referencí jako celek.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje film upravený tak, aby se přilepil a rozpouštěl v ústech konzumenta, kde film obsahuje nejméně jeden polymer rozpustný ve vodě, nejméně jedno farmaceuticky aktivní činidlo a nejméně jedno činidlo maskující chuú.

Vynález se také týká způsobu přípravy jedlého filmu podle vynálezu zahrnujícího:

rozpuštění ve vodě rozpustných složek ve vodě za vzniku vodného roztoku;

smísení nejméně jedné ve vodě rozpustné látky tvořící film a nejméně jednoho stabilizujícího činidla za vzniku směsi tvořící film;

smísení směsi tvořící film a vodného roztoku za získání hydratovaného polymerního gelu;

smísení olejů za vzniku olejové směsi;

přidání olejové směsi k hydratovanému polymernímu gelu a promíchání za vzniku homogenního gelu;

v ·

lití homogenního gelu na substrát; a sušení litého gelu za vzniku filmu.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká fyziologicky přijatelného filmu, který je zvláště dobře upravený pro přilepení a rozpouštění v ústech konzumenta za dodání farmaceuticky aktivního činidla. Výhodné filmy podle předkládaného vynálezu obsahují farmaceuticky aktivní činidlo, iontoměničovou pryskyřici, činidlo tvořící film a nejméně jedno z následujících činidel:

vodu, antimikrobiální činidla, změkčující látky, příchutě, činidla stimulující sliny, ochlazující látky, povrchově aktivní látky, stabilizační činidla, emulgační činidla, zahušúovadla, pojivá, barviva, sladidla, vůně, triglyceridy, konzervační látky, polyethylenoxidy, propylenglykol, a podobně.

Výraz „fyziologicky přijatelný znamená podle předkládaného vynálezu sloučeniny, které jsou po podání pacientovi odpovídajícím způsobem tolerovány, aniž by způsobily nežádoucí negativní vedlejší účinky. Výraz zahrnuje jedlé sloučeniny.

Výraz „farmaceuticky aktivní činidla znamená podle předkládaného vynálezu činidla jiná, než potraviny, která podporují strukturní a/nebo funkční změny v a/nebo na těle pacienta, kterému byla podána. Tato činidla nejsou nijak konkrétně vymezena; měla by však být fyziologicky přijatelná a kompatibilní s filmem. Mezi vhodná farmaceuticky aktivní činidla patří (vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady):

A. antimikrobiální činidla, jako je triclosan, cetylpyridiumchlorid, domifenbromid, kvarterní amoniové soli, sloučeniny • · · · zinku, sanguinarin, fluoridy, alexidin, octonidin, EDTA, a podobně;

B. nesteroidní protizánětlivá léčiva, jako je aspirin, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen, diflunisal, fenoprofen kalcium, naproxen, tolmetin sodium, indomethacin, a podobně;

C. činidla proti kašli, jako je benzonatat, carwnifen edisylat, menthol, hydrobromid dextromethorfanu, hydrochlorid chlofedianolu a podobně;

D. dekongestanty, jako je hydrochlorid pseudoefedrinu, fenyleferin, fenylpropanolamin, sulfát pseudoefedrinu a podobně;

E. antihistaminy, jako je maleát bromfeniraminu, maleát chlorfeniraminu, maleát karbinoxaminu, fumarát clemastinu, maleát dexchlorfeniraminu, hydrochlorid difenhydraminu, hydrochlorid difenylpyralinu, meleát azatadinu, citrát difenhydraminu, succinát doxylaminu, hydrochlorid promethazinu, maleát pyrilaminu, citrát tripelennaminu, hydrochlorid triprolidinu, acrivastin, lomtadin, bromfeniramin, dexbromfeniramin a podobně;

F. expektoranty, jako je guaifenesin, ipecac, jodid draselný, hydrát terpinu, a podobně;

G. antidiaroika, jako je loperamid, a podobně;

H. H₂-antagonisté, jako je famotidin, ranitidin, a podobně;

I. inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, lansoprazol, a podobně;

J. obecná neselektivní CNS depresiva, jako jsou alifatické alkoholy, barbituráty a podobně;

• · · · · · · • ···· · · · • · · ··· · « • · · · · · · ·· ·· ·· «··

K. obecné neselektivní CNS stimulanty, jako je kofein, nikotin, strychnin, pikrotoxin, pentylentetrazol a podobně;

L. léčiva, která selektivně modifikují funkci CNS, jako je fenyhydantoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin, ethosuximid, methsuximid, fensuximid, trimethadion, diazepam, benzodiazepiny, fenacemid, feneturid, acetazolamid, sulthiam, bromid, a podobně;

M. antiparkinsonická léčiva, jako je levodopa, amantadin a podobně ;

N. narkotika-analgetika, jako je morfin, heroin, hydromorfon, metopon, oxymorfon, levorfanol, kodein, hydrokodon, xykodon, nalorfin, naloxon, naltrexon a podobně;

O. analgetika-antipyretika, jako jsou salyciláty, fenylbutazon, indomethacin, fenacetin a podobně; a

P. psychofarmakologická léčiva, jako je chlorpromazin, methotrimeprazin, halopetidol, clozapin, reserpin, imipramin, tranylcypromin, fenelzin, lithium a podobně.

Množství farmakologicky aktivní látky, které se může použít v rychle rozpustných filmech podle předkládaného vynálezu záleží na dávce potřebné pro získání účinného množství farmaceuticky aktivního činidla. Příklady dávek konkrétních farmaceuticky aktivních činidel, které se mohou dodat pomocí jednoho pásku rychle rozpustného orálního filmu jsou shrnuty v tabulce A.

Tabulka A

Farmaceuticky aktivní činidlo	Výhodná	dávka
Maleát chlorfeniraminu	4 mg
Maleát bromfeniraminu	4 mg
Dexchlorfeniramin	2 mg
Dexbromfeniramin	2 mg
Hydrochlorid triprolidinu	2,5 mg
Acrivastin	8 mg
Maleát azatadinu	1 mg
Loratidin	10 mg
Hydrochlorid fenylefrinu	10 mg
Hydrobromid dextromethorfanu	10 až 30	mg
Ketoprofen	12,5 až	25 mg
Sukcinát sumatriptanu	35 až 70	mg
Zolmitriptan	2,5 mg
Loperamid	2 mg
Famotidin	10 mg
Nikotin	2 mg
Hydrochlorid difenhydraminu	12,5 až	25 mg
Hydrochlorid pseudoefedrinu	30 mg

Iontově výměnné pryskyřice výhodné pro použití ve filmech podle předkládaného vynálezu jsou ve vodě nerozpustné a obsahují farmakologicky inertní organickou nebo anorganickou matrici obsahující kovalentně vázané funkční skupiny, které jsou iontové nebo schopné být ionizovány za vhodného pH. Organická matrice může být syntetická (například polymery nebo kopolymery akrylové kyseliny, methakrylové kyseliny, sulfonovaného styrenu, sulfonavaného divinylbenzenu) nebo částečně- syntetické (například modifikovaná celulóza a dextrany). Anorganickou matricí může být také například silikagel modifikovaný adicí iontových skupin.

·· ·· • · · • · ··· • 4 4 4 · · · • · · « « «« β • · · · ·« 4 » · • 4 « «

Kovalentně vázané iontové skupiny mohou být silně kyselé (například sulfonová kyselina), slabě kyselé (například karboxylové kyseliny), silně bazické (například kvarterní amonium), slabě bazické (například primární amin) nebo kombinace kyselých a bazických skupin. Obecně jsou pro použití v těchto léčebných přípravků s kontrolovaným uvolňováním vhodné takové typy iontoměničů, které jsou vhodné pro použití v iontově výměnné chromatografii a pro aplikace při deionizaci vody. Tyto iontoměniče jsou popsány v H. F. Walton, Principles of Ion Exchange (str. 312-343). Iontově výměnné pryskyřice využitelné podle předkládaného vynálezu mají výměnnou kapacitu nižší, než 6 miliekvivalentů na gram (meq/g) a s výho ou nižší, než 5,5 meq/g.

Pryskyřice je zesítěná zesíúovacím činidlem vybraným z difunkčních sloučenin schopných zesíúovat polystyreny; tyto látky jsou odborníkům v téo oblasti známé. S výhodou je zesíčujícím činidlem divinylová nebo polyvinylová sloučenina. Nejvýhodněji je zesiúujícím činidlem divinylbenzen. Pryskyřice se zesíúuje z 3 až 20 %, s výhodou z 4 až 16 %, výhodněji z 6 až 10 % a nejvýhodněji z asi 8 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti pryskyřice. Pryskyřice se zesíúuje zesilovacím činidlem způsobem, který je odborníkům v této oblasti známý.

Velikost iontově výměnných pryskyřic leží v rozmezí asi 20 až 200 mikrometrů. Částice o velikosti pod dolní hranicí ztěžují manipulaci ve všech krocích zpracování. Částice o velikosti vyšší, než je horní hranice, například komerčně dostupné iontoměničové pryskyřice, které mají kulovitý tvar a průměr až asi 1000 mikrometrů, jsou v kapalných dávkovačích formách krupičnaté a mají vyšší sklon k praskání při cyklech sušení a hydratace.

Mezi příklady pryskyřic využitelných podle předkládaného vynálezu patří AMBERLITE IRP-69 (dostupný od Rohm and Haas) a Dow

XYS-40010.00 (od společnosti The Dow Chemical Company). Obě tyto pryskyřice jsou sulfonované polymery obsahující polystyren zesítěný 8 % divinylbenzenu, s iontově výměnnou kapacitou asi

4,5 až 5,5 meq/g suché pryskyřice (H+-formy). Jejich základní rozdíl je ve fyzikální formě. AMBERLITE IRP-69 obsahuje nepravidelně tvarované částice o velikosti 47 až 149 mikrometrů, vznikající mletím mateřských kuliček AMBERLITE IRP-120 s kuličkami o velké velikosti. Produkt Dow XYS-40010.00 obsahuje kulovité částice o velikosti v rozmezí 45 až 150 mikrometrů. Další vhodná pryskyřice Dow XYS-40013.00, je polymer složený z polystyrenu zesítěného 8 % divinylbenzenu a funkcionalizovaný kvarterní amoniovou skupinou; jeho výměnná kapacita se obvykle pohybuje v rozmezí 3 až 4 meq/g suché pryskyřice.

Nejvýhodnější pryskyřicí je AMBERLITE IRP-69. Avšak v méně νγhodných provedeních nemusí být činidlem maskujícím chuť iontově výměnná pryskyřice. V těchto provedeních může být činidlem maskujícím chuť. například trikřemičitan hořečnatý. Viz. například U.S. patenty Číslo 4,650,663 a 4,581,232 od Peters a kol. Chuť se může také maskovat pomocí polymerů, jako je EUDRAGIT E (Rohm and Haas), a/nebo celulózami, jako je ethylcelulóza a podobně.

Činidla tvořící film používaná ve filmech podle předkládaného vynálezu mohou být vybrána ze skupiny, kterou tvoří pullulan, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, karboxymethylcelulóza, polyvinylalkohol, alginát sodný, polyethylenglykol, xanthanová guma, tragakantová guma, guarová guma, akáciová guma, arabská guma, polyakrylová kyselina, kopolymer methylmethakrylátu, karboxyvinylpolymer, amylóza, škrob s vysokým obsahem amylózy, hydroxypropylováný škrob s vysokým obsahem amylózy, dextrin, pektin, chitin, chitosan, levan, elsinan, kolagen, želatina, zein, gluten, isolát sójového proteinu, isolát syrovátkového proteinu, ·· ·4

4 « • 4 444 ♦ «4 4

4 4 4

kasein a jejich směsi. Výhodnou látkou tvořící film je pullulan v množství v rozmezí 0,01 až 99 % hmotnostních, s výhodou 30 až 80 % hmotnostních, výhodněji 45 až 70 % hmotnostních filmu a ještě výhodněji 60 až 65 % hmotnostních filmu.

Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „% hmotnostní podle předkládaného vynálezu s odkazem na finální produkt (tj . filmu, na rozdíl od prostředku používaného při jeho přípravě) procentuální podíl v úplně suché hmotnosti, kterou přispívá určitá složka. Tato teoretická hodnota se může lišit od experimentální hodnoty, protože v praxi film typicky zadrží určité množství vody a/nebo ethanolu použitého při přípravě.

V provedeních obsahujících relativně vysoký obsah oleje je výhodné se vyvarovat značných množství zvlhčovadel ve filmu (a výhodněji vyvarovat se jakéhokoli množství zvlhčovadla ve filmu), aby se zabránilo vzniku nadměrně vlhkého, samolepícího filmu. Je zvláště výhodné formulovat filmy s vysokým obsahem oleje se změkčujícím činidlem jiným, než je glycerin, který je také zvlhčovadlem, a se sladidlem jiným, než je sorbitol, který je slabým zvlhčovadlem.

K filmům podle předkládaného vynálezu se mohou také přidat činidla podporující slinění. Vhodná činidla podporující slinění jsou popsána v U.S. patentu číslo 4,820,506. Činidla podporující slinění zahrnují potravinové kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina askorbová, kyselina adipová, kyselina fumarová a kyselina vinná. Výhodným potravinovými kyselinami jsou kyselina citrónová, kyselina jablečná a kyselina askorbová. Množství činidla stimulujícího slinění ve filmu se pohybuje mezi 0,01 až 12 % hmotnostními, s výhodou 1 až 10 % hmotnostními, ještě výhodněji mezi 2,5 až 6 % hmotnostními.

·· ·« • · * • · · · · • » « • · · ·· ··

Mezi výhodná změkčující činidla patří triacetin v množstvích pohybujících se mezi 0 až 20 % hmotnostními, s výhodou 0 až 2 % hmotnostními. Mezi další vhodná změkčovadla patří monoacetin a diacetin.

Mezi výhodná chladící činidla patří monomethylsukcinát, v množství pohybujícím se mezi 0,001 až 2,0 % hmotnostními, s výhodou 0,2 až 0,4 % hmotnostními. Monomethylsukcinát obsahující chladící činidlo je dostupný od Mane, lne. Mezi další vhodná chladící činidla patří XW3, WS23, Ultracool II a podobně.

Mezi výhodné povrchově aktivní látky patří mono a diglyceridy mastných kyselin a estery polyoxyethylensorbitolu, jako je Atmos 300 a Polysorbate 80. Povrchově aktivní látka se může přidat v množství pohybujícím se mezi 0,5 až 15 % hmotnostními, s výhodou mezi 1 až 5 % hmotnostními filmu. Mezi další povrchově aktivní látky patří pluronová kyselina, laurylsulfát sodný a podobně.

Mezi výhdoná stabilizační činidla patří xanthanová guma, guma lusku rohovníku a karagén, v množství pohybujícím se mezi 0 až 10 % hmotnostními, s výhodou 0,1 až 2 % hmotnostními filmu. Mezi další vhodná stabilizující činidla patří guarová guma a podobně.

Výhodnými emulgačními činidly jsou triethanolaminstearát, kvarterní amoniové sloučeniny, akácie, želatina, lecithin, bentonit a podobně, v množství pohybujícím se mezi 0 až 5 % hmotnostními, s výhodou 0,01 až 0,7 % hmotnostními filmu.

Mezi výhodná zahušúovací čindila patří methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, a podobně, v množství pohybujícím se mezi 0 až 20 % hmotnostními, s výhodou mezi 0,01 až 5 % hmotnostními.

4· ·4· 4

	12	• 4 44 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 44 ·<	·* 4 444 • · ·· 44 » · · 4 4 • · 4 4 4 4 • · ♦ 4 4 4 44 444 »4
Mezi výhodná pojivá	patří škrob v	množství	pohybuj ícím
v rozmezí 0 až 10	% hmotnostních,	s výhodou	0,01 až

hmotnostními filmu.

Vhodnými sladidly, která mohou být obsažena ve filmu jsou látky, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé, včetně přírodních i umělých sladidel. Mezi vhodná sladidla patří například:

A. sladící činidla rozpustná ve vodě, jako jsou monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, jako je xylóza, ribóza, glukóza (dextróza), mannóza, galaktóza, fruktóza (levulóza), sacharóza (cukr), maltóza, invertovaný cukr (směs fruktózy a glukóza odvozená od sacharózy), částečně hydrolyzovaný škrob, pevné kukuřičné sirupy, dihydrochalkony, monellín, steviosidy a glycyrrhi z in;

B. umělá sladidla rozpustná ve vodě, jako jsou soli sacharinu, tj. sodná nebo vápenatá sůl sacharinu, soli cyklamátu, sodná, amonná nebo vápenatá sůl 3,4-dihydro-6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu, draselná sůl 3,4-dihydro-6-methyl1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidu (acesulfain-K), sacharin ve formě volné kyseliny a podobně;

C. sladidla na bázi dipeptidů, jako jsou sladidla odvozená od kyseliny L-asparagové, jako je methylester L-aspartyl-L-fenylalaninu (aspartam) a látky popsané v U.S. patentu číslo 3,492,131, hydrát L-alfaaspartyl-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3thietanyl)-D-alaninamidu, methylestery L-aspartyl-L-fenylglycerinu a L-aspartyl-L-2,5-dihydrofenylglycinu, L-aspartyl2,5-dihydro-L-fenylalanin, L-aspartyl-L-(1-cyklohexylen)-alanin, a podobně;

D. sladidla rozpustná ve vodě odvozená od přírodních ve vodě rozpustných sladidel, jako jsou chlorované deriváty běžného cukru (sacharózy), známé například pod označením cukralóza; a

E. sladidla založená na proteinech, jako je thaumatoccous danielli (Thaumatin I a II) .

Obecně se použije účinné množství pomocného sladidla za získání úrovně sladkosti požadované pro konkrétní kompozici a toto množství se bude měnit v závislosti na vybraném sladidle. Toto množství se bude pohybovat mezi 0,01 až 10 % hmotnostními kompozice, pokud se použije snadno extrahovatelné sladidlo. Sladidla rozpustná ve vodě popsaná v kategorii A výše se obvykle použijí v množství 0,01 až 10 % hmotnostních a s výhodou v množství 2 až 5 % hmotnostních. Některá sladidla z kategorie A (například glycyrrhizin) se mohou použít v množstvích uvedených pro kategorie B až E z důvodu známé sladící schopnosti. Naproti tomu sladidla popsaná v kategoriích B až E se obecně použijí v množství 0,01 až 10 % hmotnostních, přičemž výhodné je množství 2 až 8 % hmotnostních a nejvýhodnější je množství 3 až 6 % hmotnostních. Tato množství se mohou použít pro dosažení požadované hladiny sladkosti nezávisle na příchuti dosažené pomocí použitého příchuťového oleje. Sladidla se samozřejmě nemusí přidávat k filmům určeným pro jiné, než orální použití.

Mezi příchutě, které se mohou použít, patří příchutě, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jako jsou přírodní a umělé příchutě. Příchutě mohou být vybrány ze syntetických příchuťových olejů a příchuťových aromátů a/nebo olejů, olejových pryskyřic a extraktů odvozených z rostlin, listů, květin, ovoce a tak dále a z jejich kombinací. Mezi příklady příchuťových olejů patří: mátový olej, skořicový olej, pepermintový olej, hřebíčkový olej, vavřínový olej, mateřídouškový olej, olej ·

·· 44 • 0 0 • 0 0 44 • · 4 4 • 4 0 4

40

4 04 · •04 4 • 4 0 0 0 * · 4 4 • · 4 0 4 z listů cedru, olej z muškátu, olej ze šalvěje a olej z hořkých mandlí. Vhodné jsou také umělé, přírodní nebo syntetické ovocné příchutě, jako je vanilkový, čokoládový, kávový, kakaový a citrusový olej, včetně citrónového, pomerančového, limetového a grapefruitového oleje a ovocných esencí, včetně jablečné, hruškové, broskvové, jahodové, malinové, třešňové, švestkové, ananasové, meruňkové esence a tak dále. Tyto příchutě se mohou použír jednotlivě nebo ve směsích. Mezi běžně používané příchutě patří máta, jako je pepermint, umělé deriváty vanilky a skořice a různé ovocné příchutě, které se používají jednotlivě nebo jako směsi. Mohou se také použít aldehydy a estery včetně cinnamylacetátu, cinnamaldehydu, citralu, diethylacetalu, dihydrokarvylacetátu, eugenylformiátu, p-methylanisolu, a tak dále. Obecně se mohou použít jakékoli příchutě a přísady do potravin jako jsou ty, popsané v Chemicals Ušed in Food Processing, vydání 1274 od National Academy of Sciences, strany 63-258. Mezi další příklady aldehydových příchutí patří acetaldehyd (jablko); benzaldehyd (třešně, mandle); aldehyd kyseliny skořicové (cinnamon); citral, tj. alfa citral (citron, limeta); neral, tj. beta citral (citron, limeta); dekanal (pomeranč, citron); ethylvanillin (vanilka, smetana); heliotropin, tj . piperonal (vanilka, smetana); vanillin (vanilka, smetana); alfaamylcinnamaldehyd (kořeněné ovocné květy); butyraldehyd (máslo, sýr) ; valeraldehyd (máslo, sýr); citronellal (upravený, mnoho typů); dekanal (citrusové plody); aldehyd C-8 (citrusové plody); aldehyd C-9 (citrusové plody); aldehyd C-12 (citrusové plody); 2-ethylbutyraldehyd (bobulovité ovoce); hexenal, tj . trans-2 (bobulovíté ovoce); tolylaldehyd (třešně, mandle); veratraldehyd (vanilka); 2,6-dimethyl-5-heptenal, t j . melonal (meloun); 2,6dimethyloktanal (zelené ovoce); a 2-dodecenal (citrusy, mandarinky) ; třešně; víno; jejich směsi; a podobně.

·« ····

Množství použité příchutě je obvykle věcí požadavku pacienta na základě takových faktorů, jako je typ příchutě, individuální příchuť, a požadovaná síla. Množství se tedy může měnit za účelem získání požadovaného výsledku u konečného produktu. Tato proměnlivost je ve schopnostech odborníka pracujícího v této oblasti a není nutné provádět další pokusy. Obecně se množství pohybuje mezi 0,1 až 30 % hmotnostními, s výhodou 2 až 25 °C a výhodněji 8 až 10 % hmotnostními.

Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat barviva nebo barvící činidla. Barvící činidla se používají v množství účinném pro dosažení požadované barvy. Barvící činidla použitelná podle předkládaného vynálezu zahrnují pigmenty, jako je oxid titaničitý, který se může přidat v množství až 5 % hmotnostních a s výhodou méně, než 1 % hmotnostní. Barvivý mohou být také přírodní potravinářská barviva a barviva vhodná pro potraviny, léčiva a kosmetické aplikace. Tato barviva jsou známá jako FD&C barviva a laky. Látky přijatelné pro výše uvedené spektrum použití jsou s výhodou ve vodě rozpustné a zahrnují FD&C modř číslo 2, což je disodná sůl 5,5-indigocíndisulfonové kyseliny. Podobně barvivo známé jako zeleň číslo 3 obsahuje trifenylmethanové barvivo a je to monosodná sůl 4-[4-N-ethyl-psulfobenzylamino)difenyl-methylen]-[1-N-ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyklo-hexadienimin]. Plné znění FD&C a D&C barviv a jejich odpovídajících chemických struktur je uvedeno například v Kirk-Othmerově publikaci „Encyclopedia of Chemical Technology, díl 5, strany 857-884, jejíž text zde uvádíme jako odkaz.

Filmy mohou také obsahovat triglycerid. Mezi příklady triglyceridů patří rostlinné oleje, jako je kukuřičný olej, slunečnicový olej, arašídový olej, olivový olej, olej sójových bobů a jejich směsi. Výhodným triglyceridem je olivový olej. Triglycerid se »· 4··· • 4 I • · · • · 4 1 « 4 4 <

44 přidá k filmu v množství 0,1 až 12 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 9 % hmotnostních filmu.

Filmy mohou obsahovat konzevační látky v množství 0,001 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,01 až 1 % hmotnostní filmu. Mezi výhodné konzervační látky patří benzoan sodný a sorban draselný. Mezi další vhodná konzervační činidla patří například soli edetátu (také známé jako soli ethylendiamintetraoctové kyseliny nebo EDTA, jako je disodná sůl EDTA) a parabeny (například methyl, ethyl, propyl nebo butyl-hydroxybenzoáty, atd.) nebo kyselina sorbová. Konzervační látky uvedené výše jsou pouze příklady, ale každá konzervační látka se musí hodnotit na empirickém základě, v každém prostředku, aby se zajistila kompatibilita a účinnost konzervační látky. Způsoby hodnocení účinnosti konzervačních látek ve farmaceutických prostředcích jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé.

Filmy mohou také obsahovat polyethylenoxidové sloučeniny. Molární hmotnost polyethylenoxidové sloučeniny se pohybuje v rozmezí 50 000 až 6 000 000. Výhodná polyethylenoxidové sloučenina je N10 dostupná od společnosti Union Carbid Corporation. Polyethylenoxidová sloučenina se přidá v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,2 až 4,0 % hmotnosti filmu.

Filmy mohou také obsahovat propylenglykol. Propylenglykol se přidá v množství 1 až 20 % hmotnostních, s výhodou 5 až 15 % hmotnostních filmu.

Způsoby přípravy filmů podle předkládaného vynálezu zahrnují opouzdření ilejových složek v matrici tvořící film a zachování integrity filmu i když film obsahuje oleje v množství 10 % hmotnostních nebo vyšším.

• 0 00 • · 0 • 0 000 • * · · 0 • · · · ·· 00

0« • 0 0400

0«

Při určitých způsobech přípravy filmů podle předkládaného vynálezu se složky tvořící film smísí a hydratují ve vodě odděleně od složek rozpustných ve vodě, které se smísí ve vodném roztoku odděleně od organických složek a povrchově aktivních látek. Při těchto způsobech se konečný prostředek s výhodou vyrobí smísením fáze tvořící film s vodnou fází, potom promícháním v organické fázi, která obsahuje povrchově aktivní látky, jako je Polysorbate 80 a Atmos 300. Hmota se míchá, dokud není emulgovaná. V jiných provedeních se vodná fáze a fáze tvořící film spojí do jedné fáze rozpuštěním ve vodě rozpustných složek ve vodě a potom se k hydrátu přidají gumy. Organická fáze se potom přidá k této jedné vodné fázi.

Vznikající prostředek se potom lije na vhodný substrát a suší se za vzniku filmu. Film se s výhodou suší na vzduchu nebo se suší horkým vzduchem a řeže se na požadované rozměry, balí se a skladuje. Film může obsahovat asi 0,1 až 10 % hmotnostních vlhkosti, s výhodou 3 až 8 % hmotnostních vlhkosti, ještě výhodněji 4 až 7 % hmotnostních vlhkosti.

Fáze tvořící film může obsahovat pullulan a stabilizující činidla, jako je xanthanová guma, gumu lusku rohovníku a karagén. Tyto složky se smísí a potom se hydratují ve vodě asi 3 0 až 48 hodin za vzniku gelu. Voda se s výhodou zahřeje na teplotu 25 až 45 °C, aby se podpořila hydratace. Množství vody je asi 40 až 80 % gelu. Získaný hydratovaný gel se potom ochladí na teplotu 20 až 30 °C na asi 1 až 48 hodin. Voda se s výhodou deionizuje.

Ve výhodných provedeních vodná fáze obsahuje vodu zahřátou na teplotu 60 až 90 °C, s výhodou 70 až 80 °C a složky, jako jefarmaceuticky aktivní činidlo, iontoměničová pryskyřice (nebo jiné maskující činidlo), barvivo, konzervační látku a sladidlo.

·· 99

9 9 ·· 9999

9 li· * 9 9 4 • ·· ·

9«

Voda se s výhodou deionizuje a množství použité vody je asi 5 až 80 % finální gelové směsi.

Farmaceuticky aktivní činidlo se sorbuje na iontoměničovou pryskyřici (nebo jiné maskující činidlo) bez separace farmaceuticky aktivního činidla s vyměněnými ionty od činidla bez vyměněných iontů a solí protiiontu.

Adsorpce farmaceuticky aktivního činidla na částice iontoměničové pryskyřice za vzniku komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice je dobře známou technikou a je popsaná v U.S. patentech číslo 2,990,332 a 4,221,778. Obecně se farmaceuticky aktivní činidlo smísí s vodnou suspenzí pryskyřice, a méně výhodném provedení, se potom komplex promyje a suší. Adsorpce farmaceuticky aktivního činidla na pryskyřici se může detekovat měřením změny pH reakčního média nebo měřením změny koncentrace sodíku nebo farmaceuticky aktivního činidla.

Vazba farmaceuticky aktivního činidla k pryskyřici se může provést pomocí čtyř obecných reakcí. V případě bazického farmaceuticky aktivního činidla je to: (a) pryskyřice (Na-forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (forma soli); (b) pryskyřice (Naforma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (jako volná báze); (c) pryskyřice (H-forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (forma soli); a (d) pryskyřice (H-forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (jako volná báze). Všechny tyto reakce kromě (d) mají kationtové vedlejší produkty vznikající prostřednictvím soutěže s kationtovým farmaceuticky aktivním činidlem o vážená místa na pryskyřici, což snižujíce množství farmaceuticky aktivního činidla vázaného v rovnováze. U bazických farmaceuticky aktivních činidel ke stechiometrické vazbě farmaceuticky aktivního činidla k pryskyřici dochází pouze prostřednictvím reakce (d).

• ·

Čtyři analogické vazebné reakce se mohou provádět za účelem vazby kyselého farmaceuticky aktivního činidla k aniontové výměnné pryskyřici. Jsou to: (a) pryskyřice (Cl—forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (forma soli); (b) pryskyřice (Cl—forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (jako volná kyselina); (c) pryskyřice (OH—forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (forma soli); a (d) pryskyřice (OH—forma) plus farmaceuticky aktivní činidlo (jako volná kyselina). Všechny tyto reakce kromě (d) poskytují iontové vedlejší produkty a anionty generované při reakci soutěží s farmaceuticky aktivním činidlem o vazebná místa na pryskyřici, čímž dochází ke snížení množství farmaceuticky aktivního činidla vázaného v rovnovážném stavu. U kyselých farmaceuticky aktivních činidel ke stechiometrické vazbě farmaceuticky aktivního činidla k pryskyřici dochází pouze prostřednictvím reakce (d) . Vázání se může provádět například pomocí vsádkového nebo kolonového způsobu, které jsou odborníkům v této oblasti známé.

V méně výhodných provedeních se odebere adsorpční komlex, včetně farmaceuticky aktivního činidla a pryskyřice, a promyje se ethanolem a/nebo vodou, aby se zajistilo odstranění veškerého neadsorbovaného farmaceuuticky aktivního činidla. Komplexy se obvykle suší na vzduchu na tácech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.

Poměr adsorbátu farmaceuticky aktivního činidla k iontově výměnné pryskyřici v adsorpčním komplexu je asi 1:3 až 3:1, s výhodou 1:2 až 2:1, nej výhodněji 1:1. Jediným důvodem omezujícím použití poměrů vyšších, než 1:3 je ekonomické a estetické hledisko.

Množství farmaceuticky aktivního činidla adsorbovaného na iontově výměnnou pryskyřici se pohybuje v rozmezí 25 až 75 % hmot• · · 4 · 4 4 nostních adsorpčního komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/ pryskyřice (zde nazývaný jako „komplex farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice nebo „komplex). Výhodněji je množství farmaceuticky aktivního činidla adsorbovaného na iontově výměnnou pryskyřici 33 až 77 % hmotnostních komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice. Nejvýhodněji je množství farmaceuticky aktivního činidla adsorbovaného na iontově výměnnou pryskyřici 40 až 60 % hmotnostních komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice .

Množství komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice v prostředku se upraví tak aby se doručila předem určená dávka farmaceuticky aktivního činidla během předem určeného časového úseku.

Například výhodný film proti kašli podle předkládaného vynálezu se podává v jedné dávce každých 12 hodin za účelem doručení farmaceuticky aktivního množství dextromethorfanu pacientovi, který takovou léčbu potřebuje během asi 12 hodin. Typická dávka filmu podle předkládaného vynálezu pro dospělého člověka měřící 1 x 1,25^ (2,54 cm x 3,18 cm) váží 60 až 190 mg a obsahuje asi 20 až 130 mg komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/ pryskyřice a doručí 5 až 65 mg farmaceuticky aktivního činidla (například hydrobromidu dextromethorfanu) , pokud je poměr farmaceuticky aktivní činidlo : iontově výměnná pryskyřice asi 1:1.

Ve zvláště výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je pullulan přítomen ve filmu v množství 2 až 6 mg/cm², dextromethorfan je přítomen ve filmu v množství 1,4 až 3 mg/cm², a sulfonovaný polymer iontově výměnné pryskyřice je přítomen ve jmenovaném filmu v množství 1,4 až 2 mg/cm².

Farmaceuticky aktivní činidla proti kašli, která jsou vhodná pro použití v těchto přípravcích jsou kyselá, amfoterní nebo • ·

nej častěji bazická antitusiva. Příklady bazických farmaceuticky aktivních činidel vhodných podle předkládaného vynálezu zahrnují například dextromethorfan, difenhydramin, caramifen, carbapentane, ethylmorfin, noscapin a kodein, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Kromě toho antitusivní provedení podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat další činidla, která jsou terapeuticky účinná pro léčení onemocnění jiných, než je kašel. To znamená, že ve filmu podle předkládaného vynálezu může být obsažen více, než jeden typ farmaceuticky aktivního činidla. Například v případě filmu obsahujícího antitusivní činidlo může film dále obsahovat antihistamin, sympatomimetické farmaceuticky aktivní činidlo (nosní dekongestant, bronchodilátor), analgetikum, protizánětlivé činidlo, činidlo potlačující kašel a/nebo činidlo usnadňující vykašlávání. Sloučeniny, které jsou antihistaminická, sympatomimetická farmaceuticky aktivní činidla (nosní dekongestanty, bronchodilátory), analgetika, protizánětlivá činidla, látky potlačující kašel a/nebo činidla usnadňující vykašlávání jsou odborníkům v této oblasti dobře známá a není nutné je zde podrobně popisovat.

V provedeních podle předkládaného vynálezu bude určité procento fimů obsahovat nepotažené komplexy farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice. Zbývající komplexy farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice se dále vyznačují přítomností povlaku. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je asi 20 až 80 % komplexů farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice v kompozicích s prodlouženým uvolňováním potažených, nejvýhodněji asi 40 až 60 % komplexů farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice. Povlak je materiál propustný pro vodu s difuzní bariérou. Přítomnost povlaku umožňuje selektivně modifikovat rozpouštěcí profil podle potřeby farmaceutické kompozice obsahující komplexy farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice podle předkládaného vynálezu.

• ·

Potahové materiály mohou být obecně kterékoli materiály vybrané z mnoha běžných přírodních nebo syntetických materiálů tvořících film používaných jednotlivě, ve směsích navzájem a ve směsích se změkčovadly, pigmenty a tak dále, s vlastnostmi difuzní bariéry a bez vlastností, které jsou u léčiv nežádoucí nebo bez toxických vlastností. Obecně by hlavní složky povlaku měly být nerozpustné ve vodě a propusné pro vodu a farmaceuticky aktivní činidlo. Může být však vhodné přidat látku rozpustnou ve vodě, jako je methylcelulóza, aby se upravila propustnost povlaku nebo přidat látku nerozpustnou v kyselinách, látku rozpustnou v bázích, která by působila jako enterický povlak. Materiály povlaku se mohou nanést jako suspenze ve vodné kapalině nebo jako roztoky v organických rozpouštědlech. Vhodné příklady takových potahovacích materiálů jsou popsány v R. C. Rowe, Matrials ušed in Pharmaceutical Formulation. (A. T. Florence, vydavatel) , Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36 (1984), což zde uvádíme jako odkaz. S výhodou je difuzní bariéra propustná pro vodu vybrána ze skupiny, kterou tvoří ethylcelulóza, methylcelulóza a jejich směsi. Nejvýhodněji je potahovým materiálem SURELEASE, vyráběný společností Colorcon, což je ethylcelulózový latex založený na vodě, změkčený dibutylsebakátem nebo rostlinnými oleji. Dalším neomezujícím příkladem potahovacích materiálů zahrnutým do rozsahu předkládaného vynálezu je AQUACOAT, vyráběný společností FMC Corporation of Philadelphia, což je ethylcelulózový pseudolatex; ethylcelulóza založená na rozpouštědle; šelak; zein; rosinestery; acetát celulózy; EUDRAGITS, vyráběný společností Rohm and Haas of Philadelphia, což jsou akrylové pryskyřice; silikonové elastomery; póly(vinylchlorid)methylcelulóza; a hydroxypropylmethylcelulóza.

Pro potahování částic se mohou použít běžná potahovací rozpouštědla a potahovací postupy (jako je potahování na fluidním loži • · • · to to ··· · · · · ·· ••••to ·· to ··

........... '» • · · · · · * ···« ·· ·-· ·· ·»» a* ac a potahování postřikováním). Techniky potahování na fluidním loži jsou popsány například v U.S. patentech číslo 3,089, 824, 3,117,027, a 3,253,944. Potahování se obvykle provádí na komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice, ale alternativně se může provádět na pryskyřici před komplexací s farmaceuticky aktivním činidlem. Mezi neomezující příklady potahovacích rozpouštědel patří ethanol, směsi methylenchlorid/aceton, potahovací emulze, methylaceton, tetrahydrofuran, tetrachlormethan, methylethylketon, ethylendichlorid, trichlorethylen, hexan, methylalkohol, isopropylalkohol, methylisobutylketon, toluen, 2nitropropan, xylen, isobutylalkohol, n-butylacetát.

Je výhodné, když se komplexy farmaceuticky aktivní činidlo/ pryskyřice potahují v rozsahu 40 až 70 % hmotnostních komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice. Výhodněji se komplexy farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice potahují v rozsahu 45 až 55 % hmotnostních komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/ pryskyřice. Nejvýhodněji se komplexy farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice potahují v rozsahu 50 % hmotnostních komplexu farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice. Může se použít proměnné množství povlaku a/nebo použít směsi potaženého/nepotaženého komplexu za účelem selektivní modifikace rozpouštěcího profilu podle potřeby.

Průměrná velikost částic nehydratováných potažených a nepotažených komplexů farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice je asi 60 až 200 a 60 až 250 mikrometrů, v omto pořadí. Výhodněji je průměrná velikost částic potažených komplexů farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice 70 až 190 mikrometrů a nejvýhodněji 70 až 180 mikrometrů. Výhodněji je průměrná velikost částic nepotažených komplexů farmaceuticky aktivní činidlo/pryskyřice 55 až 160 mikrometrů a nejvýhodněji 60 až 150 mikrometrů. Je žádoucí, aby asi 85 %, s výhodou asi 95 % a nejvýhodněji asi 98 % částic *· ««·»«»· tf · 9 * $ ···· ·· · * » * · *· *· ·· ··· «· « · pryskyřice měla velikost v rozmezí uvedeném výše. Může se provést úprava velikostí v těchto rozmezích, aby se dosáhlo požadované esterické kvality finálního prostředku. Je výhodnější, když má komplex pryskyřice/dextromethorfan částice také v tomto rozmezí.

V rpovedeních podle předkládaného vynálezu je možné hydratovat složky tvořící film a smíchat všechny složky bez zahřívání. Tento způsob zahrnuje rozpouštění ve vodě rozpustných složek ve vodě za vzniku vodné směsi; smísení složek tvořích film v práškové formě za vzniku práškové směsi; přidání práškové směsi k vodné směsi za vzniku hydratovaného polymerního gelu; míchání hydratovaného polymeru při teplotě místnosti asi 30 minut až 48 hodin; smísení chladícího činidla, mentolu a všech dalších olejů za vzniku olejové směsi; přidání olejové směsi k hydratovanému polymernímu gelu a promíchání dokud není směs homogenní; odvzdušnění filmu dokud se uvolňují bublinky, lití homogenní směsi na vhodný substrát; a sušení lité směsi za vzniku filmu. Při tomto způsobu se hydratují složky tvořící film bez zahřívání vody, což může snížit cenu za energii při výrobním způsobu a snížit nežádoucí ztráty těkavých složek odpařováním. Dále míšení olejů ve dvou krocích minimalizuje množství ztrát příchutí.

Aniž bychom se chtěli omezovat na jakoukoli teorii, předpokládá se, že složky tvořící film se mohou hydratovat a mísit bez zahřívání z důvodu iontového efektu známého jako Donnanova rovnováha. Hydratace film tvořících činidel v přítomnosti elektrolytů v roztoku účinně snižuje viskozitu vznikajícího polymerního gelu, a tak se zvyšuje účinnost hydratačního procesu. Složky prostředku rozpustné ve vodě poskytují elektrolyty, které se rozpouštějí v hydratačním roztoku před přidáním složek tvořících film. Míchání s vysokým třením také urychluje hydrataci, rozmělňuje hrudky v prášku, za získání většího povrchu pro kontakt • · • · · 4 s vodou. Kromě toho efekty místního těch tření poskytují energii pro zvýšení teploty hmoty.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní podrobněji ilustrován pomocí následujících příkladů, které ale v žádném ohledu vynález neomezují.

Příklad 1

Složky uvedené v tabulce 1 se smísí za získání porovnávacího příkladu filmu proti kašli podle následujícího postupu:

A. Voda se zahřeje na 50 °C. Sorban draselný a sladidla se rozpustí za míchání ve vodě. Za míchání se přidá oxid titaničitý a cznikne přípravek A.

B. Složky tvořící film (například xanthanová guma, guma lusku rohovníku, karagén a pullulan) se smísí v oddělené nádobě za vzniku přípravku B.

C. Přípravek B se za rychlého míchání pomalu přidá k přípravku A, směs se míchá přes noc při nižší rychlosti a získá se tak přípravek C.

D. V oddělené nádobě se smísí glycerin a olivový olej a potom se v nich rozpustí mentol a monoamoniumglycyrrhizinát (MAG) za zahřívání na 45 °C a získá se tak přípravek D.

E. Přípravek D se za důkladného míchání přidá k přípravku C a potom se za pokračujícího míchání přidají příchuťová činidla a získá se přípravek E.

F. K přípravku E se za míchání přidá dextromethorfan potažený ethylcelulózou. pH se podle potřeby upraví na hodnotu 6,0 za zahřátí vznikající v oblashydrataci bez podstatného *» použití 10% roztoku kyseliny citrónové a získá se přípravek F (pouze příklady 1 až 3).

Přípravek F se nalije na matrici a lije se získání filmu o požadované tloušťce při teplotě místnosti. Film se suší horkým vzduchem a rozřeže se na požadované rozměry (podle například dávky a pocitu v ústech) pro testování chuti. Film se rozdělí na dávkovači jednotky o rozměrech l x 1,25^χ> (2,54 cm x 3,18 cm), kdy každá z nich má tloušťku 0,009 ± 0,002 (0,23 ± 0,05 mm) a váží 70 ± 3 mg.

Podle výše uvedeného postupu se připraví také placebo za účelem usnadnění hodnocení například chuti a vzhledu aktivního filmu.

Tabulka 1

Látka	% hm. ve vsádoe	g/vsádka	% hmotn.'	mg/dávka	% hmotn. aktiv, filmu	% hmotn.’ aktuální vsádky
Potažený dextromethorfan (55% DM)		103,6291		27,3000	29,5775	9,3899
Xantanová guma	0,0600	0,6000	0,2432	0,1581	0,1713	0,0544
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,7000	0,2837	0,1844	0,1998	0,0634
Karagén	0,3000	3/0000	1,2159	0,7903	0,8563	0,2718
Pullulan	16,0000	160,0000	64,8466	42,1503	45,6666	14,4976
Sorban draselný	0,0600	0,6000	0,2432	0,1581	0,1713	0,0544
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	5,0000	2,0265	1,3172	1,4271	0,4531
Aspartam NF	1,4000	14,0000	5,6741	3,6882	3,9958	1,2685
Purifikovaná voda	75,3264	753,2640				68,2534
Physcool	0,1000	1,0000	0,4053	0,2634	0,2854	0,0906
Mentol	1,0000	10,0000	4,0529	2,6344	2,8542	0,9061
Kyselina citrónová	0,0710	0,7100	0,2878	0,1870	0,2026	0,0643
Třešňová příchut (Givudan)	0,1500	1,5000	0,6079	0,3952	0,4281	0,1359
Mátová příchut	0,5000	5,0000	2,0265	1,3172	1,4271	0,4531
Monoamoniumglycyrrhizinát (MAG)	0,0100	0,1000	0,0405	0, 0263	0,0285	0,0091
Polysorbát 80 NF	0,3500	3,5000	1,4185	0, 9220	0,9990	0,3171
Atmos 300	0,3500	3,5000	1,4185	0,9220	0,9990	0,3171
Glycerin	3,0000	30,0000	12,1587	7,9032	8,5625	2,7183
Olivový olej	0,5000	5,0000	2,0265	1,3172	1,4271	0,4531
FD&C zeleň # 3	0,0026	0,0260	0,0105	0,0068	0,0074	0,0024
Oxid titanišitý	0,2500	2,5000	1,0132	0,6586	0,7135	0,2265

Celkem hm. /o aktivní		0,0000	100,0000	65,0000
Celkem s aktiv.	100,0000	1103,6291		92,3000	100,0000	100,0000
za předpokladu, že se veškerá voda odpaří

«'» • · · ·

Aktivní film je krupičnatý a hořký.

Příklad 2

Porovnávací filmy obsahující složky uvedené v tabulce 2 se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 1.

Tabulka 2

Látka	% hm. ve vsádce	g/vsádka	% hmotn.* placebo film	mg/dávka’	% hmotn. aktiv, filmu	% hmotn. aktuální vsádky
Potažený dextromethorfan (53,5% DM)		106,4239		28,0374	30,1356	9,6187
Xantanová guma	0,0600	0,6000	0,2432	0,1581	0,1699	0,0542
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,7000	0,2837	0,1844	0,1982	0,0633
Karagén	0,3000	3,0000	1,2159	0,7904	0,8495	0,2711
Pullulan	16,0000	160,0000	64,8493	42,1520	45,3065	14,4610
Sorban draselný	0,0600	0,6000	0,2432	0,1581	0,1699	0,0542
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	5,0000	2,0265	1,3173	1,4158	0,4519
Aspartam NF	1,4000	14,0000	5,6743	3,6883	3,9643	1,2653
Purifikovaná voda	75,3274	753,2740				68,0819
Physcool	0,1000	1,0000	0,4053	0,2635	0,2832	0,0904
Mentol	1,0000	10,0000	4,0531	2,6345	2,8317	0,9038
Kyselina citrónová (pro úpravu pH na 6,0)	0,0700	0,7000	0,2837	0,1844	0,1982	0,0633
Třešňová příchuti (Givudan)	0,1500	1,5000	0,6080	0,3952	0,4247	0,1356
Mátová příchuti	0,5000	5,0000	2,0265	1,3173	1,4158	0,4519
Monoamoniumglycyrrhízinát (MAG)	0,0100	0,1000	0,0405	0,0263	0,0283	0,0090
Polysorbát 80 NF	0,3500	3,5000	1,4186	0,9221	0,9911	0,3163
Atmos 300	0,3500	3,5000	1,4186	0,9221	0,9911	0,3163
Glycerin	3/0000	30,0000	12,1592	7,9035	8,4950	2,7114
Olivový olej	0,5000	5,0000	2,0265	1,3173	1,4158	0,4519
FD&C zeleň # 3	0,0026	0,0260	0,0105	0,0069	0,0074	0,0024
Oxid titaničitý	0,2500	2,5000	1,0133	0,6586	0,7079	0,2260

Celkem hm./o aktivní		0,0000	100,0000	65,0000
Celkem s aktív.	100,0000	1106,4239		93,0374	100,0000	100,0000
za předpokladu/ že se veákerá voda odpaří

Aktivní film je krupičnatý a hořký.

Příklad 3

Porovnávací filmy obsahující složky uvedené v tabulce 3 se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 1.

·· > · · · · » · · 4 » « · a ·· «»

Tabulka 3

Látka	% hm. ve vsádce	g/vsádka	% hmotu. placebo film	mg/dávka	% hmotn. aktiv, filmu	% hmotn. aktuální vsádky
Potažený dextromethorfan (60% DM)		94,7292		25,0000	27,7778	8,6532
Xantanová guma	0,0600	0,6000	0,2436	0,1583	0,1759	0,0548
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,7000	0,2842	0,1847	0,2053	0,0639
Karagén	0,3000	3,0000	1,2180	0,7917	0,8797	0,2740
Pullulan	16,0000	160,0000	64,9625	42,2256	46,9174	14,6155
Sorban draselný	0,0600	0,6000	0,2436	0,1583	0,1759	0,0548
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	5,0000	2,0301	1,3196	1,4662	0,4567
Aspartam NF	1,4000	14,0000	5,6842	3,6947	4,1053	1,2789
Purifikovaná voda	75,3704	753,7040				68,8484
Physcool	0,1000	1,0000	0,4060	0,2639	0,2932	0,0913
Mentol	1,0000	10,0000	4,0602	2,6391	2,9323	0,9135
Kyselina citrónová	0,0270	0,2700	0,1096	0,0713	0,0792	0,0247
Třešňová příchut (Givudan)	0,1500	1,5000	0,6090	0,3959	0,4399	0,1370
Mátová příchut	0,5000	5,0000	2,0301	1,3196	1,4662	0,4567
Monoamoniumglycyrrhizinát (MAG)	0,0100	0,1000	0,0406	0,0264	0,0293	0,0091
Polysorbát 80 NF	0,3500	3,5000	1,4211	0,9237	1,0263	0,3197
Atmos 300	0,3500	3,5000	1,4211	0,9237	1,0263	0,3197
Glycerin	3,0000	30, 0000	12,1805	7,9173	8,7970	2,7404
Olivový olej	0,5000	5,0000	2,0301	1,3196	1,4662	0,4567
FD&C zeleň # 3	0,0026	0,0260	0,0106	0,0069	0,0076	0,0024
Oxid titaničitý	0,2500	2,5000	1,0150	0,6598	0,7331	0,2284

Celkem hm./o aktivní		0,0000	100,0000	65,0000
Celkem s aktiv.	100,0000	1094,7292		90,0000	100,0000	100,0000
'za předpokladu, že se veškerá voda odpaří

Aktivní film je velmi tenký, modrý a krupičnatý. Pocit hořkosti a hrudkovitosti je minimální, ale chuť není úplně příjemná.

Příklad 4

Filmy podle předkládaného vynálezu obsahující složky uvedené v tabulce 4 se připraví podle postupu popsanéhov příkladu 1, kromě toho, že krok F zahrnuje přidání nepotaženého hydrobromidu dextromethorfanu a pryskyřice AMBERLITE k prostředku E jako zvláštních složek.

• ftftft ··♦ fte ftft · ftft • ftft ft * C ft » · ft ft ft·· ftftft ftft ft ftft ftftft · « «ft ft • ftftft ftft · ftft ·· ·· <-· ftftft ftft

Tabulka 4

Látka	% hm. ve vsádoe	g/vsádka	% hmotn.’ placebo film	mg/dávka'	% hmotn.' aktiv, filmu	% hmotn·* aktuální vsádky
Dextromethorfan		17,0326		15,0000	15,0000	5,0951
Amberlite IEP6 9		17,2597		15,2000	15,9664	5,1630
Xantanová guma	0,0600	0,1800	0,2439	0,1585	0,1665	0,0538
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,2100	0,2845	0,1849	0,1943	0,0628
Karagén	0,3000	0,9000	1,2194	0,7926	0,8326	0,2692
Pullulan	16,0000	48,0000	65,0338	42,2720	44,4033	14,3587
Sorban draselný	0,0600	0,1800	0,2439	0,1585	0,1665	0,0538
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	1,5000	2,0323	1,3210	1,3876	0,4487
Aspartam NF	1,4000	4,2000	5,6905	3,6988	3,8853	1,2564
Purifikovaná voda	75,3974	226,1922				67,6630
Physcool	0,1000	0,3000	0,4065	0,2642	0,2775	0,0897
Mentol	1,0000	3,0000	4,0646	2,6420	2,7752	0,8974
Kyselina citrónová	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
Třešňová příchut (Givudan)	0,1500	0,4500	0,6097	0,3963	0,4163	0,1346
Mátová příchut	0,5000	1,5000	2,0323	1,3210	1,3876	0,4487
Monoamoniumglycyrrhizinát (MAG)	0,0100	0,0300	0,0406	0,0264	0,0278	0,0090
Polysorbát 80 NF	0,3500	1,0500	1,4226	0,9247	0,9713	0,3141
Atmos 300	0,3500	1,0500	1,4226	0,9247	0,9713	0,3141
Glycerin	3,0000	9,0000	12,1938	7,9260	8,3256	2,6923
Olivový olej	0,5000	1,5000	2,0323	1,3210	1,3876	0,4487
FD&C zeleň # 3	0,0026	0,0078	0,0106	0,0069	0,0072	0,0023
Oxid titaničitý	0,2500	0,7500	1,0162	0,6605	0,6938	0,2244

Celkem hm./o aktivní		300,0000	100,0000	65,0000
Celkem s aktiv.	100,0000	334,2933		95,2000	100,0000	100,0000
za předpokladu, že se veškerá voda odpaří

Aktivní film má příjemný vzhled a chuť..

Příklad 5

Složky uvedené v tabulce 5 se smísí za získání příkladu filmu proti kašli podle předkládaného vynálezu podle následujícího postupu.

A. Voda se zahřeje na 75 °C. Nepotažený hydrobromid dextromethorfanu se rozpustí za míchání ve vodě, přičemž se teplota udržuje na 75 °C. Pryskyřice AMBERLITE se potom přidá do vody za zahřívání 4 až 5 hodin na 70 až 80 °C. Zahřívání se ukončí, doplní se voda uniklá při zahřívání a potom se ke kompozici za míchání přidá sorban draselný a sladidla a získá se přípravek A.

»4 9« ·· <

• 9 9 9 9 · · • 9 449 9 9 ·

94 449 4 « • · · · 9 9 · ·· 99 <9 »·· • 49 9

Β. V oddělené nádobě se smísí složky tvořící film (například xantanová guma, guma lusku rohovníku, karagén a pullulan) a získá se přípravek B.

C. Přípravek B se za rychlého míchání pomalu přidá k přípravku A, míchá se přes noc při snížené rychlosti a získá se tak přípravek C.

D. Mentol se za míchání v oddělené nádobě rozpustí v alkoholu. V této směsi se za míchání rozpustí Physcool. Ke směsi se přidá MAG, Polysorbát 80, Atmos 300 a příchutě a směs se míchá dokud není homogenní za získání přípravku D.

E. Přípravek D, glycerin a mannitol se za důkladného míchání přidají k přípravku C a získá se přípravek E.

Přípravek E se nalije na matrici a lije se získání filmu o požadované tloušťce při teplotě místnosti. Film se suší horkým vzduchem a rozřeže se na požadované rozměry (podle například dávky a pocitu v ústech) pro testování chuti. Film se rozdělí na dávkovači jednotky o rozměrech 1,5 palce² (9,7 cm²), kdy každá z nich má tloušťku 0,009 ± 0,002 (0,23 ± 0,05 mm) a váží 70 ± 3 mg.

** 00 00 0 «00 · · ·· • 0000 ♦ 0 0 * «0 000 0 0

0 0 0 4 0 0

0· «· ·0 000

Tabulka 5

Látka	% hm. ve vsádce	g/vsádka	mg/dávka'	% hmotn.* filmu	% hmotn. aktuální vsádky
Dextromethorfan HBr		11,4615	15,0000	21,4286	9,2666
Amberlite IRP69		12,2256	16,0000	22,8571	9,8843
Xantanová guma	0,0600	0, 0600	0,0944	0,1348	0, 0485
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,0700	0,1101	0,1573	0,0566
Karagén	0,3000	0,3000	0,4718	0,6740	0,2425
Pullulan	16,0000	16,0000	25,1613	35,9447	12,9359
Sorban draselný	0,0600	0,0600	0,0944	0,1348	0,0485
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	0,5000	0,7863	1,1233	0,4042
Aspartam NF	1,4000	1,4000	2,2016	3,1452	1,1319
Purifikovaná voda	70,2000	70,2000			56,7561
Alkohol USP	5,0000	5,0000			4,0425
Physcool	0,1000	0,1000	0,1573	0,2247	0,0808
Mentol	1,5000	1,5000	2,3589	3,3698	1,2127
Mátová příchuť	0,1000	0,1000	0,1573	0,2247	0,0808
Malinová příchuť (Givudan)	0,5000	0,5000	0,7863	1,1233	0,4042
Monoamoniumgly- cyrrhizinát (MAG)	0,0100	0,0100	0,0157	0,0225	0,0081
Polysorbát 80 NF	0,3500	0,3500	0,5504	0,7863	0,2830
Atmos 300	0,3500	0,3500	0,5504	0,7863	0,2830
Glycerin	1,5000	1,5000	2,3589	3,3698	1,2127
Mannitol USP	2,0000	2,0000	3,1452	4,4931	1,6170

Celkem hm./0 aktivní		100,0000	39,0000

Aktivní film má příjemný vzhled a chuť.

Přiklad 6

Filmy podle vynálezu, které obsahují složky uvedené v tabulce 6 se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 5.

»· ·· » · · * · « • > ·*· · · ♦ « « ♦ « · · « * « « · · «· «· «· · • » · « ·· ·♦

Tabulka 6

Látka	% hm. ve vsádoe	g/vsádka	mg/dávka	% hmotn·' aktiv, filmu	% hmotn. aktuální vsádky
Dextromethorfan HBr		11,6538	15,0000	21,4286	9,3919
Amberlite IRP6 9		12,4308	16,0000	22,8571	10,0180
Xantanová guma	0,0600	0,0600	0,0925	0,1321	0,0484
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,0700	0,1079	0,1542	0,0564
Karagén	0,3000	0,3000	0,4625	0,6606	0,2418
Pullulan	16,0000	16,0000	24,6640	35,2343	12,8944
Sorban draselný	0,0600	0,0600	0,0925	0,1321	0,0484
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	0,5000	0,7708	1,1011	0,4030
Aspartam NF	1,4000	1,4000	2,1581	3,0830	1,1283
Purifikovaná voda	69,7000	69,7000			56,1713
Alkohol USP	5,0000	5,0000			4,0295
Physcool	0,1000	0,1000	0,1542	0,2202	0,0806
Mentol	2,0000	2,0000	3,0830	4,4043	1,6118
Mátová příchut	0,1000	0,1000	0,1542	0,2202	0,0806
Malinová příchut (Givudan)	0,5000	0,5000	0,7708	1,1011	0,4030
Monoamoniumglycyrrhizinát (MAG)	0,0100	0,0100	0,0154	0,0220	0,0081
Polysorbát 80 NF	0,3500	0,3500	0,5395	0,7708	0,2821
Atmos 300	0,3500	0,3500	0,5395	0,7708	0,2821
Glycerin	1,5000	1,5000	2,3123	3,3032	1,2089
Mannitol USP	2,0000	2,0000	3,0830	4,4043	1,6118

Celkem hm./o aktivní		0,0000	39,0000
Celkem s aktiv.	100,0000	124,0846	70,0000	100,0000	100,0000
za předpokladu, že se veškerá voda a alkohol odpaří

Aktivní film má příjemný vzhled a chuť.

Příklad 7

Film podle předkládaného vynálezu obsahující složky uvedené v tabulce 7 se připraví podle postupu popsaného v příkladu 5. Film se rozdělí na dávkovači jednotky o rozměrech 1 x 1,25 (2,54 cm x 3,18 cm), kdy každá z nich má tloušťku 0,009 ± 0,002 (0,23 ± 0,05 mm) a váží 63,6 ± 3 mg.

···· • · ♦ · ·

4 ··· · » ·< · * · · *44« 4 ·

44 ·4

4 · 4 « • 4 4 4

4 4 4 4

4»4· •44 44 44

Tabulka 7

Látka	% hm. ve vsádce	g/vsádka	xng/dávka'	% hmotn. aktiv, filmu	% hmotn.' aktuální vsádky
Dextromethorfan HBr		1,3567	15,0000	23,5981	9,3918
Amberlite IRP69		1,4472	16,0000	25,1713	10,0180
Xantanová guma	0,osoo	0,0070	0,0772	0,1215	0,0484
Guma z lusku rohovníku	0,0700	0,0081	0,0901	0,1417	0,0564
Karagén	0,3000	0, 0349	0,3661	0,6075	0,2418
Pullulan	16,0000	1,8627	20,5941	32,3987	12,8944
Sorban draselný	0,0600	0,0070	0,0772	0,1215	0,0484
Draselná sůl acesulfamu	0,5000	0,0582	0,6436	1,0125	0,4030
Aspartam NF	1,4000	0,1630	1,8020	2,8349	1,1283
Purifikovaná voda	69,7000	8,1145			56,1714
Alkohol USP	5,0000	0,5821			4,0295
Physcool	0,1000	0,0116	0,1287	0,2025	0,0806
Mentol	2,0000	0,2328	2,5743	4,0498	1,6118
Mátová příchuti	0,1000	0,0116	0,1287	0,2025	0,0806
Malinová příchuť (Givudan)	0,5000	0,0582	0,6436	1,0125	0,4030
Monoamoniumgly- cyrrhi zinát (MAG)	0,0100	0,0012	0,0129	0,0202	0,0081
Polysorbát 80 NF	0,3500	0,0407	0,4505	0,7087	0,2821
Atmos 300	0,3500	0,0407	0,4505	0,7087	0,2821
Glycerin	1,5000	0,1746	1,9307	3,0374	1,2089
Mannitol USP	2,0000	0,2328	2,5743	4,0498	1,6118

Celkem hm./o aktivní + prysk.		11,6420	32,5644
Celkem s aktiv. + pryskyřice	100,0000	14,4459	63,5644	100,0000	100,0000
za předpokladu, že se veškerá voda a alkohol odpaří

Aktivní film má příjemný vzhled a chuť.

I když byl vynález popsán podrobně a s ohledem na konkrétní příklady jeho provedení, odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že je možné provést různé změny a úpravy, aniž by to mělo jakýkoli vliv na myšlenku a rozsah vynálezu.

Claims

1. Jedlý film upravený tak, aby se přilepil a rozpustil v ústech konzumenta, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden polymer rozpustný ve vodě, nejméně jedno farmaceuticky aktivní činidlo a nejméně jedno činidlo maskující chuť.

2. Jedlý film podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jeden polymer rozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pullulan, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, karboxymethyl celulóza, polyvinylalkohol, alginát sodný, polyethylenglykol, tragakantová guma, guarová guma, akáciová guma, arabská guma, polyakrylová kyselina, kopolymer methylmethakrylátu, karboxyvinylpolymer, amylóza, škrob s vysokým obsahem amylózy, hydroxypropylovaný škrob s vysokým obsahem amylózy, dextrin, pektin, chitin, chitosan, levan, elsinan, kolagen, želatina, zein, gluten, isolát sójového proteinu, isolát syrovátkového proteinu, kasein a jejich směsi.

3. Jedlý film podle nároku 2, vyznačující se tím, že jmenovaným nejméně jedním polymerem rozpustným ve vodě je pullulan.

4. Jedlý film podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedno farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří antimikrobiální činidla, nesteroidní protizánětlivá činidla, činidla proti kašli, dekongestanty, antihistaminy, expektoranty, činidla proti průjmu, H₂-antagonisté, inhibitory protonové pumpy, činidla ovlivňující centrální nervový systém, analgetika a jejich směsi.

5. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že antimikrobiální činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří ·· 99 ·· ·*·· triclosan, cetylpyridiumchlorid, domifenbromid, kvarterní amoniové soli, sloučeniny zinku, sanguinarin, fluoridy, alexidin, octonidin, EDTA a jejich směsi.

6. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří aspirin, acetaminofen, ibuprofen, diflunisal, fenoprofen kalcium, naproxen, tolmetin sodium, indomethacin a jejich směsi.

7. Jedlý film podle nároku 4, vyznačuj ící že činidlo proti kašli je vybráno ze skupiny, benzonatat, caramifen edisylat, dextromethorfan, difenhydramin, jejich soli a jejich směsi.

se tím, kterou tvoří chlofedianol,

8. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že dekongestant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pseudoefedrin, fenyleferin, fenylpropanolamin, jejich soli a jejich směsi.

9. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že antihostamin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří maleát bromfeniraminu, maleát chlorfeniraminu, maleát karbinoxaminu, fumarát clemastinu, maleát dexchlorfeniraminu, hydrochlorid difenhydraminu, citrát difenhydraminu, hydrochlorid difenylpyralinu, succinát doxylaminu, hydrochlorid promethazinu, maleát pyrilaminu, citrát tripelennaminu, hydrochlorid triprolidinu, a jejich směsi.

10. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že expektorant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří guaifenesin, ipecac, jodid draselný, hydrát terpinu, a jejich směsi.

11. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující tím, že činidlem proti průjmu je loperamid.

• 9

99 99 9«

9 9 9 9 9

9 9 999 · 9

9 · 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999 •9 ·9 9« ··· «* *9

12. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že H₂-antagonistoa je vybraný ze skupiny, kterou tvoří famotidin, ranitidin a jejich směsi.

13. Jedlý film podle nároku 4, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je vybraný ze skupiny, kterou tvoří omeprazol a jejich směsi.

14. Jedlý film podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedním činidlem maskujícím chuť je iontoměničová pryskyřice.

15. Jedlý film podle nároku 14, vyznačující se tím, že iontoměničovou pryskyřicí je sulfonovaný polymer obsahující polystyren zesítěný divinylbenzenem.

16. Jedlý film podle nároku 14, vyznačující se tím, že iontoměničovou pryskyřicí je sulfonovaný polymer obsahující polystyren zesítěný 8 % divinylbenzenu, s iontově výměnnou kapacitou 4,5 až 5,5 meq/g suché pryskyřice (H⁺-forma).

17. Jedlý film podle nároku 16, vyznačující se tím, že iontově výměnná pryskyřice má nepravidelně tvarované částice o velikosti pohybující se v rozmezí 47 až 149 mikrometrů.

18. Jedlý film podle nároku 16, vyznačující se tím, že iontově výměnná pryskyřice má kulovité částice o velikosti pohybující se v rozmezí 45 až 150 mikrometrů.

19. Jedlý film podle nároku 14, vyznačující se tím, že iontoměničovou pryskyřicí je polymer obsahující polystyren zesítěný 8 % divinylbenzenu a funkcionalizovaný kvarterní amoniovou skupinou a kde iontově výměnná kapacita této

44 44 ·*

4 · 4 4 4 • 4 *·· · 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4« 44 44

4 44 4444 ·· 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 44 44 44 iontoměničové pryskyřice se normálně pohybuje v rozmezí 3 až 4 meq/g suché iontoměničové pryskyřice.

20. Jedlý film podle nároku 1, vyznačující se tím, že nejméně jedním činidlem maskujícím chuť je trikřemičitan hořečnatý.

21. Jedlý film podle nároku 1, vyznačující se tím, že jmenovaným nejméně jedním polymerem rozpustným ve vodě je pullulan, jmenovaným nejméně jedním farmaceuticky aktivním činidlem je dextromethorfan a jmenovaným nejméně jedním činidlem maskujícím chuť je sulfonovaná polymerní iontoměničová pryskyřice obsahující polystyren zesítěný divinylbenzenem.

22. Jedlý film podle nároku 21, vyznačující se tím, že jmenovaný pullulan je přítomen v množství asi 40 až 80 % hmotnosti jmenovaného filmu, jmenovaný dextromethorfan je přítomen v množství asi 5 až 40 % hmotnosti jmenovaného filmu, jmenovaná sulfonovaná polymerní iontoměničová pryskyřice je přítomna v množství asi 5 až 40 % hmotnosti jmenovaného filmu a poměr jmenovaného dextromethofranu ke jmenované sulfonované polymerní iontoměničové pryskyřici je 1:3 až 3:1.

23. Jedlý film podle nároku 22, vyznačující se tím, že jmenovaný pullulan je přítomen ve jmenovaném filmu v množství asi 2 až 6 mg/cm², jmenovaný dextromethorfan je přítomen ve jmenovaném filmu v množství 1,4 až 2 mg/cm² a jmenovaná sulfonovaná polymerní iontoměničová pryskyřice je přítomna ve jmenovaném filmu v množství asi 1,4 až 2 mg/cm².

24. Jedlý film podle nároku 22, vyznačující se tím, že dále obsahuje:

asi 0,01 až 5 % hmotnostních nejméně jednoho stabilizačního činidla;

·· ·4

9 9 9 • · ·< · • 9 9 • 9 9

99 99

99 9999

9 9 9

9 9 9 9

99 99 asi 0,001 až 0,1 % hmotnostního nejméně jednoho barvícího činidla;

asi 0,1 až 70 % hmotnostních vody;

asi 0,1 až 15 % hmotnostních nejméně jednoho sladícího činidla;

asi 0,1 až 15 % hmotnostních nejméně jednoho příchuťového činidla;

asi 0,1 až 4 % hmotnostních nejméně jednoho chladícího činidla;

asi 0,1 až 5 % hmotnostních nejméně jednoho povrchově aktivního činidla;

asi 0,1 až 12 % hmotnostních triglyceridu;

asi 0,001 až 5 % hmotnostních konzervačního činidla;

asi 0,1 až 5 % hmotnostních polyethylenoxidové sloučeniny; a asi 1 až 20 % hmotnostních propylenglykolu.

25. Způsob přípravy jedlého filmu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

smísení jmenované směsi tvořící film a jmenovaného vodného roztoku za získání hydratovaného polymerního gelu;

• 9 · · • · ··· · • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9999

9 9 9

9 9 9 • 99 9

9 9 9 9

99 99 smísení olejů za vzniku olejové směsi;

přidání jmenované olejové směsi k jmenovanému hydratovanému polymernímu gelu a promíchání za vzniku homogenního gelu;

lití homogenního gelu na substrát; a sušení litého gelu za vzniku jmenovaného filmu.

26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že jmenované nejméně jedno farmaceuticky aktivní činidlo a jmenované nejméně jedno činidlo maskující chuť se přidají do jmenovaného vodného roztoku nebo do jmenovaného homogenního gelu.

27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že jmenovaným nejméně jedním činidlem maskujícím chuť je iontoměničová pryskyřice a jmenované nejméně jedno farmaceuticky aktivní činidlo se sorbuje na jmenovanou iontoměničovou pryskyřici bez separace farmaceuticky aktivního činidla s vyměněnými ionty od činidla s nevyměněnými ionty a solí protiiontu.