CN109771396B - 一种含奥美拉唑的口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含奥美拉唑的口腔膜剂及其制备方法。a、按体积份数计,以水:乙醇:N,N‑二甲基甲酰胺=2‑15:35‑45:40‑60的混合液作为溶剂,将奥美拉唑、成膜剂PVP和碱性稳定剂溶于溶剂中,得到载药层溶液,载药层溶液采用静电纺丝得到载药层;b、按体积份数计,以水:乙醇=0‑15:85‑100的混合液作为溶剂,将成膜剂乙基纤维素和聚氧乙烯溶于溶剂中,得到保护层溶液,保护层溶液采用静电纺丝,以载药层作为接收器,在载药层上叠加保护层,由此得到含奥美拉唑的口腔膜剂。本发明的含奥美拉唑的口腔膜剂,其10min被冲刷掉的药物不超过10%,3分钟的溶出度可达90%以上。
Description
技术领域:
本发明属于医药领域,具体涉及一种含奥美拉唑的口腔膜剂及其制备方法。
背景技术:
奥美拉唑,为质子泵抑制剂,是一种脂溶性弱碱性药物。主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征,也可用于胃溃疡和反流性食管炎;静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗。与阿莫西林和克林霉素或与甲硝唑与克拉霉素合用,以杀灭幽门螺杆菌。
奥美拉唑酸性环境中不稳定,极易分解,目前临床上多为肠溶口服制剂及注射剂,要求避免与酸性的胃液接触。奥美拉唑口服经小肠吸收,但由于存在溶散时限长、溶出度低的情况,吸收较差,单次给药时生物利用度约为35%,反复给药的生物利用度约为60%,影响治疗效果。
常规奥美拉唑肠溶制剂延缓了奥美拉唑对胃酸的初始抑制作用,一般口服后2-4小时血药浓度才达到吸收峰,服药后平均起效时间为2.5-8小时,且其包衣材料和工艺质量直接影响产品质量:包衣偏薄则主药在胃酸中即被释放和破坏;包衣偏厚或多层包衣会延缓药物在十二指肠部位的快速释放和吸收,且提高了工艺要求,增加了生产成本。
口腔粘膜给药,药物吸收后由颈静脉到达心脏,再进入体内循环,可以避免肝脏、胃肠道及消化酶的破坏,起效快,生物利用度高。而对于不适于口服给药的患者,口腔粘膜给药更是大大提高了患者的用药依从性。
发明内容:
本发明的目的是提供一种含奥美拉唑的口腔膜剂及其制备方法。
本发明的含奥美拉唑的口腔膜剂,包括载药层和保护层,是通过以下制备方法制备得到的:
a、按体积份数计,以水:乙醇:N,N-二甲基甲酰胺=2-15:35-45:40-60的混合液作为溶剂,将奥美拉唑、成膜剂PVP和碱性稳定剂溶于溶剂中,得到载药层溶液,载药层溶液采用静电纺丝得到载药层;
b、按体积份数计,以水:乙醇=0-15:85-100的混合液作为溶剂,将成膜剂乙基纤维素和聚氧乙烯溶于溶剂中,得到保护层溶液,保护层溶液采用静电纺丝,以载药层作为接收器,在载药层上叠加保护层,由此得到含奥美拉唑的口腔膜剂;
或者
a、按体积份数计,以水:乙醇=0-15:85-100的混合液作为溶剂,将成膜剂乙基纤维素和聚氧乙烯溶于溶剂中,得到保护层溶液,保护层溶液采用静电纺丝得到保护层;
b、按体积份数计,以水:乙醇:N,N-二甲基甲酰胺=2-15:35-45:40-60的混合液作为溶剂,将奥美拉唑、成膜剂PVP和碱性稳定剂溶于溶剂中,得到载药层溶液,载药层溶液采用静电纺丝,以保护层作为接收器,在保护层上叠加载药层,由此得到含奥美拉唑的口腔膜剂。保护层厚度最好控制在0.05mm-0.30mm范围内。
优选,所述的稳定剂为精氨酸,组氨酸,赖氨酸,磷酸氢二钠,氢氧化钠中的一种或几种,含量为0.1-5g/100ml,进一步优选为0.3-3g/100ml。
优选,所述的奥美拉唑在载药层溶液的含量为1-15g/100ml,进一步优选为3-10g/100ml.
优选,所述的成膜剂PVP在载药层溶液的含量为10-50g/100ml,进一步优选为20-35g/100ml。
优选,所述的乙基纤维素在保护层溶液的含量为5-20g/100ml,聚氧乙烯为乙基纤维素含量的2~5%,进一步优选,所述的乙基纤维素在保护层溶液的含量为8-15g/100ml,聚氧乙烯为乙基纤维素含量的3~4%。
优选,在所述的载药层溶液中还添加有增塑剂、矫味剂、遮光剂和色素中的一种或几种;在所述的保护层溶液中还添加有增塑剂、矫味剂、遮光剂和色素中的一种或几种。
优选,所述的载药层溶液采用静电纺丝,其条件为:喷头到接收器的距离为10-15cm,负压为负5至负10kv,正压为10至25kv,推进速度为0.4-2.5ml/min,进行纺丝。
优选,所述的保护层溶液采用静电纺丝,其条件为:喷头到接收器的距离为8-12cm,负压为负3-负8kv,正压为10-22kv,推进速度为0.4-1.5ml/min,进行纺丝。
进一步优选,所述的含奥美拉唑的口腔膜剂是通过以下方法制备的:
a、按体积份数计,以水:乙醇:N,N-二甲基甲酰胺=10:40:50的混合液作为溶剂,将奥美拉唑、成膜剂PVP-K60、L-精氨酸和甘油溶于溶剂中,使得奥美拉唑、成膜剂PVP、L-精氨酸和甘油的浓度分别为5g/100ml,25g/100ml,0.5g/100ml,0.5g/100ml,得到载药层溶液,载药层溶液采用静电纺丝得到载药层;
b、按体积份数计,以水:乙醇=8:92的混合液作为溶剂,将成膜剂乙基纤维素、聚氧乙烯和甘油溶于溶剂中,使得乙基纤维素、聚氧乙烯和甘油的浓度分别为13g/100ml,0.4g/100ml,0.5g/100ml,得到保护层溶液,保护层溶液采用静电纺丝,以载药层作为接收器,在载药层上叠加保护层,由此得到含奥美拉唑的口腔膜剂。
纺丝结束后,根据处方组成及规格要求,裁切成大小适宜的薄膜。装袋,密封,遮光保存。制备本口腔膜剂时,湿度应控制在50%以下。
所述的增塑剂包括聚乙二醇,甘油,丙二醇中的一种或几种;增塑剂重量含量为0%-3%,优选1%-2%。
所述的矫味剂包括山梨醇,阿斯巴甜,木糖醇,甘草甜素,三氯蔗糖,糖精,麦芽糖醇,果糖,甜蜜素,糖精钠,甜菊糖蔗糖,水果香精等中的一种或几种;矫味剂重量含量为1%-5%,优选2%-3%。
所述的遮光剂包括包衣粉或二氧化钛;遮光剂重量含量为1%-6%,优选1.5%-3%。
所述的色素包括红氧化铁,黄氧化铁,胭脂虫红;色素重量含量为0%-1%,优选0.5%-0.8%。
本发明涉及的含奥美拉唑的口腔膜剂,包括载药层和保护层,可通过口腔粘膜给药。根据奥美拉唑的特点,单层速溶口腔速溶膜并不适合奥美拉唑,一旦口腔溶解的药物被唾液冲刷进而被吞咽,将严重影响药效。用静电纺丝工艺制备一定厚度的保护层,可以较大程度的降低药物被唾液冲刷,避免造成吞咽使药物失效。而且保护层的添加并不会使奥美拉唑的溶出速率降低。本发明的含奥美拉唑的口腔膜剂,在模拟唾液冲刷的情况下,其10分钟被冲刷掉的药物不超过10%;3分钟的溶出度可达90%以上。载药层以一定比例的水,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液为溶剂,以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为成膜剂,添加碱性稳定剂,通过静电纺丝工艺进行制备。奥美拉唑在N,N-二甲基甲酰胺中的溶解度较高,增强了本膜剂载药量选择的灵活性;乙醇的加入可以使纺丝效果更好;添加少量水目的是为了溶解碱性稳定剂,有助于提高本品稳定性;PVP成膜性好,且在这三种溶剂中均有良好的溶解性,实验发现,在上述工艺条件下,单独使用PVP作为成膜剂即可获得较好纤维膜,无需其他成膜剂辅助。保护层的制备工艺是以一定比例的水、乙醇混合溶液为溶剂,以乙基纤维素(EC)和聚氧乙烯(PEO)为成膜剂,采用静电纺丝工艺制备。少量水的加入有助于PEO的溶解,但水量不能过多,否者影响EC的溶解,无法纺丝。实验发现,本工艺条件下,以PVP为成膜剂制备的载药层和以EC、PEO为成膜剂制备的保护层可以很好的结合在一起。
如果采用溶剂浇铸法制备口腔速溶膜,则溶剂一般选择低沸点的乙醇或乙醇与水的混合溶剂,但由于奥美拉唑在乙醇中溶解度有限,水中几乎不溶,所以限制了奥美拉唑口腔膜剂的载药量,且如果采用溶剂浇铸法制备双层膜,制备工艺将会很复杂。
根据奥美啦唑的理化性质、药物代谢动力学特点发明本口腔膜剂,对解决其工业药剂生产及患者服用中的问题,具有重要意义。
口腔粘膜给药,可以避免胃酸对奥美拉唑的降解,避免首过效应,起效迅速,生物利用度高,且可以大大提高口服给药困难患者的用药顺从性。采用静电纺丝制备该奥美拉唑口腔膜剂,较传统肠溶制剂工艺简单,易于生产。
附图说明
图1是偏光显微镜图;
图2是XRPD图;
图3是溶出曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)载药层溶液的制备:
取N,N-二甲基酰胺适量置于棕色瓶中,加入PVP-K60搅拌使溶解,得到20%(20g/100ml)的PVP-K60溶液,然后再加入奥美拉唑原料药,继续搅拌使溶解,得到5%(5g/100ml)的奥美拉唑溶液,由此得到载药层溶液。
(2)载药层膜制备:
将载药层溶液灌入注射器,安装在静电纺丝机的进料泵上,喷头到接收器的距离为8-12cm,负压为-5至-7kv,正压为15至22kv,以铝箔纸为接收器,推进速度为2.0ml/min,进行纺丝。相对湿度控制在50%以下。结果纺丝效果不佳,纤维不能完全喷到接收器上,纤维四处飘散。
实施例2
(1)载药层溶液的制备:
取体积比1:1的乙醇-N,N-二甲基酰胺混合溶液适量置于棕色瓶中,加入PVP-K60搅拌使溶解,得到20%(20g/100ml)的PVP-K60溶液,然后再加入奥美拉唑原料药,继续搅拌使溶解,得到5%(5g/100ml)的奥美拉唑溶液,由此得到载药层溶液。
(2)载药层膜制备:
将载药层溶液灌入注射器,安装在静电纺丝机的进料泵上,喷头到接收器的距离为12cm,负压为-5kv,正压为18kv,以铝箔纸为接收器,推进速度为2.0ml/min,进行纺丝。相对湿度控制在50%以下,纺丝效果较好,得到含奥美拉唑的口腔膜剂。
(3)剪切,分装:
纺丝结束后,根据载药量需求,将含奥美拉唑的口腔膜剂裁剪成适宜大小的药膜,密封,遮光保存。
(4)表征:
a、将含奥美拉唑的口腔膜剂用偏光显微镜观察,其结果如图1所示;
b、将含奥美拉唑的口腔膜剂经XRPD,其结果如图2所示;
从图1和图2可以看出,通过静电纺丝工艺得到的含奥美拉唑的口腔膜剂可以获得具有微纳结构纤维膜,奥美拉唑呈无定型。
实施例3
(1)保护层溶液制备:
取乙基纤维素、聚氧乙烯、甘油用乙醇-水(体积比92:8)溶解,使得乙基纤维素浓度为13%(13g/100ml)、聚氧乙烯0.4%(0.4g/100ml)和甘油0.5%(0.5g/100ml),由此得到保护层溶液。
(2)保护层膜制备:
将保护层溶液灌入注射器,安装在静电纺丝机的进料泵上,喷头到接收器的距离为10cm,负压为-6kv,正压为19kv,以铝箔纸为接收器,推进速度为0.6ml/min,喷头扫描行程30mm,扫描速度50mm/s,进行纺丝。相对湿度控制在50%以下。纺丝时间2h,制得宽约3cm,长约30cm厚度均匀的保护层膜。在宽3cm范围内,每隔0.5cm取一个点测定厚度,结果如下:
所得保护层薄膜平均厚度约0.067mm。可通过注射器的推进速度、纺丝时间及喷头行程,来获得不同厚度及宽度的保护层。
实施例4
(1)载药层溶液的制备:
取L-精氨酸用水溶解,再加入乙醇及N,N-二甲基酰胺,置于棕色瓶中,加入PVP-K60,甘油,搅拌使溶解,再加入奥美拉唑原料药,继续搅拌使溶解,得到载药层溶液,载药层溶液中含有0.5%(0.5g/100ml)L-精氨酸,水10%(10ml/100ml),乙醇40%(40ml/100ml)和N,N-二甲基酰胺50%(50ml/100ml),PVP-K6025%(25g/100ml),甘油0.5%(0.5g/100ml),奥美拉唑5%(5g/100ml),继续搅拌使溶解,由此得到载药层溶液。
即每100ml的载药层溶液含10ml水、40ml乙醇、50ml N,N-二甲基酰胺,0.5g L-精氨酸,25g PVP-K60,0.5g甘油和5g奥美拉唑。
(2)保护层溶液制备:
取乙基纤维素、聚氧乙烯、甘油用乙醇-水(体积比92:8)溶解,使得乙基纤维素浓度为13%(13g/100ml)、聚氧乙烯0.4%(0.4g/100ml)和甘油0.5%(0.5g/100ml),由此得到保护层溶液。
(3)载药层膜制备:
将载药层溶液灌入注射器,安装在静电纺丝机的进料泵上,喷头到接收器的距离为12cm,负压为-7kv,正压为22kv,以铝箔纸为接收器,推进速度为1.5ml/min进行纺丝。相对湿度控制在50%以下,得到载药层膜。
(4)保护层膜制备:
载药层纺丝结束后,将保护层溶液灌入注射器,安装在静电纺丝机的进料泵上,喷头到接收器的距离为10cm,负压为-6kv,正压为19kv,以载药层膜为接收器,推进速度为0.8ml/min,在载药层的基础上,继续纺丝,制备保护层膜。相对湿度控制在50%以下。由此得到在载药层膜上叠加保护层膜的双层膜剂,即含奥美拉唑的口腔膜剂。
(5)剪切,分装:
纺丝结束后,根据载药量需求,将含奥美拉唑的口腔膜剂裁剪成适宜大小的药膜,密封,遮光保存。
(6)保护层作用的验证:
配制pH6.8磷酸盐缓冲液,模拟口腔唾液冲涮实施例4中的双层药膜,验证保护层的作用:
冲刷掉的药物比重 | 3min | 5min | 10min |
直接冲刷载药层 | 95% | 103% | 100% |
冲刷保护层 | 1.8% | 3.7% | 8.6% |
由以上结果可知,保护层可以有效保护载药层,10min被冲刷掉的药物不超过10%;而单层速溶载药膜释放的奥美拉唑则容易被唾液冲刷吞咽,造成药效降低的风险较高。
(7)单/双层膜溶出度曲线对比
采用2015年版中国药典第四部0931第二法,以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,介质体积500ml,转速50rpm,温度37±0.5℃为溶出条件,测定实施例2中的单层载药膜(含奥美拉唑的口腔膜剂)与实施例4中双层膜剂(含奥美拉唑的口腔膜剂)的溶出曲线,结果如下表和图3所示:
时间(min) | 0 | 1 | 3 | 5 | 10 | 15 |
单层载药膜溶出度(%) | 0 | 69 | 94 | 97 | 97 | 96 |
双层膜剂溶出度(%) | 0 | 70 | 92 | 95 | 96 | 96 |
由以上结果可知,无论是否带保护层,奥美拉唑3分钟的溶出度均可达90%以上,保护层的设计不会影响载药膜的药物释放。
Claims (4)
1.一种含奥美拉唑的口腔膜剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a、按体积份数计,以水:乙醇:N,N-二甲基甲酰胺=2-15:35-45:40-60的混合液作为溶剂,将奥美拉唑、成膜剂PVP和碱性稳定剂溶于溶剂中,得到载药层溶液,载药层溶液采用静电纺丝得到载药层;
b、按体积份数计,以水:乙醇=0-15:85-100的混合液作为溶剂,将成膜剂乙基纤维素和聚氧乙烯溶于溶剂中,得到保护层溶液,保护层溶液采用静电纺丝,以载药层作为接收器,在载药层上叠加保护层,由此得到含奥美拉唑的口腔膜剂;
所述的稳定剂为精氨酸,含量为0.1-5g/100ml;
所述的奥美拉唑在载药层溶液的含量为1-15g/100ml;
所述的成膜剂PVP在载药层溶液的含量为10-50g/100ml;
所述的乙基纤维素在保护层溶液的含量为5-20g/100ml,聚氧乙烯为乙基纤维素含量的2~5%。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述的载药层溶液中还添加有增塑剂、矫味剂、遮光剂和色素中的一种或几种;在所述的保护层溶液中还添加有增塑剂、矫味剂、遮光剂和色素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的载药层溶液采用静电纺丝,其条件为:喷头到接收器的距离为10-15cm,负压为负5至负10kv,正压为10至25kv,推进速度为0.4-2.5ml/min,进行纺丝;所述的保护层溶液采用静电纺丝,其条件为:喷头到接收器的距离为8-12cm,负压为负3-负8kv,正压为10-22kv,推进速度为0.4-1.5ml/min,进行纺丝。
4.一种按照权利要求1、2或3所述的制备方法制备得到的含奥美拉唑的口腔膜剂。
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