ES2569339T3 - Sistemas de administración de película de nanopartículas - Google Patents

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ES2569339T3
ES2569339T3 ES11726032.3T ES11726032T ES2569339T3 ES 2569339 T3 ES2569339 T3 ES 2569339T3 ES 11726032 T ES11726032 T ES 11726032T ES 2569339 T3 ES2569339 T3 ES 2569339T3
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insulin
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poly
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Thomas Rademacher
Jan Mous
Justin Barry
Phillip Williams
África García Barrientos
Alexander M. Schobel
Garry L. Myers
Keith J Kendall
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Midatech Ltd
Aquestive Therapeutics Inc
Original Assignee
Midatech Ltd
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Abstract

Un sistema de administracion de pelicula terapeutica o bioeficaz que comprende: (a) una o mas matrices de pelicula que comprenden al menos un polimero; (b) una pluralidad de nanoparticulas incorporadas en al menos una de dichas matrices de pelicula, comprendiendo dichas nanoparticulas: (i) un nucleo que comprende un metal; (ii) una corona que comprende una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos comprende un resto de hidrato de carbono; y (iii) al menos un peptido unido a la corona.

Description

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DESCRIPCION
Sistemas de administracion de peKcula de nanoparticulas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a sistemas de administracion de pelicula que comprenden nanoparticulas, particularmente para su uso en medicina, e incluye metodos y sistemas para el tratamiento de trastornos de la regulacion de la glucosa en sangre.
Antecedentes a la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones, sistemas de administracion, productos y metodos de preparacion y administracion de tales composiciones, sistemas de administracion y productos hechos a partir de las mismas, para el tratamiento de mamiferos y particularmente seres humanos.
La administracion de ciertos productos farmaceuticos, agentes biologicamente activos, cosmeceuticos, nutraceuticos y otros principios activos usando pelicula se describe en las patentes de EE.UU. 7.357.891, 7.425.292 y 7.666.337, entre otras. Sin embargo, las peliculas que estan previstas para ingestion no son particularmente adecuadas para principios activos que se destruyen, inactivan en el tracto GI, o simplemente no son bien absorbidos mediante tal administracion. Muchos agentes biologicos, tales como la insulina, son particularmente susceptibles a la destruccion cuando se ingieren y asi normalmente se administran mediante inyeccion.
Existe la necesidad de un sistema de administracion de pelicula que venza las dificultades asociadas a la administracion oral del principio activo al aparato circulatorio sin exposicion al tubo gastrointestinal. Mas particularmente, hay necesidad de vencer las dificultades asociadas a la administracion oral eficaz de biologicos, tales como ciertos peptidos, mediante, por ejemplo, administracion por via oral.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion vence las dificultades anteriormente mencionadas proporcionando un sistema de administracion de pelicula que facilita el transporte vectorial del componente que lleva el principio activo, mediante, por ejemplo, administracion por via oral, permitiendo asi que el componente que lleva el principio activo sea administrado al aparato circulatorio sin exposicion al tubo gastrointestinal del paciente. La presente invencion tambien trata el problema de proporcionar un componente que lleva el principio activo adecuado para la administracion de principios activos tales como peptidos, es decir, un componente que este ligado a, unido a, asociado a o acoplado de otro modo a un principio activo.
La presente invencion proporciona un sistema de administracion de pelicula particularmente util para, aunque no se limita a, administracion oral. En particular, este sistema de administracion de pelicula de la presente invencion, aunque no se limita a un uso particular, es especialmente muy apto para tejido bucal, sublingual, y otro tejido mucoso, ademas de uso en tejido de organo. Los productos de pelicula hechos a partir del sistema de administracion incorporan polimeros solubles en agua y/o hinchables en agua que forman al menos una matriz, deseablemente junto con un disolvente adecuado, y adicionalmente incorporan nanoparticulas que, como se describe en el presente documento, incluyen un nucleo de metal, una corona de ligandos y un principio activo unido a uno o mas ligandos. Este sistema de administracion es especialmente util para la administracion de principios activos que no son muy adecuados para la administracion a traves del tracto GI.
En un aspecto de la invencion se proporciona un sistema de administracion de pelicula terapeutico o bioeficaz que incluye:
(a) una o mas matrices de pelicula que incluyen al menos un polimero;
(b) una pluralidad de nanoparticulas incorporadas en al menos una de dichas matrices de pelicula, incluyendo dichas nanoparticulas:
(i) un nucleo que incluye un metal; y
(ii) una corona que incluye una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos incluye un resto de hidrato de carbono; y
(iii) en el que al menos un peptido esta unido a la corona.
En otro aspecto de la invencion se proporciona un sistema de administracion de pelicula que contiene insulina que incluye:
(a) una o mas matrices de pelicula que incluyen al menos un polimero;
(b) una pluralidad de nanoparticulas incorporadas en al menos una de dichas matrices de pelicula, incluyendo
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dichas nanoparticulas:
(i) un nucleo que incluye un oro;
(ii) una pluralidad de ligandos covalentemente unidos al nucleo y que forman una corona alrededor del nucleo, en el que los ligandos comprenden 2-tioetil-a-D-galactopiranosido y 1-amino-17-mercapto- 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanol cada uno unido al nucleo mediante sus atomos de azufre respectivos, y en el que las nanoparticulas tienen un promedio de al menos cinco monomeros de insulina unidos por nucleo de nanoparticula.
En otro aspecto mas de la invencion se proporciona un proceso de preparacion de una pelicula que tiene una distribucion sustancialmente uniforme de componentes, que incluye las etapas de:
(a) formar una matriz de polimero capaz de fluir que incluye un polimero soluble en agua o hinchable en agua, un disolvente y un componente que lleva el principio activo, incluyendo dicho componente que lleva el principio activo una pluralidad de nanoparticulas que incluyen:
(i) un nucleo que incluye un metal;
(ii) una corona que incluye una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos comprende un resto de hidrato de carbono; y
(iii) un peptido unido a la corona;
teniendo dicha matriz una distribucion uniforme de dicho componente que lleva el activo;
(b) colar dicha matriz de polimero capaz de fluir;
(c) evaporar al menos una porcion de dicho disolvente de dicha matriz de polimero capaz de fluir para formar una pelicula viscoelastica en el plazo de aproximadamente 10 minutos o menos para mantener dicha distribucion uniforme de dicho componente que lleva el principio activo encerrando o previniendo sustancialmente la migracion de dicho componente que lleva el principio activo dentro de dicha pelicula viscoelastica; y
(d) formar una pelicula resultante de dicha pelicula viscoelastica, en el que dicha pelicula resultante tiene un contenido de agua del 10 % o menos y dicha distribucion uniforme de componente que lleva el principio activo se mantiene por dicho cierre o previniendo sustancialmente la migracion de dicho componente que lleva el principio activo. Puede anadirse otra etapa para formar capas de pelicula adicionales dispuestas sobre la capa inicial.
En otro aspecto adicional de la invencion se proporciona un proceso de preparacion de una pelicula que tiene una distribucion sustancialmente uniforme de componentes, que incluye las etapas de:
(a) formar una premezcla de mezcla madre que incluye un disolvente y un polimero seleccionado del grupo de polimeros solubles en agua, polimeros hinchables en agua y combinaciones de los mismos;
(b) anadir un componente que lleva el principio activo a una cantidad predeterminada de dicha premezcla de mezcla madre para formar una matriz de polimero capaz de fluir, incluyendo dicho componente que lleva el principio activo una pluralidad de nanoparticulas que incluyen:
(i) un nucleo que incluye un metal;
(ii) una corona que incluye una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos incluye un resto de hidrato de carbono; y
(iii) un peptido unido a la corona; teniendo dicha matriz una distribucion uniforme de dicho componente que lleva el activo;
(c) colar dicha matriz de polimero capaz de fluir;
(d) evaporar al menos una porcion de dicho disolvente de dicha matriz de polimero capaz de fluir para formar una pelicula viscoelastica en el plazo de aproximadamente 10 minutos o menos para mantener dicha distribucion uniforme de dicho componente que lleva el principio activo encerrando o previniendo sustancialmente la migracion de dicho componente que lleva el principio activo dentro de dicha pelicula viscoelastica; y
(e) formar una pelicula resultante de dicha pelicula viscoelastica, en el que dicha pelicula resultante tiene un contenido de agua del 10 % o menos y dicha distribucion uniforme de componente que lleva el principio activo se mantiene por dicho cierre o previniendo sustancialmente la migracion de dicho componente que lleva el principio activo.
En otro aspecto mas de la invencion se proporciona un articulo de fabrication que incluye al menos una pelicula que incluye;
(a) una o mas matrices de pelicula que incluyen al menos un polimero;
(b) una pluralidad de nanoparticulas incorporadas en al menos una de dichas matrices de pelicula, incluyendo dichas nanoparticulas:
(i) un nucleo que incluye un metal;
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(ii) una corona que incluye una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos incluye un resto de hidrato de carbono; y
(iii) un peptido unido a la corona; y
dicha al menos una pelicula tiene un contenido de agua de aproximadamente el 10 % o menos en peso de la al menos una pelicula y una varianza por unidad de volumen de la pluralidad de nanoparticulas o contenido de peptido por unidad de volumen de no superior a aproximadamente el 10 % o menos en peso de la al menos una pelicula.
Adicionalmente se proporciona un articulo de fabrication que incluye:
al menos un sistema de administration de pelicula como se define en una cualquiera de las realizaciones inventivas en el presente documento;
un recipiente para alojar el al menos un sistema de administracion de pelicula de pelicula; y opcionalmente, un prospecto y/o una etiqueta.
La presente invention incluye la combination de los aspectos y caracteristicas preferidas descritas, excepto cuando una combinacion tal sea claramente no permisible o se establezca que se evite explicitamente. Estos y otros aspectos y realizaciones de la invencion se describen en mas detalle mas adelante y con referencia a los ejemplos y figuras adjuntos.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra una representation esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relation 9:1 de GlcC2:GlcNAc "NP-GlcC2 (9) GlcNAc(1)";
la Figura 2 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 4:1 de GlcC2:GlcNAc "NP-GlcC2 (4) GlcNAc(1)";
la Figura 3 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcC2:GlcNAc "NP-GlcC2 (1) GlcNAc(1)";
la Figura 4 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:9 de GlcC2:GlcNAc "NP-GlcC2 (1) GlcNAc(9) ";
la Figura 5 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcC2:alfa-Gal "NP-GlcC2 (1) alfa-Gal (1)";
la Figura 6 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de betaGlcC2:EG6NH2 "NP-betaGlcC2 (1) EG6NH2 (1)";
la Figura 7 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcNHAc:EG6NH2 "NP-GlcNHAc(1)EG6NH2(1)";
la Figura 8 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de alfa-Glc:EG6NH2 "NP-alfa-Glc(1)EG6NH2(1)";
la Figura 9 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos de alfa-Glc "NP-alfa-Glc";
la Figura 10 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcC2:GlcNH_IAA "NP-GlcC2(1)GlcNH_IAA(1)";
la Figura 11 muestra una representacion esquematica de nanoparticulas que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de alfa-Gal:EG6NH2 "NP-alfa-Gal(1)EG6NH2(1)". En ciertos ejemplos, las nanoparticulas NP- alfa-Gal(1)EG6NH2(1) se denominan en el presente documento el lote NP10;
la Figura 12 muestra curvas de union de insulina de insulina humana unida (en nmoles) por cantidad de oro (en nmoles) para 11 composiciones coronales de nanoparticula diferentes;
la Figura 13 muestra una imagen de microscopia electronica de transmision (TEM) de nanoparticulas NP-alfa- Gal(1)EG6NH2(1) {lote n.° NP10};
la Figura 14 muestra graficos de la distribution de tamano determinados por dispersion de luz dinamica (DLS) para MI-NP-10 amina-gal (es decir, nanoparticulas de NP-alfa-Gal(1)EG6NH2(1)) por, A) numero y B) volumen;
la Figura 15 muestra graficos de la distribucion de tamano determinados por dispersion de luz dinamica (DLS)
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para MI-NP-10 amina-gal unidas a insulina (es dedr, nanoparticulas de NP-alfa-Gal(1)EG6NH2(1)) por A) numero y B) volumen;
la Figura 16 muestra datos del analisis termogravimetrico (TGA) experimental para nanopartfculas de a- galactosa-EG-amina-Au con picos de temperatura indicados {lote n.° NP10};
la Figura 17 muestra una grafica de insulina unida a nanoparticulas de oro, en la que los diamantes indican nanoparticulas en ausencia de cinc, los triangulos indican nanoparticulas sintetizadas en presencia de 1,33 equivalentes de cinc y los circulos indican nanoparticulas sintetizadas en ausencia de cinc a las que se han anadido 1,33 equivalentes de cinc post-sintesis;
la Figura 18 muestra la union de GLP-1 a nanoparticulas de oro a cantidades variables de nanoparticulas de oro;
la Figura 19 muestra un trazo de MALDI que muestra GLP-1 e insulina de una preparacion de nanoparticulas que comprende tanto GLP-1 como insulina;
la Figura 20 muestra un trazo de HPLC que muestra GLP-1 e insulina de una preparacion de nanoparticulas que comprende tanto GLP-1 como insulina;
la Figura 21 muestra graficos de cantidad de insulina humana en |jg recuperada de tiras de polimero a las temperaturas de fabricacion 60 °C, 80 °C y 100 °C en comparacion con un blanco (se indican barras de error);
la Figura 22 muestra graficos de niveles de glucosa en sangre en ratones diabeticos post-inyeccion para las muestras inyectadas y controles indicados;
la Figura 23 muestra A) graficos de niveles de peptido C con el tiempo para el minicerdo 1 de control tras la administracion de agua (circulos) y de tira de blanco (cuadrados), B) graficos de niveles de peptido C con el tiempo para el minicerdo 2 tras la administracion subcutanea (circulos) y transbucal (cuadrados) de muestra;
la Figura 24 muestra representaciones de glucosa en sangre con el tiempo tras la administracion subcutanea (izquierda) y transbucal (derecha) para A) minicerdo 1 frente a 2. B) Minicerdo 1 frente a 3 y C) minicerdo 1 frente a 4, en las que los graficos se promediaron para dos experimentos;
la Figura 25 muestra graficos de insulina medida A) muestra niveles de insulina jU/ml para el minicerdo 1 de control durante el experimento de insulina subcutanea y el experimento de insulina transbucal usando agua y control de tira de blanco; B) muestra los datos de niveles de insulina del dia 0, jU/ml, presentes en los minicerdos 2, 3 y 4 despues de la inyeccion de 2,5 UI de insulina humana corregidos para cambios en los niveles de referencia mostrados en A) (minicerdo 1 sc) se representaron desde el momento de 5 min en adelante; C) muestra los datos de niveles de insulina del dia 7, jU/ml, presentes en los minicerdos 2, 3 y 4 despues de la administracion transbucal de 5 UI de tiras de insulina humana corregidos para cambios en los niveles de referencia de la insulina mostrada en A) (minicerdo 1 tb);
Descripcion detallada de la invencion
En la descripcion de la presente invencion se emplearan los siguientes terminos, y pretenden definirse como se indica a continuacion.
Como se usa en el presente documento, "nanoparticula" se refiere a una particula que tiene una escala nanomerica, y no pretende expresar ninguna limitacion de forma especifica. En particular, "nanoparticula" engloba nanoesferas, nanotubos, nanocajas, nanoagrupaciones, nanovarillas y similares. En ciertas realizaciones, las nanoparticulas y/o nucleos de nanoparticula contemplados en el presente documento tienen una geometria generalmente poliedrica o esferica.
Las nanoparticulas que comprenden una pluralidad de ligandos que contienen hidrato de carbono se han descrito en, por ejemplo, los documentos WO 2002/032404, WO 2004/108165, WO 2005/116226, WO 2006/037979, WO 2007/015105, WO 2007/122388, WO 2005/091704 (cuyos contenidos enteros de cada uno se incorporan explicitamente en el presente documento por referencia) y tales nanoparticulas pueden encontrar uso segun la presente invencion. Ademas, las nanoparticulas recubiertas de oro que comprenden un nucleo magnetico de ferritas de oxido de hierro (que tienen la formula XFe2O4, en la que X = Fe, Mn o Co) funcionalizadas con compuestos organicos (por ejemplo, mediante un enlace tiol-oro) se describen en la solicitud de patente europea sin publicar N.° EP09382185.8 presentada el 25 de septiembre de 2009 (cuyo contenido entero se incorpora explicitamente en el presente documento por referencia) y se contemplan espedficamente para su uso como nanoparticulas/nucleos de nanoparticula segun la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, "corona" se refiere a una capa o recubrimiento, que puede cubrir parcialmente o completamente la superficie expuesta del nucleo de nanoparticula. La corona incluye una pluralidad
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de ligandos que incluyen al menos un resto de hidrato de carbono. As^ la corona puede considerarse que es una fase organica que rodea o rodea parcialmente el nucleo metalico. En ciertas realizaciones, la corona proporciona y/o participa en pasivar el nucleo de la nanoparticula. Asi, en ciertos casos, la corona puede incluir una capa de recubrimiento suficientemente completa para estabilizar sustancialmente el nucleo que contiene metal. Sin embargo, se contempla especificamente en el presente documento que ciertas nanoparticulas que tienen nucleos, por ejemplo, que incluyen un nucleo interno que contiene oxido metalico recubierto con un metal noble, puedan incluir una corona que solo recubre parcialmente la superficie del nucleo.
Como se usa en el presente documento, "peptido" pretende englobar cualquier secuencia de aminoacidos y especificamente incluye peptidos, polipeptidos, proteinas (incluyendo proteinas que tienen estructura secundaria, terciaria y/o cuaternaria) y fragmentos de los mismos. La expresion "peptido unido a" pretende englobar especificamente una parte de (pero puede incluir toda) la secuencia de aminoacidos del peptido que forma una interaction de union con una o mas partes (tales como un grupo quimico o resto) de uno o mas de la pluralidad de ligandos de la nanoparticula. En ciertas realizaciones, el peptido puede tener un peso molecular de < 500 kDa, < 100 kDa, < 50 kDa, tal como hasta 20 kDa.
Como se usa en el presente documento, los terminos "componente que lleva el activo" o "componente que contiene el activo" se usan indistintamente y pretenden englobar un componente que esta ligado a, acoplado a, unido a o de otro modo intimamente asociado a, tanto fisicamente y/o quimicamente, un principio activo, y particularmente un agente farmaceutico o biologico, con el fin de administrar el principio activo al paciente.
El termino "pelicula" incluye sistemas de administration de cualquier espesor, que incluye peliculas, hojas, discos, obleas y similares, en cualquier forma, que incluye forma rectangular, cuadrada, u otra deseada. La pelicula puede estar en forma de un rollo continuo de pelicula o puede dimensionarse a una longitud y anchura deseadas. Las peliculas descritas en el presente documento pueden tener cualquier espesor y tamano deseados adecuados para el uso previsto. Por ejemplo, una pelicula de la presente invention puede dimensionarse de forma que pueda colocarse en la cavidad bucal del usuario o adherirse al tejido mucoso o de organo. Por ejemplo, algunas peliculas pueden tener un espesor relativamente delgado de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 milesimas de pulgada, mientras que otras pueden tener un espesor algo mas grueso de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 milesimas de pulgada. Para algunas peliculas, el espesor puede ser incluso mayor, es decir, superior a aproximadamente 30 milesimas de pulgada. Se entendera, por supuesto, que el espesor de la pelicula puede limitarse debido a la formulation usada, y peliculas mas gruesas pueden requerir tiempos de secado mas largos o tecnicas de fabrication diferentes.
Ademas, peliculas mas gruesas pueden formarse deseablemente mediante lamination de peliculas mas delgadas. Ademas, el termino "pelicula" incluye composiciones de una sola capa, ademas de composiciones multi-capa, tales como peliculas laminadas, recubrimientos sobre peliculas y similares. Por ejemplo, dos o mas peliculas pueden formarse por separado y luego laminarse juntas usando, por ejemplo, calor y/o disolvente para formar una pelicula mas gruesa. Adicionalmente, puede prepararse multiples capas de pelicula recubriendo una primera pelicula con capas de pelicula adicionales, sin necesariamente la necesidad de etapas de laminacion. Pueden anadirse multiples capas de pelicula para formar estructuras de diversos espesores y tambien para permitir diferentes funciones y propiedades de las diferentes capas. La composition, independientemente del espesor, mantiene una distribution uniforme de componentes a traves de la aplicacion de secado controlado de la pelicula para proporcionar una pelicula final que en su forma seca tiene uniformidad del componente que lleva el principio activo a lo largo de toda la pelicula, como se describe en el presente documento. Las peliculas de la presente invencion no variaran en el contenido de componente que lleva el principio activo mas del 10 % en peso en cualquier volumen de pelicula dado. Por ejemplo, dosis unitarias de tamanos iguales o aleatorios contendran sustancialmente la misma cantidad en peso de componente que lleva el principio activo, con no mas de una variacion del 10 % en peso entre las dosis. Las estructuras de pelicula de la presente invencion tambien pueden incluir una bolsa o region de farmaco entre dos peliculas.
Las nanoparticulas descritas en el presente documento pueden dispersarse a traves de toda la pelicula, o pueden depositarse sobre una o mas superficies de la pelicula. En cualquier caso, la cantidad de nanoparticulas por unidad de area es deseablemente sustancialmente uniforme a traves de toda la pelicula. Se desea que las peliculas de la presente invencion incluyan una uniformidad de distribucion de componente a traves de todo el volumen de una pelicula dada. Tal uniformidad incluye una cantidad sustancialmente uniforme de nanoparticulas por unidad de volumen de la pelicula y/o una cantidad sustancialmente uniforme de principio activo farmaceutico o biologico (por ejemplo, un peptido) asociado a las nanoparticulas por unidad de volumen de la pelicula, si las nanoparticulas estan dentro de la matriz de la pelicula o recubiertas, laminadas, depositadas o estabilizadas sobre una o mas superficies de la misma. Cuando tales peliculas se cortan en unidades individuales, la cantidad de nanoparticulas en la unidad puede conocerse con una gran exactitud.
La uniformidad de los componentes a traves de toda la pelicula, es decir, la uniformidad del contenido, es beneficiosa en administrar una dosis exacta y eficaz a un usuario. Pueden usarse diversos metodos de formation de peliculas uniformes, ademas de diversos aditivos y cargas, que incluyen aquellos metodos y materiales descritos en las patentes de EE.UU. N.° 7.425.292, 7.357.891 y 7.666.337, que se incorporan en el presente documento por
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referencia en sus totalidades. En algunas realizaciones particularmente deseables, la cantidad de componente que lleva el principio activo, o la cantidad de principio activo de por si, por unidad de volumen, no varia mas de aproximadamente el 10 %, como se trata anteriormente. AsF puede prepararse una gran hoja de peficula y cortar a partir de la misma unidades de dosificacion de igual tamano y la cantidad de componente que lleva el principio activo o principio activo de por si en cada unidad de dosificacion no variara mas del 10 % en peso entre unidades.
Por consiguiente, en un aspecto la presente invencion proporciona un sistema de administracion de pelicula terapeutico o bioeficaz que incluye:
(a) una o mas matrices de pelicula que incluyen al menos un polimero;
(b) una pluralidad de nanoparticulas incorporadas en al menos una de dichas matrices de pelicula, incluyendo
dichas nanoparticulas:
(i) un nucleo que incluye un metal;
(ii) una corona que incluye una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos
uno de dichos ligandos incluye un resto de hidrato de carbono; y
(iii) al menos un peptido unido a la corona.
El termino "unido" pretende incluir una asociacion fisica y/o quimica entre dos componentes. Este termino incluye cualquier forma de enlace quimico, por ejemplo, enlace covalente, ionico, de hidrogeno o fuerzas intermoleculares, tales como fuerzas de van der Waals o fuerzas electrostaticas. El termino incluye acoplamiento o enlace fisico. Esta asociacion fisica y o quimica puede ser prevista para ser reversible, es decir, el componente puede separarse o disociarse, el uno del otro, por ejemplo, para liberar el componente activo del componente de soporte.
El termino "membrana mucosa" o " tejido mucoso" se indica para incluir, sin limitacion, el revestimiento de membrana que tienen todos los conductos del cuerpo que comunican con el exterior, tales como las vias respiratorias, tracto genitourinario y tubo digestivo, y que tienen celulas y glandulas asociadas que secretan moco. El termino "tejido de organo" pretende incluir cualquier agrupacion de tejidos que forman una estructura y funcion distinta en un animal o cuerpo humano, excluyendo la capa de epidermis mas externa de la piel. Por ejemplo, el corazon, rinon e higado son ejemplos de tejido de organo.
Uno o mas peptidos pueden estar reversiblemente unidos a la corona.
En particular se contempla especificamente que el peptido pueda unirse a una parte de la nanoparficula no covalentemente. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, actualmente se cree que un peptido puede participar en una o mas interacciones de union reversibles con uno o mas ligandos que proporcionan la corona de la nanoparficula. En particular, una porcion de la secuencia de aminoacidos puede participar en enlace de hidrogeno, fuerzas de van der Waals y/o interacciones electrostaticas con uno o mas ligandos (por ejemplo, interaccionar con uno o mas grupos funcionales de un ligando expuesto). La union del peptido puede implicar adsorcion, absorcion u otra interaction directa o indirecta con uno o mas ligandos de la nanoparficula.
Como se describe en el presente documento con referencia a ciertas realizaciones de la presente invencion, uno o mas peptidos pueden unirse de forma que al menos una fraction o porcion del peptido unido se libere de la nanoparficula tras poner en contacto la nanoparficula con una solution fisiologica. Como se describe en el presente documento, el peptido puede unirse a la nanoparficula de un modo tal que el peptido se estabilice (por ejemplo, termoestabilice) mientras este unido, pero pueda liberarse y este disponible en una forma que sea biologicamente activa (por ejemplo, puede liberarse de forma que el peptido sea detectable por ELISA y/o capaz de ejercer al menos una action biologica en un sistema in vitro o in vivo que es caracteristico del peptido libre). En particular, cuando el peptido incluye insulina (humana), el peptido puede unirse a la nanoparficula de forma que una suspension de las nanoparticulas unidas a insulina de un resultado en un ELISA para insulina (humana) y/o ejerza un efecto sobre niveles de glucosa en sangre en un sujeto mamifero tras la administracion al mismo.
Se contemplan varias cineticas de liberation para la disociacion de molecula(s) de peptido unidas de la nanoparficula, que incluyen liberacion bi- o multi-fasica (tal como una liberacion rapida inicial seguida de una fase de liberacion posterior mas lenta). Por ejemplo, la liberacion puede incluir disociacion de moleculas de peptido unidas de la nanoparficula rapidamente en el plazo de segundos o minutos, seguido de liberacion sostenida adicional durante un periodo de al menos 2, 4, 6, 8 o mas horas. Tal cinetica de liberacion puede ser ventajosa en ciertas circunstancias, por ejemplo, si se desea accion sostenida, en comparacion con, por ejemplo, una inyeccion de peptido libre.
El peptido (incluyendo sin limitacion polipeptido, proteina, o fragmento de los mismos) puede seleccionarse del grupo que consiste en: insulina, GLP-1, IGF1, IGF2, relaxina, INSL5, INSL6, INSL7, polipeptido pancreatico (PP), peptido tirosina tirosina (PTT), neuropeptido Y, oxitocina, vasopresina, GnRH, TRH, cRh, GHRH/somatostatina, FSH, LH, TSH, CGA, prolactina, ClIP, ACTH, MSH, endorfinas, lipotropina, GH, calcitonina, PTH, inhibina, relaxina, hCG, HPL, glucagones, somatostatina, melatonina, timosina, timulina, gastrina, grelina, timopoyetina, CCK, secretina de GIP, motina VIP, enteroglucagon, leptina, adiponectina, resistina, osteocalcina, renina, EPO, calicitrol, ANP, BNP,
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quimiocinas, citocinas, adipocinas y analogos biologicamente activos de los mismos. En ciertas realizaciones, el peptido es capaz de estimular una reduccion en los niveles de glucosa en sangre en un sujeto mamifero. Asi, en algunos casos segun la presente invencion, el peptido puede incluir insulina humana monomera y/o d^era. Ademas, el al menos un peptido puede comprender una combinacion de dos o mas peptidos especificados anteriormente, por ejemplo, insulina y GLP-1.
En ciertos casos segun la presente invencion puede haber al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 10 o mas moleculas de peptido unidas por nucleo en promedio. Puede ser un tipo individual de peptido o dos o mas peptidos diferentes. Si una combinacion de dos peptidos diferentes esta unida a una nanoparticula, los peptidos diferentes pueden estar presentes en algunos casos en una relacion de 1:10 a 10:1, tal como 1:2 a 2:1. Asi, se contemplan especificamente combinaciones complementarias de peptidos que se co- administran ventajosamente.
Como se usa en el presente documento, el termino "hidrato de carbono" pretende incluir compuestos de la formula general Cn(H2O)m en la que n = m y n es mayor que 3. Por tanto, incluidos dentro de la definicion de hidrato de carbono estan analogos / mimeticos de hidrato de carbono que no estan incluidos en la formula general Cn(H2O)m. Los analogos / mimeticos de hidrato de carbono incluyen, pero no se limitan a, pseudo-azucares (carba-azucares), amino-azucares, imino-azucares e inositoles. Los amino-azucares incluyen piperidinas polihidroxiladas, pirrolidinas, pirrolizidinas e indolizidinas.
Como se describe en el presente documento, la nanoparticula segun la presente invencion incluye una pluralidad de ligandos ligados covalentemente a un nucleo que contiene metal. Los ligandos pueden ser iguales o diferentes. En realizaciones particulares, la pluralidad de ligandos puede incluir una primera clase de ligandos que incluyen al menos un resto de hidrato de carbono y una segunda clase de ligandos no de hidrato de carbono. Como se usa en el presente documento, el al menos un ligando que incluye resto de hidrato de carbono generalmente incluira uno o mas grupos azucar, tales como un monosacarido, un disacarido y/o un polisacarido, y/o uno o mas grupos pseudo- azucar (tales como pseudo-azucar seleccionado de: un carba-azucar, un amino-azucar, un imino-azucar, un inositol, una piperidina polihidroxilada, una pirrolidina, una pirrolizidina y una indolizidina). Los ligandos estan ligados covalentemente al nucleo de la nanoparticula. Por tanto, debe entenderse que el termino "resto de hidrato de carbono" incluye derivados quimicos de hidratos de carbono tales como glucosidos en los que el ligando incluye un grupo azucar o grupo pseudo-azucar (tal como pseudo-azucar seleccionado de: un carba-azucar, un amino-azucar, imino-azucar, un inositol, una piperidina polihidroxilada, una pirrolidina, una pirrolizidina y una indolizidina) unido a un atomo o molecula no de azucar. En casos particulares, el ligando que incluye un resto de hidrato de carbono segun la presente invencion puede incluir un glucosido de galactosa, glucosa, glucosamina, N-acetilglucosamina, manosa, fucosa y/o lactosa, por ejemplo, el resto de hidrato de carbono puede incluir un galactopiranosido y/o un glucopiranosido. El ligando que contiene hidrato de carbono puede estar ligado covalentemente al nucleo mediante un conector seleccionado de conectores que contienen azufre, conectores que contienen amino y conectores que contienen fosfato. Tambien pueden usarse combinaciones de conectores del nucleo. El conector puede incluir en algunos casos una cadena de alquilo de al menos dos carbonos.
El ligando ligado al nucleo incluye uno o mas grupos hidrato de carbono (sacarido), por ejemplo, que incluyen un polisacarido, un oligosacarido o un grupo sacarido individual. El ligando tambien puede ser un conjugado de glicano tal como un glicolipido o una glicoprotema. Ademas del grupo hidrato de carbono, el ligando puede incluir adicionalmente uno o mas de un grupo peptido, un dominio de proteina, una molecula de acido nucleico (por ejemplo, un segmento de ADN/ARN) y/o una sonda fluorescente.
En ciertos casos, las particulas pueden tener mas de una especie de ligando inmovilizada sobre ellas, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 10, 20 o 100 ligandos diferentes. Alternativamente o adicionalmente pueden emplearse juntos una pluralidad de tipos diferentes de particulas.
En ciertos casos, el numero medio de ligandos ligado a un nucleo metalico individual de la particula es al menos 5, al menos 10 o al menos 20 ligandos. El numero puede estar en el intervalo 10 a 10.000 tal como 10 a 1.000, mas particularmente 20 a 500 o 44 a 106 ligandos por nucleo.
Preferentemente, sustancialmente todos los ligandos estan unidos covalentemente al nucleo de las particulas. Se conocen en la tecnica protocolos para llevar a cabo esto (veanse, por ejemplo, los documentos WO 2002/032404, WO 2004/108165, WO 2005/116226, WO 2006/037979, WO 2007/015105, WO 2007/122388, WO 2005/091704). Esto puede llevarse a cabo haciendo reaccionar ligandos con grupos terminales reductores con un metal noble tal como oro bajo condiciones reductoras. Un metodo a modo de ejemplo de produccion de las particulas emplea restos de hidrato de carbono derivatizados con tiol para acoplar los ligandos a particulas. Asi, el ligando se derivatiza como un disulfuro protegido. Convenientemente, el ligando protegido por disulfuro en metanol puede anadirse a una solucion acuosa de acido tetracloroaurico. Un agente reductor preferido es el borohidruro de sodio. En ciertas realizaciones, las nanoparticulas son solubles en disolventes organicos y en agua y soluciones fisiologicas. Los presentes inventores han encontrado que las nanoparticulas como se describen en el presente documento son adecuadas para aplicaciones terapeuticas, y pueden ser no toxicas, solubles y/o eliminarse en la orina.
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En ciertos casos segun la presente invencion, el al menos un ligando que comprende un resto de hidrato de carbono esta seleccionado del grupo de: 2'-tioetil-a-D-galactopiranosido, 2'-tioetil-p-D-glucopiranosido, 2'-tioetil-2-acetamido- 2-desoxi-p-D-glucopiranosido, 5'-tiopentanil-2-desoxi-2-imidazolacetamido-a,a-D-glucopiranosido y 2'-tioetil-a-D- glucopiranosido, y en el que dicho al menos un ligando que comprende un resto de hidrato de carbono esta ligado covalentemente al nucleo mediante el azufre del tiol.
Adicionalmente o alternativamente, la pluralidad de ligandos puede incluir un grupo amina. Asi, un ligando que comprende un grupo hidrato de carbono puede incluir un grupo amina (por ejemplo, como parte del hidrato de carbono, tal como una glucosamina, y/o como un grupo constituyente de una parte no de hidrato de carbono del ligando. Ademas, si la pluralidad de ligandos incluye al menos un ligando no de hidrato de carbono, el grupo no de hidrato de carbono puede incluir un grupo amina. El al menos un ligando no de hidrato de carbono puede incluir 1- amino-17-mercapto-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanol ligado covalentemente al nucleo mediante el azufre del tiol.
Segun ciertas realizaciones de la presente invencion, la pluralidad de ligandos puede incluir dicho al menos un ligando que incluye un resto de hidrato de carbono y dicho al menos un ligando no de hidrato de carbono en el que dichos ligandos son diferentes y estan presentes sobre la nanoparticula en una relacion de 1:40 a 40:1, tal como una relacion de 1:10 a 10:1, mas particularmente una relacion de 1:2 a 2:1.
El "nucleo" de nanoparticula incluye un metal. Nucleos adecuados se describen en, por ejemplo, los documentos WO 2002/032404, WO 2004/108165, WO 2005/116226, WO 2006/037979, WO 2007/015105, WO 2007/122388, WO 2005/091704 (los contenidos enteros de cada uno se incorporan explicitamente en el presente documento por referencia) y tales nucleos de nanoparticula pueden encontrar uso segun la presente invencion. Ademas, las nanoparticulas recubiertas de oro que incluyen un nucleo magnetico de ferritas de oxido de hierro (que tienen la formula XFe2O4, en la que X = Fe, Mn o Co) se describen en la solicitud de patente europea sin publicar N.° EP09382185.8 presentada el 25 de septiembre de 2009 (cuyo contenido entero se incorpora explicitamente en el presente documento por referencia) y pueden encontrar uso segun la presente invencion.
En algunos casos segun la presente invencion, el nucleo de nanoparticula incluye un metal seleccionado del grupo de: Au, Ag, Cu, Pt, Pd, Fe, Co, Gd, Zn o cualquier combinacion de los mismos. El nucleo puede incluir un metal pasivo seleccionado del grupo de: Au, Ag, Pt, Pd y Cu, o cualquier combinacion de los mismos. En ciertas realizaciones puede emplearse una combinacion especifica de metales, tal como una combinacion de metales seleccionados del grupo de: Au/Fe, Au/Ag, Au/Cu, Au/Ag/Cu, Au/Pt, Au/Pd, Au/Ag/Cu/Pd, Au/Gd, Au/Fe/Cu, Au/Fe/Gd, Au/Fe/Cu/Gd.
En algunos casos segun la presente invencion, el nucleo de nanoparticula puede ser magnetico. El nucleo puede incluir un atomo activo para RMN, tal como un metal seleccionado del grupo de: Mn2+, Gds+, Eu2+, Cu2+, V2+, Co2+, Ni2+, Fe2+, Fes+ y lantanidoss+.
En algunos casos segun la presente invencion, el nucleo de nanoparticula puede incluir un semiconductor, tal como aquellos seleccionados del grupo de: seleniuro de cadmio, sulfuro de cadmio, telurio de cadmio y sulfuro de cinc.
En algunos casos segun la presente invencion, el nucleo de nanoparticula puede incluir un oxido metalico recubierto con un metal seleccionado del grupo de: Au, Ag, Cu, Pt, Pd y Zn, o cualquier combinacion de los mismos. El oxido metalico puede ser ventajosamente de formula XFe2O4, en la que X es un metal seleccionado del grupo de: Fe, Mn y Co.
En algunos casos segun la presente invencion, el nucleo de nanoparticula puede tener un diametro promedio en el intervalo de aproximadamente 0,5 nm a aproximadamente 50 nm, tal como aproximadamente 1 nm a aproximadamente 10 nm, mas especificamente aproximadamente 1,5 nm a aproximadamente 2 nm.
Segun la presente invencion, dicho al menos un peptido puede comprender al menos dos, tres, cuatro, cinco o mas especies diferentes de peptido. En particular, la nanoparticula puede comprender insulina y GLP-1 unidos a la corona de la misma nanoparticula. La presencia de mas de una especie de peptido unido a la nanoparticula puede preferirse en ciertos ambitos (por ejemplo, cierta practica clinica) en comparacion con la union de una unica especie de peptido. En particular, combinaciones de peptidos pueden ser transportadas sobre una nanoparticula de forma que los peptidos realicen funciones mutuamente beneficiosas y/o actuen de acuerdo, tal como en un modo sinergico. La presencia de mas de una especie puede usarse con el fin de tratar una o mas afecciones y para una o mas indicaciones terapeuticas.
La nanoparticula de la invencion puede comprender un componente que tiene un estado divalente, tal como un metal o compuesto que tiene un estado divalente, o un oxido o sal del mismo. Por ejemplo, metales o complejos metalicos que tienen la capacidad de existir en un estado divalente son particularmente utiles. Un componente tal puede estar en el estado divalente como se anade o puede transformarse en un estado divalente despues de la adicion. 6xidos y sales del componente divalente tambien son utiles y pueden anadirse directamente o formarse in situ posterior a la adicion. Entre las sales utiles del componente divalente se incluyen sales de haluro, tales como cloruro, yoduro, bromuro y fluoruro. Tales componentes divalentes pueden incluir, por ejemplo, metales divalentes
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tales como cinc, magnesio, cobre, mquel, cobalto, cadmio o calcio, y sus oxidos y sales de los mismos. El componente esta deseablemente presente en una cantidad suficiente para producir un efecto estabilizante, y esta deseablemente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 2,0 equivalentes con respecto al metal del nucleo (es decir, oro), u opcionalmente aproximadamente 0,75 a 1,5 equivalentes con respecto al metal del nucleo (es decir, oro).
El componente divalente puede estar presente en algunos casos en la corona de la nanoparticula. Se contempla especificamente en el presente documento que el componente divalente pueda incluirse en la nanoparticula, que incluye en la corona de la nanoparticula como resultado de la inclusion de cinc en el proceso de sintesis de la nanoparticula. Adicionalmente o alternativamente, el componente divalente puede anadirse despues de la sintesis de la nanoparticula.
En algunos casos segun la presente invencion, el componente divalente, tal como el cinc, puede seleccionarse de: Zn2+ y ZnO. Por ejemplo, el cinc puede estar en forma de ZnCh.
Preparacion de un sistema de administracion de pelicula
El sistema de administracion de la presente invencion puede ser una pelicula como se define en el presente documento. Como se trata en el presente documento, se prepara una matriz que forma pelicula capaz de fluir para ser uniforme en contenido segun las ensenanzas de la presente invencion. La uniformidad del contenido se mantiene deseablemente, ya que a la matriz capaz de fluir se le da forma de una pelicula y se seca. El proceso de secado de la presente invencion puede usar varios factores para producir uniformidad dentro de la pelicula, mientras que se mantenga el componente activo a una temperatura segura, es decir, a temperaturas y/o condiciones en las que el principio activo no se degradara sustancialmente, o sera menos potente o sustancialmente inactivo. Primero, las peliculas de la presente invencion tienen una historia termica extremadamente corta, normalmente solo en el orden de minutos, de manera que la exposicion a temperatura total se minimiza en la medida de lo posible. Las peliculas se secan de forma controlada para prevenir la agregacion y migracion de componentes, ademas de prevenir la formacion de calor en su interior. Las peliculas pueden secarse desde arriba o una combinacion de secado superior e inferior. Deseablemente, la superficie superior de la pelicula humeda no se seca de un modo que produzca pelado antes del secado del espesor de la pelicula al contenido final deseado de nivel de agua, que como se describira despues en el presente documento, es aproximadamente el 10 % en peso o menos de la composicion de pelicula total.
En cualquier metodo de secado, sin embargo, se desea formar rapidamente una masa viscoelastica inmovilizante del principio activo de la pelicula en el plazo de los diez (10) primeros minutos a quince (15) minutos de secado, mas deseablemente en el plazo de los cuatro (4) primeros a seis (6) minutos de secado y lo mas deseablemente en el plazo de los cuatro (4) primeros minutos de secado para crear una distribucion uniforme de dicho principio activo encerrando o previniendo sustancialmente la migracion de dicho principio activo. Por ejemplo, el principio activo puede ser un componente de la pluralidad de nanoparticulas citadas en el presente documento. Debido a la corta exposicion al calor y el enfriamiento evaporativo, los componentes de pelicula tales como farmaco, principios activos biologicos o volatiles sensibles permanecen inafectados por las altas temperaturas durante el proceso de secado, y particulas a pequena escala de principio activo se mantienen en un modo no agregado. A diferencia, el pelado sobre la superficie superior atrapa moleculas de vehiculo liquido de elevada energia dentro de la pelicula, haciendo asi que la temperatura dentro de la pelicula aumente y exponiendo los componentes activos a altas temperaturas posiblemente perjudiciales.
Segundo, la mezcla termica se produce dentro de la pelicula debido al secado controlado y la ausencia de pelado superficial. La mezcla termica se produce mediante corrientes de conveccion en la pelicula. Como el calor se aplica a la parte inferior de la pelicula, el liquido cerca de la parte inferior aumenta de temperatura, se expande y se vuelve menos denso. Como tal, este liquido mas caliente sube y el liquido mas frio toma su lugar. Mientras que sube, el liquido mas caliente se mezcla con el liquido mas frio y comparte energia termica con el, es decir, transfiere calor. A medida que se repite el ciclo, la energia termica se difunde a traves de toda la pelicula.
La robusta mezcla termica lograda por el proceso de secado controlado de la presente invencion produce difusion termica uniforme a traves de toda la pelicula. En ausencia de tal mezcla termica pueden desarrollarse “puntos calientes”. Bolsas de calor en la pelicula producen la formacion de agregados de particulas o areas de peligro dentro de la pelicula y posterior no uniformidad. La formacion de tales agregados o aglomeraciones es no deseable debido a que conduce a peliculas no uniformes en las que el principio activo puede distribuirse aleatoriamente. Tal distribucion irregular puede conducir a grandes diferencias en la cantidad de principio activo por unidad de pelicula, dosificacion o volumen, que es problematico desde una perspectiva de potencia, seguridad y eficacia.
Ademas, la mezcla termica ayuda a mantener una temperatura general mas baja dentro de la pelicula. Aunque las superficies de la pelicula pueden exponerse a una temperatura por encima de la cual el principio activo se degrada, el interior de la pelicula puede no alcanzar esa temperatura. Debido a este diferencial de temperatura, el principio activo no se degrada.
Por ejemplo, las peliculas de la presente invencion se secan deseablemente durante diez (10) minutos o menos. El
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secado de las peliculas a 80 °C durante diez (10) minutos produce un diferencial de temperatura entre la atmosfera y la matriz de pelicula de aproximadamente 5 °C. Esto significa que despues de diez (10) minutos de secado, la temperatura del interior de la pelicula es 5 °C inferior a la temperatura de exposicion del exterior. En muchos casos, sin embargo, tiempos de secado inferiores a diez (10) minutos son suficientes, tales como cuatro (4) a seis (6) minutos. El secado durante cuatro (4) minutos puede realizarse por un diferencial de temperatura de aproximadamente 30 °C, y el secado durante seis (6) minutos puede ir acompanado por un diferencial de aproximadamente 25 °C. Debido a tales grandes diferenciales de temperatura, las peliculas pueden secarse a altas temperaturas del aire eficaces sin causar que los principios activos sensibles al calor se degraden, y sin causar que la matriz alcance una temperatura a la que el principio activo se vuelve sustancialmente inestable, se degrada sustancialmente o se vuelve menos activo.
Despues de la mezcla mecanica, la pelicula puede colocarse sobre una cinta transportadora para la mezcla termica continuada durante el proceso de secado. Al comienzo del proceso de secado, la pelicula se calienta preferentemente desde abajo a medida que se desplaza por la cinta transportadora. El calor puede suministrarse a la pelicula por un mecanismo de calentamiento, tal como, pero no se limita a, una secadora. A medida que se calienta la pelicula, el vehiculo liquido, o volatil, empieza a evaporarse. La mezcla termica tambien se inicia a medida que el liquido mas caliente sube y el liquido mas frio toma su lugar. Debido a que no se forma piel sobre la superficie superior de la pelicula, el liquido volatil continua evaporandose y mezcla termica continua distribuyendo la energia termica a traves de toda la pelicula. Una vez se ha evaporado una cantidad suficiente del liquido volatil, la mezcla termica ha producido difusion termica uniforme a traves de toda la pelicula. Los componentes se encierran deseablemente en una distribucion uniforme a traves de toda la pelicula. Puede desearse formar un solido viscoelastico rapidamente, por ejemplo, en el plazo de los diez (10) primeros minutos o menos, deseablemente en el plazo de los seis (6) primeros minutos o menos, y lo mas deseablemente en el plazo de los 0,5 primeros minutos a cuatro (4) minutos. Aunque pueden quedar cantidades menores de vehiculo liquido, es decir, agua, posterior a la formacion de la pelicula viscoelastica, la pelicula puede secarse adicionalmente sin afectar la heterogeneidad deseada de la pelicula, si se desea. El secado adicional forma la pelicula final, eliminando deseablemente el disolvente del solido viscoelastico de forma que quede menos del diez por ciento (10 %) del disolvente, y mas deseablemente quede menos del ocho por ciento (8 %) de disolvente, y lo mas deseablemente quede menos del seis por ciento (6 %) del disolvente en la pelicula final.
Aunque las temperaturas del aire para el secado pueden ser aproximadamente 50 °C a aproximadamente 160 °C, las temperaturas de la matriz de pelicula son generalmente inferiores a la temperatura de ebullicion del agua en la matriz, deseablemente aproximadamente 90 °C o menos, y lo mas deseablemente aproximadamente 80 °C o menos. En otras palabras, las temperaturas del aire usadas para el secado pueden ser opcionalmente superiores a las temperaturas reales que la matriz experimenta.
Ademas, las particulas o material particulado que contiene principio activo, por ejemplo, las nanoparticulas citadas en el presente documento, pueden anadirse a la composicion que forma pelicula o material despues de que la composition o material se cuele en una pelicula. Por ejemplo, tales particulas pueden anadirse a la pelicula antes del secado de la pelicula. Las particulas que contienen principio activo pueden dosificarse de forma controlada a la pelicula y disponerse sobre la pelicula mediante una tecnica adecuada, tal como mediante el uso de una racleta, que es un dispositivo que toca marginalmente o suavemente la superficie de la pelicula y dispone de forma controlada las particulas sobre la superficie de la pelicula. Otras tecnicas adecuadas, pero no limitantes, incluyen el uso de un rodillo adicional para colocar las particulas que contienen principio activo sobre la superficie de la pelicula, pulverizar o depositar las particulas sobre la superficie de la pelicula, anadir las particulas que contienen principio activo por tanto extrusion por boquilla de ranura simple (aplicada para secar la pelicula de apoyo) como doble (pelicula de apoyo y particulas formadas simultaneamente) y similares. Las particulas que contienen principio activo pueden colocarse sobre cualquiera o ambas de las superficies de la pelicula, es decir, las superficies de la pelicula superior y/o inferior por tecnicas de deposition. Las tecnicas de deposition incluirian la capacidad para dosificar con exactitud la cantidad de particulas que contienen principio activo sobre la superficie de la pelicula. En algunas realizaciones, las particulas que contienen principio activo pueden dispersarse en un medio fluido y la dispersion depositarse sobre la pelicula, tal como en una capa de recubrimiento. Deseablemente, las particulas se disponen de forma segura sobre la pelicula, tal como estando incorporadas en la pelicula. Ademas, tales particulas estan deseablemente no completamente encerradas o completamente incorporadas en la pelicula, pero siguen estando expuestas a la superficie de la pelicula, tal como en el caso en el que las particulas estan parcialmente incorporadas o parcialmente encerradas.
La monitorizacion y control del espesor de la pelicula tambien contribuye a la production de una pelicula uniforme proporcionando una pelicula de espesor uniforme. El espesor de la pelicula puede monitorizarse con calibradores tales como Gamma o Beta. Un calibrador puede acoplarse a otro calibrador al final del aparato de secado, es decir, horno o tunel de secado, para comunicar mediante bucles de retroalimentacion para controlar y ajustar la abertura en el aparato de recubrimiento, produciendo el control del espesor de pelicula uniforme. Alternativamente, el espesor de la pelicula tambien puede controlarse por medicion manual durante el proceso de produccion para lograr el espesor deseado de la pelicula.
Los productos de pelicula se forman generalmente combinando un polimero apropiadamente seleccionado y
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disolvente polar, ademas de cualquier agente o carga segun se desee. Deseablemente, el contenido de disolvente de la combinacion es al menos aproximadamente el 30 % en peso de la combinacion total. El material formado por esta combinacion se forma en una pelicula, deseablemente por recubrimiento con rodillo, y luego se seca, deseablemente por un proceso de secado rapido y controlado para mantener la uniformidad de la pelicula, mas especificamente, una heterogeneidad uniforme no auto-agregante. La pelicula resultante contendra deseablemente aproximadamente el diez por ciento (10 %) en peso o menos de disolvente, mas deseablemente aproximadamente el ocho por ciento (8 %) en peso o menos de disolvente, incluso mas deseablemente aproximadamente el seis por ciento (6 %) en peso o menos de disolvente, y lo mas deseablemente aproximadamente el dos por ciento (2 %) o menos de disolvente. El disolvente puede ser agua, un disolvente organico polar que incluye, pero no se limita a, etanol, isopropanol, acetona, cloruro de metileno, o cualquier combinacion de los mismos.
La consideracion de los parametros anteriormente tratados, tales como, pero no se limitan a, las propiedades de reologia, viscosidad, metodo de mezcla, metodo de colada y metodo de secado, tambien afecta la seleccion del material para los diferentes componentes de la presente invencion. Ademas, tal consideracion con seleccion de material apropiado proporciona las composiciones de la presente invencion, que incluyen una forma de dosificacion farmaceutica, biologica, bioeficaz y/o cosmetica o producto de pelicula que tiene no mas de un diez por ciento (10 %) en peso de varianza de un principio activo, por ejemplo, un principio activo farmaceutico, biologico, bioeficaz y/o cosmetico por unidad de volumen, o no mas de un diez por ciento (10 %) de varianza en peso de un componente que lleva el principio activo (por ejemplo, nanoparticulas) por unidad de volumen del producto de pelicula. En otras palabras, la uniformidad de la presente invencion se determina por la presencia de no mas de un diez por ciento (10 %) en peso del componente que contiene principio activo farmaceutico, biologico, bioeficaz y/o varianza cosmetica a traves de toda la matriz. Deseablemente, la varianza es inferior al cinco por ciento (5 %) en peso, inferior al dos por ciento (2 %) en peso, inferior al uno por ciento (1 %) en peso, o inferior al 0,5 % en peso. En algunas realizaciones, la pelicula o sistema de administracion de pelicula puede dividirse en peliculas individuales de tamano aproximadamente igual, y la cantidad de nanoparticulas (en peso) no varia mas de aproximadamente el diez por ciento entre peliculas individuales. Deseablemente, la varianza entre las peliculas individuales divididas de la misma pelicula de partida es inferior al cinco por ciento (5 %) en peso, inferior al dos por ciento (2 %) en peso, inferior al uno por ciento (1 %) en peso, o inferior al 0,5 % en peso.
Polimeros que forman pelicula para el sistema de administracion de pelicula
Las unidades o dosificaciones de pelicula de la presente invencion incluyen al menos un polimero soluble en agua. Las peliculas tambien pueden incluir polimeros hinchables en agua o insolubles en agua, si se desea.
En algunas realizaciones, la pelicula auto-portante incluye un polimero basado en sacarido, que es soluble en agua. Por ejemplo, el polimero basado en sacarido puede ser celulosa o un derivado de celulosa. Ejemplos especificos de polimeros solubles en agua basados en sacarido utiles incluyen, pero no se limitan a, polidextrosa, pululano, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HPC), hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arabiga, almidon, gelatina, y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones preferidas, el polimero basado en sacarido puede ser al menos un polimero celulosico, polidextrosa, o combinaciones de los mismos. La pelicula tambien puede incluir polimeros solubles en agua o insolubles en agua no basados en sacarido. Ejemplos de polimeros solubles en agua no basados en sacarido incluyen poli(oxido de etileno), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinilico), polietilenglicol, acido poliacrilico, copolimero de metacrilato de metilo, copolimeros de carboxivinilo, y combinaciones de los mismos. Ejemplos especificos de polimeros insolubles en agua utiles incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, acetato- ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones preferidas adicionales, el polimero puede ser una combinacion de hidroxipropilmetilcelulosa y poli(oxido de etileno). En algunas otras realizaciones preferidas, el polimero es una combinacion de polidextrosa y poli(oxido de etileno). En todavia realizaciones preferidas adicionales, el polimero es una combinacion de polidextrosa, hidroxipropilmetilcelulosa y poli(oxido de etileno).
Como se usa en el presente documento, la expresion "polimero soluble en agua" y variantes de la misma se refieren a un polimero que es al menos parcialmente soluble en agua, y deseablemente completamente o predominantemente soluble en agua, o absorbe agua. En algunas realizaciones, la unidad de pelicula de la presente invencion es al menos parcialmente soluble cuando se expone a un agente humectante. En algunas otras realizaciones, la unidad de pelicula inventiva es sustancialmente soluble cuando se expone a un agente humectante.
Los polimeros que absorben agua se denominan frecuentemente polimeros hinchables en agua. Los materiales utiles con la presente invencion pueden ser solubles en agua o hinchables en agua a temperatura ambiente y otras temperaturas, tales como temperaturas que superan la temperatura ambiente. Ademas, los materiales pueden ser solubles en agua o hinchables en agua a presiones inferiores a la presion atmosferica. Deseablemente, los polimeros solubles en agua son solubles en agua o hinchables en agua teniendo al menos el 20 por ciento en peso de captacion de agua. Tambien son utiles polimeros hinchables en agua que tienen un veinticinco (25) por ciento o
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porcentaje mayor en peso de captacion de agua. Las peliculas o formas de dosificacion de la presente invencion formadas a partir de tales polimeros solubles en agua son deseablemente suficientemente solubles en agua para ser solubles tras el contacto con fluidos corporales.
Otros polimeros utiles para la incorporacion en las peliculas de la presente invencion incluyen polimeros biodegradables, copolimeros, polimeros de bloque y combinaciones de los mismos. Entre los polimeros utiles conocidos o clases de polimero que cumplen los criterios anteriores estan: poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico) (PLA), polidioxanos, polioxalatos, poli(a-esteres), polianhudridos, poliacetatos, policaprolactonas, poli(ortoesteres), poliaminoacidos, poliaminocarbonatos, poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, poli(cianoacrilatos de alquilo), y mezclas y copolimeros de los mismos. Polimeros utiles adicionales incluyen estereopolimeros de acido L- y D-lactico, copolimeros de bis(p-carboxifenoxi)propano y acido sebacico, copoKmeros de acido sebacico, copoKmeros de caprolactona, copolimeros de poli(acido lactico)/poli(acido glicolico)/polietilenglicol, copolimeros de poliuretano y poli(acido lactico), copolimeros de poliuretano y poli(acido lactico), copolimeros de a-aminoacidos, copolimeros de a-aminoacidos y acido caproico, copolimeros de glutamato de a-bencilo y polietilenglicol, copolimeros de succinato y poli(glicoles), polifosfaceno, polihidroxi-alcanoatos, y mezclas de los mismos. Se contemplan sistemas binarios y ternarios.
Otros polimeros especificos utiles incluyen aquellos comercializados bajo las marcas registradas Medisorb y Biodel. Los materiales de Medisorb se comercializan por the Dupont Company de Wilmington, Delaware, y se identifican genericamente como un "copolimero de lactida/glicolida" que contiene "acido propanoico, polimero de 2-hidroxi con polimero de hidroxi con acido hidroxiacetico". Cuatro de tales polimeros incluyen lactida/glicolida 100L, que se cree que es 100 % de lactida que tiene un punto de fusion dentro del intervalo de 338 °-347 °F (170 °-175 °C); lactida/glicolida 100L, que se cree que es 100 % de glicolida que tiene un punto de fusion dentro del intervalo de 437 °-455 °F (225 °-235 °C); lactida/glicolida 85/15, que se cree que es 85 % de lactida y 15 % de glicolida con un punto de fusion dentro del intervalo de 338 °-347 °F (170 °-175 °C); y lactida/glicolida 50/50, que se cree que es un copolimero de 50 % de lactida y 50 % de glicolida con un punto de fusion dentro del intervalo de 338 °-347 °F (170 °- 175 °C).
Los materiales de Biodel representan una familia de diversos polianhidridos que se diferencian quimicamente.
Aunque puede usarse varios polimeros diferentes, se desea seleccionar polimeros que proporcionen una viscosidad deseada de la mezcla antes de secarse. Por ejemplo, si el agente u otros componentes no son solubles en el disolvente seleccionado, se desea un polimero que proporcione una mayor viscosidad para ayudar en el mantenimiento de la uniformidad. Por otra parte, si los componentes son solubles en el disolvente, puede preferirse un polimero que proporcione una menor viscosidad.
El polimero desempena una funcion importante en afectar la viscosidad de la pelicula. La viscosidad es una propiedad de un liquido que controla la estabilidad del agente en una emulsion, un coloide o una suspension. Generalmente, la viscosidad de la matriz variara de aproximadamente 400 cps a aproximadamente 100.000 cps, preferentemente de aproximadamente 800 cps a aproximadamente 60.000 cps, y lo mas preferentemente de aproximadamente 1.000 cps a aproximadamente 40.000 cps. Deseablemente, la viscosidad de la matriz que forma pelicula aumentara rapidamente tras iniciarse el proceso de secado.
La viscosidad puede ajustarse basandose en el componente de agente seleccionado y/o componente que contiene principio activo, dependiendo de los otros componentes dentro de la matriz. Por ejemplo, si el componente no es soluble dentro del disolvente seleccionado, puede seleccionarse una viscosidad apropiada para prevenir que el componente se deposite, que afectaria adversamente la uniformidad de la pelicula resultante. La viscosidad puede ajustarse en diferentes formas. Para aumentar la viscosidad de la matriz de pelicula, el polimero puede elegirse de un mayor peso molecular o pueden anadirse reticulantes, tales como sales de calcio, sodio y potasio. La viscosidad tambien puede ajustarse ajustando la temperatura o anadiendo un componente que aumenta la viscosidad. Los componentes que aumentaran la viscosidad o estabilizaran la emulsion/suspension incluyen polimeros de mayor peso molecular y polisacaridos y gomas, que incluyen, sin limitacion, alginato, carragenina, hidroxipropilmetilcelulosa, goma garrofin, goma guar, goma xantana, dextrano, goma arabiga, goma gellan, y combinaciones de los mismos.
Tambien se ha observado que ciertos polimeros, que cuando se usan solos generalmente requeririan un plastificante para lograr una pelicula flexible, pueden combinarse sin un plastificante y todavia lograr peliculas flexibles. Por ejemplo, HPMC y HPC, cuando se usan en combinacion, proporcionan una pelicula flexible fuerte con la plasticidad y elasticidad apropiadas para fabricacion y almacenamiento. No se necesita plastificante o polialcohol adicional para la flexibilidad.
Adicionalmente, el poli(oxido de etileno) (PEO), cuando se usa solo o en combinacion con un polimero celulosico hidrofilo y/o polidextrosa, logra peliculas fuertes flexibles. No se necesitan plastificantes o polialcoholes adicionales para la flexibilidad. Ejemplos no limitantes de polimeros celulosicos adecuados para la combinacion con PEO incluyen HPC y HPMC. PEO y HPC no tienen esencialmente temperatura de gelacion, mientras que HPMC tiene una temperatura de gelacion de 58-64 °C (Methocel EF disponible de Dow Chemical Co.). Ademas, estas peliculas
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son suficientemente flexibles incluso cuando estan sustancialmente libres de disolventes organicos, que pueden eliminarse sin comprometer las propiedades de la pelicula. Los disolventes organicos pueden tender a plastificar la pelicula, por lo que excluir disolventes organicos puede ser util cuando este efecto sea menos deseable o vaya a controlarse por otros aditivos. Las peliculas basadas en PEO tambien presentan buena resistencia al desgarro, poco
0 ningun ondulado, y velocidades de disolucion rapidas cuando el componente de polimero contiene niveles apropiados de PEO.
Para lograr las propiedades de pelicula deseadas, puede variarse el nivel y/o peso molecular de PEO en el componente de polimero. El modificar el contenido de PEO afecta propiedades tales como la resistencia al desgarro, velocidad de disolucion y las tendencias de adhesion. Asi, un metodo de control de las propiedades de pelicula es modificar el contenido de PEO. Por ejemplo, en algunas realizaciones son deseables peliculas de rapida disolucion. Modificando el contenido del componente de polimero pueden lograrse las caracteristicas de disolucion deseadas.
Segun la presente invencion, el PEO oscila deseablemente de aproximadamente el 20 % al 100 % en peso en el componente de polimero. En algunas realizaciones, la cantidad de PEO oscila deseablemente de aproximadamente
1 mg a aproximadamente 200 mg. El polimero celulosico hidrofilo y/o la polidextrosa oscilan de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 80 % en peso, o en una relacion de hasta aproximadamente 4:1 con el PEO, y deseablemente en una relacion de aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones puede desearse variar los niveles de PEO para promover ciertas propiedades de pelicula. Para obtener peliculas con alta resistencia al desgarro y velocidad de disolucion rapidas, son deseables niveles de aproximadamente el 50 % o mayores de PEO en el componente de polimero. Para lograr la prevencion de la adhesion, es decir, prevenir que la pelicula se adhiera al cielo de la boca, son deseables niveles de PEO de aproximadamente el 20 % al 75 %. En algunas realizaciones, sin embargo, puede desearse la adhesion al cielo de la boca, tal como para administracion a animales o ninos. En tales casos pueden emplearse mayores niveles de PEO. Mas especificamente, la integridad estructural y la disolucion de la pelicula pueden controlarse de forma que la pelicula pueda adherirse a la mucosa y eliminarse facilmente, o adherirse mas firmemente y ser dificil de eliminar, dependiendo del uso previsto.
El peso molecular del PEO tambien puede variarse. Puede desearse PEO de alto peso molecular, tal como aproximadamente 4 millones, para aumentar la mucoadhesion de la pelicula. Mas deseablemente, el peso molecular puede oscilar de aproximadamente 100.000 a 900.000, mas deseablemente de aproximadamente 100.000 a 600.000, y lo mas deseablemente de aproximadamente 100.000 a 300.000. En algunas realizaciones, puede desearse combinar PEO de alto peso molecular (600.000 a 900.000) con de bajo peso molecular (100.000 a 300.000) en el componente de polimero.
Por ejemplo, pueden obtenerse ciertas propiedades de pelicula, tales como velocidades de disolucion rapidas y alta resistencia al desgarro, combinando pequenas cantidades de PEO de alto peso molecular con mayores cantidades de PEO de menor peso molecular. Deseablemente, tales composiciones contienen aproximadamente el 60 % o niveles mayores de PEO de menor peso molecular en el componente de polimero de mezcla de PEO.
Para equilibrar las propiedades de prevencion de la adhesion, velocidad de disolucion rapida y buena resistencia al desgarro, composiciones de pelicula deseables pueden incluir de aproximadamente el 50 % al 75 % de PEO de bajo peso molecular, opcionalmente combinadas con una pequena cantidad de un PEO de mayor peso molecular, conteniendo el resto del componente de polimero un polimero celulosico hidrofilo (HPC o HPMC) y/o polidextrosa.
En algunas realizaciones la pelicula puede incluir poli(alcohol vimlico) (PVA), solo o en combinacion con al menos un polimero adicional. Ejemplos de un polimero adicional incluyen un polimero celulosico, almidon, polivinilpirrolidona (PVP), poli(oxido de etileno) (PEO), un alginato, una pectina, o combinaciones de los mismos. El PVA puede usarse en las peliculas para mejorar la resistencia de la pelicula y/o para variar y ralentizar los tiempos de disolucion. Las peliculas son especialmente utiles para la administracion de productos cosmeticos, nutraceuticos, biologicos, farmaceuticos y agentes bioeficaces. En una realization preferida, la pelicula incluye PVA sin ningun plastificante anadido. Por ejemplo, la pelicula puede incluir tanto PVA, que proporciona resistencia a la pelicula, como PEO, que proporciona flexibilidad a la pelicula y puede obviar la necesidad de un plastificante.
El PVA puede usarse en cantidades variables dependiendo de la aplicacion del producto y caracteristicas deseadas. Por ejemplo, en general, una mayor cantidad de PVA aumentara la resistencia de la pelicula y aumentara el tiempo de disolucion. Para peliculas que requieren alta dosificacion de principio activo, el PVA puede usarse eficazmente a la cantidad minima del 0,5, preferentemente del 1 %, mas preferentemente del 5 %, en peso de la pelicula, para mejorar la resistencia de la pelicula. El PVA puede usarse eficazmente a una cantidad maxima, por ejemplo, del 80 %, preferentemente del 50 %, mas preferentemente del 25 % en peso de la pelicula. Para ralentizar el tiempo de disolucion, el PVA puede usarse a niveles de hasta el 80 %. Una pelicula que contiene un principio activo puede recubrirse sobre una o ambas superficies con una capa que contiene PVA para modificar la disolucion de la pelicula y la liberation de un principio activo de la pelicula.
La alta carga de principios activos puede disminuir la resistencia y flexibilidad de la pelicula. El incluir PVA en la
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peKcula tanto solo como en combinacion con al menos otro poKmero puede aumentar la resistencia a la traccion de la peKcula. Por tanto, particulas de farmaco o parUculas de farmaco de sabor enmascarado o recubiertas o de liberacion modificada pueden tener un mayor tamano de partfcula, que puede dificultar la carga de estas particulas en la pelicula. El PVA puede aumentar la viscosidad de la solucion de peKcula para permitir la carga de farmaco mejorada.
Particulas de liberacion controlada
El termino "liberacion controlada" pretende significar la liberacion de los componentes a una tasa pre-seleccionada o deseada. Por ejemplo, en realizaciones en las que la pelicula incluye nanoparticulas dentro del cuerpo de la pelicula, puede desearse controlar su liberacion de la pelicula. Esta velocidad variara dependiendo de la aplicacion. Velocidades deseables incluyen perfiles de liberacion rapida o inmediata, ademas de liberacion retardada, sostenida o secuencial. Se contemplan combinaciones de patrones de liberacion, tales como liberacion maxima inicial, seguida de menores niveles de liberacion sostenida de principio activo. Tambien se contemplan liberaciones pulsadas del agente.
Las peliculas solubles generalmente se clasifican en tres clases principales: disolucion rapida, disolucion moderada y disolucion lenta. Las peliculas de la presente invencion son solubles en presencia de liquido, tal como en la cavidad bucal del usuario o cuando se mezclan con un liquido, tal como agua. Las peliculas de disolucion rapida generalmente se disuelven en aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 30 segundos. Las peliculas de disolucion moderada generalmente se disuelven en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos, y las peliculas de disolucion lenta generalmente se disuelven en mas de 30 minutos, por ejemplo, hasta aproximadamente 60 minutos o mas. Las peliculas de disolucion rapida pueden consistir en polimeros hidrofilos de bajo peso molecular (es decir, polimeros que tienen un peso molecular entre aproximadamente 1.000 y 200.000). A diferencia, las peliculas de disolucion lenta generalmente tienen polimeros de alto peso molecular (es decir, que tienen un peso molecular en los millones).
Las peliculas de disolucion moderada tienden a encontrarse entre las peliculas de disolucion rapida y lenta. Las peliculas de disolucion moderada se disuelven mas bien rapidamente, y tambien pueden tener un buen nivel de mucoadhesion. Las peliculas moderadas tambien son flexibles, rapidamente humectables, y normalmente no son irritantes para el usuario. Para las peliculas de disolucion oral se prefieren las peliculas de disolucion moderada, ya que tales peliculas proporcionan una tasa de disolucion suficientemente rapida (entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 30 minutos), mientras que proporcionan un nivel de mucoadhesion aceptable de forma que la pelicula no se elimine facilmente una vez se coloca en la cavidad bucal del usuario.
Los polimeros que se eligen para las peliculas de la presente invencion tambien pueden elegirse para permitir la disgregacion controlada de los componentes. Esto puede lograrse proporcionando una pelicula sustancialmente insoluble en agua que incorpora nanoparticulas que se liberaran de la pelicula con el tiempo. Esto puede llevarse a cabo incorporando varios polimeros diferentes, solubles o insolubles, y tambien pueden incluirse polimeros biodegradables en combinacion. Alternativamente, las particulas de agente de liberacion controlada recubiertas pueden incorporarse en una matriz de pelicula facilmente soluble para lograr la propiedad de liberacion controlada de las nanoparticulas. Los polimeros usados para preparar la matriz de pelicula pueden ser solubles en agua, parcialmente solubles en agua, hinchables en agua, o una combinacion de polimeros que pueden ser solubles, parcialmente solubles y/o hinchables.
En algunas realizaciones, una combinacion de una capa de pelicula de liberacion sostenida (o disolucion lenta) puede combinarse con una pelicula de capa de disolucion rapida. El principio activo o el componente que contiene principio activo, tal como las nanoparticulas de insulina y/o gLP-1 descritas en el presente documento, pueden estar en cualquier capa o ambas. En una realizacion, el principio activo o el componente que contiene principio activo estan en una capa de pelicula de disolucion rapida (o de liberacion rapida) y pueden laminarse una capa de liberacion sostenida mas lenta o unirse de otro modo a la misma. La capa de liberacion rapida puede estar prevista para estar contra una superficie mucosa o de tejido de organo (como se define en el presente documento) y la capa de liberacion sostenida lenta puede ser una capa exclusiva que cubre y protege la capa de disolucion rapida, ademas de adherir la unidad de pelicula total al sitio mucoso o de tejido de organo (como se define en el presente documento), por ejemplo, como en una aplicacion bucal.
La conveniencia de administrar una dosis unica de una medicacion que libera componentes en una forma controlada durante un periodo de tiempo prolongado, a diferencia de la administracion de varias dosis unicas a intervalos regulares, se ha reconocido hace tiempo en las tecnicas farmaceuticas. Asimismo, se reconoce la ventaja para el paciente y el profesional clinico de tener niveles coherentes y uniformes de medicacion administrados al cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado.
Componentes opcionales
Tambien pueden anadirse otros varios componentes y cargas a las peliculas de la presente invencion. Estos pueden incluir, sin limitacion, tensioactivos; plastificantes que ayudan en compatibilizar los componentes dentro de la
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mezcla; polialcoholes; antiespumantes, tales como compuestos que contienen silicona, que promueven una superficie mas lisa de la peKcula liberando ox^geno de la peKcula; y geles termoestables tales como pectina, carragenina y gelatina, que ayudan a mantener la dispersion de componentes.
La variedad de aditivos que pueden incorporarse en las composiciones inventivas puede proporcionar varias funciones diferentes. Ejemplos de clases de aditivos incluyen excipientes, lubricantes, agentes de tamponamiento, estabilizadores, agentes de expansion, pigmentos, colorantes, cargas, agentes de carga, fragancias, modificadores de la liberacion, adyuvantes, plastificantes, aceleradores del flujo, agentes de desmoldeo, polioles, agentes de granulacion, diluyentes, aglutinantes, tampones, absorbentes, deslizantes, adhesivos, antiadherentes, acidulantes, suavizantes, resinas, emolientes, disolventes, tensioactivos, emulsionantes, elastomeros y mezclas de los mismos. Estos aditivos pueden anadirse con el (los) principio(s) activo(s).
Aditivos utiles incluyen, por ejemplo, gelatina, proteinas vegetales tales como proteina de girasol, proteinas de soja, proteinas de semilla de algodon, proteinas de cacahuete, proteinas de semillas de uva, proteinas del suero de la leche, aislados de proteina del suero de la leche, proteinas de la sangre, proteinas de huevo, proteinas acrilatadas, polisacaridos solubles en agua tales como alginatos, carrageninas, goma guar, agar-agar, goma xantana, goma gellan, goma arabiga y gomas relacionadas (goma ghatti, goma karaya, goma tragacanto), pectina, derivados de celulosa solubles en agua: alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas y hidroxialquilalquilcelulosas, tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, esteres de celulosa y esteres de hidroxialquilcelulosa tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa tales como carboximetilcelulosa y sus sales de metales alcalinos; polimeros sinteticos solubles en agua tales como acidos poliacrilicos y esteres de acido poliacrilico, acidos polimetacrilicos y esteres de acido polimetacrilico, poli(acetato de vinilo), poli(alcoholes vimlicos), poli(acetato- ftalatos de vinilo) (PVAP), polivinilpirrolidona (PVP), copolimero de PVY/acetato de vinilo, y acidos policrotonicos; tambien son adecuados gelatina ftalatada, succinato de gelatina, gelatina reticulada, Shellac, derivados quimicos solubles en agua de almidon, acrilatos y metacrilatos cationicamente modificados que poseen, por ejemplo, un grupo amino terciario o cuaternario, tales como el grupo dietilaminoetilo, que puede estar cuaternizado, si se desea; y otros polimeros similares.
Tales sustancias de relleno pueden anadirse opcionalmente en cualquier cantidad deseada deseablemente dentro del intervalo de hasta aproximadamente el 80 %, deseablemente aproximadamente del 3 % al 50 % y mas deseablemente dentro del intervalo del 3 % al 20 % basado en el peso de todos los componentes.
Aditivos adicionales pueden ser deslizantes y opacificantes, tales como los oxidos de magnesio, aluminio, silicio, titanio, etc., deseablemente en un intervalo de concentration de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 3 % en peso y deseablemente de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 1 % basado en el peso de todos los componentes.
Otros ejemplos de aditivos son plastificantes que incluyen poli(oxidos de alquileno), tales como polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polietilen-propilenglicoles, plastificantes organicos con bajos pesos moleculares, tales como glicerol, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol, triacetina, polisorbato, alcohol cetilico, propilenglicol, sorbitol, dietilsulfosuccinato de sodio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y similares, anadidos en concentraciones que oscilan de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 30 %, y deseablemente que oscilan de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 20 % basado en el peso del polimero.
Pueden anadirse adicionalmente compuestos para mejorar la textura de la composition de pelicula tal como grasas animales o vegetales, deseablemente en su forma hidrogenada, especialmente aquellas que son solidas a temperatura ambiente. Estas grasas tienen deseablemente un punto de fusion de 50 °C o superior. Se prefieren tri- gliceridos con acidos grasos C12, C14, Ci6, Ci8, C20 y C22. Estas grasas pueden anadirse solas sin anadir sustancias de relleno o plastificantes y pueden anadirse ventajosamente solas o junto con mono- y/o di-gliceridos o fosfatidas, especialmente lecitina.
Los mono- y di-gliceridos se derivan deseablemente de los tipos de grasas descritos anteriormente, es decir, con acidos grasos C12, C14, Ci6, Ci8, C20 y C22.
Las cantidades totales usadas de las grasas, mono-, di-gliceridos y/o lecitinas son hasta aproximadamente el cinco por ciento (5 %) y preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el dos por ciento (2 %) en peso de la composicion total.
Es adicionalmente util anadir dioxido de silicio, silicato de calcio o dioxido de titanio en una concentracion de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 1 % en peso de la composicion total. Estos compuestos actuan de opacificantes y agentes de flujo.
Estos aditivos van a usarse en cantidades suficientes para lograr su fin previsto. Generalmente, la combination de ciertos de estos aditivos alterara el perfil de liberacion global del principio activo y puede usarse para modificar, es decir, impedir o acelerar la liberacion.
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La lecitina es un agente tensioactivo para su uso en la presente invencion. La lecitina puede incluirse en la materia prima en una cantidad de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 2,00 % en peso. Otros agentes tensioactivos, es dedr, surfactantes, incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetilico, laurilsulfato de sodio, los Spans™ y Tweens™ que estan comercialmente disponibles de ICI Americas, Inc. Tambien son utiles aceites etoxilados, que incluyen aceites de ricino etoxilados, tales como Cremophor® EL que esta comercialmente disponible de BASF. Carbowax™ es otro modificador mas que es muy util en la presente invencion. Pueden usarse Tweens™ o combinaciones de agentes tensioactivos para lograr el equilibrio hidrofilo-lipofilo ("HLB") deseado. La presente invencion, sin embargo, no requiere el uso de un tensioactivo y las peliculas o composiciones que forman pelicula de la presente invencion pueden estar esencialmente libres de un tensioactivo, mientras que todavia proporcionen las caracteristicas de uniformidad deseables de la presente invencion.
Como modificadores adicionales que potencian el procedimiento y producto de la presente invencion se identifican, Los solicitantes pretenden incluir todos aquellos modificadores adicionales dentro del alcance de la invencion reivindicados en el presente documento.
Otros componentes incluyen aglutinantes que contribuyen a la facilidad de formacion y calidad general de las peliculas. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen almidones, almidones pregelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona y poli(alcoholes vinilicos).
Las peliculas de la presente invencion, particularmente las peliculas utiles para ingestion oral por un usuario, pueden incluir ademas uno o mas agentes potenciadores del sabor, tales como aromas y/o edulcorantes. Aromas y edulcorantes adecuados incluyen aquellos expuestos en la patente de EE.UU. N.° 7.425.292, cuyos contenidos enteros se incorporan por referencia en el presente documento.
Otros posibles aditivos incluyen agentes potenciadores de la solubilidad, tales como sustancias que forman compuestos de inclusion con principios activos. Tales agentes pueden ser utiles en mejorar las propiedades de principios activos muy insolubles y/o inestables. En general, estas sustancias son moleculas con forma de donut con cavidades internas hidrofobas y exteriores hidrofilos. Principios activos insolubles y/o inestables pueden ajustarse dentro de la cavidad hidrofoba, produciendo asi un complejo de inclusion, que es soluble en agua. Por consiguiente, la formacion del complejo de inclusion permite que principios activos muy insolubles y/o inestables se disuelvan en agua. Un ejemplo particularmente deseable de tales agentes son las ciclodextrinas, que son hidratos de carbono ciclicos derivados del almidon. Otras sustancias similares, sin embargo, se consideran perfectamente dentro del alcance de la presente invencion.
Las diversas realizaciones de la invencion pueden incluir potenciadores de la penetracion y de la permeacion. Entre tales potenciadores utiles estan incluidos derivados de acido graso de mono- y diacilglicerol de cadena media, tales como laurato de glicerol, y mezclas de los mismos; tensioactivos sinteticos y naturales y mezclas de los mismos; acidos grasos de cadena media y sales y esteres de los mismos, que incluyen mono-, di- y trigliceridos tales como caprilato de sodio y caprato de sodio, y mezclas de los mismos; sales biliares; agentes quelantes, tales como EDTA; detergentes; ciclodextrinas, derivados de enamina, fosfolipidos, lecitinas, cetomacrogeles, salicilato de sodio, acido 5-metoxisalidclico de sodio; esteres de glicerol y polietilenglicol tales como aquellos comercializados bajo el nombre Labrasol; toxina de la zonula ocluyente; y glucosidos de alquilo. Adicionalmente, tambien son utiles combinaciones de potenciadores de la penetracion y de la permeacion de diferentes clases.
Potenciadores de la permeacion adicionales incluyen polisorbato 80, fosfatidilcolina, n-metilpiperazina, salicilato de sodio, melitina y cloruro de palmitoilcarnitina (pcc). 23-lauril eter, aprotinina, Azone, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltrimetilamonio, ciclodextrina, sulfato de dextrano, acido laurico, acido laurico/propilenglicol, lisofosfatidilcolina, mentol, metoxisalicilato, oleato de metilo, acido oleico, fosfatidilcolina, polioxietileno, EDTA de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato de sodio, laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, sulfoxidos, y combinaciones de los mismos.
Potenciadores de la permeacion y/o de la penetracion adicionales incluyen sulfoxido de dimetilo, sulfoxido de decilmetilo, sulfoxidos de alquilo: alcanoles, tales como etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol, 2-butanol, 2-pentanol, alcohol bendlico;
acidos de alcohol graso y sus alcoholes correspondientes, tales como alcohol caprilico, dedlico, laurilico, 2-laurilico, miristilico, cetilico, estearilico, oleilico, linoleico, linolemlico;
acidos carboxilicos lineales tales como: valerico, heptanoico, pelargonico, caproico, caprico, laurico, miristico, estearico, oleico, caprilico;
acidos carboxilicos ramificados: tales como isovalerico, neopentanoico, neoheptanoico, neononanoico, trimetilhexanoico, neodecanoico, isoestearico; esteres de acidos grasos, tales como n-butirato de isopropilo alifatico, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octildodecilo; esteres de alquilo tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, valerato de metilo, propionato de metilo, sebacato de dietilo, oleato de etilo; propilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol, hexanotriol, urea, dimetilacetamida,
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dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida; urea dclica biodegradable, tal como 1 -alquil-4- imidazolin-2-ona; derivados de pirrolidona, tales como 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1 -lauril-2-pirrolidona, 1- metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-lauril-4-carboxi-2pirrolidona, 1-metil1-4metoxicarbonil- 2-pirrolidona, 1-hexil-4-metoxicarbonil-2 pirrolidona, 1-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, N- dimetilaminopropilpirrolidona, N-cocoalquilpirrolidona, N-seboalquilpirrolidona; derivados de pirrolidona biodegradables tales como los esteres de acidos grasos de N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona; amidas dclicas tales como
1- dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone), 1-geranilazacicloheptan-2-ona, 1 farnesilazacicloheptan-2-ona, 1- teranilgeranilazacicloheptan-2-ona, 1-(3,7-dimetiloctil)azacicloheptan-2-ona, 1-(3,7,11-trimetildodecil)azaciclohaptan-
2- ona, 1-geranilazaciclohexano-2-ona, 1-geranilazaciclopentan-2,5-diona, 1-farnesilazaciclopentan-2-ona; hexametilenlauramida y sus derivados; dietanolamina, trietanolamina; tensioactivos anionicos tales como laurato de sodio, laurilsulfato de sodio; tensioactivos cationicos tales como bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio; tensioactivos no ionicos que incluyen copolimeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno/polioxietileno (tales como aquellos comercializados bajo los nombres comerciales Poloxamer 231, 182, y 184), polioxietilen dodecil eteres (comercializados bajo el nombre comercial Brij 30_), polioxietilen monooleil eteres (comercializados bajo los nombres comerciales Brij 93, 96 y 99), esteres de sorbitano de acidos grasos tales como aquellos comercializados bajo los nombres comerciales Span (20, 40, 60, 80, 85), monoesteratos de sorbitano tales como aquellos comercializados bajo los nombres comerciales Tween (20, 40, 60, 80), monoesteratos de polietilenglicol tales como aquellos comercializados bajo los nombres comerciales Myrj (45, 51, 52) y dicaprilato/dicaprato de propilenglicol comercializados bajo los nombres comerciales Miglyol 840 y otros; sales biliares tales como colato de sodio, sales de sodio de acidos taurocolico, glicolico y desoxicolico; lecitina; hidrocarburos tales como D-limoneno, a-pineno, B-careno; alcoholes tales como a-terpineol, terpinen-4-ol, carvol; cetonas tales como carvona, pulegona, piperitona, mentona; oxidos tales como oxido de ciclohexeno, oxido de limoneno, oxido de a-pineno,
oxido de ciclopenteno, 1,8-cineol; aceites tales como ylang ylang, anis, Chenopodium, eucalipto; N-heptano, N- octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N-hexadecano; acido salidlico y salicilatos (incluyendo sus derivados de metil, etil y propilglicol); acido dtrico y sucdnico.
Como se ha expuesto previamente, tambien son utiles combinaciones de potenciadores de la penetracion y de la permeacion de diferentes clases. Son utiles combinaciones de alcoholes y otros potenciadores de la permeacion. Por ejemplo, pueden usarse etanol e isopropanol como una combinacion. Estos alcoholes pueden usarse adicionalmente en combinacion con otros potenciadores de la permeacion y/o de la penetracion descritos en el presente documento como mezclas o soluciones. Por ejemplo, combinaciones utiles no limitantes incluyen etanol en combinacion con uno o mas componentes seleccionados de monoterpenos dclicos, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (comercializados bajo el nombre comercial Miglyol 840), acetato de etilo, acido oleico, 1-mentol, urea, gliceridos, triesteres de glicerina y acidos alifaticos tales como tricaprilina (comercializada bajo el nombre comercial Panasate 800), propilenglicol, urea, agua: e isopropanol en combinacion con componentes tales como polioxietileno- monooleato de sorbitano (comercializados bajo el nombre comercial Tween 80), miristato de isopropilo, miristato de isopropilo, acido laurico, alcohol laurico y laurilsulfato de Na.
Los potenciadores de la permeacion promueven y/o potencian la absorcion del principio activo. Tambien pueden emplearse inhibidores enzimaticos para proteger principios activos biologicos sensibles de ser destruidos antes de la absorcion. Los potenciadores de la permeacion pueden usarse en diversas cantidades eficaces en la pelicula dependiendo de la formulacion espedfica y del principio activo. Generalmente, los potenciadores de la permeacion pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 %, usarse mas deseablemente en cantidades del 0,01 % a aproximadamente el 15 %, en peso de la composicion de pelicula total.
Formacion de la pelicula
Las peliculas de la presente invencion pueden formarse en una tira de pelicula o una hoja antes del secado. Despues de combinar los componentes deseados para formar una matriz multi-componente, que incluye el polimero, agua y nanoparticulas, ademas de cualquier otro componente segun se desee, la combinacion se forma en una hoja o pelicula, por cualquier metodo conocido en la tecnica tal como recubrimiento, extension, colada o estiramiento de la matriz multi-componente. Si se desea una pelicula multi-capa, esto puede llevarse a cabo co-extruyendo mas de una combinacion de componentes que pueden ser la misma composicion o diferente. Tambien puede lograrse una pelicula multi-capa recubriendo, extendiendo o colando una combinacion sobre una capa de pelicula ya formada.
Pueden emplearse varias tecnicas en la etapa de mezcla para prevenir las inclusiones de burbujas en la pelicula final. Para proporcionar una mezcla de composicion con sustancialmente ninguna formacion de burbujas de aire en el producto final, se emplean agentes antiespumantes o reductores de la tension superficial. Adicionalmente, la velocidad de la mezcla se controla deseablemente para prevenir la cavitacion de la mezcla de un modo que arrastre aire en la mezcla. Finalmente, la reduccion de las burbujas de aire puede lograrse adicionalmente permitiendo que la mezcla repose durante un tiempo suficiente para que las burbujas escapen antes de secar la pelicula. Deseablemente, el proceso inventivo forma primero un mezcla madre de componentes que forman pelicula sin principios activos o materiales volatiles. En una realizacion, el (los) activo(s) se combinan con mezclas mas pequenas de la mezcla madre justo antes de la colada. Asi, la premezcla de mezcla madre puede dejarse reposar
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durante un tiempo mas largo sin preocuparse por la inestabilidad del principio activo u otros componentes.
Aunque puede usarse varias tecnicas que forman peliculas diferentes, se desea seleccionar un metodo que proporcione una pelicula flexible, tal como un recubrimiento con rodillo inverso. La flexibilidad de la peKcula permite que las hojas de peKcula se enrollen y transporten para almacenamiento o antes de ser cortadas en formas de dosificacion individuales. Deseablemente, las peliculas tambien seran auto-portantes o, en otras palabras, pueden mantener su integridad y estructura en ausencia de un soporte separado. Ademas, las peliculas de la presente invention pueden seleccionarse de materiales que son comestibles o ingeribles.
Colada o deposition de la composition de pelicula
La invencion usa procesos de preparation de peliculas auto-portantes que tienen una distribution sustancialmente uniforme de componentes.
La pelicula auto-portante es particularmente util para la administration de principios activos como se trata en el presente documento. Los procesos de preparacion de la pelicula se disenan para mantener la uniformidad composicional de los componentes distribuidos a traves de toda la pelicula, que es particularmente necesario cuando los principios activos, tales como los principios activos farmaceuticos, se incorporan en la pelicula. En el contexto farmaceutico es esencial que la pelicula sea desde el punto de vista de la composicion uniforme de manera que pueda dividirse en unidades de dosificacion de pelicula individuales, teniendo cada unidad de dosificacion la cantidad apropiada de principio activo cuando se administra, de forma que pueda asegurarse la autorizacion reglamentaria.
El proceso puede incluir ademas las etapas preliminares de formar una premezcla de mezcla madre de un polimero soluble en agua comestible y agua; opcionalmente, desairear la premezcla (tal como mezclando); alimentar una cantidad predeterminada de la premezcla a al menos una mezcladora; anadir las nanoparticulas a la mezcladora; y mezclar los componentes para lograr una distribucion uniforme de los mismos. A partir de aqui se forma la pelicula humeda y se seca.
Los metodos de recubrimiento o colada son particularmente utiles con el fin de formar las peliculas de la presente invencion. Ejemplos especificos incluyen recubrimiento con rodillo inverso, recubrimiento por huecograbado, recubrimiento por inmersion, recubrimiento por varilla dosificadora o barra Mayer, recubrimiento por boquilla ranurada o por extrusion, recubrimiento de hueco o de cuchilla sobre rodillo, recubrimiento con cuchilla de aire, recubrimiento con cortina, o combinaciones de los mismos, especialmente cuando se desea una pelicula multi-capa.
El recubrimiento con rodillo, o mas especificamente el recubrimiento con rodillo inverso, se desea particularmente cuando se forman peliculas segun la presente invencion. Este procedimiento proporciona un excelente control y uniformidad de las peliculas resultantes, que se desea en la presente invencion. En este procedimiento, el material de recubrimiento se mide sobre el rodillo aplicador por el parametro de precision del hueco entre el rodillo dosificador superior y el rodillo de aplicacion debajo de el. El recubrimiento se transfiere del rodillo de aplicacion al sustrato a medida que pasa alrededor del rodillo de soporte adyacente al rodillo de aplicacion. Son comunes tanto procesos de tres rodillos como de cuadro rodillos.
El proceso de recubrimiento por huecograbado se basa en un rodillo grabado que opera en un bano de recubrimiento, que llena los puntos grabados o lineas del rodillo con el material de recubrimiento. El exceso de recubrimiento sobre el rodillo se limpia con una racleta y el recubrimiento se deposita entonces sobre el sustrato a medida que pasa entre el rodillo grabado y un rodillo de presion.
Es comun el huecograbado de desplazamiento, en el que el recubrimiento se deposita sobre un rodillo intermedio antes de la transferencia al sustrato.
En el proceso simple de recubrimiento por inmersion, el sustrato se sumerge en un bano de recubrimiento, que normalmente es de una viscosidad baja para permitir que el recubrimiento vuelva de nuevo al bano a medida que aparece el sustrato.
En el proceso de recubrimiento con varilla dosificadora, un exceso del recubrimiento se deposita sobre el sustrato a medida que pasa por encima del rodillo del bano. La varilla dosificadora enrollada con alambre, algunas veces conocida como una barra Meyer, permite que la cantidad deseada del recubrimiento permanezca sobre el sustrato. La cantidad se determina por el diametro del alambre usado sobre la varilla.
En el proceso de boquilla ranurada, el recubrimiento se exprime por gravedad o bajo presion a traves de una ranura y sobre el sustrato. Si el recubrimiento es 100 % de solidos, el proceso se llama "extrusion" y en este caso la velocidad de la linea es frecuentemente mucho mas rapida que la velocidad de la extrusion. Esto permite recubrimientos que son considerablemente mas delgados que la anchura de la ranura.
El proceso de hueco o de cuchilla sobre rodillo se basa en un recubrimiento que se aplica al sustrato que entonces pasa a traves de un "hueco" entre una "cuchilla" y un rodillo de soporte. A medida que el recubrimiento y el sustrato
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pasan a traves, se raspa el exceso.
El recubrimiento con cuchilla de aire es donde el recubrimiento se aplica al sustrato y el exceso se "deja escapar" por un poderoso chorro de la cuchilla de aire. Este procedimiento es util para recubrimientos acuosos.
En el proceso de recubrimiento con cortina, un bano con una ranura en la base permite que una cortina continua del recubrimiento caiga en el hueco entre dos cintas transportadoras. El objeto que va a recubrirse se pasa a lo largo de la cinta transportadora a una velocidad controlada y asi recibe el recubrimiento sobre su cara superior. En algunas realizaciones, las particulas que contienen principio activo pueden depositarse por una tecnica de deposicion de micro-gotas sobre una dosis unitaria discreta de la pelicula. En algunas realizaciones, el componente que contiene el principio activo o particulas puede imprimirse sobre la superficie de una pelicula ya formada, para formar encima una capa impresa discreta del principio activo.
Secado de la pelicula
La etapa de secado tambien es un factor contribuyente con respecto a mantener la uniformidad de la composition de pelicula. Un proceso de secado controlado es particularmente importante cuando, en ausencia de una composicion que aumenta la viscosidad o una composicion en la que la viscosidad esta controlada, por ejemplo, por la selection del polimero, los componentes dentro de la pelicula pueden tener una elevada tendencia a agregarse o conglomerarse.
Un metodo alternativo de formation de una pelicula con una dosificacion precisa, que no necesitaria el proceso de secado controlado, seria colar las peliculas sobre un pocillo predeterminado. Con este metodo, aunque los componentes pueden agregarse, esto no producira la migracion del principio activo a una forma de dosificacion adyacente, ya que cada pocillo puede definir la unidad de dosificacion de por si.
Un proceso usado para hacer las peliculas se describe en la patente de EE.UU. Numero 7.425.292, que se incorpora en su totalidad en el presente documento por referencia. En este proceso, las peliculas se preparan formando rapidamente una pelicula viscoelastica aplicando corriente de aire caliente a la pelicula para prevenir que la migration del flujo y las fuerzas intermoleculares creen agregados o conglomerados, manteniendose asi la distribution uniforme composicional de componentes en la pelicula; y adicionalmente secando la pelicula viscoelastica para formar una pelicula auto-portante.
La matriz que forma la pelicula humeda puede primero alimentarse sobre la cara superior de una superficie antes de la aplicacion de corrientes de aire caliente.
La pelicula humeda se forma deseablemente a partir de una matriz desaireada dentro de un periodo de tiempo antes de que se degrade el principio activo contenido en su interior. El proceso puede incluir ademas una etapa de dividir la pelicula secada en unidades de dosificacion individuales de dimensiones y constitution composicional iguales. Pueden aplicarse corrientes de aire caliente a la superficie superior, si se desea. En tales realizaciones, puede desearse que las corrientes de aire caliente se apliquen a la superficie inferior de la pelicula a una mayor velocidad que a la superficie superior de la pelicula durante el secado. Las corrientes de aire caliente aplicadas para secar la parte superior de las peliculas son preferentemente menores que las que producirian ondulado o pelado de la superficie. La velocidad de la corriente de aire esta controlada de forma que no suministre una tension de cizallamiento suficiente para vencer la viscosidad inherente de la matriz que forma pelicula y, por tanto, no interrumpa la superficie superior de la pelicula. Esto permite que la pelicula aumente suficientemente en viscosidad para fijar la uniformidad volumetrica mientras que permite la evaporation de agua a traves de la superficie no pelada.
Cuando se usa un proceso de secado controlado o rapido, los vehiculos liquidos se eliminan de la pelicula de un modo tal que se mantenga la uniformidad, o mas especificamente, la heterogeneidad uniforme no auto-agregante, que se obtiene en la pelicula humeda.
Deseablemente, la pelicula se seca rapidamente, de forma que una estructura viscoelastica solida se forma inicialmente y el contenido de la pelicula se "reune". Esto puede tener lugar en el plazo de los primeros minutos, por ejemplo aproximadamente los 0,5 primeros a aproximadamente 4,0 minutos del proceso de secado. Puede desearse limitar la cantidad de flujo de aire superior durante esta etapa de secado inicial. El controlar el secado de este modo previene la destruction y reforma de la superficie superior de la pelicula, que resulta de metodos de secado convencionales. Esto se lleva a cabo formando la pelicula y colocandola sobre la cara superior de una superficie que tiene caras superior e inferior. Entonces, inicialmente se aplica calor a la cara inferior de la pelicula para proporcionar que la energia necesaria se evapore o se elimine de otro modo el vehiculo liquido. Las peliculas secadas de este modo se secan mas rapidamente y uniformemente en comparacion con las peliculas secadas al aire, o aquellas secadas por medios de secado convencionales. A diferencia de una pelicula secada al aire que se seca primero en la parte de arriba y los bordes, las peliculas secadas aplicando calor a la parte inferior se secan simultaneamente en el centro, ademas de en los bordes. Esto tambien previene la deposicion de componentes que se producen con peliculas secadas mediante medios convencionales.
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La temperatura de la matriz que forma peKcula durante el secado es deseablemente aproximadamente 100 °C o menos, deseablemente aproximadamente 90 °C o menos, y lo mas deseablemente aproximadamente 80 °C o menos. La temperatura del aire puede ser sustancialmente superior a la temperatura de la matriz de pelicula a condition de que no se confieran efectos perjudiciales sustanciales sobre la matriz de pelicula o el principio activo o el componente que contiene principio activo o particulas. Puede desearse secar la pelicula de forma que la temperatura dentro de la pelicula sea inferior al punto de ebullition de cualquier disolvente o disolventes que estan dentro de la matriz que forma pelicula. Ademas, se desea que la temperatura dentro de la matriz que forma pelicula se mantenga por debajo de la temperatura de degradation de cualquier principio activo contenido dentro de la pelicula. Se observa, sin embargo, que la temperatura fuera de la pelicula puede ser mayor de la temperatura dentro de la pelicula, y en algunos casos puede ser sustancialmente mayor que la temperatura dentro de la pelicula.
Otro metodo de control del proceso de secado, que puede usarse solo o en combination con otros metodos controlados como se desvela anteriormente, incluye controlar y modificar la humedad dentro del aparato de secado en el que la pelicula esta siendo secada. De este modo puede evitarse el secado prematuro de la superficie superior de la pelicula.
Otro metodo de secado sigue aquel previamente expuesto por Magoon, que se basa en una interesante propiedad del agua. Aunque el agua transmite energia por conduction y convection tanto dentro de como a sus alrededores, el agua solo irradia energia dentro de y al agua. Por tanto, el aparato de Magoon incluye una superficie sobre la que se coloca pulpa de fruta que es transparente a la radiation infrarroja. La parte inferior de la superficie esta en contacto con un bano de agua de temperatura controlada. La temperatura del bano de agua se controla deseablemente a una temperatura ligeramente por debajo de la temperatura de ebullicion de agua. Cuando la pulpa de fruta humeda se coloca sobre la superficie del aparato, este crea una "ventana de refractancia". Esto significa que se permite que la energia infrarroja radie a traves de la superficie solo al area sobre la superficie ocupada por la pulpa de fruta, y solo hasta que la pulpa de fruta este seca. El aparato de Magoon proporciona las peliculas de la presente invention con un tiempo de secado eficaz que reduce el caso de agregacion de los componentes de la pelicula.
El objetivo de los procesos de secado descritos en el presente documento es proporcionar un metodo de secado de las peliculas que evite complicaciones, tales como el efecto indicado de "ondulado", que esta asociado a los metodos de secado convencionales y que inicialmente secan la superficie superior de la pelicula, atrapando la humedad dentro. En metodos de secado en hornos convencionales, como la humedad atrapada dentro se evapora posteriormente, la superficie superior se altera rasgandose y entonces se modifica.
Estas complicaciones se evitan por los presentes metodos de secado, y se proporciona una pelicula uniforme secando la superficie inferior de la pelicula primero o previniendo de otro modo la formation de la formation de pelicula de polimero (piel) sobre la superficie superior de la pelicula antes de secar la profundidad de la pelicula. Esto puede lograrse aplicando calor como se ha descrito anteriormente, o alternativamente por la introduction de radiacion (tal como microondas controlada) para evaporar el agua u otro disolvente polar dentro de la pelicula.
En algunas realizaciones, la pelicula se seca rapidamente de manera que se forma una estructura viscoelastica en el plazo de los quince (15) primeros minutos de secado, deseablemente en el plazo de los diez (10) primeros minutos de secado, y mas particularmente en el plazo de los cuatro (4) primeros minutos de secado. Deseablemente, la pelicula se seca a una velocidad tan rapida que ningun componente, que incluye las nanoparticulas, se mueve no deseablemente o agrega. Secando rapidamente la matriz humeda, un numero sustancial de las nanoparticulas no tiene tiempo de aglomerarse.
Pero alternativamente, el secado puede lograrse usando flujo de fluidos equilibrado, tal como flujo de aire equilibrado, en el que los flujos de aire inferior y superior se controlan para proporcionar una pelicula uniforme. En un caso tal, el flujo de aire dirigido a la parte superior de la pelicula no debe crear una condicion que produzca el movimiento de las particulas presentes en la pelicula humeda, debido a fuerzas generadas por las corrientes de aire, es decir, cualquier flujo de aire superior que este presente durante esta etapa de secado debe ser insuficiente para vencer la viscosidad inherente de la superficie de la pelicula. Adicionalmente, cualquier corriente de aire dirigida a la parte inferior de la pelicula debe controlarse deseablemente de forma que la pelicula no se eleve debido a las fuerzas del aire. Las corrientes de aire incontroladas, tanto por encima como por debajo de la pelicula, pueden crear falta de uniformidad en los productos de pelicula final. El nivel de humedad del area que rodea la superficie superior tambien puede ajustarse apropiadamente para prevenir el cierre o pelado prematuro de la superficie del polimero.
La presente invencion da productos de pelicula excepcionalmente uniformes cuando se presta atencion a reducir el movimiento y/o agregacion de los componentes composicionales. Evitando la introduccion y eliminando el excesivo aire en el proceso de mezcla, seleccionando polimeros y disolventes para proporcionar una viscosidad controlable y secando de forma controlada la pelicula en una forma rapida para mantener la uniformidad encerrando los componentes que contienen el principio activo, resultan tales peliculas. Diversos metodos de secado incluyen aquellos expuestos en las patentes de EE.UU. N.° 7.425.292 y 7.357.891, que se incorporan en el presente documento por referencia en sus totalidades.
Las peliculas pueden inicialmente tener un espesor de aproximadamente 500 |jm a aproximadamente 1.500 |jm, o
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aproximadamente 20 milesimas de pulgada a aproximadamente 60 milesimas de pulgada, y cuando se secan tienen un espesor de aproximadamente 3 |jm a aproximadamente 250 |jm, o aproximadamente 0,1 milesimas de pulgada a aproximadamente 10 milesimas de pulgada. En algunas realizaciones, el producto de pelicula tiene un espesor superior a 0,1 milesimas de pulgada. En algunas otras realizaciones, el producto de pelicula tiene un espesor de aproximadamente 10 milesimas de pulgada o menos. En algunas realizaciones adicionales, el producto de pelicula tiene un espesor de aproximadamente 0,5 milesimas de pulgada a aproximadamente 5 milesimas de pulgada. Deseablemente, las peliculas secadas tendran un espesor de aproximadamente 2 milesimas de pulgada a aproximadamente 8 milesimas de pulgada, y mas deseablemente de aproximadamente 3 milesimas de pulgada a aproximadamente 6 milesimas de pulgada.
Extrusion de la composicion de pelicula
En realizaciones alternativas, los productos de pelicula de la presente invencion pueden formarse por extrusion en vez de metodos de colada o de deposicion. La extrusion es particularmente util para composiciones de pelicula que contienen componentes de polimero basados en poli(oxido de etileno), como se trata mas adelante. Por ejemplo, puede emplearse un proceso de extrusion de un solo husillo segun la presente invencion. Segun un proceso de extrusion tal, se forma presion en el fundido de polimero de manera que pueda extruirse a traves de una boquilla o inyectarse en un molde.
Puede ser particularmente deseable emplear metodos de extrusion para formar composiciones de pelicula que contienen componentes de polimero PEO. Estas composiciones contienen PEO o mezclas de PEO en el componente de polimero, y pueden estar esencialmente libres de plastificantes anadidos, y/o tensioactivos, y polialcoholes.
Las composiciones pueden extruirse como una hoja a temperaturas de procesamiento inferiores a aproximadamente 90 °C. La extrusion puede continuar estrujando la composicion de pelicula a traves de rodillos o una boquilla para obtener una matriz uniforme. La composicion de pelicula extruida se enfria entonces por cualquier mecanismo conocido para aquellos expertos habituales en la materia. Por ejemplo, pueden emplearse rodillos enfriados, lechos de refrigeracion por aire o lechos de refrigeracion por agua. La etapa de refrigeracion es particularmente deseable para composiciones de pelicula que contienen componentes de polimero PEO debido a que el PEO tiende a mantener el calor. Las hojas asi formadas pueden formarse en diversas formas, segun se desee.
Usos de las peliculas
Las peliculas de la presente invencion son muy aptas para muchos usos. El alto grado de uniformidad de los componentes de la pelicula las hace particularmente muy adecuadas para incorporar productos farmaceuticos. Ademas, los polimeros usados en la construccion de las peliculas pueden elegirse para permitir un intervalo de tiempos de disgregacion para las peliculas. Una variacion o extension en el tiempo durante el que una pelicula se disgregara puede lograr el control con respecto a la tasa a la que se libera el principio activo, que puede permitir un sistema de administration de liberation sostenida. Ademas, las peliculas pueden usarse para la administration de nanoparticulas a la piel y otras superficies del cuerpo, que incluyen aquellas con membranas mucosas y tejido de organo (como se define en el presente documento).
Las peliculas pueden usarse para administrar nanoparticulas mediante administracion oral, o cualquier otra administracion deseada. La administracion puede llevarse a cabo preparando la pelicula como se ha descrito anteriormente, introduciendo la pelicula a una superficie mucosa o de tejido de un mamifero, y humectando la pelicula si fuera necesario, por ejemplo. Si se desea, esta pelicula puede prepararse y adherirse a una segunda capa o de soporte que se elimina antes de uso, es decir, aplicacion a la piel. Puede usarse un adhesivo para unir la pelicula al material de soporte o de apoyo, que puede ser cualquiera de aquellos conocidos en la tecnica, y es preferentemente no soluble en agua. Si se usa un adhesivo, deseablemente sera un adhesivo que no altere las propiedades del principio activo. Tambien son utiles composiciones mucoadhesivas. Las composiciones de pelicula sirven en muchos casos ellas mismas de mucoadhesivos.
Las peliculas de la presente invencion se aprovechan de la tendencia de las peliculas para disolverse rapidamente cuando se humectan, es decir, mediante contacto con un agente humectante tal como agua o saliva. Las nanoparticulas pueden introducirse a un liquido preparando una pelicula segun la presente invencion, introduciendola en un liquido, y dejando que la pelicula se disuelva. Esta puede usarse para preparar una forma de dosificacion liquida de las nanoparticulas, que pueden entonces administrarse al usuario.
Lo siguiente se presenta a modo de ejemplo y no debe interpretarse como una limitation al alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparacion de ligandos
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Preparacion de 2-tio-etil-a-D-galact6sido (a-galactosa C2SH)
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A una suspension de galactosa (3 g, 16,65 mmoles) en 2-bromoetanol (30 ml) se anade resina acida Amberlite 120- H para alcanzar pH 2. La reaccion se agita durante 16 horas a 50-60 °C. La mezcla de reaccion se filtra y se lava con MeOH. Se anade trietilamina para alcanzar pH 8. El bruto de la reaccion se concentra y se co-evapora 3 veces con tolueno. La mezcla de reaccion se disuelve en piridina (75 ml) y Ac2O (35 ml) y se anade una cantidad catalitica de DMAP a 0 °C y se agita durante 3 h a ta. La mezcla se diluye con AcOEt y se lava con I.H2O; 2.HCl (10 %) 3. NaHCO3 dis 4. H2O. La fase organica se recoge y se seca sobre Na2SO4 anhidro. La CCF (hexano: AcOEt 3:1, 2 eluciones) muestra un producto principal (deseado) y una minoria de Rf mas bajo. El producto se purifica por cromatografia ultrarrapida usando la mezcla hexano: acetato de etilo 6:1 como eluyente y se obtiene el 2-bromoetil- alfa-galactosido (2).
El producto de la reaccion previa 2 se disuelve en 27 ml de 2-butanona. A esta solucion se anade una cantidad catalitica de yoduro de tetrabutilamonio y 4 equivalentes de tioacetato de potasio. La suspension resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Durante todo este periodo la reaccion se prueba por CCF (hexano-AcOEt 2:1, 2 eluciones) para la desaparicion del material de partida. La mezcla se diluye con 20 ml de AcOEt y se lava con una solucion saturada de NaCl. La fase organica se seca, se filtra y se evapora a vacio. El producto se purifica en hexano / AcOEt 2:1 ^ 1:1 para obtener el acetiltio-alfa-galactosido 3.
El nuevo producto de la reaccion 3 se disuelve en una mezcla diclorometano-metanol 2:1. A esta mezcla se anade una solucion de metoxido de sodio 1 N (1 equivalente) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anade resina Amberlite IR-120H para lograr pH 5-6. La mezcla resultante se filtra a continuacion y se concentra a sequedad para obtener el producto final (a-galactosa C2SH).
Preparacion del conector de amino-tiol.
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A una solucion de PPh3 (3 g, 11,4 mmoles) en 20 ml de THF seco se anade DIAC (2,3 g, 11,4 mmoles). La mezcla se deja con agitacion a 0 °C 15 min hasta la aparicion de un producto blanco. A esta mezcla se anade gota a gota (embudo de adicion) una solucion de hexaetilenglicol (1,45 ml, 5,7 mmoles) y HSAc (610 |jl, 8,55 mmoles) en THF seco (20 ml). Despues de 15 min los productos empiezan a aparecer en CCF a Rf 0,2. La solucion se concentra en un evaporador. El bruto de la reaccion se disuelve en 50 ml de diclorometano y se lava con una solucion de K2CO3 al 10 %. La fase organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a vacio. La cromatografia ultrarrapida del bruto usando AcOEt: hexano 1:1, AcOEt y finalmente DCM:MeOH 4:1 como eluyente dio el derivado de acetil-tio- hexaetilenglicol.
El producto de reaccion se disuelve en 5 ml de DMF y se anaden PPh3 (2,25 g, 8,55 mmoles), NaN3 (0,741 g, 11,4 mmoles) y BrCbC (0,845 ml, 8,55 mmoles) y la solucion se agita posteriormente durante 40 min a temperatura
ambiente. El producto resultante tiene un Rf mayor que el producto de partida cuando se realiza CCF (DCM:MeOH 25:1). La mezcla de reaccion se diluye con 100 ml de eter dietilico y se lava tres veces con H2O. La fase organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se evapora a vado. El producto se purifica por cromatografia ultrarrapida usando la mezcla de eluyentes DMC / MeOH 200:1 y DCM / MeOH 40:1 para obtener el derivado de azido-acetiltio- 5 hexaetilenglicol.
Para eliminar el oxido de trifenilfosfina, el producto de reaccion se disuelve en 10 ml de THF y se anaden 0,5 g de MgCl2 a esta solucion. La reaccion se agita durante 2 h a 80 °C hasta que aparece un precipitado blanco y entonces se filtra a traves de Celite.
10 El producto se disuelve en una mezcla de etanol:H2O 3:1 y se anade polvo de Zn (0,45 g, 6,84 mmoles) y NH4Cl (0,6 g, 11,4 mmoles). La reaccion se agita a reflujo durante 1 h hasta que la presencia de material de partida ya no es detectable por CCF (DCM / MeOH 25:1). La reaccion se filtra a traves de Celite y el disolvente se evapora. El bruto de la reaccion se diluye con AcOEt y se extrae con 5 ml de H2O. La fase acuosa se evapora a sequedad para obtener el producto de amino-tiol-hexaetilenglicol.
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Ejemplo 2 - Preparacion de nanoparticulas de oro mixtas
Se tomaron derivado de beta-glucosa C2 1, derivado de N-acetilglucosamina C2 2, derivado de alfa-galactosa C2 3, derivado de alfa-glucosa C2 4, derivado de glucosamina C5 5 y conector de hexaetilenglicol-amina 6 del catalogo de 20 Midatech Biogune. Se compraron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDCHCl), HAuCl4, NaBH4 de Sigma-Aldrich Chemical Company. Se compro monoclorhidrato del acido imidazol-4-acetico de Alfa Aesar Company. Se usaron MeOH de alta calidad y agua Nanopure (18,1 mQ) para todos los experimentos y soluciones.
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Nomenclatura de los ligandos
30 GlcC2
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2'-tioetil-p-D-glucopiranosido (beta) 35
GlcNHAcC2
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2'-tioetil-2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosido (beta)
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GlcNH2-IAA-C5
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5'-tiopentanil-2-desoxi-2-imidazolacetamido-a,p-D-glucopiranosido (mezcla de isomeros alfa, beta)
a-GalC2 (alfa)
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2'-tioetil-a-D-galactopiranosido (alfa) a-GlcC2 (alfa)
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2'-tioetil-a-D-glucopiranosido
EG6NH2
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1-amino-17-mercapto-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanol o 1-amino-6-mercapto-hexaetilenglicol (nombre vulgar)
Preparacion de nanoparticulas (NP) que tiene una pluralidad de ligandos
NP-GlcC2(9)GlcNAc(1)
A una solucion de 1 (21,6 mg, 90 |jmmoles) y 2 (2,8 mg, 10 |jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 7 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,8 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 1 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 9:1 de GlcC2:GlcNAc "NP- GlcC2(9)GlcNAc(1)".
NP-GlcC2(4)GlcNAc(1)
A una solucion de 1 (19,2 mg, 80 jmmoles) y 2 (5,6 mg, 20 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCP (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 7 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,8 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 2 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 4:1 de GlcC2:GlcNAc "NP-GlcC2 (4)
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GlcNAc(1)".
NP-GlcC2(1)GlcNAc(1)
A una solucion de 1 (12 mg, 50 |jmmoles) y 2 (14 mg, 50 |jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 7 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,9 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 3 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcC2:GlcNAc "NP- GlcC2(1 )GlcNAc(1)".
NP-GlcC2(1)GlcNAc(9)
A una solucion de 1 (2,4 mg, 10 jmmoles) y 2 (25,3 mg, 90 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 7 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,8 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 4 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:9 de GlcC2:GlcNAc "NP- GlcC2(1)GlcNAc(9)".
NP-GlcC2(1)alfa-Gal(1)
A una solucion de 1 (12 mg, 50 jmmoles) y 3 (12 mg, 50 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de hAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 7 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,7 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 5 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcC2:alfa-Gal "NP- GlcC2(1)alfa-Ga1(1)".
NP-betaGlcC2(1)EG6NH2(1)
A una solucion de 1 (12 mg, 50 jmmoles) y 6 (14,85 mg, 50 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 7 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,9 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 6 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de betaGlcC2:EG6NH2 "NP- betaGlcC2(1)EG6NH2(1)".
NP-GlcNHAc(l)EG6NH2(1)
A una solucion de 2 (14 mg, 50 jmmoles) y 6 (14,85 mg, 50 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 6 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion.
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[NP]=0,6 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 7 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcNHAc:EG6NH2 "NP- GlcNHAc(1 )EG6NH2(1)".
NP-alfa-Glc(1)EG6NH2(1)
A una solucion de 4 (12 mg, 50 jmmoles) y 6 (14,85 mg, 50 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCl4 (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 |jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 4 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,8 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 8 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de alfa-Glc:EG6NH2 "NP-alfa- Glc(1)EG6NH2(1)".
NP-alfa-Glc
A una solucion de 4 (24 mg, 100 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 5 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=1,0 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 9 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos de alfa-Glc "NP-alfa-Glc".
NP-GlcC2(1)GlcNH IAA(1)
A una solucion de 1 (12 mg, 50 jmmoles) y 5 (12 mg, 50 jmmoles) en MeOH (8,3 ml) se anadio una solucion acuosa 0,025 M de HAuCU (1,33 ml, 33 jmmoles). La solucion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 1 N (0,67 ml, 0,67 mmoles) en varias porciones (134 jl x 5). La suspension oscura se agito durante 100 minutos. Se elimino la fase de metanol y el sedimento se disolvio en 10 ml de agua y se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 8 ml de MES 100 mM y se trato con EDC (153 mg, 0,8 mmoles) y monoclorhidrato del acido imidazol-4-acetico (81 mg, 0,5 mmoles) durante 14 horas. La mezcla se purifico por filtracion centrifuga (10 KDa de AMICON 4 ml, 4500 g, 15 min, 15 °C). El proceso se repitio tres veces, lavando con 2 ml de agua. El residuo se disolvio en 4 ml de agua. Se liofilizo una alicuota para cuantificacion. [NP]=0,9 mg/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 10 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de GlcC2:GlcNH_IAA "NP- GlcC2(1 )GlcNH_IAA (1)".
NP-alfa-Gal(1)EG6NH2(1)
Preparacion de nanoparticulas amina-alfa-gal oro Lote MI-NP-10-AMINA-GAL: A una mezcla de conector de amina- mercaptohexaetilenglicol 6 y ligando de alfa-galactosa 3 en una relacion 1:1 (0,58 mmoles, 3 eq.) en MeOH (49 ml) se anadio una solucion acuosa de sal de oro (7,86 ml, 0,19 mmoles, 0,025 M). La reaccion se agito durante 30 segundos y a continuacion se anadio una solucion acuosa de NaBH4 (1 N) en varias porciones (4,32 ml, 4,32 mmoles). La reaccion se agito durante 100 minutos a 900 rpm. Despues de este tiempo, la suspension se centrifugo 1 minuto a 14000 rpm. Se elimino el sobrenadante y el precipitado se disolvio en 2 ml de agua. A continuacion se introdujeron 2 ml de la suspension en dos filtros (AMICON, 10 KDa, 4 ml) y se centrifugaron 5 minutos a 4500 g. El residuo en el filtro se lavo dos veces mas con agua. El residuo final se disolvio en 80 ml de agua.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, en la Figura 11 se muestra una representacion esquematica de las nanoparticulas resultantes que tienen una pluralidad de ligandos en la relacion 1:1 de alfa-Gal:EG6NH2 "NP-alfa- Gal(1 )EG6NH2(1)".
Para la preparacion de NP de oro, la fabricacion fue bajo vitrina de flujo laminar. Todo el material de vidrio y de plastico (tal como eppendorfs, viales y botellas) y disolvente (agua, HAc) se esterilizaron primero en un autoclave. Todos los otros desechables (tales como puntas y filtros) vinieron pre-esterilizados.
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Ejemplo 3 - Union de insulina a nanoparticulas
El siguiente metodo detalla como se realizo la union de insulina a NP de alfaGal(1) EG6NH2( 1). El metodo uso niveles de insulina fijos y de NP variables, se usaron niveles mas bajos/diferentes de NP para las otras muestras de NP probadas, pero con esta excepcion el metodo fue el mismo para todas las NP probadas.
Preparacion de solucion madre de insulina; pesar 20 mg de insulina humana en un vial de vidrio limpio y anadir 8,7 ml de HCl 10 mM, mezclar suavemente la insulina hasta que se disuelva completamente, luego pH de nuevo a 7,5 anadiendo 1,3 ml de base Tris 100 mM, la solucion se volvera turbia brevemente a medida que la insulina pasa a traves de su punto isoelectrico, comprobar que el pH es 7,5 y guardar tapada a 4 °C, esta es la solucion madre de 2 mg/ml de insulina.
Anadir cantidades variables de NP de alfaGal(1) EG6NH2(1) a un recipiente eppendorf o de tamano adecuado, por ejemplo; 15, 30, 60, 120, 240 y 480 nmoles de contenido de oro de NP, enrasar a un volumen total de 200 |jl con agua, luego anadir 50 jl de insulina humana (2 mg/ml en Tris-HCl a pH7,5 - vease antes para la preparacion de la solucion madre de insulina). Mezclar suavemente y dejar a temp ambiente durante 2 h, seguir con una centrifuga de mesa 2 minutos (2000 rpm) para precipitar el agregado. Debe realizarse un tubo estandar que solo tiene 200 jl de agua y 50 jl de insulina para dar el maximo valor de sobrenadante, como debe un blanco, es decir, 50 jl de Tris-HCl a pH 7,5 + 200 jl de agua. Si se requiere alta exactitud, una muestra que contiene una cantidad conocida de NP de alfaGal(1)EG6NH2(1), es decir, 10 jg de contenido de oro, se enrasa a 200 jl con agua, y se anaden 50 jl del tampon de insulina (Tris-HCl a pH7,5), esto puede usarse para corregir el resultado ligeramente positivo que la NP de alfaGal(1) EG6nH2(1) da en el ensayo de BCA, vease mas adelante*.
Ensayar los sobrenadantes, 20 jl por triplicado por ensayo de micro BCA estandar (kit de Pierce 23235), esto dara datos que muestran cuanta insulina queda en el sobrenadante. Restando este valor del valor para el patron de insulina sola calcular la cantidad de insulina unida a NP, tambien puede expresarse como un porcentaje si se requiere. Los datos obtenidos aqui muestran la cantidad de alfaGal(1) EG6NH2(1)-NP que se requiere para unir como maximo los 100 jg de insulina usados, estas condiciones pueden aumentarse de escala para producir la cantidad de alfaGal(1) EG6NH2(1)-NP-insulina requerida.
*Los datos puede ser corregidos para la ligera interferencia de alfaGal(1) EG6NH2(1)-NP libre en el ensayo de BCA. Para hacer esto, realizar un analisis de oro en todas las muestras finales y calcular cuanto oro queda en los diversos sobrenadantes, se observaran mayores niveles en muestras con un exceso de NP con respecto a insulina. Usar el valor de BCA para el contenido de 10 jg de NP para corregir con respecto al contenido de oro observado, como se demuestra por el siguiente ejemplo:
Si los 10 jg de contenido de oro de NP sin insulina dan 0,5 por BCA y 40 jg de sobrenadante de NP de prueba de Au da BCA de 1,25, y tambien muestra contenido de oro de 5 jg, esto significa 0,25 de valor de BCA (50 % de 0,5) es en realidad debido a la NP libre, de ahi que el valor corregido para 40 jg de sobrenadante de NP de prueba de Au deba ser 1,00, no 1,25. Esto es un ejemplo ilustrativo simplificado, el factor de correccion seria minimo si el contenido de oro en el sobrenadante fuera bajo.
La cantidad de insulina humana unida (en nmoles) por cantidad de oro (en nmoles) se muestra en la Figura 12, en la que:
Glc = 2'-tioetil-p-D-glucopiranosido;
GlcNAc = 2'-tioetil-2-acetamido-2-desoxi-p-D-glucopiranosido;
GlcaminalAA = 5-tiopentanil-2-desoxi-2-imidazolacetamido-a,p-D-glucopiranosido (mezcla de isomeros alfa, beta);
AGal = 2'-tioetil-a-D-galactopiranosido;
EG6NH2 = 1-amino-17-mercapto-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanol;
AGlc = 2'-tioetil-a-D-glucopiranosido; y
los numeros en la leyenda se refieren a la estequiometria del ligando.
Como puede apreciarse por referencia a la Figura 12, se obtuvo un grado relativamente alto de union de insulina usando nanoparticulas que tienen una corona de AGal y EG6NH2 en la relacion de aproximadamente 1:1. La union de insulina tambien se presento por nanoparticulas que tenian cualquiera de las siguientes composiciones de corona:
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40
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60
AGal: EG6NH2 1:1 (Trazo 11 Figura 12)
Glc:GlcaminaIAA 1:1 (Trazo 10 Figura 12)
AGIc: EG6NH2 1:1 (Trazo 8 Figura 12)
BGIc: EG6NH2 1:1 (Trazo 6 Figura 12)
GIcNAc: EG6NH2 1:1 (Trazo 7 Figura 12).
Ejemplo 4 - Caracterizacion de nanoparticulas
I) Caracterizacion de nanoparticulas de insulina-oro Lote MI-NP-10-Ins (NP-aIfa-GaI(1)EG6NH2(1))
a) Contenido de oro: El contenido de oro se determino usando un metodo basado en la formacion de un complejo coloreado entre etopropazina y el oro despues de la oxidacion completa a Au (III). La absorbancia de la muestra se mide a 513 nm y cuantitativamente en comparacion con soluciones similares que tienen una cantidad conocida de oro.
Se determino que el contenido de oro era (lote n.° NP10): 262,5 ± 56,3 mg/l.
TEM: Una imagen de microscopia electronica de transmision (TEM) de la suspension de nanoparticulas se muestra en la Figura 13.
Se determino que la muestra tenia las siguientes caracteristicas de tamano para el nucleo de oro:
Recuento = 783
Media (diametro) = 2,323 nm ± 0,716 nm Min. = 1,002 nm Max. = 4,859 nm Moda = 2,104 nm
b) Distribucion de tamano por dispersion de luz dinamica: Se determinaron las distribuciones por numero y volumen por dispersion de luz dinamica (DLS) para MI-NP-10 amina-gal (es decir, nanoparticulas de NP-alfa- Gal(1)EG6NH2(1)), y se muestran en la Figura 14 A y B, respectivamente.
El valor pico para el pico mostrado en la Figura 14A es el siguiente:
Pico 1 4,875 nm
El valor pico para el pico mostrado en la Figura 14B es el siguiente:
Pico 1 5,289 nm
II) Preparacion final de nanoparticulas de insulina-oro Lote MI-NP-10-INS.
Se enraso una solucion de nanoparticulas de oro MI-NP-10 (13,041 mg de oro) a 49,68 ml de agua. A la solucion final se anadio acido acetico para obtener un pH=4,6. A continuacion se anadieron 55,7 mg de insulina humana en 27,85 ml de Tris.HCl a pH 7,5. La suspension se dejo 24 horas y despues de este tiempo se centrifugo 1 minuto a 4500 g. Se extrajo el sobrenadante y se guardo para analisis del contenido de insulina y de oro adicional. El precipitado se resuspendio en 3,220 ml de agua para conseguir una concentration de insulina final de 500 unidades de insulina/ml. La distribucion de tamano de las nanoparticulas de insulina-oro se determino por analisis de DLS. El contenido de insulina se determino por ensayo estandar de BCA.
** La preparacion final de NP de insulina-oro se fabrico bajo vitrina de flujo de laminar. Todo el material de vidrio y de plastico (tal como eppendorfs y botellas) y disolvente (tal como agua, Tris-HCl y HAc) usados se esterilizaron en un autoclave. Todos los otros desechables (tales como puntas y filtros) vinieron pre-esterilizados.
Caracterizacion:
a) La distribucion de tamano por dispersion de luz dinamica se muestra por numero y volumen en la Figura 15A, y B, respectivamente para MI-NP-10-INS (nanoparticulas de amina-gal-INSULINA).
El valor pico para el pico mostrado en la Figura 15A es el siguiente:
Pico 1 68,46 nm
El valor pico para el pico mostrado en la Figura 15B es el siguiente:
Pico 1 88,38 nm
b) Contenido de insulina:
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60
El % de union de insulina a las nanoparticulas se determino por la siguiente formula:
insulina anadida - sobrenadante de insulina
% de insulina =-----------------------------------------------------------x 100
insulina anadida
Tabla 2 - Contenido de insulina
Muestra
Insulina anadida (mg) Sobrenadante de insulina (mg) Insulina unida (mg) % de insulina unida
MI-NP-10 insulina
55,700 1,308 54,4 97,65
Concentracion de insulina y oro en nanoparticulas de NP-insulina:
Insulina: 55,7 mg de insulina Oro: 13,041 mg de oro Volumen total: 3,23 ml de agua
Concentracion de insulina final: 17,25 mg de insulina/ml= 500 unidades/ml Concentracion de oro final: 4,037 mg de Au/ml.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, los presentes inventores consideran lo siguiente:
102 atomos de Au/NP, para los que el resultado matematico es 14 moleculas de insulina unidas a 1 NP. Como las consideraciones geometricas dejan espacio para aproximadamente 7 moleculas de insulina sobre la superficie de la nanoparticula, estos resultados sugieren que cada NP contiene 7 unidades dimericas de insulina.
Caracterizacion adicional de las nanoparticulas de insulina-oro Lote MI-NP-10-INS dio los siguientes resultados.
Concentracion de insulina final: 17,25 mg de insulina/ml = 500 U/ml, determinada por el ensayo colorimetrico con acido bicinconinico despues de la calibracion contra soluciones normalizadas de insulina de concentraciones conocidas.
Concentracion de oro final: 4,037 mg de Au/ml, determinada por el ensayo colorimetrico con el ensayo con etopropazina despues de la calibracion contra soluciones normalizadas de oro de concentraciones conocidas. Volumen total: 3,23 ml en agua MilliQ.
Despues de las consideraciones geometricas, una nanoparticula de a-galactosa-EG-amina-Au contiene un nucleo de oro con 102 atomos. Entonces:
4,037 mg = 2,049e-5 moles = 1,234e19 atomos = 1,21e17 nanoparticulas
17,25 mg = 2,97e-6 moles = 1,789e18 moleculas
4,037 mg = 2,049e-5 moles = 1,234e19 atomos = 1,21e17 nanoparticulas 17,25 mg = 2,97e-6 moles = 1,789e18 moleculas
Por tanto, una nanoparticula de a-galactosa-EG6NH2-Au se une a aproximadamente entre 14 y 15 moleculas de insulina para producir la nanoparticula final.
Resultados del analisis termogravimetrico:
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, los presentes inventores consideran que para las NP de insulina tenemos 500 ug de peso seco en los que 410 ug estan descompuestos Por tanto, el porcentaje de organico es 82 %. Considerando 102 atomos de oro en una nanoparticula de a-galactosa-EG6NH2-Au, el peso del oro seria 20091 (18 %) y una corona organica 12122. Por tanto, para tener una particula que es 82 % de organico, debe tener el peso de 111616, es decir, 91525 organico. Como 12122 de organico es corona, esto deja aproximadamente 79403 del organico como insulina. Como la insulina tiene MW 5808, entonces los presentes inventores deben tener 14 moles insulina por particula.
La Figura 16 muestra los datos del analisis termogravimetrico (TGA) experimental.
Ejemplo 5 - Optimizacion por Zn de la union de insulina
Se prepararon nanoparticulas de oro (NP), NP de alfaGal(1) EG6NH2(1), como se describe en el Ejemplo 2 anterior. Con el fin de evaluar la influencia del Zn sobre la union de la insulina a las NP, se sintetizo un primer lote de NP en ausencia de Zn. Se sintetizo un segundo lote de NP en presencia de 1,33 equivalentes de Zn. Se sintetizo un tercer lote de NP en ausencia de Zn, pero se anadieron 1,33 equivalentes de ZnCl2 a las NP post-sintesis. Entonces se
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midio la union de insulina humana a los tres lotes de NP de oro.
Los resultados se muestran en la Figura 17. La Figura 17 muestra una grafica que muestra la cantidad de 17,2 nmoles fijos de insulina que se unen a concentraciones de NP de oro variables. Comparacion de NP sintetizadas sin Zn, una Np con se sintetizo con 1,33 eq, y NP libres de Zn con 1,33 eq de ZnCl2.
El grafico en la Figura 17 muestra que sin cinc presente la union de insulina es a un nivel muy bajo. Cuando el cinc esta presente, la union de insulina es significativamente mayor hasta cuantitativa. Se produce union de insulina equivalente si el cinc esta presente durante la sintesis de NP o si se anade post-sintesis.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, los presentes inventores creen que el cation Zn2+ proporciona union de insulina mejorada a las NP de oro. Otras formas de Zn, tales como ZnO, tambien pueden mediar en la union de insulina mejorada. En particular, la presencia de ZnO en muestra de NP de oro que ha sido almacenada durante un periodo de meses indica que el ZnO puede formar y puede adicionalmente o alternativamente al cation Zn2+ mediar en o facilitar la union de insulina mejorada a las NP.
Se ha informado previamente de la importancia del Zn2+ en la cristalizacion, forma y funcion de la insulina. Sin embargo, los datos descritos en el presente documento indican que la insulina unida a NP, que incluye en presencia de Zn2+, esta en forma monomerica o dimerica en vez de la forma hexamerica mas comunmente asociada a la insulina humana en presencia de Zn2+ (es decir, insulina no unida a NP). Esto puede presentar una ventaja considerable en relacion con la presente invention debido a que la insulina monomerica o dimerica se prefiere en muchos ambitos (por ejemplo, practica clinica) en comparacion con la insulina hexamerica.
Los presentes inventores han encontrado que la union de GLP-1 a NP de oro (descrita en el presente documento) tiene lugar en presencia de Zn (que incluye, pero no se limita, a Zn2+ y/o ZnO). La union de GLP-1 a NP de oro descrita en el presente documento era para NP sintetizadas en presencia de Zn. Se contempla especificamente en el presente documento que el Zn pueda estar presente en composiciones de nanoparticulas de oro unidas a GLP-1.
Ejemplo 6 - Union de GLP-1 a nanoparticulas de oro
Se prepararon nanoparticulas de oro (NP), NP de alfaGal(1) EG6NH2(1), como se describe en el Ejemplo 2 anterior. En vez de anadir insulina, se anadio GLP-1. Se encontro que GLP-1 se une a las NP. La union de 29,8 nmoles fijos de GLP-1 a concentraciones de NP de oro variables se muestra en la Figura 18. Estos resultados demuestran que un peptido distinto de insulina se une a las nanoparticulas de la invencion.
Ejemplo 7 - Nanoparticulas que se co-unen a mas de una prote^na: nanoparticulas mixtas de insulina/GLP-1
Se prepararon nanoparticulas de oro (NP), NP de alfaGal(1) EG6NH2(1), como se describe en el Ejemplo 2 anterior. Se anadieron insulina y GLP-1 a las NP. Una solution acuosa de las NP de GLP-1/insulina se sometio a analisis por MALDI y los resultados se muestran en la Figura 19. Las NP de GLP-1/insulina se sometieron a HPLC y la traza se muestra en la Figura 20. Los datos de HPLC muestran que se midieron 19,8 mg de insulina y 1,33 mg de GLP-1.
La reaction de union se realizo usando una mezcla de 26,2 mg de insulina y 1,8 mg de GLP-1. Los datos de HPLC muestran que la relacion aproximada de insulina:GLP-1 se mantiene tras la union a las nanoparticulas.
Los datos de MALDI y HPLC demuestra la union mixta de GLP-1 e insulina a nanoparticulas de oro. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, los presentes inventores creen que la co-union de dos o mas especies diferentes de peptido a la nanoparticula de la invencion puede preferirse en ciertos ambitos (por ejemplo, cierta practica clinica) en comparacion con la union de una unica especie de peptido. En particular, combinaciones de peptidos pueden ser llevadas sobre una nanoparticula de forma que los peptidos realicen mutuamente funciones beneficiosas y/o actuen de comun acuerdo, tal como en un modo sinergico.
Ejemplos 8-16 - Produccion y caracterizacion de pelcula oral que incorpora nanopartculas de insulina (NP de insulina)
Ejemplo 8: Tiras de pelcula de insulina (0,01 mg) para la medicion del ensayo y tiras de placebo
Se preparo la siguiente composition de pelicula y a partir de ella se hicieron tiras de pelicula. Una portion de las tiras de pelicula (aproximadamente 50 tiras) se uso como muestras de placebo para prueba posterior.
Otra porcion de las tiras de pelicula contuvo 0,01 mg de nanoparticulas de insulina (NP de insulina), preparadas como se describe en el presente documento. Se probaron las tiras que contienen NP de insulina, como se trata mas adelante, para determinar la estabilidad de la insulina, es decir, que siguio siendo biologicamente activa, despues del secado de la pelicula y reposo a temperatura ambiente durante dos (2) meses.
Composicion de matriz de pelicula
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35
40
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50
1.4,796 g (7,993 %) de poli(oxido de etileno) (PEO) WSR 1105 LEO (Colorcon)
2. 26,977 g (44,961 %) de PEO WSR N80 LEO (Colorcon)
3. 11,99 g (19,983 %) de PEO WSR N10 LEO (Dow)
4. 7,993 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) que contiene 5,995 g (9,991 %) de solidos y 1,998 g de agua (Roquette)
5. 5,995 g (9,991 %) de glicerina natural (Spectrum)
6. 4,196 g (6,994 %) de HPMC E15 (Dow)
7. 0,072 g de emulsion de simeticona MED 341 (Nusil) que contiene 0,0444 g (0,074 %) de simeticona
8. 176,802 g de agua esteril USP (Braun)
(Nota: El 0,013 % restante de solidos que contienen nanoparticulas e insulina se anadira despues en el experimento)
Los componentes 1, 4, 5, 7 y 8 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. El cuenco se equipo con una manta calefactora controlada Variac y se encendio la calefaccion. La solucion se preparo como se describe a continuacion usando Degussa Dental Multivac Compact.
20 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 67 °C
40 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 63 °C, se corta la calefaccion y se quita la manta calefactora 20 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 35 °C
Se anade una mezcla de los componentes de 2, 3 y 6 Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
20 minutos agitacion = 125 rpm 8 minutos agitacion = 100 rpm 8 minutos agitacion = 100 rpm 8 minutos agitacion = 100 rpm 8 minutos agitacion = 100 rpm 4 minutos agitacion = 100 rpm Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
4 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 98 % (27 en Hg)
4 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 100 % (28 en Hg)
vacio = 60 % (16 en Hg) vacio = 80 % (23 en Hg) vacio = 85 % (24 en Hg) vacio = 90 % (25 en Hg) vacio = 95 % (26 en Hg) vacio = 98 % (27 en Hg)
La solucion se colo en 4 hojas de pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna de micrometros fijada a 840 micrometros sobre sustrato de Mylar para obtener muestras de placebo. Las peliculas se secaron 25 minutos en un horno de conveccion por aire a 80 °C. Las peliculas se secaron segun la presente invention. Las peliculas se secaron de un modo en el que el flujo de aire fue suficientemente bajo de forma que no altero la superficie superior o piel sobre la superficie de la pelicula antes de la formation de una matriz viscoelastica, que se produjo en aproximadamente 2-6 minutos y que encerro la NP de insulina en su sitio de forma que se preservo la uniformidad del contenido. Las peliculas se cortaron en tiras de 22 X 26 mm que pesaron ~ 94 a 107 mg y tuvieron un % de humedad de 2,89. Cincuenta de estas tiras de placebo se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042 y se etiquetaron.
Se dejaron 119,4 g de la solucion que contenia 29,996 g (99,987 % de los solidos) en el cuenco de vidrio despues de preparar las tiras de placebo. A continuacion se anadieron 600 microlitros de una solucion que contenia NP de insulina (nanoparticula de oro-galactosa-amina-insulina bovina) que contenia 0,003 g (0,01 %) de insulina y 0,0009 g (0,003 %) de nanoparticulas al cuenco. La solucion se dejo con agitacion durante 16 minutos a 100 rpm a un vacio del 100 % (28 en Hg) usando Degussa Dental Multivac Compact.
La pelicula se colo en seis hojas de pelicula usando la recubridora K-Control con un parametro de micrometros de 845 micrometros sobre sustrato de Mylar. Dos peliculas se secaron a 60 °C durante 40 minutos, dos peliculas se secaron a 40 °C durante 80 minutos y dos peliculas se secaron a temperatura ambiente durante 19 horas. El secado se realizo de nuevo para retener y preservar la uniformidad del contenido como se describe en el presente documento. Las peliculas se cortaron en tiras de 22 X 26 mm que pesaron ~ 94 a 114 mg. Las tiras se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042. Se obtuvieron cincuenta tiras en cada condition de secado. Se etiquetaron las tiras secadas a 60 °C y secadas a 40 °C. Tambien se etiquetaron las tiras secadas a temperatura ambiente.
Las mediciones del ensayo inmunoenzimatico usando mediciones de absorbancia indicaron que la insulina era estable despues de secar a temperatura ambiente, 40 °C y 60 °C. Despues de dejar reposar las tiras secadas a 60 °C durante 2 meses a temperatura ambiente, las tiras todavia fueron biologicamente activas.
Ejemplo 9: Tiras de pelicula de insulina (1 UI) para el primer estudio en ratones y placebo (metodo de deposicion de anadir solucion de NP-insulina) (metodo de disolucion in situ de anadir NP-insulina)
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
Objetivo: Fabricacion de tiras de insulina y demostracion de la bio-actividad de insulina inafectada tras el proceso de fabrication por inyeccion intraperitoneal (IP) en ratones diabeticos tratados con estreptozotocina.
Composition de la matriz de pelicula
1.4,796 g (7,993 %) de poli(oxido de etileno) (PEO) WSR 1105 LEO (Colorcon)
2. 26,984 g (44,974 %) de PEO WSR N80 LEO (Colorcon)
3. 11,99 g (19,983 %) de PEO WSR N10 LEO (Dow)
4. 7,993 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) que contiene 5,995 g (9,991 %) de solidos y 1,998 g de agua (Roquette)
5. 5,995 g (9,991 %) de glicerina natural (Spectrum)
6. 4,196 g (6,994 %) de HPMC E15 (Dow)
7. 0,072 g de emulsion de simeticona MED 341 (Nusil) que contiene 0,0444 g (0,074 %) de simeticona
8. 177,982 g de agua esteril USP (Braun)
Los componentes 1, 4, 5, 7 y 8 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. El cuenco se equipo con una manta calefactora controlada Variac y se encendio la calefaccion. La solution se preparo como se describe a continuation usando Degussa Dental Multivac Compact.
20 minutos agitation = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 67 °C
40 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 63 °C, se corta la calefaccion y se quita la manta calefactora 20 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 35 °C
Se anade una mezcla de los componentes de 2, 3 y 6 Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
20 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 60 % (16 en Hg)
vacio = 80 % (23 en Hg) vacio = 85 % (24 en Hg) vacio = 90 % (25 en Hg) vacio = 95 % (26 en Hg)
Se anade 2 % de Span 80 (Spectrum) en peso a los solidos para reducir el aire atrapado 8 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 95 % (26 en Hg)
8 minutos 8 minutos 8 minutos 8 minutos
agitacion = 100 rpm agitacion = 100 rpm agitacion = 100 rpm agitacion = 100 rpm
La solucion se colo en cuatro peliculas usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 860 micrometros sobre sustrato de Mylar para obtener muestras de placebo. Las peliculas se secaron 25 minutos en un horno de convection por aire a 80 °C. El secado se realizo de una manera controlada segun la invention para prevenir la perturbation superior de la superficie superior y para prevenir el pelado antes de secar la profundidad de la pelicula y para desarrollar una matriz viscoelastica en el plazo de los seis (6) primeros minutos. La formation de la matriz viscoelastica encerro las NP de insulina de forma que no pudieran migrar y produjera uniformidad del contenido en la pelicula y en las dosis unitarias cortadas de la misma.
Las peliculas se cortaron en tiras de 22,2 X 25,4 mm que pesaron de 93 a 113 mg. Cincuenta de estas tiras de placebo se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042 y se etiquetaron. Cuarenta de las tiras de placebo (peliculas) se guardaron para el experimento de deposition de insulina de mas adelante.
Se anadieron diez microlitros de solucion de NP-5-insulina (insulina humana) preparada segun la invencion a cada una de las cuarenta tiras de placebo punto por punto usando una pipeta de 5 microlitros. Las tiras se secaron durante 2 horas a temperatura ambiente, se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042 y se etiquetaron. Esto demuestra la viabilidad de anadir la solucion de NP-insulina por el metodo de deposicion directamente sobre la pelicula.
Se dispusieron 120 g de la solucion original en un cuenco de vidrio fabricado. A continuacion se anadieron 2600 microlitros de la solucion de NP-5-insulina (el objetivo fue para 3015 microlitros) al cuenco. Debido a la cantidad poco adecuada de solucion de NP-5-insulina, el peso objetivo seco de la tira se ajusto de 100 mg a 117 mg para obtener 1 UI de insulina por tira de pelicula. La solucion se desaireo con agitacion. La solucion se colo en 6 hojas de pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 1000 a 1025 micrometros sobre sustrato de Mylar. Dos peliculas se secaron a 60 °C durante 29 a 37 minutos, dos peliculas se secaron a 80 °C durante 28 minutos y dos peliculas se secaron a 100 °C durante 20 minutos.
El secado se realizo segun la invencion (como fue para todos los ejemplos), es decir, se realizo secado controlado para desarrollar una matriz viscoelastica y encerrar la NP de insulina de forma que las particulas no pudieran migrar y que se lograra contenido uniforme. Se controlo el flujo de aire para prevenir la perturbacion de la superficie de la pelicula y el pelado prematuro (antes de secar la profundidad de la pelicula). Una vez se formo la matriz viscoelastica, se realizo secado adicional para garantizar que se obtuvo el nivel de contenido de agua deseado. Las
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peKculas se cortaron en tiras de 22,2 X 25,4 mm que pesaron de 108 a 125 mg. Las tiras se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042. Se obtuvieron de cuarenta a cuarenta y dos tiras en cada condicion de secado. Las tiras secadas a 60 °C se etiquetaron, las tiras secadas a 100 °C y se etiquetaron, y las tiras secadas a 80 °C y tambien se etiquetaron. Este experimento demuestra la viabilidad de anadir la solucion de NP-insulina in situ con la solucion de pelicula antes de colar la pelicula.
Debido a la falta de ratones para el estudio, las tiras secadas a 80 ° y 100 °C no se probaron. Las nanoparticulas (NP) con insulina humana unida fueron activas en reducir la glucosa en sangre a valores normoglucemicos en ratones diabeticos. La actividad siguio 400 minutos. Los datos indican que la insulina humana unida a nanoparticulas no se disocia rapidamente de las nanoparticulas y proporciona una administracion continua de insulina, a diferencia de la insulina pura que tiene un corto periodo de actividad. Las tiras con NP-5-insulina unidas y fabricadas a 60 °C fueron capaces de reducir la glucosa en sangre a valores normoglucemicos. El proceso de fabricacion y la temperatura no afectaron la bioactividad de la insulina unida a nanoparticula que indica que la insulina se estabiliza cuando se une. La nanoparticula parece ser critica en la estabilizacion termica de la insulina durante este proceso.
Ejemplo 10: Tiras de pelicula de insulina (1 UI) Formula de disolucion lenta
Composicion de la matriz de pelicula
1. 1,959 g (7,834 %) de poli(oxido de etileno) (PEO) WSR 1105 LEO (Colorcon)
2. 11,017 g (44,067 %) de PEO WSR N80 LEO (Colorcon)
3. 4,896 g (19,585 %) de PEO WSR N10 LEO (Dow)
4. 3,264 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) (Roquette) que contiene 2,448 g (9,793 %) de solidos y 0,816 g de agua
5. 2,448 g (9,793 %) de glicerina natural (Spectrum)
6. 1,714 g (6,854 %) de HPMC E15 (Dow)
7. 0,03 g de emulsion de simeticona MED 341 (Nusil) que contiene 0,0185 g (0,074 %) de simeticona
8. 0,50 g (2,000 %) de Span 80 (Spectrum)
9. 71,684 g de agua esteril USP (McGaw)
Los componentes 4, 5, 7, 8 y 9 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. A continuacion se anadio el componente 1 lentamente al cuenco mientras se agitaba con una espatula. El cuenco se equipo con una manta calefactora controlada Variac y se encendio la calefaccion. La solucion se preparo como se describe a continuacion usando Degussa Dental Multivac Compact.
8 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Temperatura = 84 °C
40 minutos agitacion = 125 rpm vacio = 0 %
Se corta la calefaccion y se quita la manta calefactora Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
Se anade una mezcla de los componentes 2, 3 y 6
20 minutos agitacion = 125 rpm 20 minutos agitacion = 100 rpm 12 minutos agitacion = 100 rpm 8 minutos agitacion = 100 rpm Se anade agua esteril para obtener c.s.p. 4 minutos agitacion = 100 rpm
vacio = 60 % (16 en Hg) vacio = 90 % (25 en Hg) vacio = 95 % (27 en Hg) vacio = 98 % (27,5 en Hg)
vacio = 100 % (28,5 en Hg)
Se anadieron 48,75 g de esta solucion a un cuenco de vidrio fabricado. A continuacion se anadieron 1,25 ml de NP- 6-insulina que contenia 125 UI de insulina (da 1 IU por tira) al cuenco. Esta solucion se agito durante 4 minutos a 100 rpm y vacio = 100 % (28,5 en Hg) usando Degussa Dental Multivac Compact. Esta solucion se colo en 2 hojas de pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 865 micrometros sobre la cara de HDP del sustrato de papel. Las hojas de pelicula se secaron en un horno de conveccion por aire a 60 °C durante 40 minutos. El secado se realizo segun la invention como se describe en ejemplos previos para producir uniformidad del contenido en la pelicula resultante y se cortaron dosis unitarias de la misma. Las peliculas se cortaron en tiras de 22,2 X 25,4 mm que pesaron de 93 a 110 mg. La pelicula tuvo un contenido de humedad del 1,92 %. Cincuenta y cuatro tiras se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042 y se etiquetaron.
Ejemplo 11: Tiras de pelicula de insulina (1 UI) (formula rapida secada a 60 °C y 100 °C para el segundo estudio en ratones)
Composicion de la matriz de pelicula
1. 5,171 g (49,25 %) de poli(oxido de etileno) (PEO) WSR N10 LEO (Dow)
2. 2,586 g (24,63 %) de HPMC E15 (Dow)
3. 1,724 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) (Roquette) que contiene 1,293 g (12,31 %) de solidos y 0,431 g
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de agua
4. 1,293 g (12,31 %) de glicerina natural (Spectrum)
5. 0,053 g (0,50 %) de Span 80 (Spectrum)
6. 0,105 g (1,00 %) de dioxido de titanio USP (Brenntag)
7. 3,0 ml de NP-6-insulina que contiene 300 UI de insulina (da 1 UI por tira (Midatech))
8. 14,069 g de agua esteril USP (McGaw)
Los componentes 3, 4, 5, 6 y 8 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. A continuation se anadio una mezcla de los componentes 1 y 2 al cuenco. La solution se preparo como se describe a continuacion usando el Degussa Dental Multivac Compact.
40 minutos agitation = 100 rpm
40 minutos agitacion = 100 rpm
12 minutos agitacion = 100 rpm
8 minutos agitacion = 100 rpm
Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
4 minutos agitacion = 100 rpm
Se anade el componente 7
Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
8 minutos agitacion = 100 rpm
vacio = 60 % (16 en Hg) vacio = 90 % (25 en Hg) vacio = 95 % (27 en Hg) vacio = 98 % (27,5 en Hg)
vacio = 100 % (28,5 en Hg)
vacio = 100 % (28,5 en Hg)
La solucion se colo en 2 hojas de pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 440 a 460 micrometros sobre la cara de HDP del sustrato de papel. Una pelicula se seco 15 minutos a 100 °C en un horno de convection por aire y la otra pelicula se seco 30 minutos a 60 °C en un horno de convection por aire. El secado se hizo segun la invention para producir uniformidad del contenido en la pelicula resultante y se cortaron dosis unitarias de la misma. Las peliculas se cortaron en tiras de 0,875 X 0,5 pulgadas que pesaron de 33 a 39 mg. Se obtuvieron cincuenta y cinco tiras en cada condition de secado. Las tiras se sellaron individualmente en bolsas de RFE-042. Las tiras secadas a 100 °C y las tiras secadas a 60 °C se etiquetaron.
Ejemplo 12: Tiras de pelicula de disolucion rapida Formula de placebo para el segundo estudio en ratones
Composition de la matriz de pelicula
1. 18,469 g (49,25 %) de poli(oxido de etileno) (PEO) WSR N10 LEO (Dow)
2. 9,236 g (24,63 %) de HPMC E15 (Dow)
3. 6,155 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) (Roquette) que contiene 4,616 g (12,31 %) de solidos y 1,539 g de agua
4. 4,616 g (12,31 %) de glicerina natural (Spectrum)
5. 0,188 g (0,50 %) de Span 80
6. 0,375 g (1,00 %) de dioxido de titanio USP (Brenntag)
7. 60,961 g de agua destilada
Los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. A continuacion se anadio una mezcla de los componentes 1 y 2 al cuenco. El cuenco se equipo con una manta calefactora controlada Variac y se encendio la calefaccion. La solucion se preparo como se describe a continuacion usando el Degussa Dental Multivac Compact.

12 minutos agitacion = 125 rpm vacio =
Temperatura = 85 °C

Se corta la calefaccion y se quita la manta calefactora 20 minutos agitacion = 125 rpm vacio =

Se anade agua destilada para obtener QS 20 minutos agitacion = 125 rpm vacio =

20 minutos agitacion = 125 rpm vacio =

12 minutos agitacion = 100 rpm vacio =

8 minutos agitacion = 100 rpm vacio =
Se anade agua esteril para obtener c.s.p.

4 minutos agitacion = 100 rpm vacio =
Se anade agua esteril para obtener c.s.p.

8 minutos agitacion = 100 rpm vacio =
0 %
0 %
60 % (16 en Hg)
90 % (25 en Hg)
95 % (27 en Hg)
98 % (27,5 en Hg)
100 % (28,5 en Hg)
100 % (28,5 en Hg)
La solucion se colo en peliculas usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 440 micrometros sobre sustrato de Mylar. Las peliculas se secaron 25 minutos en un horno de conveccion por aire a 80 °C. El secado se hizo segun la invencion para producir uniformidad del contenido en la pelicula resultante y se cortaron dosis unitarias de la misma. La pelicula tuvo un contenido de humedad del 4,42 %. Las peliculas se cortaron en tiras de 0,875 X 0,5 pulgadas que pesaron de ~ 35 a 36 mg. La pelicula tuvo resistencia a la
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traccion adecuada, tuvo resistencia al desgarro de baja a moderada y tuvo flexibilidad adecuada cuando las propiedades se evaluaron subjetivamente. Una tira de pelicula de 36 mg tuvo una solucion por inmersion parcial (PID) a 37,2 °C de 5 segundos (PID es una tecnica interna usada para dar una estimation del tiempo necesario para que la pelicula se rompa cuando se expone a agua con un peso de 2,8 g unido).
La experiencia de proyectos de investigation previos ha mostrado que una PID de 5 a 10 segundos se corresponde con un tiempo de disolucion en la boca de 1 minuto o menos.
Sesenta de la tiras de pelicula se sellaron a granel en el aluminio y se etiquetaron para ser usadas como placebos para las tiras de 1 UI de insulina en la formula rapida para el segundo estudio en ratones (preparado en el Ejemplo 8).
Ejemplo 13: Preparacion de tiras de pelicula oclusivas de disolucion lenta para el estudio en minicerdos
Composition de la matriz de pelicula
1.7,844 g (7,47 %) de poli(oxido de etileno) (PEO) WSR 1105 LEO (Colorcon)
2. 53,981 g (51,41 %) de PEO WSR N80 LEO (Colorcon)
3. 17,011 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) (Roquette) que contiene 12,758 g (12,15 %) de solidos y 4,253 g de agua
4. 12,758 g (12,15 %) de glicerina natural (Spectrum)
5. 10,805 g (10,29 %) de HPMC E15 (Dow)
6. 2,10 g (2,00 %) de sucralosa
7. 4,20 g (4,00 %) de aroma de menta 2303 (Ungerer)
8. 0,525 g (0,50 %) de monooleato de glicerilo (Spectrum)
9. 0,0315 g (0,03 %) de Blue n.° 1
10. 240,747 g de agua esteril (Braun)
Los componentes 3, 4, 8 y 10 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. A continuation se anadio el componente 1 al cuenco mientras se agitaba con una espatula. El cuenco se equipo con una manta calefactora controlada Variac y se encendio la calefaccion. La solucion se preparo como se describe a continuacion usando el Degussa Dental Multivac Compact.
20 minutos agitation = 150 rpm vacio = 0 %
40 minutos agitacion = 150 rpm vacio = 0 %
Se corta la calefaccion y se quita la manta calefactora Se anade una mezcla de los componentes 2, 5, 6 y 9 Se anade agua esteril para obtener c.s.p 20 minutos agitacion = 125 rpm
20 minutos agitacion = 100 rpm
12 minutos agitacion = 100 rpm
8 minutos agitacion = 100 rpm
Se anade agua esteril para obtener c.s.p Se anade el componente 7 8 minutos agitacion = 100 rpm
vacio = 60 % (17 en vacio = 90 % (26 en vacio = 95 % (27 en vacio = 98 % (28 en
vacio = 100 % (28,5
Hg)
Hg)
Hg)
Hg)
en Hg)
La solucion se colo en pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 900 micrometros sobre la cara de HDPE no brillante del sustrato de papel 6330L. La pelicula se seco 27 minutos en un horno de convection por aire a 80 °C. El secado se hizo segun la invention para producir uniformidad del contenido en la pelicula resultante y se cortaron dosis unitarias de la misma. Una tira de 22 X 11 mm de la pelicula peso 51 mg. Una tira de 22 X 11 de la pelicula tuvo un valor de la disolucion por inmersion parcial (PID) a 37,2 °C de 18 segundos y duro aproximadamente 13,5 minutos en el area bucal area de la boca. Las peliculas se cortaron en tiras de 22 X 160 mm y se sellaron en aluminio para su uso en el estudio en minicerdos.
Ejemplo 14: Preparacion de tiras de pelicula de MI-NP-10-insulina de disolucion rapida para el estudio en minicerdos
Los objetivos primarios de este estudio fueron probar si las preparaciones bucales de insulina llevadas por nanoparticulas de oro incorporadas en la matriz de pelicula alcanzarian las concentraciones sistemicas adecuadas para una respuesta terapeutica y para determinar la absorcion de insulina a traves de la mucosa bucal con el fin de establecer una dosis apropiada para ser adicionalmente investigada en seres humanos.
Preparacion de nanoparticulas de insulina-oro:
a) Se enraso una solucion de nanoparticulas de oro MI-NP-10-INS (13,041 mg de oro) a 49,68 ml de agua.
Se anadio acido acetico a la solucion final para obtener un pH=4,6.
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Se anadieron 55,7 mg de insulina humana en 27,85 ml de Tris.HCl a pH 7,5.
La suspension se dejo 24 horas y despues de este tiempo se centrifugo 1 minuto a 4500 g.
Se extrajo el sobrenadante y se guardo para analisis del contenido de insulina y de oro adicional. El precipitado se resuspendio en 3,220 ml de agua para obtener una concentracion de insulina final de 500 unidades de insulina/ml.
La distribucion de tamano de las nanopartfculas de insulina-oro se determino por analisis de DLS. El contenido de insulina se determino por ensayo estandar de BCA.
La preparation final de NP de insulina-oro se realizo bajo vitrina de flujo de laminar. Todo el material de vidrio y de plastico y los disolventes usados se esterilizaron en un autoclave. Todos los desechables se suministran pre- esterilizados.
b) Contenido de insulina:
El % de union de insulina a las nanoparticulas se determino por la siguiente formula:
insulina anadida - sobrenadante de insulina
% de insulina =-----------------------------------------------------------x 100
insulina anadida
Tabla 3 - Contenido de insulina
Muestra
Insulina anadida (mg) Sobrenadante de insulina (mg) Insulina unida (mg) % de insulina unida
MI-NP-10 insulina
55,700 1,308 54,4 97,65
Resumen del analisis
Insulina: 54,4 mg de insulina Oro: 13,041 mg de oro
Volumen total: 3,23 ml de agua
Concentracion de insulina final: 16,8 mg de insulina/ml= 488 unidades/ml Concentracion de oro final: 4,037 mg de Au/ml.
c) Preparacion de la composition de la matriz de pelicula
1. 14,775 g (49,25 %) de PEO WSR N10 LEO (Colorcon)
2. 7,389 g (24,63 %) de HPMC E15 (Dow)
3. 4,924 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) (Roquette) que contiene 3,693 g (12,31 %) de solidos y 1,231 g de agua
4. 3,693 g (12,31 %) de glicerina natural (Spectrum)
5. 0,15 g (0,50 %) de monooleato de glicerilo (Spectrum)
6. 0,30 g (1,00 %) de dioxido de titanio (Brenntag)
7. 53,769 g de agua esteril (Braun)
Los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. A continuation se anadio una mezcla de los componentes 1 y 2 al cuenco. La solution se preparo como se describe a continuacion usando el Degussa Dental Multivac Compact.
40 minutos agitation = 100 rpm vacio = 60 % (17 en Hg)
40 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 90 % (26 en Hg)
12 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 95 % (27 en Hg)
8 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 98 % (28 en Hg)
Se anade agua esteril para obtener c.s.p.
4 minutos agitacion = 100 rpm vacio = 100 % (28,5 en Hg)
Se anadieron diecisiete gramos de esta solucion que contenia 6 gramos de solidos a un cuenco fabricado mas pequeno. A continuacion se anadieron 3 ml de MI-NP-10-insulina que contenia 1500 UI de insulina (Midatech) al cuenco. La solucion se agito 10 minutos a 125 rpm y vacio = 100 % (28,5 en Hg) usando Degussa Dental Multivac Compact. La solucion se colo en pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 365 micrometros sobre la cara de HDPE no brillante del papel 6330L. La pelicula se seco 20 minutos en un horno de convection por aire a 80 °C. El secado se hizo segun la invention para producir uniformidad del contenido en la pelicula resultante y se cortaron dosis unitarias de la misma. La pelicula tuvo un contenido de humedad de 3,33. La pelicula se corto en tiras de 7 X 18 mm que pesaron de 9 a 11 mg. El peso objetivo de la tira seca fue 10 mg con un intervalo de peso aceptable para dar +/- 10 % del objetivo de 9 a 11 mg. La dosificacion de insulina por tira es 2,5 UI. Las tiras tuvieron una PID de 3 segundos. Se etiquetaron diez bolsas de aluminio que
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conteman 2 tiras a 2,5 UI de insulina por tira o 5 UI de insulina por bolsa. Tambien se envasaron noventa de las tiras individuals que conteman 2,5 UI por tira a granel y se etiquetaron.
Ejemplo 15: Laminacion de la tira de pelicula de insulina de disolucion rapida sobre la pelicula oclusiva de disolucion lenta
Composicion de la matriz de pelicula de disolucion rapida
Tiras de pelicula (7 X 18 mm) de la pelicula de insulina de disolucion rapida hecha en el Ejemplo 14 anterior se centraron sobre tiras (11 X 22 mm) de la pelicula oclusiva de disolucion lenta hecha en el Ejemplo 10 anterior. Las tiras de pelicula se laminaron dejando que las tiras pasaran dos veces a traves del GBC Heat Sealer H212 usando un ajuste de calefaccion de 3. Se etiquetaron veinticuatro bolsas de aluminio que contenian 2 tiras laminadas a 2,5 UI de insulina por tira o 5 UI de insulina por bolsa.
Las peliculas laminadas de este ejemplo se enviaron para su uso en el estudio en minicerdos:
Veinticuatro bolsas de aluminio que contenian 2 tiras laminadas a 2,5 UI de insulina por tira o 5 UI de insulina por bolsa.
Ejemplo 16: Preparacion de tiras de pelicula de placebo de disolucion rapida y laminacion para dar tiras de pelicula oclusivas de disolucion lenta para el estudio en minicerdos
Composicion de pelicula de disolucion rapida
1. 14,775 g (49,25 %) de PEO WSR N10 LEO (Colorcon)
2. 7,389 g (24,63 %) de HPMC E15 (Dow)
3. 4,924 g de jarabe de maltitol (Lycasin 80/55) (Roquette) que contiene 3,693 g (12,31 %) de solidos y 1,231 g de agua
4. 3,693 g (12,31 %) de glicerina natural (Spectrum)
5. 0,15 g (0,50 %) de monooleato de glicerilo (Spectrum)
6. 0,30 g (1,00 %) de dioxido de titanio (Brenntag)
7. 68,769 g de agua destilada
Los componentes 3, 4, 5, 6 y 7 se anadieron a un cuenco de vidrio fabricado. A continuation se anadio una mezcla de los componentes 1 y 2 al cuenco. La solution se preparo como se describe a continuacion usando el Degussa Dental Multivac Compact.
40 minutos agitation =
40 minutos agitacion =
12 minutos agitacion =
8 minutos agitacion =
Se anade agua esteril para 4 minutos agitacion =
100 rpm vacio = 60 % (17 en Hg)
100 rpm vacio = 90 % (26 en Hg)
100 rpm vacio = 95 % (27 en Hg)
100 rpm vacio = 98 % (28 en Hg)
obtener c.s.p.
100 rpm vacio = 100 % (28,5 en Hg)
La solucion se colo en pelicula usando la recubridora K-Control con la barra de cuna ajustable de micrometros fijada a 365 micrometros sobre la cara de HDPE no brillante de papel 6330L. La pelicula se seco 20 minutos en un horno de convection por aire a 80 °C. El secado se hizo segun la invention para producir uniformidad del contenido en la pelicula resultante y se cortaron dosis unitarias de la misma. El contenido de humedad de la pelicula fue del 4,23 % y el peso objetivo de la tira seca fue 10 mg.
Tiras de pelicula (7 X 18 mm) de este placebo de disolucion rapida se centraron sobre tiras (11 X 22 mm) de las tiras de pelicula oclusivas de disolucion lenta hechas en el Ejemplo 10. Las tiras se laminaron dejandolas pasar dos veces a traves del GBC Heat Sealer H212 usando un ajuste de calefaccion de 3. Diez bolsas de aluminio que contenian 2 de las tiras de placebo laminadas por bolsa y se etiquetaron.
Preparacion de controles negativos y positivos Se prepararon 2 soluciones bajo vitrina de flujo laminar.
1. CONTROL NEGATIVO:
A un tampon de solucion salina esteril (0,85 % de NaCl) 20 ml: se anadio:
Fenol (40 |jl, 0,2 %) (Lote: 067K0765-Sigma-aldrich), albumina de suero bovino (0,01 mg, 0,1 %) (K40246318 936-Merck).
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La mezcla se agito durante 15 min y a continuacion el pH se ajusto a ~ 3 con HCl 1 N. La solucion se paso a traves de un filtro de 0,22 j y se cargo en un vial de 8 ml esteril y se etiqueto.
2. CONTROL POSITIVO:
A 10 ml de control negativo (antes de ajustar el pH): se anadio
Insulina (3,45 mg, 100 UI) (11 376 497 001-Roche).
La mezcla se agito durante 15 min y el pH se ajusto a -3,0 con HCl 1 N.
La solucion se paso a traves de un filtro de 0,22 |j y se cargo en un vial esteril de 8 ml. A continuacion, el vial se etiqueto.
3. Transporte para el estudio en minicerdos:
a. 2 viales de control positivo V = 6 ml: tampon de solucion salina Insulina 0,06 mM
b. 2 viales de control negativo V = 6 ml: tampon de solucion salina
c. 10 tiras de placebo (Ejemplo 13)
d. 24 bolsas de insulina MI-NP-10; cada bolsa contuvo 2 peliculas y cada pelicula contuvo 2,5 UI de insulina: (Ejemplo 12)
Protocolo
Se sintetizaron construcciones de nanoparticula que se unen a insulina humana como se ha descrito anteriormente y a continuacion se incorporaron en sistemas de administracion de tira de pelicula de polimero. Las tiras de pelicula se disolvieron en agua y entonces se inyecto una alicuota en la cavidad peritoneal de ratones diabeticos para probar la actividad biologica. Tras la inyeccion se monitorizaron los niveles de glucosa en sangre y se represento el cambio en la glucosa en sangre para cada raton.
La Figura 22 muestra los niveles de glucosa en sangre representados en una grafica. Observese que "UI" = Unidad Internacional. Los siguientes grupos se representan en el grafico de la Figura 22:
Muestra 1. Blanco - inyeccion de agua (Blanco)
Muestra 2. Insulina humana pura a una dosis de 1 UI/kg (Insulina h.)
Muestra 3. Insulina humana pura unida a nanoparticulas a dosis de 1 UI/kg (NP-Insulina)
Muestra 4. Insulina humana (1 UI/kg) disuelta en solucion de una tira de blanco. (Insulina mas tira del Ejemplo 13)
Muestra 5. Insulina humana unida a nanoparticulas depositadas sobre una tira de blanco a temperatura ambiente y luego disuelta en agua. (2 UI/kg) (Tira a RT; NP-5-Insulina depositada sobre tiras del Ejemplo 13.) Muestra 6. Insulina humana unida a nanoparticulas y fabricada en una tira a 60 grados centigrados (1 UI/kg) y luego disuelta en agua. (Tira 60 (NP5-Insulina en tiras))
Muestra 7. Solucion de una tira de blanco disuelta. (Tira de blanco; tira de pelicula de placebo del Ejemplo 13)
Muestra 8. Insulina bovina unida a una nanoparticula y fabricada en una tira a 60 grados centigrados (1 UI/kg) y luego disuelta en agua. (Tira B; insulina bovina en tiras de pelicula)
Conclusiones de las muestras 1-8
Controles
- El control (muestra 1) muestra que un blanco de agua no tiene actividad hipoglucemiante.
- El control (muestra 2) muestra que la insulina humana disminuyo transitoriamente la glucosa en sangre a valores normoglucemicos que luego volvieron a valores hiperglucemicos a los 400 minutos.
- El control (muestra 4) muestra que la formulacion de polimero disuelta de las tiras no interfiere con la actividad de insulina.
- El control (muestra 5) muestra que las nanoparticulas que contienen insulina humana que se depositaron sobre las tiras (es decir, no incorporadas en la pelicula) y se transportaron tras la production (control de transporte) fueron todavia activas.
- El control (muestra 7) muestra que el blanco de polimero disuelto de las tiras no tuvo actividad hipoglucemiante.
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Muestras de prueba
- La muestra 3 mostro que las nanoparticulas con insulina unidas fueron activas en reducir la glucosa en sangre a valores normoglucemicos. La actividad continuo 400 minutos. Los datos indican que la insulina humana unida a nanoparticulas no se disocia rapidamente de las nanoparticulas y proporciona una administracion continua de insulina, a diferencia de la insulina pura que solo tiene un corto periodo de actividad.
- La muestra 6 muestra que las nanoparticulas con insulina unidas y fabricadas a 60 grados centigrados fueron capaces de reducir la glucosa en sangre a niveles normoglucemicos. El proceso de fabrication y la temperatura no afectaron la bioactividad de la insulina unida a estas nanoparticulas, que indica que la insulina se estabiliza cuando se une. La cinetica de actividad fue similar a la de la muestra 3, sugiriendo que la insulina esta todavia unida a la nanoparticula despues de la fabricacion en una pelicula a 60 grados.
- La muestra 8 muestra que la insulina bovina sobre nanoparticulas y la fabricacion a 60 grados centigrados y que se dejo asentar a temperatura ambiente durante 2 meses era todavia biologicamente activa.
Los resultados anteriores confirman que es posible unir (o asociar estrechamente) insulina humana a una nanoparticula y que la actividad biologica de la insulina unida se mantiene durante y despues del proceso de fabricacion. Los datos tambien sugieren que la nanoparticula es critica en la estabilizacion termica de la insulina durante este proceso. La actividad biologica de la insulina humana pura sobre una nanoparticula parece ser superior a la insulina humana pura sola. Tambien la duration de la action de las nanoparticulas de insulina es mucho mas larga que la observada para la insulina humana pura. La insulina humana pura tiene una tendencia a formar agregados en solution y es solo las formas de monomero de insulina las que son activas. Estas formas de monomero son rapidamente eliminadas por el rinon, y el efecto de una inyeccion de insulina humana pura normalmente es durante dentro de 4 horas. Los resultados anteriores sugieren que las construcciones de nanoparticulas de insulina estan liberando monomeros de insulina lentamente de la particula. A los 400 minutos no se observo perdida de actividad de insulina en los ratones. Sin embargo, la fase inicial de actividad fue similar a la de la insulina humana pura. Las nanoparticulas liberan algo de insulina inmediatamente (de accion rapida) y luego distribuyen una reserva de insulina. A las 7 horas esta reserva no se ha agotado todavia. A los pacientes diabeticos normalmente se les administra una mezcla de insulina de accion rapida (actua durante las 6 primeras horas) e insulina de accion lenta (empieza despues de 6 horas y continua durante hasta 24 horas). Sin desear quedar ligado a teoria alguna, parece de estos datos preliminares que las nanoparticulas de insulina estan comportandose como una combination de insulina de accion rapida y lenta. Este comportamiento cinetico tambien se observa para la liberation de farmacos de nanoparticulas mediante glutation (una fase rapida y luego una fase de liberation lenta hasta 24 horas). Parece que mecanismos de intercambio esterico/quimico similares tambien se aplican a la liberacion de peptidos (insulina) de nanoparticulas.
Estos resultados tienen implicaciones significativas para el uso de nanoparticulas para la administracion de peptidos tales como insulina usando tecnologia de administracion de pelicula.
Prueba in vivo en minicerdos
Un grupo de tres minicerdos ayuno durante la noche y luego se anestesiaron. A continuation se inyectaron con 2 UI de insulina humana subcutaneamente. Se uso un 4° animal como control y se trato identicamente, pero se inyecto con tampon esteril. Se tomaron muestras de sangre a intervalos conocidos hasta 180 minutos. Tras este tratamiento, los minicerdos se administraron un periodo de lavado de una semana y el experimento se repitio con la inyeccion subcutanea (sc) sustituida con dos tiras de polimero (Ejemplo 13) que contenian nanoparticulas con insulina acoplada a una concentration de 2,5 UI de insulina humana por tira para administracion transbucal (tb). Se tomaron de nuevo muestras de sangre a intervalos regulares hasta un periodo de 180 minutos. El plasma sanguineo se analizo para niveles de glucosa en sangre, insulina y peptido C.
Niveles de peptido C
Los resultados se muestran en la Figura 23. La medicion del peptido C humano es comun en pacientes diabeticos. Un nivel reducido de peptido C se considera que es una indication de niveles elevados de insulina exogena que conduce a una reduction de insulina endogena en el paciente. En el caso del experimento de los presentes inventores, los graficos de todos los animales estan de acuerdo con la supresion de la produccion de insulina endogena. Para el cerdo 2 (vease la Figura 23 B)), que tuvo el mayor intervalo dinamico, los datos sugieren que esta respuesta es mas rapida que en la administracion sc. Los otros animales no fueron informativos como resultado de su menor intervalo dinamico. Debe observarse que para todos los animales tratados, los niveles se redujeron por debajo del nivel minimo detectable (36,3 pM), mientras que el animal de control mantiene niveles medibles.
Niveles de glucosa en sangre
Los datos de glucosa en sangre se representan como valores absolutos y se muestran en la Figura 24. Cada grafico muestra las representaciones para las dos series completas, datos de inyeccion subcutanea a la izquierda y datos
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transbucales a la derecha. El conjunto de graficos de las Figuras 24 A) - C) tienen los datos de control promediados a lo largo de los dos experimentos. Esto representa, por tanto, un estudio longitudinal en el que cada animal actua eficazmente de su propio control, mostrando la parte izquierda del grafico como un animal respondio a insulina sc y el lado derecho como el mismo animal respondio a la insulina tb siete dias despues. La comparacion de los paneles izquierdo y derecho indica la diferencia en las respuestas, tanto con el tiempo como en magnitud. Como se ha establecido, los graficos se representan contra el animal de control, que recibio agua esteril para el primer experimento y una tira de blanco en el segundo experimento.
Otra consideracion es que la bibliografia sugiere que en minicerdos anestesiados la produccion de insulina se suprime, conduciendo a niveles significativamente mayores de glucosa en sangre. La implicacion aqui es que en animales no anestesiados los presentes inventores podrian esperar ver una elevada respuesta no solo a la insulina sc, sino tambien a la insulina transbucalmente administrada mediante las tiras.
Conclusiones referentes a los niveles de glucosa en sangre
1. Basandose en el comparador longitudinal para la inyeccion sc de control positivo, la reduccion de niveles de glucosa en sangre se ha logrado en los animales tb, que esta de acuerdo con la presencia de insulina y a un grado tan bueno como la administracion sc.
2. Que en vista de la respuesta al anestesico usado como se indica en la bibliografia, en la que se ha observado que los niveles de glucosa aumentan, podria concluirse que los resultados obtenidos son incluso mas significativos que lo que indican los niveles medidos.
Niveles de insulina
La Figura 25 muestra los datos obtenidos de la medicion de insulina en las muestras.
La Figura 25 A) muestra los niveles de insulina |jU/ml para el minicerdo 1 de control durante el experimento de insulina subcutanea (sc) y el experimento de insulina transbucal (tb).
La Figura 25 B) muestra los datos de niveles de insulina del dia 0, jU/ml, presentes en los minicerdos 2, 3 y 4 despues de la inyeccion de 2,5 UI de insulina humana. Los datos corregidos para cambios en los niveles de referencia mostrados en la Figura 21 A) (Animal 1 sc) se representaron desde el momento de 5 min en adelante.
La Figura 25 C) muestra los datos de niveles de insulina del dia 7, jU/ml, presentes en los minicerdos 2, 3 y 4 despues de transbucal de 5 UI de tiras de insulina humana. Datos corregidos para cambios en los niveles de referencia de insulina mostrados en la Figura 25 A) (Animal 1 tb).
Observaciones referentes a los niveles de insulina:
1. El analisis longitudinal sugiere que la administracion tb fue tan buena como la insulina sc y quizas tuvo una aparicion mas rapida en algunos de los minicerdos.
2. Las mediciones de insulina disponibles en este momento (vease anteriormente) parecen soportar la conclusion extraida de los niveles de glucosa en sangre. Concretamente, que los presentes inventores han logrado la absorcion de insulina humana de las tiras a traves de la membrana bucal.
3. Las mediciones de peptido C proporcionan adicionalmente soporte para las conclusiones 1. y 2.
4. El intervalo dinamico de los presentes inventores para la respuesta en este experimento es muy pequeno, ya que los minicerdos pasaron hambre y tuvieron bajos niveles de glucosa en sangre. Los datos tambien muestran que, incluso con las inyecciones de insulina sc de control positivo, los menores valores que los presentes inventores pueden alcanzar razonablemente es 2,5-3 mM de glucosa en sangre. Estos animales tienen tendencia a hipoglucemia y asi el higado producira glucosa para prevenir los niveles que caen mas bajos.
5. El cerdo de control tambien tuvo una reduccion sustancial en la glucosa en sangre, pero en una escala absoluta, los niveles mas bajos siempre estan por encima de los animales tratados con insulina. El cerdo de control tambien tuvo mayor glucosa en sangre en ayunas, pero los presentes inventores entienden que esto esta dentro del intervalo normal de variabilidad para esta raza de minicerdo. Todos los minicerdos tratados tuvieron puntos de partida similares para la glucosa en sangre en reposo.
Los datos obtenidos para los niveles de glucosa en sangre, insulina y peptido C muestran que los presentes inventores han logrado la absorcion transbucal de insulina de las tiras y que esto ha producido una respuesta biologica en los minicerdos a un grado tan eficaz como la respuesta de control de una inyeccion subcutanea de 2 UI.

Claims (27)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema de administracion de pelicula terapeutica o bioeficaz que comprende:
    (a) una o mas matrices de pelicula que comprenden al menos un poKmero;
    (b) una pluralidad de nanopartfculas incorporadas en al menos una de dichas matrices de pelicula, comprendiendo dichas nanoparticulas:
    (i) un nucleo que comprende un metal;
    (ii) una corona que comprende una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos comprende un resto de hidrato de carbono; y
    (iii) al menos un peptido unido a la corona.
  2. 2. El sistema de administracion de pelicula segun la reivindicacion 1, en el que el peptido esta seleccionado del grupo que consiste en: insulina, GLP-1, IGF1, IGF2, relaxina, INSL5, INSL6, INSL7, polipeptido pancreatico (PP), peptido tirosina tirosina (PTT), neuropeptido Y, oxitocina, vasopresina, GnRH, TRH, CRH, GHRH/somatostatina, FSH, LH, TSH, CGA, prolactina, ClIP, ACTH, MSH, enorfinas, lipotropina, GH, calcitonina, PTH, inhibina, relaxina, hCG, HPL, glucagones, insulina, somatostatina, melatonina, timosina, timulina, gastrina, grelina, timopoyetina, CCK, secretina de GIP, motina VIP, enteroglucagon, IGF-1, IGF-2, leptina, adiponectina, resistina, osteocalcina, renina, EPO, calicitrol, ANP, BNP, quimiocinas, citocinas, adipocinas y analogos biologicamente activos de los mismos.
  3. 3. El sistema de administracion de pelicula segun la reivindicacion 2, en el que el peptido es capaz de estimular una reduccion en los niveles de glucosa en sangre en un sujeto mamifero.
  4. 4. El sistema de administracion de pelicula segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el peptido es insulina humana monomerica y/o dimerica.
  5. 5. El sistema de administracion de pelicula segun la reivindicacion 1, en el que dicho al menos un peptido comprende dos, tres, cuatro, cinco o mas especies diferentes de peptido.
  6. 6. El sistema de administracion de pelicula segun la reivindicacion 5, en el que dicho al menos un peptido comprende insulina y GLP-1.
  7. 7. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    (i) dicho al menos un ligando que comprende un resto de hidrato de carbono esta seleccionado del grupo que
    consiste en: 2'-tioetil-a-D-galactopiranosido, 2'-tioetil-p-D-glucopiranosido, 2'-tioetil-2-acetamido-2-desoxi-p-D- glucopiranosido, 5-tiopentanil-2-desoxi-2-imidazolacetamido-a,p-D-glucopiranosido y 2'-tioetil-a-D-
    glucopiranosido, y en donde dicho al menos un ligando que comprende un resto de hidrato de carbono esta ligado covalentemente al nucleo mediante el azufre del tiol; y/o
    (ii) dicha pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo comprende ademas al menos un ligando no de hidrato de carbono, opcionalmente en donde dicho al menos un ligando no de hidrato de carbono comprende 1- amino-17-mercapto-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanol ligado covalentemente al nucleo mediante el azufre del tiol.
  8. 8. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    al menos 5 o mas moleculas de peptido estan unidas por nucleo; y/o dicho al menos un peptido esta unido no covalentemente a la corona.
  9. 9. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nucleo de nanoparticula comprende un componente divalente, opcionalmente en el que dicho componente divalente esta seleccionado del grupo que consiste en cinc, magnesio, cobre, niquel, cobalto, cadmio o calcio, sus oxidos y sales de los mismos.
  10. 10. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    (i) la una o mas matrices de pelicula se forman evaporando un vehiculo disolvente de las matrices para formar una pelicula viscoelastica en el plazo de los 10 primeros minutos de aplicar energia termica o por irradiacion, por lo que las nanoparticulas se encierran o se previene sustancialmente que migren con las matrices para proporcionar un sistema de administracion de pelicula con una distribution uniforme de las nanoparticulas;
    (ii) la una o mas matrices de pelicula comprenden dos capas de pelicula que tienen propiedades de liberation diferentes;
    (iii) la una o mas matrices de pelicula comprenden al menos un polimero soluble en agua o hinchable en agua; y/o
    (iv) las nanoparticulas estan distribuidas dentro de dicha una de las matrices de forma que las nanoparticulas o
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    el peptido llevado por las nanoparticulas por unidad de dosificacion no varia mas de aproximadamente el 10 % en peso.
  11. 11. El sistema de administration de peKcula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un agente potenciador de la permeation y/o de la penetration, opcionalmente en donde el agente potenciador de la permeacion o de la penetracion esta seleccionado del grupo que consiste en derivados de acido graso de mono- y diacilglicerol de cadena media, tensioactivos sinteticos y naturales, acidos grasos de cadena media y sales y esteres de los mismos, sales biliares, agentes quelantes, detergentes, fosfolipidos, lecitinas, cetomacrogeles, glicerol y polialquilenglicoles y sus esteres, salicilatos, polisorbatos, sulfoxidos de alquilo, alcanoles, acidos grasos y sus esteres y alcoholes correspondientes, urea y ureas ciclicas, derivados de pirrolidona, alquilamidas y amidas ciclicas, tensioactivos anionicos, tensioactivos cationicos, tensioactivos no ionicos, cetonas, oxidos de alquilo, oxidos de cicloalqueno, aceites, alquilglucosidos, zonula ocluyente, alcoholes, y combinaciones de los mismos.
  12. 12. El sistema de administracion de pelicula segun la reivindicacion 10, en el que el al menos un polimero soluble en agua o hinchable en agua esta seleccionado del grupo que consiste en poli(oxido de etileno), celulosa, un derivado de celulosa, pululano, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinilico), polietilenglicol, copolimeros de carboxivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arabiga, acido poliacrilico, copolimero de metacrilato de metilo, copolimeros de carboxivinilo, almidon, gelatina y combinaciones de los mismos, solos o en combination con poli(oxido de etileno).
  13. 13. El sistema de administracion de pelicula de la reivindicacion 10, en el que el al menos un polimero soluble en agua o hinchable en agua esta seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, acetato- ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalatos de vinilo), gelatina ftalatada, gelatina reticulada, copolimeros de poli(acido lactico)/poli(acido glicolico)/polietilenglicol, policaprolactona y combinaciones de los mismos.
  14. 14. El sistema de administracion de pelicula de la reivindicacion 10, en el que el al menos un polimero soluble en agua o hinchable en agua esta seleccionado del grupo que consiste en copolimero de metacrilato de metilo, polimero de acido poliacrilico, poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico) (PLA), copolimeros de poli(acido lactico)/poli(acido glicolico)/polietilenglicol, polidioxanos, polioxalatos, poli(a-esteres), polianhidridos, poliacetatos, policaprolactonas, poli(ortoesteres), poliaminoacidos, poliaminocarbonatos, poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, poli(cianoacrilatos de alquilo), y mezclas y copolimeros de los mismos.
  15. 15. El sistema de administracion de pelicula de la reivindicacion 10, en el que dicho polimero comprende ademas un polimero seleccionado del grupo que consiste en alginato de sodio, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arabiga, almidon, gelatina, carragenina, goma garrofin, dextrano, goma gellan y combinaciones de los mismos.
  16. 16. El sistema de administracion de pelicula de la reivindicacion 12, en el que dicho polimero comprende ademas un polimero seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalatos de vinilo), gelatina ftalatada, gelatina reticulada, copolimeros de poli(acido lactico)/poli(acido glicolico)/polietilenglicol, policaprolactona, copolimero de metacrilato de metilo, polimero de acido poliacrilico, poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico) (PLA), copolimeros de poli(acido lactico)/poli(acido glicolico)/polietilenglicol, polidioxanos, polioxalatos, poli(a-esteres), polianhidridos, poliacetatos, policaprolactonas, poli(ortoesteres), poliaminoacidos, poliaminocarbonatos, poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, poli(cianoacrilatos de alquilo), alginato de sodio, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arabiga, almidon, gelatina, carragenina, goma garrofin, dextrano, goma gellan y combinaciones de los mismos.
  17. 17. El sistema de administracion de pelicula de la reivindicacion 12, en el que dicho disolvente esta seleccionado del grupo que consiste en agua, disolvente organico polar y combinaciones de los mismos.
  18. 18. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las nanoparticulas estan uniformemente distribuidas dentro de la al menos una o mas matrices de pelicula.
  19. 19. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el contenido de agua total es de aproximadamente el 10 % o menos en peso del sistema de administracion.
  20. 20. El sistema de administracion de pelicula segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las nanoparticulas se incorporan o depositan sobre la superficie de la una o mas matrices de pelicula.
  21. 21. Un proceso de preparation de una pelicula que tiene una distribution sustancialmente uniforme de componentes, que comprende las etapas de:
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    (a) formar una matriz de poKmero capaz de fluir que comprende un poKmero soluble en agua o hinchable en agua, un disolvente y un componente que lleva el principio activo, comprendiendo dicho componente que lleva el principio activo una pluralidad de nanoparticulas que comprenden:
    (i) un nucleo que comprende un metal;
    (ii) una corona que comprende una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos comprende un resto de hidrato de carbono; y
    (iii) un peptido unido a la corona;
    teniendo dicha matriz una distribution uniforme de dicho principio activo;
    (b) colar dicha matriz de polimero capaz de fluir;
    (c) evaporar al menos una portion de dicho disolvente de dicha matriz de polimero capaz de fluir para formar una pelicula viscoelastica en el plazo de aproximadamente 10 minutos o menos para mantener dicha distribucion uniforme de dicho principio activo encerrando o previniendo sustancialmente la migration de dicho principio activo dentro de dicha pelicula viscoelastica; y
    (d) formar una pelicula resultante de dicha pelicula viscoelastica, en donde dicha pelicula resultante tiene un contenido de agua del 10 % o menos y dicha distribucion uniforme de principio activo se mantiene mediante dicho cierre o previniendo sustancialmente la migracion de dicho principio activo.
  22. 22. El proceso segun la reivindicacion 21, en el que la pelicula viscoelastica se forma en el plazo de aproximadamente 4 minutos.
  23. 23. El proceso de la reivindicacion 21 o la reivindicacion 22, que incluye adicionalmente la etapa de formar una segunda capa de pelicula dispuesta encima.
  24. 24. Un proceso de preparation de una pelicula que tiene una distribucion sustancialmente uniforme de componentes, que comprende las etapas de:
    (a) formar una premezcla de mezcla madre que comprende un disolvente y un polimero seleccionado del grupo que consiste en polimeros solubles en agua, polimeros hinchables en agua y combinaciones de los mismos;
    (b) anadir un componente que lleva el principio activo a una cantidad predeterminada de dicha premezcla de mezcla madre para formar una matriz de polimero capaz de fluir, comprendiendo dicho componente que lleva el principio activo una pluralidad de nanoparticulas que comprenden:
    (i) un nucleo que comprende un metal;
    (ii) una corona que comprende una pluralidad de ligandos ligados covalentemente al nucleo, en la que al menos uno de dichos ligandos comprende un resto de hidrato de carbono; y
    (iii) un peptido unido a la corona; teniendo dicha matriz una distribucion uniforme de dicho principio activo;
    (c) colar dicha matriz de polimero capaz de fluir;
    (d) evaporar al menos una porcion de dicho disolvente de dicha matriz de polimero capaz de fluir para formar una pelicula viscoelastica en el plazo de aproximadamente 10 minutos o menos para mantener dicha distribucion uniforme de dicho componente que lleva el principio activo encerrando o previniendo sustancialmente la migracion de dicho principio activo dentro de dicha pelicula viscoelastica; y
    (e) formar una pelicula resultante de dicha pelicula viscoelastica, en donde dicha pelicula resultante tiene un contenido de agua del 10 % o menos y dicha distribucion uniforme de componente que lleva el principio activo se mantiene mediante dicho cierre o previniendo sustancialmente la migracion de dicho componente que lleva el principio activo.
  25. 25. Un sistema de administration de pelicula como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un metodo de tratamiento medico.
  26. 26. Un sistema de administracion de pelicula como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un metodo de tratamiento medico, en el que el peptido es como se define en la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4 y en donde el metodo es un metodo para tratar la diabetes en un sujeto mamifero que lo necesita.
  27. 27. Un sistema de administracion de pelicula como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso segun la reivindicacion 26, en donde el metodo comprende o comprende ademas la administracion del sistema de administracion de pelicula al sujeto mediante una superficie o una membrana mucosas o de tejido de organo, opcionalmente en donde el metodo comprende la administracion transbucal del sistema de administracion de pelicula al sujeto.
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