KR20020084233A - 맛 차단제로서 이온 교환 수지를 함유하는 고속 용해 경구소모 필름 - Google Patents

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KR20020084233A
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워너-램버트 캄파니
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Abstract

식용 필름을 포함한 생리학적으로 허용 가능한 필름이 개시된다. 이 필름은 수용성 필름 형성 중합체, 예컨대 플루란 및 맛 차단된 제약학적 활성제, 예컨대 덱스트로메토르판을 포함한다. 맛 차단제는 바람직하게는 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌을 포함하는 술폰화 중합체 이온 교환 수지, 예컨대 AMBERLITE이다. 필름 제조 방법도 또한 개시된다.

Description

맛 차단제로서 이온 교환 수지를 함유하는 고속 용해 경구 소모 필름{FAST DISSOLVING ORALLY CONSUMABLE FILMS CONTAINING AN ION EXCHANGE RESIN AS A TASTE MASKING AGENT}
식용 필름 부형제 중의 제약학적 활성제를 투여하는 것이 공지되어 있다.
예를 들면, 국제 특허 출원 공개 제 WO99/17753 호는 소화관 중에서 흡착되는 약품 전달용 고속 용해 필름을 개시한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO98/26780 호는 구강 중 활성 물질의 적용 및 방출을 위한 평판, 호일, 종이 또는 웨이퍼 유형의 프리젠테이션(presentation)을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 제 WO98/26780 호에 개시된 특정 활성 성분은 부프레노르핀이다.
국제 특허 출원 공개 제 WO98/20862 호는 화장품 또는 제약학적 활성 물질을 함유할 수 있는 구강용 필름을 개시한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO98/26763 호는 활성 물질의 구강내로의 방출을 위한 평판, 호일, 종이 또는 웨이퍼 유형의 프리젠테이션을 개시한다. 개시된 특정 활성제는 아포모르핀이다.
미국 특허 출원 제 09/395,104 호는 또한 식용 필름 부형제 중 제약학적 약품의 전달을 개시한다.
오자끼(Ozaki) 등의 미국 특허 제 5,411,945 호는 플루란 결합제 및 식용 필름(실시예 B-2)을 포함한, 그에 의해 제조된 제품을 개시한다. 제품은 플루란에 추가하여 다양한 성분, 예컨대 기타 다당류, 항균제, 향미부여제 및 제약학적 활성 물질을 포함할 수 있다(컬럼 4, 5-15행).
히지야(Hijiya) 등의 미국 특허 제 3,784,390 호는 플루란 필름 및 식품, 약품 및 기타 산소 민감성 물질을 코팅 및 포장하기 위한 물질로서의 그의 용도를 개시한다. 이 특허 중의 모든 실시예는 뜨거운 물 중에서 플루란을 혼합하도록 교시한다.
이온 교환 수지를 제약학적 활성제와 합하여 지속성 방출 제제를 제공하는 것이 또한 공지되어 있다.
예를 들면, 웬(Wen) 등의 미국 특허 제 6,001,392 호는 폴리스티렌 술포네이트 이온 교환 수지에 흡착된 덱스트로메토르판을 함유하는 경구 투여용의 제어-방출 시럽 현탁액을 개시한다. 제약학적 필름은 개시되어 있지 않다.
아이치맨(Eichman)의 미국 특허 제 5,980,882 호는 약품의 분해 속도를 저하시키는데 유효한 양의 킬레이트화제를 약품-수지 복합물에 첨가하는 것을 포함하는, 약품-수지 복합물 함유 제약학적 조성물의 안정성 개선 방법을 개시한다. 아이치맨은 약품을 이온 교환 수지와 복합하는 것으로 약품의 맛을 차단할 수 있다는 것은 교시했지만, 제약학적 필름은 개시되어 있지 않다.
본 발명자들은 이온 교환 수지가 고속 용해 경구 소모 필름 중에서 맛 차단제로서 작용할 수 있다는 제안을 선행 기술로부터 전혀 알 수 없었다. 따라서, 본 발명의 목적은 제약학적 활성제의 맛을 차단하기 위한 이온 교환 수지를 함유하는 고속 용해 경구 소모 필름을 제공하는 것이다.
상기 인용된 모든 문헌이 참고문헌으로 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 1종 이상의 수용성 중합체, 1종 이상의 제약학적 활성제 및 1종 이상의 맛 차단제를 포함하는, 소비자의 입에 부착되고 입안에서 용해되는데 적합한 소모 필름을 제공한다.
수용성 성분을 물에 용해시켜서 수용액을 제공하고;
1종 이상의 수용성 필름 형성제 및 1종 이상의 안정제를 혼합하여 필름 형성 혼합물을 제공하고;
필름 형성 혼합물 및 수용액을 합하여 수화 중합체 겔을 제공하고;
기름을 혼합하여 기름 혼합물을 형성하고;
기름 혼합물을 수화 중합체 겔에 첨가하고 혼합하여 균일한 겔을 제공하고;
균일한 겔을 기판에 캐스팅하고;
캐스트 겔을 건조시켜서 필름을 제공하는 것을 포함하는, 본 발명의 소모 필름의 제조 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 제약학적 활성제의 맛에 대한 차단제를 함유하는 고속 용해 경구 소모 필름, 및 보다 구체적으로 맛 차단제로서 이온 교환 수지를 함유하는 상기한 바와 같은 필름에 관한 것이다.
본 발명은 소비자의 입에 부착되고 입 안에서 용해되어 제약학적 활성제를 전달하는데 특히 적합한 생리학적으로 허용 가능한 필름을 제공한다. 본 발명에 따른 바람직한 필름은 제약학적 활성제, 이온 교환 수지, 필름 형성제, 및 1종 이상의 하기 추가 성분: 물, 항균제, 가소제, 향료, 타액 자극제, 냉각제, 계면활성제, 안정제, 유화제, 증점제, 결합제, 착색제, 감미료, 방향제, 트리글리세라이드, 보존제, 폴리에틸렌 옥사이드, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다.
본 명세서 중에 사용된 표현 "생리학적으로 허용 가능한"은 환자에게 투여시 부작용을 야기함이 없이 적당하게 견뎌질 수 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 이 표현은 식용 화합물을 포함한다.
본 명세서 중에 사용된 표현 "제약학적 활성제"는 이것이 투여된 체내 및(또는) 체상에서 구조적 및(또는) 기능적 변화를 촉진하는 식품이외의 약품을 포함하는 것을 의미한다. 이들 약품은 특별하게 제한되는 것은 아니나; 생리학적으로 허용 가능해야 하고 필름과 혼화성이어야 한다. 적합한 제약학적 활성제는 하기를 포함하나, 이들로만 제한되는 것은 아니다:
A. 항균제, 예컨대 트리클로산, 세틸 피리듐 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 4차 암모늄 염, 아연 화합물, 산귀나린, 플루오라이드, 알렉시딘, 옥토니딘, EDTA 등;
B. 비-스테로이드 항-염증 약품, 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 디플루니살, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 톨메틴 나트륨, 인도메타신 등;
C. 진해제, 예컨대 벤조나테이트, 카라미펜 에디실레이트, 멘톨, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 클로페디아놀 히드로클로라이드 등;
D. 충혈제거제, 예컨대 슈도에페드린 히드로클로라이드, 페닐에페린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 술페이트 등;
E. 항히스타민제, 예컨대 브롬페니르아민 말레이트, 클로르페니르아민 말레이트, 카르비녹사민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 덱스클로르페니르아민 말레이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 아자타딘 멜레이트, 디펜히드라민 시트레이트, 독실아민 숙시네이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 피릴아민 말레이트, 트리펠렌아민 시트레이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 아크리바스틴, 로라타딘, 브롬페니르아민, 덱스브롬페니르아민 등;
F. 거담제, 예컨대 구아이페네신, 이페칵, 칼륨 요다이드, 테르핀 히드레이트 등;
G. 항이뇨제, 예컨대 로페르아미드 등;
H. H2-길항근, 예컨대 파모티딘, 라니티딘 등;
I. 양자 펌프 저해제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸 등;
J. 전신 비선택적 CNS 억제제, 예컨대 지방족 알콜, 바르비투레이트 등;
K. 전신 비선택적 CNS 자극제, 예컨대 카페인, 니코틴, 스트리키닌, 피크로톡신, 펜틸렌테트라졸 등;
L. CNS 기능을 선택적으로 변경하는 약품, 예컨대 페니히단토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 카르밤아제핀, 에토숙시미드, 메트숙시미드, 펜숙시미드, 트리메타디온, 디아제팜, 벤조디아제핀, 펜아세미드, 펜에투리드, 아세타졸아미드, 술티암, 브로마이드 등;
M. 항파킨슨증후군 약품, 예컨대 레보도파, 아만타딘 등;
N. 마취-진통제, 예컨대 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 메토폰, 옥시모르폰, 레보르판올, 코데인, 히드로코돈, 자이코돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손 등;
O. 진통-해열제, 예컨대 살리실레이트, 페닐부타존, 인도메타신, 펜아세틴 등; 및
P. 정신약리학적 약품, 예컨대 클로르프로마진, 메토트리메프라진, 할로페리돌, 클로자핀, 레세르핀, 이미프라민, 트라닐시프로민, 페넬진, 리튬 등.
본 발명에 따른 고속 용해 필름에 사용될 수 있는 제약학적 활성제의 양은 유효량의 제약학적 활성제를 제공하기 위해 필요한 투여량에 의존한다. 고속 용해 경구 필름 1조각 당 전달될 수 있는 특정 제약학적 활성제의 투여량의 예를 표 A에서 검토한다.
제약학적 활성제 바람직한 투여량
클로르페니르아민 말레이트 4mg
브롬페니르아민 말레이트 4mg
덱스클로르페니르아민 2mg
덱스브롬페니르아민 2mg
트리프롤리딘 히드로클로라이드 2.5mg
아크리바스틴 8mg
아자타딘 말레이트 1mg
로라티딘 10mg
페닐에프린 히드로클로라이드 10mg
덱스트로메토르판 히드로브로마이드 10-30mg
케토프로펜 12.5-25mg
수마트립탄 숙시네이트 35-70mg
졸미트립탄 2.5mg
로페르아미드 2mg
파모티딘 10mg
니코틴 2mg
디펜히드라민 히드로클로라이드 12.5-25mg
슈도에페드린 히드로클로라이드 30mg
본 발명의 필름에 사용하기에 바람직한 이온 교환 수지는 수용성이며 이온성의 또는 적절한 조건의 pH에서 이온화될 수 있는 공유 결합된 작용기를 함유하는 약리학적으로 비활성인 유기 또는 무기 매트릭스로 구성된다. 유기 매트릭스는 합성(예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 술폰화 스티렌, 술폰화 디비닐벤젠의 중합체 또는 공중합체), 또는 부분적으로 합성(예를 들면, 변형된 셀룰로스 및 덱스트란)일 수 있다. 무기 매트릭스는 또한, 예를 들면 이온성 기의 첨가에 의해 변형된 실리카겔일 수 있다. 공유 결합 이온기는 강 산성(예를 들면, 술폰산), 약 산성(예를 들면, 카르복실산), 강 염기성(예를 들면, 4차 암모늄), 약 염기성(예를 들면, 1차 아민)이거나, 산성 및 염기성 기의 복합일 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피에 사용하기에 그리고 물의 탈이온화와 같은 분야에 적합한 이온 교환제의 유형이 이러한 제어-방출 약품 제제에 사용하기에 적합하다. 그러한 이온 교환제는 에이치. 에프. 왈톤(H. F. Walton)의 문헌["Principles of Ion Exchange"(312-343면)]에 기술되어 있다. 본 발명에 유용한 이온 교환 수지는 그램 당 약 6밀리당량(meq/g) 미만, 바람직하게는 약 5.5meq/g 미만의 교환능을 갖는다.
수지는 당업계에 통상적으로 공지되어 있는 폴리스티렌을 가교결합시킬 수 있는 이가 화합물로부터 선택된 가교결합제에 의해 가교결합된다. 바람직하게는, 가교결합제는 디비닐 또는 폴리비닐 화합물이다. 가장 바람직하게는 가교결합제는 디비닐벤젠이다. 수지는 전체 수지를 기준으로 하여 약 3 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 4 내지 약 16중량%, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 10중량%, 가장 바람직하게는 약 8중량%의 정도로 가교결합된다. 수지는 당업계에 공지된 방법에 의해 가교결합제에 의해 가교결합된다.
이온 교환 수지의 크기는 바람직하게는 약 20 내지 약 200마이크로미터의 범위내이어야 한다. 실질적으로 하한 미만의 입자 크기는 가공의 모든 단계에서 취급하기 어렵다. 실질적으로 상한 초과의 입자 크기, 예를 들면 약 1000마이크로미터 까지의 직경을 갖는 구형의 상업적으로 구입할 수 있는 이온 교환 수지는 액체 투여 형태 중에서 모래가 있는 느낌을 가지며 건조-수화 사이클에 적용시 분쇄되는 경향이 보다 크다.
본 발명에 유용한 대표적인 수지는 AMBERLITE IRP-69(롬 앤 하스(Rohm and Hass)로부터 구입) 및 Dow XYS-40010.00(더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company)로부터 구입)을 포함한다. 둘 다 이온 교환능이 약 4.5 내지 5.5meq/g 건조 수지(H+-형)인, 8%의 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌으로 구성된 술폰화 중합체이다. 이들은 물리적 형태가 근본적으로 상이하다. AMBERLITE IRP-69는 AMBERLITE IRP-120인 큰 크기의 모구를 분쇄하여 제조된 47 내지 149마이크로미터의 크기 범위의 불규칙한 형태의 입자를 포함한다. Dow XYS-40010.00 제품은 45 내지 150마이크로미터 크기 범위의 구형 입자를 포함한다. 또 하나의 유용한 교환 수지, Dow XYS-40013.00은 8%의 디비닐벤젠과 가교결합되고 4차 암모늄기로 작용기화된 폴리스티렌으로 구성된 중합체이며; 이의 교환능은 보통 대략 3 내지 4meq/g 건조 수지의 범위 내이다.
가장 바람직한 수지는 AMBERLITE IRP-69이다. 그러나, 보다 덜 바람직한 실시양태에서는, 맛 차단제는 이온 교환 수지일 필요는 없다. 이들 실시양태에 있어서, 맛 차단제는 예를 들면, 마그네슘 트리실리케이트일 수 있다. 예를 들어 피터스(Peters) 등의 미국 특허 제 4,650,663 호 및 제 4,581,232 호를 참고한다. 맛은 중합체, 예컨대 EDURAGIT E(롬 앤 하스) 및(또는) 셀룰로스 물질, 예컨대 에틸셀룰로스 등에 의해서도 차단될 수 있다.
본 발명에 따른 필름에 사용되는 필름 형성제는 플루란, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 잔탄 고무, 트라가칸트 고무, 구아 고무, 아카시아 고무, 아라비아 고무, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 아밀로스, 고 아밀로스 전분, 히드록시프로필화 고 아밀로스 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콩 단백 분리물, 유장 단백 분리물, 카제인 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 필름 형성제는 필름의 약 0.01 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 45 내지 약 70중량%, 보다 더 바람직하게는 필름의 약 60 내지 약 65중량%의 범위의 양의 플루란이다.
본 명세서 중에서 최종 제품(즉, 필름, 필름을 제조하기 위해 사용되는 배합물과는 대조됨)에 대하여 언급된 용어 "중량%"는 특별한 언급이 없는 한, 주 성분에 의한 총 건조 중량의 백분율을 나타낸다. 이러한 이론치는 실험치와는 상이할 수 있는데, 실제로 필름은 전형적으로 제조시에 사용된 물 및(또는) 에탄올의 약간을 포함할 수 있기 때문이다.
비교적 높은 함량의 기름을 함유하는 실시양태에 있어서, 습윤제가 필름 중에 상당한 양으로 포함되지 않도록 하여(보다 바람직하게는 필름 중에 습윤제가 존재하지 않도록 하여), 과도하게 습윤된, 자체 부착 필름이 제조되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 특히, 기름 고함량 필름은 습윤제이기도 한 글리세린이 아닌 가소제 및 약한 습윤제인 소르비톨이 아닌 감미료와 배합되는 것이 바람직하다.
타액 자극제도 또한 본 발명에 따른 필름에 첨가될 수 있다. 유용한 타액 자극제는 미국 특허 제 4,820,506 호에 개시되어 있다. 타액 자극제는 식품 산, 예컨대 시트르산, 락트산, 말산, 숙신산, 아스코르브산, 아디프산, 푸마르산 및 타르타르산을 포함한다. 바람직한 식품 산은 시트르산, 말산 및 아스코르브산이다. 필름 중 타액 자극제의 양은 약 0.01 내지 약 12중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 6중량%이다.
바람직한 가소제는 약 0 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0 내지 약 2중량% 범위 양의 트리아세틴을 포함한다. 기타 적합한 가소제는 모노아세틴 및 디아세틴을 포함한다.
바람직한 냉각제는 약 0.001 내지 약 2.0중량%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.4중량% 범위의 양의 모노멘틸 숙시네이트를 포함한다. 모노멘틸 숙시네이트 함유 냉각제는 메인사(Mane, Inc.)로부터 구입할 수 있다. 기타 적합한 냉각제는 WS3, WS23, Ultracool II 등을 포함한다.
바람직한 계면활성제는 지방산의 모노 및 디글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 예컨대 Atmos 300 및 Polysorbate 80을 포함한다. 계면활성제는 필름의 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 첨가될 수 있다. 기타 적합한 계면활성제는 플루론산, 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
바람직한 안정제는 필름의 약 0 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2중량% 범위의 양의 잔탄 고무, 로커스트콩 고무 및 카라기난을 포함한다. 기타 적합한 안정제는 구아 고무 등을 포함한다.
바람직한 유화제는 필름의 약 0 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.7중량% 범위의 양의 트리에탄올아민 스테아레이트, 4차 암모늄 화합물, 아카시아, 젤라틴, 레시틴, 벤토나이트, 비검 등을 포함한다.
바람직한 증점제는 약 0 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5중량% 범위의 양의 메틸셀룰로스, 카르복실 메틸셀룰로스 등을 포함한다.
바람직한 결합제는 필름의 약 0 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2중량% 범위의 양의 전분을 포함한다.
포함될 수 있는 적합한 감미료는 당업계에 공지된, 천연 및 인공 감미료를 포함하는 것들이다. 적합한 감미료는 예를 들면, 다음을 포함한다:
A. 수용성 감미료, 예컨대 단당류, 이당류 및 다당류, 예컨대 자일로스, 리보스, 글루코스(덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 프럭토스(레불로스), 수크로스(설탕), 말토스, 전환당(수크로스로부터 유도된 프럭토스 및 글루코스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고형물, 디히드로칼콘, 모넬린, 스테비오사이드 및 글리시르히진;
B. 수용성 인공 감미료, 예컨대 가용성 사카린 염, 즉 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클라메이트염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드의 나트륨, 암모늄 또는 칼슘염, 3,4-디히드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드의 칼륨염(아세술팜-K), 사카린의 유리산형 등;
C. 디펩티드 기재 감미료, 예컨대 L-아스파르트산 유도 감미료, 예컨대 L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(아스파탐) 및 미국 특허 제 3,492,131 호에 기술되어 있는 물질, L-알파-아스파르틸-N-(2,2,4,4-테트라메틸-3-티에타닐)-D-알라닌아미드 히드레이트, L-아스파르틸-L-페닐글리세린 및 L-아스파르틸-L-2,5-디히드로페닐글리신의 메틸 에스테르, L-아스파르틸-2,5-디히드로-L-페닐알라닌, L-아스파르틸-L-(1-시클로헥센)-알라닌 등;
D. 천연 수용성 감미료로부터 유도된 수용성 감미료, 예컨대 공지된 보통 설탕(수크로스)의 염소화 유도체, 예를 들면 수크랄로스의 제품 종류; 및
E. 타우마토코커스 다니엘리(thaumatococcus danielli)와 같은 단백질 기재 감미료(Thaumatin I 및 II).
일반적으로, 유효량의 보조 감미료가 이용되어 특정 조성물에 바람직한 수준의 단맛이 제공되며, 이 양은 선택된 감미료에 따라서 변화될 것이다. 이 양은 보통 용이하게 추출될 수 있는 감미료를 사용할 때 조성물의 0.01 내지 약 10중량%일 것이다. 상기 A 부류에 기술된 수용성 감미료는 보통 약 0.01 내지 약 10중량%의 양으로, 바람직하게는 약 2 내지 약 5중량%의 양으로 사용된다. A 부류의 감미료 중 몇몇(예를 들면, 글리시르히진)은 감미료의 공지된 감미능으로 인하여 하기 B-E 부류에 대한 양으로 사용될 수 있다. 대조적으로, B-E 부류에 기술된 감미료는 일반적으로 약 0.01 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 8중량%, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 양으로 사용된다. 이러한 양이 사용되어 사용되는 임의의 향 기름에 의해 달성되는 향 수준과는 별개로 원하는 수준의 단맛이 달성될 수 있다. 물론, 비경구 투여를 위한 필름에는 감미료를 첨가할 필요가 없다.
사용될 수 있는 향료는 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 것들, 예컨대 천연 및 인공 향료를 포함한다. 이들 향료는 합성 향료 기름 및 향료 방향제, 및(또는) 기름, 올레오 수지 및 식물, 잎, 꽃, 과일 등에서 유도된 추출물 등과 이의 혼합물로부터 선택할 수 있다. 대표적은 향 기름은; 양박하 기름, 계피 기름, 박하 기름, 정향 기름, 월계수 기름, 타임 기름, 삼목 잎 기름, 육두구 기름, 세이지 기름 및 비터 아몬드 기름을 포함한다. 인공, 천연 또는 합성 과일 향료, 예컨대 바닐라, 쵸콜릿, 커피, 코코아 및 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함하는 감귤류 기름 및 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스도 또한 유용하다. 이들 향료는 개별적으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 개별적으로 또는 혼합하여 사용하든지 간에, 통상적으로 사용되는 향료는 박하류, 예컨대 박하, 인공 바닐라, 계피 유도물, 및 여러 과일 향료를 포함한다. 신나밀 아세테이트, 신남알데히드, 시트랄, 디에틸아세탈, 디히드로카르빌 아세테이트, 유제닐 포르메이트, p-메틸아니솔 등을 포함하는 알데히드 및 에스테르와 같은 향료가 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 임의의 향료 또는 식품 첨가제, 예컨대 문헌[Chemicals Used in Food Processing, publication 1274, National Academy of Sciences, 63-258면]에 기술된 것들이 사용될 수 있다. 알데히드 향료의 다른 예는, 아세트알데히드(사과); 벤즈알데히드(체리, 아몬드); 신나믹 알데히드(계피); 시트랄, 즉 알파 시트랄(레몬, 라임); 네랄, 즉 베타시트랄(레몬, 라임); 데칸알(오렌지, 레몬); 에틸 바닐린(바닐라, 크림); 헬리오트로핀, 즉 피페로날(바닐라, 크림); 바닐린(바닐라, 크림); 알파아밀 신남알데히드(향긋한 과일 향); 부티르알데히드(버터, 치즈); 발레르알데히드(버터, 치즈); 시트로네랄(변형제, 다수 유형); 데칸알(감귤류 과일); 알데히드 C-8(감귤류 과일); 알데히드 C-9(감귤류 과일); 알데히드 C-12(감귤류 과일); 2-에틸 부티르알데히드(딸기류 과일); 헥세날, 즉 트랜스-2(딸기류 과일); 톨일 알데히드(체리, 아몬드); 베라트르알데히드(바닐라); 2,6-디메틸-5-헵테날, 즉 멜로날(멜론); 2,6-디메틸옥탄알(녹색 과일); 및 2-도데켄알(감귤류, 만다린); 체리; 포도; 이의 혼합물 등을 포함하는데, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
사용되는 향료의 양은 보통 향료 유형, 개별 향료 및 원하는 강도와 같은 요인에 따른 기호도의 문제이다. 그러므로 양은 최종 제품의 원하는 결과를 얻기 위하여 변화될 수 있다. 그러한 변화는 과도한 실험 없이 당업계 숙련인에 의해 행해질 수 있다. 일반적으로, 약 0.1 내지 약 30중량%의 양이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 약 2 내지 약 25중량%의 양이고, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 10중량%의 양이다.
본 발명의 조성물은 또한 착색제를 함유할 수 있다. 착색제는 원하는 색을 만들기에 유효한 양으로 사용된다. 본 발명에 유용한 착색제는 안료, 예컨대 티타늄 디옥사이드를 포함하며, 약 5중량%까지의 양으로, 바람직하게는 약 1중량% 미만의 양으로 포함될 수 있다. 착색제는 또한 천연 식품 색소 및 식품, 약품 및 화장품 분야에 적합한 염료를 포함한다. 이들 착색제는 FD&C 염료 및 레이크로서 공지되어 있다. 상기 사용 범위에 허용 가능한 물질은 바람직하게는 수용성이며 5,5-인디고틴디술폰산의 이나트륨염인 FD&C Blue No.2를 포함한다. 유사하게, Green No. 3으로 공지되어 있는 염료는 트리페닐메탄 염료를 포함하며 4-[4-N-에틸-p-술포벤질아미노)디페닐-메틸렌]-[1-N-에틸-N-p-술포늄 벤질)-2,5-시클로-헥사디엔이민]의 일나트륨 염이다. 모든 FD&C 및 D&C 염료의 자세한 설명 및 이의 해당 화학 구조를 문헌[Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 5권, 857-884면]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서 중에 참고문헌으로 포함된다.
필름은 또한 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 트리글리세라이드의 예는식물성 기름, 예컨대 옥수수 기름, 해바라기 기름, 땅콩 기름, 올리브 기름, 캐놀라 기름, 콩 기름 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 트리글리세라이드는 올리브 기름이다. 트리글리세라이드는 필름의 약 0.1 내지 약 12중량% 범위의 양, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 9중량%의 양으로 필름에 첨가된다.
필름은 보존제를 필름의 약 0.001 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1중량%의 양으로 포함할 수 있다. 바람직한 보존제는 나트륨 벤조에이트 및 칼륨 소르베이트를 포함한다. 기타 적합한 보존제는 에데테이트의 염(에틸렌디아민테트라아세트산, 또는 EDTA의 염으로서 공지되어 있음, 예컨대 이나트륨 EDTA) 및 파라벤(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸-히드록시벤조에이트 등) 또는 소르브산을 포함하나, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 상기 보존제는 좋은 예이지만, 각각의 보존제는 각각의 제제에 있어서 보존제의 혼화성 및 효능을 보장하기 위해 실험을 기초로 하여 평가되어야 한다. 제약학적 제제 중 보존제의 효능 평가 방법은 당업계 숙련인에게 공지되어 있다.
필름은 또한 폴리에틸렌 옥사이드 화합물을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 화합물의 분자량은 약 50,000 내지 약 6,000,000의 범위이다. 바람직한 폴리에틸렌 옥사이드 화합물은 유니온 카바이드 코오포레이션(Union Carbide Corporation)으로부터 구입할 수 있는 N-10이다. 폴리에틸렌 옥사이드 화합물은 필름의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4.0중량%의 양으로 첨가된다.
필름은 또한 프로필렌 글리콜을 포함할 수도 있다. 프로필렌 글리콜은 필름의 약 1 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15중량%의 양으로 첨가된다.
본 발명에 따른 필름 제조 방법은, 필름이 10중량% 이상의 양의 기름을 함유할때도, 기름 성분을 필름 형성 매트릭스 중에 캡슐화하고 통합성을 유지할 수 있다.
본 발명에 따른 필름을 제조하는 특정 방법에 있어서, 필름 형성 성분은 유기 성분 및 계면활성제와는 별도로 수용액 중에서 혼합되는 수용성 성분과는 별개로 물과 혼합되고 수화된다. 이들 방법에 있어서, 최종 제제는 바람직하게는 필름 형성 상을 수성 상과 혼합한 다음, 계면활성제, 예컨대 Polysorbate 80 및 Atmos 300을 포함하는 유기 상 중에서 혼합함으로써 제조된다. 이 물질은 유화될 때까지 혼합한다. 다른 실시양태에 있어서, 수용성 성분을 물에 용해한 다음 고무를 첨가하여 수화시킴으로써 수성 및 필름 형성 상을 단일 상으로 합한다. 그 다음에 유기 상이 이 단일 수성 상에 첨가된다.
생성 제제는 적절한 기판에 캐스트되고 건조되어 필름이 형성된다. 필름은 바람직하게는 공기 건조되거나 따뜻한 공기 중에서 건조되고 원하는 크기로 절단되고, 포장 및 저장된다. 필름은 약 0.1 내지 약 10중량%의 수분, 바람직하게는 약 3 내지 약 8중량%의 수분, 보다 더 바람직하게는 약 4 내지 약 7중량%의 수분을 함유할 수 있다.
필름 형성 상은 플루란 및 안정제, 예컨대 잔탄 고무, 로커스트콩 고무 및 카라기난을 포함할 수 있다. 이들 성분은 혼합된 다음 물 중에서 약 30 내지 약 48시간 동안 수화되어 겔이 형성된다. 수화를 촉진하기 위해 물은 바람직하게는약 25 내지 약 45℃의 온도로 가열된다. 물의 양은 겔의 약 40 내지 80%이다. 생성 수화 겔은 약 20 내지 약 30℃의 온도로 약 1 내지 약 48시간 동안 냉각된다. 물은 바람직하게는 탈이온화된다.
바람직한 실시양태에 있어서, 수성 상은 약 60 내지 90℃, 바람직하게는 70 내지 80℃의 온도로 가열된 물과 제약학적 활성제, 이온 교환 수지(또는 기타 차단제), 착색제, 보존제 및 감미료와 같은 성분을 포함한다. 물은 바람직하게는 탈이온화되고 사용되는 물의 양은 최종 겔 혼합물의 약 5 내지 약 80중량%이다.
이온 교환된 제약학적 활성제가 비교환 제약학적 활성제 및 반대 이온 염으로부터 분리됨이 없이, 제약학적 활성제가 이온 교환 수지(또는 기타 차단제)에 흡착된다.
제약학적 활성제/수지 복합물의 형성을 위한 제약학적 활성제의 이온 교환 수지 입자로의 흡착은 미국 특허 제 2,990,332 호 및 제 4,221,778 호에 기재된 바와 같은 공지 기술이다. 일반적으로, 제약학적 활성제는 수지의 수성 현탁액과 혼합되고, 보다 덜 바람직한 실시양태에 있어서, 복합물은 그 다음에 세척 및 건조된다. 반응 매질의 pH 변화를 측정함으로써 또는 나트륨 또는 제약학적 활성제의 농도 변화를 측정함으로써, 제약학적 활성제의 수지로의 흡착을 알아낼 수 있다.
제약학적 활성제의 수지로의 결합은 4개의 일반적인 반응에 따라서 수행될 수 있다. 염기성 제약학적 활성제의 경우에 있어서, 이들 반응들은 다음과 같다: (a) 수지(Na-형)와 제약학적 활성제(염 형태); (b) 수지(Na-형)와 제약학적 활성제(유리 염기로서); (c) 수지(H-형)와 제약학적 활성제(염 형태); 및 (d)수지(H-형)와 제약학적으로 활성제(유리 염기로서). (d)를 제외한 이들 반응 모두는 양이온성 부산물을 가지며, 수지의 결합 부위에 대해 양이온성 제약학적 활성제와 경쟁하기때문에, 평형에서 제약학적 활성제의 결합되는 양이 감소된다. 염기성 제약학적 활성제에 있어서, 제약학적 활성제의 수지로의 화학양론적 결합은 반응 (d)에 의해서만 수행된다.
4개의 유사한 결합 반응이 산성 제약학적 활성제의 음이온 교환 수지로의 결합을 위해 수행될 수 있다. 이들 반응은 다음과 같다: (a) 수지(Cl-형)와 제약학적 활성제(염 형태); (b) 수지(Cl-형)와 제약학적 활성제(유리 산으로서); (c) 수지(OH-형)와 제약학적 활성제(염 형태); 및 (d) 수지(OH-형)와 제약학적 활성제(유리 산으로서). (d)를 제외한 이들 반응 모두는 반응이 일어날 때 생성된 이온성 부산물 및 음이온을 가지며, 이들이 수지의 결합 부위에 대하여 음이온성 제약학적 활성제와 경쟁하므로, 평형에서 제약학적 활성제의 결합되는 양이 감소된다. 산성 제약학적 활성제에 있어서, 제약학적 활성제의 수지로의 화학양론적 결합은 단지 반응 (d)에 의해서만 수행된다. 결합은, 예를 들면 배치 또는 컬럼 방법으로서, 당업계에 공지된 바와 같이 수행될 수 있다.
보다 덜 바람직한 실시양태에 있어서, 제약학적 활성제 및 수지를 포함하는 흡착 복합물을 수집하고 에탄올 및(또는) 물로 세척하여 임의의 비흡착 제약학적 활성제가 완전하게 제거되도록 한다. 복합물은 보통 트레이에서 실온 또는 승온으로 공기-건조된다.
흡착 복합물 중의 제약학적 활성제 흡착물 대 이온 교환 수지 흡착제의 비율은 약 1:3 내지 약 3:1, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1이다. 단지 경제적 및 심미적인 이유로 인하여 1:3 초과 비율의 사용이 제한된다.
이온 교환 수지에 흡착된 제약학적 활성제의 양은 제약학적 활성제/수지 흡착 복합물(이후에는 "제약학적 활성제/수지 복합물" 또는 "복합물"로 지칭됨)의 약 25 내지 약 75중량% 범위이다. 보다 바람직하게는, 이온 교환 수지에 흡착된 제약학적 활성제의 양은 제약학적 활성제/수지 복합물의 약 33 내지 약 77중량%의 범위이다. 가장 바람직하게는, 이온 교환 수지에 흡착된 제약학적 활성제의 양은 제약학적 활성제/수지 복합물의 약 40 내지 약 60중량%의 범위이다.
제제 중 제약학적 활성제/수지 복합물의 양은 예정된 투여량의 제약학적 활성제가 예정된 시간 동안 전달되도록 조정된다.
예를 들면, 본 발명의 바람직한 진해 필름은 매 12시간 마다 1회 투여량으로 대략 12시간 동안 제약학적 유효량의 덱스트로메토르판이 전달되도록 투여가 필요한 환자에게 투여된다. 본 발명의 전형적인 성인 투여량의 크기 1" x 1.25"(2.54cm x 3.18cm)의 필름은 중량이 약 60 내지 약 190mg이며 약 20 내지 약 130mg의 제약학적 활성제/수지 복합물을 함유하여, 제약학적 활성제:이온 교환 수지의 평균 비가 약 1:1일 때 약 5 내지 약 65mg의 제약학적 활성제(예를 들면, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드)가 전달된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 있어서, 플루란은 필름 중에 약 2 내지약 6mg/cm2의 양으로 존재하며, 덱스트로메토르판은 필름 중에 약 1.4 내지 약 3mg/cm2의 양으로 존재하고, 술폰화 중합체 이온 교환 수지는 상기 필름 중에 약 1.4 내지 약 2mg/cm2의 양으로 존재한다.
이들 제제에 사용하기에 적합한 진해성 제약학적 활성제는 산성, 양쪽성 또는 가장 빈번하게 염기성 진해제이다. 본 발명에 유용한 염기성 제약학적 활성제의 예는 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 카라미펜, 카르바펜탄, 에틸모르핀, 노스카핀 및 코데인을 포함한다. 또한, 본 발명의 진해 실시양태는 기침이외의 다른 증상을 치료하는데 제약학적으로 유효한 약품을 더 포함할 수 있다. 즉, 1종 이상의 유형의 제약학적 활성제가 본 발명의 필름에 포함될 수 있다. 예를 들어, 진해제를 함유하는 필름의 경우에 있어서, 필름은 추가로 항히스타민제, 교감신경성 제약학적 활성제(코 충혈제거제, 기관지확장제), 진통제, 항염증제, 기침 억제제 및(또는) 거담제를 포함할 수 있다. 항히스타민제, 교감신경성 제약학적 활성제(코 충혈제거제, 기관지확장제), 진통제, 항염증제, 기침 억제제 및(또는) 거담제인 화합물은 당업계 숙련인에게 공지되어 있으므로 본 명세서 중에서 상세하게 언급할 필요가 없다.
실시양태에 있어서, 본 명세서 중에 개시된 필름의 일정 백분율은 비코팅 제약학적 활성제/수지 복합물을 함유할 것이다. 나머지 제약학적 활성제/수지 복합물은 또한 코팅의 존재를 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 지속성 방출 조성물 중 약 20 내지 80%의 제약학적 활성제/수지 복합물이 코팅되며, 가장 바람직하게는 약 40 내지 60%의 제약학적 활성제/수지 복합물이 코팅된다. 코팅은 수투과성의 확산 장벽 코팅 물질이다. 코팅이 존재하기 때문에 본 발명의 제약학적 활성제/수지 복합물을 포함하는 제약학적 조성물의 용해 프로파일을 원하는대로 선택적으로 변경할 수 있다.
코팅 물질은 일반적으로 임의의 다수의 통상적인 천연 또는 합성 필름 형성 물질일 수 있으며, 단독으로, 서로 혼합하여, 그리고 가소제, 안료 등과 혼합하여 사용될 수 있고, 확산 장벽 성질을 가지며, 고유의 약리학적 성질 또는 독성은 갖지 않는다. 일반적으로, 코팅의 주성분은 물에 불용성이며, 물 및 제약학적 활성 물질에 대하여 투과성이어야 한다. 그러나, 코팅의 투과성을 변경하기 위하여 수용성 물질, 예컨대 메틸 셀룰로스를 혼입하거나, 장용피로서 작용하는 산 불용성, 염기 가용성 물질을 혼입하는 것이 바람직할 것이다. 코팅 물질은 수성 유체 중의 현탁액으로서 또는 유기 용매 중의 용액으로서 도포될 수 있다. 상기 코팅 물질의 적합한 예는 알. 씨. 로위(R. C. Rowe)의 문헌[Materials used in Pharmaceutical Formulation(편집자 에이. 티. 플로렌스(A. T. Florence), Blackwell Scientific Publications, 옥스포드, 1-36(1984))]에 기술되어 있으며, 참고문헌으로 포함된다. 바람직하게는 수 투과성 확산 장벽은 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 코팅 물질은 칼라콘(Colorcon)에 의해 제조된 SURELEASE이며, 이것은 디부틸 세바케이트 또는 식물성 기름으로 가소화된 수 기재 에틸 셀룰로스 라텍스이다. 본 발명의 범위에 포함되는 기타 비 제한 코팅 물질은 FMC 코포레이션(필라델피아)에 의해 제조된,에틸셀룰로스 슈도라텍스인 AQUACOAT; 용매 기재 에틸셀룰로스; 쉘락; 제인; 로진 에스테르; 셀룰로스 아세테이트; 롬 앤 하스(필라델피아)에 의해 제조된 아크릴 수지인 EUDRAGITS; 실리콘 엘라스토머; 폴리(비닐 클로라이드)메틸 셀룰로스; 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스이다.
종래의 코팅 용매 및 코팅 방법(에컨대 유동층 코팅 및 분무 코팅)이 입자를 코팅하는데 사용될 수 있다. 유동층 코팅의 기술은, 예를 들면 미국 특허 제 3,089,824 호, 제 3,117,027 호 및 제 3,253,944 호에 교시되어 있다. 이 코팅은 보통 제약학적 활성제/수지 복합물에 도포되나, 또는 제약학적 활성제와 합하기 전에 수지에 도포될 수 있다. 코팅 용매의 비제한 예는 에탄올, 메틸렌 클로라이드/아세톤 혼합물, 코팅 유탁액, 메틸 아세톤, 테트라히드로푸란, 카르본테트라클로라아드, 메틸 에틸 케톤, 에틸렌 디클로라이드, 트리클로로에틸렌, 헥산, 메틸 알콜, 이소프로필 알콜, 메틸 이소부틸 케톤, 톨루엔, 2-니트로프로판, 자일렌, 이소부틸 알콜, n-부틸 아세테이트를 포함한다.
코팅된 제약학적 활성제/수지 복합물은 제약학적 활성제/수지 복합물의 약 40 내지 약 70중량/중량%의 범위로 코팅되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 제약학적 활성제/수지 복합물은 제약학적 활성제/수지 복합물의 약 45 내지 약 55중량/중량%의 범위로 코팅된다. 가장 바람직하게는 제약학적 활성제/수지 복합물은 약 50중량/중량%의 제약학적 활성제/수지 복합물로 코팅된다. 코팅의 양의 변화 및(또는) 코팅/비코팅 복합물 혼합물의 사용에 의해 용해 프로파일을 원하는대로 선택적으로 변경할 수 있다.
비수화 코팅 및 비코팅 제약학적 활성제/수지 복합물의 평균 입자 크기는 각각 약 60 내지 약 200마이크로미터 및 약 60 내지 약 250마이크로미터이다. 보다 바람직하게는, 코팅 제약학적 활성제/수지 복합물의 평균 입자 크기는 약 70 내지 약 190마이크로미터, 가장 바람직하게는 약 70 내지 약 180마이크로미터이다. 보다 바람직하게는, 비코팅 제약학적 활성제/수지 복합물의 평균 입자 크기는 약 55 내지 약 160마이크로미터이고, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 150마이크로미터이다. 약 85%, 바람직하게는 약 95%, 가장 바람직하게는 약 98%의 수지 입자가 상기한 범위내의 크기를 갖는 것이 좋다. 이들 범위내에서의 조정으로 최종 제제 제품의 원하는 심미적 품질을 제공할 수 있다. 수지 덱스트로메토르판 복합물도 이들 범위내의 입자크기를 갖는 것이 보다 바람직하다.
실시양태에 있어서, 가열하지 않고 필름 형성 성분을 수화하고 모든 성분을 합할 수 있다. 이 방법은 수용성 성분을 물에 용해하여 수성 혼합물을 형성하고; 분말 형태의 필름 형성 성분을 혼합하여 분말 혼합물을 형성하고; 분말 혼합물을 수성 혼합물에 첨가하여 수화 중합체 겔을 형성하고; 수화 중합체를 실온에서 약 30분 내지 약 48시간 동안 교반하고; 냉각제, 멘톨 및 임의의 기타 기름을 혼합하여 기름 혼합물을 형성하고; 기름 혼합물을 수화 중합체 겔에 첨가하고 균일할 때까지 혼합하고; 기포가 제거될 때까지 필름을 탈기하고, 균일한 혼합물을 적합한 기판에 캐스팅하고; 캐스트 혼합물을 건조하여 필름을 형성하는 것을 포함한다. 이 방법은 물을 가열하지 않고 필름 형성 성분을 수화하므로, 이에 의해 제조 방법의 에너지 비용을 줄이고, 바람직하지 않게 휘발성 성분이 증발되어 손실되는 것을줄일 수 있다. 또한, 기름을 2단계로 혼합하여 향 손실량을 최소화한다.
임의의 이론으로 한정되는 것을 바라지않지만, Donnan 평형으로 공지되어 있는 이온 효과로 인해 필름 형성 성분이 가열하지 않고도 수화 및 혼합될 수 있는 것으로 생각된다. 용액 중 전해질 존재하에서의 필름 형성제의 수화는 형성되는 중합체 겔의 점도를 효과적으로 낮추어서, 수화 공정의 능률을 증진한다. 제제의 수용성 성분은 전해질을 제공하는데, 이것은 필름 형성 성분의 첨가 이전에 수화 용액 중에 용해된다. 고 전단력 혼합 또한 수화를 가속하는데, 이는 분말이 덩어리지는 것을 방지하여 물과의 접촉을 위한 표면적을 더 제공한다. 또한, 전단 구역에서 발생된 국소 가열 효과가 물질의 온도를 실질적으로 상승시키지 않으면서 수화 에너지를 제공한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 상세하게 설명되나, 본 발명이 이것으로 제한되는 것으로 이해해서는 안된다.
실시예 1
하기 방법에 따라서 표 1의 성분을 합하여 진해 필름의 비교예를 제공했다:
A. 물을 50℃까지 가열했다. 혼합하면서 칼륨 소르베이트 및 감미료를 물에 용해시켰다. 더 혼합하면서 티타늄 디옥사이드를 첨가하여 제제 A를 형성했다.
B. 필름 형성 성분(예를 들면, 잔탄 고무, 로커스트콩 고무, 카라기난 및 플루란)을 별개의 용기에서 합하여 제제 B를 제공했다.
C. 고속 혼합하면서 제제 A에 제제 B를 천천히 첨가한 후에, 감소된 속도로하룻밤 동안 혼합하여 제제 C를 제공했다.
D. 글리세린 및 올리브 기름을 별개의 용기에서 합한 다음 멘톨 및 모노암모늄 글리시르히지네이트(MAG)를 거기에서 45℃까지 가열하여 용해시켜서 제제 D를 형성했다.
E. 완전하게 혼합하면서 제제 C에 제제 D를 첨가한 다음 계속적으로 혼합하면서 향료를 첨가하여 제제 E를 제공했다.
F. 혼합하면서 제제 E에 에틸 셀룰로스로 코팅된 덱스트로메토르판을 첨가했다. 필요에 따라서 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH를 6.0으로 조정하여 제제 F를 제공했다(실시예 1-3의 경우만).
제제 F를 금형에 붓고 캐스트하여 실온에서 원하는 두께의 필름을 형성했다. 필름을 따뜻한 공기 중에서 건조하고 원하는 크기(예를 들면, 투여량 및 마우쓰필(mouthfeel)에 의해 지시됨)로 맛 시험을 위해 절단했다. 필름을 1"x1.25"(2.54cmx3.18cm) 투여량 단위로 분할했는데, 이것은 각각 0.009+0.002in(0.23+0.05mm)의 두께와 70+3mg의 중량을 가졌다.
예를 들어, 활성 필름의 맛 및 외관의 평가를 보조하기 위해 위약 필름도 상기한 바와 같이 제조했다.
물질 배치 중 중량/중량% g/배치 중량/중량%* mg/투여량* 중량/중량%*활성 필름 중량/중량% 실제 배치
코팅덱스트로메토르판(55%DM) 103.6291 27.3000 29.5775 9.3899
잔탄 고무 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1713 0.0544
로커스트콩 고무 0.0700 0.7000 0.2837 0.1844 0.1998 0.0634
카라기난 0.3000 3.0000 1.2159 0.7903 0.8563 0.2718
플루란 16.0000 160.0000 64.8466 42.1503 45.6666 14.4976
칼륨 소르베이트 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1713 0.0544
아세술팜 칼륨 염 0.5000 5.0000 2.0265 1.3172 1.4271 0.4531
아스파탐 NF 1.4000 14.0000 5.6741 3.6882 3.9958 1.2685
정제수 75.3264 753.2640 68.2534
Physcool 0.1000 1.0000 0.4053 0.2634 0.2854 0.0906
멘톨 1.0000 10.0000 4.0529 2.6344 2.8542 0.9061
시트르산 0.0710 0.7100 0.2878 0.1870 0.2026 0.0643
체리향(Givudan) 0.1500 1.5000 0.6079 0.3952 0.4281 0.1359
박하향 0.5000 5.0000 2.0265 1.3172 1.4271 0.4531
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.1000 0.0405 0.0263 0.0285 0.0091
Polysorbate 80 NF 0.3500 3.5000 1.4185 0.9220 0.9990 0.3171
Atmos 300 0.3500 3.5000 1.4185 0.9220 0.9990 0.3171
글리세린 3.0000 30.0000 12.1587 7.9032 8.5625 2.7183
올리브 기름 0.5000 5.0000 2.0265 1.3172 1.4271 0.4531
FD&C green #3 0.0026 0.0260 0.0105 0.0068 0.0074 0.0024
티타늄 디옥사이드 0.2500 2.5000 1.0132 0.6586 0.7135 0.2265
전체 w/o 활성 물질 0.0000 100.0000 65.0000
전체 활성 물질 100.0000 1103.6291 92.3000 100.0000 100.0000
*물이 모두 증발된 것으로 가정
활성 필름은 모래가 있는 느낌이었으며 쓴맛이 있었다.
실시예 2
표 2에 기재된 성분을 갖는 비교용 필름을 실시예 1의 방법에 따라서 제조했다.
물질 배치 중 중량/중량% g/배치 중량/중량%*위약 필름 mg/투여량* 중량/중량%*활성필름 중량/중량% 실제 배치
코팅덱스트로메토르판(53.5%DM) 106.4239 28.0374 30.1356 9.6187
잔탄 고무 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1699 0.0542
로커스트콩 고무 0.0700 0.7000 0.2837 0.1844 0.1982 0.0633
카라기난 0.3000 3.0000 1.2159 0.7904 0.8495 0.2711
플루란 16.0000 160.0000 64.8493 42.1520 45.3065 14.4610
칼륨 소르베이트 0.0600 0.6000 0.2432 0.1581 0.1699 0.0542
아세술팜 칼륨 염 0.5000 5.0000 2.0265 1.3173 1.4158 0.4519
아스파탐 NF 1.4000 14.0000 5.6743 3.6883 3.9643 1.2653
정제수 75.3274 753.2740 68.0819
Physcool 0.1000 1.0000 0.4053 0.2635 0.2832 0.0904
멘톨 1.0000 10.0000 4.0531 2.6345 2.8317 0.9038
시트르산(pH를 6.0으로 조정하는데 사용) 0.0700 0.7000 0.2837 0.1844 0.1982 0.0633
체리향(Givudan) 0.1500 1.5000 0.6080 0.3952 0.4247 0.1356
박하향 0.5000 5.0000 2.0265 1.3173 1.4158 0.4519
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.1000 0.0405 0.0263 0.0283 0.0090
Polysorbate 80 NF 0.3500 3.5000 1.4186 0.9221 0.9911 0.3163
Atmos 300 0.3500 3.5000 1.4186 0.9221 0.9911 0.3163
글리세린 3.0000 30.0000 12.1592 7.9035 8.4950 2.7114
올리브 기름 0.5000 5.0000 2.0265 1.3173 1.4158 0.4519
FD&C green #3 0.0026 0.0260 0.0105 0.0069 0.0074 0.0024
티타늄 디옥사이드 0.2500 2.5000 1.0133 0.6586 0.7079 0.2260
전체 w/o 활성 물질 0.0000 100.0000 65.0000
전체 활성 물질 100.0000 1106.4239 93.0374 100.0000 100.0000
*물이 모두 증발된 것으로 가정
활성 필름은 모래가 있는 느낌이었으며 쓴맛이 있었다.
실시예 3
표 3에 기재된 성분을 갖는 비교용 필름을 실시예 1의 방법에 따라서 제조했다.
물질 배치 중중량/중량% g/배치 중량/중량%*위약 필름 mg/투여량* 중량/중량%*활성필름 중량/중량% 실제 배치
코팅덱스트로메토르판(60%DM) 94.7292 25.0000 27.7778 8.6532
잔탄 고무 0.0600 0.6000 0.2436 0.1583 0.1759 0.0548
로커스트콩 고무 0.0700 0.7000 0.2842 0.1847 0.2053 0.0639
카라기난 0.3000 3.0000 1.2180 0.7917 0.8797 0.2740
플루란 16.0000 160.0000 64.9625 42.2256 46.9174 14.6155
칼륨 소르베이트 0.0600 0.6000 0.2436 0.1583 0.1759 0.0548
아세술팜 칼륨 염 0.5000 5.0000 2.0301 1.3196 1.4662 0.4567
아스파탐 NF 1.4000 14.0000 5.6842 3.6947 4.1053 1.2789
정제수 75.3704 753.7040 68.8484
Physcool 0.1000 1.0000 0.4060 0.2639 0.2932 0.0913
멘톨 1.0000 10.0000 4.0602 2.6391 2.9323 0.9135
시트르산 0.0270 0.2700 0.1096 0.0713 0.0792 0.0247
체리향(Givudan) 0.1500 1.5000 0.6090 0.3959 0.4399 0.1370
박하향 0.5000 5.0000 2.0301 1.3196 1.4662 0.4567
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.1000 0.0406 0.0264 0.0293 0.0091
Polysorbate 80 NF 0.3500 3.5000 1.4211 0.9237 1.0263 0.3197
Atmos 300 0.3500 3.5000 1.4211 0.9237 1.0263 0.3197
글리세린 3.0000 30.0000 12.1805 7.9173 8.7970 2.7404
올리브 기름 0.5000 5.0000 2.0301 1.3196 1.4662 0.4567
FD&C green #3 0.0026 0.0260 0.0106 0.0069 0.0076 0.0024
티타늄 디옥사이드 0.2500 2.5000 1.0150 0.6598 0.7331 0.2284
전체 w/o 활성 물질 0.0000 100.0000 65.0000
전체 활성 물질 100.0000 1094.7292 90.0000 100.0000 100.0000
*물이 모두 증발된 것으로 가정
활성 필름은 매우 얇았으며, 청색이었고, 모래가 있는 느낌이었다. 쓴맛의 감지 및 무감각은 최소였으나, 향이 전체적으로 좋지 않았다.
실시예 4
단계 F가 비코팅 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 및 AMBERLITE 수지를 제제 E에 별개의 성분으로 첨가하는 것을 포함하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라서, 표 4에 기재된 성분을 갖는 본 발명의 필름을 제조했다.
물질 배치 중 중량/중량% g/배치 중량/중량%*위약 필름 mg/투여량* 중량/중량%*활성필름 중량/중량% 실제 배치
덱스트로메토르판 17.0326 15.0000 15.7563 5.0951
Amberlite IRP69 17.2597 15.2000 15.9664 5.1630
잔탄 고무 0.0600 0.1800 0.2439 0.1585 0.1665 0.0538
로커스트콩 고무 0.0700 0.2100 0.2845 0.1849 0.1943 0.0628
카라기난 0.3000 0.9000 1.2194 0.7926 0.8326 0.2692
플루란 16.0000 48.0000 65.0338 42.2720 44.4033 14.3587
칼륨 소르베이트 0.0600 0.1800 0.2439 0.1585 0.1665 0.0538
아세술팜 칼륨 염 0.5000 1.5000 2.0323 1.3210 1.3876 0.4487
아스파탐 NF 1.4000 4.2000 5.6905 3.6988 3.8853 1.2564
정제수 75.3974 226.1922 67.6630
Physcool 0.1000 0.3000 0.4065 0.2642 0.2775 0.0897
멘톨 1.0000 3.0000 4.0646 2.6420 2.7752 0.8974
시트르산 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000
체리향(Givudan) 0.1500 0.4500 0.6097 0.3963 0.4163 0.1346
박하향 0.5000 1.5000 2.0323 1.3210 1.3876 0.4487
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.0300 0.0406 0.0264 0.0278 0.0090
Polysorbate 80 NF 0.3500 1.0500 1.4226 0.9247 0.9713 0.3141
Atmos 300 0.3500 1.0500 1.4226 0.9247 0.9713 0.3141
글리세린 3.0000 9.0000 12.1938 7.9260 8.3256 2.6923
올리브 기름 0.5000 1.5000 2.0323 1.3210 1.3876 0.4487
FD&C 그린 #3 0.0026 0.0078 0.0106 0.0069 0.0072 0.0023
티타늄 디옥사이드 0.2500 0.7500 1.0162 0.6605 0.6938 0.2244
전체 w/o 활성 물질 300.0000 100.0000 65.0000
전체 활성 물질 100.0000 334.2922 95.2000 100.0000 100.0000
*물이 모두 증발된 것으로 가정
활성 필름은 양호한 외관 및 맛을 가졌다.
실시예 5
표 5에 기재된 성분을 하기 방법에 따라서 합하여 본 발명의 진해 필름의 실시예를 제공했다:
A. 물을 75℃로 가열했다. 비코팅 덱스트로메토르판 히드로브로마이드를 혼합하면서 물에 용해시켰는데, 온도는 75℃에서 유지했다. 그 다음에 AMBERLITE 수지를 물에 4 내지 5시간 동안 70-80℃로 가열하면서 혼합했다. 가열을 정지하고, 증발된 물 손실량을 대체하고, 칼륨 소르베이트 및 감미료를 조성물에 혼합하면서 첨가하여 제제 A를 형성했다.
B. 필름 형성 성분(예를 들면, 잔탄 고무, 로커스트콩 고무, 카라기난 및 플루란)을 별개의 용기 중에서 혼합하여 제제 B를 형성했다.
C. 고속 혼합하면서 제제 B를 제제 A에 천천히 첨가한 다음, 감소된 속도로 하룻밤 동안 혼합하여 제제 C를 제공했다.
D. 멘톨을 별개의 용기의 알콜에 혼합하면서 용해시켰다. Physcool을 그 중에 혼합하면서 용해시켰다. MAG, Polysorbate 80, Atmos 300 및 향료를 혼합물에 첨가하고 균일성을 증진하기 위해 혼합하여 제제 D를 형성했다.
E. 완전하게 혼합하면서 제제 D, 글리세린 및 만니톨을 제제 C에 첨가하여 제제 E를 제공했다.
실온에서 제제 E를 금형에 붓고 캐스트하여 원하는 두께의 필름을 형성했다. 필름을 따뜻한 공기 중에서 건조하여 원하는 크기(예를 들면, 투여량 및 마우쓰필에 의해 지시됨)로 맛 시험을 위해 절단했다. 필름을 1.5in2(9.7cm2) 투여량 단위로 분할했는데, 이것은 각각 0.009+0.002in(0.23+0.05mm)의 두께와 70+3mg의 중량을 가졌다.
예를 들어, 활성 필름의 맛 및 외관의 평가를 돕기 위해 위약 필름도 상기한 바와 같이 제조했다.
물질 배치 중 중량/중량% g/배치 mg/투여량* 중량/중량%*필름 중량/중량% 실제 배치
덱스트로메토르판 HBr 11.4615 15.0000 21.4286 9.2666
Amberlite IRP69 12.2256 16.0000 22.8571 9.8843
잔탄 고무 0.0600 0.0600 0.0944 0.1348 0.0485
로커스트콩 고무 0.0700 0.0700 0.1101 0.1573 0.0566
카라기난 0.3000 0.3000 0.4718 0.6740 0.2425
플루란 16.0000 16.0000 25.1613 35.9447 12.9359
칼륨 소르베이트 0.0600 0.0600 0.0944 0.1348 0.0485
아세술팜 칼륨 염 0.5000 0.5000 0.7863 1.1233 0.4042
아스파탐 NF 1.4000 1.4000 2.2016 3.1452 1.1319
정제수 70.2000 70.2000 56.7561
알콜 USP 5.0000 5.0000 4.0425
Physcool 0.1000 0.1000 0.1573 0.2247 0.0808
멘톨 1.5000 1.5000 2.3589 3.3698 1.2127
박하향 0.1000 0.1000 0.1573 0.2247 0.0808
나무딸기향(Givudan) 0.5000 0.5000 0.7863 1.1233 0.4042
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.0100 0.0157 0.0225 0.0081
Polysorbate 80NF 0.3500 0.3500 0.5504 0.7863 0.2830
Atmos 300 0.3500 0.3500 0.5504 0.7863 0.2830
글리세린 1.5000 1.5000 2.3589 3.3698 1.2127
만니톨 USP 2.0000 2.0000 3.1452 4.4931 1.6170
전체 w/o 활성 물질 100.0000 39.0000
활성 필름은 양호한 외관 및 맛을 가졌다.
실시예 6
표 6에 기재된 성분을 갖는 본 발명의 필름을 실시예 5의 방법에 따라서 제조했다.
물질 배치 중중량/중량% g/배치 mg/투여량* 중량/중량%* 중량/중량%
덱스트로메토르판 HBr 11.6538 15.0000 21.4286 9.3919
Amberlite IRP69 12.4308 16.0000 22.8571 10.0180
잔탄 고무 0.0600 0.0600 0.0925 0.1321 0.0484
로커스트콩 고무 0.0700 0.0700 0.1079 0.1542 0.0564
카라기난 0.3000 0.3000 0.4625 0.6606 0.2418
플루란 16.0000 16.0000 24.6640 35.2343 12.8944
칼륨 소르베이트 0.0600 0.0600 0.0925 0.1321 0.0484
아세술팜 칼륨 염 0.5000 0.5000 0.7708 1.1011 0.4030
아스파탐 NF 1.4000 1.4000 2.1581 3.0830 1.1283
정제수 69.7000 69.7000 56.1713
알콜 USP 5.0000 5.0000 4.0295
Physcool 0.1000 0.1000 0.1542 0.2202 0.0806
멘톨 2.0000 2.0000 3.0830 4.4043 1.6118
박하향 0.1000 0.1000 0.1542 0.2202 0.0806
나무딸기향(Givudan) 0.5000 0.5000 0.7708 1.1011 0.4030
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.0100 0.0154 0.0220 0.0081
Polysorbate 80NF 0.3500 0.3500 0.5395 0.7708 0.2821
Atmos 300 0.3500 0.3500 0.5395 0.7708 0.2821
글리세린 1.5000 1.5000 2.3123 3.3032 1.2089
만니톨 USP 2.0000 2.0000 3.0830 4.4043 1.6118
전체 w/o 활성 물질 0.0000 39.0000
전체 활성 물질 100.0000 124.0846 70.0000 100.0000 100.0000
*모든 물 및 알콜이 증발된 것으로 가정
활성 필름은 양호한 외관 및 맛을 가졌다.
실시예 7
표 7에 기재된 성분을 갖는 본 발명의 필름을 실시예 5의 방법에 따라서 제조했다. 필름을 1"x1.25"(2.54cmx3.18cm) 투여량 단위로 분할했는데, 각각은 0.009+0.002in(0.23+0.05mm)의 두께와 63.6+3mg의 중량을 가졌다.
물질 배치 중중량/중량% kg/배치 mg/투여량* 중량/중량%* 중량/중량%
덱스트로메토르판 HBr 1.3567 15.0000 23.5981 9.3918
Amberlite IRP69 1.4472 16.0000 25.1713 10.0180
잔탄 고무 0.0600 0.0070 0.0772 0.1215 0.0484
로커스트콩 고무 0.0700 0.0081 0.0901 0.1417 0.0564
카라기난 0.3000 0.0349 0.3661 0.6075 0.2418
플루란 16.0000 1.8627 20.5941 32.3988 12.8944
칼륨 소르베이트 0.0600 0.0070 0.0772 0.1215 0.0484
아세술팜 칼륨 염 0.5000 0.0582 0.6436 1.0125 0.4030
아스파탐 NF 1.4000 0.1630 1.8020 2.8349 1.1283
정제수 69.7000 8.1145 56.1714
알콜 USP 5.0000 0.5821 4.0295
Physcool 0.1000 0.0116 0.1287 0.2025 0.0806
멘톨 2.0000 0.2328 2.5743 4.0498 1.6118
박하향 0.1000 0.0116 0.1287 0.2025 0.0806
나무딸기향(Givudan) 0.5000 0.0582 0.6436 1.0125 0.4030
모노 암모늄 글리시르히지네이트(MAG) 0.0100 0.0012 0.0129 0.0202 0.0081
Polysorbate 80NF 0.3500 0.0407 0.4505 0.7087 0.2821
Atmos 300 0.3500 0.0407 0.4505 0.7087 0.2821
글리세린 1.5000 0.1746 1.9307 3.0374 1.2089
만니톨 USP 2.0000 0.2328 2.5743 4.0498 1.6118
전체 w/o 활성 물질+수지 11.6420 32.5644
전체 활성 물질+수지 100.0000 14.4459 63.5644 100.0000 100.0000
*모든 물 및 알콜이 증발된 것으로 가정
활성 필름은 양호한 외관 및 맛을 가졌다.
본 발명이 그의 특정 실시예를 참고로 하여 설명되었지만, 그의 취지 및 범위을 벗어나지 않는 한도내에서 다양한 변화 및 변형이 가능하다는 것이 당업계 숙련인에게 명백할 것이다.

Claims (27)

1종 이상의 수용성 중합체, 1종 이상의 제약학적 활성제 및 1종 이상의 맛 차단제를 포함하는, 소비자의 입에 부착되고 입안에서 용해되는데 적합한 소모 필름.
제 1 항에 있어서, 상기 1종 이상의 수용성 중합체가 플루란, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가칸트 고무, 구아 고무, 아카시아 고무, 아라비아 고무, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 아밀로스, 고 아밀로스 전분, 히드록시프로필화 고 아밀로스 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콩 단백 분리물, 유장 단백 분리물, 카제인 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 수용성 중합체가 플루란인 소모 필름.
제 1 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약학적 활성제가 항균제, 비-스테로이드 항염증제, 진해제, 충혈제거제, 항히스타민제, 거담제, 항이뇨제, H2-길항근, 양자 펌프 저해제, 중추 신경계 약품, 진통제 및 이의 혼합물로 구성된 군으로 부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 항균제가 트리클로산, 세틸 피리듐 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 4차 암모늄 염, 아연 화합물, 산귀나린, 플루오라이드, 알렉시딘, 옥토니딘, EDTA 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 비스테로이드 항염증제가 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디플루니살, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 톨메틴 나트륨, 인도메타신 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 진해제가 벤조나테이트, 카라미펜 에디실레이트, 덱스트로메토르판, 클로페디아놀, 디펜히드라민, 이의 염 및 이의 혼합물로 구성된 군으로 부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 충혈제거제가 슈도에페드린, 페닐에페린, 페닐프로판올아민, 이의 염 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 항히스타민제가 브롬페니르아민 말레이트, 클로르페니르아민 말레이트, 카르비녹사민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 덱스클로르페니르아민 말레이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 디펜히드라민 시트레이트, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 독실아민 숙시네이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 피릴아민 말레이트, 트리펠렌아민 시트레이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 거담제가 구아이페네신, 이페칵, 칼륨 요다이드, 테르핀 히드레이트 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 항이뇨제가 로페르아미드인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 H2-길항근이 파모티딘, 라니티딘 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 4 항에 있어서, 상기 양자 펌프 저해제가 오메프라졸, 란소프라졸 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 소모 필름.
제 1 항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛 차단제가 이온 교환 수지인 소모 필름.
제 14 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지가 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌을 포함하는 술폰화 중합체인 소모 필름.
제 14 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 이온 교환능이 약 4.5 내지 5.5meq/g건조수지(H+-형)인 8%의 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌을 포함하는 술폰화 중합체인 소모 필름.
제 16 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지가 약 47 내지 약 149마이크로미터 크기 범위의 불규칙형 입자를 갖는 소모 필름.
제 16 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지가 약 45 내지 약 150마이크로미터 크기 범위의 구형 입자를 갖는 소모 필름.
제 14 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지가 8%의 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌으로 구성되며 4차 암모늄기로 작용기화된 중합체이며, 상기 이온 교환 수지의 교환능은 보통 약 3 내지 약 4meq/g 건조 이온 교환 수지의 범위내인 소모 필름.
제 1 항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛 차단제가 마그네슘 트리실리케이트인 소모 필름.
제 1 항에 있어서, 상기 1종 이상의 수용성 중합체가 플루란이고, 상기 1종 이상의 제약학적 활성제가 덱스트로메토르판이고, 상기 1종 이상의 맛 차단제가 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌을 포함하는 술폰화 중합체 이온 교환 수지인 소모 필름.
제 21 항에 있어서, 상기 플루란이 상기 필름의 약 40 내지 약 80중량%의 양으로 존재하고, 상기 덱스트로메토르판은 상기 필름의 약 5 내지 약 40중량%의 양으로 존재하고, 상기 술폰화 중합체 이온 교환 수지는 상기 필름의 약 5 내지 약 40중량%의 양으로 존재하고, 상기 덱스트로메토르판 대 상기 술폰화 중합체 이온 교환 수지의 비는 1:3 내지 3:1인 소모 필름.
제 22 항에 있어서, 상기 플루란이 상기 필름 중에 약 2 내지 약 6mg/cm2의 양으로 존재하고, 상기 덱스트로메토르판은 상기 필름 중에 약 1.4 내지 약 2mg/cm2의 양으로 존재하고, 상기 술폰화 중합체 이온 교환 수지는 상기 필름 중에 약 1.4 내지 약 2mg/cm2의 양으로 존재하는 소모 필름.
제 22 항에 있어서, 약 0.01 내지 약 5중량%의 1종 이상의 안정제;
약 0.001 내지 약 0.1중량%의 1종 이상의 착색제;
약 0.1 내지 약 70중량%의 물;
약 0.1 내지 약 15중량%의 1종 이상의 감미료;
약 0.1 내지 약 15중량%의 1종 이상의 향료;
약 0.1 내지 약 4중량%의 1종 이상의 냉각제;
약 0.1 내지 약 5중량%의 1종 이상의 계면활성제;
약 0.1 내지 약 12중량%의 트리글리세라이드;
약 0.001 내지 약 5중량%의 보존제;
약 0.1 내지 약 5중량%의 폴리에틸린 옥사이드 화합물; 및
약 1 내지 약 20중량%의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 소모 필름.
수용성 성분을 물에 용해하여 수용액을 제공하고;
1종 이상의 수용성 필름 형성제 및 1종 이상의 안정제를 혼합하여 필름 형성 혼합물을 제공하고;
상기 필름 형성 혼합물 및 상기 수용액을 합하여 수화 중합체 겔을 제공하고;
기름을 혼합하여 기름 혼합물을 형성하고;
상기 기름 혼합물을 상기 수화 중합체 겔에 첨가하고 혼합하여 균일한 겔을 제공하고;
균일한 겔을 기판상에 캐스팅하고;
캐스트 겔을 건조하여 필름을 제공하는 것을 포함하는 제 1 항의 소모 필름의 제조 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 1종 이상의 제약학적 활성제 및 상기 1종 이상의 맛 차단제가 상기 수용액으로 혼입되거나 상기 균일한 겔로 혼입되는 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛 차단제가 이온 교환 수지이고, 이온 교환된 제약학적 활성제가 비교환된 제약학적 활성제 및 반대 이온 염으로부터 분리되지 않고 상기 1종 이상의 제약학적 활성제가 상기 이온 교환 수지에 흡착되는 방법.
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