DE60105813T2 - Mit Impfstoff beschichtete Nadeln - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft effiziente Vorrichtungen zur Verabreichung von Pharmazeutika in die Haut des menschlichen Körpers. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Vorrichtungen zur Impfung in die Haut bereit. Die vorliegende Erfindung stellt eine Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum mit einem Hautdurchbohrungsteil bereit, umfassend ein festes Reservoirmedium, das das Pharmazeutikum enthält, worin das Reservoirmedium auf das Hautdurchbohrungsteil aufgetragen ist. Alternativ kann das Hautdurchbohrungsteil aus dem festen Pharmazeutikum-Reservoirmedium bestehen. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind lagerstabil und setzen das Pharmazeutikum im wesentlichen nur nach Eindringen des Hautdurchbohrungsteils in die Haut frei. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Mikronadelvorrichtung bereitgestellt, die extern mit dem festen Reservoirmedium beschichtet ist, das das Pharmazeutikum direkt in die Haut nach dem Durchbohren des Stratum corneum freisetzt. Die pharmazeutischen Übertragungsvorrichtungen sind so aufgeteilt, daß das Mittel in definierte Schichten der Haut übertragen wird, und bevorzugte Übertragungsvorrichtungen umfassen Hautdurchbohrungsteile, die das Pharmazeutikum in das Epithel oder die Dermis übertragen. Bevorzugte Reservoirmedien umfassen Zucker und insbesondere stabilisierende Zucker, die ein Glas bilden, wie Lactose, Raffinose, Trehalose oder Saccharose. Außerdem werden Impfstoffübertragungsvorrichtungen zur Verabreichung von Impfstoffen in die Haut, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin bereitgestellt.
  • Die Haut stellt eine signifikante Barriere gegen externe Mittel dar. Eine Übersicht über die menschliche Haut wird bereitgestellt in Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28. Auflage. Ausgehend von den äußeren Schichten nach Innen umfaßt die Haut das Epithel, das das Stratum corneum umfaßt, das lebende Epithel, und unter dem Epithel befindet sich die Dermis. Das Epithel besteht aus fünf Schichten: Stratum corneum, Stratum lucidium, Stratum granulosum, Stratum spinosum und Stratum basale. Das Epithel (einschließlich aller fünf Schichten) ist die äußerste nicht vaskuläre Schicht der Haut und variiert zwischen einer Dicke von 0,07 bis 0,12 mm (70–120 μm). Das Epithel ist mit Keratinozyten mit besetzt, einer Zelle, die Keratin erzeugt und 95 % der zugehörigen Epidermiszellen darstellt. Die anderen 5 % der Zellen sind Melanozyten. Die darunterliegende Dermis wird normalerweise innerhalb eines Bereichs von 0,3 bis ca. 3 mm unterhalb der Oberfläche des Stratum corneum gefunden und enthält Schweißdrüsen, Haarfollikel, Nervenendigungen und Blutgefäße.
  • Das Stratum corneum dominiert die Hautpermeabilitätsbarriere und besteht aus einigen Dutzend hornigen, keratinisierten Epithelschichten. Die engen Zwischenräume zwischen den toten oder sterbenden Keratinozyten in dieser Region sind mit kristallinen Lipidmultilamellen gefüllt. Diese versiegeln effizient die Zwischenräume zwischen der Haut oder dem Körperinneren und der Umgebung, indem sie eine hydrophobe Barriere gegen den Eintritt von hydrophilen Molekülen liefern. Das Stratum corneum hat eine Dicke im Bereich von 30–70 μm.
  • Langerhans-Zellen werden durchgehend in der basalen Granulaschicht des Epithels gefunden (Stratum spinosum und Stratum granulosum (Small Animal Dermatology – 3. Auflage, Muller-Kirk-Scott, Hrsg.: Saunders (1983)), und es wird angenommen, daß sie eine wichtige Rolle in der anfänglichen Verteidigung des Immunsystems gegen eindringende Organismen spielen. Diese Schicht der Haut stellt deshalb eine geeignete Zielzone für bestimmte Typen von Impfstoffen dar.
  • Herkömmliche Verabreichungsmodi für Pharmazeutika in oder durch die Haut, üblicherweise mit einer subkutanen Nadel und Spritze, sind mit zahlreichen Nachteilen verbunden. Solche Nachteile schließen Schmerz, die Notwendigkeit geübter Fachleute zur Verabreichung des Mittels und ebenfalls das Risiko von Nadelstichverletzungen des Verabreichenden mit dem begleitenden Risiko der Infektion mit einer blutbürtigen Krankheit ein. Als solches besteht ein Bedarf an der Verbesserung des Verabreichungsverfahrens für alle Typen von Pharmazeutika in oder durch die Haut.
  • Eine Anzahl alternativer Ansätze wurde beschrieben, um die Probleme der Verabreichung eines Mittels durch das Stratum corneum auszuräumen, einschließlich verschiedener Konstruktionen von Hautpflastern. Beispiele für Hautpflaster, die ein Mittel durch die Haut ohne physikalische Penetration der Stratum corneum-Schicht übertragen, schließen die in WO 98/20734 und WO 99/43350 beschriebenen ein. Andere Ansätze, in denen die Haut nicht physikalisch punktiert wird, schließen Elektrotransport- oder iontophoretische Vorrichtungen ein, in denen die Passage des Mittels durch Anlegen eines elektrischen Stroms in die Haut gesteigert wird. Viele solche Vorrichtungen werden in der Literatur beschrieben (Beispiele dafür schließen US 6 083 190 ; US 6 057 374 ; US 5 995 869 ; US 5 622 530 ein). Potentielle Nachteile dieser Typen von Nicht-Penetrationspflastern schließen die Induzierung einer signifikanten Sensibilisierung und Unbehagen während der Verabreichung des Mittels und eine sehr schlechte Aufnahme von Antigen durch das intakte Stratum corneum ein.
  • Andere Pflaster, die das physikalische Aufreißen oder die Penetration der Haut beinhalten, wurden beschrieben. Vorrichtungen, die flüssige oder feste Reservoirs, die ein Mittel enthalten, und ein Metall-Mikroklingenpflaster umfassen, wurden beschrieben, worin die Mikroklingen physikalisch durch das Stratum corneum schneiden, um Wege zu erzeugen, durch die das Mittel in das Epithel gelangen kann. Solche Vorrichtungen werden in WO 97/48440, WO 97/48442, WO 98/28037, WO 99/29298, WO 99/29364, WO 99/29365, WO 00/05339, WO 00/05166 und WO 00/16833 beschrieben. Andere Vorrichtungen, die die Punktur der Haut beinhalten, schließen US 5 279 544 , US 5 250 023 und US 3 964 482 ein. Einige der Nachteile dieser Typen von Vorrichtungen entstehen aus den allgemein schlechten Aufnahmeraten des Mittels während der Dauer der Verabreichung, trotz der Penetration des Stratum corneum durch die Mikroklingen. Die schlechten Aufnahmeraten führen zu langen "Verweilzeiten", während derer die Mikroklingen in Kontakt mit der Haut sind. Für herkömmliche Impfzwecke sind Verweilzeiten von mehr als ca. 15 bis 30 Minuten relativ unerwünscht, da sie den Zeitraum verlängern würden, über den der Impfling überwacht werden muß, um auf mögliche Nebenwirkungen zu überprüfen, wie einen anaphylaktischen Schock. Zusätzlich müssen viele der zuvor beschriebenen Produkte in einem gekühlten Raum transportiert und/oder gelagert werden. Das größere Volumen dieser Produkte im Vergleich zu Fläschchen bedeutet, daß weniger Dosen in den Kühleinrichtungen der Endanwender gelagert werden können, und macht die Logistik komplizierter und teurer.
  • Feste Arzneiformen, die ein Pharmazeutikum und eine stabilisierendes Polyol, wie einen Zucker, umfassen, worin die Arzneiformen in Form von Pulvern und Trokaren sind, werden in WO 96/03978 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung sieht verbesserte Vorrichtungen vor, die stabil während der Lagerung sind und ein Mittel wirksam in oder durch die Haut verabreichen und freisetzen können. Die Erfindung wird durch Bereitstellen pharmazeutischer Übertragungsvorrichtungen erreicht, die wenigstens ein Hautdurchbohrungselement aufweisen, das mit einem biologisch abbaubaren Reservoirmedium beladen ist, das das zu übertragende Mittel enthält, wobei das beladene Hautdurchbohrungselement, wie eine Nadel, lang und scharf genug ist, um das Stratum corneum der Haut zu durchbohren. Sobald die Übertragungsvorrichtung für das Pharmazeutikum auf die Oberfläche der Haut verabreicht wurde und das beschichtete Hautdurchbohrungselement oder die Mikronadel durch das Stratum corneum gebohrt ist, baut sich das Reservoirmedium biologisch ab, wodurch das Mittel in die unter dem Stratum corneum liegende Haut freigesetzt wird.
  • In einer bevorzugten Form der vorliegenden Erfindung wird eine Übertragungsvorrichtung mit wenigstens einem Hautdurchbohrungsteil und einem festen Reservoirmedium bereitgestellt, das das Pharmazeutikum enthält, worin das Reservoirmedium extern auf das Hautdurchbohrungsteil aufgetragen ist. Alternativ kann das Hautdurchbohrungsteil aus dem festen Reservoirmedium für das Pharmazeutikum bestehen.
  • Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung jedes Mittels an einen Patienten verwendet werden, das in einem kurzen Zeitfenster in einer schmerzlosen Weise ohne die Gefahren und Angst verabreicht werden soll, die häufig mit herkömmlichen Nadeln und Vorrichtungen verbunden werden. Beispiele für solche Mittel schließen diejenigen Mittel ein, die täglich übertragen werde müssen, wie Insulin, aber ebenfalls diejenigen Mittel, die weniger häufig erforderlich sind, wie Impfstoffe oder Gene zur Korrektur genetischer Störungen.
  • Impfstoffübertragungsvorrichtungen bilden einen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung. In solchen Anwendungen ist das zu übertragende Mittel ein Antigen oder Antigene und kann Mikroorganismen oder Viren (lebend, abgeschwächt oder abgetötet) oder Gen- oder Nukleinsäurevektoren (z.B. Adenovirus, Retrovirus), ein aus einem Pathogen stammendes Antigen (wie eine Untereinheit, ein Partikel, ein virusartiges Partikel, ein Protein, Peptid, Polysaccharid oder eine Nukleinsäure) umfassen oder kann Selbstantigen im Falle eines Krebsimpfstoffs oder ein anderes Selbstantigen sein, das mit einer nicht-infektiösen, nicht-kanzerösen chronischen Störung verbunden ist, wie mit einer Allergie. Das Mittel kann ein Antigen oder eine Nukleinsäure allein sein, oder es kann ebenfalls einen Hilfsstoff oder ein anderes Stimulans umfassen, um die Immunreaktion zu verbessern und/oder auszurichten, und es kann ebenfalls ferner pharmazeutisch akzeptable Exzipienten umfassen. Die mit Impfstoff beschichteten Vorrichtungen können zur prophylaktischen oder therapeutischen Impfung und zur Sensibilisierung und/oder Auffrischung der Immunreaktion verwendet werden. In Fällen einer therapeutischen Impfung, in denen es notwendig ist, die Toleranz zu brechen, können impfstoffbeschichtete Pflaster als Teil einer spezifischen Behandlung verwendet werden, wie einer Sensibilisierungsauffrischung. Bestimmte Ausführungsformen der hier beschriebenen Vorrichtung besitzen ebenfalls den signifikanten Vorteil der Lagerung bei Raumtemperatur, wodurch logistische Kosten reduziert und wertvoller Kühlraum für andere Produkte freigesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Übertragungsvorrichtungen können für eine große Vielzahl von Pharmazeutika verwendet werden, die nicht leicht unter Verwendung herkömmlicher Nicht-Penetrationspflaster (wie hydrophile Moleküle) in Abwesenheit von Penetrationsverstärkern verabreicht werden können.
  • Die Hautdurchbohrungsvorsprünge, die mit Reservoirmedium beschichtet werden können, um bevorzugte Übertragungsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung zu bilden, können aus fast jedem Material hergestellt werden, das zur Erzeugung eines Vorsprungs verwendet werden kann, der fest genug ist, um das Stratum corneum zu durchbohren, und das sicher für den Zweck ist; z.B. können die Vorsprünge hergestellt werden aus einem Metall, wie rostfreiem Stahl pharmazeutischer Qualität, Gold oder Titan oder anderen solchen Metallen, die in Prothesen verwendet werden, Legierungen davon oder anderen Metallen; Keramiken, Halbleitern, Silicium, Polymeren, Kunststoffen, Gläsern oder Verbundstoffen.
  • Das Pflaster umfaßt allgemein eine rückseitige Platte, von der eine Mehrzahl der Durchbohrungsvorsprünge, wie Mikronadeln oder Mikroklingen, abstehen. Die Durchbohrungsvorsprünge selbst können viele Formen annehmen und können massiv oder hohl sein und können als solche in Form einer massiven Nadel oder Klinge sein (wie die Mikroklingenaspekte und -konstruktionen, die beschrieben werden in McAllister et al., Annu. Rev. Biomed. Eng., 2000, 2, 289–313; Henry et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87, 8, 922–925; Kaushik et al., Anesth. Analg., 2001, 92, 502–504; McAllister et al., Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 26 (1999), Controlled Release Society, Inc., 192–193; WO 99/64580; WO 97/48440; WO 97/48442; WO 98/28037; WO 99/29364; WO 99/29365; US 5 879 326 , wobei die Konstruktionen all dieser Dokumente und die Herstellungsverfahren für die Mikroklingenanordnungen hier durch Verweis eingeführt werden). Alternativ können die Durchbohrungsvorsprünge in Form einer Mikronadel mit einer hohlen zentralen Bohrung sein. In dieser letzten Ausführungsform kann sich die zentrale Bohrung durch die Nadel unter Bildung eines Kanals aus dehnen, der mit beiden Seiten des Mikronadelelements in Verbindung steht (EP-B-0 796 128). Massive Mikronadeln und Mikroklingen sind bevorzugt.
  • Die Länge des Hautdurchbohrungselements beträgt typischerweise zwischen 1 μm und 1 mm, bevorzugt zwischen 50 μm und 600 μm und besonders bevorzugt zwischen 100 und 400 μm. Die Länge des Hautdurchbohrungselements kann gemäß dem Ort ausgewählt werden, der zur Ausrichtung der Übertragung des Mittels ausgewählt ist, und zwar bevorzugt gemäß der Dermis und am meisten bevorzugt gemäß der Epidermis. Die Hautdurchbohrungselemente der erfindungsgemäßen Vorrichtungen können die Form annehmen und durch die Verfahren hergestellt werden, die beschrieben werden in US 5 879 326 , WO 97/48440, WO 97/48442, WO 98/28037, WO 99/29298, WO 99/29364, WO 99/29365, WO 99/64580, WO 00/05339, WO 00/05166 oder WO 00/16833; oder McAllister et al., Annu. Rev. Biomed. Eng., 2000, 2, 289–313; Henry et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87, 8, 922–925; Kaushik et al., Anesth. Analg., 2001, 92, 502–504; McAllister et al., Proceed. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 26 (1999), Controlled Release Society, Inc. 192–193.
  • Die am meisten bevorzugten Mikroklingenvorrichtungen, die mit dem Reservoirmedium für das Pharmazeutikum beschichtet werden sollen, um erfindungsgemäße Vorrichtungen zu bilden, werden in WO 99/48440 und Henry et al. beschrieben, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1998, 87, 8, 922-925.
  • Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen umfassen bevorzugt eine Mehrzahl von Hautdurchbohrungselementen, bevorzugt bis zu 1000 Elemente pro Vorrichtung, besonders bevorzugt bis zu 500 Hautdurchbohrungselemente pro Vorrichtung.
  • Wenn der Durchbohrungsvorsprung massiv ist, kann er flach sein (als Mikroklinge bezeichnet, siehe 1) oder kann einen kreisförmigen oder polygonalen Querschnitt annehmen (siehe 5). Die Vorsprünge können gerade oder verjüngte Schäfte haben und können flach oder kreisförmig oder mit einer anderen polygonalen Form im Querschnitt sein. Zum Beispiel können die Mikroklingen eine gewölbte Klinge aufweisen (3) oder zu einer V-förmigen Kerbe geformt sein (6). Alternativ können die Vorsprünge komplexere Formen aufweisen, um die Haftung und Fluiddynamik zu erhöhen, wie ein in 7 gezeigter 5-zackiger Stern.
  • Die Hautdurchbohrungselemente können integral mit der rückseitigen Platte sein oder können daran angebracht sein. Im Fall, in dem die Vorsprünge an der Platte angebracht sind, kann der Durchbohrungsvorsprung aus dem Reservoirmedium gebildet sein. Solche Vorrichtungen können durch Ziehen oder Extrudieren eines geschmolzenen Reservoirmediums, das das Mittel enthält, zu feinen Punkten hergestellt werden. Z.B. könnte das geschmolzene Reservoirmedium direkt auf eine rückseitige Platte durch einen Mehrfachporenkopf gegossen werden, wo das heiße Extrudat abkühlt und an der Platte anklebt. Wenn man das Extrudat zurückzieht, wird eine Reihe von spitzen Enden gebildet.
  • Als ein allgemeines Merkmal jeder Durchbohrungsvorsprungsform kann die Oberfläche des Vorsprungs texturiert sein, um die Reservoiranhaftung nach dem Beschichten zu verbessern. Zum Beispiel kann die Oberfläche grob gekörnt, geriffelt oder gerippt sein. Zusätzlich können massive Mikroklingen weitere Löcher umfassen (siehe 4), so daß das Reservoir darin trocknen und eine Reservoirverbindung erzeugen kann, um das Reservoir sicherer auf der Klinge zu halten. In bestimmten Ausführungsformen, die hochlösliche und bröcklige lyophilisierte Formulierung einschließen, ist es bevorzugt, daß das bröcklige Reservoir vollständig innerhalb solcher Löcher gehalten werden kann, wodurch es vor Bruch während der Punktion der Haut geschützt wird.
  • In einer alternativen Ausführungsform können die Durchbohrungsvorsprünge vom Basiselement abtrennbar sein. In der Ausführungsform, in der die Durchbohrungsvorsprünge (oder zumindest deren Spitzen) das Reservoir selbst sind, trennen sich z.B. die Durchbohrungsvorsprünge nach der Durchbohrung der Haut vom Basisträger ab, wodurch das Pflaster von der Haut entfernt werden kann, während das Reservoir in der Haut zurückbleibt. Die Abtrennung des Reservoirs von der rückseitigen Platte kann durch physikalische Scherung oder durch biologischen Abbau des Teils der Nadeln erfolgen, der zur rückseitigen Platte benachbart ist.
  • Eine Ausführungsform dafür kann darin bestehen, die Mikrovorsprungspitzen aus einem relativ schlecht löslichen Disaccharid-Reservoirmedium zu gießen (das eine Dispersion des zu übertragenden Mittels enthält), gefolgt von Gießen des verbleibenden Teils des Mikrovorsprungs und der rückseitigen Platte aus einem relativ leicht löslichen Material. Sobald er in die Haut eingeführt wird, würde der relativ leicht lösliche Mikrovorsprungsschaft abgebaut werden, wodurch das Pflaster von der Haut entfernt werden kann, während die Spitzen innerhalb der Haut zurückbleiben. Die Spitzen, die in der Haut verbleiben, können dann langsam das Mittel durch einen langsameren biologischen Abbau freisetzen.
  • Entsprechend wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Hautpflaster zur Übertragung von Pharmazeutika oder Impfstoffen bereitgestellt, das eine Anordnung von Mikroklingen oder Mikronadeln umfaßt, die mit einem massiven biologisch abbaubaren Reservoirmedium beschichtet sind, das das Pharmazeutikum oder den Impfstoff enthält.
  • Das Reservoir für das biologisch abbaubare Mittel kann aus jedem Medium hergestellt werden, das die für die vorliegende Erfindung erforderliche Funktion erfüllt. Das Reservoir muß am Mikrovorsprung in einem ausreichenden Maß anhaften können, so daß das Reservoir während andauernder Lagerung physikalisch stabil und anhaftend bleibt und ebenfalls während des Verabreichungsverfahrens im wesentlichen intakt bleibt, wenn der beschichtete Mikrovorsprung das Stratum corneum durchbohrt. Das Reservoir muß ebenfalls eine Suspension oder Lösung des zu übertragenden Mittels in jeder trockenen oder teilweise trockenen Form halten oder enthalten können, die in die Haut während des biologischen Abbaus des Reservoirsmediums freigesetzt wird.
  • Biologischer Abbau des Mediums im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß das Reservoirmedium seinen Zustand verändert, so daß es von seinem nicht-freisetzenden zu seinem freisetzenden Zustand wechselt, wodurch das Mittel in die Haut eintritt. Die Freisetzung des Wirkstoffs kann einen oder mehrere physikalische und/oder chemische Prozesse beinhalten, wie Hydratisierung, Diffusion, Phasenübergang, Kristallisation, Auflösung, enzymatische Reaktion und/oder chemische Reaktion. Abhängig von der Wahl des Reservoirmediums kann biologischer Abbau durch eines oder mehrere der folgenden induziert werden: Wasser, Körperflüssigkeiten, Feuchtigkeit, Körpertemperatur, Enzyme, Katalysatoren und/oder Reaktanden. Die Veränderung des Reservoirmediums kann daher durch Hydratisierung und Erwärmen in Verbindung mit der höheren Feuchtigkeit und Temperatur der Haut induziert werden. Das Reservoirmedium kann sich dann durch Auflösung und/oder Quellung und/oder Phasenveränderung (kristallin oder amorph) abbauen, wodurch es zersetzt wird, oder kann bloß die Permeation des Medium erhöhen.
  • Bevorzugt löst sich das Medium auf und wird metabolisiert oder ausgestoßen oder abgesondert aus dem Körper, aber das Reservoir kann alternativ am Hautdurchbohrungselement gebunden bleiben, um aus der Haut entfernt zu werden, wenn die Vorrichtung entfernt wird. Die Freisetzung des Mittel durch Auflösung des Reservoirmediums ist bevorzugt.
  • Beispiele für geeignete Reservoirmedien schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Polyole, wie Zucker, Polysaccharide, substituierte Polyole, wie hydrophob derivatisierte Kohlehydrate, Aminosäuren, biologisch abbaubare Polymere oder Copolymere, wie Poly(hydroxysäuren), Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane, Poly(buttersäuren), Poly(valeriansäuren) und Poly(lactid-co-caprolactone) oder Polylactid-co-glycolid. Die Beschichtung der Mikroklingen kann im amorpheren oder kristallinen Zustand sein und kann ebenfalls teilweise amorph und teilweise kristallin sein.
  • Besonders bevorzugte Reservoirmedien sind diejenigen, die das zu übertragende Mittel über den Lagerzeitraum hinweg stabilisieren. Zum Beispiel sind Antigen oder Mittel, gelöst oder dispergiert in einem Polyolglas, oder einfach getrocknet in einem Polyol, lagerstabil über ausgedehnte Zeiträume ( US 5 098 893 , US 6 071 428 ; WO 98/16205; WO 96/05809; WO 96/03978; US 4 891 319 ; US 5 621 094 ; WO 96/33744). Solche Polyole bilden den bevorzugten Satz von Reservoirmedien.
  • Bevorzugte Polyole schließen Zucker ein, einschließlich von Mono-, Di-, Tri- oder Oligosacchariden und ihren entsprechenden Zuckeralkoholen. Geeignete Zucker zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind allgemein fachbekannt und schließen Trehalose, Saccharose, Lactose, Fructose, Galactose, Mannose, Maltulose, Isomaltulose und Lactulose, Maltose oder Dextrose und Zuckeralkohole der zuvor genannten ein, wie Mannit, Lactit oder Maltit. Saccharose, Lactose, Raffinose und Trehalose sind bevorzugt.
  • Es ist bevorzugt, daß das Reservoirmedium ein amorphes Glas beim Trocknen bildet. Das Glasreservoir kann jede Glasübergangstemperatur besitzen, aber bevorzugt hat es eine Glasübergangstemperatur, die sowohl das Pharmazeutikum während der Lagerung stabilisiert als auch die schnelle Freisetzung des Mittels nach dem Einfügen des Reservoirs in die Haut erleichtert. Entsprechend ist die Glasübergangstemperatur größer als 30–40°C, aber am meisten bevorzugt ist sie um die Körpertemperatur (wie 37–50°C, aber nicht darauf beschränkt).
  • Die bevorzugten Reservoirmedien, die zur Beschichtung der Hautdurchbohrungselemente der Vorrichtungen verwendet werden, sind diejenigen, die das Pharmazeutikum über einen kurzen Zeitraum freisetzen. Die bevorzugten Reservoirformulierungen setzen im wesentlichen das gesamte Mittel innerhalb von 5 Minuten frei, besonders bevorzugt innerhalb von 2 Minuten, besonders bevorzugt innerhalb 1 Minute und am meisten bevorzugt innerhalb 30 Sekunden nach der Einführung in die Haut. Solche schnell freisetzenden Reservoirs können z.B. durch dünne Beschichtungen von amorphen Glasreservoirs erreicht werden, insbesondere schnell auflösenden/quellenden glasartigen Reservoirs mit niedrigen Glasübergangstemperaturen. Es wird ersichtlich für den Fach mann sein, daß eine niedrige Glasübergangstemperatur durch Auswahl des geeigneten glasbildenden Zuckers und/oder Erhöhung der Feuchtigkeit und/oder der Ionenstärke des Glases erreicht werden kann. Zusätzlich kann eine erhöhte Geschwindigkeit der Auflösung der Glasreservoirs durch Erwärmen der Vorrichtung vor oder während der Anwendung auf die Haut erreicht werden.
  • Andere geeignete Exzipienten, die in der Formulierung eingeschlossen werden können, schließen Puffer, Aminosäuren, Phaseveränderungsinhibitoren ("Kristallvergifter"), die zur Verhinderung der Phasenveränderung der Beschichtung während der Verarbeitung oder Lagerung hinzugegeben werden können, oder Inhibitoren zur Verhinderung nachteiliger chemischer Reaktionen während der Verarbeitung oder Lagerung ein, wie Inhibitoren der Maillard-Reaktion, wie Aminosäuren.
  • Entsprechend wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Hautpflaster zur Übertragung von Impfstoffen bereitgestellt, das eine Anordnung von Mikroklingen oder Mikronadeln umfaßt, die mit einem glasartigen Zuckerreservoirmedium beschichtet sind, das den Impfstoff enthält.
  • Das Reservoirmedium ist bevorzugt aus einer festen oder äußerst viskosen Lösung, die selbst glatt oder texturiert sein kann. Zum Beispiel kann das Medium massiv, kristallin, amorph/glasartig, eine feste Lösung, eine feste Suspension, porös, glatt, rauh oder runzelig sein.
  • Die Formulierungen, die das zu übertragende Mittel und das biologisch abbaubare Reservoirmedium umfassen, werden bevorzugt in wäßriger Lösung vermischt und dann auf dem Mikrovorsprungselement getrocknet, oder die Formulierung könnte geschmolzen und dann auf das Mikrovorsprungselement aufgetragen werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur Beschichtung der Hautdurchbohrungselemente umfaßt das Herstellen einer wäßrigen Lösung aus Impfstoffantigen und wasserlöslichem Polyol (wie Trehalose), gefolgt von Auftragen der Lösung auf die Mikroklingen durch Tauchen des Elements in die Lösung ein- oder mehrere Male, gefolgt von Trocknen bei Umgebungstemperatur oder Lyophilisierung, um eine poröse Beschichtung zu ergeben (Wiederholung des Prozesses teilweise oder ganz zum Aufbau der Dicke der Beschichtung erforderlich, siehe 2 – für eine beschichtete Mikroklinge (gepunktete Fläche ist das Reservoirmedium – gestrichelte Linien zeigen, daß das Reservoirmedium die gesamte Unterfläche des Mikroklingenelements bedecken kann)). In diesem Prozeß ist es bevorzugt, daß die anfängliche Lösung von wasserlöslichem Polyol oder Zucker viskos ist, wie die Viskosität, die aus 40 % Zucker erreicht wird.
  • In einer Ausführungsform, in der die Mikronadeln hohle zentrale Bohrungen aufweisen (5A) oder die Mikroklingen gewölbt sind oder eine V-Form haben (3 und 6), wird die flüssige Lösung aufsteigen und die Bohrung oder den Innenraum durch Kapillarwirkung füllen, sobald die Klinge in das flüssige Medium eingetaucht wird (für eine Mikronadel mit einer zentralen Bohrung nach Beladung mit Reservoirmedium siehe 5B).
  • Alternativ können winzige Pikoliter-Volumina von Lösung oder geschmolzener Formulierung auf individuelle Klingen durch eine Technologie aufgesprüht werden, die üblicherweise auf dem Gebiet der Tintenstrahldrucker verwendet wird, gefolgt von Trocknen. Ein alternatives Verfahren wäre die Herstellung von Mikrokügelchen oder Mikropartikeln oder Pulvern aus amorpher Formulierung, die Polyol enthält, wie Zucker, unter Verwendung von fachbekannten Techniken (wie Sprühtrocknen oder Sprühgefriertrocknen oder Trocknen und Mahlen), und durch Kontrollieren des Feuchtigkeitsgehalts, um eine relativ niedrige Glasübergangstemperatur zu erreichen (z.B. 30°C), gefolgt von Sprühen oder Tauchen, um die Mikrokügelchen oder Mikropartikel oder Pulver in Kontakt mit einem Mikrovorsprungselement zu bringen, das auf eine Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur der Mikrokügelchen erwärmt ist (zum Beispiel 45°C). Die aufgetragenen Teilchen würden dann schmelzen und am Mikrovorsprungselement anhaften und dann trocknen, oder das beschichtete Mikroklingenelement würde weiter getrocknet werden (zur Entfernung von verbleibendem Feuchtigkeitsgehalt), wodurch die Glasübergangstemperatur des Reservoirmediums zur Lagerung geeignet erhöht wird.
  • Alternativ kann das Mikronadelelement unter Verwendung einer Gefrierbeschichtungstechnik beschichtet werden. Zum Beispiel kann die Temperatur des Mikronadelelements unter diejenige des Gefrierpunkts von Wasser abgesenkt werden (z.B. durch Eintauchen in flüssigen Stickstoff), und dann können wäßrige Lösungen des Reservoirmediums und des Mittels auf die kalten Mikronadeln gesprüht werden, oder die Mikroklinge kann in die Lösung des Mittels eingetaucht werden. Auf dieses Weise haften das Mittel und das Reservoirmedium schnell am Mikronadelelement an, das dann durch Lyophilisieren sublimiert oder bei höheren Temperaturen verdampft werden kann, um die Reservoirbeschichtung zu trocknen.
  • Ein anderes Verfahren zur Beschichtung der Mikronadelelemente ist das Eintauchen der Mikronadeln in ein Lösungsmittel wie Wasser (das gegebenen falls ein Tensid umfaßt, um einen guten Kontakt sicherzustellen), dann das Eintauchen der benetzten Klingen in eine pulverförmige Form des Reservoirmediums, die im Lösungsmittel löslich ist, gefolgt von Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittels.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Beschichtung einer Mikroklinge mit einer viskosen Lösung des reservoirbildenden Mediums bereitgestellt, das ausreichend fluid ist, um eine Sterilfiltration durch eine Membran mit 220 nm-Poren zu erlauben. Entsprechend wird eine Impfstofformulierung bereitgestellt, die Antigen in einer filtrierbaren viskosen Zuckerlösungsformulierung umfaßt. Bevorzugte Beispiele für solche filtrierbaren viskosen Zuckerlösungen sind Lösungen mit ca. 20 bis ca. 50 % Zucker (Masse/Volumen der Impfstoff-Endformulierung vor dem Trocknen). Besonders bevorzugt sind die viskosen filtrierbaren Zuckerlösungen im Bereich von ca. 30 bis ca. 45 % Zucker und am meisten bevorzugt ca. 40 % (Masse Zucker/Volumen der Impfstoff-Endformulierung vor dem Trocknen). In diesem Zusammenhang umfassen die am meisten bevorzugten Zuckerlösungen Saccharose, Raffinose, Trehalose oder Lactose.
  • In der Ausführungsform, in der die Mikroklingen integrale Löcher zur Dosierung umfassen, können Ketten von Mikroklingen (wie bei einer Bügelsäge), die individuelle Klingen wie die in 4 gezeigte umfassen, mit Reservoir gefüllt und vor dem Zusammenbau in einem Pflaster getrocknet werden. Eine solche, aus vielen Ketten von Klingen zusammengesetzte Vorrichtung wird in WO 99/29364 beschrieben. Alternativ können Vorrichtungen wie diejenigen, die in WO 97/48440 beschrieben werden, integrale Löcher umfassen, die gefüllt werden können, während sich die Klingen noch in der Ebene der geätzten Basisplatte befinden, gefolgt vom Stanzen der Klingen in die senkrechte Ausrichtung mit dem Reservoirmedium in situ.
  • Unter Verwendung dieser Techniken kann ein Hautdurchbohrungselement mit relativ hohen Mengen von Pharmazeutikum beladen werden. Jedes Durchbohrungselement ist bevorzugt mit bis zu 500 ng Pharmazeutikum oder Antigen beladen, besonders bevorzugt bis zu 1 μg Pharmazeutikum oder Antigen und besonders bevorzugt bis zu 5 μg Pharmazeutikum oder Antigen.
  • Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Impfstofformulierungen ein Antigen oder eine antigene Zusammensetzung, die eine Immunreaktion gegen ein humanes Pathogen hervorrufen kann, wobei das Antigen oder die antigene Zusammensetzung abgeleitet ist aus: HIV-1 (wie tat, nef, gp120 oder gp160), humanen Herpesviren, wie gD oder Derivaten davon oder dem "Immediate Early"-Protein, wie ICP27 aus HSV1 oder HSV2, Cytomegalovirus (speziell human)(vie gB oder Derivate davon), Rotavirus (einschließlich lebend-abgeschwächter Viren), Epstein-Barr-Virus (wie gp350 oder Derivate davon), Varicella Zoster-Virus (wie gpI, II und IE63), oder aus einem Hepatitisvirus, wie Hepatitis B-Virus (z.B. Hepatitis B-Oberflächenantigen oder ein Derivat davon), Hepatitis A-Virus, Hepatitis C-Virus und Hepatitis E-Virus, oder aus anderen viralen Pathogenen, wie Paramyxoviren, "Respiratory Syncytial"-Virus (wie F- und G-Proteine oder Derivate davon), Parainfluenzavirus, Masernvirus, Mumpsvirus, humanen Papillomaviren (z.B. HPV6, 11, 16, 18,...), Flaviviren (z.B. Gelbfiebervirus, Dengue-Virus, Zeckenbürtiges Enzephalitisvirus, Japanisches Enzephalitisvirus) oder Influenzavirus (ganzes lebendes oder inaktivierte Virus, gespaltenes Influenzavirus, gezüchtet in Eiern oder MDCK-Zellen, oder Vero-Zellen oder ganze Grippe-Virosomen (wie beschrieben von R. Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915–920) oder gereinigte oder rekombinante Proteine davon, wie HA-, NP-, NA- oder M-Proteine oder Kombinationen daraus), oder die aus bakteriellen Pathogenen stammen, wie Neisseria spp., einschließlich N. gonorrhea und N. meningitidis (z.B. Kapselpolysaccharide und Konjugate davon, Transferrinbindende Proteine, Lactoferrin-bindende Proteine, PilC, Adhäsine); S. pyogenes (z.B. M-Proteine oder Fragmente davon, C5A-Protease, Lipoteichonsäuren), S. agalactiae, S. mutans; H. ducreyi; Moraxella spp., einschließlich M. catarrhalis, ebenfalls bekannt als Branhamella catarrhalis (z.B. Adhäsine und Invasine mit hohem und niedrigem Molekulargewicht); Bordetella spp., einschließlich B. pertussis (z.B. Pertactin, Pertussis-Toxin oder Derivate davon, filamentöses Hämagglutinin, Adenylatcyclase, Fimbrien), B. parapertussis und B. bronchiseptica; Mycobaceterium spp., einschließlich M. tuberculosis (z.B. ESAT6, Antigen 85A, -B oder -C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; Legionella spp., einschließlich L. pneumophila; Escherichia spp., einschließlich enterotoxisches E. coli (z.B. Kolonisierungsfaktoren, hitzelabiles Toxin oder Derivate davon, hitzestabiles Toxin oder Derivate davon), enterohämorrhagisches E. coli, enteropathogenes E. coli (z.B. Shigatoxin-artiges Toxin oder Derivate davon); Vibrio spp., einschließlich V. cholera (z.B. Choleratoxin oder Derivate davon); Shigella spp., einschließlich S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp., einschließlich Y. enterocolitica (z.B. ein Yop-Protein), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp., einschließlich C. jejuni (z.B. Toxine, Adhäsine und Invasine) und C. coli; Salmonella app., einschließlich S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteritidis; Listeria spp., einschließlich L. monocytogenes; Heliobacter spp., einschließlich H. pylori (z.B. Urease, Katalase, vakuolierendes Toxin); Pseudomonas spp., einschließlich P. aeruginosa; Staphylococcus sp., einschließlich S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp., einschließlich E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., einschließlich C. tetani (z.B. Tetanustoxin und Derivate davon), C. botuliunum (z.B. Botulinumtoxin und Derivate davon), C. difficile (z.B. Clostridium-Toxine A oder B und Derivate davon); Bacillus spp., einschließlich B. anthracis (z.B. Botulinumtoxin und Derivate davon); Corynebacterium spp., einschließlich C. diphtheriae (z.B. Diphtheriatoxin und Derivate davon); Borrelia spp., einschließlich B. burgdorferi (z.B. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (z.B. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (z.B. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (z.B. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., einschließlich E. equi und der Verursacher der humanen granulocytischen Ehrlichiose; Rickettsia spp., einschließlich R. rickettsii; Chlamydia spp., einschließlich C. trachomatis (z.B. MOMOP, Heparin-bindende Proteine), C. pneumoniae (z.B. MOMP, Heparin-bindende Proteine), C. psittaci; Leptospira spp., einschließlich L. interrogans; Treponema spp., einschließlich T. pallidum (z.B. die seltenen äußeren Membranproteine), T. denticola, T. hyodysenteriae; oder diejenigen, die aus Parasiten stammen, wie Plasmodium spp, einschließlich P. falciparum; Toxoplasma spp., einschließlich T. gondii (z.B. SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., einschließlich E. histolytica; Babesia spp., einschließlich B. microti; Trypanosoma spp., einschließlich T. cruzi; Giardia spp., einschließlich G. lamblia; Leshmania spp., einschließlich L. major; Pneumocystis spp., einschließlich P. carinii; Trichomonas spp., einschließlich T. vaginalis; Schisostoma spp., einschließlich S. mansoni, oder die aus Hefe stammen, wie Candida spp., einschließlich C. albicans; Cryptococcus spp., einschließlich C. neoformans.
  • Bevorzugte bakterielle Impfstoffe umfassen Antigene, die aus Streptococcus spp. stammen, einschließlich S. pneumoniae (z.B. Kapselpolysaccharide und Konjugate davon, PsaA, PspA, Streptolysin, Cholinbindende Proteine) und das Proteinantigen Pneumolysin (Biochem. Biophys. Acta, 1989, 67, 1007; Rubins et al., Microbial Pathogenesis, 25, 337–342) und mutierte detoxifizierte Derivate davon (WO 90/06951; WO 99/03884). Andere bevorzugte bakterielle Impfstoffe umfassen Antigene, die aus Haemophilus spp. stammen, einschließlich H. influenzae Typ B (z.B. PRP und Konjugate davon), nicht-typifizierbares H. influenzae, z.B. OMP26, Adhäsine mit hohem Molekulargewicht, P5, P6, Protein D und Lipoprotein D, und Fimbrin und aus Fimbrin abgeleitete Peptide ( US 5 843 464 ) oder Varianten mit multiplen Kopien oder Fusionsproteine davon. Andere bevorzugte bakterielle Impfstoffe umfassen Antigene, die aus Moraxella catarrhalis (einschließlich äußerer Membranvesikel davon und OMP106 (WO 97/41731)) und aus Neisseria meningitidis B stammen (einschließlich äußerer Membranvesikel davon und NspA (WO 96/29412)).
  • Derivate von Hepatitis B-Oberflächenantigen sind allgemein fachbekannt und schließen u.a. diejenigen PreS1, PreS2-Oberflächenantigene ein, die in EP-A-414 374, EP-A-0 304 578 und EP 198–474 beschrieben werden. In einem bevorzugten Aspekt umfaßt die Impfstofformulierung der Erfindung das HIV-1-Antigen, gp120, speziell bei Expression in CHO-Zellen. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Impfstofforumulierung der Erfindung gD2t wie hier oben definiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen Impfstoffe, die den beanspruchten Hilfsstoff enthalten, ein Antigen, das aus dem humanen Papillomavirus (HPV), das als verantwortlich für Genitalwarzen betrachtet wird (HPV 6 oder HPV 11 und andere, und den HPV-Viren stammt, die für Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sind (HPV16, HPV18 und andere).
  • Besonders bevorzugte Formen von Genitalwarzen-prophylaktischen oder -therapeutischen Impfstoffen umfassen L1-Partikel oder Kapsomere und Fusionsproteine, die ein oder mehrere Antigene umfassen, ausgewählt aus den HPV 6- und HPV 11-Proteinen E6, E7, L1 und L2.
  • Die am meisten bevorzugten Formen von Fusionsprotein sind: L2E7 wie in WO 96/26277 offenbart und Protein D(1/3)-E7, offenbart in GB 9717953.5 (PCT/EP98/05285).
  • Eine bevorzugte Impfstoffzusammensetzung zur Prophylaxe oder Therapie von HPV-Zervixinfektion oder Krebs kann HPV 16- oder 18-Antigene umfassen. Z.B. L1- oder L2-Antigenmonomere oder L1- oder L2-Antigene, angeboten zusammen als virusartiges Partikel (VLP), oder das L1-Protein allein, angeboten allein in einem VLP oder einer Kapsomerstruktur. Solche Antigene, virusartigen Partikel und Kapsomere sind als solche bekannt. Siehe z.B. WO 94/00152, WO 94/20137, WO 94/05792 und WO 93/02184.
  • Zusätzliche frühe Proteine können allein oder als Fusionsproteine eingeschlossen werden, wie z.B. bevorzugt E7, E2 oder E5; besonders bevorzugte Ausführungsformen davon schließen ein VLP ein, das L1E7-Fusionsproteine umfaßt (WO 96/11272).
  • Besonders bevorzugte HPV 16-Antigene umfassen die frühen Proteine E6 oder E7 in Fusion mit einem Protein D-Träger zur Bildung von Protein D-E6 oder -E7-Fusionen aus HPV 16 oder Kombinationen daraus; oder Kombinationen von E6 oder E7 mit L2 (WO 96/26277).
  • Alternativ können die frühen Proteine E6 und E7 aus HPV16 oder –18 in einem einzelnen Molekül angeboten werden, bevorzugt in einer Protein D-E6/E7-Fusion. Ein solcher Impfstoff kann optional eines oder beide E6- und E7-Proteine aus HPV 18 enthalten, bevorzugt in Form eines Protein D-E6- oder Protein D-E7-Fusionsproteins oder eines Protein D-E6/E7-Fusionsproteins. Der erfindungsgemäße Impfstoff kann zusätzlich Antigene aus anderen HPV-Stämmem umfassen, bevorzugt aus den Stämmen HPV 6, 11, 31, 33 oder 45.
  • Erfindungsgemäße Impfstoffe können ferner Antigene umfassen, die aus Parasiten stammen, die Malaria verursachen. Z.B. schließen bevorzugte Antigene aus Plasmodia falciparum RTS,S und TRAP ein. RTS ist ein Hybridprotein, das im wesentlichen den gesamten C-terminalen Teil des Circumsporozoit-(CS)-Proteins von P. falciparum umfaßt, gebunden über vier Aminosäuren des preS2-Teils der Hepatitis B-Oberflächenantigens an das Oberflächen-(S)-Antigen des Hepatitis B-Virus. Seine vollständige Struktur wird in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP92/02591 offenbart, veröffentlicht als WO 93/10152 unter Beanspruchung der Priorität der britischen Patentanmeldung Nr. 9124390.7. Bei Expression in Hefe wird RTS als ein Lipoprotein-Partikel erzeugt, und bei Coexpression mit dem S-Antigen aus HBV erzeugt es ein als RTS,S bekanntes gemischtes Partikel. TRAP-Antigene werden in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/00895 beschrieben, veröffentlicht als WO 90/01496. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Malaria-Impfstoff, worin die antigene Zubereitung eine Kombination aus den RTS,S- und TRAP-Antigenen umfaßt. Andere Plasmodium-Antigene, die wahrscheinliche Kandidaten für Komponenten eines mehrstufigen Malaria-Impfstoffs sind, sind P. falciparum MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, Sequestrin, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1, Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfs16, Pfs48/45, Pfs230 und ihre Analoga in Plasmodium spp.
  • Die Formulierungen können ebenfalls ein Antitumor-Antigen enthalten und nützlich zur immuntherapeutischen Behandlung von Krebs sein. Zum Beispiel findet die Hilfsstofformulierung Anwendung bei Tumorabstoßungs-Antigenen, wie denjenigen für Prostata-, Brust-, kolorektalen, Lungen-, Pankreas-, Nieren- oder Melanom-Krebs. Exemplarische Antigene schließen MAGE1 und MAGE3 oder andere MAGE-Antigene zur Behandlung von Melanom, PRAME, BAGE oder GAGE ein (Robbins und Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology 8, S. 628–636; Van den Eynde et al., International Journal of Clinical & Laboratory Research (eingereicht 1997); Correale et al. (1997), Journal of the National Cancer Institute 89, S. 293). Schließlich werden diese Antigene in einer großen Vielzahl von Tumortypen exprimiert, wie Melanom, Lungenkarzinom, Sarkom und Blasenkarzinom. Andere Tumorspezifische Antigene sind geeignet zur Verwendung mit dem Hilfsstoff der vorliegenden Erfindung und schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Prostata-spezifisches Antigen (PSA) oder Her-2/neu, KSA (GA733), MUC-1 und karzinoembryonisches Antigen (CEA). Entsprechend wird in einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Impfstoff bereitgestellt, der eine erfindungsgemäße Hilfstoffzusammensetzung und ein Tumorabstoßungs-Antigen umfaßt.
  • Zusätzlich kann das Antigen ein Selbstpeptidhormon sein, wie das Gonadotrophinhormon-freisetzende Hormon voller Länge (GnRH, WO 95/20600), ein kurzes Peptid von 10 Aminosäuren Länge, in der Behandlung von vielen Krebstypen oder in der Immunkastration.
  • Es wird vorhergesehen, daß die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Formulierung von Impfstoffen verwendet werden, die aus Borrelia sp. stammende Antigene enthalten. Zum Beispiel können Antigene Nukleinsäure, aus Pathogen stammendes Antigen oder antigene Zubereitungen, rekombinant erzeugtes Protein oder Peptide und chimäre Fusionsproteine einschließen. Insbesondere ist das Antigen OspA. Das OspA kann ein vollständiges reifes Protein in einer lipidierten Form der Wirtszelle (E. coli) sein, bezeichnet als Lipo-OspA, oder ein nicht-lipidiertes Derivat. Solche nicht-lipidierten Derivate schließen das nicht-lipidierte NS1-OspA-Fusionsprotein, das die ersten 81 N-terminalen Aminosäuren des Nicht-Strukturproteins (NS1) des Influenzavirus aufweist, und das vollständige OspA-Protein ein, und ein anderes, MDP-OspA, ist eine nicht-lipidierte Form von OspA, die 3 zusätzliche N-terminale Aminosäuren trägt. Erfindungsgemäße Impfstoffe können zur Prophylaxe oder Therapie von Allergie verwendet werden. Solche Impfstoffe würden Allergen-spezifische (z.B. Der p1) und Allergen-nicht-spezifische Antigene umfassen (z.B. Peptide, die aus humanem IgE stammen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Stanworth-Decapeptid ( EP 0 477 231 B1 )).
  • Es wird vorhergesehen, daß erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur Formulierung von Impfstoffen verwendet werden, die Antigene enthalten, die aus einer großen Vielzahl von Quellen stammen. Zum Beispiel können Antigene humane, bakterielle oder virale Nukleinsäure einschließen, aus Antigen oder antigenen Zubereitungen stammendes Pathogen, aus Tumor stammendes Antigen oder antigene Zubereitungen, aus Wirten stammende Antigene, einschließlich GnRH und IgE-Peptide, rekombinat erzeugtes Protein oder Peptide und chimäre Fusionsproteine.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Nukleinsäuren entweder in nackter Form oder eingeführt in einen geeigneten Vektor, wie Adenovirus oder Retrovirus, einschließen, um das Einfügen der Nukleinsäuren in die Zellen der Haut nach der Anwendung zu unterstützen. Anwendungen dieser Ausführungsform schließen DNA-Impfstoffe und Gentherapieprodukte ein.
  • Die Übertragung von Genen auf Plasmidbasis, insbesondere für Immunisierungs- oder Gentherapiezwecke, ist bekannt. Zum Beispiel wird die Verabreichung von nackter DNA durch Injektion in den Muskel der Maus in WO 90/11092 umrissen. Johnston et al. (WO 91/07487) beschreiben Verfahren zur Übertragung eines Gens in Wirbeltierzellen durch Verwendung von Mikroprojektilen, die mit einem Polynukleotid beschichtet wurden, das ein interessierendes Gen codiert, und durch Beschleunigung der Mikropartikel, so daß die Mikropartikel die Zielzelle durchdringen können.
  • DNA-Impfstoffe bestehen gewöhnlich aus einem bakteriellen Plasmidvektor, in den ein starker viraler Promotor, das interessierende Gen, das für ein antigenes Peptid codiert, und eine Polydenylierungs/Transkriptionsterminationssequenz inseriert sind. Das interessierende Gen kann ein vollständiges Protein oder einfach eine antigene Peptidsequenz in bezug auf das Pathogen, den Tumor oder ein anderes Mittel, gegen das geschützt werden soll, codieren. Das Plasmid kann in Bakterien, wie z.B. E. coli, gezüchtet und dann isoliert und in einem geeigneten Medium zubereitet werden, abhängig von dem beabsichtigten Verabreichungsweg, bevor es an den Wirt verabreicht wird. Im Anschluß an die Verabreichung wird das Plasmid durch die Zellen des Wirtes aufgenommen, wo das codierte Protein oder Peptid erzeugt wird. Der Plasmidvektor wird bevorzugt ohne einen Replikationsursprung hergestellt, der in eukaryontischen Zellen funktionell ist, um die Plasmidreplikation im Säugetierwirt und die Integration in chromosomale DNA des betreffenden Tieres zu verhindern. Information in bezug auf DNA-Impfung wird in Donnelly et al. bereitgestellt, "DNA vaccines" Ann. Rev. Immunol. 1997, 15:617–648.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Polynukleotid verabreicht/übertragen als "nackte" DNA, z.B. wie beschrieben in Ulmer et al., Science 259:1745–1749, 1993 und zusammengefaßt von Cohen, Science 259: 1691–1692, 1993. Die Aufnahme von nackter DNA kann durch Auftragen der DNA auf inerte metallische Perlen, wie Gold, oder biologisch abbaubare Perlen, die effizient in die Zellen transportiert werden, erhöht werden; oder durch Verwendung anderer allgemein bekannter Mittel zur Erleichterung der Transfektion, wie Calciumphosphat.
  • DNA kann zusammen mit einem Träger, wie z.B. Liposomen, verabreicht werden, und alles wird im Reservoirmedium eingefangen. Typischerweise sind solche Liposomen kationisch, z.B. Imidazolium-Derivate (WO 95/14380), Guanidin-Derivate (WO 95/14381), Phosphatidylcholin-Derivate (WO 95/35301), Piperazin-Derivate (WO 95/14651) und Biguanid-Derivate.
  • Erfindungsgemäße Impfstoffe können vorteilhaft ebenfalls einen Hilfsstoff einschließen. Geeignete Hilfsstoffe für erfindungsgemäße Impfstoffe umfassen diejenigen Hilfsstoffe, die die Antikörperreaktionen gegen das IgE-Peptid-Immunogen verstärken können. Hilfsstoffe sind allgemein fachbekannt (Vaccine Design – The Subunit and Adjuvant Approach, 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Bd. 6, Hrsg. M.F. Powell und M.J. Newman, Plenum Press, New York und London, ISBN 0-306-44867-X). Bevorzugte Hilfsstoffe zur Verwendung mit erfindungsgemäßen Immunogenen schließen Aluminium- oder Calciumsalze (Hydroxid oder Phosphat) ein.
  • Bevorzugte Hilfsstoffe zur Verwendung mit erfindungsgemäßen Immunogenen schließen ein: Aluminium- oder Calciumsalze (Hydroxid oder Phosphat), Öl-in-Wasser-Emulsionen (WO 95/17210, EP 0 399 843 ) oder teilchenförmige Träger, wie Liposomen (WO 96/33739). Immunologisch aktive Saponin-Fraktionen (z.B. Quil A) mit Hilfsstoffaktivität, die aus der Rinde des südamerikanischen Baumes Quillaja Saponaria Molina stammen, sind besonders bevorzugt. Derivate von Quil A, z.B. QS21 (ein HPLC-gereinigtes Fraktionsderivat von Quil A) und das Verfahren zur ihrer Herstellung werden in US-PS 5 057 540 offenbart. Unter QS21 (bekannt als QA21) werden auch andere Fraktionen offenbart, wie QA17. 3-Des-O-acyliertes Monophosphoryllipid A ist ein allgemein bekannter Hilfsstoff, der von Ribi Immunochem, Montana, hergestellt wird. Es kann durch die in GB 2122204B gelehrten Verfahren hergestellt werden. Eine bevorzugte Form von 3-des-O-acyliertem Monophosphoryllipid A ist in Form einer Emulsion mit einer kleinen Teilchengröße von weniger als 0,2 μm Durchmesser ( EP 0 689 454 B1 ).
  • Hilfsstoffe schließen ebenfalls ein, aber sind nicht beschränkt auf Muramyldipeptid und Saponine, wie Quil A, bakterielle Lipopolysaccharide, wie 3D-MPL (3-O-desacyliertes Monophosphoryllipid A), oder TDM. Als eine weitere exemplarische Alternative kann das Protein innerhalb von Mikropartikeln, wie Liposomen, verkapselt oder in nicht-teilchenförmigen Suspensionen oder wäßrigen Lösungen von Polyoxyethylenether der allgemeinen Formel (I) sein: HO(CH2CH2O)n-A-R worin n 1–50 ist, A eine Bindung oder -C(O)- ist, R C1-50-Alkyl oder Phenyl-C1-50-alkyl ist (WO 99/52549).
  • Besonders bevorzugte Hilfsstoffe sind Kombinationen aus 3D-MPL und QS21 ( EP 0 671 948 B1 ), Öl-in-Wasser-Emulsionen, die 3D-MPL und QS21 umfassen (WO 95/17210, PCT/EP98/05714), 3D-MPL, das mit anderen Trägern formuliert ist ( EP 0 689 454 B1 ), oder QS21, das in cholesterinhaltigen Liposomen formuliert ist (WO 96/33739), oder immunstimulierende Oligonukleotide (WO 96/02555).
  • Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable Exzipienten schließen Wasser, phosphatgepufferte Kochsalzlösung und isotonische Pufferlösungen ein.
  • Auch Hilfsstoffzubereitungen, die eine Mischung aus entweder Polyoxyethylen-Rizinusöl oder Caprylsäure/Caprinsäure-Glyceriden mit Polyoxyethylensorbitanmonoestern und einem Antigen umfassen, können systemische Immunreaktionen nach topischer Verabreichung auf eine Schleimhaut induzieren (WO 94/17827). Diese Patentanmeldung offenbart die Kombination aus TWEEN 20TM (Polyoxyethylensorbitanmonoester) und Imwitor 742TM (Caprylsäure/ Caprinsäure-Glyceride), oder eine Kombination aus TWEEN 20TM und Polyoxyethylen-Rizinusöl kann die systemische Immunreaktion im Anschluß an die intranasale Immunisierung steigern. Novasome ( US 5 147 725 ) sind paucilamenare Vesikelstrukturen, die Polyoxyethylenether und Cholesterin umfassen, die das Antigen verkapseln, und können die Immunreaktion auf Antigene nach systemischer Verabreichung unterstützen.
  • Tenside wurden ebenfalls in einer solchen Weise formuliert, um Vesikel mit nichtionischem Tensid zu bilden (allgemein bekannt als Neosome, WO 95/09651).
  • Andere Hilfsstoffe, die zur Steigerung sowohl der mukosalen als auch systemischen immunologischen Reaktionen bekannt sind, schließen die bakteriellen Enterotoxine ein, die aus Vibrio cholerae und Escherichia coli stammen (und zwar Choleratoxin (CT) bzw. hitzelabiles Enterotoxin (LT)). CT und LT sind Heterodimere, die aus einem pentameren Ring von R-Untereinheiten bestehen und eine toxische A-Untereinheit umgeben. Ihre Struktur und biologische Aktivität werden offenbart in Clements und Finkelstein, 1979, Infection and Immunity, 24:760–769; Clements et al., 1980, Infection and Immunity, 24:91–97. Kürzlich wurde ein nicht-toxisches Derivat von LT entwickelt, dem die proteolytische Stelle fehlt, die erforderlich ist, um es der nicht-toxischen Form von LT zu ermöglichen, zu ihrer toxischen Form "eingeschaltet" zu werden, sobald es aus den Zellen freigesetzt wird. Diese Form von LT (als mLT(R192G) bezeichnet) wird unempfindlich für die proteolytische Spaltung durch Substitution der Aminosäure Arginin gegen Glycin in Position 192 gemacht, und es wurde gezeigt, daß es eine stark reduzierte Toxizität aufweist, während es seine wirksame Hilfsstoffaktivität beibehält. mLT(R192G) wird deshalb als Mutante der proteolytischen Stelle bezeichnet. Verfahren zur Herstellung von mLT(R192G) werden in der Patentanmeldung WO 96/06627 offenbart. Andere Mutantenformen von LT schließen die Wirkstellenmutanten wie mLT(A69G) ein, die eine Substitution eines Glycins für ein Alanin in Position 69 der LTA-Sequenz enthalten. Die Verwendung von mLT(R192G) als mukosaler Impfstoff wird in der Patentanmeldung WO 96/06627 beschrieben. Solche Hilfsstoffe können vorteilhaft mit den nichtionischen Tensiden der vorliegenden Erfindung kombiniert werden.
  • Andere Hilfsstoffe oder Immunstimulantien schließen das Oligonukleotid-Hilfsstoffsystem ein, das ein unmethyliertes CpG-Dinukleotid enthält (wie in WO 96/02555 beschrieben). Ein besonders bevorzugtes Immunstimulans ist das CpG-immunstimulatorische Oligonukleotid, dessen Formulierungen wirksam in der Induzierung und Verstärkung der Immunreaktionen in größeren Tieren sind. Bevorzugte Oligonukleotide haben die folgenden Sequenzen: Die Sequenzen enthalten bevorzugt alle modifizierte Thiophosphat-Internukleotidbindungen.
  • Figure 00210001
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten CpG-Oligonukleotide können in jeder fachbekannten Weise synthetisiert werden (z.B. EP 468520 ). Zweckmäßig können solche Oligonukleotide unter Verwendung eines Syntheseautomaten synthetisiert werden.
  • Alternativ können Polyoxyethylenether oder -ester mit Impfstoffträgern kombiniert werden, die aus Chitosan oder anderen polykationischen Polymeren, Polylactid- und Polylactid-Co-Glycolid-Partikeln zusammengesetzt sind, Partikeln, die aus Polysacchariden oder chemisch modifizierten Polysacchariden zusammengesetzt sind, cholesterinfreien Liposomen und Partikeln auf Lipidbasis, Öl-in-Wasser-Emulsionen (WO 95/17210), aus Glycerinmonoestern zusammengesetzten Partikeln etc. Es ist eine Absicht der vorliegenden Erfindung, Mittel oder Impfstoff in die Haut schnell und mit hoher Verabreichungsausbeute zu verabreichen. Die kann noch weiter gesteigert werden durch eine Anzahl von Mitteln, die die Verwendung von hochlöslichen Kohlehydraten als Reservoirmedium umfassen, und ebenfalls durch Bewegen und/oder Erwärmen des Mikronadelelements während der Verabreichung.
  • Die Proteinmenge in jeder Impfstoffdosis wird als eine Menge ausgewählt, die eine Immunschutzreaktion ohne signifikante nachteilige Nebenwirkungen bei typischen Impflingen induziert. Eine solche Menge wird abhängig davon variieren, welches spezifische Immunogen eingesetzt wird und wie es angeboten wird. Allgemein wird erwartet, daß jede Dosis 1–1000 μg Protein umfassen wird, bevorzugt 1–500 μg, besonders bevorzugt 1–100 μg, wobei 1 bis 50 μg der am meisten bevorzugte Bereich ist. Eine optimale Menge für einen besonderen Impfstoff kann durch Standarduntersuchungen festgestellt werden, die die Beobachtung geeigneter Immunreaktionen bei Testpersonen beinhalten. Im Anschluß an eine Erstimpfung können Patienten eine oder mehrere Auffrischungsimpfungen in angemessenen Abständen erhalten.
  • Die genannten Formulierungen können sowohl für prophylaktische als auch therapeutische Zwecke verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele exemplarisch dargestellt, aber ist nicht darauf beschränkt.
  • Beispiel 1: Zuckerüberzugsformulierungen für Impfstoffe
  • Ein Hepatitis B-Impfstoff wurde hergestellt und in 4 unterschiedlichen Zuckern vor der Auftragung auf eine metallische Nadel formuliert. Der Hepatitis-Impfstoff (HepB) bestand aus rekombinanten Hepatitis B-Oberflächenantigen-Partikeln (wie beschrieben in Harford et al., 1983, Develop. Biol. Standard, 54, 125; und Gregg et al., 1987, Biotechnology, 5, 479; EP 0 266 846 A und EP 0 299 108 A ). Kurz gesagt wurden Metallnadeln in eine Lösung aus HepB und Zucker getaucht und dann lyophilisiert. Die Beschichtung von HepB auf den Nadeln wurde durch Anwendung der trockenen beschichteten Nadeln auf ein Gel bestätigt.
    Materialien
    Lactoselösung 15,75 %
    Saccharoselösung: 15,75 %
    Saccharoselösung mit 80 % in Wasser, hergestellt aus Saccharose
    Raffinoselösung 15,75 % (D(+)-Raffinosepentahydrat, Fluka 411308/1 12900)
    Trehaloselösung 15,75 %
    EPI 2001B60CB096
    HepB, gereinigt Bulk
    Nadeln: Nadel Nr. 8, Artikel-Nr. 121 292 von Prym, 52220 Stolberg, Deutschland
    Gel: Novex vorgegossenes Gel 4–20 % Tris-Glycin-Gel 1,0 mm × 15 Vertiefungen
    Beschichtung und Lyophilisierung von Nadeln mit HepB mit 178 μg/ml in 4 unterschiedlichen Zuckerformulierungen
  • Hep B mit 178 μg/ml wurde in 4 unterschiedlichen Zuckern mit 3,15 % (G/V) formuliert. Die Nadeln werden auf einem Standard-Gummistopfen fixiert, der in Lyophilisierungsfläschchen verwendet wird. Die Nadeln werden durch einmaliges Eintauchen (2,5 cm tief) in die flüssigen HepB-Formulierungen beschichtet. Nadeln und Gummistopfen werden in ein reguläres Lyophilisierungsfläschchen gegeben und einem Standard-Lyophilisierungsdurchlauf unterworfen. Nach der Lyophilisierung wurden die Fläschchen durch vollständiges Aufdrücken des Stopfens auf das Fläschchen verschlossen, so daß die beschichteten Nadeln während der Lagerung in einem verschlossenen Fläschchen aufbewahrt werden.
  • Figure 00230001
  • Analyse und SDS-PAGE-Bedingungen für formuliertes Hep B (vor Lyophylisierung)
  • Proben jeder Formulierung werden auf ein Gel als Kontrolle ohne jede reduzierende Behandlung aufgetragen. 3 μl jeder Lösung (die 0,5 μg Protein darstellen) werden in ein 4–20 % Tris-Glycin-Novex-Gel geladen. Nach Elektrophorese wird eine Silberanfärbung eingesetzt. Die Ergebnisse sind in 8 gezeigt. Die Gelspuren entsprechen: 1. Molekulargewichtsmarker (Biolabs); 2. gereinigtes HepB, Bulk; 2. Molekulargewichtsmarker (Biolabs); 4. und 5. in Lactose beschichtetes HepB; 6. und 7. in Saccharose beschichtetes HepB; 8. und 9. in Raffinose beschichtetes HepB; 10. und 11. in Trehalose beschichtetes HepB.
  • Analyse und SDS-PAGE-Bedingungen von beschichteten Nadeln (nach Lyophilisierung)
  • Trockene beschichtete Nadeln jeder Formulierung werden direkt auf Gel durch kurzes Einstoßen (2 cm tief) in das Gel aufgetragen. Keine reduzierende Behandlung wird eingesetzt. Nach Elektrophorese wird eine Silberanfärbung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 9 gezeigt, die Spuren entsprechen: 1. Molekulargewichtsmarker (Biolabs); 2. gereinigtes HepB, Bulk; 3., 4. und 5. mit Lactose-Formulierung lyophilisierte Nadel; 6., 7. und 8. mit Saccharose-Formulierung lyophilisierte Nadel; 9., 10. und 11. mit Raffinose-Formulierung lyophilisierte Nadel; 12., 13. und 14. mit Trehalose-Formulierung lyophilisierte Nadel.
  • Schlußfolgerungen
  • Kein Abbau zwischen der flüssigen Formulierung (siehe 2) und der lyophilisierten Formulierung auf der Nadel (siehe 3). Sowohl flüssige als auch lyophilisierte Proben ergaben ähnliche Bilder auf dem Gel. Kein Unterschied zwischen Lactose, Saccharose, Raffinose oder Trehalose. Gegenwart von Protein auf jeder Nadel.
  • Beispiel 2: Test zur Freisetzungskinetik
  • Nach dem Einstechen der in Beispiel 1 beschriebenen beschichteten Nadeln in das Gel wurde das unmittelbare Zurückziehen der Nadel mit einer 1-minütigen Anwendung im 4–20 % Tris-Glycin-Novex-Gel verglichen. Wieder wurde nach der Elektrophorese eine Silberanfärbung eingesetzt, um das HepB-Protein anzufärben. Die Ergebnisse sind in 10 gezeigt; die Bahnen entsprechen: 1. HepB-beschichtete Nadel in Lactose, eingestochen und herausgezogen nach 1 Minute; 2. HepB-beschichtete Nadel in Lactose, eingestochen und unmittelbar herausgezogen; 3. leer; 4. HepB-beschichtete Nadel in Saccharose, eingestochen und nach 1 Minute herausgezogen; 5. HepBbeschichtete Nadel in Saccharose, eingestochen und unmittelbar herausgezogen; 6. leer; 7. HepB-beschichtete Nadel in Raffinose, eingestochen und nach 1 Minute herausgezogen; 8. HepB-beschichtete Nadel in Raffinose, eingestochen und unmittelbar herausgezogen; 9. leer; 10. HepB-beschichtete Nadel in Trehalose, eingestochen und nach 1 Minute herausgezogen; 11. HepB-Nadel in Trehalose, eingestochen und unmittelbar herausgezogen; 12., 13., 14. leer; 15. Molekulargewichtsmarker (Biolabs).
  • Beispiel 3: Lyophilisierung von Nadeln, die mit HepB mit 444 μg/ml in hochprozentigen Saccharose-Formulierungen beschichtet sind
  • Aus den Ausgangslösungen von Hep B (888 μg/ml) und Saccharoselösung (mit 60 % G/V) wurde eine Beschichtungszubereitung hergestellt, die zu Hep B mit 444 μg/ml in 40 % Saccharose in PB5 führt. Wie für Beispiel 1 werden Nadeln auf einem Standard-Gummistopfen fixiert, der zur Lyophilisierung verwendet wird. Die Nadeln wurden durch Eintauchen (2,5 cm tief) entweder einmal oder fünfmal (wobei man die Nadeln zwischen jedem Beschichtungsschritt trocknen läßt) in die flüssige Hep B-Formulierung beschichtet. Nadel und Gummistopfen werden in ein reguläres Lyophilisierungsfläschchen gegeben und einem Standard-Lyophilisierungsdurchlauf unterworfen. Nach der Lyophilisierung wurden die Fläschchen durch vollständiges Aufdrücken des Stopfens auf das Fläschchen verschlossen, so daß die beschichteten Nadeln während der Lagerung in einem geschlossenen Fläschchen aufbewahrt werden.
  • Figure 00250001
  • Analyse und SDS-PAGE-Bedingungen von beschichteten Nadeln (nach Lyophilisierung)
  • Trockene beschichtete Nadeln jeder Formulierung werden direkt auf ein Gel durch Einstechen (2 cm tief) in das Gel aufgetragen. Keine Reduzierungsbehandlung wird eingesetzt. Das Gel ist ein 4–20 % Tris-Glycin-Novex-Gel. Nach Elektrophorese wird eine Silberanfärbung eingesetzt. Die Ergebnisse für die fünfmaligen Eintauchungen sind in 11 gezeigt, wobei die Bahnen entsprechen: 1. gereinigtes Hep B, Bulk, 1 μg; 2. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,5 μg; 3. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,3 μg; 4. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,2 μg; 5. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,1 μg; 6. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,05 μg; 7. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,01 μg; 8., 9., 10. und 11. leer; 12., 13., 14. und 15. Nadel, die mit 40%iger Saccharose-Formulierung, 5 Schichten, lyophilisiert wurde.
  • Die Ergebnisse für die einfachen Eintauchungsverfahren sind in 12 gezeigt, wobei die Bahnen entsprechen: 1. gereinigtes Hep B, Bulk, 1 μg; 2. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,5 μg; 3. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,3 μg; 4. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,2 μg; 5. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,1 μg; 6. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,05 μg; 7. gereinigtes Hep B, Bulk, 0,01 μg; 8., 9., 10. und 11. leer; 12., 13., 14. und 15. Nadel, die mit 40%iger Saccharose-Lösung als Einzelschicht lyophilisiert wurde.
  • Damit ist es unter Verwendung von Hep B mit 444 μg/ml und Saccharose in 40%iger Lösung möglich, mehr als 1 μg pro Nadel und wahrscheinlich ca. 5 μg Abscheidung nach 5 Eintauchungsvorgängen aufzutragen.

Claims (14)

  1. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum mit wenigstens einem Haudurchbohrungselement, das ein festes biologisch abbaubares Reservoirmedium umfaßt, das das Pharmazeutikum enthält, worin das feste biologisch abbaubare Reservoirmedium ein Polyol ist und worin das Pharmazeutikum ein Impfstoff ist.
  2. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß Anspruch 1, worin das feste biologisch abbaubare Reservoirmedium, das das Pharmazeutikum enthält, extern auf das wenigstens eine Hautdurchbohrungselement aufgetragen ist.
  3. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß Anspruch 2, worin das Polyol ein stabilisierendes Polyol ist.
  4. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das feste biologisch abbaubare Reservoirmedium ein Zucker ist.
  5. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß Anspruch 4, worin der Zucker aus Lactose, Saccharose, Raffinose oder Trehalose ausgewählt ist.
  6. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das feste biologisch abbaubare Reservoirmedium ein Glas bildet.
  7. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das feste biologisch abbaubare Reservoirmedium das Pharmazeutikum innerhalb von 5 Minuten nach Einführen des Hautdurchbohrungselements und des festen biologisch abbaubaren Reservoirmediums in die Haut freisetzt.
  8. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Hautdurchbohrungselemente dimensioniert sind, um das Pharmazeutikum in die Dermis zu übertragen.
  9. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Hautdurchbohrungselemente dimensioniert sind, um das Pharmazeutikum in die Epidermis zu übertragen.
  10. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Hautdurchbohrungselemente Mikronadeln oder Mikroklingen sind.
  11. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß Ansprüchen 1 bis 10, worin der Impfstoff ein Antigen umfaßt.
  12. Übertragungsvorrichtung für ein Pharmazeutikum gemäß Anspruch 1 bis 10, worin der Impfstoff Nukleinsäure umfaßt, die ein Antigen codiert.
  13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Übertragungsvorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend das Herstellen einer Lösung aus dem Pharmazeutikum und dem Reservoirmedium, gefolgt von Eintauchen des wenigstens einen Hautdurchbohrungselements in die Lösung und Trocknenlassen der Lösung auf dem Hautdurchbohrungselement zur Bildung des festen biologisch abbaubaren Reservoirmediums, das das Pharmazeutikum enthält.
  14. Hautpflaster zur Übertragung von Impfstoffen, umfassend eine Anordnung von Mikroklingen oder Mikronadeln, die mit einem glasartigen Zucker-Reservoirmedium beschichtet sind, das ein Impfstoffantigen enthält.
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