CN101801343A - 抗原佐剂组合物及其方法 - Google Patents

抗原佐剂组合物及其方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101801343A
CN101801343A CN200880108192A CN200880108192A CN101801343A CN 101801343 A CN101801343 A CN 101801343A CN 200880108192 A CN200880108192 A CN 200880108192A CN 200880108192 A CN200880108192 A CN 200880108192A CN 101801343 A CN101801343 A CN 101801343A
Authority
CN
China
Prior art keywords
adjuvant
antigen
foam
compositions
glassy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880108192A
Other languages
English (en)
Inventor
S·奇加里尼
K·哈珀
M·哈西亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Pasteur Ltd
Original Assignee
Aventis Pasteur Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pasteur Ltd filed Critical Aventis Pasteur Ltd
Priority to CN201510416884.3A priority Critical patent/CN105147611A/zh
Publication of CN101801343A publication Critical patent/CN101801343A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants

Abstract

本发明公开了一种抗原和佐剂的玻璃状组合物以及制备该组合物的方法。还公开了该玻璃状组合物的药学上可接受的制剂、重建的该玻璃状组合物的液体制剂、疫苗组合物以及含有该玻璃状组合物的药盒。还公开了用于将玻璃状组合物给药到哺乳动物的装置以及通过给药该组合物在哺乳动物中引发免疫反应的方法。

Description

抗原佐剂组合物及其方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年7月26日提出的临时申请号60/952,225的优先权，在此将其引入作为参考。
背景技术
疫苗组合物一般包括一种或多种抗原，但也可包括一种或多种佐剂以及各种其它组分。虽然疫苗组合物经常以液体形式被给药到个体，但是对于储存和运输目的，常常优选干燥的疫苗组合物。相对于液体组合物，干燥的疫苗组合物的各组分的时间稳定性得到提高，并且干燥的组合物可能不需要冷藏。然后在给药到个体之前可将干燥的组合物重建为液体制剂。但是，制备干燥的疫苗组合物的方法，可能通过改变配成组合物的组分的完整性，能够影响该组合物的免疫原性。例如，冻干或冷冻干燥含有铝盐佐剂(例如磷酸铝佐剂、氢氧化铝佐剂、明矾)的组合物可造成组合物的免疫活性损失。
除了其个别组分的整体完整性之外，疫苗组合物内某些组分之间的相互作用也可影响该组合物的免疫原性。在一个例子中，抗原被吸附到铝盐佐剂上被认为增加了疫苗组合物内抗原的免疫原性。各种因素可影响抗原被吸附到疫苗组合物内的佐剂上的能力，包括例如抗原和佐剂两者的电子电荷、pH、温度、离子强度、存在赋形剂及其它因素。制备疫苗组合物的方法，包括制备干燥的组合物的方法，通常也将影响抗原和佐剂之间的缔合。
不能得到稳定的且产生免疫性的含抗原和天然盐佐剂(例如铝盐)的干燥的疫苗制剂可影响全世界的疫苗分配，特别是对于发展中国家来说。如果没有含抗原和佐剂两者的干燥制剂，一般采用稳定性较小并且温度敏感性更高的液体制剂。在该情形的一个例子中，通常使用铝盐佐剂的液体制剂来重建干燥的抗原组分。这种重建过程中的变化可影响疫苗产品的功效，特别是在缺少熟练医务人员的地区。世界卫生组织(WHO)已经将此确定为主要的关注地区。相比之下，含抗原和铝盐佐剂两者的单一干燥制剂的重建相对简单。
发明概述
公开了抗原和佐剂的玻璃状组合物。在一个实施例中，玻璃状组合物呈泡沫形式。在一个实施例中，抗原是蛋白质或肽。在一个实施例中，佐剂是铝盐佐剂。在一个实施例中，玻璃状组合物包含可形成玻璃的多羟基化合物和/或合成聚合物。还公开了玻璃状组合物的药学上可接受的制剂以及重建液体制剂。制备该玻璃状组合物的方法以及给药并在哺乳动物中引发免疫反应的方法也被公开了。包含该玻璃状组合物的药盒和涂覆有该玻璃状组合物的微针阵列也被公开了。
附图的简要说明
在插入其中并且构成说明书的一部分的附图中，举例说明了疫苗组合物和生产疫苗组合物的方法的各个实施方式，以及下面给出的详细说明用于描述实施例。人们应意识到展示附图中举例说明的实施方式是为了举例说明的目的而不是为了限制。正如下面所公开的，人们应了解在不背离本发明精神和范围下，可以对附图中举例说明的实施方式进行改变、改良和偏离。
图1举例说明了关于检查泡沫干燥对各种制剂中的铝佐剂稳定性的影响的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例2中描述的那样，竖轴是以微米表示的平均颗粒尺寸。
图2举例说明了关于检查泡沫干燥对各种制剂中的铝佐剂稳定性的影响的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例3中描述的那样，竖轴是以微米表示的平均颗粒尺寸。
图3举例说明了关于通过透射电子显微镜检查重建的包含磷酸铝佐剂的泡沫干燥的样品的外观的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例4中描述的那样，照片(A)和(B)中的电子显微图片被直接放大了150,000倍，照片(C)中的电子显微图片被直接放大了100,000倍。
图4举例说明了关于通过透射电子显微镜检查重建的包含氢氧化铝佐剂的泡沫干燥的样品的外观的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例4中描述的那样，电子显微图片被直接放大了100,000倍。
图5举例说明了关于检查泡沫干燥对含不同浓度蔗糖的各制剂中的铝佐剂稳定性的影响的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例5中描述的那样，竖轴是总体积百分数的量度，水平轴是以微米表示的平均颗粒尺寸。
图6举例说明了关于检查泡沫干燥对蛋白质抗原在铝佐剂上的吸附的影响的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例6中描述的那样，吸附到佐剂上的蛋白质抗原的百分数被显示在y轴上，该试验被重复了两次(在x轴上表示为样品序号1和2)。
图7举例说明了关于检查随时间过去在泡沫干燥的制剂中蛋白质抗原在铝佐剂上的吸附的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例7中描述的那样，吸附到佐剂上的蛋白质抗原的百分数被显示在y轴上。在x轴上显示了以周表示的时间，在该时间对各种样品进行了分析。
图8举例说明了关于检查随时间过去在泡沫干燥的制剂中蛋白质抗原在铝佐剂上的吸附的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例8中描述的那样，吸附到佐剂上的蛋白质抗原的百分数被显示在y轴上。在x轴上显示了以周表示的时间，在该时间对各种样品进行了分析。
图9举例说明了如本文中的实施例9中所描述的那样制备的泡沫干燥的制剂的实施例小瓶。
图10举例说明了关于检查随时间过去在25℃进行了二次干燥的干燥的泡沫中蛋白质抗原在不同佐剂上的吸附的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例10中描述的那样，被吸附到佐剂上的蛋白质佐剂的百分数被显示在y轴上。在x轴上显示了以周表示的时间，在该时间对各种样品进行了分析。
图11举例说明了关于检查随时间过去在37℃进行了二次干燥的干燥的泡沫中蛋白质抗原在不同佐剂上的吸附的研究的实施例结果，如在此更详细地在实施例10中描述的那样，被吸附到佐剂上的蛋白质佐剂的百分数被显示在y轴上。在x轴上显示了以周表示的时间，在该时间对各种样品进行了分析。
详细说明
本申请描述了抗原和佐剂的固体玻璃状组合物。在一个实施例中，玻璃状组合物呈机械稳定的多孔结构或泡沫形式。在一个实施例中，玻璃状组合物内的抗原被吸附到佐剂上。公开了制备玻璃状组合物的方法。在玻璃状组合物是泡沫的情况下，公开了制备该组合物的方法并且该方法被称为泡沫干燥。还公开了玻璃状组合物的药学上可接受的制剂和制备这些组合物的方法。公开了重建的液体形式的抗原和佐剂的固体玻璃状组合物。还公开了利用玻璃状抗原和佐剂组合物的制剂在哺乳动物中引发免疫反应的方法、包含该玻璃状组合物的药盒以及用于将该玻璃状组合物给药到哺乳动物的方法和装置。
定义
以下包括所选择的可在本公开全文中采用的术语的定义。该定义包括落在术语范围内并且可用于实施的各种实施例和/或形式。这些实施例的目的不是限制性的，术语的单数和复数形式两者都落在定义的范围内。
在此使用的“佐剂”是指调节抗原的免疫原性的试剂或物质。“调节免疫原性”包括增强由抗原刺激的免疫反应的大小、持续时间和/或特异性。
在此使用的“无定形固体”是指基本上缺乏结晶结构的固体。
在此使用的“抗原”是指能够引发和介导免疫反应的物质。刺激或加强了免疫反应的抗原被说成是免疫原性的并且可被称为免疫原。
在此使用的“沸腾”是指当液体蒸发时出现的相变。“沸点”是液体在给定压力下的特性并且被定义为液体蒸汽压等于液体所暴露的外部压力时的温度。沸腾一般被直观地观察为在液体内的起泡。
在此使用的“泡沫”是指具有机械稳定的多孔结构的无定形固体类型。泡沫也可被称为“发泡的玻璃”。
在此使用的“泡沫干燥”是指形成泡沫的方法。泡沫干燥是一种玻璃化加工。
在此使用的“玻璃”是指一种基本上无孔的无定形固体。
在此使用的“玻璃转化温度”是指形成玻璃状固体的温度。在玻璃转化温度以下无定形固体处于玻璃态。玻璃转化温度可以被缩写为“Tg”。
在此使用的“多羟基化合物”是指多元醇，并且更一般地可以被称为能够形成玻璃和/或泡沫的物质。
在此使用的“疫苗”是指至少一种抗原的药学上可接受的制剂。这样的一种抗原的药学上可接受的制剂还可包括提高制剂或给药的活性、稳定性等等的佐剂、赋形剂、稀释剂等等。
在此使用的“真空”是指小于1大气压或760托的压力。
在此使用的“粘性的”是指液体的“粘稠度”或其内在的抗流动力。在本文中，一般被称为粘性的液体是在真空下可沸腾的液体，正如以下公开的在泡沫干燥加工中所进行的那样。粘性液体也可以被称为浆液。在此，粘性液体的粘度范围一般为106-107帕斯卡·秒。
在此使用的“玻璃状组合物”是指一种包括泡沫和玻璃的无定形固体。
在此使用的“玻璃化”是指将一种材料转变成玻璃状组合物的方法。
抗原
抗原一般是能够激发免疫反应的物质(即抗原潜在地是免疫原性的)。由抗原激发的免疫反应可以是体液的或细胞的免疫反应中的一种或两者，并且对于抗原一般是特异性的。因此，抗原是可以被抗体分子或T细胞受体结合的物质。许多类型的生物学分子及其它分子可担当抗原的角度。例如，抗原可源自以下分子，其包括但不限于：蛋白质、肽、碳水化合物、多糖、低聚糖、糖、脂质、磷脂、代谢物、激素、核酸及其它分子及其片段和/或组合。这些来源和类型以及其它未列出的任何抗原可以被用于在此描述的玻璃状组合物和方法。
抗原可源自天然来源(例如自体抗原、自身抗原、与肿瘤相关的抗原)或源自特定哺乳动物或其它动物外的来源(例如源自传染介质)。抗原可具有多重抗原决定簇以使得哺乳动物暴露于抗原可产生许多相应的抗体或具有不同特异性的细胞免疫反应。通过各种途径可将抗原有目的地引入哺乳动物以达到引起免疫反应(例如免疫作用)的目的，这些途径包括但不限于摄取、吸入、皮肤接触、皮下注射、静脉注射、肌肉内注射、皮内注射、与粘膜表面接触以及其它途径。
抗原可包括或可以是大于单个分子的组分的部分，例如细胞、细菌、病毒及其它微生物的全部或部分以及这些的部分或组合。细菌和病毒，特别是对哺乳动物中的疾病负责的那些，是可用于在此所述的玻璃状组合物和方法的抗原的来源。细菌抗原包括蛋白质、多糖及得自细胞的外表面、细胞的内部、鞭毛或其它组分的其它分子。其它抗原可以是由受感染的细胞分泌的或在细胞死亡或分解时释放的那些。这些抗原的例子可包括白喉、破伤风和肉毒中毒毒素。
可用于在此描述的玻璃状组合物中的抗原例子可以包括但不限于：来自轮状病毒的抗原、用于口蹄疫、流行性感冒、副流感、疱疹病毒物种(单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘病毒、假狂犬病、细胞肥大病毒)、狂犬病病毒、脊髓灰质炎病毒、甲、乙、丙和戊型肝炎、瘟热、委内瑞拉马脑脊髓炎、猫白血病病毒、呼肠孤病毒、呼吸道合胞病毒、拉沙热病毒、多瘤病毒、犬细小病毒、乳突瘤病毒、蜱媒脑炎、牛瘟、鼻病毒、肠道病毒、门果病毒、副粘病毒(腮腺炎、麻疹、呼吸道合胞病毒)、鸡传染性支气管炎病毒、HTLV1、HIV-1和-2、甲、乙和丙型流感病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、细小病毒、腺病毒、披膜病毒(风疹、黄热病、登革热(例如预膜和包膜蛋白质))、牛呼吸道合胞病毒、冠状病毒、日本脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、百日咳博德特氏菌、流产布氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌属、伤寒沙门氏菌、链球菌、弧菌(霍乱弧菌、副溶血弧菌)、志贺氏杆菌、假单胞菌、布氏菌属、克雷伯式菌属、分支杆菌属(结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、卡介菌、麻风)、肺炎球菌、葡萄球菌、肠杆菌属、破伤风、炭疽热、肺炎链球菌、脑膜炎球菌A，B，C，Y，W，W-135、幽门螺杆菌、亨氏罗卡利马氏体菌、巴斯德(氏)菌(溶血巴斯德菌、巴斯德杆菌)、衣原体(沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、肺炎衣原体)、梅毒(梅毒密螺旋体)、嗜血杆菌属、乙型流感嗜血杆菌、支原体属、莱姆症(伯氏疏螺旋体)、军团病、肉毒中毒(肉毒杆菌)、白喉棒状杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、立克次氏体感染、洛基山斑疹热、斑疹伤寒、埃利希体属、寄生虫和原生动物包括疟疾(恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫)、血吸虫、锥体虫、利什曼原虫、丝虫线虫、毛滴虫病、肉孢子虫病、绦虫属(牛肉绦虫、猪带绦虫)、鼠弓形体、旋毛虫病(旋毛线虫)、球虫病(艾美球虫属类)、真菌包括新型隐球菌、白色念珠菌、烟曲霉、球孢子菌病及其它的试剂。
在所公开的玻璃状组合物和方法中采用的抗原可以是得自其天然来源的抗原的天然存在形式。天然存在的抗原也可以被转变成其它形式，包括毒性较小的形式，其可以是片段或可以包含其它删除、增加或修饰。这些抗原的转变形式通常将保留免疫原性。白喉和破伤风类毒素是天然抗原的解毒形式的例子，在该例子中是通过化学药品(例如甲醛)处理而生产的。用来消除抗原的毒性的其它手段是众所周知的并且包括蛋白质抗原的酶促消化/裂解、变性(一般通过热或化学处理)、缀合、化学修饰及其它。
在本领域中，通常是以单一疫苗制剂形式给药多重抗原以诱导抗多重疾病、感染剂、类型、血清型、血清变型及其它的保护作用，并且本公开的组合物类似地可包括多种抗原。这样组合的抗原的特定例子包括白喉、破伤风、百日咳及其它抗原。也可以使抗原与调解抗原的免疫原性的载体蛋白质缔合。该缀合的抗原的例子在本领域是众所周知的，并且在药物制剂中以疫苗形式从市场得到。可将所有这些例子的抗原、组合抗原、载体缔合的抗原及其它掺入在此所述的玻璃状组合物和方法中。
在玻璃状组合物中抗原的浓度可以是任何浓度，但当给药到个人或哺乳动物时，通常足以激发免疫系统。在一个实施例中，一种或多种抗原的浓度是每毫升10μg。在其它实施例中，一种或多种抗原的浓度可以是20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μg/ml。在其它实施例中，抗原的浓度可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10mg/ml或甚至更大。一种或多种抗原的浓度也可以是在以上列出的任意两个值之间的范围内。
佐剂
佐剂通常是能够增强抗原的免疫原性的物质。常将佐剂掺入玻璃状组合物中并且在玻璃状组合物被给药到个人或哺乳动物期间及之后起作用。佐剂可在后天获得的或先天的(例如Toll样受体)免疫性两方面起作用，并且可能以各种方式起作用，这些方式没有全都被了解。
许多物质，天然的和合成的物质两者都已经显示出发挥佐剂的功能。例如，佐剂可包括但不限于天然盐、角鲨烯混合物、胞壁酰肽、皂甙衍生物、分支杆菌细胞壁制剂、某些乳液、单磷酰基脂质A、霉菌酸衍生物、非离子型嵌段共聚物表面活性剂、Quil A、霍乱毒素B亚单位、聚磷腈及其衍生物、免疫刺激复合物(ISCOMs)、细胞因子佐剂、MF59佐剂、脂质佐剂、粘膜佐剂、某些细菌外毒素及其它成分、某些寡核苷酸、PLG及其它。可将这些佐剂用于在此所述的玻璃状组合物和方法中。
在佐剂中，可用于在此公开的玻璃状组合物中的是天然盐佐剂，特别是铝和钙盐佐剂。铝盐佐剂包括氢氧化铝佐剂(结晶碱式氢氧化铝或AlOOH)、磷酸铝佐剂(无定形羟基磷酸铝)和明矾(硫酸铝钾或AlK(SO4)2)。当在组合物中采用的佐剂是铝盐佐剂时，该组合物通常不应该被暴露在极端的温度，即冰点(0℃)以下或极端的热量(例如70℃)，至少持续长的时期，正如众所周知的，暴露在极端温度下可影响铝佐剂的免疫原性活性以及所吸附的抗原两者。
在本领域中已知抗原可吸附到铝盐佐剂上。静电吸引可能至少部分地对抗原吸附到这些佐剂上负责。通过考虑抗原的等电点(IEP)和铝盐佐剂的表面电荷(零电荷点或PZC)，可使抗原和佐剂之间的静电相互作用最优化。在一个实施例中，确定了蛋白质抗原的IEP并且选择了在所需PH值下具有相反表面电荷的铝盐佐剂。例如，在大约中性PH下，IEP＜7的蛋白质抗原对于氢氧化铝佐剂(PZC＞7)的吸附将比对于磷酸铝佐剂(PZC＞7)的吸附更好。相比之下，在中性pH值下，IEP＞7的蛋白质抗原对于磷酸铝佐剂的吸附将比对于氢氧化铝佐剂的吸附更好。
如在此所公开的，泡沫干燥过程可部分地克服抗原和佐剂之间的小于最优的静电相互作用以增强抗原被吸附到佐剂上。已经由下列所表明：与没有进行泡沫干燥的制剂中抗原在铝盐佐剂上的吸附相比，在泡沫干燥的抗原和佐剂的制剂中抗原在铝盐佐剂上的吸附增加了。在本公开的实施例中更充分地描述了这些研究结果。因此，泡沫干燥方法可提供一种使用抗原和佐剂的非最优组合的手段并且可提供新的抗原和佐剂组合。在一个实施例中，泡沫干燥方法可提供吸附到磷酸铝佐剂上的IEP＜7的蛋白质抗原的组合物。在一个实施例中，泡沫干燥方法可提供吸附到氢氧化铝佐剂上的IEP＞7的蛋白质抗原的组合物。也可以生产其它的抗原和佐剂的组合物，在一个实施例中，生产了吸附到氢氧化铝佐剂上的IEP＜7的蛋白质抗原组合物。在一个实施例中，生产了吸附到磷酸铝佐剂上的IEP＞7的蛋白质抗原组合物。
在玻璃状组合物中佐剂的浓度可以是任何浓度，但当给药到个人或哺乳动物时，通常足以提高抗原激发免疫系统的能力。在一个实施例中，一种或多种佐剂的浓度是0.1mg/ml。在其它实施例中，一种或多种佐剂的浓度可以是0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或甚至10.0mg/ml或甚至更大。一种或多种佐剂的浓度也可以在以上列出的任意两个值之间的范围内。
形成玻璃和泡沫的物质
将要进行玻璃化加工，例如泡沫干燥的组合物通常将含有一种或多种能够形成玻璃状组合物或促进玻璃状组合物形成的物质，例如发泡的玻璃。通常，可将包含这些物质的液体制剂冷却以形成实质上不含有结晶结构的固体，例如玻璃或泡沫。通常由液体向玻璃或泡沫的转化或转变发生在玻璃化温度(Tg)或其附近。通常，这些物质不会妨碍玻璃状组合物内的抗原或佐剂的活性。这些物质还可使抗原和/或佐剂稳定，并且通常对生物成分的活性没有负面影响。这些物质还可提高或促进抗原和/或佐剂的活性以便经受得住干燥加工和随后的储藏。
可以使用能够形成玻璃或泡沫或促进玻璃或泡沫形成的各种物质。一些这样的物质包括糖、碳水化合物、多羟基化合物、聚合物、蛋白质、肽、氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺)及其它。可使用这些物质的组合。可利用各种名称或商标称呼这些物质。例如，一些这样的物质可被称为稳定剂、玻璃或泡沫形成剂、玻璃化增强剂、多羟基化合物、杀虫剂、玻璃或泡沫基体形成材料以及其它名称。
在一个实施例中，可使用多羟基化合物。多羟基化合物的例子可包括单糖(例如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、木酮糖、核糖、甘露糖、果糖、棉子糖、海藻糖及其它)或碳水化合物糖类(甘露醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇及其它)。在某些情形中，像乳糖、棉子糖、海藻糖、蔗糖及其它的物质可被称为稳定糖。可采用像山梨糖、阿洛酮糖、核酮糖、赤藓酮糖和二羟基二甲基酮的物质。可采用的甲基化的单糖的例子包括某些吡喃阿拉伯糖苷、吡喃半乳糖苷、吡喃葡萄糖苷、吡喃甘露糖苷或吡喃木糖苷。在某些实施例中，可采用术语“多羟基化合物”来通称能够形成、促进形成玻璃和/或泡沫的物质。
单糖、二糖、三糖、寡糖及其相应的糖醇可以被用于形成或促进形成玻璃或泡沫。可采用糖醇苷。可采用多羟基化合物，像碳水化合物衍生物和化学改性的碳水化合物。可采用Palatinit(一种α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-山梨糖醇(GPS)和α-D-吡喃葡萄糖基-1→6-甘露醇(GPM))的混合物或其单个的GPS或GPM成分。在某些实施例中，蔗糖、甲基α-D-葡萄糖苷、2-HP-β-环糊精和精氨酸可被单独使用或以其各种组合被使用。还可采用多糖。
在一个实施例中，也可使用聚合物来形成或促进或提高在此公开的玻璃状组合物的形成。可使用的某些聚合物的例子包括聚乙二醇、羟乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺及其它。还可采用糖共聚物，像菲可(Ficoll)和右旋糖苷。
多羟基化合物或其它泡沫-或玻璃-形成或促进物质或物质的组合的浓度通常足以得到粘性液体组合物或在为了提高液体粘度而设计的加工步骤(参见以下关于该步骤的讨论)后得到粘性液体组合物。在一个实施例中，多羟基化合物、合成的聚合物及其它玻璃-或泡沫-形成物质的总浓度为5％。在一个实施例中，多羟基化合物、合成的聚合物及其它玻璃-或泡沫-形成物质的总浓度至少为5％。在其它实施例中，这些物质的总浓度为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或甚至更高。一种或多种玻璃-或泡沫-形成物质的浓度也可以是在以上列出的任意两个值之间的范围内。
含有抗原/佐剂/多羟基化合物的液体
通常，将含有抗原、佐剂和玻璃-/泡沫-形成或促进物质(例如多羟基化合物)以及将在以下讨论的其它可能物质的液体混合在液体中，然后进行如下所述的泡沫干燥加工。可以以各种方式将这些成分混合在液体中。在一个实施例中，首先将抗原和佐剂混合在液体中并且随后加入多羟基化合物。在添加多羟基化合物之前，让抗原和佐剂在液体中共同存在一段时间(例如24-48小时)。在添加多羟基化合物之前，可将抗原和佐剂在各种温度(例如2-8℃)下温育。这可促进抗原和佐剂之间的缔合。在另一实施例中，将抗原、佐剂和多羟基化合物同时加入液体中，也可能添加这些组分的其它组合。
含有抗原、佐剂和多羟基化合物的液体通常是含水液体，虽然，如果有机物与所使用的抗原、佐剂和多羟基化合物相容，有机物有可能以至少某一浓度存在。在水性液体的情形中，该液体可以是缓冲液。通常，所使用的缓冲体系与所使用的抗原、佐剂和多羟基化合物是相容的。
其它物质
可将除了抗原、佐剂和多羟基化合物之外的物质引入玻璃状组合物中。通常，可将这些其它物质加入将在泡沫干燥加工中使用的含有抗原/佐剂/多羟基化合物的液体中。例如，这些附加物质可包括有助于溶解将要被泡沫干燥的作为所述液体的组分的抗原、佐剂或多羟基化合物的物质、增加玻璃或泡沫形成或稳定玻璃或泡沫的物质、影响Tg的物质、增强玻璃或泡沫干燥的物质、稳定(例如防止降解(美拉德反应)或聚集)玻璃或泡沫中的抗原和/或佐剂的物质、以及发挥其它作用的物质。也可将盐加入将要被泡沫干燥的液体中并将其掺入玻璃状组合物中。还可加入其它物质，像生物制剂、生物改性剂、药剂及其它。
泡沫及泡沫干燥
通过玻璃化可制备玻璃状的固体形式的抗原/佐剂/多羟基化合物组合物。玻璃化是一种将物质转变成基本上不含有结晶结构的玻璃状无定形固体的方法。玻璃化也谈及将物质转变成泡沫。玻璃状固体的凝固发生在玻璃化转变温度(Tg)，这是物质的特性，并且发生在物质冷却期间。玻璃化转变温度通常可应用于全部或部分无定形相例如玻璃和塑料。在玻璃化转变温度时或以下，无定形物质的物理性质被转变成玻璃状无定形固体。
在此公开的玻璃状固体形式可以是泡沫。泡沫通常是具有大表面积的稳定的多孔结构。泡沫材料可以是厚度不同的并且通常比具有类似组成的非泡沫形式(例如真正的玻璃)的密度更小。在此公开的泡沫也被称为发泡的玻璃、发泡的玻璃基体、干燥的泡沫和稳定化的泡沫。已经公开了泡沫干燥工序和用于实施该方法和工序的设备(参见美国专利号5,766,520、6,509,146和6,964,771，将其全部教导引入作为参考)。泡沫干燥工序通常与其它玻璃化方案的不同在于泡沫的形成。可由各种液体、分散体、悬浮体、乳液、混合物和溶液来制备泡沫。通常，至少在其中液体含有抗原的实施例中，所制备的液体与生物制剂是相容的。
泡沫干燥方法采用在真空中使液体沸腾来引起液体从样品蒸发并且形成泡沫。在真空中进行沸腾以使样品不会经受在大气压下(即不存在真空)沸腾液体所需的高温。在一个实施例中，使沸腾液体所处的真空是比较高的真空。在一个实施例中，压力＜25托(小于约0.033大气压)。在其它实施例中，压力＜10托(小于约0.013大气压)、＜8托(小于约0.010大气压)或＜5托(小于约0.007大气压)。通常，保持真空直至泡沫形成，虽然可在泡沫形成后将真空保持一段时间。连续施加真空可导致已形成的泡沫的残余水分含量减少。例如，可将真空保持约4小时，但是真空持续时间可以比这多或少。在其它实施例中，可将真空保持约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24或甚至48小时。
在沸腾过程期间发生的液体蒸发通常对样品具有冷却作用并且样品温度在沸腾期间下降。液体蒸发通常也有提高样品的玻璃化转变温度(Tg)的效果并且样品的Tg在沸腾期间升高。在沸腾过程期间的某些时间点，样品温度和Tg一致并且相同。在该时间点，并且当样品温度继续下降到正在升高的Tg以下时，形成了玻璃状固体。在一个实施例中，玻璃状固体是泡沫。
在沸腾过程期间，样品的温度可以波动，但通常被保持在一定的范围内，使得在样品内生物材料的所需性质(例如免疫原性)被保留。在一个实施例中，在沸腾过程期间的温度可在100℃以下，并且可在0℃以上。在一个实施例中，样品温度保持在70℃以下，并且0℃以上。其它温度范围也是可能的。在一个实施例中，至少部分样品可能至少暂时地降至0℃以下。形成浆液是有可能的。为了获得泡沫，用于实施该沸腾步骤的装置通常具有控制该过程期间的真空和样品温度两者的能力。在某些情形中，可采用常规冷冻干燥机或改进的冷冻干燥机。
在上述泡沫干燥加工的“沸腾”步骤之前，可进行如下加工步骤，该步骤被设计成用来增加将经历泡沫干燥加工的沸腾步骤的液体、分散体、悬浮体、乳液、混合物或溶液的粘度。在某些情况下，该步骤可以是任选的。该“粘度增加”步骤可通过各种方法来实施。在一种方法中，可将液体样品置于比较低的真空下(例如范围在约为0.9-0.1大气压内的压力)。在一个实施例中，可采用约为0.2大气压或152托的压力。也可采用其它压力，例如压力可以是＜1大气压、＜0.9大气压、＜0.8大气压、＜0.7大气压、＜0.6大气压、＜0.5大气压、＜0.4大气压、＜0.3大气压、＜0.2大气压、或甚至＜0.1大气压。可在室温或其它温度下施加比较低的真空。在另一种方法中，可通过在真空下沸腾而将液体蒸发。该步骤可与已经描述过的泡沫干燥方法的沸腾步骤分开或与其连续，后面的方法可在与前述沸腾步骤相似的条件下进行，尽管真空和施加真空的持续时间可以是不同的。在该粘度增加过程步骤结束时，通常得到具有比起始液体的粘度更高粘度的液体。在某些例子中，更高粘度的液体可被称为浆液。如上所述，可使更高粘度的液体进行沸腾步骤以获得泡沫。
在沸腾步骤之后，可能包括一种加工步骤，该步骤被设计成用来干燥或减少由沸腾步骤产生的泡沫的水分含量。在某些情形中，该步骤是任选的。可通过各种方法来进行该步骤。在一个实施例中，可使泡沫材料经受真空(真空干燥)。在一个真空干燥的实施例中，压力可以是＜5托(小于约0.007大气压)。在另一实施例中，压力可以是＜1托(小于约0.0013大气压)。在真空干燥步骤中也可以采用其它压力。在另一实施例中，可在干燥剂DRIERITETM的存在下保存泡沫。在另一实施例中，可在干燥剂的存在下对泡沫进行真空干燥。可采用其它用来减少泡沫的水分含量的方法。可以在各种温度下实施该“二次干燥”步骤并持续不同的时间。例如，可以在25、37、40、55℃或其它温度下进行二次干燥。例如，可进行二次干燥几个小时、几天、几周或几个月的时期。通常，二次干燥步骤将进行延长的时间，这取决于样品的尺寸、初始水分浓度等等。在一个实施例中，该步骤进行了超过12小时并且通常大于24或48小时的时期。通过常规实验，本领域技术人员能够确定更精确的参数来达到足够的干燥度。另一方面，可通过各种传感器系统来确定样品中的水分浓度以使二次干燥步骤可在达到所需的样品残余水分含量时被停止。
通常，在二次干燥加工步骤完成时，样品的残余水分含量小于在进行二次干燥步骤之前样品的残余水分含量。例如，已经完成二次干燥加工的样品的残余水分含量可以是小于10％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％，或甚至更小。可利用不同的方法来测量水分含量。在一个实施例中，采用卡尔·费歇尔方法来测量玻璃状固体的残余水分含量。与不是泡沫的玻璃状组合物相比，按照该步骤完成的减少泡沫的水分含量是通过增加泡沫的表面积来促进的。
正如由上述二次干燥步骤所提供的那样，进一步减少样品的水分含量被认为提高了样品的玻璃化转变温度(Tg)。如上所述，在沸腾步骤期间，当样品冷却到Tg以下时形成了玻璃态。随后的二次干燥步骤通常引起水分含量的额外减少和玻璃状样品的Tg的增大。在玻璃状样品的Tg或以上加热或存储玻璃状样品可引起玻璃状样品的变化，该变化可能不利于样品成分的长期稳定性。因此，通常将玻璃状样品存储在其Tg以下。通过减少水分含量，并由此提高Tg，样品可被存储在较高的温度下(并且可能减少了对于冷链或温度控制的链的需要)而不会影响样品或其成分的稳定性。通常，在二次干燥步骤结束时或之后，可将样品冷却到Tg以下的温度，以使样品在存储期间保持稳定形态，直至样品被重建为液体并给药到个体。
在此处例举的一个实施例中，利用如下所述的泡沫干燥方法制备了玻璃状固体形式的抗原/佐剂/多羟基化合物组合物：
(1)制备包括抗原、佐剂和多羟基化合物的粘性液体；
(2)通过在真空下沸腾形成机械稳定的多孔结构(“泡沫”)；
(3)将泡沫暴露在提高的真空度下来从样品中除去水分，其足以将该混合物的玻璃化转变温度提高到所需存储温度之上的温度点；以及
(4)将样品在玻璃化转变温度之下冷却以得到抗原/佐剂/多羟基化合物组合物的玻璃状固体形式，其在存储温度下具有长期稳定性。
该玻璃状组合物的一个特征是该组合物的抗原和佐剂两者都保持了其完整性(即它们没有显著降解或聚集)。例如，发现玻璃状组合物中的抗原没有显著降解，甚至当含有抗原的玻璃状组合物被存储一段时间时，也实质上保持了抗原的完整性。在一个实施例中，在泡沫干燥的制剂中的蛋白质抗原在25、37或55℃下存储52周后没有显著降解并保持纯度。在玻璃状组合物中也保持了佐剂的完整性。在一个实施例中，正如通过光扫描所测得的那样或正如通过透射电子显微镜观察到的那样，经过泡沫干燥的铝盐佐剂没有聚集或降解。
该玻璃状组合物的一个特征是抗原被吸附到佐剂上。抗原被吸附到佐剂上在此也可被称为抗原被结合到佐剂上，或抗原或佐剂之间的缔合。玻璃和发泡的制剂的一个特征是，与没有经历玻璃化过程的抗原和佐剂的液体制剂相比，通常在那些制剂中更多的抗原被吸附到佐剂上。在一个实施例中，在泡沫干燥的制剂被重建成液体形式之后，测量泡沫干燥的制剂中抗原在佐剂上的吸附。在一个实施例中，通过离心并且从液体中分离可使这些重建的制剂中的佐剂沉淀。然后可确定与佐剂缔合或吸附到佐剂上的抗原的量。在一个实施例中，在玻璃状组合物中至少10％的抗原被吸附到佐剂上。在一个实施例中，在玻璃状组合物中至少20％的抗原被吸附到佐剂上。在一个实施例中，在玻璃状组合物中至少30％的抗原被吸附到佐剂上。在其它实施例中，在玻璃状组合物中至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％的抗原被吸附到该组合物中的佐剂上。当将玻璃状组合物在各种温度下存储几周、几个月或甚至几年的时期时，仍然保持了抗原和佐剂之间的缔合。在一个实施例中，显示在将玻璃状组合物于各种25、37或55℃下存储52周后抗原被吸附在佐剂上。可采用其它存储温度。
制剂和给药
在固体玻璃状组合物中以及在玻璃状组合物的重建液体制剂中的抗原保留了其免疫原性活性或其在被给药了该组合物的个人或哺乳动物中激发免疫反应的能力。同样地，在固体玻璃状组合物中以及在玻璃状组合物的重建液体形式中的佐剂保留了其增强该组合物的抗原的免疫原性的能力。
在一个实施例中，抗原/佐剂/多羟基化合物组合物的玻璃状固体形式可用于制备疫苗。通常，疫苗是抗原/佐剂/多羟基化合物的玻璃状组合物的药学上可接受的制剂。除了抗原、佐剂和多羟基化合物组分之外，疫苗组合物还可以包括一种或多种赋形剂，其可包括稳定剂、乳化剂、防腐剂、载体以及影响pH和/或等渗性的物质。可以包括其它物质，包括其它治疗剂。这些物质可以是玻璃状组合物的一部分并且可以被添加到该玻璃状组合物的重建液体制剂中。这些物质可起到多种作用，包括增强稳定性、改进在药学上的可接受性、传送性及其它。
疫苗组合物的药学上可接受的制剂也可包括稀释剂和其它赋形剂。稀释剂的例子可包括粘合剂、崩解剂或分散剂，例如淀粉、纤维素衍生物、苯酚、聚乙二醇、丙二醇或甘油。另外的赋形剂可包括聚山梨糖醇酯(吐温)80及其它。
现有的抗原/佐剂/多羟基化合物组合物的玻璃状固体形式可以呈药盒形式，其包括抗原/佐剂/多羟基化合物组合物的玻璃状固体形式和含有一种或多种药学上可接受的稀释剂的重建溶液，所述稀释剂用来促进玻璃状固体重建以便利用常规或其它装置向哺乳动物给药。该药盒将任选地包括用于给药液体形式的组合物的装置(例如皮下注射器、微针阵列)和/或使用说明书。
本公开还提供了通过将该玻璃状疫苗组合物或其制剂给药到个体或其它哺乳动物来在哺乳动物中引发免疫反应的方法。这可通过将该组合物的药学上可接受的制剂给药到哺乳动物来起到使抗原/佐剂暴露于哺乳动物的免疫系统的作用而达到。给药可进行一次或可进行多次。在一个实施例中，一次或多次给药可作为所谓的“引发一强化”方案的一部分而进行。其它给药系统可包括定时释放、延迟释放或缓释递送系统。
可接受的给药途径包括皮内给药(通过注射器或微针阵列体系)、口服、直肠给药、局部给药、鼻腔给药、粘膜给药、肌肉内、静脉内、皮下或其它非肠道给药途径。使哺乳动物暴露于在此公开的组合物可导致在该哺乳动物中建立临时或永久的免疫反应。该免疫反应可保护哺乳动物避免以后暴露于抗原而受害，常常避免由于后来暴露于衍生抗原的感染剂而受害。治疗效果也是可能的。
也可以将在此公开的组合物和疫苗掺入各种递送系统中。在一个实施例中，可将该组合物应用到用于给药的“微针阵列”或“微针贴片”递送系统。这些微针阵列或贴片通常包括连附在衬底材料上并涂覆有干燥形式的疫苗的多个针状凸起。当将针状凸起应用到哺乳动物的皮肤时，其刺穿皮肤并完成疫苗的递送，使受治疗的哺乳动物免疫。
在一种实施方式中，在泡沫干燥加工之前，将含有抗原/佐剂/多羟基化合物组合物的溶液应用到微针阵列，并且然后使涂覆后的微阵列进行泡沫干燥加工。在另一实施方式中，将在泡沫干燥加工的初始步骤(即在沸腾加工步骤之前)中制备的粘性溶液涂覆到微针阵列的表面上，然后将泡沫干燥工序的残余物施加到涂覆了粘性溶液的微针阵列。在任一工序下，得到了涂覆有含至少一种抗原和至少一种佐剂的玻璃状组合物的微针阵列。该阵列可用于将抗原以及抗原和佐剂给药到哺乳动物来达到对于抗原的免疫反应和对哺乳动物的疫苗接种。
实施例
以下实施例是用于举例说明本发明实施方式的目的的，而不应被解释为限制性的。
实施例1.抗原和佐剂的泡沫干燥
制备了含有3mg明矾或磷酸铝佐剂/ml、来自被称为PhtD(Adamou等人，Infect.Immun.69：949-958，2001)的肺炎链球菌的200μg蛋白质抗原/ml以及在磷酸钠缓冲液(pH 7.2)中的40％蔗糖的混合物。在这些研究中使用的PhtD蛋白质具有预知的等电点5.1。根据前述制备含有PhtD蛋白质和蔗糖但完全没有铝佐剂的对照样品。在干燥之前将该混合物在2-8℃储藏，以使蛋白质降解的可能性减至最小并且促进抗原和佐剂的缔合(例如24-48h)。另一方面，在干燥加工之前，将磷酸铝的磷酸盐缓冲溶液和PhtD蛋白质单独温育，稍后加入蔗糖。将混合物的各部分配到各个容器中并在低真空下(流体静压P＝0.2大气压)在环境温度下干燥4h。然后使样品在高真空下(P＜0.01大气压)沸腾4h。在这后一步骤期间，在各个容器中形成了稳定的干燥的泡沫。然后将样品在真空下于55℃在DRIERITETM(W.A.Hammond Drierite Co，Ltd.Xenia，OH54385)上储存8天(二次干燥)。然后将这些样品储存各种不同的时间，直至再次悬浮形成水溶液。然后将重建的样品用于各种研究中，如以下实施例中所述的那样。
实施例2.泡沫干燥对铝佐剂的稳定性的影响
为了评估泡沫干燥对铝佐剂的完整性的影响，利用粒子分析器(Malvern Zetasizer)分析了实质上按照实施例1中的公开制备的泡沫干燥的材料的重建样品，相对于已知尺寸的标准进行校准，来测定样品中所含颗粒的平均粒度。如果泡沫干燥加工对铝佐剂的完整性有不利影响，这可因样品内颗粒的平均粒度变化而被检测出来。例如，如果泡沫干燥引起铝佐剂降解，则在重建的样品中的粒度将小于未被泡沫干燥的相当的样品中的那些粒度。相比之下，如果泡沫干燥引起铝佐剂聚集，则在重建的样品中的粒度将大于未被泡沫干燥的相当的样品中的那些粒度。
在附图的图1中，将含有PhtD蛋白质和蔗糖(B)或含有PhtD蛋白质、明矾和蔗糖(C)的重建的泡沫干燥的样品中的粒度与未进行泡沫干燥的液体样品进行了比较。未被泡沫干燥的液体样品包括单独的明矾(A)、PhtD蛋白质、明矾和蔗糖(D)，以及PhtD蛋白质和蔗糖(E)。如图中所示，对于非泡沫干燥的明矾(A)所显示的平均粒度指示了既未降解也未聚集的明矾的粒度。含有PhtD蛋白质、明矾和蔗糖(D)，以及PhtD蛋白质和蔗糖(E)的未泡沫干燥的样品的平均粒度与未泡沫干燥的单独的明矾(A)的那些平均粒度相似。含有PhtD蛋白质、明矾和蔗糖(C)的重建的泡沫干燥的样品的平均粒度也与未泡沫干燥的样品(A)、(D)和(E)的那些平均粒度相似。这些数据指示泡沫干燥没有导致铝佐剂的显著降解或聚集。含有PhtD蛋白质和蔗糖(B)的重建的泡沫干燥的样品的平均粒度似乎小于其它的测试样品。
实施例3.泡沫干燥对铝佐剂的稳定性的影响
在关于佐剂稳定性的另外的研究中，将磷酸铝或氢氧化铝佐剂、PhtD蛋白质和40％蔗糖，实质上按照实施例1中的公开进行配制。重建泡沫干燥的样品并利用粒子分析器(Malvern Mastersizer 2000)来进行分析。相对于已知尺寸的标准进行校准，来测定样品中所含颗粒的平均粒度。
在附图的图2中，将含有磷酸铝佐剂(A)或含有氢氧化铝佐剂(B)的重建的泡沫干燥的样品的平均粒度与未进行泡沫干燥的液体样品(分别为(C)和(D))进行了比较。如图中所示，显示的泡沫干燥的磷酸铝(A)的平均粒度与液体磷酸铝(C)的平均粒度相似。相似地，显示的泡沫干燥的氢氧化铝(B)的平均粒度与液体氢氧化铝(D)的平均粒度相似。这些数据指示泡沫干燥没有导致铝佐剂的显著降解或聚集。
实施例4.由透射电子显微镜(TEM)检测的重建的泡沫干燥的佐 剂制剂的外观
为了评估泡沫干燥对铝佐剂的完整性的影响，将实质上按照实施例1(除了略去PhtD蛋白质之外)中的公开制备的泡沫干燥的材料的重建样品重建并且然后准备好用于透射电子显微镜检查(TEM)。未被泡沫干燥的液体样品也被准备好用于TEM。作为对照，还使用了直接准备好用于TEM的铝佐剂(无蔗糖)。在直接放大倍数为x 100,000至x 150,000下摄取了电子显微照片。
在附图的图3中，显示了泡沫干燥的磷酸铝佐剂(A)、未泡沫干燥的磷酸铝佐剂(B)和直接准备好用于TEM的磷酸铝佐剂(C)。在附图的图4中，显示了泡沫干燥的氢氧化铝佐剂(A)、未泡沫干燥的氢氧化铝佐剂(B)和直接准备好用于TEM的氢氧化铝佐剂(C)。这些数据指示泡沫干燥没有导致铝佐剂的显著聚集。
实施例5.在泡沫干燥期间多羟基化合物浓度对铝佐剂的稳定性的 影响
为了评估在泡沫干燥期间多羟基化合物的不同浓度对铝佐剂完整性的影响，实质上按照实施例1中的公开，将泡沫干燥的磷酸铝佐剂(3mg/ml)、PhtD蛋白质(200μg)和浓度为40％、30％或5％的蔗糖进行泡沫干燥。然后重建样品并且利用粒子分析器(Malvern Mastersizer 2000)进行分析，相对于已知尺寸的标准进行校准，来测定样品中所含颗粒的平均粒度。
在附图的图5中，将包含40％(A)、30％(B)和5％(C)的蔗糖的重建的泡沫干燥的样品的粒度与未被泡沫干燥的含有磷酸铝佐剂、PhtD蛋白质和5％蔗糖的液体样品(D)进行了比较。如图中所示，在40％的蔗糖(A)和30％的蔗糖(B)存在下，被泡沫干燥后的铝佐剂的平均粒度彼此相似，也与未被泡沫干燥的5％蔗糖样品(D)相似。这些样品的样品尺寸与图1和2中所示的那些相似。在5％蔗糖(D)的存在下被泡沫干燥的重建的样品的平均粒度大于其它样品的平均粒度。这可指示，在较低浓度的多羟基化合物(在该实施例中是蔗糖)下，可出现一些铝佐剂(在该实施例中是磷酸铝佐剂)的聚集。
实施例6.泡沫干燥对抗原和铝佐剂之间缔合的影响
为了评估由于泡沫干燥加工而产生的抗原和铝佐剂之间的缔合或蛋白质抗原被吸附到铝佐剂上，进行了下述研究。该研究检查了在干燥状态下，泡沫干燥的保藏能力，在液体中所形成的抗原和佐剂之间的缔合以及当干燥的样品被重建时，在干燥的泡沫中抗原和佐剂之间的缔合被维持的程度。
在该研究中，实质上按照实施例1中的公开，将PhtD蛋白质和磷酸铝佐剂在40％蔗糖中进行泡沫干燥。然后将干燥的样品在溶液中重建。作为对照，将未泡沫干燥的PhtD蛋白质、铝佐剂和40％蔗糖的相同溶液在旋转下于2-8℃温育3.5h。然后将泡沫干燥的和未泡沫干燥的样品两者离心以使该样品中包含的铝佐剂连同结合或吸附到该佐剂上的任何蛋白质佐剂一起成为丸粒。利用Micro BCA蛋白质分析试剂盒(产品序号23235；Thermo Fisher Scientific；Rockford，Illinois，USA)，对由离心而得的上层清液进行蛋白质含量分析，通过与标准比较，来确定上层清液中存在的蛋白质的量。上层清液中的蛋白质是未结合到铝佐剂上的蛋白质，并且在溶液中是游离的。因为在该泡沫干燥的样品中的蛋白质总量是已知的(200μg/ml；见实施例1)，由样品中的蛋白质总量减去未结合到佐剂上的蛋白质的量(正如通过用于分析上层清液中的蛋白质的比色反应所测定的)得到吸附到佐剂上的蛋白质的量。
研究结果被示于附图的图6中，结合到佐剂上的蛋白质抗原的百分数被示于y轴上。将该试验重复两次并且将样品序号1和2指示在x轴上。该数据显示：在泡沫干燥的样品(A)中，有更多的蛋白质佐剂被吸附到磷酸铝佐剂(该研究中约为30-40％)上，与在未泡沫干燥的样品(B；该研究中约为10-20％)中相比。这些数据指示泡沫干燥增强了溶液中形成的抗原与佐剂的缔合或吸附。这些数据还指示当样品被重建时，在干燥的制剂中保持了抗原与佐剂之间的缔合。
实施例7.随时间过去泡沫干燥对抗原和铝佐剂之间缔合的影响
为了评估随时间过去由于泡沫干燥而产生的抗原和铝佐剂之间的缔合，进行了以下研究。在第一研究中，实质上按照实施例1中的公开，将PhtD蛋白质和铝佐剂进行泡沫干燥。将泡沫干燥的样品在25℃储藏0-52周的时期，并然后重建。在将泡沫干燥的样品重建之前约24h，将未泡沫干燥的液体样品(PhtD蛋白质、磷酸铝佐剂、40％蔗糖)配制在磷酸盐缓冲液(PBS)，pH 7.2中，并且在2-8℃下温育24h。将这些后来的样品用作未泡沫干燥制剂的对照。对于每个时间点，将泡沫干燥的样品和未泡沫干燥的样品两者进行离心以使样品中包含的铝佐剂连同结合到该佐剂上的任何蛋白质佐剂一起变成丸粒。利用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法分析由离心所得的上层清液，通过与标准比较，来确定上层清液中存在的蛋白质的量。如实施例6中那样，使用上层清液中的蛋白质的量来计算吸附到佐剂上的蛋白质的量。
研究结果被示于附图的图7中，吸附到佐剂上的蛋白质抗原的百分数被示于y轴上。在25℃储藏泡沫干燥的样品的时间(以周表示)被示于x轴上。泡沫干燥样品被指示为(B)，未泡沫干燥样品被指示为(A)。在该实施例研究中，在0周时，发现在泡沫干燥的样品中大约60％的蛋白质抗原被吸附到铝佐剂上。将这与在未泡沫干燥的液体对照样品中大约10％的蛋白质抗原被吸附到铝佐剂上相比较。在该研究中，在8和26周时两者，发现在泡沫干燥的样品中吸附到铝佐剂上的蛋白质抗原的量大约为70％，同时在这两个时间点，在未泡沫干燥的液体样品中被吸附到铝佐剂上的蛋白质抗原的量仍保持在20％以下。在该研究中，发现在泡沫干燥的样品中被吸附到铝佐剂上的蛋白质抗原的量在52周时减少了，但在该时间点，这个量仍然高于未泡沫干燥的液体对照样品。这些数据指示：随时间过去在25℃时储藏的泡沫干燥的制剂中抗原和佐剂之间的缔合是稳定的。
实施例8.随时间过去储藏温度对泡沫干燥的制剂中抗原和铝佐剂 之间缔合的影响
为了评估在不同温度下储藏样品时，随时间过去泡沫干燥的样品中抗原和佐剂之间的缔合，进行了以下研究。实质上按照实施例1中的教导，将抗原和佐剂在蔗糖中的制剂进行泡沫干燥。然后将干燥的样品在25℃或37℃储藏8或12周的时间。在储藏期结束时，将干燥的样品在水溶液中重建，然后将该样品进行离心以使样品中包含的铝佐剂连同吸附到该佐剂上的任何蛋白质佐剂一起变成丸粒。利用RP-HPLC分析由离心所得的上层清液，以确定上层清液中存在的蛋白质的量以及吸附到佐剂上的蛋白质的量，如实施例7中所述的那样。在每个时间点，将在泡沫干燥的样品中吸附到佐剂上的蛋白质的量与作为对照的在未泡沫干燥的液体样品中吸附到佐剂上的蛋白质的量进行了比较。
研究结果被显示在附图的图8中。结合到佐剂上的蛋白质抗原的百分数被示于y轴上。在x轴上指示了在分析之前储藏泡沫干燥的样品的时间(以周表示)。在0周时，样品(A)显示在2-8℃在磷酸盐缓冲液中，在未被泡沫干燥的含有蛋白质和佐剂的液体样品中结合到佐剂上的蛋白质的量是40-50％。在0周时的样品(B)和(C)显示已经在25℃(B)或37℃(C)储藏了最短时期并然后在水溶液中重建的泡沫干燥样品中吸附到佐剂上的蛋白质的量。这些数据显示在样品(B)和(C)两者中吸附到佐剂上的蛋白质的百分数约为60％。当在重建之前将泡沫干燥的样品储藏8周时，在25℃(B)和37℃(C)两个温度时，吸附到佐剂上的蛋白质的量与在0周时分析的样品中所发现的那些相似。同样地，当在重建和分析之前将泡沫干燥的样品储藏12周时，在25℃(B)和37℃(C)两个温度时，吸附到佐剂上的抗原的量相似于、并且可能甚至高于在0和8周两者时吸附到佐剂上的抗原的量。这些数据指示在25℃和37℃两个温度时，随时间过去在泡沫干燥的制剂中蛋白质抗原和佐剂之间的缔合是稳定的。
实施例9.不同的稳定剂、二次干燥温度和不同的储藏温度对泡沫 干燥的制剂中蛋白质抗原的影响
为了评估多个因素(例如泡沫干燥的制剂的稳定剂、二次干燥温度和储藏温度)对泡沫干燥的制剂中蛋白质佐剂的稳定性的影响，进行了以下研究。如下表1所示制备了混合物并然后实质上按照实施例1中的公开对其进行泡沫干燥。在形成泡沫的沸腾步骤之后，对某些样品在40℃，而对其它样品在55℃进行二次干燥。
表1.用于泡沫干燥的制剂
Figure GPA00001064682800221
在完成二次干燥步骤之后，记录样品的外观(附图的图9)。该样品通常呈现泡沫的外观(F1、F2、F3、F5和F6)。一个样品(F4)呈现致密蛋糕的外观。
在完成二次干燥步骤之后，利用卡尔·费歇尔容量滴定法测定了样品的残余水分含量(参见美国专利号4,740,471)。该方法测量水的重量相对于干燥的产物的总重量的百分数。这些数据被显示在下表2中。
表2.泡沫干燥的制剂的残余水分含量
Figure GPA00001064682800231
结果显示在55℃时进行了二次干燥的样品中残余水分含量通常小于在40℃时进行了二次干燥的样品中的残余水分含量。
然后将泡沫干燥的样品在23-27℃(指示为25℃)、35-39℃(指示为37℃)或53-57℃(指示为55℃)储藏12个月的时期，在此期间，于25和37℃时储藏的样品的外观似乎没有实质性的变化，除了色彩上有某些变化之外。但是对于在55℃储藏的样品，在12个月后泡沫通常似乎是“熔融的”。然而，F6样品在55℃时储藏12个月后仍然看上去是泡沫。
为了测定在12个月储藏期间在各种温度下储藏的泡沫干燥的样品中蛋白质抗原的稳定性，在各种时间将泡沫干燥样品重建为水溶液并然后利用RP-HPLC进行分析。通过测定在由RP-HPLC柱得到的主蛋白质峰中存在的蛋白质的量并且将该值除以在由该柱得到的全部蛋白质峰中存在的蛋白质的量来计算蛋白质抗原的纯度百分数。纯度百分数是随时间过去蛋白质的稳定性的指示剂。
结果显示：通常，对于全部测试的制剂，对于在40和50℃两个温度时的二次干燥，在整个12个月储藏期上，对于储藏该样品的所有温度(即25、37和55℃)，蛋白质纯度一般都保持在80-90％以上。
在该研究中，由RP-HPLC柱回收的输入蛋白质的总回收率通常在80％左右，然而，在某些情形中，回收率似乎更低。发现在1周后从含佐剂的F1和F5制剂中回收蛋白质的回收率在20％以下，其中已经在40℃对该制剂进行了二次干燥并已将其在55℃储藏。而且，从F1制剂回收蛋白质的回收率约为60-65％，其中已经在55℃对该制剂进行了二次干燥并已将其在所有测试温度(即25、37和55℃)下储藏。
实施例10.采用不同的铝佐剂的泡沫干燥的制剂的形成和品质
为了评估采用不同的铝佐剂(即磷酸铝佐剂和氢氧化铝佐剂)的泡沫干燥的制剂的形成和品质，进行了以下研究。按照下列表3中所示制备了混合物并然后实质上按照实施例1中的公开进行泡沫干燥，在55℃时进行二次干燥。
表3.用于泡沫干燥的制剂
Figure GPA00001064682800241
在形成泡沫干燥的制剂之后，利用卡尔·费歇尔容量滴定技术测定了样品的残余水分含量。这些数据被显示在下表4中。
表4.泡沫干燥的制剂的残余水分含量
  制剂   在55℃时进行二次干燥后的残余水分(％重量)
  F6   1.38
  F7   1.60
  F8   1.40
  F9   1.22
  F10   1.61
然后将泡沫干燥的样品在23-27℃(指示为25℃)或35-39℃(指示为37℃)储藏12个月，在此期间，没有观察到各样品外观的实质性差异。如实施例9中所述测定蛋白质抗原的纯度百分数，对于12个月的储藏时期，对于在25℃储藏的制剂，仍保持在95％以上，而对于在37℃储藏的制剂，通常在90％以上。还按照实施例9中所述的那样，测定了输入蛋白质的总回收率，在12个月期间，对于给定的制剂，该总回收率通常保持一致。
为了评估随时间过去蛋白质抗原在铝佐剂上的吸附，将泡沫干燥的制剂在溶液中重建并且按照实施例7中所述测定了吸附到铝佐剂上的蛋白质的百分数。
对于在25℃储藏泡沫干燥的制剂，吸附试验结果被显示在图10中，而对于在37℃储藏泡沫干燥的制剂，吸附试验结果被显示在图11中。在这两个图中，显示了对于F8(*)、F6(·)和FlO(-)随以周表示的时间的过去(x轴)，吸附到佐剂上的蛋白质的百分数(y轴)。数据显示在Tris缓冲液(F8)中PhtD蛋白质在氢氧化铝上的吸附好于在磷酸钠缓冲液(F6)中PhtD蛋白质在磷酸铝上的吸附，在磷酸钠缓冲液(F6)中PhtD蛋白质在磷酸铝上的吸附好于在PBS(FlO)中PhtD蛋白质在磷酸铝上的吸附。
虽然已经通过说明书举例说明了实施例组合物、方法等等，但申请人并不打算限定或以任何方式限制本申请的范围。当然，为了描述在此所述的组合物、方法等等的目的，不可能描述组分或方法的每一个可以想象的组合。对于本领域技术人员来说，其它优点和修饰是显而易见的。因此，本发明不限于所示及所述的具体的细节、代表性的装置和举例说明性的实施例。因此，本申请旨在包括落在本申请范围内的变更、修饰和变化。此外，前述说明不意味着限制本发明的范围。而是，本发明范围由所附的权力要求书及其等价物确定。在这个程度上，在详细的说明书或权力要求书中使用术语“或”(例如A或B)时，其目的是想要指“A或B或两者”。当申请人想要指示“仅A或B而非两者”时，则使用术语“仅A或B而非两者”。因此，在此使用术语“或”是包容性的使用，而不是排他性的使用。

Claims (29)

1.一种玻璃状组合物，其包括至少一种抗原和至少一种佐剂。
2.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述佐剂包括铝盐佐剂。
3.权利要求2中所述的玻璃状组合物，其中所述铝盐佐剂选自由氢氧化铝佐剂(结晶氢氧化铝)、磷酸铝佐剂(无定形羟基磷酸铝)和明矾(硫酸铝钾)组成的组。
4.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述玻璃状组合物是实质上缺乏结晶结构的泡沫。
5.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中在所述组合物中至少60％的所述抗原被吸附到所述佐剂上。
6.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中在所述组合物中至少50％的所述抗原被吸附到所述佐剂上。
7.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中在所述组合物中至少30％的所述抗原被吸附到所述佐剂上。
8.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其包括至少一种多羟基化合物或合成聚合物。
9.权利要求8中所述的玻璃状组合物，其中所述多羟基化合物包括一种或多种单糖、碳水化合物糖或能够形成玻璃的起稳定作用的糖。
10.权利要求8中所述的玻璃状组合物，其中所述多羟基化合物或合成聚合物以超过30％的浓度存在。
11.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述抗原包括蛋白质或肽。
12.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述抗原选自由白喉抗原、破伤风抗原、乙型流感嗜血杆菌抗原、肺炎球菌抗原、甲型肝炎抗原、乙型肝炎抗原、人乳突瘤病毒抗原、炭疽热抗原、大肠杆菌抗原、狂犬病抗原、流行性感冒抗原以及肺炎链球菌抗原。
13.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述玻璃状组合物的残余水分含量为4％或更少。
14.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述玻璃状组合物的残余水分含量为3％或更少。
15.权利要求1中所述的玻璃状组合物，其中所述玻璃状组合物的残余水分含量为2％或更少。
16.一种液体组合物，其包括抗原和佐剂的玻璃状组合物的重建制剂。
17.权利要求16中所述的液体组合物，其中在所述液体组合物中至少60％的所述抗原被吸附到所述佐剂上。
18.一种无定形固体组合物，其包括：
a)天然盐佐剂；
b)蛋白质或肽抗原；以及
c)一种或多种多羟基化合物或合成聚合物；
其中所述无定形固体组合物包括泡沫。
19.权利要求18中所述的无定形固体组合物，其中在所述固体组合物被重建成液体之后，至少60％的蛋白质或肽抗原被吸附到佐剂上。
20.权利要求18中所述的无定形固体组合物，其中所述多羟基化合物或合成聚合物的总浓度为至少5％。
21.一种机械稳定的干燥的多孔结构，其包括：
a)至少一种铝盐佐剂；
b)至少一种蛋白质抗原，其中至少60％的蛋白质抗原被吸附到铝盐佐剂上；以及
c)至少一种单糖、碳水化合物糖或能够形成玻璃的起稳定作用的糖、或合成聚合物。
22.一种制备抗原和佐剂的组合物的方法，该方法包括：
a)制备所述抗原、所述佐剂和多羟基化合物或合成聚合物的粘性液体；以及
b)使所述粘性液体在真空下沸腾以形成泡沫。
23.一种制备玻璃状固体的方法，该方法包括：
a)形成至少一种抗原、至少一种佐剂和至少一种多羟基化合物的混合物；
b)使该溶液暴露于相对低的真空下以提高该混合物的粘度；
c)使所述溶液在高真空下沸腾，直到形成泡沫；
d)将所述泡沫干燥以使玻璃化转变温度提高；以及
e)将所述泡沫在低于玻璃化转变温度下储藏。
24.由权利要求22或23中所述的方法制备的组合物。
25.一种药学上可接受的制剂，其包括吸附到佐剂上的抗原的固体玻璃状组合物。
26.一种制备疫苗制剂并将其给药到哺乳动物的方法，该方法包括：
a)将抗原和佐剂的玻璃状组合物溶解于水溶液中以得到抗原和佐剂的溶解组合物；以及
b)将所述溶解组合物给药到哺乳动物。
27.一种在哺乳动物中引发免疫反应的方法，该方法包括将抗原和佐剂的玻璃状组合物的重建制剂给药到所述哺乳动物，其中在所述哺乳动物中建立了针对所述抗原的免疫反应。
28.一种药盒，其包括：
a)含有抗原和佐剂的玻璃状固体；以及
b)用于重建所述玻璃状固体的药学上可接受的重建溶液。
29.一种涂覆有玻璃状固体的微针阵列，所述玻璃状固体包括抗原和佐剂。
CN200880108192A 2007-07-26 2008-07-23 抗原佐剂组合物及其方法 Pending CN101801343A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510416884.3A CN105147611A (zh) 2007-07-26 2008-07-23 抗原佐剂组合物及其方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95222507P 2007-07-26 2007-07-26
US60/952225 2007-07-26
PCT/CA2008/001386 WO2009012601A1 (en) 2007-07-26 2008-07-23 Antigen-adjuvant compositions and methods

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510416884.3A Division CN105147611A (zh) 2007-07-26 2008-07-23 抗原佐剂组合物及其方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101801343A true CN101801343A (zh) 2010-08-11

Family

ID=40280967

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510416884.3A Pending CN105147611A (zh) 2007-07-26 2008-07-23 抗原佐剂组合物及其方法
CN200880108192A Pending CN101801343A (zh) 2007-07-26 2008-07-23 抗原佐剂组合物及其方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510416884.3A Pending CN105147611A (zh) 2007-07-26 2008-07-23 抗原佐剂组合物及其方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8790658B2 (zh)
EP (1) EP2182922A4 (zh)
JP (2) JP2010534622A (zh)
KR (1) KR101540920B1 (zh)
CN (2) CN105147611A (zh)
AU (1) AU2008280755B9 (zh)
BR (1) BRPI0814594A2 (zh)
CA (1) CA2694083A1 (zh)
IL (1) IL203428A (zh)
MX (1) MX2010001054A (zh)
WO (1) WO2009012601A1 (zh)
ZA (1) ZA201001300B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110665001A (zh) * 2019-11-14 2020-01-10 上海农林职业技术学院 一种水性复合佐剂、其应用及猫用疫苗

Families Citing this family (419)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US11890012B2 (en) 2004-07-28 2024-02-06 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising cartridge body and attached support
US8991676B2 (en) 2007-03-15 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical staple having a slidable crown
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US20110295295A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US8220690B2 (en) 2006-09-29 2012-07-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Connected surgical staples and stapling instruments for deploying the same
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US8652120B2 (en) 2007-01-10 2014-02-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US20080169332A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Shelton Frederick E Surgical stapling device with a curved cutting member
US8893946B2 (en) 2007-03-28 2014-11-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Laparoscopic tissue thickness and clamp load measuring devices
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US11857181B2 (en) 2007-06-04 2024-01-02 Cilag Gmbh International Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
BRPI0901282A2 (pt) 2008-02-14 2009-11-17 Ethicon Endo Surgery Inc instrumento cirúrgico de corte e fixação dotado de eletrodos de rf
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US8758391B2 (en) 2008-02-14 2014-06-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Interchangeable tools for surgical instruments
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US10390823B2 (en) 2008-02-15 2019-08-27 Ethicon Llc End effector comprising an adjunct
US11272927B2 (en) 2008-02-15 2022-03-15 Cilag Gmbh International Layer arrangements for surgical staple cartridges
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
US8444036B2 (en) 2009-02-06 2013-05-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor driven surgical fastener device with mechanisms for adjusting a tissue gap within the end effector
WO2010090940A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Driven surgical stapler improvements
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
CN102939105B (zh) 2009-12-22 2016-11-16 赛诺菲巴斯德有限公司 免疫原性组合物和相关的方法
US8220688B2 (en) 2009-12-24 2012-07-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument with electric actuator directional control assembly
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US9301755B2 (en) 2010-09-30 2016-04-05 Ethicon Endo-Surgery, Llc Compressible staple cartridge assembly
US10213198B2 (en) 2010-09-30 2019-02-26 Ethicon Llc Actuator for releasing a tissue thickness compensator from a fastener cartridge
US9364233B2 (en) 2010-09-30 2016-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensators for circular surgical staplers
US9517063B2 (en) 2012-03-28 2016-12-13 Ethicon Endo-Surgery, Llc Movable member for use with a tissue thickness compensator
US9320523B2 (en) 2012-03-28 2016-04-26 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features
US11849952B2 (en) 2010-09-30 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US9211120B2 (en) 2011-04-29 2015-12-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue thickness compensator comprising a plurality of medicaments
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
US9944680B2 (en) 2010-12-03 2018-04-17 Sandfi Pasteur Limited Composition for immunization against Streptococcus pneumoniae
CA2834649C (en) 2011-04-29 2021-02-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
AR086405A1 (es) 2011-05-17 2013-12-11 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna de streptococcus pneumoniae
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
FR2977800B1 (fr) * 2011-07-13 2014-03-14 Sanofi Pasteur Composition vaccinale avec des nanoparticules d'hydroxyde d'aluminium
US9044230B2 (en) 2012-02-13 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting and fastening instrument with apparatus for determining cartridge and firing motion status
JP6224070B2 (ja) 2012-03-28 2017-11-01 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 組織厚さコンペンセータを含む保持具アセンブリ
CN104321024B (zh) 2012-03-28 2017-05-24 伊西康内外科公司 包括多个层的组织厚度补偿件
JP6105041B2 (ja) 2012-03-28 2017-03-29 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 低圧環境を画定するカプセルを含む組織厚コンペンセーター
MX370579B (es) 2012-05-01 2019-12-17 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Arreglos de microagujas cargadas en la punta para insercion transdermica.
WO2013184900A2 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Sanofi Pasteur Biologics, Llc Immunogenic compositions and related methods
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
RU2636861C2 (ru) 2012-06-28 2017-11-28 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Блокировка пустой кассеты с клипсами
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
US11202631B2 (en) 2012-06-28 2021-12-21 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a firing lockout
US20140005718A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Multi-functional powered surgical device with external dissection features
US20140005678A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotary drive arrangements for surgical instruments
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
RU2669463C2 (ru) 2013-03-01 2018-10-11 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Хирургический инструмент с мягким упором
JP6382235B2 (ja) 2013-03-01 2018-08-29 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． 信号通信用の導電路を備えた関節運動可能な外科用器具
US9351726B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Llc Articulation control system for articulatable surgical instruments
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
CA2906541C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP2968507A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Sanofi Pasteur, Inc. Toxoid, compositions and related methods
CN105308066A (zh) 2013-03-15 2016-02-03 圣诺菲·帕斯图尔公司 类毒素、组合物和相关的方法
WO2014145906A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Phd Preventative Health Care And Diagnostics, Inc. A prefilled medication device, method of making and using the same
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
US9801626B2 (en) 2013-04-16 2017-10-31 Ethicon Llc Modular motor driven surgical instruments with alignment features for aligning rotary drive shafts with surgical end effector shafts
MX369362B (es) 2013-08-23 2019-11-06 Ethicon Endo Surgery Llc Dispositivos de retraccion de miembros de disparo para instrumentos quirurgicos electricos.
US9775609B2 (en) 2013-08-23 2017-10-03 Ethicon Llc Tamper proof circuit for surgical instrument battery pack
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
JP6462004B2 (ja) 2014-02-24 2019-01-30 エシコン エルエルシー 発射部材ロックアウトを備える締結システム
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US20150272557A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Modular surgical instrument system
US20150272571A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument utilizing sensor adaptation
US9826977B2 (en) 2014-03-26 2017-11-28 Ethicon Llc Sterilization verification circuit
JP6636452B2 (ja) 2014-04-16 2020-01-29 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 異なる構成を有する延在部を含む締結具カートリッジ
BR112016023825B1 (pt) 2014-04-16 2022-08-02 Ethicon Endo-Surgery, Llc Cartucho de grampos para uso com um grampeador cirúrgico e cartucho de grampos para uso com um instrumento cirúrgico
US20150297222A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN106456159B (zh) 2014-04-16 2019-03-08 伊西康内外科有限责任公司 紧固件仓组件和钉保持器盖布置结构
US10010324B2 (en) 2014-04-16 2018-07-03 Ethicon Llc Fastener cartridge compromising fastener cavities including fastener control features
US10426476B2 (en) 2014-09-26 2019-10-01 Ethicon Llc Circular fastener cartridges for applying radially expandable fastener lines
US20160058992A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US20160066913A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Local display of tissue parameter stabilization
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
BR112017005981B1 (pt) 2014-09-26 2022-09-06 Ethicon, Llc Material de escora para uso com um cartucho de grampos cirúrgicos e cartucho de grampos cirúrgicos para uso com um instrumento cirúrgico
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
US10076325B2 (en) 2014-10-13 2018-09-18 Ethicon Llc Surgical stapling apparatus comprising a tissue stop
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
BR112017012996B1 (pt) 2014-12-18 2022-11-08 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico com uma bigorna que é seletivamente móvel sobre um eixo geométrico imóvel distinto em relação a um cartucho de grampos
US9943309B2 (en) 2014-12-18 2018-04-17 Ethicon Llc Surgical instruments with articulatable end effectors and movable firing beam support arrangements
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US10188385B2 (en) 2014-12-18 2019-01-29 Ethicon Llc Surgical instrument system comprising lockable systems
US10180463B2 (en) 2015-02-27 2019-01-15 Ethicon Llc Surgical apparatus configured to assess whether a performance parameter of the surgical apparatus is within an acceptable performance band
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US10045779B2 (en) 2015-02-27 2018-08-14 Ethicon Llc Surgical instrument system comprising an inspection station
US9808246B2 (en) 2015-03-06 2017-11-07 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of operating a powered surgical instrument
US10617412B2 (en) 2015-03-06 2020-04-14 Ethicon Llc System for detecting the mis-insertion of a staple cartridge into a surgical stapler
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10052044B2 (en) 2015-03-06 2018-08-21 Ethicon Llc Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US9924961B2 (en) 2015-03-06 2018-03-27 Ethicon Endo-Surgery, Llc Interactive feedback system for powered surgical instruments
US9901342B2 (en) 2015-03-06 2018-02-27 Ethicon Endo-Surgery, Llc Signal and power communication system positioned on a rotatable shaft
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
US10687806B2 (en) 2015-03-06 2020-06-23 Ethicon Llc Adaptive tissue compression techniques to adjust closure rates for multiple tissue types
US10441768B2 (en) 2015-03-18 2019-10-15 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
US10433844B2 (en) 2015-03-31 2019-10-08 Ethicon Llc Surgical instrument with selectively disengageable threaded drive systems
CA2986025A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Sanofi Pasteur Inc. Methods for immunization against clostridium difficile
US11058425B2 (en) * 2015-08-17 2021-07-13 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
US10327769B2 (en) 2015-09-23 2019-06-25 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on a drive system component
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
US10363036B2 (en) 2015-09-23 2019-07-30 Ethicon Llc Surgical stapler having force-based motor control
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US10433846B2 (en) 2015-09-30 2019-10-08 Ethicon Llc Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US10524788B2 (en) 2015-09-30 2020-01-07 Ethicon Llc Compressible adjunct with attachment regions
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
US11684763B2 (en) 2015-10-16 2023-06-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Multi-component bio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
GB201518684D0 (en) 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
US10433837B2 (en) 2016-02-09 2019-10-08 Ethicon Llc Surgical instruments with multiple link articulation arrangements
JP6911054B2 (ja) 2016-02-09 2021-07-28 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 非対称の関節構成を備えた外科用器具
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10258331B2 (en) 2016-02-12 2019-04-16 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10617413B2 (en) 2016-04-01 2020-04-14 Ethicon Llc Closure system arrangements for surgical cutting and stapling devices with separate and distinct firing shafts
US11064997B2 (en) 2016-04-01 2021-07-20 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10405859B2 (en) 2016-04-15 2019-09-10 Ethicon Llc Surgical instrument with adjustable stop/start control during a firing motion
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US10368867B2 (en) 2016-04-18 2019-08-06 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockout
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US10877037B2 (en) 2016-11-21 2020-12-29 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Fungal toxins and methods related to the same
US20180168577A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Axially movable closure system arrangements for applying closure motions to jaws of surgical instruments
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
US20180168609A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Firing assembly comprising a fuse
CN110087565A (zh) 2016-12-21 2019-08-02 爱惜康有限责任公司 外科缝合系统
US10888322B2 (en) 2016-12-21 2021-01-12 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a cutting member
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
US11179155B2 (en) 2016-12-21 2021-11-23 Cilag Gmbh International Anvil arrangements for surgical staplers
US10568625B2 (en) 2016-12-21 2020-02-25 Ethicon Llc Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein
CN110099619B (zh) 2016-12-21 2022-07-15 爱惜康有限责任公司 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置
US11160551B2 (en) 2016-12-21 2021-11-02 Cilag Gmbh International Articulatable surgical stapling instruments
US10779823B2 (en) 2016-12-21 2020-09-22 Ethicon Llc Firing member pin angle
US11090048B2 (en) 2016-12-21 2021-08-17 Cilag Gmbh International Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft
US10675025B2 (en) 2016-12-21 2020-06-09 Ethicon Llc Shaft assembly comprising separately actuatable and retractable systems
US10426471B2 (en) 2016-12-21 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple failure response modes
US10588630B2 (en) 2016-12-21 2020-03-17 Ethicon Llc Surgical tool assemblies with closure stroke reduction features
US20180168598A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Staple forming pocket arrangements comprising zoned forming surface grooves
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
CN108504638B (zh) * 2017-02-28 2021-09-17 中国科学院过程工程研究所 一种口蹄疫灭活病毒抗原纯化或储存的方法
USD890784S1 (en) 2017-06-20 2020-07-21 Ethicon Llc Display panel with changeable graphical user interface
US10624633B2 (en) 2017-06-20 2020-04-21 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
USD879809S1 (en) 2017-06-20 2020-03-31 Ethicon Llc Display panel with changeable graphical user interface
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US10646220B2 (en) 2017-06-20 2020-05-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling displacement member velocity for a surgical instrument
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10390841B2 (en) 2017-06-20 2019-08-27 Ethicon Llc Control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on angle of articulation
USD879808S1 (en) 2017-06-20 2020-03-31 Ethicon Llc Display panel with graphical user interface
US10368864B2 (en) 2017-06-20 2019-08-06 Ethicon Llc Systems and methods for controlling displaying motor velocity for a surgical instrument
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US10888321B2 (en) 2017-06-20 2021-01-12 Ethicon Llc Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US10813639B2 (en) 2017-06-20 2020-10-27 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on system conditions
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10881396B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Surgical instrument with variable duration trigger arrangement
US10327767B2 (en) 2017-06-20 2019-06-25 Ethicon Llc Control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on angle of articulation
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
US10772629B2 (en) 2017-06-27 2020-09-15 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US11090049B2 (en) 2017-06-27 2021-08-17 Cilag Gmbh International Staple forming pocket arrangements
US10856869B2 (en) 2017-06-27 2020-12-08 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
US10716614B2 (en) 2017-06-28 2020-07-21 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies with increased contact pressure
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
USD854151S1 (en) 2017-06-28 2019-07-16 Ethicon Llc Surgical instrument shaft
US11696759B2 (en) 2017-06-28 2023-07-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments comprising shortened staple cartridge noses
US10639037B2 (en) 2017-06-28 2020-05-05 Ethicon Llc Surgical instrument with axially movable closure member
US10211586B2 (en) 2017-06-28 2019-02-19 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with watertight housings
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
USD869655S1 (en) 2017-06-28 2019-12-10 Ethicon Llc Surgical fastener cartridge
EP3420947B1 (en) 2017-06-28 2022-05-25 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
USD851762S1 (en) 2017-06-28 2019-06-18 Ethicon Llc Anvil
US10258418B2 (en) 2017-06-29 2019-04-16 Ethicon Llc System for controlling articulation forces
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US10898183B2 (en) 2017-06-29 2021-01-26 Ethicon Llc Robotic surgical instrument with closed loop feedback techniques for advancement of closure member during firing
US11007022B2 (en) 2017-06-29 2021-05-18 Ethicon Llc Closed loop velocity control techniques based on sensed tissue parameters for robotic surgical instrument
US10398434B2 (en) 2017-06-29 2019-09-03 Ethicon Llc Closed loop velocity control of closure member for robotic surgical instrument
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
US10743872B2 (en) 2017-09-29 2020-08-18 Ethicon Llc System and methods for controlling a display of a surgical instrument
US10765429B2 (en) 2017-09-29 2020-09-08 Ethicon Llc Systems and methods for providing alerts according to the operational state of a surgical instrument
US10729501B2 (en) 2017-09-29 2020-08-04 Ethicon Llc Systems and methods for language selection of a surgical instrument
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
USD917500S1 (en) 2017-09-29 2021-04-27 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with graphical user interface
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
US10796471B2 (en) 2017-09-29 2020-10-06 Ethicon Llc Systems and methods of displaying a knife position for a surgical instrument
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US10779903B2 (en) 2017-10-31 2020-09-22 Ethicon Llc Positive shaft rotation lock activated by jaw closure
US10743875B2 (en) 2017-12-15 2020-08-18 Ethicon Llc Surgical end effectors with jaw stiffener arrangements configured to permit monitoring of firing member
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
US10869666B2 (en) 2017-12-15 2020-12-22 Ethicon Llc Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US10779825B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10743874B2 (en) 2017-12-15 2020-08-18 Ethicon Llc Sealed adapters for use with electromechanical surgical instruments
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US11006955B2 (en) 2017-12-15 2021-05-18 Ethicon Llc End effectors with positive jaw opening features for use with adapters for electromechanical surgical instruments
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10687813B2 (en) 2017-12-15 2020-06-23 Ethicon Llc Adapters with firing stroke sensing arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US11045270B2 (en) 2017-12-19 2021-06-29 Cilag Gmbh International Robotic attachment comprising exterior drive actuator
US10729509B2 (en) 2017-12-19 2020-08-04 Ethicon Llc Surgical instrument comprising closure and firing locking mechanism
US10716565B2 (en) 2017-12-19 2020-07-21 Ethicon Llc Surgical instruments with dual articulation drivers
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US10743868B2 (en) 2017-12-21 2020-08-18 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a pivotable distal head
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
US10842492B2 (en) 2018-08-20 2020-11-24 Ethicon Llc Powered articulatable surgical instruments with clutching and locking arrangements for linking an articulation drive system to a firing drive system
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
US10779821B2 (en) 2018-08-20 2020-09-22 Ethicon Llc Surgical stapler anvils with tissue stop features configured to avoid tissue pinch
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11241235B2 (en) 2019-06-28 2022-02-08 Cilag Gmbh International Method of using multiple RFID chips with a surgical assembly
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
CN111175348A (zh) * 2019-12-27 2020-05-19 深圳康泰生物制品股份有限公司 氢氧化铝佐剂等电点的检测方法及其在制备疫苗中的应用
WO2021187635A1 (ko) * 2020-03-16 2021-09-23 승경선 호흡기 감염 질환 및 폐렴 감염 바이러스 예방 및 치료를 위한 혼합물 제조
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US20220031320A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Cilag Gmbh International Surgical instruments with flexible firing member actuator constraint arrangements
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US20220378426A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a mounted shaft orientation sensor
CN113750228B (zh) * 2021-09-25 2024-02-20 大连理工大学 一种冷冻保护剂在铝佐剂中的应用
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
FR2734484B1 (fr) * 1995-05-24 1997-06-27 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale liquide et procede de fabrication
NZ309841A (en) * 1995-06-07 1999-10-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods for producing foamed glass matrices (fgm) and compositions obtained thereby
US6964771B1 (en) 1995-06-07 2005-11-15 Elan Drug Delivery Limited Method for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices
US5766520A (en) 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
CA2256333A1 (en) 1996-05-29 1997-12-04 Victor Bronshtein Long-term shelf preservation by vitrification
US6509146B1 (en) 1996-05-29 2003-01-21 Universal Preservation Technologies, Inc. Scalable long-term shelf preservation of sensitive biological solutions and suspensions
ES2327693T3 (es) * 1997-08-29 2009-11-02 Antigenics Inc. Composiciones que comprenden el adyvante qs-21 y polisorbato o ciclodextrina excipiente.
CA2312233A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation of sensitive biological samples by vitrification
BR0010249A (pt) * 1999-05-04 2002-02-13 Eric Edward Worrall Processo para a preservação de vìrus e micoplasma
IL153241A0 (en) * 2000-06-08 2003-07-06 Powderject Vaccines Inc Powder compositions
GB0017999D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
US6872357B1 (en) 2000-11-22 2005-03-29 Quadrant Drug Delivery Limited Formulation of preservation mixtures containing sensitive biologicals to be stabilized for ambient temperature storage by drying
DK2395073T3 (en) 2002-11-01 2017-10-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Process for drying.
GB0409795D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Drying method
CA2569276C (en) 2004-06-02 2018-01-23 Victor Bronshtein Preservation by vaporization

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110665001A (zh) * 2019-11-14 2020-01-10 上海农林职业技术学院 一种水性复合佐剂、其应用及猫用疫苗

Also Published As

Publication number Publication date
EP2182922A4 (en) 2010-07-28
JP2010534622A (ja) 2010-11-11
KR101540920B1 (ko) 2015-08-03
AU2008280755A1 (en) 2009-01-29
US20090110699A1 (en) 2009-04-30
US8790658B2 (en) 2014-07-29
JP2015163652A (ja) 2015-09-10
AU2008280755B2 (en) 2014-05-15
MX2010001054A (es) 2010-04-21
WO2009012601A1 (en) 2009-01-29
AU2008280755B9 (en) 2014-09-25
BRPI0814594A2 (pt) 2015-01-20
CN105147611A (zh) 2015-12-16
ZA201001300B (en) 2010-11-24
CA2694083A1 (en) 2009-01-29
EP2182922A1 (en) 2010-05-12
KR20100038448A (ko) 2010-04-14
IL203428A (en) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101801343A (zh) 抗原佐剂组合物及其方法
RU2339400C2 (ru) Стабилизированная вакцинная композиция для стимулирования иммунного ответа и способ ее получения
US20050266021A1 (en) Powder compositions
AU2001275371B2 (en) Powder compositions
US7153472B1 (en) Preservation and formulation of bioactive materials for storage and delivery in hydrophobic carriers
US20110159047A1 (en) Stable powder formulations of alum-adsorbed vaccines
CN107625958A (zh) 热稳定性疫苗组合物及其制备方法
CN101108250A (zh) 单糖和二糖衍生物
CN103957934A (zh) 包含tlr-5作为佐剂的用于经皮肤免疫的疫苗
CA1087093A (en) Vaccines based on a ribosome fraction combined with a saccharide fraction from bacteria
Qi et al. Development of thermostable vaccine adjuvants
Youmans et al. Preparation and effect of different adjuvants on the immunogenic activity of mycobacterial ribosomal fraction
WO2001037804A2 (en) Preservation and formulation of bioactive materials
US11224571B2 (en) Oral dispersible vaccine comprising virosomes
AU2014202243A1 (en) Antigen-adjuvant compositions and methods
US20040213798A1 (en) Spray-dried alum compositions
JP2005519905A (ja) Ｄｎａの製剤
RU2808276C2 (ru) Перорально диспергируемая вакцина, содержащая виросомы
AU2003264166A1 (en) Improvements in or relating to vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20100811