KR101241059B1 - 마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법 - Google Patents

마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법에 관한 것으로서, 자세하게는 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 생체적합성 재질 몸체 내측에 연결되며, 혈관민무늬근에 약물을 전달할 수 있도록 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함하는 혈관외벽 장착 약물전달장치 및 이를 이용한 약물전달방법에 대한 것이다. 본 발명의 약물 전달장치 및 전달방법은 혈관 세포에 분출되는 약물의 공간적 및 시간적 제어가 가능하며, 서로 다른 두 개 이상의 약물을 서로 다른 전달 속도 및 기간을 가지고 투입할 수 있어 치료의 성공률을 크게 향상시킬 수 있다.

Description

마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법 {Device and Method for Delivery of Drug to the Exterior of Vascular Vessels using Micro-needle}
본 발명은 마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법에 관한 것으로서, 자세하게는 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 생체적합성 재질 몸체 내측에 연결되며, 혈관민무늬근에 약물을 전달할 수 있도록 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함하는 혈관외벽 장착 약물전달장치 및 이를 이용한 약물전달방법에 대한 것이다. 본 발명의 약물 전달장치 및 전달방법은 혈관 세포에 분출되는 약물의 공간적 및 시간적 제어가 가능하며, 서로 다른 두 개 이상의 약물을 서로 다른 전달 속도 및 기간을 가지고 투입할 수 있어 치료의 성공률을 크게 향상시킬 수 있다.
심장 동맥경화 혹은 말초 혈관 동맥경화로 인한 혈관의 협착 발생시 스텐트를 이용하거나 스텐트 시술 후 재협착(restenosis) 발생시 정맥이나 동맥 이식 편을 이용한 혈관 우회로 수술(bypass surgery)을 하게 된다.
이때, 이식편의 협착(stenosis)이나 폐색(occlusion) 등으로 5년 이내에 수술받은 환자의 30%~50%, 10 년 이내에 수술받은 환자의 50% 이상이 재수술을 필요로 하거나 심지어 사망에 이르게 된다.
이러한 혈관 접합부위의 재협착 또는 폐색의 문제는 수술 시 발생하는 혈관내피세포(endothelial cells)의 파손에 따른 혈관 민무늬근(smooth muscle cells)의 이상성장(abnormal growth)에 의하여 혈관 내경이 축소되며 발생(hyperplasia)하는 것으로 알려져 있다.
이를 방지하기 위해 혈관민무늬근 세포의 이상성장을 조절하는 약물과 혈관내벽세포의 재성장을 촉진하는 약물의 투여가 가장 효과적으로 알려져 있으나 현재까지 이 약물들을 원하는 장소에 원하는 기간 동안 최적의 양을 전달할 수 있는 방법이 없었다.
현재까지 개발된 방법으로는 도 1a, 1b에 도시된 젤 타입(gel type)의 구조물을 혈관 외벽에 부착시켜 젤의 팽창으로 내부의 약물이 전달되는 방식이 있으며, 이는 부착이 용이하고 시술이 간편하나 약물이 혈관외부에서 목표지점인 혈관 중간 막으로 충분한 전달되기 어렵고 사방으로 흩어질 가능성이 높아 전체 약물대비 소량만 혈관 조직내부로 전달되는 문제점이 있다.
또 다른 방법으로 도 2에 도시된 바와 같이 폴리머 재질로 제작된 커프 타입(cuff type)의 구조물을 분지된 혈관에 감싸는 방식이 있으며, 커프 내부 면에 약물을 부착하거나 발라두어 혈관 외벽에 접촉하는 형태로 약물을 전달하게 된다. 그러나, 이러한 방법 또한 외벽에서 내부로 약물의 전달이 어렵고 혈관이 수축 팽창함에 따라 표면마찰로 약물의 전달기간 조절이 어렵다는 문제점이 있다.
그 외 이와 관련된 연구 동향으로 바이러스 전달(viral delivery)을 이용한 유전자 교환(gene replacement) 및 확장(augmentation)을 이용하는 방법이 개발되었으며, 이는 아데노바이러스(adenovirus)나 렌티바이러스(lentivirus)를 이용하여 유전자를 혈관조직 세포에 전달하여 세포의 성장 분화과정을 조절하려는 방식으로 혈관내막의 이상세포증식에 영향을 줄 수 있음을 보여주었으나 그 효력은 현저히 낮은 것으로 보고 되었다(X. Yang et al, Circulation 104, 2001, 1588-1590).
또한, 유전자 억제 (gene inhibition)를 이용하여 혈관세포 이상 성장을(abnormal growth) 조절하는 방법도 연구되었으며, 이는 올리고 핵산염, 안티센스 올리고 핵산염(anti-sense oligonucleotides), 유사 전사인자(transcription factor decoys)의 약물을 통하여 세포의 순환과정 전체를 정지하고 혈관 세포의 이상 성장을 방지하며, small interfering RNA 를 이용하여 세포 순환과정의 일부를 조절한다(M. S. Conte, J. Vasc. Surg. 45, 2007, 74A-81A).
이러한 방법은 특정 유전자를 이용하여 혈관 세포의 이상 성장을 조절할 수 있는 것으로 알려져 있으나, 정해진 기간 동안 원하는 위치로 전달할 수 있는 방법의 부재로 그 사용 효과는 아직 검증 단계에 있다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여, 국소 약물 전달 (local drug delivery)을 통하여 치료 효과를 개선하기 위한 노력의 일환으로 최근 혈관 내막에 존재하는 혈관민무늬근 세포의 이성성장을 방지하기 위해 유사 올리고 핵산염(oligodeoxynucleotide decoy)의 하나인 E2F(edifoligide)를 사용하여 이식 직전의 정맥 이식 편에 흡수시켜 동물 실험과 임상실험에서의 기존보다 향상된 효과를 확인하였으나(M. S. Conte et al, Vasc. Endovascular Surg. 39, 2005, 15-23).l, Vasc. Endovascular Surg. 39, 2005, 15-23), 보다 정확한 시간적 및 공간적 제어가 가능한 약물 전달 방식의 개발이 절실히 필요하다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위하여 창안된 것으로, 혈관의 외벽에 장착이 가능하며, 목표지점인 혈관민무늬근이 존재하는 혈관 중간 막으로 정확하게 정량의 약물을 정해진 기간 동안 전달할 수 있으며, 별도의 제거 시술이 필요하지 않은 마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 이식된 혈관의 위치, 세포에 따라 맞춤 제작할 수 있으며, 상기 니들을 통해 혈관외벽과 장치를 고정시켜 혈과의 수축과 팽창에 따른 탈착이 일어나지 않는 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 서로 다른 두 개 이상의 약물을 서로 다른 전달 속도 및 기간을 가지고 투입할 수 있으며, 다양한 전달 프로파일을 구현할 수 있어 치료의 성공률을 크게 향상시킬 수 있는 혈관외벽 장착 약물 전달장치 및 약물 전달방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 생체적합성 재질 몸체 내측에 연결되며, 혈관민무늬근에 약물을 전달할 수 있도록 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, ⅲ) 상기 몸체 내에 형성된 하나 또는 다수의 약물저장소, 및 ⅳ) 상기 니들 내부에 형성되며, 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 통로 역할을 하는 마이크로 채널을 포함하는 혈관외벽 장착 약물전달장치를 제공한다. 이때, 상기 마이크로 채널의 구조를 조절함으로써, 확산 및 삼투압을 통한 약물 전달의 속도 및 기간을 제어할 수 있으며, 상기 약물 전달 속도 및 기간의 제어는 상기 채널의 길이, 단면적, 모양을 조절함으로써 이루어질 수 있다.
한편, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, 및 ⅲ) 상기 니들을 통하여 혈관민무늬근으로 전달되는 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 포함하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치도 제공한다. 이때, 상기 생체적합성 물질과 약물의 혼합체는 니들 끝단에 분사 또는 함침을 통하여 부착될 수 있으며, 상기 약물과 혼합되는 생체적합성 재료의 분해속도 또는 혼합비율을 조절함으로써, 약물 전달 속도 및 기간을 제어할 수 있다.
한편, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치도 제공한다. 이때, 상기 니들의 형상이 몸체부와 끝단부로 분리가능한 분리형 또는 몸체부와 끝단부가 일체로 연결된 일체형일 수 있으며, 상기 분리형 니들의 끝단부 또는 일체형 니들의 몰딩(molding) 과정에서 약물을 주입함으로써, 상기 니들의 전체 또는 끝단부가 생체적합성 물질과 약물의 혼합체로 이루어지도록 할 수 있다. 또한, 상기 약물과 혼합되는 생체적합성 재료의 분해속도 또는 혼합비율을 조절함으로써, 약물 전달 속도 및 기간을 제어할 수 있다.
그리고, 상기 약물전달장치들에 있어서, 서로 다른 두 개 이상의 약물을 같은 속도 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입할 수 있으며, 상기 생체적합성 재료는 생분해성(biodegradable) 재료인 것이 바람직하다. 또한, 상기 혈관을 감싸도록 형성된 몸체는 환부의 크기, 혈관의 위치, 종류에 따라 원뿔(cone), 원기둥(cylinder), 각뿔(pyramid) 또는 다각기둥의 형상을 가질 수 있으며, 상기 니들의 바닥면의 길이와 높이의 비(aspect ratio)는 1 이상이고, 상기 약물 저장소 내에 저장되는 약물은 저분자/고분자 약물, 펩타이드, 단백질, RNA, sRNAi, DNA 또는 세포를 포함할 수 있다.
한편, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 몸체를 성형하는 단계, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 하나 또는 다수의 니들을 성형하는 단계를 포함하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 몸체 성형시 내부에 하나 또는 다수의 약물저장소가 형성되며, 상기 니들 성형시 내부에 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 통로 역할을 하는 마이크로 채널이 형성될 수 있으며, 또는 상기 성형된 니들의 끝단에 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 분사하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 니들의 성형이 몸체부와 끝단부로 분리가능한 분리형 또는 몸체부와 끝단부가 일체로 연결된 일체형으로 이루어지며, 상기 분리형 니들의 끝단부 또는 일체형 니들의 성형시, 몰딩(molding) 과정에서 약물을 주입한 후 건조함으로써, 상기 니들의 전체 또는 끝단부가 생체적합성 물질과 약물의 혼합체로 이루어지도록 할 수 있다. 이때, 상기 약물과 생체적합성 물질의 혼합비율은 0.01∼90% (w/w, 약물/생체적합성 물질)인 것이 바람직하다.
한편, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, 상기 생체적합성 재질 몸체에 연결되어 혈관중간막까지 삽입되는 다수의 니들, 상기 생체적합성 재질 몸체 내에 형성된 다수의 약물저장소, 및 상기 니들 내부에 형성되어 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 마이크로 채널을 이용한 약물전달방법으로서, 상기 니들의 개수, 약물저장소의 크기 또는 마이크로 채널의 구조를 조절하여 약물 투여영역, 약물 투입량 및 투입기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 약물전달방법을 제공한다.
한편, 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 i) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, 상기 생체적합성 재질 몸체의 내측에 연결되어 혈관중간막까지 삽입되는 다수의 니들 및 상기 니들을 통하여 혈관민무늬근으로 전달되는 생체적합성 물질과 약물의 혼합체, 또는 ⅱ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체 및 상기 몸체의 내측에 연결되며 약물과 혼합되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 이용한 약물전달방법으로서, 상기 생체적합성 재질의 분해속도 또는 약물과의 혼합비율을 조절함으로써, 약물 투입량 및 투입기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 약물전달방법을 제공한다.
이때, 상기 약물전달방법들은 니들 끝단에 서로 다른 두 개 이상의 약물을 부착하고, 서로 같은 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입할 수 있다.
본 발명의 마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달장치는 혈관 우회로 수술 시 개복 시 혈관의 외벽에 장착이 가능하며, 장치의 마이크로 니들(needle)을 이용하여 목표지점인 혈관민무늬근이 존재하는 혈관 중간 막으로 정확하게 정량의 약물을 정해진 기간 동안 전달할 수 있다. 또한, 생분해성 재질로 제작할 경우 일정시간이 경과하면 분해후 생체내로 흡수되므로 별도의 제거 시술이 필요하지 않다.
또한, 상기 니들의 높이 및 직경을 이식된 혈관의 위치, 세포에 따라 맞춤 제작할 수 있으며, 상기 니들을 통해 혈관외벽과 장치를 고정시켜 혈과의 수축과 팽창에 따른 탈착이 일어나지 않도록 설계할 수 있다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물 전달방법은 약물의 전달을 마이크로 채널을 이용한 확산, 삼투압, 파티션닝을 이용한 방식으로 조절하거나, 각각의 마이크로 니들 끝 단에 각기 다른 생체적합성 재질을 코팅하거나, 니들 제조시 약물을 혼합하는 등의 방법을 통하여 약물의 다양한 전달 프로파일을 구현할 수 있다.
이러한 약물 전달장치 및 약물 전달방법은 혈관 세포에 분출되는 약물의 공간적 및 시간적 조절이 가능하며, 서로 다른 두 개 이상의 약물을 서로 다른 전달 속도 및 기간을 가지고 투입할 수 있어, 결과적으로 치료의 성공률을 크게 향상시킬 수 있다.
도 1a, 1b - 종래의 젤타입 구조물을 이용한 약물전달방식을 설명하기 위한 개념도
도 2 - 종래의 커프타입 구조물을 이용한 약물전달방식을 설명하기 위한 개념도
도 3, 4 - 혈관 단면도 및 본 발명의 약물전달장치의 개념도
도 5 - 혈관에 본 발명의 약물전달장치가 장착되어 약물이 전달되는 모습을 보여주는 개념도
도 6, 7 - 마이크로 유체 채널과 니들을 이용한 약물전달장치의 개념도
도 8 - 약물 저장소 및 마이크로 채널의 개념도
도 9, 10 - 니들 끝단에 생체적합성 재료를 코팅한 약물전달장치의 개념도
도 11 - 손상된 혈관치료를 위한 순차적 다중 약물전달 개념도
이하 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 한다.
이식된 혈관 이식편 접합부에서 협착과 폐색을 유발하는 중요 인자의 하나는 혈관 조직 내의 혈관 민무늬근(smooth muscle cells)의 이상 성장이며, 이에 대한 해결책으로 약물을 이용한 치료 개발에 많은 연구가 진행 중이지만, 실제 목표인 혈관 내막(tunica media)에 있는 민무늬근 세포까지 약물의 전달과 전달율의 항상성(constant drug delivery)이 이루어지지 않고 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명은 도 3, 4, 5에서 볼 수 있듯이, 해당 세포에 미세채널을 이용하여 약물의 전달율을 정확하게 조절하고, 마이크로 니들을 이용하여 혈관의 외벽을 투과, 혈관민무늬근이 존재하는 혈관 중간막으로 직접적으로 약물을 주입하였다.
또한, 본 발명의 약물전달장치는 혈관 외벽을 감싸게 되므로 이식수술 직후 부착이 용이하며, 마이크로 니들을 이용하여 정확한 위치에 정량의 약물을 방출시킬 수 있으므로 혈류 흐름에 의한 약물손실을 방지할 수 있고, 부작용 발생률도 낮아지게 된다. 그리고, 약물의 전달이 완료되면 몸 안에서 분해되는 생분해 고분자 (biodegradable polymer)를 사용하여 약물전달장치가 제작될 수 있으므로 별도의 장치 제거 시술이 필요하지 않다.
니들은 혈관 외부에서 내측방향으로 일정한 거리에 걸쳐 분포될 수 있으며, 장치 내에 있는 약물저장소와 미소채널로 연결되어 약물이 채널을 통해 원하는 위치에 정확히 전달하는 역할을 하며, 체내에서 분해되도록 생체적합성 재질로 이루어질 수 있다.
상기 니들의 높이 및 직경은 이식된 혈관의 위치, 세포에 따라 맞춤 제작될 수 있으며, 상기 니들의 바닥면의 길이와 높이의 비(aspect ratio)가 1 이상인 것이 바람직하다. 또한, 상기 니들을 통해 혈관외벽과 장치를 고정시켜 혈과의 수축과 팽창에 따른 탈착이 일어나지 않도록 설계될 수 있다.
본 장치의 전체 길이는 혈관 외벽의 부착위치 및 환부에 따라 달라질 수 있으며, 원주방향으로 배열된 니들의 수 및 약물저장장치, 미소채널의 길이 및 수량 역시 환부의 길이, 약물의 투여량, 투여기간에 따라 달라질 수 있다. 따라서 치료 스케줄에 맞추어 환부에 정확하고 지속적인 약물 분출량 조절이 가능하게 되며, 해당부위에만 약물이 전달되므로 주변 세포 및 인체 내에 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명의 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물전달장치의 일 실시예는 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 생체적합성 재질 몸체 내측에 연결되며, 혈관민무늬근에 약물을 전달할 수 있도록 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, ⅲ) 상기 몸체 내에 형성된 하나 또는 다수의 약물저장소, 및 ⅳ) 상기 니들 내부에 형성되며, 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 통로 역할을 하는 마이크로 채널을 포함한다.
이때, 도 6 내지 8에 도시된 바와 같이, 상기 마이크로 채널의 구조를 조절함으로써, 확산, 삼투압, 파티션닝 등을 통한 약물 전달의 속도 및 기간을 제어할 수 있으며, 상기 약물 전달 속도 및 기간의 제어는 상기 채널의 길이, 단면적, 모양을 조절함으로써 이루어질 수 있다.
즉, 상기 니들의 개수, 약물저장소의 크기 또는 마이크로 채널의 구조를 조절하여 약물 투여영역, 약물 투입량 및 투입기간을 제어할 수 있으며, 바람직하게는 상기 약물저장소에 서로 다른 두 개 이상의 약물을 저장하고, 서로 다른 전달 속도 및 기간을 가진 다양한 전달 프로파일로 다수의 약물을 투입할 수 있다.
또한, 본 발명의 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물전달장치의 일 실시예는 도 9, 10에서 도시된 바와 같이, ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, 및 ⅲ) 상기 니들을 통하여 혈관민무늬근으로 전달되는 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 포함할 수 있다.
이때, 상기 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 니들 끝단에 분사 또는 함침을 통하여 부착될 수 있으며, 상기 약물과 혼합되는 생체적합성 재료의 분해속도 또는 혼합비율을 조절함으로써, 약물 전달 속도 및 기간을 제어할 수 있다.
즉, 별도의 저장소나 채널이 없이 약물과 생체적합성 물질로 니들(needle or sting)을 제작하고 그 끝단에 정해진 시간에 따라 분해되는 생체적합성 재료와 약물의 혼합체를 부착 또는 코팅하여 정해진 시간 및 속도로 약물이 혈관 내막의 민무늬 세포(smooth muscle cell)에 도달하게 함으로써 혈관 협착과 폐색을 방지할 수 있다.
또한, 상기 니들 끝단에 서로 다른 두 개 이상의 약물을 부착하여, 서로 같은 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간을 가진 다양한 전달 프로파일로 다수의 약물을 투입할 수 있다.
또한, 본 발명의 니들을 이용한 혈관외벽 장착 약물전달장치의 또 다른 일 실시예는 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함할 수 있다.
이때, 상기 니들의 형상은 몸체부와 끝단부로 분리가능한 분리형 또는 몸체부와 끝단부가 일체로 연결된 일체형일 수 있으며, 상기 분리형 니들의 끝단부 또는 일체형 니들의 몰딩(molding) 과정에서 약물을 주입함으로써, 상기 니들의 전체 또는 끝단부가 생체적합성 물질과 약물의 혼합체로 이루어지도록 할 수 있다.
이 경우도, 상기 약물과 혼합되는 생체적합성 재료의 분해속도 또는 혼합비율을 조절함으로써, 약물 전달 속도 및 기간을 제어할 수 있으며, 서로 다른 두 개 이상의 약물을 같은 속도 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입할 수 있다.
상기 다양한 실시예로 구현되는 약물전달장치에서 사용되는 생체적합성 재료는 생분해성 또는 비생분해성 고분자인 것이 바람직하며, 구체적으로 폴리에스테르,폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트),폴리(4-하이드록시헥사노에이트),폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 폴리비닐피롤리돈, 폴리부타디엔, 폴리하이드록시부티르산, 폴리메틸 메타크릴레이트(polymethyl methacrylate), 폴리메타크릴산 에스테르(polymethacrylic acid ester), 폴리프로필렌, 폴리스틸렌, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트(polyvinyl acetal dietylamino acetate), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐부티랄(polyvinyl butyral), 폴리비닐포말(polyvinyl formal), 염화비닐-프로필렌-비닐아세테이트(vinylchloride-propylene-vinylacetate) 공중합체, 염화비닐-비닐아세테이트(vinylchloride-vinylacetate) 공중합체, 쿠마로네인덴 폴리머(cumaroneindene polymer), 디부틸아미노하이드록시프로필 에테르(dibutylaminohydroxypropyl ether), 에틸렌-비닐아세테이트(ethylene-vinylacetate) 공중합체, 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate), 2-메틸-5-비닐피리딘 메타크릴레이트-메타크릴산(2-methyl-5-vinylpyridine methacrylate-methacrylic acid) 공중합체, 히알루론산, 미리스트산(myristic acid), 팔미트산,스테아르산, 베헤느산(behenic acids), 셀룰로오스, 일탄당, 이탄당, 삼탄당, 올리고당, 폴리사카라이드, 말토오스(maltose), 락토스(lactose), 슈크로즈(sucrose), 올리고당(oligosaccharides), 다당류(polysaccharides), 덱스트란, 글루코만난, 글루코사민, 키토산, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말, 글리코겐, 키틴, 콘드로이틴, 덱스트린, 케라탄 설페이트(keratan sulfate), 우지(beef tallow), 고래 왁스(whale wax), 밀랍, 파라핀 왁스 및 캐스터 왁스(castorwax), 폴리에틸렌(ethylene, UHMWPE), 폴리에트라플루오로에틸렌(polyetrafluoroethylene), 폴리설폰(polysulfone),폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate)), 폴리포름알데히드(Polyformaldehyde), 폴리아마이드(Polyamides), 폴리올레핀(Polyolefins), 폴리테트라플로오로에틸렌(Polytetrafluoroethylene), 폴리플로오로카본(Polyfluorocarbons), 폴리비닐클로라이드(Polyvinyl chloride), 폴리아크릴로나이트릴(Polyacrylonitrtile), 하이드로젤(Hydrogels), 폴리우레탄(Polyurethanes), 실리콘(Silicones), 에틸렌비닐아세테이트(Ethylenevinylacetate), 열가소성 탄성체 폴리머(polymers Thermoplastic elastomers), 아크릴(Acrylics), 퍼플루오로에테르 공중합체(Perfluoroether copolymers), 폴리 2-하이드록시 에스테르(Poly 2-hydroxy esters), 나일론(Nylon), 실리콘 고무(silicon rubber)와 같은 폴리머 재료가 사용될 수 있다.
그 외에도, 상기 생체적합성 재료는 코발트(Co), 티타늄(Ti), 스테인리스 스틸(Stainless steel), 테플론(Teflon), 아연(Zr), 크롬(Cr), 니켈(Ni), 구리(Cu), 은(Ag), 금(Au), 알루이늄(Al), Ni-Ti , 몰리브덴(Mo), 탄탈륨(Ta), 백금(Pt), 아말강, 휴먼 에나멜(Human enamel)고 같은 금속 재료 또는 이들의 합금이 사용되거나, 알루미나(Al2O3), 지르코니아(ZrO2), 카본, 바이오글래스(Bioglass), 하이드록시 아파타이트(Hydroxyapatite, HA), 칼슘 알루미네이트(Calcium aluminate), 트리칼슘 포스페이트(Tricalcium phosphate), 칼슘 설페이트(Calcium Sulfate), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 휴먼 덴틴(Human dentin), 코티컬 본(Cortical bone)등의 세라믹 재료가 사용될 수 있다 .
또한, 상기 다양한 실시예의 약물전달 장치를 통하여 서로 다른 두 개 이상의 약물을 투입하여 서로 다른 전달 프로파일로 약물을 투입하는 경우, 도 11에 도시된 바와 같이 초기에는 혈관민무늬근의 이상 성장을 억제하는 세포성장억제(anti-proliferative) 약물을 하루~2주 전달하고 그 후에는 혈관내벽세포의 성장을 돕는 re-endothelialization 약물을 1주 ~ 한달간 전달하여 현재의 약물전달 방법들이 갖고 있는 한계를 극복할 수 있다.
또한, 상기 혈관을 감싸도록 형성된 몸체는 환부의 크기, 혈관의 위치, 종류에 따라 원뿔(cone), 원기둥(cylinder), 각뿔(pyramid) 또는 다각기둥의 형상을 가질 수 있으며, 상기 약물 저장소 내에 저장되는 약물은 저분자/고분자 약물, 펩타이드, 단백질, RNA, sRNAi, DNA 또는 세포 등 다양한 물질들을 포함할 수 있다.
한편, 상기에서 살펴본 본 발명의 약물전달장치는 ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 몸체를 성형하는 단계, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 하나 또는 다수의 니들을 성형하는 단계를 통하여 제조할 수 있다.
이때, 상기 몸체 성형시 내부에 하나 또는 다수의 약물저장소가 형성되며, 상기 니들 성형시 내부에 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 통로 역할을 하는 마이크로 채널이 형성될 수 있으며, 또는 상기 성형된 니들의 끝단에 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 분사하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 니들의 성형이 몸체부와 끝단부로 분리가능한 분리형 또는 몸체부와 끝단부가 일체로 연결된 일체형으로 이루어지며, 상기 분리형 니들의 끝단부 또는 일체형 니들의 성형시, 몰딩(molding) 과정에서 약물을 주입한 후 건조함으로써, 상기 니들의 전체 또는 끝단부가 생체적합성 물질과 약물의 혼합체로 이루어지도록 할 수 있다. 이때, 상기 약물과 생체적합성 물질의 혼합비율은 0.01∼90% (w/w, 약물/생체적합성 물질)인 것이 바람직하다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 약물이 전달되는 미세 구조 또는 생체적합성 재료와 약물의 종류 및 혼합비를 선택함으로써, 현재까지 달성할 수 없었던 미세한 약물 전달 설계를 가능하게 하며, 생분해성 재료를 이용하여 제작될 경우 약물의 전달이 끝나면 스스로 분해되거나 신체에 영향이 없도록 부착되어 있으므로 재수술을 통한 디바이스의 제거의 필요성이 없어 치료에 편리하게 사용할 수 있다.
본 발명은 상술한 특정의 실시예 및 설명에 한정되지 아니하며, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능하며, 그와 같은 변형은 본 발명의 보호 범위 내에 있게 된다.

Claims (35)

  1. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성되며 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 생체적합성 재질 몸체 내측에 연결되며, 혈관민무늬근에 약물을 전달할 수 있도록 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, ⅲ) 상기 몸체 내에 형성된 하나 또는 다수의 약물저장소, 및 ⅳ) 상기 니들 내부에 형성되며, 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 통로 역할을 하는 마이크로 채널을 포함하되,
    서로 다른 두 개 이상의 약물을 같은 속도 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 채널의 상기 채널의 길이, 단면적, 직진도 등의 형상 변수를 조절함으로써, 약물이 채널을 통과해 출구로 분출되는, 확산, 삼투압 또는 파티션닝을 통한 약물 전달 속도 및 기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 혈관을 감싸도록 형성된 몸체가 환부의 크기, 혈관의 위치, 종류에 따라 원뿔(cone), 원기둥(cylinder), 각뿔(pyramid) 또는 다각기둥의 형상을 가지는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 니들의 바닥면의 길이와 높이의 비(aspect ratio)가 1 이상인 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약물 저장소 내에 저장되는 약물이 저분자/고분자 약물, 펩타이드, 단백질, RNA, sRNAi, DNA 또는 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치.
  9. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, 및 ⅲ) 상기 니들을 통하여 혈관민무늬근으로 전달되는 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 포함하되,
    상기 약물과 혼합되는 생체적합성 물질의 분해속도 또는 혼합비율을 조절함으로써, 약물 전달 속도 및 기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 생체적합성 물질과 약물의 혼합체가 니들 끝단에 분사 또는 함침을 통하여 부착되는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  11. 삭제
  12. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들, 및 ⅲ) 상기 니들을 통하여 혈관민무늬근으로 전달되는 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 포함하되,
    서로 다른 두 개 이상의 약물을 같은 속도 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치.

  13. 삭제
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 혈관을 감싸도록 형성된 몸체가 환부의 크기, 혈관의 위치, 종류에 따라 원뿔(cone), 원기둥(cylinder), 각뿔(pyramid) 또는 다각기둥의 형상을 가지는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치.
  15. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 니들의 바닥면의 길이와 높이의 비(aspect ratio)가 1 이상인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치.
  16. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 약물 저장소 내에 저장되는 약물이 저분자/고분자 약물, 펩타이드, 단백질, RNA, sRNAi, DNA 또는 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달 장치.
  17. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함하되,
    상기 니들의 형상이 몸체부와 끝단부로 분리가능한 분리형 또는 몸체부와 끝단부가 일체로 연결된 일체형인 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치.
  18. 삭제
  19. 제17항에 있어서,
    상기 분리형 니들의 끝단부 또는 일체형 니들의 몰딩(molding) 과정에서 약물을 주입함으로써, 상기 니들의 전체 또는 끝단부가 생체적합성 물질과 약물의 혼합체로 이루어진 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치.
  20. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함하되,
    상기 약물과 혼합되는 생체적합성 물질의 분해속도 또는 혼합비율을 조절함으로써, 약물 전달 속도 및 기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  21. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며, 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 포함하되,
    서로 다른 두 개 이상의 약물을 같은 속도 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.

  22. 삭제
  23. 제17항 또는 제19항에 있어서,
    상기 혈관을 감싸도록 형성된 몸체가 환부의 크기, 혈관의 위치, 종류에 따라 원뿔(cone), 원기둥(cylinder), 각뿔(pyramid) 또는 다각기둥의 형상을 가지는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물 전달장치.
  24. 제17항 또는 제19항에 있어서,
    상기 니들의 바닥면의 길이와 높이의 비(aspect ratio)가 1 이상인 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  25. 제17항 또는 제19항에 있어서,
    상기 약물 저장소 내에 저장되는 약물이 저분자/고분자 약물, 펩타이드, 단백질, RNA, sRNAi, DNA 또는 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관외벽 장착 약물전달장치.
  26. ⅰ) 혈관을 감싸도록 형성된 몸체를 성형하는 단계, 및 ⅱ) 상기 몸체의 내측에 연결되며 혈관중간막까지 삽입되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 하나 또는 다수의 니들을 성형하는 단계를 포함하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 몸체 성형시 내부에 하나 또는 다수의 약물저장소가 형성되며, 상기 니들 성형시 내부에 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 통로 역할을 하는 마이크로 채널이 형성되는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 성형된 니들의 끝단에 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 물질과 약물의 혼합체를 분사하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 니들의 성형이 몸체부와 끝단부로 분리가능한 분리형 또는 몸체부와 끝단부가 일체로 연결된 일체형으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 분리형 니들의 끝단부 또는 일체형 니들의 성형시, 몰딩(molding) 과정에서 약물을 주입한 후 건조함으로써, 상기 니들의 전체 또는 끝단부가 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 물질과 약물의 혼합체로 이루어지도록 하는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 약물과 생체적합성 물질의 혼합비율이 0.01∼90%(w/w, 약물/생체적합성 물질)인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 장착 약물 전달 장치의 제조방법.
  32. 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, 상기 생체적합성 재질 몸체에 연결되어 혈관중간막까지 삽입되는 다수의 니들, 상기 생체적합성 재질 몸체 내에 형성된 다수의 약물저장소, 및 상기 니들 내부에 형성되어 상기 약물저장소로부터 혈관중간막까지 약물을 전달하는 마이크로 채널을 이용한 약물전달방법으로서, 상기 니들의 개수, 약물저장소의 크기 또는 마이크로 채널의 구조를 조절하여 약물 투여영역, 약물 투입량 및 투입기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 약물전달방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 약물저장소에 서로 다른 두 개 이상의 약물을 저장하고, 서로 같은 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입하는 것을 특징으로 하는 약물전달방법.
  34. i) 혈관을 감싸도록 형성된 생분해성(biodegradable) 또는 비생분해성 고분자 또는 세라믹으로 이루어진 생체적합성 재질의 몸체, 상기 생체적합성 재질 몸체의 내측에 연결되어 혈관중간막까지 삽입되는 다수의 니들 및 상기 니들을 통하여 혈관민무늬근으로 전달되는 생체적합성 물질과 약물의 혼합체, 또는 ⅱ) 혈관을 감싸도록 형성된 생체적합성 재질의 몸체 및 상기 몸체의 내측에 연결되며 약물과 혼합되어 약물을 혈관민무늬근으로 전달하는 생체적합성 재질의 하나 또는 다수의 니들을 이용한 약물전달방법으로서, 상기 생체적합성 재질의 분해속도 또는 약물과의 혼합비율을 조절함으로써, 약물 투입량 및 투입기간을 제어하는 것을 특징으로 하는 약물전달방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 니들 끝단에 서로 다른 두 개 이상의 약물을 부착하고, 서로 같은 또는 서로 다른 전달 속도 및 기간으로 투입하는 것을 특징으로 하는 약물전달방법.
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