CN102014979B - 包含用于活性成分或药物、特别是水溶性活性成分或药物的保护层/滞留层的可植入医疗设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可植入医疗设备(10),其包含活性剂或药剂(36),特别是水溶性的活性剂或药剂,其特征在于,所述医疗设备(10)包括用于接受固体沉积物形式的所述活性剂或药剂的装置(30);以及至少一个生物相容且生物可降解的保护层/滞留层(38),用于保护所述活性剂或药剂(36)直至所述设备位于其植入部位,所述生物相容且生物可降解的保护层(38)包含至少一种生物相容且生物可降解的成膜剂,并且包含用于控制保护层/滞留层崩解速率的至少一种疏水性试剂,优选生物相容的疏水性试剂。本发明对活性剂或药剂提供了更好的保护,并对保护层/滞留层的崩解速率提供了更好的控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含保护层/滞留层的可植入医疗设备,所述保护层/滞留层用于活性剂或药剂,特别是水溶性活性剂或药剂。
具体而言,所述可植入医疗设备包含活性剂或药剂,特别是水溶性的活性剂或药剂,其特征在于,所述可植入医疗设备包括至少一个保护层和/或滞留层,用于保护/滞留活性剂或药物直至所述设备位于其植入部位,所述层包含生物相容且生物可降解的成膜剂,并且包含用于控制所述保护层或滞留层降解速率的至少一种疏水性试剂,优选生物相容的疏水性试剂。
在本发明中,说明书和权利要求书中的下列术语具有以下含义:
-活性剂或治疗活性剂:具有治疗活性的任何试剂或产品或物质或组合物,单独使用或与任何其他试剂、产品或物质组合使用,所述治疗活性能够预防或减慢或治疗生命体(特别是人和动物)的疾病。其可特别用于:预防或修复软组织损伤或骨组织损伤、调节伤口愈合、预防或最小化再狭窄的风险、或者抑制血管生成或是与之相反促进血管生成。
-药剂或药物在本文中无区别地使用,具有相同含义,其是具有治疗活性的试剂或产品或物质,单独使用或与另一种试剂、产品或物质组合使用,所述治疗活性能够预防或减慢或治疗疾病;或者是包含至少一种治疗活性剂的组合物,且通常含有药学上可接受的赋形剂。
-水溶性活性成分或药剂:是可溶于水性介质以及类似的水性介质(例如血液或血浆介质)中的活性成分或药剂。
-支架:是一种修补物,被置于解剖学空腔内(内修补物),目的是保持内腔,呈在各种形状和尺寸的壁上具有开口的管状,或者呈通常由金属或其他膨胀式或自膨胀式的塑性变形物质制成的网状。
-成膜剂:是能够形成薄膜的试剂。
-生物相容且生物可降解的成膜剂:是能够形成薄膜的成膜剂,其不产生任何组织反应,且能够进一步被生物体再吸收并逐渐除去。
-疏水性试剂:是几乎不溶于水性介质的试剂,因而所述疏水性试剂可以调节生物相容且生物可降解的薄膜或层在水性介质中(特别是血液或血浆中)的溶解度。在本发明中,所述疏水性试剂可以控制保护层或滞留层的崩解速率。
-生物相容的疏水性试剂是指疏水性试剂不产生任何组织反应。
-在本发明中,术语“生物可降解的”是指无论作用机理如何,保护层/滞留层均在植入部位消失。
本发明为活性成分或药剂在直至其到达预定目的地之前提供了更好的保护。
背景技术
活性成分和输送手段
根据文献US 5,874,419,包含环糊精聚离子衍生物与生长因子(优选肝素-结合生长因子)的组合物是已知的。根据各种给药途径,这种组合物可用于抑制再狭窄的方法中,一种给药途径包括使糖衍生物的水性悬浮液或分散体直接扩散入部位处的动脉壁。这种方案的主要缺点在于,糖衍生物的水性悬浮液或分散体经由改进的注入气囊导管(infusionballoon catheter)进行扩散,这必然意味着扩散作用随时间受到限制,并且几乎瞬时给予活性成分。
根据文献WO 94/22885(参见第3页第13行),将蔗糖八硫酸酯钠用于进行抗血栓形成的治疗是已知的。
此外,文献US 4,912,093公开了使用相同的蔗糖八硫酸酯钠来使皮肤和骨组织中出现的伤口愈合,其中蔗糖八硫酸酯钠以液相或液态使用(权利要求6、8、9-11)或者被包封于聚合物等之中使用(参见该文献的权利要求18)。
此外,Camenzind先生等人的论文(Journal of Cardiovascular Pharmacology,第43卷,No.1,2004年1月,第133-138页)公开了奥曲肽(octreotide)在人体内的冠状动脉内的局部输送,以药代动力学研究的形式测定了再狭窄预防功效随剂量的变化情况。奥曲肽以含有用111In(铟111)标记的奥曲肽(每毫升0.02μg)的盐水溶液的形式输送,并通过注入导管以每小时18ml的速率注入,从而在血管成形术部位获得30分钟内0.18μg的目标剂量,同时以200IU/ml的速率附随注入肝素。在该论文的结尾,Camenzind先生展望了通过支架进行的输送,但没有给出实现这一设想的任何技术手段。
此外,文献US 2005/0239743A1公开了用于抑制再狭窄的组合物和方法,所述方法包括给予预防再狭窄的组合物,所述组合物包含一种或多种多糖和一种或多种药学活性剂,其中提到了奥曲肽(参见权利要求1和5)。
该文献中展望了利用血管成形设备(例如心脏支架)以涂层的形式输送组合物的可能性(第1页第[0012]段),但除在多糖(例如半乳甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、鼠李聚糖半乳糖醛酸、角叉菜聚糖和刺槐豆胶)中加入活性化合物以外(第1页第[0013]段),说明书中未给出将支架组合使用有关的任何技术手段。对于包含多糖和紫杉醇的组合物进行了体外试验,目的是测试对平滑肌细胞迁移或增殖的抑制作用。
此外,文献US 7,084,117公开了抑制血管增生的药物组合物以及使用它的方法。该文献展望了I型生长抑素受体激动剂的用途,其中所述激动剂被置于血管支架上(权利要求10)。该文献表明,这种被称为SSTR-1的激动剂通常会在手术时应用,优选在控释制剂中应用和/或使用屏障技术(barrier technology)。
此外,来自Medtronic Vascular的文献EP 1470830公开了涂覆有药剂的支架,其中所述药剂以块状形式结合在包含聚砜/苯乙烯共聚物的聚合物中。
此外,文献US 5,861,168公开了使因血管病变造成的再狭窄概率降低的方法,其包括引入可经由导管输送的NO前体试剂,例如水溶液形式的L-精氨酸或L-赖氨酸(权利要求1、3和4)。
此外,专利US 6,994,867公开了一种用于抑制再狭窄的组合物,其包含通过不稳定键结合至聚合物基质的寡聚L-精氨酸、L-精氨酸或类似物(参见权利要求书)。
发明内容
本发明的主要目的在于提供技术方案以解决新的技术问题,所述技术方案使得可以给予固体沉积物形式的治疗活性剂或药剂,特别是水溶性的治疗活性剂或药剂,同时在其到达给药部位的沿途由保护层/滞留层进行保护,根据特定的实施方案,所述保护层/滞留层的崩解作用能够在给定的时间内有利地控制。
本发明另一个主要目的在于根据技术方案解决这一新的技术问题,所述技术方案使得可以按照通常的给药途径给予治疗活性剂或药剂,如果可能的话,使用可以测定活性剂或药剂的释放量和/或活性剂或药剂的释放时间的技术方案,特别是与可植入医疗设备(尤其是支架)的使用相兼容的技术方案。
本发明另一个主要目的在于根据技术方案解决上述新的技术问题,所述技术方案使得可以治疗再狭窄,尤其是治疗血管再狭窄,并且特别是在心脏水平进行治疗。
本发明以安全可靠的方式首次解决了全部这些技术问题,并且可在工业规模和医学规模上使用。
具体实施方式
本发明以简单、安全、可靠的方式首次解决了上述全部技术问题,并且可在工业规模和医学规模上使用。
根据第一方面,本发明涉及一种包含至少一种治疗活性剂或药剂、特别是水溶性治疗活性剂或药剂的可植入医疗设备,其特征在于,所述医疗设备包括用于接受固体沉积物形式的所述治疗活性剂或药剂的装置;以及至少一个生物相容且生物可降解的保护层/滞留层,用于保护所述治疗活性剂或药剂直至所述设备位于其植入部位,所述保护层包含至少一种生物相容且生物可降解的成膜剂,并且包含用于控制保护层/滞留层崩解速率的至少一种疏水性试剂,优选生物相容的疏水性试剂。
表述“固体沉积物的形式”是指试剂或药剂以固体沉积物或固相的形式沉积在接受装置之上或接受装置之中,特别是以致形成所述试剂或药剂的至少一个固体层。
根据另一任选特征,所述生物相容且生物可降解的成膜剂选自聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮及它们任意比例的混合物。
根据另一任选特征,所述聚亚烷基二醇包括聚乙二醇或由聚乙二醇组成。
根据另一任选特征,所述生物相容的疏水性试剂包括地塞米松或地塞米松衍生物。
根据另一特定的特征,所述地塞米松衍生物包括地塞米松、磷酸地塞米松或醋酸地塞米松。
根据另一任选特征,所述生物相容且生物可降解的成膜剂与所述疏水性试剂的相对比例为99-1重量%的成膜剂:1-99重量%的疏水性试剂。
根据另一任选特征,沉积于所这活性成分或药剂上的保护层/滞留层,本身预先沉积或装载于上述接受装置上,每mm2的保护层/滞留层表面包含0.1-100μg的地塞米松组分。
根据另一任选特征,所述可植入医疗设备包括外表面,并且所述用于接受治疗活性剂或药剂的装置至少部分地位于所述外表面的至少一部分上,特别地,可以包括所述医疗设备的表面刻纹(surface sculpturing)。
在特定的实施方案中,所述表面刻纹可以包括储库形成物,所述储库形成物限定所述活性剂或药剂的单个储库的预定容积,因此也限定所述储库形成物的各个体积的预定总容积。
根据另一特定的特征,所述储库形成物可选自切口、通道、凹槽、孔或空腔。
根据另一特定的特征,所述储库形成物具有凹形或非凹形的封闭底部。
根据一个特定的实施方案,所述医疗设备包括具有外表面和内表面的支架,所述用于接受活性剂或药剂的装置至少部分地位于所述外表面的至少一部分上且包括所述支架的表面刻纹。
包含表面刻纹的可植入医疗设备(可以是支架)的实例公开于文献EP1 180 903B1中,将其引入本文作为参考,本领域技术人员可从中获得任何有用的信息。该文献表明,储库在可植入医疗设备(例如支架)表面上形成,所述储库可以呈切口的形式或者呈通道或凹槽的形式,并且可以具有封闭的侧壁周界以及开放式的顶部,从而为选择性应用于形成物上的活性剂或药剂提供储库。所描述的全部形成物以及形成方法均可用于本发明中。
根据特定的实施方案,在本发明中,可以使用任何可植入医疗设备,特别是现有技术的任何支架,尤其是EP 1 180 903或EP 1 277 449中所描述的设备,这些文献也包含在本文中作为参考。后一文献表明,提供在支架内表面上形成的凹陷。
具有表面刻纹的、用于血管成形术的支架生产方法的另一个实例公开于EP 0 850604 B1中,本文也将其引入作为参考。
根据本发明另一个特定的实施方案,可以使用由不锈钢制成或由合金组合物制成的可植入医疗设备(例如支架),如在Hexacath的在先专利申请EP 1 674 117中所公开的那样。特别地,该专利中公开了支架可以具有钝态或惰性的附加层。
根据另一个特定的特征,可植入医疗设备(例如支架)可以设有更为特有的表面刻纹,包括在可植入医疗设备的外表面上至少部分地形成微储库(例如微孔或微空腔),在特定的实施方案中,所述微储库具有半球形或卵形的形状或者具有椭球体轮廓,其中所述微储库的底部可为任意形状,特别是凹形或非凹形的封闭形状。
应当注意的是,微储库(例如微孔或微空腔)的形状和数目首先决定了活性剂或药剂的装载量,其次决定了释放所用的时间。
根据特定的特征,可对由微储库提供的网络的容积(即每个微储库的容积以及因而提供的总容积)通过可单独使用或组合使用的三个参数进行控制、预定和限定。
容积控制参数包括:
(a)微储库的各个尺寸,其可为微米级的尺寸,就平均尺寸而言,特别是在约1μm-约600μm的范围内,特别是10-150μm;
(b)微储库封闭底部的深度和形状,对深度进行控制的目的是避免在医疗设备(特别是以支架的形式)中造成机械性弱点和潜在的破裂或断裂或裂缝;
(c)存在于可植入医疗设备(特别是支架)外表面上的微储库的总数目。
在给定的可植入医疗设备上,微储库的总数目通常可在1000与多于一百万之间。
将上文或说明书下文所定义的微储库(例如微空腔或微孔)的网络作为整体的总容积,根据本发明,以固体沉积物的形式存在于表面刻纹的空腔或孔中的治疗活性剂的量或药剂的量可在0.1μg至大于1g之间变化,尤其是取决于所沉积的治疗活性剂或药剂的物理特性和化学特性。
根据特定的实施方案,在约16mm长的支架上,在可植入支架的可视表面上制成的微储库的总数目可为100-15000个。
形成微储库(例如微孔或微空腔)的方法是本领域技术人员公知的,并且能够由此前揭示支架表面刻纹的现有技术文献得出。任何新的表面刻纹当然也包含于本发明中。
根据另一任选特征,所述支架包括基板和至少一个陶瓷涂覆层,并任选包括至少一个中间无孔的金属粘附层,正如本申请人在先文献EP 1674 117中所公开的那样。
根据另一任选特征,在所述微储库中,生物相容且生物可降解的保护层和/或滞留层以固体沉积物的形式沉积在外表面上,并位于本身预先以固态或固相存在的所述活性剂或药剂之上,从而为所述活性剂或药剂提供保护直至其位于其植入部位;以及在植入部位附近提供所述活性剂或药剂的释放。
本领域技术人员可以理解的是,保护层对于医疗设备在植入期间的崩解具有足够的抵抗作用,直至其位于植入部位,因而该保护层在直至其位于植入部位之前基本上防止了活性成分的损失,药剂或活性剂以固体沉积物的形式在微储库中沉积,因而在直至其位于医疗设备的植入部位之前都保持在受保护的状态。在医疗设备得以植入并且在医疗设备与周围组织直接接触后,药剂或活性剂在局部生物可用。对于支架而言,在接受治疗的解剖结构中进行布置后,存在于设置在设备外表面上的微储库中的药剂或活性剂在局部生物可用。接受治疗的解剖结构由血管壁、软组织或骨组织组成。当接受治疗的结构由血管壁组成时,在布置支架后,在含有活性成分或药剂的微储库中血流通向支架外表面的通道大大地受到限制。
根据第一个特定的实施方案,以固体沉积物形式存在的药剂或活性剂,特别是水溶性的药剂或活性剂,包含固体沉积物形式的有效量的结疤促进剂,用于诱导在所植入的医疗设备附近的受损组织的结疤/愈合。
根据特定的变形实施方案,所述设备的特征在于,所述结疤促进剂包含非还原糖或其硫酸化类似物,或由上述物质组成。
根据另一个特定的变形实施方案,所述结疤促进剂包含非还原二糖或其硫酸化类似物,或基本由前述物质组成。
根据另一个特定的变形实施方案,所述结疤促进剂包含蔗糖或其硫酸化类似物,或基本由前述物质组成。
根据另一个特定的变形实施方案,所述结疤促进剂包含单糖或其硫酸化类似物,或基本由前述物质组成。
根据另一个特定的变形实施方案,所述结疤促进剂包含葡萄糖或其硫酸化类似物,或基本由前述物质组成。
根据另一个特定的变形实施方案,所述结疤促进剂包含果糖或其硫酸化类似物,或基本由前述物质组成。
根据本发明的特定特征,上述硫酸化类似物为选自钠盐、钾盐及其混合物的盐的形式。
根据特定的示例性实施方案,所述结疤促进剂包含蔗糖八硫酸酯钠,或基本由蔗糖八硫酸酯钠组成。
根据本发明另一个特定的实施方案,该实施方案完全独立于在先的实施方案但也可与其结合,本发明的设备其特征在于,所述活性剂或药剂,特别是水溶性的活性剂或药剂,包含固体沉积物形式的至少一种生长因子抑制剂(例如IGF)。
根据本发明特定的变形实施方案,所述生长因子抑制剂包括固体沉积物形式的奥曲肽。
根据本发明另一个特定的实施方案,该实施方案完全独立于在先的实施方案但也可与其结合,本发明的设备其特征在于,所述活性剂或药剂,特别是水溶性的活性剂或药剂,包含固体形式的NO前体试剂。
根据本发明特定的变形实施方案,所述NO前体试剂选自L-精氨酸、L-赖氨酸及其混合物。
根据本发明另一个特定的实施方案,所述设备的特征在于其包含至少一种额外的治疗剂,特别是抗再狭窄剂。
根据特定的变形实施方案,所述抗再狭窄剂选自抑制平滑肌细胞增殖的药剂、细胞骨架抑制剂和大环三烯抗生素。所述抗再狭窄剂可以是水溶性的或水不溶性的。作为水溶性抗再狭窄剂的实例,后者可属于肽家族,而水不溶性药剂的实例是属于limus家族的药剂。
这些抗再狭窄剂中的每一种都是本领域技术人员所公知的,因此不必再对其进行详述。
保护层和/或滞留层的技术特征:
在可植入医疗设备中,保护层和/或滞留层构成了对一种或多种水溶性的活性剂或药剂的保护/滞留进行控制的薄膜体系,在上下文中提到所述医疗设备(特别是支架)可由植入物(例如冠状植入物)制成,且包括表面刻纹(微刻纹)。
此外,在植入这些可植入医疗设备(例如支架、植入物或修补物)的过程中,特别是在移动至植入部位的阶段中,该保护层/滞留层可以保护并避免所述可植入设备携带的活性剂的损失。因而在直至到达植入部位之前,活性剂都保持有效,因此可以保证并控制活性剂或药剂的输送量。
根据任选的特定特征,可以使用“微刻纹”可植入设备,特别是微刻纹支架。术语“微刻纹”是指在可植入医疗设备的表面(特别是外表面)上产生微刻纹(例如空腔、孔或凹槽),使得可以装载受控质量或体积的活性剂或药剂。微结构的目的也是为了在植入医疗设备过程中或在布置支架过程中保护活性剂,避免在附着于解剖结构壁之前活性剂的任何损失,所述解剖结构壁例如是血管(例如动脉)壁。这种可植入医疗设备可由本领域技术人员公知的各种“生物相容的”材料(例如316L不锈钢或镍钛合金)制成,并且可以涂覆有用于改进机械性能的一层或多层,正如本申请人在先文献EP 1 674 117中所公开的那样。
构成滞留层的成分:
滞留层由一种或多种生物相容且可生物再吸收的成膜剂和疏水性试剂(优选生物相容的疏水性试剂)构成,使得可以延缓滞留层的崩解。
成膜剂:
生物相容且生物可降解的成膜剂可选自聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮及它们任意比例的混合物。
聚亚烷基二醇可以是聚乙二醇,特别是聚乙二醇8000。
如果作为构成滞留层唯一的成膜剂,那么生物相容且可生物再吸收的成膜剂在形成保护层/滞留层的薄膜中的浓度高于1重量%。
可以使用任何其他生物相容且可生物再吸收的二醇家族聚合物,同样可使用最终产生共聚物的这些二醇聚合物的任意组合。
也可将生物相容且可生物再吸收的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮PVP(CAS No.:9003-39-8))用作保护层/滞留层的成膜剂。此外,还可使用基于二醇聚合物的成膜剂和基于PVP的成膜剂的组合。
延缓保护层/滞留层崩解的试剂:
为了延缓用于活性剂或药剂的保护层/滞留层的崩解(特别是破碎和/或溶解),可使用疏水性试剂(优选生物相容的疏水性试剂)或至少其一为疏水性试剂的试剂混合物。作为疏水性试剂,特别使用微溶于水性介质的地塞米松或其衍生物。地塞米松是可以有效延缓滞留层崩解的试剂。
地塞米松试剂是生物相容的。此外,具有相对疏水性的所有地塞米松衍生物均可用作延缓保护层/滞留层崩解的试剂,例如磷酸地塞米松二钠盐(CAS No.:2392-39-4)或醋酸地塞米松(CAS No.:1177-87-3)。
本领域技术人员将会理解的是,适宜作为用于延缓保护层/滞留层崩解的试剂的全部候选方案应当给予保护层/滞留层以相对疏水性的试剂,并且应当在这类应用中优选具有公认的无害性,优选长期的生物相容性。
沉积模式:
保护层/滞留层在可植入医疗设备表面上的沉积可通过本领域技术人员已知的任意技术进行,例如:通过汽化、雾化或喷洒,如“空气喷洒”技术;通过超声波汽化、雾化或喷洒;或通过能够经雾化或喷洒溶液而沉积薄膜的任何其他体系。
保护层/滞留层的沉积还可通过“喷射(jetting)”技术进行。本领域技术人员所公知的这种“喷射”技术直接源自于“喷墨沉积”技术。
保护层/滞留层也可通过“浸渍(dipping)”技术制备。
由于全部这些技术均是本领域技术人员公知的,所以不必对其进行更为详细的描述。
保护层/滞留层的组成:
当薄膜受到水、血清、血浆和/或血液条件作用时,该层或该薄膜的物理化学特性控制其随时间的崩解。
·滞留洗脱层的组成元素、作用和组成的列表:
为此,以下给出制备保护层/滞留层目前的最佳模式。对于本领域技术人员显而易见的是,可以等同的方式使用用于延缓滞留层崩解速率的其他成膜剂或试剂。
·性能水平,滞留薄膜保持时间:1-45分钟。
·保护层/滞留层的厚度:0.1-20μm。
根据特定的实施方案,可以展望在保护层/滞留层中,存在40-70重量%的疏水性试剂以及60-30重量%的成膜剂。
保护层/滞留层的厚度以及可能的亚层数目:
通常,希望保护层/滞留层的总厚度不会过大。这是因为过大的厚度会改变可植入医疗设备(例如支架)的外形,并降低其适航性(navigability)。通常希望保护层/滞留层的总厚度不超过20微米。
最简单的情况是保护层/滞留层由具有给定厚度和给定组成的单层组成。
然而,根据需要,可以展望保护层/滞留层由若干个具有不同厚度和不同组成的保护亚层/滞留亚层组成的情况。保护层/滞留层的总厚度为构成保护层/滞留层的各个亚层的厚度之和。
用于延缓保护层/滞留层崩解的试剂的分布和浓度:
用于延缓保护层/滞留层崩解的试剂的总浓度由该试剂的总质量相对于保护层/滞留层的总质量确定。
用于延缓保护层/滞留层崩解的试剂可均匀地或一致地分布于保护层/滞留层的整个厚度。在这种情况下,保护层/滞留层的滞留力或崩解速率或消失速率(厚度减小)在保护层/滞留层的整个厚度中保持恒定。
对于一些需要而言,可以获得可根据滞留层厚度变化的保护力/滞留力。这被称作获得了保护力/滞留力梯度。为了产生这种保护力/滞留力梯度,用于延缓保护层/滞留层崩解的试剂的浓度根据保护层/滞留层的厚度变化。因此,在“单层”的保护层/滞留层中,用于延缓保护层/滞留层崩解的试剂在整个厚度中的浓度梯度使得可以在所述层中得到滞留力梯度。
通过将具有不同组成和不同厚度的若干滞留亚层结合,可得到类似的结果。滞留力梯度将会是各个亚层的滞留力的结果。
保护层/滞留层可为不连续的,只覆盖预先存在于支架医疗设备的微储库中的活性成分或药剂。
因而,可以理解的是,对保护层/滞留层的滞留力进行调节,从而在医疗设备到达其植入部位的最终位置的历程中,基本上防止活性成分或药剂的任何损失。
溶剂的作用:
所用的溶剂不是保护层/滞留层的组成的一部分,这是因为其得以完全蒸发掉,从而得到处于固态或固相的“干燥”保护层/滞留层。然而,溶剂混合物的使用可以根据需要基本上改变用于沉积保护层/滞留层的参数,例如均匀性、分布、厚度、干燥时间等。
治疗方法
根据第二方面,本发明还涉及一种对需要治疗的人或动物个体进行治疗的方法,所述方法包括提供本说明书和权利要求书中定义的可植入医疗设备,以及将所述可植入医疗设备植入所述个体的适当位置,从而进行适当的治疗。
这种适当的治疗可以是用至少一种活性剂或一种药剂进行的医学治疗,希望在植入部位具有局部作用。该活性剂或该药剂可用于:预防或修复组织损伤或骨损伤、调节伤口结疤、预防或最小化再狭窄的风险、或者抑制血管生成或与之相反促进血管生成。
本领域技术人员将会容易理解的是,本发明可用于在个体内进行各种治疗。
按照下文中说明性的描述,参考本发明的若干个实施例或实施方案,本发明的其他目的、特征和优点将会变得显而易见,所述实施例或实施方案单纯以例证的方式给出,其不以任何方式限制本发明的范围。
在实施例中,除非另有说明,所有的百分比均以重量给出,温度为摄氏温度,压力为大气压力。
附图说明
-图1显示了可植入医疗设备(此处特别是支架)的第一实施方案,其具有包含表面刻纹的外表面;
-图2显示了可植入医疗设备(此处特别是支架)的根据图1中箭头II的区域的弯曲部分外表面上的放大视图,目的是为了更清楚地看到表面刻纹;
-图3显示了具有凹形封闭底部的微刻纹(例如微孔或微空腔,此处为微储库30)的沿着图2的剖切线III-III的横截面的进一步放大视图,目的是显示所述微刻纹(此处为微储库)内的药剂的固体沉积物以及外部的固体保护层/滞留层。
实施例
实施例1
具有包含表面刻纹的外表面的可植入医疗设备(特别是支架)的制备
参照图1,所采用的实施例是可植入医疗设备10(例如此处为支架20),其由316L不锈钢或涂覆有至少一个过渡层(特别是氮氧化钛)的316L不锈钢制成,正如此前Hexacath的专利EP 1674117中所述的那样。
设备10(例如支架20)包括外表面31和内表面33,外表面31意在与个体的内部组织(特别是血管)相接触,设备10上形成表面刻纹,以包含储库形成物30,储库形成物30限定了储库的预定容积,活性剂或药剂以固相或固态沉积于储库中,正如下文实施例2中所述的那样。
在本实施例中特别展望了以多个微尺寸的储库30的形式形成所述表面刻纹,储库30具有微孔或微空腔的形状,且具有一个或多个侧壁32和底壁34(此处基本上为半球形)以及上部开口37。
通过微图案成形、电化学加工或光电化学加工技术得到这类表面微刻纹的方法是本领域技术人员公知的。
可以获得实施例1支架的这类微刻纹的各个步骤如下:
步骤1:支架的起始平台,优选由316L不锈钢制成的牌支架,来自Hexacath公司(法国)。
步骤2:微刻纹的制备
将阳离子电泳型保护漆以可控的方式在支架上沉积。
通过本领域技术人员公知的激光烧蚀技术,在支架外表面上产生半球形印记的网络,所述印记位于所沉积的漆的表面上。
步骤3:以微储库(例如微空腔或微孔)的形式产生微刻纹网络。
微储库(例如微空腔或微孔)形式的微刻纹网络通过电化学加工技术在酸性介质中产生。这些微储库的尺寸与电化学加工时间直接相关。举例来说,长度16mm的支架(特别是来自Hexacath的牌支架)可以具有2900±1%的半球形微储库,所述微储库对应于所希望控制的容积具有给定的直径。
在这一示例性的实施方案中,半球形微储库30的平均直径为约65μm,平均深度为约32μm,所有半球形微空腔的总容积为约0.2微升(μl)。
可以理解的是,这些储库的形成使得可以在所述储库内部以固体形式或固态沉积一种或多种活性剂或药剂的至少一层,正如例如在下文实施例2中以例证的方式给出的那样。
实施例2
活性剂或药剂(例如L-精氨酸)以至少一个固态层的形式在微刻纹支架上的沉积
在上面实施例1中所述的支架的微储库或微刻纹内部形成L-精氨酸固态层形式的沉积物(36),例如通过进行下列各个技术步骤:
步骤1:在清洁剂介质与超声波中,对示例性实施方案1中所述的微刻纹支架进行清洁,通过热空气或汽相有机溶剂进行整理。
步骤2:用氧化反应性气氛进行低压等离子体表面活化。举例来说,这种表面活化作用使用市售的Diener Electronic牌机器(型号Femto 3)进行。低压等离子体活化条件的例子是在用氧气作为气体的等离子体中处理10分钟,压力0.50mbar,功率75瓦。
步骤3:用活性剂填充微储库。
可使用各种技术具体进行支架微储库的填充,例如浸渍或喷洒(空气喷洒、超声波喷洒或者汽化或雾化溶液的其他技术)或喷墨。
适宜于填充微储库30(此处为微空腔)的技术条件是将含有15vol%异丙醇的水溶液进行空气喷洒,所述溶液含有20vol%的L-精氨酸。
因此,L-精氨酸水溶液在设备10之上汽化,例如实施例1中获得的具有微尺寸储库30的支架20,从而在储库的内表面32-34上形成包含L-精氨酸的活性剂或药剂的固体沉积物层36,所述储库具有半球形微孔或微空腔的形状。
通过总容积以及在用于固体沉积物的溶液中L-精氨酸的比例,微储库30(例如微孔或微空腔)中L-精氨酸的沉积量得到很好的控制。
实施例3
结疤促进剂(例如非还原糖或例如蔗糖八硫酸酯钠)固态层形式的活性剂或药剂
在微结构或微储库中的沉积
在上面实施例1中所述的支架的微刻纹或微储库内部形成结疤促进剂(例如蔗糖八硫酸酯钠)的固态层形式的沉积物(36)。
为此,将促进剂/结疤剂以30重量%的比例溶解于水中或溶解于含有10vol%异丙醇的水性介质中。然后,通过下列各个技术步骤产生固体沉积物本身:
步骤1:在清洁剂介质与超声波中,对示例性实施方案1中所述的微刻纹支架进行清洁,通过热空气或汽相有机溶剂进行整理。
步骤2:用氧化反应性气氛进行低压等离子体表面活化。举例来说,这种表面活化作用可使用市售的Diener Electronic牌机器(型号Femto 3)进行。低压等离子体活化条件的例子是在用氧气作为气体的等离子体中处理10分钟,压力0.50mbar,功率75瓦。
步骤3:用活性剂或药剂填充微储库。
可使用各种技术具体进行支架微储库的填充,例如浸渍或喷洒(空气喷洒、超声波喷洒或者汽化或雾化溶液的其他技术)或喷墨。
适宜于填充微储库30的技术条件是将含有15vol%异丙醇的水溶液进行空气喷洒,所述溶液含有30重量%的结疤促进剂,例如蔗糖八硫酸酯钠。
因此,含有结疤促进剂的水溶液在设备10之上汽化,例如实施例1中获得的具有微尺寸储库30的支架20,从而在储库的内表面32-34上形成包含结疤剂的活性剂或药剂的固体沉积物层36,所述储库此处具有半球形微孔或微空腔的形状。
通过总容积以及在用于固体沉积物的溶液中结疤剂的比例,微储库30中结疤剂的沉积量得到很好的控制和限定。
实施例4
活性剂或药剂(例如生长因子抑制剂,特别是奥曲肽)以至少一个固态层的形式在
微刻纹支架上的沉积
将包含生长因子抑制剂(特别是奥曲肽)的活性剂或药剂(36)以固体形式或固态沉积在上面实施例1中所述的支架的微刻纹上,例如通过实施下列各个技术步骤进行:
步骤1:在清洁剂介质与超声波中,对示例性实施方案1中所述的微刻纹支架进行清洁,通过热空气或汽相有机溶剂进行整理。
步骤2:用氧化反应性气氛进行低压等离子体表面活化。举例来说,这种表面活化作用可使用市售的Diener Electronic牌机器(型号Femto 3)进行。低压等离子体活化条件的例子是在用氧气作为气体的等离子体中处理10分钟,压力0.50mbar,功率75瓦。
步骤3:用活性剂填充微储库30。
可使用各种技术具体进行支架微储库的填充,例如浸渍或喷洒(空气喷洒、超声波喷洒或者汽化或雾化溶液的其他技术)或喷墨。
适宜于填充储库30(此处为微储库)的技术条件是将含有15vol%异丙醇的水溶液进行空气喷洒,所述溶液含有10mg/mL的奥曲肽。
根据第一实施方案,生长因子抑制剂(此处为奥曲肽)的水溶液在设备10之上汽化,例如实施例1中获得的具有微尺寸储库30的支架20,从而在储库30的内表面32-34上形成活性剂或药剂(在本情形中为生长因子抑制剂,此处为奥曲肽)的固体沉积物36,所述储库具有半球形微孔或微储库的形状。
通过总容积以及在用于固体沉积物的溶液中生长因子抑制剂(此处为奥曲肽)的比例,微储库30中生长因子抑制剂(特别是奥曲肽)的沉积量得到很好的控制。
根据第二实施方案,生长因子抑制剂(此处为奥曲肽)的水溶液选择性地沉积在可植入医疗设备10(此处为例如实施例1中获得的血管内支架20)的微储库30的内部,从而在储库的内表面32-34上得到活性剂或药剂(在本情形中为生长因子抑制剂,此处为奥曲肽)的固体沉积物36,所述储库具有半球形微储库的形状,上述过程例如通过前述“喷墨”技术进行。
此外,基于本领域技术人员已知的“按需滴液”技术原理,通过微滴产生模块得到该固体沉积物。优选地,将给定数目的微滴选择性地沉积在可植入医疗设备10(此处为实施例1中获得的血管内支架20)的微储库30内,所述微滴直径为60μm(微米),体积为0.1nL(纳升)。
实施例5
固体外部保护层/滞留层(优选生物相容且生物可降解的层)的沉积
将生物相容且生物可降解的外层38额外地沉积在装有药剂的可植入医疗设备10上,所述药剂包含L-精氨酸(如实施例2中得到的那样)或包含结疤促进剂(如实施例3中得到的那样)或包含生长因子抑制剂(特别是奥曲肽,如实施例4中得到的那样),所述沉积作用以下列方式进行:
形成固体外部保护层/滞留层38,首先制备下述溶液:50重量%的成膜剂,包含市售的聚乙二醇8000;50重量%的地塞米松,作为疏水性试剂;将其全部溶解于溶剂混合物中,所述溶剂混合物包含例如40-100vol%的甲醇和0-40vol%的丁醇。
根据第一个具体实施方案,将该溶液空气喷洒在包含药剂的可植入医疗设备10(此处为血管内支架20)上,所述药剂包含L-精氨酸(如实施例2中得到的那样)或包含结疤促进药剂(如实施例3中得到的那样)或包含生长因子抑制剂(特别是奥曲肽,如实施例4中得到的那样),从而得到厚度0.1-20μm的固体外部保护层/滞留层。例如通过上述雾化/喷洒技术,沉积具有给定组成和给定厚度的保护层/滞留层。
此外,通过市售的标准雾化/空气喷洒系统得到该滞留层。优选地,所用型号为Badger喷枪,型号150TM(No.WE-150-4PK),具有M和L尺寸的喷嘴。Badger 150TM与WE-Atlantis膜空气压缩机(型号TF 368,220V,135W)连接。
由于溶液基本上瞬时汽化以及活性剂或药剂的溶解度极低,在L-精氨酸或实施例3中限定的结疤促进药剂的情况下,活性成分或药剂在固体外部保护层/滞留层形成过程中没有发生明显的崩解。
根据第二个具体实施方案,该溶液能够选择性地沉积在可植入医疗设备10(此处为血管内支架20)的包含上述药剂的微空腔30上,从而得到厚度0.1-20μm的固体外部保护层/滞留层38。例如通过上述“喷墨”技术,沉积具有给定组成和给定厚度的保护层/滞留层。
此外,基于本领域技术人员已知的“按需滴液”技术原理,通过微滴产生模块得到该滞留层。优选地,将给定数目的微滴选择性地沉积在可植入医疗设备10(此处为血管内支架20)的微空腔30上,所述微滴直径为60μm(微米),体积为0.1nL(纳升),所述微空腔30包含上述药剂,从而得到厚度0.1-20μm的固体外部保护层/滞留层38。
由于溶液基本上瞬时蒸发以及活性剂或药剂的溶解度极低,在L-精氨酸或实施例3中得到的结疤促进药剂或实施例4中得到的包含生长因子抑制剂(特别是奥曲肽)的药剂的情况下,活性剂或药剂在固体外部保护层/滞留层形成过程中没有发生明显的崩解。
实施例6
补充测试
对保护层/滞留层38进行不同实施例。这些不同实施例说明了保持的一些变化,因而说明了在给定体外条件下滞留力的变化。
这些不同实施例共有的给定体外条件为:
工作介质No.1:PBS磷酸盐缓冲液,pH7.4
工作介质No.2:猪血浆,pH7.4
工作介质体积:50ml
工作介质温度:37℃±0.5℃
不分层的强制对流体系。
保护层/滞留层在可植入医疗设备上的沉积
根据本申请人现有的Hexacath专利EP 1 674 117或WO2006/067031,例如通过前述雾化/喷洒技术,将具有给定组成和给定厚度的保护层/滞留层38沉积在给定表面上,例如可植入医疗设备10(例如支架20),其由316L不锈钢或涂覆有氧氮化钛生物相容性陶瓷层的不锈钢制成。
此外,通过市售的标准雾化/空气喷洒系统,得到下述示例性实施方案的滞留层的各种厚度。优选地,所用型号为Badger喷枪,型号150TM(No.WE-150-4PK),具有M和L尺寸的喷嘴。Badger 150TM与WE-Atlantis膜空气压缩机(型号TF 368,220V,135W)连接。
保护层/滞留层崩解试验
然后将保护层/滞留层浸入工作介质中,并进行强制对流。体外进行强制对流的这些工作介质可以部分地模拟可植入医疗设备(例如支架)在植入期间遇到的体内条件。
通过测定该层的崩解速率,得到测定保持的参数之一,并因此得到滞留力。滞留层的崩解速率与工作介质中地塞米松的出现速率直接相关。因此,在工作介质中监测地塞米松浓度随时间的变化情况。用以监测地塞米松浓度随时间变化情况的技术为高效液体色谱或HPLC。
实施例6-1:
工作介质: No.1和No.2
植入物(支架)的表面材料: 316L不锈钢和涂覆有氮氧化钛的316L不锈钢
保护层/滞留层: 厚度0.1-20微米的单层,优选约12微米
保护层/滞留层的组成: 80%的PEG 8000 20%的地塞米松
保护层/滞留层保持时间: 1-45分钟,但优选约6分钟(所有配置)
实施例6-2:
工作介质: No.1和No.2
植入物(支架)的表面材料: 316L不锈钢和涂覆有氮氧化钛的316L不锈钢
保护层/滞留层: 厚度0.1-20微米的单层,但优选约10微米
保护层/滞留层的组成: 67%的PEG 8000 33%的地塞米松
保护层/滞留层保持时间: 1-45分钟,但优选约17分钟(所有配置)
实施例6-3:
工作介质: No.1和No.2
植入物(支架)的表面材料: 316L不锈钢和涂覆有氮氧化钛的316L不锈钢
保护层/滞留层: 厚度0.1-20微米的单层,但优选约10微米
保护层/滞留层的组成: 34%的PEG 8000 33%的PVP K 30-33%的地塞米松
保护层/滞留层保持时间: 1-45分钟,但优选约12分钟(所有配置)
实施例6-4:
工作介质: No.1和No.2
植入物(支架)的表面材料: 316L不锈钢和涂覆有氮氧化钛的316L不锈钢
保护层/滞留层: 厚度0.1-20微米的单层,但优选约10微米
保护层/滞留层的组成: 50%的PEG 8000 50%的地塞米松
保护层/滞留层保持时间: 1-45分钟,但优选约40分钟(所有配置)
应当理解的是,根据本发明,可以得到保护层/滞留层,其崩解速率可根据需要进行调节,从而能够在保护层/滞留层38本身沉积以前,使得将要沉积于可植入医疗设备10(或20)上的固体层36中的活性剂或药剂能够控制释放。如前所述,保护层/滞留层的崩解速率主要对沉积于可植入医疗设备(特别是微储库或微空腔)上的固体层36中的药剂或活性成分的释放速率进行调节,微储库或微空腔中以固体形式沉积的药剂或活性成分其溶解速率或给药速率取决于血流进入所述固体沉积物的能力,所述固体沉积物通过支架外壁的应用在强压力下受到保护,所述支架支靠在其所插入的血管内壁上。
因此,应当理解的是,本发明显然可以简单、安全和可靠的方式解决前述全部技术问题,可在工业规模和医学规模上使用,还可以实施相比于现有技术具有意料之外的改进技术效果的治疗方法。
Claims (60)
1.一种用于在植入部位植入的可植入医疗设备(10),其包含至少一种治疗活性剂或药剂(36),其特征在于,所述医疗设备包括用于接受仅由所述活性剂或药剂形成的固体层的装置;以及至少一个生物相容且生物可降解的保护层/滞留层(38),用于保护所述治疗活性剂或药剂(36)直至所述设备位于其植入部位,所述生物相容且生物可降解的保护层/滞留层(38)包含至少一种生物相容且生物可降解的成膜剂,并且包含用于控制保护层/滞留层崩解速率的至少一种疏水性试剂。
2.如权利要求1所述的设备,其特征在于,所述治疗活性剂或药剂(36)为水溶性的活性剂或药剂。
3.如权利要求1所述的设备,其特征在于,所述疏水性试剂为生物相容的疏水性试剂。
4.如权利要求1所述的设备,其特征在于,所述生物相容且生物可降解的成膜剂选自聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮及它们任意比例的混合物。
5.如权利要求4所述的设备,其特征在于,所述聚亚烷基二醇包含聚乙二醇。
6.如权利要求4所述的设备,其特征在于,所述聚亚烷基二醇由聚乙二醇组成。
7.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述疏水性试剂包括地塞米松或地塞米松衍生物。
8.如权利要求7所述的设备,其特征在于,所述地塞米松衍生物包括磷酸地塞米松和醋酸地塞米松。
9.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述生物相容且生物可降解的成膜剂与所述疏水性试剂按重量计的相对比例为60-30重量%的成膜剂:40-70重量%的疏水性试剂。
10.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,对于每mm2的保护层/滞留层表面,所述保护层/滞留层包含0.1-100μg的地塞米松。
11.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述可植入医疗设备(10)包括内表面(33)和外表面(31),并且所述用于接受活性剂或药剂的装置至少部分地位于所述外表面的至少一部分上,所述外表面(31)包括表面刻纹。
12.如权利要求11所述的设备,其特征在于,所述表面刻纹包括储库形成物,所述储库形成物限定单个储库的预定容积,并且能够装载预定体积或质量的活性剂或药剂。
13.如权利要求12所述的设备,其特征在于,所述储库形成物选自切口、通道或空腔,并且具有凹形或非凹形的封闭底部。
14.如权利要求12所述的设备,其特征在于,所述储库形成物选自孔,并且具有凹形或非凹形的封闭底部。
15.如权利要求12-14之一所述的设备,其特征在于,所述储库形成物为微米级的尺寸。
16.如权利要求15所述的设备,其特征在于,就平均尺寸而言,所述储库形成物在1μm-600μm的范围内。
17.如权利要求15所述的设备,其特征在于,就平均尺寸而言,所述储库形成物在10μm-150μm的范围内。
18.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述可植入医疗设备(10)包括下述部分:修补物;植入体;或外科用缝线或绳索。
19.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述可植入医疗设备(10)由下述部分组成:修补物;植入体;或外科用缝线或绳索。
20.如权利要求18所述的设备,其特征在于,所述修补物为矫形修补物。
21.如权利要求19所述的设备,其特征在于,所述修补物为矫形修补物。
22.如权利要求18所述的设备,其特征在于,所述植入体为支架(20)。
23.如权利要求19所述的设备,其特征在于,所述植入体为支架(20)。
24.如权利要求18所述的设备,其特征在于,所述植入体为牙齿植入体。
25.如权利要求19所述的设备,其特征在于,所述植入体为牙齿植入体。
26.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述可植入医疗设备(10)包括基板和至少一个陶瓷涂覆层,并任选具有至少一个中间无孔的金属粘附层。
27.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述可植入医疗设备(10)在其外表面(31)上包括多个微储库,所述活性剂或药剂在所述微储库内部以至少一个固体沉积层的形式沉积。
28.如权利要求27所述的设备,其特征在于,所述可植入医疗设备(10)为支架(20)。
29.如权利要求27所述的设备,其特征在于,所述微储库为微空腔。
30.如权利要求27所述的设备,其特征在于,所述微储库为微孔。
31.如权利要求12-14之一所述的设备,其特征在于,在所述储库中,所述保护层/滞留层(38)沉积于所述外表面上,并位于所述药剂或活性剂(36)的固体沉积物之上,从而为所述药剂或活性剂提供保护直至其位于其植入部位。
32.如权利要求31所述的设备,其特征在于,所述储库为微空腔。
33.如权利要求31所述的设备,其特征在于,所述储库为微孔。
34.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述治疗活性剂或药剂(36),包含一种或多种固体沉积物形式的有效量的结疤促进剂,用于诱导在所述可植入医疗设备附近的受损组织的结疤或愈合。
35.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述治疗活性剂或药剂(36)为水溶性的治疗活性剂或药剂。
36.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含非还原糖或其硫酸化类似物。
37.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂由非还原糖或其硫酸化类似物组成。
38.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含非还原二糖或其硫酸化类似物。
39.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂基本由非还原二糖或其硫酸化类似物组成。
40.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含蔗糖或其硫酸化类似物。
41.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂基本由蔗糖或其硫酸化类似物组成。
42.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含单糖或其硫酸化类似物。
43.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂基本由单糖或其硫酸化类似物组成。
44.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含葡萄糖或其硫酸化类似物。
45.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂基本由葡萄糖或其硫酸化类似物组成。
46.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含果糖或其硫酸化类似物。
47.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂基本由果糖或其硫酸化类似物组成。
48.如权利要求36-47之一所述的设备,其特征在于,所述硫酸化类似物为选自钠盐、钾盐及其混合物的盐的形式。
49.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂包含蔗糖八硫酸酯钠。
50.如权利要求34所述的设备,其特征在于,所述结疤促进剂基本由蔗糖八硫酸酯钠组成。
51.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述活性剂或药剂(36),包含固体沉积物形式的至少一种生长因子抑制剂。
52.如权利要求51所述的设备,其特征在于,所述治疗活性剂或药剂(36)为水溶性的治疗活性剂或药剂。
53.如权利要求51所述的设备,其特征在于,所述生长因子为IGF。
54.如权利要求51所述的设备,其特征在于,所述生长因子抑制剂包括固体沉积物形式的奥曲肽。
55.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述活性剂或药剂(36),包含固体沉积物形式的NO前体试剂。
56.如权利要求55所述的设备,其特征在于,所述治疗活性剂或药剂(36)为水溶性的治疗活性剂或药剂。
57.如权利要求55所述的设备,其特征在于,所述NO前体试剂选自L-精氨酸、L-赖氨酸及其混合物。
58.如权利要求1-6之一所述的设备,其特征在于,所述设备包含至少一种额外的治疗剂。
59.如权利要求58所述的设备,其特征在于,所述额外的治疗剂为抗再狭窄剂。
60.如权利要求59所述的设备,其特征在于,所述抗再狭窄剂选自抑制平滑肌细胞增殖的药剂、细胞骨架抑制剂和大环三烯抗生素。
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FR0851138A FR2927815B1 (fr) | 2008-02-21 | 2008-02-21 | Dispositif medical comprenant un agent precurseur de no, tel que la l-arginine ou l-lysine, et une couche de protection et/ou de retention de celui-ci |
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US6702850B1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-03-09 | Mediplex Corporation Korea | Multi-coated drug-eluting stent for antithrombosis and antirestenosis |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6702850B1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-03-09 | Mediplex Corporation Korea | Multi-coated drug-eluting stent for antithrombosis and antirestenosis |
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