KR102556101B1 - 혈관 외벽 랩핑용 기구 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관 외벽을 랩핑할 수 있는 디바이스 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 혈관의 외부를 랩핑함으로써 정맥-동맥 그래프트 모델에서 혈관의 특징 차이로 생길 수 있는 비정상적인 혈관 팽창을 조절하여 와류 형성을 현저히 줄일 수 있다. 또한 디바이스 재료에 의한 재생적 염증반응으로 혈관 외벽 신생 혈관 생성을 촉진하여 저산소 상태에서 혈관을 구출하고, 정맥 혈관 근육세포를 바깥으로 유도하여 혈관 협착 방지 및 바깥 근육층 보강 등의 상승효과를 준다.

Description

혈관 외벽 랩핑용 기구 {Device for Wrapping Blood Vessel}
본 발명은 혈관 외벽을 랩핑할 수 있는 디바이스 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
혈관 스텐트는 혈관의 폐색부위에 삽입하여 혈액의 개통을 유지시키는 의료기기이며, 그 형태는 금속 또는 플라스틱으로 된 그물망의 튜브로서 카테터에 의해 혈관의 좁아진 곳에 넣어서 관 내의 흐름을 유지하고 협착을 완화시킨다. 혈관스텐트는 혈관 주로 직경 2~3 mm, 길이 10-30 mm의 범위를 가지며, 하지동맥 등의 혈관용 스텐트는 직경 10 mm, 길이가 150 mm 에 달하기도 한다.
혈관에 사용되는 금속스텐트는 그물망으로만 이루어져 있기 때문에 혈관내피세포가 스텐트 내부로 자라나는 재협착(restenosis)이 일어나는 단점이 있으며 재협착율은 20-30%로, 이는 풍선카테터만으로 혈류를 개선하는 기존 풍성확장술의 재협착율(40-50%)보다 개선된 수치이다. 그러나 금속스텐트를 이용한 시술은 고위험군의 환자군 특히, 당뇨병, 급성 심근경색증, 다혈관질환, 간병변, 작은 혈관, 재협착 병변, 분지부 병변, 완전 폐색 병변, 관동맥 주관부 병변, 복제정맥 병변과 같은 복합적이고 고위험군의 관동맥병변에서 높은 재협착율이 나타났다.
재협착율의 단점을 극복하기 위해 스텐트에 약물이 코팅되어 있는 약물방출스텐트가 개발되었는데, 주로 세포증식억제제 계열의 약물을 스텐트에 코팅하여 일정한 기간 동안 방출되게 하여 혈관내피세포가 스텐트 안쪽으로 자라서 재협착이 일어나는 것을 방지하기 위함이다. 하지만, 약물방출스텐트에 사용되는 세포증식억제제 등에 의한 염증반응으로 인해 혈전증(Thrombosis)이 발생하여 혈관 등이 다시 막혀버리는 단점이 발생하게 되었다. 이것을 스텐트 혈전증이라고 하는데, 약물방출스텐트가 혈관내피세포의 증식을 억제하여 혈소판과 혈액응고인자들이 혈전을 형성해서 스텐트 내강을 막아버리는 증상이다. 다시 이러한 단점을 극복하기 위해서 약물방출스텐트 시술 후에 항혈소판제를 장기간 투여해야 한다.
재협착이 심한 경우에는 좌우 내흉동맥, 복재정맥, 우위대망동맥, 요골동맥 등의 대체 혈관을 연결하여 심장에 혈류 공급을 원활하게 해주는 관상동맥우회술을 실시하게 된다. 이 때, 연결된 두 혈관들의 압력 차이로 인해 수술 부위 부종 등의 부작용이 발생할 수 있으며, 장기적으로 수술 부위의 동맥 및 정맥 도관이 막힐 수 있다. 따라서 동맥과 연결된 정맥 부위의 혈압 차이로 인한 과다 팽창 및 부종을 방지하고 혈류의 역류를 방지하여 혈전 생성을 막아줄 수 있는 혈관 외벽 랩핑형 스텐트를 고안하게 되었다.
이 혈관 외벽 랩핑형 스테트는 혈액투석을 위한 동정맥루 수술에도 적용될 수 있는데, 동정맥루 수술은 만성 신부전 환자의 지속적인 혈액투석 시 정맥을 많은 양의 혈액이 지나가도록 확장시키고 정맥을 동맥처럼 튼튼하게 하기 위해서 동맥과 표피 정맥을 연결하는 조성술이다. 이 때 연결된 혈관들의 압력 차이로 인한 수술 부위 부종 또는 정맥의 과다 팽창 등의 부작용이 발생할 수 있다. 혈관 외벽 랩핑형 스텐트는 동정맥루 시술 부위 혈관 외벽 감싸 정맥을 동맥처럼 튼튼하게 잡아주어 수술 부위 부종 억제 및 정맥의 과다 팽창을 방지하여 장기적으로 투석 환자들의 동정맥루 재수술 비율을 낮출 수 있다.
본 발명자들은 혈관 문합 부위에서 협착을 방지하고, 문합된 혈관 간의 특징 차이로 인해 발생할 수 있는 혈관 팽창(dilatation)을 억제할 수 있는 장치를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 생체적합성 고분자 물질로 구성된 다공성 튜브 타입 디바이스로 혈관 외벽을 랩핑하는 경우, 혈관 문합 부위, 구체적으로 예를 들면, 정맥-동맥 그래프트(vein to artery graft) 부위에서 협착을 방지하고, 혈관의 특징 차이로 생길 수 있는 팽창(dilatation)을 억제할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 생체적합성 고분자 물질로 이루어진 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공한다.
본 발명자들은 혈관 문합 부위에서 협착을 방지하고, 문합된 혈관 간의 특징 차이로 인해 발생할 수 있는 혈관 팽창(dilatation)을 억제할 수 있는 장치를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 생체적합성 고분자 물질로 구성된 다공성 튜브 타입 디바이스로 혈관 외벽을 랩핑하는 경우, 혈관 문합 부위, 구체적으로 예를 들면, 정맥-동맥 그래프트(vein to artery graft) 부위에서 협착을 방지하고, 혈관의 특징 차이로 생길 수 있는 팽창(dilatation)을 억제할 수 있음을 규명하였다.
본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구와 대비되는 개념으로서, 혈관의 폐쇄를 방지하기 위한 다양한 실시 형태의 혈관 내로 삽입되는 스텐트들이 공지되어 있다. 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구는 체내 혈관의 외부에서 혈관의 외벽을 랩핑하는 방식으로 작동되는 것이 예정되며, 적용될 혈관의 종류, 직경, 및 시술 목적 등에 따라 기구의 내부 직경(inside diameter; I.D.), 외부 직경(O.D.), 길이(length) 등을 적절하게 조절하여 제작할 수 있다. 구체적인 실시예로서 도 1을 참조할 수 있다.
본 발명의 용어 “다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구”는 편의를 위해 “혈관 외벽 랩핑용 기구”, “다공성 혈관 랩핑용 기구”, “혈관 랩핑용 기구”, “혈관 랩핑 장치” 등으로 지칭될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 적용되는 혈관 외벽은 혈관 문합 부위의 혈관 외벽일 수 있다. 혈관 문합 부위의 경우, 문합되는 혈관 간의 특성 차이, 구체적으로 예를 들면, 혈류에 의해 발생하는 압력에 견딜 수 있는 내압 특성 차이로 인해 일측 혈관에 혈관 팽창(dilatation)의 문제가 발생할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 문합 부위 외벽을 용이하게 랩핑하는 것이 가능하고, 상술한 일측 혈관 팽창 문제를 효과적으로 해결할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구가 적용되는 혈관 문합 부위는 정맥-동맥 그래프트 부위일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구는 중공(hollow)이 형성된 원통 형상의 원형태(original shape)를 갖고, 상기 중공으로 혈관이 삽입될 수 있도록 일측이 길이(length) 방향으로 컷팅(cut)되어 있으며, 외부 자극의 인가(apply)에 의해 일시적으로 형성될 수 있는 임시형태(temporary shape)로서, 상기 컷팅에 의해 형성된 양 말단이 이격된 곡면 또는 평면 형상을 가지며, 상기 임시 형태는 상기 인가(apply)된 외부 자극의 감소 조절에 의해 혈관 외벽을 감싸도록 곡률이 증가하는 방향으로 휘어짐으로써 원형태로 복원된다.
본 명세서 상의 용어 “원형태(original shape)”는 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구의 체내 환경 조건에서 형성, 유지되는 형상을 의미한다. 구체적으로 예로서, 온도 조건을 예로 들면, 체온의 범위를 포함하는 평균 28 내지 42°C의 조건에서 형성되는 형상을 의미한다.
본 명세서 상의 용어 “임시형태(temporary shape)”는 본 발명의 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구의 일반적인 보관 조건 또는 체내 환경 조건과는 다른 소정의 외부 자극 인가 조건에 의해 형성되는 일시적인 형상을 의미한다. 상기 외부 자극은 구체적으로 예를 들면, 온도, 물리적 힘(physical power), pH, 광(light), 전압, 또는 삼투압 조건의 변화 등의 자극일 수 있고, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 외부 자극이 온도 조건의 변화인 경우, 28℃에 비해 낮은 온도 또는 42℃에 비해 높은 온도로의 변화일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서의 외부 자극으로서의 온도 조건의 변화는 체온과 비교하여 상대적으로 더 높은 온도로의 변화를 의미할 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예에서, “임시형태” 형성을 유발할 수 있는 외부 자극으로서의 온도 조건은 42℃ 이상, 43℃ 이상, 44℃ 이상, 45℃ 이상, 46℃ 이상, 47℃ 이상, 48℃ 이상, 49℃ 이상, 또는 50℃ 이상의 온도 조건일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 다만, 혈관 랩핑 후, 원형태의 안정적 유지를 위해 “임시형태” 형성을 유발할 수 있는 외부 자극으로서의 온도 조건은 약 45℃ 이상이 됨이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구는, 혈관에 랩핑한 후 체내 환경 조건에서, 복원된 원형태가 유지된다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 고분자 물질은 생분해성(biodegradable) 고분자 물질일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 고분자 물질은 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타크릴레이트의 공중합체일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 고분자 물질로서 x% PCL(폴리-ε-카프로락톤)-co-y% PGMA(폴리-글리시딜 메타크릴레이트)를 이용할 수 있다(상기 x% 및 y%는 각 단위체의 몰%를 나타내며, x+y=100이고, 상기 x는 92 내지 96이다).
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 제공한다:
(a) 생체적합성 고분자 물질, 광개시제(photoinitiator) 및 포로젠(porogen) 혼합물을 튜브형상으로 광가교시키는 튜브 타입 디바이스 제조 단계;
(b-1) 제조된 튜브 타입 디바이스로부터 포로젠을 제거하는 단계;
(b-2) 제조된 튜브 타입 디바이스의 일 측을 튜브 형상의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅하는 단계; 및
(c) 일 측이 컷팅된 튜브 타입 디바이스를 28°C 미만 내지 42°C이상의 온도 조건 하에서 혈관 외벽에 설치 가능한 임시형태(temporary shape)로 고정시키는 단계.
본 발명의 일 양태에 따른 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 이용하면 온도 감응성 형상기억 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 혈관 랩핑 장치는 상온보다 낮은 온도 조건 (28°C 미만) 및 체온(약 36.5~37℃)에 비해 높은 온도 조건 (42°C 이상)에서 본 발명의 다른 일 양태에서 설명한 임시형태(temporary shape)로 전환되었다가, 체내 유사 환경 조건에서 원형태(original shape)로 복원될 수 있다. 더욱 구체적으로 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 혈관 랩핑 장치는 체온(약 36.5~37℃)에 비해 높은 온도 조건 (42°C 이상)에서 본 발명의 다른 일 양태에서 설명한 임시형태(temporary shape)로 전환되었다가, 체내 유사 환경 조건에서 원형태(original shape)로 복원될 수 있다.
본 발명의 일 실시예로서의 제조 방법에 관하여, 이하 각 단계별로 자세히 설명하도록 한다.
단계 (a): 생체적합성고분자, 광개시제(photoinitiator) 및 포로젠(porogen) 혼합물을 튜브형상으로 광가교시키는 튜브 타입 디바이스 제조 단계
본 발명의 일 실시예에 있어서, 생체적합성고분자는 체내 주입 시 유의한 거부반응을 일으키지 않고, 체내 일시적이지 않은 악영향을 끼치지 않는 물질로서 안전성(safety)이 있는 것으로 알려진 물질을 의미한다. 본 발명에서 이용될 수 있는 생체적합성고분자는 혈관 랩핑 시 가벼운 염증반응(mild inflamation)을 발생시키고, 이로 인해 신생 외막(neo-adventitia)을 형성시킬 수 있는 물질을 포함한다. 다만, 신생내막증(neointimal formation)을 발생시키는 정도의 부반응을 일으키는 고분자물질은 사용하기에 부적절하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 고분자 물질은 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타크릴레이트의 공중합체일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명의 고분자 물질로서 x% PCL(폴리-ε-카프로락톤)-co-y% PGMA(폴리-글리시딜 메타크릴레이트)를 이용할 수 있다(상기 x% 및 y%는 각 단위체의 몰%를 나타내며, x+y=100이고, 상기 x는 92 내지 96이다).
본 명세서 상의 용어 “광개시제(photoinitiator)”는 고분자물질의 광가교를 개시 및/또는 촉진시킬 수 있는 물질을 의미하고, 구체적으로 예를 들면, UV 가교 및 경화를 시키고자하는 조성물 내에 첨가되어, UV 광원으로부터 에너지를 흡수하여 고분자물질의 가교를 개시할 수 있도록 하는 물질을 총칭한다. 본 발명의 실시를 위해 기 공지된 다양한 광개시제를 제한없이 이용할 수 있다. 보다 구체적으로 예를 들면, 상업적으로 이용가능한 1,5,7-트리아자바이씨클로[4.4.0]-5-데센(TBD; 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene), 주석(II)(2-에칠헥사노에이트)(tin(II) (2-ethylhexanoate)), 트리메틸로프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트)(trimethylopropane tris(3-mercaptopropionate)), 숙신산 아연(Zinc succinate), 또는 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조닐)포스파인 옥사이드 (Igacure; phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine oxide)를 이용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서 상의 용어 “포로젠(porogen)”은 경화된 고분자물질 구조체의 공극 형성을 위해 이용되는 물질을 의미하고, 고분자물질의 경화 후 포로젠을 제거함으로써, 포로젠이 함입되어 있던 portion에 해당하는 공극이 형성된 고분자물질 구조체를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 포로젠은 젤라틴, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 및 헥세인으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 본 발명의 포로젠으로서, 젤라틴이 이용되는 경우, PCL-co-PGMA 공중합체를 광개시제와 함께 UV로 가교시키는 과정에 젤라틴을 함께 섞어 가교한 후, 40 ℃ 물에서 24시간 이상 처리하면 경화된 고분자물질 구조체로부터 젤라틴을 녹여 제거할 수 있다. 본 발명의 포로젠으로서, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 헥세인 등이 각각 이용되는 경우, 젤라틴과 동일한 방법에 의해 해당 포로젠을 녹여 제거할 수 있다.
본 단계의 실시를 위해, 생체적합성고분자는 일반적으로 사용되는 상용화된 용매, 구체적으로 예를 들면 디클로로메탄 (dichloromethane)에 40중량% 내지 60 중량%, 보다 더 구체적으로 약 50중량% 분산시켜 이용할 수 있으며, 광개시제 역시 일반적으로 사용되는 상용화된 용매, 구체적으로 예를 들면, 디클로로메탄 (dichloromethane)에 5중량% 내지 15중량%, 보다 구체적으로 약 10중량% 분산시켜, 상기 분산시킨 용액을 15:1 내지 5:1, 보다 더 구체적으로 12:1 내지 8:1, 보다 더 구체적으로 10:1의 부피비로 혼합하여 이용할 수 있다. 준비된 혼합물 용해액과 포로젠(porogen)을 1:2 내지 2:1, 보다 더 구체적으로는 약 1:1의 중량비(w/w% 비율)로 혼합하여 최종 혼합물을 제조할 수 있다.
준비된 최종 혼합물은 튜브 형상으로 고정시켜, 경화시킬 준비를 할 수 있다. 최종 혼합물을 튜브 형상으로 고정시키기 위해 튜브 형상의 빈 공간(empty space)이 형성된 몰드(mold)의 빈 공간 내로 최종 혼합물을 분사 주입하는 방법을 이용할 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 튜브 형상의 빈 공간이 형성된 몰드로서 테플론 튜브의 내부에 실리콘 튜브를 끼워 준비한 몰드를 이용하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다(참조 : 도 2). 그리고 이를 UV 가교기 안에서 가교를 실행하였다. 사용된 고분자 물질, 광개시제의 특성에 따라, 광(UV) 경화 시간을 적절히 조절할 수 있으며, 시판되는 UV 경화 램프 시스템을 제한없이 이용 가능하다.
(b-1) 제조된 튜브 타입 디바이스로부터 포로젠을 제거하는 단계; 및
(b-2) 제조된 튜브 타입 디바이스의 일 측을 튜브 형상의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅하는 단계
단계 (b-1) 및 (b-2)는 단계 수행을 위한 시계열적 순서가 얼마든지 서로 뒤바뀔 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 포로젠은 젤라틴, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 및 헥세인으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 본 발명의 포로젠으로서, 젤라틴이 이용되는 경우, PCL-co-PGMA 공중합체를 광개시제와 함께 UV로 가교시키는 과정에 젤라틴을 함께 섞어 가교한 후, 40℃ 물에서 overnight 동안 처리하면 경화된 고분자물질 구조체로부터 젤라틴을 녹여 제거할 수 있다. 본 발명의 포로젠으로서, 염화나트륨, 이탄산나트륨, 이탄산암모늄, 폴리에틸렌글리콜, 헥세인 등이 이용되는 경우, 젤라틴과 동일한 방법에 의해 해당 포로젠을 녹여 제거할 수 있다.
포로젠 제거를 마친 이후, 몰드로부터 경화된 고분자물질 구조체를 분리하고, 충분히 세척하는 단계를 거칠 수 있다.
포로젠 제거 단계 실시 전, 후에 튜브 타입 디바이스의 일 측을 튜브 형상의 중심축에 나란한 길이(length) 방향으로 컷팅하는 단계를 실시할 수 있다.
단계 (c): 일 측이 컷팅된 튜브 타입 디바이스를 체온을 초과하는 온도 조건 하에서 혈관 삽입이 가능한 임시형태(temporary shape)로 고정시키는 단계
본 발명의 일 실시예에 있어서, 임시형태 유도를 위한 “체온을 초과하는 온도 조건”은 42℃ 이상, 43℃ 이상, 44℃ 이상, 45℃ 이상, 46℃ 이상, 47℃ 이상, 48℃ 이상, 49℃ 이상, 또는 50℃ 이상의 온도 조건일 수 있고, 보다 구체적으로 42℃ 내지 65℃, 보다 더 구체적으로 45℃ 내지 65℃, 50℃ 내지 60℃에서 임시형태를 유도할 수 있다. 이 후, 실온(1~30℃) 미만의 온도에서 고정시킬 수 있다. 보다 바람직하게는 충분히 낮은 온도, 구체적으로 예를 들면 드라이아이스 조건의 온도(약 -70℃)에서 임시형태를 고정시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 단계 (a) 내지 (c) 중 어느 한 단계의 실시 이후, 추가적 다공성 부여 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 추가적 다공성 부여는 경화된 고분자물질 구조체를 펀칭하는 것에 의할 수 있고, 구체적으로 예를들면, 바이옵시 펀치(biopsy punch)에 의해 실시할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 펨토초 레이저(femto second laser) 광원 기술을 사용하여 추가적 다공성을 부여하거나, 다공성 구조를 형성할 수 있는 몰드를 이용하여 다공을 형성시킬 수 있다. 상술한 방법들에 의해 형성된 다공 구조의 평균 직경은, 예를 들면, 100 μm 내지 1000 μm, 200 μm 내지 700 μm, 300 μm 내지 500 μm 일 수 있다. 이 때 다공률(porosity)은 스텐트 총 면적의 30 내지 80% 사이에서 조절될 수 있다. 다른 일 실시예에서 다공률은 40 내지 75%, 50 내지 70% 사이에서 조절될 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 상술한 본 발명의 다른 일 양태인 “다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구”를 제조하는 방법 중 하나에 관한 것인 바, 중복되는 내용에 관하여서는 그 내용을 원용하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 해소하기 위해 중복 기재를 생략하도록 한다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 다른 일 양태인 “다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법”에 의해 제조된 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 혈관 외벽 랩핑용 기구를 제공한다.
(b) 본 발명은 혈관 외벽 랩핑용 기구 제조 방법을 제공한다.
(c) 본 발명의 혈관 외벽 랩핑용 기구를 이용하는 경우, 혈관의 외부를 랩핑함으로써 정맥-동맥 그래프트 모델에서 혈관의 특징 차이로 생길 수 있는 비정상적인 혈관 팽창을 조절하여 와류 형성을 현저히 줄일 수 있다. 또한 디바이스 재료에 의한 재생적 염증반응으로 혈관 외벽 신생 혈관 생성을 촉진하여 저산소 상태에서 혈관을 구출하고, 정맥 혈관 근육세포를 바깥으로 유도하여 혈관 협착 방지 및 바깥 근육층 보강 등의 상승효과를 준다.
혈관 팽창을 물리적으로 효과적으로 억제할 수 있고, 혈관과 혈관 랩핑용 기구 사이의 신생 혈관 형성을 유도하여 신생 외막을 형성시킬 수 있다. 또한, 혈관 문합에 있어서 혈관 협착을 방지할 수 있다.
도 1은 다공성 혈관 랩핑 장치의 구조를 나타낸다.
도 2는 튜브 형상의 몰드 구조를 나타낸다.
도 3은 다공성 혈관 랩핑 장치 작동 원리를 나타낸다.
도 4은 혈관 랩핑 장치 상에서 hSMCs를 배양하여 세포 부착 및 증식을 관찰한 결과를 나타낸다.
도 5는 혈관 랩핑 장치 상에서 배양한 인간 평활근 세포의 모양 및 원형성(circularity) 정량 결과를 나타낸다.
도 6는 조직학적 분석 결과를 나타낸다. 펜타크롬 염색(Pentachrome staining)에 있어서, 검정색은 핵(nuclei) 및 탄력섬유(elastic fibers)를 나타내고, 노란색은 콜라겐(collagen)을 나타내며, 파란색은 세포간 물질(ground substance) 및 점액(mucin)을 나타내고, 진한 빨간색(intense red)은 피브리노이드(fibrinoid) 및 피브린(fibrin)을 나타내며, 빨간색(red)은 근육(muscle)을 나타낸다.
도 7은 면역형광염색 결과를 나타낸다. 가벼운 염증반응(mild inflammation) 유도로 인한 neoadventitia 및 신생 혈관형성(angiogenesis, neo-vasa vasorum) 실험 결과를 나타낸다.
도 8은 혈관 포장술의 협착 방지 메커니즘 확인 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: ε-카프로락톤 단량체(CL; caplolactone)와 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 공중합체를 이용한 다공성 혈관 랩핑 장치의 제조
0.1 w/v% photoinitiator (Irgacure)를 포함한 다이클로로메테인(dichloromethane)에 94% PCL-co-6% PGMA를 용해한 후, porogen(gelatin)과 1:1 w/w% 비율로 혼합하였다. 설치하고자 하는 혈관 외경 크기의 테플론(Teflon) 튜브 (디바이스 outer/외부)내부에 실리콘 튜브를 끼운 후, 사이 공간에 혼합 고분자를 분사하여 튜브 형태를 만들고 UV curing lamp system(OmniCure S2000)에서 특정 시간 (600s) 동안 자외선 가교(UV crosslinking)시켰다. 40℃ 증류수에서 24시간 이상 방치로 젤라틴을 녹여 제거하였다. 테플론 튜브 및 실리콘 튜브 제거 후 25℃ 증류수에서 1주 동안 교반 세척(shaking washing)하였다. 튜브 타입 디바이스(Tube type device)를 컷팅(cutting) 방향으로 자른 후(참조: 도 1), 55℃에서 임시 형태(temporary shape)로 유도 후, 드라이아이스(-80℃)에서 냉각·고정시켰다. 이후 biopsy punch를 사용하여 디바이스 단위 면적 당 일정한 개수의 pore (pore size: 300~500 μm)를 가진 다공성 구조를 만들고 EO gas 멸균을 시행하였다.
실시예 2: 다공성 혈관 랩핑 장치의 효과 확인
2-1. 다공성 혈관 랩핑 장치에서의 세포 행동(cellular behaviors) 확인
다공성 혈관 랩핑 장치에서 세포 독성(cytotoxicity), 부착(adhesion), 그리고 증식(proliferation)을 hSMCs(human venous smooth muscle cells)를 이용하여 in vitro에서 tissue culture polystyrene(TCPS)에서 배양한 세포들과 경향성 비교 분석을 통해 확인하였다. 세포 친화성을 Live&dead assay로 확인하였다. 또한, CCK-8(cell counting kit-8) assay를 통해 세포 부착 및 증식을 평가하였다. 또한, F-actin staining(phalloidin staining) 하여 세포 원형성(cell circularity)을 확인하였다.
세포 분주 후, 3일 차에 Live＆Dead assay를 통하여 다공성 혈관 랩핑 장치는 hSMCs의 사멸을 유도하지 않음을 확인하였다. 세포 분주 후 1일 차와 3일 차에 각각 CCK-8 assay를 이용하여, 1일 차의 값을 부착된 세포의 양(relative cell adhesion)으로, 3일 차의 세포 수를 1일 차의 세포 수로 나눈 상대 값을 증식된 세포의 비율(proliferation phenotype)로 각각 정의하였다. TCPS에 비하여 다공성 혈관 랩핑 장치에서 세포의 부착 및 증식이 저하되는 양상을 보였다. 평활근 세포가 건강할수록 증식속도가 느린 점으로 미루어 보아 랩핑 장치는 평활근 세포의 거동에 나쁜 영향을 끼치지 않음을 간접적으로 확인할 수 있었다(참조: 도 4). hSMCs 분주 후 3일 차에 고정하여 F-actin 염색(phalloidin staining)을 시행하여 세포의 모양을 관찰한 결과, TCPS와 비교하여 모양에 큰 차이를 발견하지 못하였다. 일반적인 평활근 세포는 길게 뻗은 형태의 모양을 보이므로 원형성(circularity)이 낮은 편인데, TCPS와 형상기억 고분자 위에서 서로 유사한 원형성(circularity)을 나타내었다. 결과적으로 형상기억 고분자는 TCPS와 비교하여 평활근 세포의 형질(phenotypic change)에 큰 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다(참조: 도 5).
2-2. 정맥-동맥 그래프트(vein to artery graft) 토끼 모델 수립 및 다공성 혈관 랩핑 장치 도입
토끼의 경정맥(jugular vein)의 혈류를 차단하여 두 곳을 절단하고 이를 적출하였다. 토끼의 경동맥(carotid artery)을 클램프(clamp)를 이용해 혈류를 차단하고 가운데 부위를 절단하였다. 절단된 경동맥 부위에 적출한 경정맥을 9-0 실을 이용하여 문합하였다. 그런 뒤, 문합 부위의 혈류를 확인하였다. 다공성 혈관 랩핑 장치를 문합 부위에 장착하고 40℃ saline을 흘려주어 원 형태(orginal shape)로 복원시켰다.
2-3. 다공성 혈관 랩핑 장치를 이용한 정맥-동맥 그래프트(vein to artery graft) 협착 억제 효과 확인
토끼 모델의 혈관 포장술 여부에 따른 4주 간의 혈관 협착 정도를 조직 분석을 통해 관찰하였다. 정맥-동맥 그래프트(Vein to artery graft) 모델 제작 직후 다공성 혈관 랩핑 장치를 이용한 혈관 포장술을 적용하였을 때, 4 주 후 문합 부위를 포함한 정맥부위의 협착 방지 효과를 확인하였다. H&E 염색을 통하여 정맥의 형태 및 과팽창으로 인한 크기를 관찰하였으며, 펜타크롬 염색(Pentachrome staining)을 통하여 정맥에 생성된 신생내막(neointima) 및 신생외막(neoadventitia)의 형성 정도를 확인하였다.
정상 정맥과 비교하여, 포장술을 시행하지 않은 그룹에서는(w/o external wrapping) 정맥 루멘(lumen) 및 혈관벽의 과팽창이 일어난 것을 관찰하였다. 이 그룹에서의 평균 정맥의 크기는[중막(media layer) 내경] 1450 mm로 측정되었다. 또한 신생내막증(neointimal formation)이 관찰되었다. 반면에, 포장술을 시행한 군에서는(w/ external wrapping) 포장술 미시행 군에 비해 정맥의 과팽창이 억제되었으며(평균 중막 내경= 1270 mm) 신생내막증 역시 관찰되지 않았다. 반면에 기존 혈관과 다공성 랩핑 장치 사이에 가벼운 염증반응으로 인해 신생 외막(neo-adventitia)이 형성된 것을 확인하였다(참조: 도 6).
신생혈관 형성 촉진 및 신생내막 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 Flk1, α-SMA(alpha smooth muscle actin)에 대한 면역염색을 시행하였다.
혈관 외막에는 맥관벽혈관(vasa vasorum)이 존재하며, 정맥을 박리하는 과정에서 외막 및 맥관벽혈관에 손상이 생겨 혈관 벽에 저산소 상태가 유도된다. 이러한 저산소 상태는 혈관 내 영양 및 산소 공급 불균형을 일으켜 평활근 세포의 내막(intima) 유입을 촉진하여 신생내막증을 야기하므로, 혈관 외벽에 신생 혈관형성을 유도하는 것이 필요하다. 외부로부터 이물질이 생체에 삽입되면 자연적으로 이물 반응(foreign body response)으로 인한 가벼운 염증반응이 발생한다. 즉, 혈관 포장술 과정에서 형상기억 고분자가 체내에 삽입되면 혈관 주변으로 가벼운 염증반응이 발생한다. 가벼운 염증반응은 신생 혈관형성을 유도하며, 이런 신생 모세혈관은 맥관벽혈관(vasa vasorum)의 역할을 한다. 모세혈관(Flk1) 및 평활근세포(α-SMA) 면역염색 결과, 일반 정맥에서는 모세혈관이 존재하였으며 평활근 세포는 중막 및 외막에 존재하였다. 정맥-동맥(Vein to artery) 모델 제작 이후, 포장술 미시행 군에선 모세혈관이 손상되어 재생되지 못하였으며, 이로 인하여 평활근 세포의 내막 유입이 촉진되어 혈관 협착이 유발되었다. 반면에, 포장술 시행 군에선 다공성 구조 내에서 미세혈관 구조가 발견되었고, 그로 인하여 평활근 세포가 외막 방향으로 이동하여 신생 외막을 형성하였으며, 신생 내막 형성이 억제되었다(참조: 도 7).
정맥-동맥(Vein to artery) 모델 제작 이후, 정맥은 동맥에 비해 물성이 부족하기 때문에, 상대적으로 강한 동맥압을 버티지 못하고 과팽창되는 양상을 보였다. 앞서 혈관 포장술은 혈관의 과팽창을 억제하는 효과를 가지고 있음을 확인하였다. 이러한 과팽창 및 그의 억제는 동맥에서 팽창된 정맥, 그리고 다시 동맥으로 흐르는 혈류의 패턴에 영향을 끼칠 수 있다. 혈류에 와류가 생긴다면, 혈관 내피세포 기능에 이상이 생기고(endothelial dysfunction), 이러한 이상 현상은 혈관 내피세포의 항혈전 및 항염증 기능을 억제시켜 결과적으로 평활근 세포의 내막 유입을 유도하여 협착을 야기한다. 정맥-동맥(Vein to artery) 수술 직후 및 포장술 시행 여부에 따른 정맥-동맥(vein to artery) 내벽의 모양을 CAD 파일로 구현하였고, 이를 이용하여 맥동흐름(pulsatile flow)에 따른 혈류 양상 변화를 알아보기 위한 CFD 시뮬레이션을 시행하였다. 이 때, 혈관의 내벽 모양만을 이용한 시뮬레이션을 시행하였으므로 혈관 및 고분자의 물성, 혈류에 따른 혈관의 팽창/수축 운동은 없다고 가정하였다. 그 결과, 포장술을 통해 발생한 1270 mm 이하의 정맥 팽창은 맥동흐름의 와류를 유도하지 않음을 확인하였지만, 포장술 미시행 군에서 발생한 1450 mm 정도의 정맥 팽창에서는 눈에 띄는 와류가 발생함을 시뮬레이션을 통해서 확인하였다. 즉, 혈관 포장술은 혈관 과팽창을 방지시켜 혈류의 와류 생성을 억제하여 협착을 방지함을 간접적으로 확인하였다.

Claims (16)

  1. 생체적합성 고분자 물질로 이루어진 다공성 혈관 외벽 랩핑용 기구로서,
    상기 다공성 구조의 평균 직경은 300 μm 내지 500 μm이고, 다공률은 스텐트 총 면적의 50 내지 70%이며,
    상기 혈관 외벽 랩핑용 기구는 중공(hollow)이 형성된 원통 형상의 원형태(original shape)를 갖고, 혈관이 삽입될 수 있도록 일측이 길이(length) 방향으로 컷팅(cutting)되어 있으며,
    외부 자극의 인가(apply)에 의해 일시적으로 형성될 수 있는 임시형태(temporary shape)로서, 상기 컷팅에 의해 형성된 양 말단이 이격된 곡면 또는 평면 형상을 가지며,
    상기 임시 형태는 외부 자극에 의해 혈관 외벽을 감싸도록 곡률이 증가하는 방향으로 휘어짐으로써 원형태로 복원되고,
    상기 혈관 외벽은 혈관 문합 부위의 혈관 외벽인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 혈관 문합 부위는 정맥-동맥 그래프트 부위인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 외부 자극은 온도, 물리적 힘(physical power), pH, 광(light), 전압, 또는 삼투압 조건의 변화인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 온도 조건의 변화는 체온과 비교하여 상대적으로 더 높은 온도로의 변화인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 혈관 외벽 랩핑용 기구는 체내 환경 조건에서, 복원된 원형태가 유지되는 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 고분자 물질은 ε-카프로락톤 단량체와 글리시딜 메타크릴레이트의 공중합체인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 고분자 물질은 x% PCL-co-y% PGMA이고, 상기 x% 및 y%는 각 단위체의 몰%를 나타내며, x+y=100이고, 상기 x는 92 내지 96인 것을 특징으로 하는 혈관 외벽 랩핑용 기구.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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