JP3970013B2 - 管腔形成誘導性材料および体内挿入用器具 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、管腔形成誘導性の表面を有する管腔形成誘導性材料に関し、より詳しくは、生体内における人為的な管腔形成に好適に利用可能な管腔形成誘導性材料に関する。
【０００２】
本発明の管腔形成誘導性材料を用いた場合には、例えば、生体内で組織や臓器、器官等を貫くような状態に、その材料の芯軸を配置することによって、その芯軸周囲に細胞が内腔面に露出した組織腔を誘導的に形成させることができる。この管腔形成後は、その心軸を何らかの手段で除去ないし消失させて、細胞が内腔面に露出した管腔のみを実質的に残すことにより、生体内等において人為的に、細胞により内腔面が覆われた管腔を形成することができる。
【０００３】
本発明の管腔形成誘導性材料の組織腔のサイズは使用する芯軸の太さによって決定することができるが、例えば、内径が０．１ｍｍから８ｍｍ程度まで可能である。具体的実例としては、心臓壁内に外径２ｍｍ程度の芯軸を挿入することによって、心軸の存在する場に芯軸の太さの管腔（すなわち、心臓壁の筋肉層内部に内径２ｍｍの細長い管腔）を形成することができる。このように細長い管腔が形成されると、そこに血液が流れ始めて、血管としての機能を発揮させることが可能となる。
【０００４】
その他の実例としては、緑内障における眼内圧低下のための眼球から眼房水を抜くための内径０．５ｍｍ程度の管腔創成、あるいは気管形成術、胆管形成術、腸管形成術、尿道形成術、尿管形成術、卵管形成術、精索形成術等の各種手術における管腔維持、等が挙げられる。本発明はこのような管腔の、生体内等における人為的な形成に関する。
【０００５】
【従来の技術】
従来より、生体内等において極めて細い、例えば内径６ｍｍ以下の組織管腔を作製することは極めて難しいとされている。特に内径が３ｍｍ以下の組織管腔となると、それを作製する技術は存在しなかった。しかしながら、それらよりも比較的太い組織管腔を作製する方法はいくつか知られており、芯軸を使用する方法も知られている。例えば、芯軸（比較的太いもの）を挿入することで管腔形成を行う方法としては、生体外で細胞を付着させる方法と、生体内で細胞を付着させる技術とが知られている。
【０００６】
生体内で組織を作製させる方法の代表的な技術としてはスパークス（Sparkes）による米国特許３，７１０，７７７号が挙げられ。この技術では、大腿動脈の閉塞患者において、患者の大腿部皮下組織内にあらかじめ血管移植を行う位置に一致させて金属パイプを挿入し、そのパイプ内に外径６ないし８ｍｍのシリコーン丸紐の外側にダクロン（商品名、デュポン社製のポリエステル繊維）布製人工血管を覆わせた組み合わせ物を入れ、金属パイプのみを抜去することで、血管移植を行うべき位置に、シリコーンの丸紐の周囲を布製人工血管で覆った状態で、（シリコーン丸紐＋布製人工血管）の組合せを皮下組織内に残存させる。
【０００７】
このようにして一定期間（例えば３ヶ月）経過した後に、シリコーンの丸紐のみを抜去すると、布製人工血管には細胞が絡まっていることため、患者の血管移植を行うべき位置に、布製人工血管の繊維を枠組みとした組織腔が形成されることとなる。このように人工的に形成した管を、患者自身の閉塞した大腿動脈の代わりに人工血管として使用する技術が、米国特許３，７１０，７７７号に開示されている。
【０００８】
上記したスパークスの技術は「スパークス・マンドリルグラフト」（Mandril Graft）という名称の下で市販され、臨床で広く使用された。しかしながら、このようなマンドリルグラフトを実際に使用してみると、生体内での組織形成が期待したほどには進まず、しっかりした組織形成が得られるには少なくとも３ヶ月以上の期間、生体内に挿入していなければならなかった。加えて、この様に長期間生体内に挿入した場合であっても細胞の繊維への付着状態が悪く、特にダクロン布の内側でシリコーン紐に接している部分の組織形成が不完全となりがちなため、人工血管としての機能を果たすことができなかったことが報告されている（Hallin RW, Sweetman WR: The Sparkes’ Mandril Graft. A seven year follow-up of mandril grafts placed by Charles H. Sparkes and his associates. American Journal of Surgery, １３２；２２１〜２２３，１９７６を参照）。このような背景から、スパークス・マンドリルグラフトは次第に使用されなくなり、現在では全く使用されていない。
【０００９】
上記したスパークスの技術では、上記のダクロン（ポリエステル繊維）製の布の内腔に接してシリコーンの丸紐が置かれ、生体内に挿入されていた。スパークスの考えでは、ダクロン製の布の繊維間隙に細胞が侵入することを期待されていたが、ダクロン繊維にシリコーン加工していたこと、および、それに接してシリコーンの丸紐が存在することから、生理的無活性のシリコーンの狭間にあって細胞の侵入や遊走、分裂などの細胞活動を妨げられており、また細胞への栄養補給のための体液循環にも支障を来していた。すなわち、シリコーンがいつまでも生体内に存在することが、非生理的な物質であるシリコーンに接した部分での組織形成に支障を生じていた。
【００１０】
このような、非生理的物質は、一般に瘢痕組織と呼ばれるコラーゲン線維の多い組織で取り囲まれる。これを病理原の言葉では、「被包」と呼ぶ。従って、スパークスの技術では、この被包現象により、コラーゲンで覆われた組織が形成されその表面に細胞が露出してくることは極めてまれなこととなる。
【００１１】
更にまた、スパークスの技術では、上記ダクロン（ポリエステル繊維）製の人工血管が必須となっている。このダクロン繊維に細胞が付着することで組織管が作製する。したがって、このダクロン繊維の存在は必須であった。
【００１２】
生体内で組織を作らせる技術は、生体内が細胞の増殖や遊走にとって環境的に優れていることが理論的には考えられることから、新しい手技をもって試行が繰り返された。その代表的な例が米国特許５，１７１，２６１号であり、組織を細切して播種し、人工血管として植え込む効果的な技術である。そのほか、米国特許５，８４９，０３６号、米国特許５，３９９，３５２号のように、生体内で血管の様な組織を作製する技術も開発されている。
【００１３】
血管以外の領域における生体内での管腔形成補助技術は、鼻涙管の狭窄に対して、管腔形態維持のために使用される場合がある。これらに関する先行技術としては米国特許６，２３８，３７０号、米国特許６，０８２，３６２号、米国特許５，４２３，７７７号、米国特許４，９５９，０４８号、米国特許４，３８０，２３９号等がある。
【００１４】
その他の例では、胆管に使用されるもの、食道狭窄時に使用されるものなどがあり、米国特許５，７１６，９８１号、米国特許５，１２０，３２２号にその記載があるが、意図的に周囲の細胞によって細い管腔を形成させるものではない。
【００１５】
生体内で分解吸収させる糸状の物質に関する先行技術は、非常に多く報告されている。例えば、米国特許３，９７６，０７１号の如き、かなり以前からその技術が報告されている。更には米国特許４，５１２，０３８号、米国特許５，０１０，１４５号、米国特許６，０６３，１１７号、米国特許５，５８４，８３６号、のほかにも数多くある。更に細胞成長因子や細胞等と同時に使用する先行技術としては、米国特許５，３８６，０１２号、米国特許５，８８５，８２９等もあり、更に、癒着防止の目的でも米国特許５，６１４，５１５等も報告されている。
【００１６】
これら以外にも生体内で分解吸収される物質を用いた糸や紐状の形態を採用したいくつかの技術があるが、各種臓器、器官などの中に管腔を作製させる技術、このようにしてそれを各種の組織管腔として活用する技術（すなわち、人為的な組織管腔形成・誘導技術）はなかった。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上述した従来の技術における欠点を解消した管腔形成誘導性材料を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の目的は、生体内で細胞による確実な管腔形成を誘導することが可能な管腔形成誘導性材料を提供することにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究の結果、「細胞が少くとも一部に露出した管腔内表面」を形成する性質を有する管腔形成誘導性材料を用いることが、上記目的の達成のために極めて効果的なことを見出した。
【００２０】
本発明の管腔形成誘導性材料は上記知見に基づくものであり、より詳しくは、管腔内表面の少なくとも一部に細胞が露出した管腔を形成する性質を有するものである。
【００２１】
本発明によれば、更に、中空管状体と；該中空管状体内に、少なくともその一部が挿入された管腔形成誘導性材料とを含み；前記管腔形成誘導性材料が、管腔内表面の少なくとも一部に細胞が露出した管腔を形成する性質を有する体内挿入用器具が提供される。
【００２２】
本発明によれば、更に、管腔形成誘導性材料を組織内に配置し；前記管腔形成誘導性材料を所定期間、前記組織内に留置し；前記体管腔形成誘導性材料の少なくとも一部を除去および／又は消失させて、前記組織内に管腔を形成する管腔形成方法であって；前記管腔形成誘導性材料が、管腔内表面の少なくとも一部に細胞が露出した管腔を形成する性質を有する管腔形成方法が提供される。
【００２３】
本発明においては、フィブリンおよび／又は血小板非付着性（例えば、細胞非付着性、および／又は抗血栓性を有する）の固体材料（例えば、生分解性のポリマーを構成成分として有する材料）を含む管腔形成誘導性材料を使用することによって、体内の組織や臓器内の中で、細胞による組織リモデリングを行わせ、結果的には芯軸を中心として周囲細胞による組織管腔（すなわち、細胞により内表面が覆われた管腔）形成を誘導することができる。
【００２４】
本発明の管腔形成誘導性材料を生体内に配置した場合には、そのフィブリンおよび／又は血小板非付着性に基づき、該管腔形成誘導性材料の表面への線維芽細胞（フィブロブラスト）の付着ないし侵入が防止され、毛細血管が管腔形成誘導性材料に向って伸びてゆき、ついには、この結果、管腔形成誘導性材料の周囲に組織管腔が形成される。このとき、管腔形成誘導材料に生理機能を有する因子、たとえば、内皮細胞成長因子等が保持されていると、その組織管の内表面に優先的ないし選択的に内皮細胞のごとき細胞を露出させた状態で付着させることが可能となる。
【００２５】
したがって、本発明においては、管腔形成誘導性材料の表面に接するように形成される組織管腔の内表面に内皮細胞のごとき細胞をある程度露出させた状態で付着させた後、該管腔形成誘導性材料を何らかの手段で除去することにより、上記内皮細胞のごとき細胞が次第に細胞分裂で数を増すことで内表面が細胞で被覆された「人工管腔」を生体内に残すことが可能となる。
【００２６】
これに対して、従来のスパークス・マンドリルグラフトで使用されたシリコーン材料を使用した場合には、本発明者の知見によれば、該シリコーン材料の表面にフィブリンや血小板が付着し、それを足がかりとして無数の線維芽細胞（フィブロブラスト）が優先的に付着して、該線維芽細胞がフィブロネクチンを盛んに産生し、そして、これらの細胞がコラーゲン線維を産生して、結合組織管を形成させる。このため、この結合組織管と該シリコーンとに挟まれた部分は線維芽細胞が主体となった組織が覆うこととなり、その結果、シリコーン材料の表面での線維芽細胞付着が圧倒的に優勢となるため内皮細胞の付着が実質的に抑制されて、良質な、内皮細胞を内面に持つ血管類似の「人工管腔」を生体内に残すことができなかったもの推定される。
【００２７】
上述したように、本発明においては、例えばフィブリンおよび/又は血小板非付着性（例えば、細胞非付着性、および/又は硬血栓性を有する）の固体材料（例えば、生分解性のポリマーを構成成分とする材料）を含む管腔形成誘導性材料を使用することによって、その使用部位に存在する細胞種類の特性を活かした組織管腔形成を誘導することができる。
【００２８】
本発明によれば、例えば、管腔形成誘導性材料を腹腔内に挿入することで、腹腔内に多く存在する腹腔漿膜細胞を内腔面に持つ組織管を「人工管腔」として生体内に作ることが可能となる。さらに鼻涙管の狭窄部位に挿入すると、鼻涙管内表面を覆っている表皮細胞がこの場では多い事から、その細胞によって内面が被覆された組織管を「人工管腔」として生体内に作ることが可能となる。さらに、心臓壁内や脾臓内、肝臓内などに挿入することで、そこには毛細血管を形成する内皮細胞が多いことから、内皮細胞に内面を覆わせた組織管を「人工管腔」として生体内に作ることが可能となる。
【００２９】
【発明の実施の形態】
以下、必要に応じて図面を参照しつつ本発明を更に具体的に説明する。以下の記載において量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り質量基準とする。
（管腔形成誘導性材料）
生体内に配置可能である限り、本発明の管腔形成誘導性材料の形状（断面形状、長手方向の形状、径方向の形状、等）は特に制限されない。断面形状は、取り扱いの容易性等の点からは、通常は円形であることが好ましい。他に、円形以外の形状等の任意の形態の断面であってもよく、また、管腔形成誘導性材料の部位によって不均質な部分が存在しても差し支えない。この管腔形成誘導性材料は必ずしも中空でなくともよいが、必要に応じて、中空形状を有していてもよい。
【００３０】
更に、管腔形成誘導性材料の長手方向の形状に関しても、生体内に配置可能である限り、特に制限されない。取り扱いの容易性等の点からは、通常は、ほぼ均一な径を有する方が好ましいが、その他の形状、例えばテーパー状態（すなわち、長手方向に沿って、紐状体の太さが変化する）であっても構わない。
【００３１】
本発明の管腔形成誘導性材料の外径は、形成されるべき組織管腔の形態保持性の点からは、０．１〜８ｍｍ、更には０．５〜６ｍｍであることが好ましい。
（管腔形成誘導性）
本発明の材料は、その少なくとも表面部分に、「管腔内表面の少なくとも一部に細胞が露出した管腔」を形成する性質（管腔形成誘導性）を有する材料である。本発明において、この「管腔形成誘導性」は、例えば以下のようにして測定することができる。
＜管腔形成誘導性の測定方法＞
後述する実施例１に準じて、「管腔形成誘導性」を測定すべき材料を用いて、管腔を形成させる。
【００３２】
このように形成された管腔の径方向の切片（好ましくは、厚さが５μｍ程度）を、ミクロトームを用いて作製する。この切片の内壁を構成する細胞をヘマトキシリン・エオジン染色のような一般的な染色方法と各種細胞を染め出すことのできる特殊染色等をまじえた染色方法を用いて染色した後、光学顕微鏡（倍率：２００倍程度）で観察する。この際、任意の顕微鏡視野の５ヶ所以上において、内面の長さを計測する。これをａmmとする。次に内壁面上に露出した細胞が存在すれば、その細胞が覆っている部分の内壁面の長さを測定し、これをｂmmとする。（このような切片作製、染色、および細胞数カウントの詳細に関しては、例えば文献、佐野豊著、組織学研究法、及びWilliam Bloom, Don W. Fawchett著、A textbookof histology, W.B.Saunders Company, Philadelphia等を参照することができる）。
【００３３】
本発明の材料に基づき形成された管腔においては、この露出した細胞による被覆率（算術平均）比（１００×ｂ／ａ）が１％以上であることが好ましい。この非線維芽細胞の数の比は、更には、３％以上であることが好ましく、特に５％以上であることが好ましい。
（スパークス・マンドレルによる管腔形成）
本発明の材料に代えてスパークス・マンドレル（米国特許第３，７１０，７７７号の実施例に記載の材料）を用いた以外は、後述する実施例１と同様の条件で管腔形成を行ったところ、管腔内壁は瘢痕組織（線維芽細胞＋コラーゲン）から形成されており、内壁面は、ほぼコラーゲンによって覆われていた。そして細胞による被覆率は０．１％以下であった。
（フィブリンおよび／又は血小板非付着性）
本発明の本発明の管腔形成誘導性材料は、その表面がフィブリンおよび／又は血小板非付着性を有する材料であってもよい。本発明において、「フィブリンおよび／又は血小板非付着性」は、例えば以下のようにして測定することができる。
＜フィブリンおよび／又は血小板非付着性の測定方法＞
フィルム状としたフィブリンおよび／又は血小板非付着性を測定すべき材料（大きさ：１×０．５ｃｍ程度）を、内面をシリコーンで被覆した試験管内に入れた新鮮な血液中に浸漬し、３分間３７℃で静置する。血液から該材料を取り出し、次いで生理的食塩水で軽く洗浄し、材料表面の非付着物を除去する。
【００３４】
この材料表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で任意の場所３０００倍の倍率で観察する。本発明においては、１０μｍ平方の表面にフィブリンおよび／又は血小板付着が５ケ所未満である場合に、フィブリンおよび／又は血小板非付着性が「有り」と定義する。この際、１０μｍ平方の表面は、任意に５ケ所以上を選択して観察し、結果を平均（算術平均）する。
【００３５】
上記した「フィブリンおよび／又は血小板非付着性」としては、例えば細胞非接着性（すなわち、生体内等の細胞が培養される条件下でも、その表面に細胞が付着し難い）、および／又は、抗血栓性（生体内等の血栓が形成され易い条件下でも、その表面に血栓が付着しにくい）が挙げられる。
（細胞非接着性）
本発明の本発明の管腔形成誘導性材料は、その表面が細胞非接着性を有する材料であってもよい。本発明において、「細胞非接着性」は、例えば以下のようにして測定することができる。
＜細胞非接着性の測定方法＞
フィルム状とした細胞非接着性材料（大きさ：１×０．５ｃｍ程度）を細胞培養用シャーレ（Corning，１０ｍｌ用細胞培養シャーレ）の中に入れ、そこで細胞培養を行う。この際には種々の細胞を使用することが可能であるが、一般的な細胞として線維芽細胞を選ぶことが好ましい。細胞培養液は通常の溶液を使用するが、血清は添加しない。ここに１×１０⁵個／ｍｌの細胞を播種し、３日目にフィルムを取り出し、次いで生理的食塩水で軽く洗浄し、材料表面の付着していない細胞を除去する。
【００３６】
この材料表面を走査型電子顕微鏡で２００〜２０００倍の倍率で観察する。本発明においては、１００μｍ平方の表面に細胞の付着が５個未満である場合に、細胞非付着性「有り」と定義する。この際、１００μｍ平方の表面は、任意に５カ所以上を選択して観察し、結果を平均（算術平均）する。
（抗血栓性）
本発明の本発明の管腔形成誘導性材料は、その表面が抗血栓性を有する材料であってもよい。本発明において、「抗血栓性」は、例えば以下のようにして測定することができる。
＜抗血栓性の測定方法＞
抗血栓性の測定方法は前述した「フィブリンおよび/又は血小板非付着性の測定方法」に準じる。すなわち、「フィブリンおよび/又は血小板非付着性の測定方法」で使用したと同じ条件で血液に触れさせた材料を用意する。この材料の観察も同じく走査型電子顕微鏡で倍率２００〜２０００倍を使用する。
【００３７】
その観察にあたっては、１００μｍ平方の表面に赤血球および白血球、血小板などの血球成分を取り込んだフィブリン網の付着が５カ所未満である場合に抗血栓性「有り」と定義する。この際、１００μｍ平方の表面は、任意に５カ所以上を選択して観察し、結果を平均（算術平均）する。
（固体材料）
動物（例えば、ヒト）の体内の温度において固体（ゲル状態を包含する趣旨で用いる）状態を一定期間保持することが可能である限り、該材料の種類、分子量、極性、親水／疎水性等の物性は特に制限されない。本発明の管腔形成誘導性材料の表面に内皮細胞を増殖させた後に、該管腔形成誘導性材料自体の除去が容易な点からは、その管腔形成誘導性材料の少なくとも一部が生分解性であることが好ましい。一定期間の形状の維持が可能である限り、高分子、低分子（例えば、種々のリン脂質）のいずれも使用可能である。本発明の管腔形成誘導性材料は、何らかの手段で細胞の存在する場に挿入された場合には、内皮細胞がその表面で増殖するための固体（「芯軸」と称される場合もある）として機能できる。
【００３８】
本発明において使用可能な高分子の例としては、例えば、シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリビニールアルコール、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネイト、シルク、セルロース等の合成高分子材料や天然高分子材料で生分解性のない材料や、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸―ポリグリコール酸共重合体、生分解性（３−ヒドロキシブチレート）ポリエステル重合体、ポリジオキサン、ウロキナーゼ、ポリエチレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、ムコ多糖類、フィブロネクチン、アラニン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、澱粉、デキストリン、デキストラン、アガロース、ペクチン、マンナン、およびそれらの誘導体、等が挙げられる。
【００３９】
本発明においては、必要に応じて上記固体材料を複数の層で構成してもよい。この場合においても、固体材料の表面が、上記した管腔形成誘導性材料（管腔内表面の少なくとも一部に細胞が露出した管腔を形成する性質）を有していればよい。この場合の外層（例えば、コーティング）を構成する材料の、内層を構成する材料に対する積層ないし接着手段は、特に制限されない。すなわち、この外層は、内層に対して、本発明の管腔形成誘導性材料が組織内に挿入されて、その周囲に管腔を形成するまでの間、その外層の機能を果たしていれば足りる。
（ゲル材料）
本発明の管腔形成誘導性材料は、必要に応じてゲル材料から構成されていてもよい。生体への適合性の点からは、このゲル材料は、その湿潤状態で、ハイドロゲルであることが好ましい。該ハイドロゲルの含水率は、１〜９９．５％、更には５〜８０％であることが好ましい。このゲル材料は、温度の変化に対応してゲル化する温度ゲル化性ポリマー（ＴＧＰ）であってもよい（このＴＧＰの詳細に関しては、例えば文献Yoshioka, H., Mori, Y., Tsukikawa, S. and Kubota, S., 「Thermoreversible gelation on heating and on cooling of an aqueous gelatin-poly(N-isopropylacrylamide) conjugate.」, Polym. Adv. Tech.， ９，１５５−１５８（１９９８）を参照することができる）。
【００４０】
本発明の管腔形成誘導性材料が複数の層からなる場合、必要に応じて、内層（芯）および／又は外層（コーティング）をゲル材料（例えば、ＴＧＰ）とすることができる。
（生物由来の材料）
本発明の管腔形成誘導性材料の外層には、必要に応じて、該外層の全部または一部として、細胞（内皮細胞、骨髄細胞等）等の生物由来の材料を含有させてもよい。この場合、生物由来の材料として、管腔形成誘導性材料を挿入すべき被験者ないし患者本人の細胞を使用すれば、これに基づき、少なくとも一部に細胞が露出した管腔が形成されることとなり、いわゆる「テーラーメード医療」が可能となる。
（他の特性）
本発明の管腔形成誘導性材料は、必要に応じて多孔質構造を有していてもよい。このような多孔質構造を有することは、吸着された生理機能を有する因子を効率良く徐放させる点から好ましい。該多孔質構造は、例えば、無秩序な孔の集合であってもよく、また規則的な孔の集合であってもよい。このような規則的な孔の一例たる貫通孔による管状構造の形成に関しては、例えば以下の文献を参照することができる。
「高分子溶液構造の固体材料転化に関する研究」http://www.cheme.kyoto-u.ac.jp/6koza/reserch/gel/gel.html（２００１年１２月３日ダウンロード）；
「ポリシキロサン薄膜の作製」http://www.jst.go.jp/erato/project/kks P/sks/sks-08.html（２００１年１２月３日ダウンロード）；
（１）有機けい素薄膜の製造方法
特願：平１−１３１４７８（平１．５．２６）特開平２−３１１５７９（平２．１２．２７）
（２）金属配位性有機珪素ポリマー薄膜の製造方法
特願：平１−３０９９２４（平１．１１．２９）特開平３−１６８２２６（平３．７．２２）
（３）金属配位性有機珪素ポリマーの製造方法
特願：平１−３０９９２６（平１．１１．２９）特開平３−１７０５２９（平３．７．２４）
（４）細孔構造を制御した有機シリカ多孔体及びシリカ多孔体の製造方法
特願：平２−４１４１３８（平２．１２．１０）特開平４−２１０２２７（平４．７．３１）
（５）金属酸化物薄膜の製造方法
特願：平３−６８０４７（平３．３．７）特開平４−２８０８０２（平４．１０．６）
（６）金属酸化物薄膜の製造方法
特願：平３−１８３８３６（平３．６．２７）特開平５−５０４１（平５．１．１４）
（７）坂田勘治、国武豊喜
分子組織性シリカの展開
セラミツクデータブック’９１（工業製品技術協会）ｐ．４１−４６（１９９１）
（８）坂田勘治、国武豊喜
分子組織性シリカの合成
ニューセラミックス９月号（１９９２）
（９）K. Sakata and T. Kunitake
Siloxane Polymer Films with Varied Microstructures
Chemistry Letters. No.12. p.2159-2162（１９８９）
（１０）K. Sakata and T. Kunitake
A Multilayered Ultrathin Film of Siloxane Network
J. Chem. Soc., Chem, Commun. p.504-505（１９９０）
本発明の管腔形成誘導性材料は、それを挿入する際の取り扱い上の点からは、乾燥状態（例えば、生体に挿入する前の状態）においては硬性を、および/又は、湿潤状態（例えば、生体に挿入した後の状態）においては柔軟性と屈曲性を有することが好ましい。このような特性は、例えば、上記した「ゲル材料」を使用することによって容易に実現できる。
【００４１】
上記乾燥状態を達成するためには、任意の乾燥方法が使用できる。このような乾燥方法としては、例えば凍結乾燥処理、自然乾燥（風乾）処理、等が挙げられる。
【００４２】
本発明の管腔形成誘導性材料（例えば、ポリマー）に適度な硬度を付与するために、必要に応じて、不溶化および／又は架橋してもよい。この不溶化および／又は架橋は、熱、電子線、ガンマー線、紫外線、圧力、乾燥、絡まり、等の物理的エネルギーによって行っても良く、または、ホルムアルデヒド、グルタールアルデヒド、ポリエポキシ化合物、ジアルデヒドデンプン、ヘキサメチレンジイソシアナート、等の化学的架橋剤によって行っても良い。
【００４３】
更には、前記管腔形成誘導性材料を、亜鉛、マグネシューム、鉄、アルミニューム等の金属イオンにより配位結合状態とすることにより、不溶化することもできる。
（生分解性材料）
本発明においては、管腔形成誘導性材料として、生分解性を有する材料を用いることが好ましい。この生分解性は、生体内で２４時間以上、１２ヶ月以内（更には６ヶ月以内、特に３ヶ月以内）の間に分解吸収される程度であることが好ましい。
【００４４】
この際の生分解性は、例えば以下のようにして測定することができる。
＜生分解性の測定方法＞
生分解性を測定すべき材料を１０×５ｍｍの板状の形態として、ラット（例えばウイスター系ラット）５匹の皮下組織内（ラットの背部、皮下の約５ｍｍ程度の深さ）に１０個、それぞれ挿入する。実験開始後、１匹のラットから、上記材料を１つずつ、１日後、３後、７日後、１ケ月後、２ケ月後、３ケ月後、６ヶ月後、１２ヶ月後、に順次採取して、その付近の組織とともに光学顕微鏡用の切片を作製し、染色して光学顕微鏡（倍率１００倍）で観察する。
【００４５】
本発明においては、１２ヶ月後に完全に消失していた（すなわち、完全消失期間が１２ケ月以内である）場合に、「生分解性有り」と定義する。この完全消失期間は、更には６ケ月以内（特に３ケ月以内）であることが好ましい。
（具体的な生分解性材料）
上述した生分解性を有する限り、本発明において使用可能な生分解性材料は特に制限されない。好適な生分解性材料としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、生分解性（３−ヒドロキシルブレートー４ーヒドロキシルブチレート）ポリエステル重合体、ポリエチレングリコール、ポリジオキサン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、フィブリン、キトサン、キチン、フィブロイン、セルロース、ムコ多糖類、フィブロネクチン、ラミニン、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリアミノ酸、デキストラン、アガロース、ペクチン、マンナン、およびそれらの誘導体、からなる群から選ばれた少なくとも一つ以上を構成要素として有する材料が挙げられる。これらの材料は、既に医用材料などでの使用実績がある点からは使用しやすい。しかしながら、他の材料であっても、生体内に植え込んだ後に、１２ヶ月以内（好ましくは６ヶ月以内、さらに好ましくは３ヶ月以内）に分解吸収されるような特性があれば、生体内における毒性が実質的にない限り、任意の材料を使用することができる。
（製造方法の一例）
本発明の管腔形成誘導性材料は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００４６】
ヒアルロン酸、硫酸プロタミン、ヘパリンナトリウム、分子量６０００のポリエチレングリコールをそれぞれ等量混合してゲル材料を調製し、これを塩化アルミニウムのエタノール溶液（または、３％エポキシ化合物、ＥＸ−３１３、長瀬化成株式会社、大阪、の１００％アルコール溶液）中に注射器で押し出すと、上記ゲルが紐状に固化する。これを凍結乾燥し、エチレンオキシドガスまたは紫外線や電子線等で滅菌して、本発明の管腔形成誘導性材料を得る。
（組織管形成用のメカニズム）
本発明の管腔形成誘導性材料は、従来のスパークス・マンドリルグラフトで使用されたシリコーンで観察されたような生体内非分解性の細胞活動の障害と、それに続く組織形成の不完全さを実質的に生じない。このメカニズムは、本発明者の知見によれば、以下の通りと推定される。
【００４７】
本発明の管腔形成誘導性材料は、フィブリンおよび／又は血小板非付着性（例えば、細胞非接着性および／又は抗血栓性）を少くともその表面の一部に有するため、生体内に配置した場合であっても、線維芽細胞（フィブロブラスト）を始めとする細胞の付着が少ない。また、挿入の操作によって出血が生じても、その部位での血栓形成ないしフィブリンの管腔形成誘導性材料へ付着した析出を少なくすることができる。そのため、元から存在する細胞組織と、管腔形成誘導性材料との間には線維芽細胞を始めとする細胞の接着が抑制され、したがって、この元の細胞組織−管腔形成誘導性材料との間の間隙に細胞の分裂増殖や遊走、組織形成に必要な体液や細胞培養液などの循環させうるスペースを確保することが可能となる。このようにして、該スペースには必ず液性成分が存在し、細胞間の体液が循環しうる。そのため本発明においては、この部分における内皮細胞や漿膜細胞等の、管腔の内表面を覆う性質のある細胞増殖にとって良い環境を維持させることが可能となると推定される。
【００４８】
更に、この管腔形成誘導性材料に生体内吸収性物質がヘパリンや各種細胞増殖因子を固定したり保持する力がある場合には、その管腔形成誘導性材料の周囲に細胞が急速に集められて、細胞の露出による表面被覆が得られた組織管腔形成は加速される。この時に使用する細胞成長因子やサイトカインの種類を変えることによって、人為的に種類の異なる細胞を集めて管腔を作ることが可能であるため、工夫次第で種々の新たな種類の組織管形成を人為的に行うことができる。
【００４９】
したがって、本発明の管腔形成誘導性材料を用いることにより、骨髄組織等の幼弱な細胞、種々の方向に分化する可能性のある幹細胞、多くの細胞成長因子を出す可能性のある細胞などを活用すると、多彩な組織管腔形成が可能となる（Noishiki Y, Tomizawa Y, Yamane Y, Matsumoto A: Autocrine angiogenic vascular prosthesis with bone marrow transplantation. Nature Medicine, ２：９０〜９３，１９９６）。
（使用の態様）
本発明の管腔形成誘導性材料を生体内に配置する手段は、特に制限されない。例えば、本発明の管腔形成誘導性材料がある程度の硬さを有する場合には、該管腔形成誘導性材料をそのまま生体内に挿入することも可能である。他方、必要に応じて、管腔形成誘導性材料を細胞の存在する場に挿入するための管状体（トンネルチューブ）内に、該管腔形成誘導性材料を配置し、その直後に上記管状体を引き抜くことにより、生体内部に上記の管腔形成誘導性材料を残すようにしてもよい。すなわち、本発明の管腔形成誘導性材料を芯軸として細胞の存在する場に挿入することによって、生体内で管腔形成誘導性材料が接する組織の表面に内皮細胞の如き管腔内面を覆う性質のある細胞を露出させて、それを増殖させて、組織管腔を形成させることができる。
【００５０】
管腔形成誘導性材料を生体内に配置する際には、上述したように管腔形成誘導性材料を管状体内に配置した後に、該管状体を生体内に配置してもよく、また生体組織内に管状体を挿入し、そのトンネルチューブの中に管腔形成誘導性材料（芯軸）を挿入してもよい。この場合、必要に応じて、芯軸の先端に針を付けて、あるいは先端を針状態にして、その針を用いて生体組織内に刺入させ、芯軸が組織内にある状態で芯軸を針から切り離すことによって芯軸の一部を組織内に留置することも可能である。
（形成された組織管腔）
本発明の管腔形成誘導性材料を用いて形成された組織管腔は、種々の用途に使用することができ、その用途は特に制限されない。この組織管腔は、例えば心臓への人工的冠動脈、胆汁の人工的排出路、脳脊髄液の人工的排出路、眼房水の人工的排出路、人工的尿管、人工的尿道、腹水の人工的排出路、人工的静脈、卵管の修復補助材、精索の修復補助材、血管の修復補助材（例えば、内径６ｍｍ以下の太さのもの）、鼻涙管の修復補助材、唾液管の修復補助材、人工的リンパ管、気管の修復補助材、腱鞘の修復補助材、神経管の修復補助材、肝臓内血管の修復補助材、等として使用することができる。
（インビトロにおける使用）
本発明の管腔形成誘導性材料は、インビトロでも使用可能である。例えば、この材料（例えば、ゲル）の周囲を布（例えばダクロン繊維）製のチューブで覆い、この布製のチューブに組織および／又は細胞（血管内皮細胞、尿管上皮細胞等）を絡ませることにより、インビトロにおける管腔形成が可能となる。この際、ゲルに細胞成長因子（例えば、血管内皮細胞成長因子）を吸着させておくことにより、内表面に細胞を露出させて、結果的には、それらの細胞によって内表面が覆われた管腔状の組織形成をインビトロで誘導することができる。
（スパークス・マンドリルグラフト）
後述する本発明の具体的な使用の態様との比較のため、従来の「スパークス・マンドリルグラフト」を用いた血管形成の方法について詳細に説明する。
【００５１】
スパークス・マンドリルグラフトの構成を態様を示す模式斜視図である図１を参照して、該マンドリルグラフトは、シリコーン・ロッドの周囲に、メッシュ（繊維「ダクロン」等からなる）を配置してなる。図２は、図１の拡大図である。
【００５２】
このグラフトを体内（皮下組織）に挿入して用いて血管形成を行うと、図３に示すように、外側周囲から線維芽細胞３がグラフト内に侵入し、メッシュ２の間隙を通過してシリコーン・ロッド１の表面にまで至る。
【００５３】
更に、時間の経過（１０日間程度）により、図４に示すように、線維芽細胞３はシリコーン・ロッド１を取り囲むようにして侵入し、メッシュ２の内側で、該メッシュ２と、シリコーン・ロッド１との間隙にも入り込む。侵入して来た線維芽細胞３は増殖して、メッシュ２を完全に埋め尽くす。これらの線維芽細胞３への栄養補給のために、いくつかの毛細血管４が侵入して来るが、このコラーゲン結合組織は活動性の組織ではない（筋肉のような、動きがある、エネルギーを消費する組織ではない）ため、侵入する毛細血管４の数は、それ程は多くない。毛細血管４のいくつかは、メッシュ２の間隙を通過してシリコーン・ロッド１の周辺に至る可能性があるが、シリコーンロッドに抗血栓生がないこと、及び内皮細胞誘導性がないこと等のために、その場でシリコーンロッドを取り囲む組織管内面に開口して内皮細胞をもたらすことはない。
【００５４】
更に時間の経過により、図５に示すように、侵入して来た線維芽細胞３は更に増殖して、その数を増大させるとともに、それらの細胞周辺に（自らの生存に好都合なように）無数のコラーゲン線維を産生する。その結果、この周辺は、細胞繊維性の丈夫な結合組織を形成する。
【００５５】
この際、シリコーン・ロッド１には通常の管腔臓器や管腔組織の内表面を形成する内皮細胞の様な細胞が付着できないため、シリコーン・ロッド１は線維芽細胞３やコラーゲン線維に囲まれ、それらとシリコーン・ロッド１との間にはある程度のスペースが生じて、組織液がその間隙を満たす。この結合組織の表面は主としてコラーゲン線維であり、所々に線維芽細胞３が見られる程度である。しかしながら、その表面近くの線維芽細胞も必ず細胞周囲にコラーゲン線維を産生するため、常に細胞はコラーゲン線維網に取り囲まれており、そのため、シリコーンロッドを取り囲む組織管内面に直接露出する事はない。毛細血管４はこの結合組織の近くまで来る可能性があるが、シリコーンロッドに抗血栓生がないこと、及び内皮細胞誘導性がないこと等のために、内皮細胞がこの結合組織の表面に来ることはない。
【００５６】
図６に示すように、シリコーン・ロッド１を引き抜いた後には、該引き抜きにより、あたかもメッシュ２を枠組みにしたような形態の結合組織の管腔１ａが形成される。スパークスの考えによれば、この管腔１ａを人工血管として使用することとなる。この管腔１ａは、多くの線維芽細胞３と、コラーゲン線維５とによって形成された結合組織の管である。該結合組織は、ごく少数の毛細血管４を含むが、この毛細血管４が、管腔１ａの内壁に露出することは、殆ど無い。管腔１ａの内壁（内腔面）は、線維芽細胞３と、コラーゲン線維５とからなる。
【００５７】
このような生体内の状況下では、上述したように、生体内での組織形成が期待したほどには進まず、しっかりした組織形成が得られるには少なくとも３ヶ月以上の期間、生体内に挿入していなければならなかった。加えて、この様に長期間生体内に挿入した場合であっても細胞の繊維への付着状態が悪く、特にダクロン布の内側でシリコーン紐に接している部分の組織形成が不完全となりがちなため、人工血管としての機能を果たすことができなかった（野一色泰晴、山根義久：Sparkes Mandril Graftの問題点、人工臓器、７（３）５１４−５１７．１９７８）。
（本発明の管腔形成誘導性材料の態様）
本発明において使用可能な態様の例を示す。図７は、本発明の管腔形成誘導性材料の基本的な態様を示す模式断面図である。この態様の管腔形成誘導性材料は、固体材料の円筒１０からなる。この態様の円筒１０の直径は、細い（例えば、２ｍｍ程度）が好ましい。上述したように、この円筒１０は、ハイドロゲルその他の生分解性材料であることが好ましい。この円筒１０を血管形成に使用する際には、該円筒１０の表面は、細胞非接着性および抗血栓性を有することが極めて好ましい。この円筒１０を構成する材料としては、（通常は、管腔形成後に引き抜くことを前提として）生分解性材料以外の材料を用いてもよい。
【００５８】
必要に応じて、円筒１０を構成する材料は、種々の生理活性物質（成長因子、抗生物質、等）を含有または吸着でき、且つ該生理活性物質を徐放可能な材料であってもよい。
【００５９】
図８は、内層（芯軸）１１の周囲に、外層１０ａを配置した態様を示す。この態様においては、外層１０ａを構成する材料として、図７の円筒１０を構成する材料と同様のものを使用可能である。他方、内層１１は、（通常は、管腔形成後に引き抜くことを前提として）生分解性材料以外の材料を用いてもよい。この態様は、外層１０ａの力学的な強度を補強する際に有利である。また、外層１０ａのみで充分な力学的な強度を有する場合には、内層１１を必ずしも必要としない（すなわち、中空の外層１０ａのみで、本発明の管腔形成誘導性材料として使用可能である）。
【００６０】
更に、外層１０ａとして生分解性材料を用いる場合には、（芯軸１１が露出する可能性があるため）芯軸１１の表面も細胞非接着性および抗血栓性を有することが極めて好ましい。
【００６１】
図９は、中空の多孔質外層１２ａからなる態様を示す。この多孔質外層１２ａには、必要に応じて、上記生理活性物質、細胞、組織片等を含有させ、および／又は絡ませることができる（例えば、これらの添加物を溶液状態にして多孔質外層１２ａ内に配置することができる）。内層１１は、力学的な強度を補強する等の目的に応じて、必要に応じて配置すればよい。
（心臓壁内の血管形成への応用）
本発明の管腔形成誘導性材料を心筋組織内に挿入して、心臓壁内に血管腔を形成する態様について説明する。このように心臓の虚血部分に血管腔を形成することにより、外科手術的に血流再開が不可能な患者、またはカテーテルを用いても救命不可能な心筋梗塞部分でも、血流を再開させることができる。図１０および図１１は、このような手法で血管腔を形成した心臓（イヌ）の心臓壁の写真であり。
【００６２】
図１２は、この態様に好適に使用可能な本発明の管腔形成誘導性材料（例えば、ゲル状）の一例を示す。この材料２０は、乾燥状態でも湿潤状態でもよい。心臓に適用する際には、取り扱い上の便宜の点から、長さ３〜１０ｃｍ程度、太さ１〜３ｍｍ程度の材料が好ましい。
【００６３】
図１３は、このゲル材料を体内に挿入するための静脈留置針を示す。この静脈留置針は、金属製の内針２１と、柔軟なプラスチックからなる外筒カテーテル２２を組み合わせた二重構造を有する。体内に挿入後に、内針を除去して、筒カテーテル２２を体内に残す。このような静脈留置針に代えて、インターベンショナルに、心臓内部からアプローチしてもよい。
【００６４】
図１４（ａ）は心臓２３の模式図であり、手術的に修復不可能な冠動脈２４の枝の閉塞による心筋虚血部分２５を示す。２６は、大動脈を示す。心臓において、太い冠動脈に関しては、カテーテルを使用して拡張させたり、手術的にバイパスを造る等の手段で血流の維持は可能であるが、細い冠動脈の枝が閉塞した場合の虚血状態の改善は、従来は不可能であった。この態様の方法によれば、このような虚血部分２５に新たな血管を作ることができる。
【００６５】
図１４（ｂ）は、この虚血部分２５を通って健常部に向けて、上記した二重構造の静脈留置針を刺入した状態を示し、図１４（ｃ）は、その静脈留置針の内針２１を除去して、外筒カテーテル２２を心臓内に残した状態を示す。図１４（ｄ）は、外筒カテーテル２２の中に、ゲル材料２０を挿入する状態を示す。図１４（ｅ）は、ゲル材料２０を挿入し終わった状態を示す。この後、外筒カテーテル２２を除去することにより、ゲル２０を心筋内に留置する。
【００６６】
図１４（ｆ）は、ゲル２０を（物理的除去または生分解により）除去した後に、新たな血管腔２７が形成された状態を示す。このようにして、健常な部分の血液が、新たな血管腔２７を通って、虚血していた部分に流れて行く。
（心筋組織の説明）
上記の態様を説明するための参考として、心臓組織自体の特徴について説明を付加しておく。
【００６７】
図１５は、心筋組織の横断面図である。この図に示したように、心筋においては、筋細胞３０の間隙にも、毛細血管３１がくまなく配置され、これらの毛細血管３１から、筋細胞３０は豊富な酸素と栄養を常に受け取り、休むことなく、収縮・緊張と、弛緩・緩和とを、繰り返すことができる。この毛細血管３１は、血管内皮細胞３２が互いに合わさって、管腔を形成したものである。
【００６８】
図１６は、心筋組織の縦断面図を示す。このように、縦断面においては、筋細胞３０と毛細血管３１が交互に平行に並んでいることが多い。図１７（切断した状態）に示すように、シャープな針を用いて、心筋組織を穿孔して、一次的な管腔３３を形成することができる。この際には、筋細胞３０、毛細血管３１ともに、この図に示すように切断される。
【００６９】
血管内皮細胞３２を出来る限り傷付けない点からは、鋭利な刃（または、静脈留置用のカテーテル、ニードル・バイオプシーの針）で機械的に穿孔することが好ましい。またはレーザ光線を用いても、このような一次的な管腔３３を形成することができるが、このレーザ光線による場合には、管腔３３周囲の細胞はレーザ光線によって悉く死滅しているため、これらの細胞の組織修復能力も殆ど死滅化する傾向があるため、レーザー光線の使用は好ましくない。
【００７０】
図１８（穿孔直後の状態）に示すように、心筋層の切断直後には、多くの毛細血管３１が断裂されて、直ちに出血し、この血液はしばらくして筋細胞３０の破断面等に触れて凝固して血栓３４を形成する。この結果、穿孔によって管腔３３を貫通させても、結局は血栓３４により塞がれてしまうことが一般的である。
【００７１】
図１９（血栓形成後の変化）に示すように、血栓組織３４内には、２〜３日後には周囲から遊走可能な細胞３５が泳ぐように出てくる。このような遊走可能な細胞３５として、最も多いのは、（直ぐ近くに存在していた）血管内皮細胞３２である。血栓内に出てきた内皮細胞３２は組織修復に有利に働くため、より原始的な低級な細胞（例えば、線維芽細胞）へと変化する（このような現象は「脱分化」と称される）。このように内皮細胞３２が管腔３３の被覆という本来の機能を果たすことができない場合、脱分化現象によって、種々の細胞と同様に（成熟した細胞でも）線維芽細胞へと変化して、組織の修復に動員される。
【００７２】
図２０（血栓修復の最終状態）に示すように、脱分化現象により産生された線維芽細胞や、元々その付近にあったごく少数の線維芽細胞などの細胞３５ａは、血栓内に遊走し、そこで細胞分裂による増殖を行うと同時に、それらの周囲に次第にコラーゲン線維３６を産生すると同時に、血栓を形成していたフィブリン網は繊維素溶解現象によって溶解され、最終的には維芽細胞３５ａとコラーゲン線維３６とからなる細胞線維性結合組織となる。更に数ケ月後には、維芽細胞３５ａの数も減少し、コラーゲン線維３６を主体とした瘢痕組織３７となる。
【００７３】
レーザ光線で穿孔させた臨床例、および動物実験の結果においては、殆ど全てがこのような瘢痕組織３７が形成され、穿孔により作成した孔そのものがその太さを維持している例はなかった（Gassler N. Wintzerito, stubbe HM, Wullbrand A. Helm chem U. Trans myocardial laser revasculanization. Histological features in human nonxespouder Myocardium. Circulation 1997. Jan. 21:95(2)371-5）。
（本発明の材料を用いる例）
本発明の管腔形成誘導性材料を用いる一例を、詳細に説明する。図２１（穿孔時の状態）においては、図１７に示したような穿孔と同時に、またはその直後に、本発明の管腔形成誘導性材料（この例ではゲル）４０を該穿孔に挿入して、空間をゲル４０で占拠させている。
【００７４】
図２２（ゲル挿入後の組織修復）においては、穿孔により生じた空間内にゲル４０が存在しているため、この空間を血栓が占める事ができない（したがって、穿孔によって作られた管腔の開存性は維持される）。この間に、組織修復のための細胞が動員される。この際に心筋の内部で遊走・分裂等が可能な細胞は、前述したように内皮細胞３２である。毛細血管３１の切断端のそれぞれから、一時に内皮細胞３２が遊走を始め、細胞分裂を繰り返して、傷害を受けた場に出てくる。
【００７５】
本発明のゲル４０は通常は抗血栓性（または細胞非付着性）を有するため、内皮細胞３２はゲル４０の表面には付着せず、傷害を受けた筋細胞３１の破断面を覆う内皮細胞３２ａとなる。この際には、内皮細胞３２ａは血管の内面を覆うという本来の機能を果たすため、脱分化は生じないため、内皮細胞３２ａ から線維芽細胞は産生されない（内皮細胞３２ａの脱分化が生じたとしても、ごく僅かである）。更に、ゲル４０の周囲は血液で満たされることとなるが、ゲル４０は通常は抗血栓性（または細胞非付着性）を有するため、凝血せず、血流は流動性を保持する。
【００７６】
動物実験では３日後あたりに図２３（ゲル消失と血管腔の完成）に示すような上記した内皮内皮細胞３２ａによる被覆が観察される。したがって、ゲル４０は１週間程度で消失してもよく、また物理的に取り除いてもよい。
【００７７】
ゲル４０の消失により、内面が内皮細胞３２ａで覆われた血管構造３７が形成され、血圧の高い方から低い方へと血液が流れる。すなわち、虚血部分と健常部分とを結ぶようにゲル４０が挿入されていれば、健常部分の豊富な血液が、虚血部分へと流れる。これにより、虚血部分を修復することが可能となる。
（下肢血管の修復）
次いで、本発明の管腔形成誘導性材料を下肢血管の修復に用いる例を示す。
【００７８】
図２４は、正常なヒトの右足の、主な動脈５０の走行を示す。図２５は、動脈硬化症や糖尿病性の血管閉塞の場合は、この図の符号５１および／又は５２に示すような閉塞が見られる場合がある。閉塞５１の場合には人工血管を用いるバイパス手術が可能であり、閉塞５２の場合は自家静脈を用いた手術が可能である。
【００７９】
図２６は膝部より下の動脈が閉塞する場合を示すが、このような閉塞を示す患者が最近急増している。この図２６のような閉塞５３の場合には、それに用いる人工血管が開発されておらず、手術的には根治する事ができない。したがって、リハビリを行って、小さな側副血行路が発達するのを待つ他に手段がないのが現状である。しかしながら、閉塞している距離が長いため、発育してくる側副血行路で足首以下の末梢の動脈まで届かないことが多く、足首あたりから下の切断を余儀なくすることが多いのが現実である。このような患者においては、本発明の技術を好適に応用することが可能である。例えば、図２７に示すように、本発明の管腔形成誘導性材料たるゲル紐５４を動脈欠損部分の近くに挿入しておけばよい。例えば、このゲル紐５４に毛細血管を誘導するような因子（血管増殖因子，Angiogenic Growth Factor）を固定しておくことにより、そのゲル紐５４に向かって多くの血管５５を新生させることができる。さらにゲル５４の周囲にも、本発明の技術の特徴として、内皮細胞によって覆われた管腔を作ることが可能であるため、このように作られた管腔を介して多くの毛細血管が繋がり、そしてそれらのいくつかが、閉塞せずに、関存して残っている動脈へ繋がる可能性がある。この様な連絡がつけば．このゲル５４によって作られた管腔を通って、足首まで血液を送ることが可能となる。すなわち、本発明によれば、側副血行路を誘導して作ることのできる末梢血管に繋ぐべき血管網を形成することができる。
（血管網形成の原理）
上記血管網形される原理を、以下に説明する。
【００８０】
図２９に示すように、例えば、血管増殖因子が固定されたゲル５４を組織の中に入れると、その血管増殖因子が徐放され、周囲から無数の毛細血管５５がゲル５４に向かって新生する。このようにゲル５４の周囲に多くの血管が集まると、ゲル５４は、通常は細胞非付着性を有しているため、ゲル５４の周囲にカプセル腔５６が形成される。ますが、この力ブセル腔５６に集まってきた毛細血管５５の断端が到達して、その力ブセル腔５６に関口すると，毛細血管を形成する内皮細胞５７がゲル５４周囲のカプセル５６の内面を覆い始める。これにより、ゲル５４を取り巻く内皮細胞５６で覆われた管腔５６が形成される。この管腔５６は、いわば血管腔のような状態になり、この現象によって、新生し集まってきた毛細血管５５がお互いに「交通網」を有することとなる。
【００８１】
このような状態になったところで、ゲル紐５４を（例えば、吸収により）消失させる、あるいは手術的にゲル５４を除去すると、図３１に示すように、内皮細胞５７によって内腔が完全に覆われた菅腔５６、つまり新生血管腔が形成される。すなわち、このゲル５４によって、長い血管腔５６と、それに向かった無数の毛細血管５５が繋がった「ハブ」状態の血管網が形成される。そうなると、閉塞せずに関存していた動脈５８から延びてくる側副血行路５９の一部とも、この図に示すようにつながりを持つことができる。この結果、周囲の血管との良好な交通網が出来上がる。これが図２８に示したような「側副血行路を誘導して作ることのできる末梢血管に繋ぐ血管網の形成」であり得る。
【００８２】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
【００８３】
【実施例】
実施例１
脱イオンを行った蒸留水中で、２％ヒアルロン酸（商品名：ヒアルロン酸ナトリウム、鶏冠製、和光純薬工業株式会社（大阪市）製）、０．０２％プロタミン（商品名：硫酸プロタミン、鮭製、和光純薬工業株式会社（大阪市）製）、０．０２％ヘパリン（商品名：ヘパリンナトリウム、豚肝臓製、和光純薬工業株式会社（大阪市）製）の混合溶液（混合比＝１：１：１）を作製し、これをもとにゲル紐を作製した。このゲル紐は、具体的には以下のようにして作製した。
【００８４】
上記のゲル材料を５ｍｌの注射器に入れ、注射針を付けずにそのまま０℃以下に冷却した。これを１００％エタノール中に押しだし、凍結させた状態のゲル紐を得た。
【００８５】
上記により得たゲル紐を凍結乾燥した後にエポキシ化合物（ＥＸ−３１３，長瀬化成株式会社、大阪）で架橋した。これらの凍結乾燥および架橋は、具体的には以下のようにして行った。
【００８６】
すなわち、凍結乾燥装置として、東京理科工業株式会社（東京）製のフリーズドライヤーを使用し、上記ゲル紐を−２０℃に冷却した後に３時間かけて減圧し、乾燥させることにより、凍結乾燥を行った。架橋は、３％エポキシ化合物のエタノール溶液を用意し、この中に上記ゲル紐を入れた。次いで、３時間５０℃に加熱した。
【００８７】
上記により作製したゲル紐は、太さが１ｍｍ、長さが４ｃｍであって、１６ゲージのエラスター針（商品名：サーフロー１６Ｇ×２‘／２、テルモ株式会社製）の中に容易に挿入することができた。
【００８８】
成犬（ビーグル犬、雌、３才）をペントバルビタールによる全身麻酔下に開胸し、心臓を露出させて、左心室の壁に上記エラスター針を刺し、更に、上記で作製したゲル紐（太さ１ｍｍ）を、該エラスター針の中に挿入することにより、犬の心室壁内にゲル紐を留置した。そのゲル紐の長さは４ｃｍであった。ゲル紐留置後、エラスター針の内針の太さに相当するプッシャー棒を用いて、ゲル紐だけを心臓内に残すようにしつつ、エラスター針を引き抜いた。
【００８９】
この処置後、感染防止のための抗生物質を投与し（商品名：セファメジン、藤沢薬品工業株式会社製を筋肉内注射で投与、投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）、通常のイヌ用飼料を与えて、上記犬を維持した。２週間経過後に、犬の心臓を採取して肉眼的に、および顕微鏡（倍率×１０〜４００倍）により観察したところ、紐状ゲルは消失しており、ゲルの挿入された部位に、長さ４ｃｍ、内径１ｍｍの組織腔が形成されていた。このように形成された管腔の中には血液が流れており、更に、該管腔中には、血栓組織はみられなかった。
【００９０】
光学顕微鏡（ニコン株式会社製、倍率×２００倍）による観察では、その上記管腔形成誘導性材料の表面に増殖させて細胞により形成された管腔の壁には、正常の血管壁の内面にみられる血管内皮細胞が覆っていた。このことから、組織管腔は血管としての機能を果たしていることが判明した。すなわち、意図したところに血管腔ができたことが明らかとなった。
【００９１】
実施例２
肝硬変症（四塩化炭素投与による方法により、人工的に肝硬変症を誘発させた）の犬（ビーグル犬、雌、５才）を実験動物として得た。この犬の門脈圧は亢進しており、約５０ｍｍＨｇであった（測定機器：マノメータ付き多用途観視装置、日本光電株式会社（東京）製）。
【００９２】
上記の肝硬変誘発に関しては、例えば以下の文献を参照することができる。
Nature (http://www.natureasia.com/japan/research-h/medicine/archive/0107/?)（２００１年１２月３日ダウンロード）
July, 2001「血管のＣＢ１受容体に作用する内因性カンナビノイドは、進行した肝硬変でみられる血管拡張状態に関わっている」
http://www02.so-net.ne.jp/~miyashit/06.html（２００１年１２月３日ダウンロード）
「ウイルス性慢性Ｂ型肝炎に対するＤＤＢの治療効果」
Brandao CG, Ferreira HH, Piovesana H. Polimeno NC, Ferraz JG, de Nucci G, Pedrazzoli J Jr.: Development of an experimental model of liver cirrhosis in rabbits. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000 Dec; 27(12): 987-90.
Kawasaki H.: Development of tumor in the course of spontaneous restoration of carbon tetrachloride induced cirrhosis of the liver in rats. Kurume Med J.1965; 12(1): 37-42.
Stenger RJ. : Concentric lamellar formations in hepatic parenchymal cells of carbon tetrachloride-treated rats. J Ultrastruct Res. 1966 Feb; 14(3): 240-53.
実施例１におけると同様の方法により、長さは４ｃｍで、太さは２ｍｍのゲル紐を製造した。
【００９３】
実施例１においてはゲル紐を犬の心臓壁内に挿入したが、本実施例では上記ゲル紐（長さ４ｃｍ、太さ２ｍｍ）を、実施例１と同様の方法で、上記肝硬変症の犬の肝臓内の肝左葉の中央部分に向けて肝門部より挿入した。ゲル紐留置後、実施例１と同様の方法でエラスター針を引き抜いた。
【００９４】
この手術の後、２ヶ月経過して、門脈圧を測定したところ、門脈圧は２５ｍｍＨｇに低下していた。そこで門脈内に造影剤（商品名：アンギオコンレイ、第一製薬株式会社（大阪）製）を５ｍｌ注入してＸ線検査したところ、ゲル紐を挿入した部分に新たな血管ができていて、肝臓内で門脈と静脈系とのバイパス血管が形成されていることが判明した。
【００９５】
上記犬の肝臓を取り出して、光学顕微鏡（倍率×２００倍）で観察したところ、その部分のゲル紐はすでに消失しており、肝臓内部に新しい血管が形成されていることが判明した。
【００９６】
実施例３
２％ヒアルロン酸（商品名：ヒアルロン酸ナトリウム、鶏冠製、和光純薬工業株式会社（大阪市）製）、４％デキストラン（商品名：デキストラン４００，０００和光純薬株式会社（大阪）製）の混合溶液（混合比＝１：１）を作製し、この混合溶液を用いて実施例１と同様にゲル紐を作製した。更にこのゲル紐を実施例１と同様に凍結乾燥した後、１モル濃度の塩化鉄アルコール（エタノール）溶液中に室温で１０分間浸漬することにより、ゲル中のヒアルロン酸の金属錯体を作らせることで不溶化させた。
【００９７】
このように作製したゲル紐は、太さ１．５ｍｍ、長さ４ｃｍであり、１４ゲージのエラスター針の中に挿入することが可能であった。
【００９８】
ウサギ（雄、１才）の肝臓を左葉部分に相当する部位で選択的に肝臓内胆管を、１−０ポリエスエル糸を用いて結紮して、作用部分の胆汁流出を阻害する手術を行った。その結果、肝臓の左部分では胆汁の排出がきわめて悪くなり、その部分の肝臓が腫大してきた。
【００９９】
前述の処置を行って１週間が経過した後に、前記で作製したゲル紐を１４ゲージのエラスター針を用いて、肝臓の左葉部分から右葉部分へ貫通する様に挿入した。ゲル紐留置後、エラスター針の内針の太さに相当するプッシャー棒を用いて、ゲル紐だけを肝臓内に残すようにしつつ、エラスター針を引き抜いた。
【０１００】
上記手術後２週間経過した後に肝臓を調べると、肝臓内に、ゲル紐を挿入していた部分に位置して管腔ができており、ゲル紐はすでに分解吸収されていた。このようにして新たに形成された管腔の中を胆汁が流れて折り、結果的には新たな胆汁流出路が肝臓内に形成されていた。このようにして左側の肝臓の腫大は消失していた。光学顕微鏡（倍率×２００倍）での検査では、この新たに形成された胆汁流出路の壁は、通常の肝臓内胆管の内面に存在する細胞と同じ細胞が覆っていた。
【０１０１】
実施例４
２％ヒアルロン酸（商品名：ヒアルロン酸ナトリウム、鶏冠製、和光純薬工業株式会社（大阪市）製社製）、０．２％ヘパリン（商品名：ヘパリンナトリウム、豚肝臓製、和光純薬工業株式会社（大阪市）製）の混合溶液（混合比１：１）を作製し、この混合溶液を用いて実施例１と同様にゲル紐を作製し、実施例３と同様に０．１モルの塩化鉄アルコール溶液に浸漬し、ヒアルロン酸の金属錯体を作らせることで不溶化した。作製したゲル紐は、太さ０．５ｍｍ、長さ２ｃｍであり、２０ゲージのエラスター針の中に挿入することが可能であった。
【０１０２】
鶏（雌、４ヶ月）の脚の腱鞘を、一般の手術手技に準じて清潔下に開き、この一部を切除した後に、作製したゲル紐をエラスター針とともに挿入して、腱鞘を不完全に閉じた。
【０１０３】
次にゲル紐をエラスターの中に留置後、プッシャーロッドをエラスターの中に徐々に押し込みつつエラスター針を引き抜くことで、ゲル紐を、一部切除された腱鞘の部分に留置した。
【０１０４】
上記手術後２週間経過して腱鞘部分を開くと、腱の癒着はなくて、この部分に新たな腱鞘が形成されていた。挿入したゲル紐はすでに消失していた。光学顕微鏡（×２００倍）による観察では、新たに形成された腱鞘部分には、正常な腱鞘の内面を覆う細胞がそれを覆っていた。
【０１０５】
実施例５
実施例１と同様の方法で２％ヒアルロン酸、０．０２％プロタミン、０．０２％ヘパリンの混合溶液（混合比＝１：１：１）を作製し、この混合溶液を用いて実施例１と同様にゲル紐を作製し、凍結乾燥した後にエポキシ化合物（ＥＸ−３１３，長瀬化成株式会社、大阪）で架橋した。作製した紐を、用手的に圧迫して、太さを０．４ｍｍの糸状として、更に糸の先端にまっすぐな、長い針（株式会社ニプロ製、長さ６３ｍｍ、太さ１．１０ｍｍ）を血管内留置針（商品名：八光エラスター２型、八光メディカル株式会社製）を用いて装着した。
【０１０６】
犬（ビーグル犬、雄、２才）の左前足の付け根の部分の結合組織をリンパ節を含めてことごとく取り去る手術を行った。このような手術を行った後に１ヶ月経過して、左右の前足の太さを測定し、手術を行った左側の脚の太さが著しく太くなっている犬において、以下の手術を行った。
【０１０７】
作製した針の付いた糸を、皮下組織や筋肉内を通して、前脚の前腕部分から前胸部へ、１０本の糸を縫い込んで、その部位１０本のゲル紐を留置した。これはリンパ液などの組織液の流れが悪くなっている状態に対しての手術である。
【０１０８】
上記手術後、１ヶ月経過して前腕の太さを検討すると、それぞれ、約１０％ほど、腕は細くなっていた。トリパンブルー染色液（商品名：トリパンブルー、和光純薬株式会社（大阪市）製）を皮下組織に注入すると、糸を縫い込んだ部分に、その染色液の流れる経路が形成されていることが判明した。光学顕微鏡（×８０倍）による観察では、この部分に、きわめて細い管腔が形成されており、その部分を組織液が流れていることが判明した。
【０１０９】
実施例６
実施例１と同様に、デキストランと硫酸プロタミンとへパリンとを混合（混合比＝１：１：１）して、少量の水を加えて練り合わせたゲル紐を作製し、それを１２時間自然乾燥した。その太さは２ｍｍで、長さは８ｃｍであった。作製したゲル紐を、イヌ（ビーグル犬、雄、５才）大の後足である下肢の皮下組織内（つま先から１５ｃｍ程度の位置、深さ１０ｍｍ程度）に挿入した。
【０１１０】
ゲル紐の挿入後２週間経過して、その皮下組織内挿入部を開いてみると、ゲル紐は吸収されており、その部分に向かって無数の毛細血管が集まってきており、ゲルの存在していた部分には管腔が形成されていた。
【０１１１】
このようにして形成された管腔の内腔を光学顕微鏡（×１００倍）で観察すると、内腔面を構成する組織はコラーゲン線維と線維芽細胞によって覆われた結合組織であったが、その内面の約５０％（面積比）は内皮細胞で覆われていた。
【０１１２】
実施例７
富士システムズ株式会社製のシリコーンの丸紐（外径３ｍｍ、長さ８ｃｍ）の表面をプラズマ処理（プラズマ処理装置：ピンホールテスターー、東京高周波電気炉株式会社製；プラズマ照射条件、３０ｋＶ、１ＭＨｚ、３０秒間、）によって親水性化した後に、ゼラチン（商品名：サクシニール化ゼラチン、株式会社高研製）にへパリン（商品名：ヘパリンナトリウム、和光純薬株式会社製）を混ぜたゲル（混合比＝１０：１）を作って塗布し、１２時間自然乾燥させた。そのあと、紫外線でゼラチンを架橋した（紫外線照射条件：５００マイクロワット・ｍｉｎ／ｃｍ²）。
【０１１３】
このようにして作製した紐の周囲にポリエステル繊維で作製したメッシュのチューブ（商品名：マイクロニット、ゴラスキー社製）で覆った。このようにして得たチューブを、実施例６と同様の方法で犬の下肢の筋肉内（深さ１０ｍｍ程度）に挿入し、３週間放置した。
【０１１４】
３週間後、シリコーンの紐の断端部分を約ｌｃｍ切開してシリコーンの丸紐を抜去したところ、シリコーンの丸紐の周囲にはポリエステル繊維を枠組みとした結合組織の管が形成されていた。光学顕微鏡（倍率５０倍から２００倍）でこの結合組織を観察したところ、ポリエステル繊維のメッシュを取り囲んでコラーゲンと線維芽細胞の多い結合組織の壁ができていたが、この結合組織の壁の中には無数の毛細血管が認められた。更に、この壁の内腔面を光学顕微鏡（×１００倍）で観察したところ、約５５％の部分が内皮細胞によって覆われていた。すなわち血管壁に酷似した壁が形成されていた。
【０１１５】
さらに新生してきた毛細血管を連続切片（大きさ２０ｍｍ×１０ｍｍ程度）の光学顕微鏡（倍率５０倍及び２００倍）観察によって追求したところ、組織の周囲に既に存在していた比較的太い動脈と繁がってていることが判明した。すなわち、新生した毛細血管は、既に存在していた周囲動脈との血管網を形成していた。
【０１１６】
以上の実施例に示すとおり、本発明では容易に一面が平滑面を有する管腔組織形成が短期間のうちに、生体内で得られることが判明し、本発明の効果が顕著に現れていることが明らかとなった。
【０１１７】
【発明の効果】
本発明のフィブリンおよび／又は血小板非付着性を有する材料を含む管腔形成誘導性材料は、生体内に配置された場合にも、該材料表面への線維芽細胞付着を効果的に抑制することが可能となる。これにより、例えば該材料を浮遊状態とし、該材料を取り囲む組織表面に内皮細胞や中皮細胞の層を形成させることにより、その表面への内皮細胞の侵入を容易にし、細胞誘導型の組織管腔を形成することができる。本発明の管腔形成誘導性材料は、特に細い管腔を形成させるために有利である。
【０１１８】
本発明の管腔形成誘導性材料に細胞増殖因子を併用する態様においては、更に積極的に、かつ選択的に細胞の侵入と遊走等の細胞活動を誘発することができるため、意図した細胞構成による組織を作製することが更に容易となる。
【０１１９】
本発明の管腔形成誘導性材料は、その少なくとも一部のフィブリンおよび／又は血小板非付着性を有する材料の存在に基づき、形成される管腔の内面を平滑にすることが容易である。
【０１２０】
本発明管腔形成誘導性材料を生体内分解吸収される物質で形成した態様においては、生体内で内皮細胞等により管腔が形成された後には、その管腔形成誘導性材料は実質的に吸収されているようにすることが容易である。したがって、管腔形成誘導性材料を除去する操作を省略することができ、後の管腔の機能維持における障害を除去することが容易である。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来のマンドレルの例を示す模式斜視図である。
【図２】図１の拡大図である。
【図３】図１のマンドレルへ線維芽細胞が侵入する状態を示す模式斜視図である。
【図４】図１のマンドレルのロッドとメッシュの間へ線維芽細胞が侵入する状態を示す模式斜視図である。
【図５】マンドレル内へ侵入した線維芽細胞がコラーゲン線維を産生して結合組織を形成する状態を示す模式斜視図である。
【図６】図５の状態からロッドを引き抜いた状態を示す模式斜視図である。
【図７】本発明の管腔形成誘導性材料の基本的な態様の一例を示す模式断面図である。
【図８】本発明の管腔形成誘導性材料の他の態様の一例を示す模式断面図である。
【図９】本発明の管腔形成誘導性材料の他の態様の一例を示す模式断面図である。
【図１０】本発明の管腔形成誘導性材料を用いて、犬の心臓壁内に形成された管腔の一例を示す断面写真である。
【図１１】本発明の管腔形成誘導性材料を用いて、犬の心臓壁内に形成された管腔の他の例を示す断面写真である。
【図１２】本発明の管腔形成誘導性材料の基本的な態様の一例を示す模式斜視図である。
【図１３】本発明の管腔形成誘導性材料を組織内に挿入するためのデバイスの一例を示す模式斜視図である。
【図１４】図１４（ａ）〜（ｆ）心臓の虚血部分に対して本発明の管腔形成誘導性材料を適用した態様の一例を説明するための模式斜視図である。
【図１５】心筋組織の一例の横断面図である。
【図１６】心筋組織の一例の縦断面図である。
【図１７】図１６の心筋組織に穿孔した状態を示す断面図である。
【図１８】心筋組織内穿孔内で血栓が形成された状態を示す断面図である。
【図１９】図１８の心筋組織内穿孔内への細胞の遊走を示す断面図である。
【図２０】血栓修復の最終的な状態を示す断面図である。
【図２１】心筋組織内の穿孔に本発明の管腔形成誘導性材料が挿入された状態を示す断面図である。
【図２２】図２１の管腔形成誘導性材料挿入部における組織修復の状態を示す断面図である。
【図２３】管腔形成誘導性材料挿入部における、該材料消失後の状態を示す断面図である。
【図２４】正常なヒト右足における動脈の走行の一例を示す模式図である。
【図２５】ヒト右足において膝より上の動脈が閉塞した一例を示す模式図である。
【図２６】ヒト右足において膝より下の動脈が閉塞した一例を示す模式図である。
【図２７】図２６において、管腔形成誘導性材料を挿入した一例を示す模式図である。
【図２８】管腔形成誘導性材料により形成された管腔への毛細血管の接続の一例を示す模式図である。
【図２９】本発明の管腔形成誘導性材料に向かう毛細血管の新生の一例を示す模式断面図である。
【図３０】本発明の管腔形成誘導性材料により形成されたカプセル状空間の内面を内皮細胞が覆う状態の一例を示す模式断面図である。
【図３１】図３０から管腔形成誘導性材料を消失させた状態の一例を示す模式断面図である。
【図３２】図３１の管腔に対する既存の側副血行路の接続の一例を示す模式断面図である。
【符号の説明】
１…シリコーン・ロッド
２…メッシュ
３…線維芽細胞
４…毛細血管
５…コラーゲン線維

Claims (9)

1. 紐状固体材料の形状を有し、且つ、該紐状固体材料の表面が、管腔内表面の少くとも一部に細胞が露出した管腔を形成する性質を有する、生体内に埋め込んで使用するための管腔形成誘導用材料であって；
   該管腔形成誘導用材料の表面全体が、ハイドロゲル形成性材料で構成され；且つ、該ハイドロゲル形成性材料が、湿潤状態でハイドロゲルを形成する材料である管腔形成誘導用材料。
2. 前記紐状固体材料の表面が、フィブリンおよび／又は血小板非付着性を有する請求項１記載の管腔形成誘導用材料。
3. 少なくとも一部に生分解性材料を含む請求項１または２に記載の管腔形成誘導用材料。
4. 前記紐状固体材料の表面が、細胞非接着性および／又は抗血栓性を有する請求項１〜３のいずれかに記載の管腔形成誘導用材料。
5. 医用材料である請求項１〜４のいずれかに記載の管腔形成誘導用材料。
6. 前記管腔形成誘導用材料が、生理機能を有する因子、それらのいずれかの複合体または誘導体の群から選ばれた一つ以上を保持可能である請求項１〜５のいずれかに記載の管腔形成誘導用材料。
7. 前記生理機能を有する因子が、抗生物質、蛋白、脂質、多糖類、酵素、抗生物質、ホルモン、サイトカイン、ヘパリン、プロタミン、ウロキナーゼ、血液抗凝固剤、細胞成長因子、細胞成長抑制因子、それらのいずれかの複合体または誘導体の群から選ばれた一つ以上である請求項６に記載の管腔形成誘導用材料。
8. 前記管腔形成誘導用材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸ーポリグリコール酸共重合体、生分解性（３−ヒドロキシルブチレート−４−ヒドロキシルブチレート）ポリエステル重合体、ポリジオキサン、ポリエチレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、フィブリン、キトサン、キチン、フィブロイン、セルロース、ムコ多糖類、フィブロネクチン、ラミニン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ポリアミノ酸、澱粉、デキストリン、デキストラン、アガロース、ペクチン、マンナン、およびそれらの誘導体、からなる群から選ばれた一つ以上を含む請求項１〜７のいずれかに記載の管腔形成誘導用材料。
9. 中空管状体と；該中空管状体内に、少なくともその一部が挿入された管腔形成誘導用材料とを含み；
   前記管腔形成誘導用材料が、紐状固体材料の形状を有し、且つ、該紐状固体材料の表面が、管腔内表面の少くとも一部に細胞が露出した管腔を形成する性質を有する、生体内に埋め込んで使用するための管腔形成誘導用材料であって；
   該管腔形成誘導用材料の表面全体が、ハイドロゲル形成性材料で構成され；且つ、該ハイドロゲル形成性材料が、湿潤状態でハイドロゲルを形成する材料である体内挿入用器具。

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