DE19940750A1 - Träger für Analytbestimmungsverfahren und Verfahren zur Herstellung des Trägers - Google Patents

Träger für Analytbestimmungsverfahren und Verfahren zur Herstellung des Trägers

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DE19940750A1
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capillaries
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Fritz Staehler
Cord F Staehler
Peer F Staehler
Hans Lindner
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Febit Ferrarius Biotechnology GmbH
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Abstract

Es wird ein Träger für Analytbestimmungsverfahren angegeben, umfassend eine Vielzahl von Kanälen, insbesondere Kapillarkanälen, wobei in den Kanälen eine Vielzahl von unterschiedlichen Rezeptoren, insbesondere durch Belichtung, immobilisiert ist. Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Trägers beschrieben.

Description

1. Anwendungsgebiet der Erfindung 1.1 Hintergrund
Für die Grundlagenforschung in den Biowissenschaften und für die medizinische Diagnostik sowie einige andere Disziplinen ist die präzise Detektion biologisch relevanter Moleküle in definiertem Untersuchungs­ material von herausragender Bedeutung. Dabei liegt die genetische Information in Form einer enormen Vielfalt von unterschiedlichen Nu­ kleinsäuresequenzen vor, der DNA. Die Realisation dieser Information führt über die Herstellung von Abschriften der DNA in RNA meist zur Synthese von Proteinen, die ihrerseits häufig an biochemischen Reaktionen beteiligt sind. Sekundär werden dadurch zahlreiche organische, teils niedermolekulare, Verbindungen auf- und abgebaut.
Die Detektion von bestimmten Nukleinsäuren und die Bestimmung der Abfolge der vier Basen in der Kette der Nukleotide (Sequenzierung) liefert wertvolle Daten für Forschung und angewandte Medizin. In der Medizin konnte in stark zunehmendem Masse durch die in vitro-Diagnostik (IVD) ein Instrumentarium zur Bestimmung wichtiger Patientenparameter entwickelt und dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt werden. Für viele Erkrankungen wäre eine Diagnose zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt ohne dieses Instrumentarium nicht möglich. Hier hat sich die genetische Analyse als wichtiges neues Verfahren etabliert (z. B. Infektionskrankheiten wie HIV und HBV, genetische Prädisposition für bestimmte Krebsarten oder andere Erkrankungen, Forensik). In enger Verzahnung von Grundlagenforschung und klinischer Forschung konnten die molekularen Ursachen und (pathologischen) Zusammenhänge einiger Krankheitsbilder bis auf die Ebene der genetischen Information aufgeklärt werden. Diese Entwicklung steht allerdings noch am Anfang, und gerade für die Umsetzung in Therapiestrategien bedarf es stark intensivierter Anstrengungen. Insgesamt haben die Genomwissenschaften und die damit verbundene Nukleinsäureanalytik sowohl zum Verständnis der molekularen Grundlagen des Lebens als auch zur Aufklärung sehr komplexer Krankheitsbilder und pathologischer Vorgänge enorme Beiträge geleistet. Darüber hinaus liefert die genetische bzw. gentechnische Analyse bereits heute ein breites diagnostisches Methodenspektrum.
Die weitere Entwicklung in der medizinischen Versorgung wird durch die Explosion der Kosten belastet, die mit entsprechend aufwendigen Verfahren verbunden sind. Hier muß nicht nur auf die Realisation der Möglichkeiten an diagnostischem und therapeutischem Nutzen gedrängt, sondern auch eine Integration in ein tragfähiges, finanzierbares Gesundheitssystem vorangetrieben werden.
Eine Anwendung entsprechender Technologien in der Forschung kann ebenfalls nur dann in breitem Umfang und auch im akademischen Bereich erfolgen, wenn die damit verbundenen Kosten reduziert werden.
1.2 Bedarf
Die Entwicklung der Genomwissenschaften und die Entschlüsselung des Erbgutes stehen noch am Anfang der Entwicklung, ebenso die Realisation des diagnostischen Potentials einer genetischen bzw. gentechnischen Analyse. Die bisher etablierten Verfahren sind meist arbeitsaufwendig und relativ ineffizient, was sich in Kosten und Kapazität z. B. an Informa­ tionsgewinn niederschlägt. Wichtigste Neuerung ist die Entwicklung von sog. Oligonukleotid-Arrays, bei denen eine sehr große Anzahl von relativ kurzen Oligonukleotiden definierter Sequenz auf einer festen Matrix (meist Silizium) angekoppelt sind und dadurch für eine parallele Hybridisierung komplementärer Sequenzen im Untersuchungsgut zur Verfügung stehen. Die aufwendige Herstellung und der hohe Preis lassen die Vermarktung als Massenprodukt zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber nicht zu.
1.3 Anwendungsfelder
  • - In vitro Diagnostik und klinische Diagnostik
    Durch deutlich preiswertere Systeme soll die Anwendung in der Routine möglich werden, z. B. für
    • - Infektionskrankheiten (HIV, HBV etc.) und deren Subtypen,
    • - Onkologie (Tumorfrüherkennung, Tumorklassifizierung, z. B. Typ und Status),
    • - genetische Prädisposition
  • - Biologische Grundlagenforschung, insbesondere Genomik Erfassung von sehr vielen Meßpunkten im untersuchten System, z. B. alle exprimierten Gene; daraus wird sich ein enormer Erkennt­ nisgewinn in der biologischen Grundlagenforschung (Entwicklungs­ biologie, Stammzellkultur, Tissue-engineering, Transplantations­ medizin, Regeneration) ableiten, der auch zu wichtigen Durchbrüchen in der Biomedizin und zu entsprechenden Anwendungen führen wird.
  • - Forensik
    Wie für die Verwendung von DNA GenChips der Firma Affymetrix gezeigt wurde (Science 280: 1077-1082) kann durch entsprechende biochemische Rahmenbedingungen in der Hybridisierung zwischen Punktmutationen in der Basenabfolge unterschieden werden. Mit dem hier beschriebenen System ist damit ein breit angelegtes Screening möglich.
  • - Lebensmittelanalytik Durch diese Erfindung sollte das rasche, kosteneffektive Analysieren von Lebensmitteln z. B. auf das Vorhandensein bestimmter Gene hin möglich werden.
  • - Screening von medizinischen Produkten
    Die Herstellung z. B. von Blutpräparaten ist immer noch mit einem hohen Aufwand für die Sicherheitsvorkehrungen zur Reinheit verbunden. Ein Zeit- und kosteneffektives Screening solcher Proben wird mit dieser Erfindung möglich werden, um z. B. eine Kontamination mit infektiösem Material zu verhindern (HIV, HBV etc).
2. Stand der Technik
Bei BioChips handelt es sich um miniaturisierte hybride Funktionselemente mit biologischen und technischen Komponenten, z. B. an der Oberfläche immobilisierte Biomaterialien, die als spezifische Interaktionspartner dienen können (z. B. DNA-Oligonukleotide) und eine Silizium Matrix. Meist sind diese Funktionselemente in Reihen und Spalten angeordnet, man spricht dann von BioChip arrays. Da tausende von biochemischen Funktionselementen auf dem BioChip angeordnet sein können, müssen diese mit mikrotechnischen Methoden hergestellt werden.
Vor allem in den USA wird die Entwicklung von miniaturisierten BioChips mit enormen Mitteln vorangetrieben. Die wichtigsten in diesem Umfeld tätigen Firmen sind im folgenden aufgelistet:
Affymetrix, Beckman Instruments, Blue Chip Biosystems, Caliper Techno­ logies, Cura-Gen, Genometrix, Gene Trace Systems, Hyseq, Incyte Pharmaceuticals, Molecular Tool, Nanogen, Pharmacia, Synteni, Third Wave Technologies, Vysis.
Bisher bekannte BioChips lassen sich nach folgenden Kriterien klassifizieren:
  • - Nachweisprinzip:
  • - Chromatographische Verfahren
  • - Interaktion von Analyten mit fester Phase, meist immobilisierter Interaktionspartner (z. B. Hybridisierung von Nukleinsäuren an DNA-Oligonukleotide).
  • - Detektionsverfahren (optisch, elektrisch).
    • - Markerbasiert (z. B. Absorption, Fluoreszenz oder Lumineszenz) oder markerfreie Nachweisverfahren (Lichterzeugung zum Reaktions­ nachweis).
    • - Zuordnung des Analyten zu seinem Träger [Festphase]
      (ARRAY mit mehr als einem immobilisierten Interaktionspartner pro Träger oder SINGLE mit nur einem immobilisierten Interaktionspartner pro Träger).
    • - Herstellungsverfahren (z. B. Oligonukleotide direkt auf dem BioChip lichtaktiviertsynthetisieren, fertig synthetisierte Oligonukleotide spotten, Beads oder Tubes beschichten).
    • - Trägerarten (Glas-Chips, Kunststoff-Chips, Mikrotiterplatten, Tubes oder Beads).
    • - Präsentation zur Detektion (seriell, parallel).
    • - Optische Detektion (seriell im Scanner oder parrallel mit einer CCD-Kamera).
Unter den aufgeführten Firmen verwendet lediglich Affymetrix das Prinzip der Photolithographie für eine "high density" Erzeugung von DNA-Arrays auf einer planaren Oberfläche, wodurch sie die Parallelisierung der Detektion von Oligo-Sequenzen mit Abstand weitesten voran getrieben haben.
GenChip von Affymetrix Inc., Santa Clara, Kalifornien:
  • - Neuartige in situ Synthese von DNA-Oligonukleotiden auf planaren Chips in hoher Dichte (Juli 98: bis 64.000 unterschiedliche Oligos auf 1 cm2).
  • - Herstellungsverfahren basiert auf der in der Halbleiter-Industrie verwendeten und optimierten Photolithographie, wobei eine lichtaktivierbare Bindung von Oliogos an die Chipoberfläche, sowie an bereits vorhandene Oligos, verwendet wird.
  • - Herstellungsdauer beträgt aufgrund einer Vielzahl von Verfahrensschritten mehrere Stunden.
  • - Serielle optische Detektion des planaren Chips in einem Fluorescensscanner.
  • - Hybridisierungsdauer der Probe auf einem Chip ca. 1.5 Stunden. Erste Produkte (Sequenzierchip für Tumormarker p53 Exons 2-11, Brustkrebsgen BRCA1 Exon 11, HIV Gene Chip).
  • - Kosten zur Zeit im Bereich mehrere hundert Dollar für einen GenChip, dazu wird noch die Detektionseinheit benötigt.
3. Gegenstand der Erfindung und damit gelöste Aufgabe
Gegenstand der Erfindung ist ein Träger nach Anspruch 1 (nachstehend auch als BioChip oder FCC-Chip bezeichnet) für Analytbestimmungs­ verfahren, umfassend eine Vielzahl von Kanälen, insbesondere Kapillar­ kanälen, wobei in den Kanälen eine Vielzahl von unterschiedlichen Rezep­ toren immobilisiert ist. Die Kanäle sind vorzugsweise Mikrokanäle mit einem Querschnitt im Bereich von 10 bis 1000 µm.
Bevorzugte Ausgestaltungen des Trägers sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 4. Vorzugsweise enthält der Träger definierte Flächenbereiche mit jeweils gleichen Rezeptorspezies. Die Kanäle sind vorzugsweise auf mindestens einer Trägeroberfläche angeordnet. Die Rezeptoren sind insbesondere aus Nukleinsäuren und Nukleinsäureanaloga ausgewählt. Der Träger ist vorzugsweise zumindest im Bereich der Kanäle optisch transparent.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Trägers der vorstehend genannten Art, umfassend die Schritte:
  • a) Bereitstellen eines Trägerkörpers umfassend mindestens einen Kanal,
  • b) Leiten von Flüssigkeit mit Bausteinen für die Synthese polymerer Rezeptoren durch den Kanal oder die Kanäle des Trägerkörpers,
  • c) orts- oder/und zeitspezifisches Immobilisieren der Rezeptorbausteine an jeweils vorbestimmten Positionen in dem Kanal oder in den Kanälen und
  • d) Wiederholen der Schritte (b) und (c) bis die gewünschten Rezeptoren an den jeweils vorbestimmten Positionen synthetisiert worden sind.
Bevorzugte Ausgestaltungen des Verfahrens sind Gegenstand der Ansprüche 6 bis 18. Das Immobilisieren erfolgt gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform durch Belichtung. Vorzugsweise erfolgt der Aufbau des Rezeptors am Trägerkörper durch mehrere aufeinanderfolgende Immobili­ sierungsschritte von Rezeptorbausteinen. Der Träger nach der Erfindung findet vorzugsweise in einem Verfahren zur Bestimmung von Analyten in einer biologischen Probe Verwendung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuer Träger (im folgenden "BioChip") als Basis für die Verwendung der photolithographischen Synthese einzelner Basen (G, A, C und T) oder ganzer Oligonukleotide (Basen-Sequenzen) zur Bildung einer hochparallelen, -planaren und -dichten Anordnung (Array) dieser Oligonukleotide in einer festen Trägermatrix (Chip).
Der neue BioChip, der "Fraktal Capillary Chip - FCC", besteht vorzugsweise aus einer Struktur aus Mikrokanälen, z. B. Kapillaren in einem durchsichtigen, flachen Körper. Die flüssigen Einsatzstoffe werden bei der DNA-Chip­ synthese, durch die Kapillaren im Chip geführt und binden, lokal lichtaktiviert, an den Kapillarwänden. Damit werden die technischen Vorraussetzungen für eine schnelle, effiziente und damit kostengünstige Herstellung von BioChips geschaffen, was den breiten Einsatz dieser BioChips ermöglichen wird. Dichte und Parallelität liegen in der gleichen Größenordnung wie bei Konkurrenzprodukten (z. B. GenChip von Affymetrix), mit mehreren hunderttausend definierten Oligonukleotiden auf einem Träger. Der Vorteil der neuen Chips liegt in den günstigeren physiko-chemischen Eigenschaften der Strömungs- und Benetzungsvorgänge in den Kapillaren im Vergleich mit einer einheitlichen Oberfläche.
Die Chip-Produktion besteht aus der Erzeugung des Trägerkörpers aus einem geeigneten, lichtdurchlässigen Material sowie dem biochemischen Beschichtungsvorgang (coating) der Wände der einzelnen Kapillaren so daß anschließend die Oligonukleotide in den Kapillaren synthetisiert werden können (labeln). Hierbei werden in den einzelnen Kapillaren im Chip, mittels Photoaktivierung durch eine geeignete Lichtquelle einzelne Basen oder ganze Basen-Sequenzen (Oligos) ortsspezifisch angelagert. Dadurch entstehen in jeder Kapillare eine Vielzahl an Meßpunkten (spezifische Bindungs- bzw. Hybridisierungsstellen), wobei jeder Meßpunkt aufgrund seiner individuellen Basen-Sequenz-Kombination für die Hybridisierung und anschließende Detektion eines spezifischen DNA-Fragmentes dient. Die Meßpunkte sind in einer Dimension des planaren Chips durch die Wände der Kapillaren von einander getrennt und entlang der einzelnen Kapillaren wird zwischen zwei benachbarten Meßpunkten bei der photoaktivierten Bindung ein entsprechender Freiraum gelassen. Es entsteht ein hoch paralleler, hoch integrierter Meßpunkt-Array (DNA-Chip-Array). Aufgrund der Möglichkeit des Multiplexens von Oligo-Sequenzen und parallelen Kapillaren (Details siehe Kapitel 5) ist eine Reduktion der Herstellzeiten auf 1/4 bei der Verwendung einfacher Basen, 1/8 bei Dinukleotiden und auf 1/16 bei Trinukleotiden durch entsprechendes Multiplexing der Oligos (Einsatzstoffe) und der zu benetzenden Kapillaren möglich. Damit wird auch eine flexible Anpassung an Kundenwünsche, der "massgeschneiderte" BioChip, möglich.
Für die Analyse wird das Untersuchungsmaterial (z. B. DNA, RNA in Lösung) durch die Kapillaren geführt und erhält Gelegenheit zur Hybridisierung an komplementäre Stränge, sofern diese vorhanden sind. Zur Detektion und Auswertung der jeweiligen DNA-Hybridisierung werden hochauflösende, parallele CCD-Chips verwendet. Das Lichtsignal wird durch ein geeignetes Nachweisverfahren (Stand der Technik) erzeugt. Es sind aber auch neue Detektionsverfahren anwendbar. Bei der Detektion kann auf optisch abbildende Linsensysteme verzichtet werden, wenn die Größe der Kapillaren so gewählt wird, daß jeder Meßpunkt eine ausreichende Anzahl Pixelelemente des Farb-CCD-Chips überdeckt. Durch diese direkte Nutzung (keine Optik) hoch paralleler CCD-Matrix Chips mit einer großen Anzahl (derzeit 8 Mio. Farbpixel pro 1 cm2; Stand der Forschung: 30 Mio. Farbpixel pro 1 cm2) an Pixeln (optischen Sensoren) ist es möglich eine Vielzahl von Lichtsignalen parallel zu detektieren (siehe BioScanner der Firma Genometrix). Damit wird versucht, auch bei der Detektionseinheit statt teurer optischer Anordnungen auf ein in großer Stückzahl und zu niedrigen Preis gefertigtes High-Tech Produkt zurückzugreifen.
Die Erfindung deckt somit folgende Anforderungen in der klinischen DNA-Diagnostik ab:
  • - Eine Vielzahl an simultan bestimmbaren DNA-Sequenzen (erreicht durch hoch integrierte, miniaturisierte FC-Chips und eine hochauflösende optische Detektion).
  • - Kostengünstige Tests (Multiplexing in der Produktion [s.o.], billige "Disposable"-Chips zum Beispiel aus Spritzguß, einer schnellen Synthese bei der Produktion und eine schnelle Hybridisierung bei der Analyse aufgrund kleinerer Volumina und günstiger Benetzungsvorgänge, der Reduktion der Einsatzstoffe durch die Strömungsgeometrie des Chips etc.).
  • - Schnelle Auswertung (erreicht durch die parallele optische Auswertung in planarer Anordnung [DNA-Chip Array]).
  • - Kostengünstiges Analysesystem (erreicht durch den Verzicht auf teure, mikrosystemtechnische und optische Komponenten).
  • - Sicherstellung der Qualität sowohl bei der Produktion, als auch bei der Analyse (erreicht durch definierte Strömungsvorgänge im Chip).
Die Verwendung der Photoaktivierung von chemischen Reaktionen im Bereich der DNA-Chip-Synthese wird erst in Kombination mit der Technologieplattform des "Fraktal Capillary Chip - FCC" zum Durchbruch kommen, da hierdurch die Produktionskosten für einen einzelnen BioChip, bei gleichzeitiger Qualitätsverbesserung, um den Faktor 10-100 reduziert werden können. Dadurch wird zum ersten mal eine kostengünstige, massiv parallele, hoch integrierte und gleichzeitig einfach miniaturisier- und automatisierbare DNA-Chip-Technologie zur Verfügung gestellt.
4. Grundzüge des Lösungsweges
Der prinzipielle Lösungsweg in diesem System basiert auf der biochemischen Synthese von Oligos an die Oberflächen einer Vielzahl von Kanalwänden. Diese Kanäle sind in einem Träger angeordnet. Die Synthese erfolgt mit den Rezeptorbausteinen, z. B. entsprechenden Basen oder mehrbasigen Oligonukleotiden (Basen-Sequenzen) vorzugsweise über eine lichtaktivierte ortsspezifische Bindung. Die Benetzung dieser spezifisch mit Rezeptor bestückten Kanäle mit den zu untersuchenden DNA-Analyten und der anschließenden Detektion der Bindungsreaktion über geeignete signalgebende Gruppen, z. B. optisch nachweisbare Gruppen, schließt das Verfahren ab.
4.1 Kapillar Chips - FCC als Trägermatrix
Die Chip-Produktion besteht aus der Erzeugung des Trägerkörpers aus einem geeigneten, lichtdurchlässigen Material sowie dem biochemischen "Labeln" (Synthese) der Wände der einzelnen Kapillaren. Die spezifische Synthese kann entweder direkt bei der Chip-Produktion oder erst beim Anwender erfolgen.
Für die Trägerkörper können unterschiedliche Materialien (z. B. Glas oder Kunststoff) verwendet werden. Wichtig ist, daß die Wände der Kapillaren sowohl für die Anregungswellen bei der lichtaktivierten Synthese sowie die Lichtwellen (ggf. Anregung und Reaktionssignal) bei der anschließenden Detektion (Analyse) gut durchlässig sind. Je nachdem welches Material eingesetzt wird, müssen die Wände der Kapillaren beschichtet werden, damit die erste Ebene an Basen - lichtaktiviert - an der Oberfläche binden kann.
Die Geometrie der Chips entspricht beispielsweise einer "Scheckkarte", wobei die Größe der von den Kapillaren bedeckten Fläche von dem zur Detektion verwendeten CCD-Chip bestimmt wird (derzeit typische Abmessungen 25 × 37 mm). Für die Kapillaren im planaren Chip sind unterschiedliche Herstellverfahren einsetzbar. Hierbei ist der Einfluß der Querschnittsgeometrie der Kapillaren zu berücksichtigen, welcher großen Einfluß auf die entstehenden strömungstechnischen Kapillarkräfte und die Möglichkeit der Reinigung der Kapillaren hat. Als Herstellverfahren kann man zum Beispiel Laser, Fräsen, Ätztechniken oder Spritzguß verwenden.
Bei der Anordnung der Kapillaren in der Ebene sind die folgenden Aspekte zu berücksichtigen: Verwendet man eine Vielzahl an parallelen Kapillaren, so kann man die Zeiten bei der Synthese minimieren, allerdings ist die Benetzung bzw. Befüllung der einzelnen Kapillare entsprechend komplex. Hat man im anderen Extrem nur eine einzige lange Kapillare, so ist die Synthese entsprechend langsam, da das Multiplexing von Kapillaren zu Basen oder ganzen Oligos nicht verwendet werden kann und alle Vorgänge nur seriell nacheinander ablaufen können. Der Vorteil nur einer Kapillare liegt in der Analyse, wo die Probe an jedem Meßpunkt in allen Kapillaren vorbeiströmt.
4.2 Nukleinsäureanalytik mittels Oligo-chips - Grundprinzip
Wie bereits für mehrere Anordnungen gezeigt (z. B. Molekular Medicin Today, 9/97, S. 384-389; Trends in Biotechnology, 11/97, S. 465-468) kann die Hybridisierung von Nukleinsäuresträngen an eine meist kurze komplementäre Sequenz, ein sog. Oligonukleotid oder Oligo, für die Sequenz-Analyse verwendet werden. Dazu werden hochdichte Anordnungen synthetischer Oligos auf einer festen Matrix erzeugt und erlauben multiple parallele Hybridisierungsexperimente. Führendes Verfahren (August 98) ist eine photolithographische und damit lokale Aktivierung von Synthese-Vorstufen. In Anlehnung an die aus der Mikroelektronik entlehnte Technik werden die parallelen Anordnungen als Chips bezeichnet.
Durch eine massive Erhöhung der Zahl an "Meßpunkten", d. h. definierten Oligos an definiertem Ort, wird eine enorme analytische Kapazität geschaffen.
Die zu untersuchende Probe enthält normalerweise DNA oder RNA. Diese muß eventuell isoliert und in einem Amplifizierungsschritt (z. B. PCR) vermehrt werden und erhält dabei eine Markierung, z. B. ein Fluoreszenzlabel.
Durch ausreichend viele Meßpunkte ist auch eine Sequenzierung eines DNA Moleküls möglich (Sequencing-by-Hybridization SBH, siehe BioTec 3/98, S. 52-58), andere Anwendungen zeigen die Bestimmung von Punkmutations-Polymorphismen (d. h. Unterschiede zwischen Individuen in einzelnen Basen in einem definierten DNA Abschnitt) und erlauben u. a. eine Identifizierung von solchen Polymorphismen bei hunderten von Probanden parallel (Science 280, 5/98, S. 1077-1082).
Erstmals wird auch die Untersuchung von ganzen Genomen und des Gen-Expressions-Status ganzer Zellen möglich (z. B. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95, 3/98, S. 3752-3757).
Die hier beschriebene Erfindung läßt demnach die Anwendung einer Vielzahl von etablierten Verfahren zur Untersuchung von Nukleinsäuren und genetischem Material zu. Damit ist gleichzeitig ein starker Anstieg solcher Anwendungen und damit ein enormer wissenschaftlicher Fortschritt verbunden, da erwartet wird, daß der "Fraktal Capillary Chip - FCC" eine solche Technologie flexibler als die vorhandenen Verfahren und zu deutlich niedrigeren Kosten bereitstellt.
4.3 Lichtaktivierte Synthese von Rezeptoren, z. B. Oligonukleotiden und kurzen Peptiden an den Kapillarwänden
Beim Aufbau von Rezeptoren auf dem Träger werden in den einzelnen Kapillaren im Chip, mittels Photoaktivierung durch eine geeignete Lichtquelle (GenChip von Affymetrix: 365 nm mit 14 mW pro cm2 bei 2 cm Lauflänge in einer Quarzküvette) einzelne Rezeptorbausteine, z. B. Basen (G, A, C, T) oder Oligonukleotid-Sequenzen (etwa 2 bis 4 Basen lang) ortsspezifisch angelagert. Alle Kapillaren werden wie bei der GenChip-Produktion von Affymetrix sequentiell mit G, A, C und T gefüllt und entlang der Kapillaren ortsspezifisch mit hochauflösendem Licht bestimmter Wellenlänge und Intensität bestrahlt. Zwischen den Beschichtungszyklen werden die Kapillaren entsprechend gespült, um nicht gebundene Rezeptorbausteine zu beseitigen.
Hierdurch entstehen in jeder Kapillare eine Vielzahl an Meßpunkten (spezifische Bindungs- bzw. Hybridisierungsstellen), wobei jeder Meßpunkt aufgrund seiner individuellen Basen-Sequenz für die Hybridisierung und anschließende Detektion eines spezifischen DNA-Fragments dient. Die Meßpunkte sind in der einen Dimension des Trägers durch die Wände der Kapillaren von einander getrennt und in der zweiten Dimension, entlang der einzelnen Kapillaren, wird zwischen zwei benachbarten Meßpunkten bei der Photoaktivierung ein entsprechender Freiraum gelassen.
Die Photolithographie kann auch weiterhin für die lichtaktivierte Bindung der Basen verwendet werden. Es können aber auch andere Verfahren eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt wird ein Belichtungsverfahren unter Verwendung einer LCD-Lichtquellenmatrix (Flüssigkristallanzeige-Matrix), deren Matrixpunkte bzw. Lichtquellenelemente gezielt steuerbar sind, insbesondere hinsichtlich der Farbe und der Intensität des Lichtes. Mit einer solchen LCD-Matrix können also jeweils benötigte zweidimensionale Belichtungsmuster auf einfache Weise insbesondere rechnergestützt erzeugt werden. Die bevorzugte Photoaktivierung der Oligos bei der Herstellung des FCC-Chips erfolgt direkt durch den LCD-Chip. Die hierfür benötigte Wellenlänge von 365 nm (oberer UV-Bereich nahe dem sichtbaren Licht) läßt sich, sofern noch nicht verfügbar, leicht z. B. durch einen Wechsel der Hintergrundlichtquelle im LCD-Chip erreichen.
4.4 CCD-Chip-Detektion der spezifischen Nachweisreaktion
Wie beschrieben soll die Bindung eines DNA-Analyten direkt oder indirekt zu einem Lichtsignal führen. Dies kann beispielsweise durch ein Anregungslicht (Fluoreszenz) oder durch Photonenemission (Lumineszenz) erfolgen. Zur Signaldetektion wird ein CCD-Chip verwendet, der direkt unter dem FC-Chip plaziert wird. Die Anregungslichtquelle wird über dem FC-Chip plaziert und es wird entsprechend im Durchlichtverfahren gemessen.
Jedes Lichtsignal wird auf dem CCD-Chip erfaßt, und zwar sowohl nach Wellenlänge (Farbe) als auch nach Intensität differenziert. Das aufgenommene Spektrum kann qualitativ oder quantitativ ausgewertet werden. Zudem läßt die Unterscheidung von Wellenlängen und Intensitäten auch eine Unterscheidung von Signalquellen zu.
Die Anregungslichtarten für das Nachweisverfahren müssen je nach Anforderungen monochromatisch (z. B. Laserlicht für Fluoreszenzanregung) oder heterogen (z. B. Weißlicht für Absorptionsmessung) gewählt werden.
5. Entwickelte Verbesserungen und damit geschaffene Vorteile gegenüber vorhandenen Systemen
Im wesentlichen werden durch die neuen FC-Chips (Trägersystem für die DNA-Analyt-Detektion) die nachfolgend aufgeführten Nachteile der GenChip-Technologie von der Firma Affymetrix überwunden:
Das Prinzip der flächigen Benetzung der gesamten Chipoberfläche mit Fluid erlaubt keinerlei Multiplexing in der Produktion. So erhöht sich die Zahl der Herstellungszyklen für 20 Basen lange Oligos bei einer Verwendung von Dinukleotiden (42 = 16 Möglichkeiten) von 4 × 20 = 80 Hybridisierungs­ schritten auf 16 × 10 = 160, was eine Verdoppelung bedeutet. Das Gleiche gilt natürlich auch für die zwischengelagerten Waschzyklen.
Die Synthese der photoaktivierbaren Basen an die planare Chipoberfläche, ebenso wie die benötigten Waschschritte bei der Chipherstellung sind, außer durch platz- und handhabungsintensive Tauchvorgänge (Chip wird in Flüssigkeit getaucht) oder flüssigkeitsintensive Spülvorgänge entlang der Oberfläche, nicht realisierbar, was von der Geräteentwicklung her gesehen ein sehr großes Miniaturisierungs- und Automatisierungshemmnis darstellt.
Bei der anschließenden DNA-Sequenz-Detektion ist eine gleichmäßige Verteilung der Probe auf der Chipoberfläche aufwendig (keine einfachen und damit zuverlässigen Mischverfahren möglich) und es Bedarf einer entsprechend großen Menge an Proben-Fluid. Die Suche nach einem seltenen Ereignis in der Probe ist nicht möglich, da ein ausreichender Kontakt aller Probenbestandteile mit allen spezifischen Meßpunkten nicht gewährleistet werden kann.
5.1 Reduktion der Produktionszeiten durch Multiplexing beim Synthetisieren
Der wesentliche Fortschritt der neuen DNA-BioChips liegt in der Möglichkeit der drastischen Reduktion der Herstellzeiten bei der individuellen Synthese der Chips (Labeln) durch ein entsprechendes Multiplexen zwischen Basen bzw. Oligos als Einsatzstoff und den Kapillaren.
Für die ortsspezifische Erzeugung einer Vielzahl an unterschiedlichen Basen-Sequenzen einer bestimmten Länge (z. B. 20 Basen) auf einer planaren Oberfläche mittels örtlich hochauflösender Photoaktivierung benötigt man in jeder Ebene (Rechenbeispiel: 20 Basen in jeder Basen- Sequenz) des DNA-Chip-Arrays 4 (bedingt durch die vier verschiedenen Basen) Synthesezyklen. Für 20 Basen-Ebenen sind es folglich 4 × 20 = 80 Zyklen. Hinzu kommt mindestens noch je ein Waschzyklus, was in Summe min. 80 Waschzyklen und damit 160 Gesamtzyklen bedeutet. Verwendet man auf der gleichen Oberfläche Dinukleotide (2 Basen) so entstehen 2 Ebenen auf einmal, allerdings sind für diese zwei Ebenen 42 = 16 Synthesezyklen sowie die entsprechenden Waschschritte notwendig. Für 20 Ebenen werden folglich 10 × 16 = 160 Synthesezyklen und damit 320 Gesamtzyklen anstelle von 160 Zyklen benötigt, was eine Verdoppelung der Produktionszeiten bedeutet. Bei der Verwendung von Trinukleotiden (3 Basen) verstärkt sich dieser Effekte auf mehr als die fünffache Anzahl an Zyklen. Somit ist bei einer einfachen planaren Oberfläche die Verwendung von einzelnen Basen als die schnellste Möglichkeit zur photoaktivierten DNA-Chip Erzeugung gegeben. Es besteht keine Möglichkeit die Anzahl an Synthesezyklen zu reduzieren.
Bei der Synthese des Trägers besteht im Unterschied hierzu die Möglichkeit, die Einsatzstoffe, sprich die Basen oder die unterschiedlichen Varianten der Di-(42 = 16 Kombinationen) oder Trinukleotide (43 = 64 Kombinationen) auf verschiedene Kapillaren zu verteilen. D. h., zumindest in den unteren - "chipnahen"-Ebenen wird je Kapillare nur immer eine Base bzw. eine der möglichen Basen-Sequenzen eingebracht. Je nach Festlegung der insgesamt zu erzeugenden Basen-Sequenzen in den Kapillaren des FC-Chip kann es sein, das in den oberen Ebenen dieses Prinzip teilweise aufgehoben werden muß, sprich für eine Basen-, Di- oder Trinukleotid-Ebene muß mehr als eine Base oder Oligo durch eine der Kapillaren fließen. Dadurch erhöht sich auch hier die Anzahl der Synthesezyklen ggf. wieder etwas. Insgesamt bleibt jedoch eine sehr große Reduktion der Herstellzeiten auf theoretisch 1/4 der Zyklen bei einfachen Basen, 1/8 der Zyklen bei Dinukleotiden und auf 1/16 der Zyklen bei Verwendung von Trinukleotiden als Einsatzstoffe bei der Chip-Synthese (und so weiter bei längeren Oligos). Die Anzahl der für einen spezifischen Chip benötigten Zyklen ist für jeden Chip individuell und kann nur als statistischer Mittelwert angegeben werden, wenn die Anzahl an Meßpunkten auf bzw. in dem Chip, die Anzahl an parallelen Kapillaren und die Länge der auf dem Chip zu synthetisierenden Oligos vorgegeben ist. Die Optimierung der Synthesezeiten eines FC-Chips soll mittels eines zu entwickelnden Softwaretools (z. B. CAMS Computer Aided Multiplexing Synthesis) erfolgen, welches in die Steuerung des zu entwickelnden Analysesystems bzw. in den angekoppelten Rechner integriert wird.
5.2 Reduktion der Einsatzstoffe und Qualitätssicherung
Die Verwendung von Kapillaren reduziert die benötigte Fluidmenge und erhöht gleichzeitig die Qualität sowohl bei der Chip-Synthese, als auch bei der anschließenden Detektion einer Probe, im Vergleich zur Verwendung einer einfachen Fläche sehr stark. So ist das gleichmäßige Benetzen von Kapillaren strömungstechnisch sehr einfach, verbraucht wenig Fluid und ist daher sehr leicht miniaturisier- und automatisierbar. Dies gilt insbesondere auch für die benötigten Waschvorgänge der Kapillaren mit einer ausreichenden Qualität.
Durch die Wände der Kapillaren, welche im Prinzip den Zwischenraum zwischen zwei Meßpunkten im FC-Chip-Array bedecken, wird das benötigte Fluid bereits um 50% reduziert. Dies gilt sowohl für das Beschichten (coating) des Chips in der Produktion, das Synthetisieren (Labeln) der Oligos als auch für den "Probenauftrag" für die DNA-Fragment-Analyse. Eine weitere Reduktion der Fluidmengen erfolgt durch die gute Benetzung der Kapillarwände durch ein durchströmendes Fluid und vor allem durch die effektiven Waschvorgänge, welche zum Beispiel durch "reinigende" Luftblasen in den Kapillaren stark verbessert werden können. Eine gute, statistisch ausreichende, Verteilung der Probe auf einer Fläche ist dagegen nur mit einer sehr großen Probenmenge realisierbar.
Ein weiterer Vorteil der Kapillartechnik liegt in den kürzeren Zykluszeiten, welche durch die kleineren Fluidvolumina und die damit verbundenen schnelleren chemischen Reaktionen und Abläufen entstehen. Dies hat sowohl kürzere Synthese- als auch Hybridisierungszeiten zur Folge.
Zusätzlich wird hierdurch eine deutliche Fehlerreduktion sowohl bei der Produktion wie bei der Detektion erzielt, was die Zahl der auswertbaren Messungen pro Material- und Zeiteinsatz weiter erhöht und die Grundlage für eine Qualitätssicherung bildet, welche auf genau definierbare und reproduzierbare Strömungsvorgänge aufbaut.
Die einfache Miniaturisierung und Automatisierung der Abläufe in den neuen FC-Chips bilden die Basis für eine einfache Miniaturisierung und Automatisierung des gesamten neuen Analysesystems, welches auf den FC-Chips aufbaut.
5.3 Dreidimensionale Reaktionsoberflächen
Durch eine geeignete Auslegung der Querschnittsgeometrie der einzelnen Kapillaren läßt sich die nutzbare Reaktionsoberfläche vergrößern. Die Größe dieser Fläche ist für die Anlagerung der Oligos bei der Produktion ebenso von Bedeutung wie für die Anlagerung der vorbeiströmenden DNA-Fragmente aus der Probe und der daraus resultierenden Intensität der Lichtsignale bei erfolgter Hybridisierung.
So hat eine rechteckige Kapillare, gleiche Höhe wie Breite vorausgesetzt, bei einer Nutzung der Wände und der Decke die vierfache Reaktionsoberfläche bei einer identischen Grundfläche, sprich dem gleichen Platzbedarf in den zwei Dimensionen eines planaren Chips. Selbst wenn man die Kapillaren, aus strömungstechnischen Anforderungen heraus, innen rund auslegt (zum Beispiel bessere Reinigungsmöglichkeiten durch Luftblasen in der Kapillare), bleibt noch eine etwa dreifache Reaktionsoberfläche im Vergleich mit einer planaren Oberfläche. Durch die Nutzung dieser dreidimensionalen Strömungsgeometrie kann der Einsatzstoff bedarf (Produktion und Analyse) weiter reduziert werden.
Ein anderer Effekt läßt sich ebenfalls durch die Querschnittsgeometrie der Kapillaren beeinflussen: Die Lichtbrechung am Übergang vom Innenraum der Kapillaren in das umgebende Material des Chips. So hat jede Krümmung entweder einen fokusierenden oder streuenden Einfluß auf die Ausbreitungsrichtung des Lichtes. So kann man beim FC-Chip durch eine entsprechende Wahl der Ober- und Unterseite der Strömungskanalgeometrie die Lichtwege optimieren.
5.4 Parallele CCD-Chip Detektion
Das Messen der Lichtsignale aller Meßstellen des FC-Chips "auf einmal" nutzt das ständig wachsende Potential der hochauflösenden CCD-Kamera Chips. Diese erlauben die Detektion aller Lichtsignale zum Reaktions- bzw. Hybridisierungsnachweis in einem einzigen Meßvorgang. Hierfür stellen aktuelle Farb-CCD-Chips auf einer Fläche von 25 × 37 mm etwa 2000 × 3000 Farbpixel mit einer Pixelgröße von etwa 10 × 10 µm zur Verfügung. Der Stand der Forschung ist bereits bei entsprechenden CCD-Chips mit ca. 4000 × 6000 Farbpixeln. Die Signaldetektion erfolgt in Bruchteilen einer Sekunde für alle Pixel synchron. Damit ergibt sich auch für die beschriebene Applikation der CCD-Chip Technologie ein großes Wachstumspotential und die parallele Detektion von 106 individuellen Meßpunkte im FC-Chip ist technisch machbar. Dadurch werden die zeitaufwendigen Scann-Vorgänge herkömmlicher Systeme vermieden und die reine Meßzeit reduziert sich auf ein Minimum, welche im Verhältnis zu anderen Verfahrensschritten völlig bedeutungslos wird.
Das Bearbeiten der anfallenden Datenmengen ist, durch die Entwicklung der Leistungsfähigkeit bei gleichzeitigem Preisverfall von modernen Rechnersystemen, problemlos möglich.
5.5 Direktdetektion ohne Optik
Die direkte Detektion der Lichtsignale, ohne Optik, durch einen CCD-Chip hat den Vorteil einer wesentlich niedrigeren Energiemenge, welche das Licht für eine fehlerfreie Detektion benötigt. Eine solche Anordnung soll - in einem anderen Zusammenhang untersucht - lediglich 10% der Anregungslichtmenge einer vergleichbaren Anordnung mit einer Optik verbrauchen. Anders ausgedrückt, die Optik schluckt 90% der Lichtenergie. Durch die geringere Lichtintensität werden unerwünschte Streulichteffekte im - die Kapillaren umgebenden - Chip, ebenso wie eine eventuelle notwendige Kühlung der verwendeten Lichtquelle, stark reduziert. Außerdem bedeutet der Wegfall einer Optik eine große Platzersparnis sowie eine Verringerung der Herstellkosten für die Detektionseinheit.
Aufwendige Bewegungseinrichtungen für den Träger (Chip) oder die Detektionseinheit, wie sie in Scannern notwendig sind, entfallen ebenfalls völlig. Die vorgegebenen Abmessungen der CCD-Chips (mehrere cm2) ermöglichen die Verwendung einer sehr großen Zahl an parallelen Kapillaren (mehrere 100) mit einer moderaten Kanalgröße (im 10 µm Bereich).
5.6 Disposable Chips
Die FC-Chips als neue DNA-Analyse-Chips können als einfache Disposables (Einweg-Chips) ausgeführt werden. Prinzipiell sind sowohl Glas- als auch Kunststoff-Chips (kostengünstige Spritzguß-Chips) sowie andere Ausführungen möglich.
Die bekannten "GenChips" von Affymetrix sind ebenfalls als Disposable für ein bis maximal fünf Messungen ausgelegt. Hier spricht jedoch der, aufgrund der aufwendigen Herstellung der Chips, sehr hohe Preis gegen das Wegwerfen des Chips nach nur einer Messung.
5.7 Flexibilität der Anwendung
Die schnelle und kostengünstige Produktion wird eine Vielfalt von individuellen Anwendungen ermöglichen, bei denen z. B. unter Berücksichtigung von Sequenz- und Gendatenbanken im Internet gezielt Oligonukleotid-Arrays synthetisiert werden.
Durch die Verwendung einer einzigen, vielfach gewundenen oder spiralförmigen Kapillare könnte eine Hybridisierung im (langsamen) Durchfluß etabliert werden, die auch die Detektion von seltenen Ereignissen (z. B. selten exprimierte Gene) ermöglicht. Damit würde ein chromatographisches Prinzip in die DNA Array Technologie eingeführt werden.
Durch die Verwendung von Di-, Tri- oder längeren Oligonukleotiden als Synthesebausteine erscheint eine weitere Reduktion der Herstellungszeiten realistisch. Vor allem für einfachere Arrays könnten Syntheseeinheiten direkt beim Kunden zur Anwendung kommen und damit die Zusammensetzung des Arrays endgültig individualisieren.
Die große Flexibilität der Technologie ist auch im Hinblick auf die Erkenntnis von Bedeutung, daß sich die Gene einzelner Individuen sehr stark unterscheiden, so daß man keinen generellen Genkatalog für alle Spezies anlegen kann. Der FC-Chip eröffnet hier die Möglichkeit, zum Beispiel in einem ersten Meßzyklus die Basisdaten, wie sie im Internet - frei zugänglich oder nur spezifisch für den Systemkunden - bereitgestellt sind mit den individuellen Unterschieden eines Patienten abzugleichen und aus den Ergebnissen einen entsprechenden zweiten DNA-Array zu bilden, welcher die eigentlichen Tests auf das Individuum angepaßt durchführt.
Die erfindungsgemäße Lösung kann auch für die Synthese von Peptidsequenzen in den Kapillaren verwendet werden. Damit würden für eine Vielzahl von Anwendungen hoch komplexe und zugleich kostengünstige Peptidarrays bereitgestellt werden.
6. Überblick über einige Aspekte der Erfindung 6.1 FC-Chip Ausführungsvarianten
Bei der Gestaltung ebenso wie bei der Fertigung der FC-Chips gibt es eine Vielzahl von Ausführungsvarianten. Bei der Anordnung der Kapillaren im FC-Chip über der Fläche der Detektionseinheit ist die Verwendung nur einer Kapillare ebenso denkbar wie die Anordnung einer Vielzahl an parallelen Kapillaren. So wären auf einer Fläche von 25 × 37 mm fertigungstechnisch problemlos 500 Kapillaren (Stand der Technik: 500 parallele Kapillaren mit einem Durchmesser von 900 nm) mit einer Länge von 37 mm und jeweils etwa 750 Meßpunkten anzuordnen. Die gleiche Anzahl an Meßpunkten (500 × 750 = 375.000) ließe sich auch in einer einzigen schlangenförmigen Kapillare mit etwa 20 m Länge unterbringen.
Der Vorteil nur einer Kapillare liegt in der Präsentation der Probe an allen Meßpunkten des Arrays und ist daher für die Suche nach seltenen Bestandteilen besonders geeignet. Ein Vielzahl an parallelen Kapillaren hat den Vorteil, daß sich die Produktionszeiten bei der Chip-Synthese durch das Multiplexen von Einsatzstoffen und Kapillaren sowie alle Strömungsvorgänge minimieren lassen. Deshalb ist diese Kapillaranordnung für die Chip-Synthese sowie alle Analysen mit einer ausreichenden Anzahl an Kopien jedes Analyten in der Probe zu bevorzugen.
Um beide Vorteile in einem Chip zu nutzen ist es möglich die Einsatzstoffe bei der Chip-Synthese mittels paralleler Nadeln am Zugang zu den Kapillaren einzubringen, obwohl die Kapillare von der Probeneingabe an nur aus einem einzigen, langen Mikrokanal besteht. Dieser Effekt kann auch durch die Integration von Ventilen in den Chip erfolgen. So hat die Firma Biacore fluidisch angesteuerte Ventile in einem zweiteiligen Spritzguss-Chip durch eine Membran realisiert, welche von unten in die Kanäle auf der Oberseite des Chips drückt und so die Kanäle verschließt.
Als Anordnung für die Kapillaren über der Detektorfläche ist eine Vielzahl an Strukturen und Mikrokanalverläufen möglich. Für eine hohe Parallelität der fluidischen Vorgänge sind beispielsweise parallele oder snakeförmige Strukturen naheliegend. Die Aufteilung der Kapillaren sollte hierbei nach dem Dualprinzip erfolgen, wo aus jeder Kapillare zwei neue entstehen und alle Kapillaren gleich lang sind. So erreicht man nach 10 Teilungen bereits 210 = 2048 Kapillaren. Spiralförmige Anordnungen haben den Vorteil, das sie weniger turbulente Strömungsvorgänge aufweisen und besser zu reinigen sind. Ihr großer Nachteil liegt in der Zu- bzw. Abführung, welche in der dritten Dimension nach oben oder unten erfolgen muß, was fertigungstechnisch und optisch sehr ungünstig ist.
Als Material für die Chips ist beispielsweise Glas oder Kunststoff möglich. Der Aufbau kann in zwei Schichten erfolgen, welch zum Beispiel durch Kleben aneinander gefügt werden. Die Struktur der Kanäle kann hierbei entweder nur in die eine, oder aber in beide Seiten bzw. Hälften eingebracht werden. Hierfür sind als Fertigungsverfahren u. a. Laser oder Präzisionsfräsen verwendbar. Besonders kostengünstig ist Spritzguß, welcher in einer ausreichenden Qualität gefertigt werden kann zum Beispiel über photolithographisch geätzte Silizium-Spritzgußwerkzeuge bzw. Formen.
6.2 FC-Chip - Synthese
Für die Synthese der individuellen Fänger-Oligos auf die Meßpunkte im DNA-Chip-Array gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten. Der Kunde ersteht fertige Chips vom Hersteller mit einer vorgegebenen Auswahl an immobilisierten Basen-Sequenzen, oder er synthetisiert sich in einer Syntheseeinheit seine selbstgewählten Sequenzen auf ungelabelte Chips. Informationen über entsprechende Sequenzen können zum Beispiel aus Datenbanken im Internet entnommen werden, die hier frei oder auch spezielle durch den Chip-Hersteller bereitgestellt werden.
6.2.1 Syntheseeinheit
Die Syntheseeinheit besteht aus einer geeigneten Lichtquelle, welche die Meßpunkte im DNA-Chip-Array bei der Synthese der Basen oder Basen-Sequenzen an die Chipoberfläche bzw. die Kapillarwände ortsspezifisch hochgenau und exakt auflösend bestrahlt. Für die notwendige Lichtquelle am Übergang vom ultravioletten zum sichtbaren Licht wird von der Firma Affymetrix für die Produktion ihrer Gen Chips Licht mit ca. 360 nm bei 14 mW pro cm2 und einer Lichtlauflänge von 2 cm in einer Standard- Quartzküvette angegeben. Verwendet wird hierzu eine Photolithographie- Einrichtung, wie sie in der Halbleiter-Chip-Produktion für das lichtaktivierte Ätzen von Si-Wafern zum Einsatz kommen [Schnittstelle zum LCCD Patent, sofern es nicht integriert wird].
Wie bereits unter 4.3 erwähnt, kann die Belichtung auch mittels eines LCD- Chips (LCD-Lichtquellenmatrix) erfolgen.
6.2.2 Fertige Chips - Synthese beim Hersteller
Beim Vertrieb fertiger Chips erfolgt die Synthese beim Hersteller. Dieser benötigt hierfür eine entsprechend leistungsfähige Syntheseeinheit, welche möglichst lange Oligos (3 oder mehr Basen lang) als Einsatzstoffe verwendet, die über parallele Nadeln in die Kapillaren eingebracht (eingespritzt) werden, und so die Synthesezeiten pro Chip minimieren (Multiplexing). Hierbei ist es möglich, in den Chips spezielle Zugänge für die Nadeln vorzusehen, mit dem Ziel möglichst viele parallele und damit kurze Kapillaren zu erhalten, unabhängig davon, welche Kapillarstruktur für den Analysevorgang vorgesehen ist.
6.2.3 Einsatzstoffe im Chip
Für Anwendungen, wo es nicht auf eine schnelle Synthese der Chips, aber auf eine Individuelle Gestaltung der Arrays ankommt, wäre eine Bereitstellung der Einsatzstoffe (G, A, C, T und Buffer etc.) direkt im Chip in entsprechenden Reservoirs möglich. Die überflüssigen Einsatzstoffe müssen in einer entsprechenden Kammer im Chip aufgefangen werden. Das Volumen einer solchen Kammer ist durch eine Ausdehnung in der dritten Dimension nach oben oder unten problemlos auf ein Vielfaches des gesamten Kapillarvolumens auslegbar. Eine Anwendungen dieser Chip- Variante wäre gerade für Forschungslabors, aber auch kleine Arztpraxen denkbar.
Das Prinzip der Kapillarkraft kann hierbei in einer möglichen Ausführungsvariante direkt für den Fluidtransport im Chip verwendet werden. Jegliche Mechanik würde entfallen und die Befüllung der Kapillaren mit den Einsatzstoffen sowie der Probe könnte über die einfache Verstellung eines Ventils im Chip erfolgen. Die "Abfallkammer" könnte durch die Einbettung eines geeigneten Vlies-Stoffes eine unterstützende Saugwirkung entwickeln. Um eine Minimierung der benötigten Fluidmengen zu erreichen, sollte bei diesen Einwegströmungs-Ausführungen (keine Zirkulation und damit Wiederverwendung der Einsatzstoffe) auf immer gleich lange Kapillaren geachtet werden. Dies ist ebenfalls von Bedeutung für das Funktionieren der Kapillarkraft als Pumpe.
Ein weitere Variante ist eine vertikale Ausrichtung der planaren Chips, so daß auch Gravitationskräfte für den Fluidtransport im Chip genutzt werden können. Wenn diese Kräfte nicht ausreichen, um alle notwendige Fluidtransporte in den Chips zu realisieren, so sind andere geeignete Pumpmechanismen vorzusehen. Eine Möglichkeit hierzu ist eine elektrophoretische Bewegung der Fluide durch - in den Chip integrierte - Elektroden, oder durch eine Volumenreduktion in Kammern des Chips durch einen entsprechenden Krafteintrag von außen in den Chip (klassische Pumpe).
6.2.4 Einsatzstoffe in der Syntheseeinheit
Die Bereitstellung der Einsatzstoffe für die Chip-Synthese in Vorratsbehältern bietet prinzipiell den Vorteil des Multiplexens von fertigen Basen-Sequenzen und parallelen Kapillaren, weshalb diese Ausführungsvariante für HTS, UHTS und Chip-Hersteller empfehlenswert ist. Das Multiplexen kann durch die Nadeln an der Schnittstelle zum Chip erfolgen, in dem die Nadeln - je Nadel wird eine spezifische Basen-Sequenz bereitgestellt - für jeden Synthese-Zyklus eine andere Kapillare benetzen. Eine technisch aufwendigere, aber ggf. zuverlässigere Methode ist ein Multiplexen im Gerät, wobei die Nadeln je Chip immer mit einer Kapillare verbunden bleiben. Hier ist die Verschleppung zu beachten, welche durch die Verwendung unterschiedlicher Basen-Sequenzen in den Nadeln entstehen kann.
Ein weiterer Punkt, welcher berücksichtigt werden muß, ist das Auffangen und Beseitigen des überschüssigen Materials am Ausgang der einzelnen Kapillaren. Hier ist sowohl eine Zirkulation (Wiederverwendung des austretenden Materials) als auch eine Beseitigung der austretenden Einsatzstoffe denkbar.
6.3 Analytbestimmung
Die Analyse von Nukleinsäure-Sequenzen erfolgt wie bei anderen Oligonukleotid-Arrays durch Hybridisieren von Nukleinsäuren im Probenmaterial an komplementäre Stränge unter den immobilisierten Oligonukleotiden.
Als eine weitere mögliche Anwendung des Trägers können auch Peptidsequenzen in den Kapillaren angekoppelt werden, ebenfalls nach photolithographischen Syntheseprinzipien. Solche Peptide sind zu vielfältigen und teilweise hochspezifischen Bindungsreaktionen mit Peptiden, Proteinen und anderen Substanzen in der Lage, so daß sich das Spektrum potentieller Analyten erheblich ausweiten läßt.
Die Synthese auf dem Träger selbst stellt erstmals massiv parallele und gleichzeitig kostengünstige Peptid-Arrays für eine Vielzahl von Anwendungen zur Verfügung.
6.3.1 Analyten
  • - Nukleinsäuren (DNA, RNA, in Spezialfällen auch PNA)
  • - Proteine, Polypeptide und Peptide in allen Erscheinungsformen
    z. B. Hormone, Wachstumsfaktoren, Enzyme, Tumorantigene, Serumfaktoren, Antikörper
  • - Carbohydrate in verschiedener Kombination
    z. B. verschieden Zucker in Lebensmitteln oder Agrarpflanzen, funktionelle Zucker, Polymere
  • - Andere organische Moleküle
    z. B. drugs of abuse', Pharmaka, Metabolite, Aminosäuren, Transmitter, Pestizide, Insektizide, Lacke, verschieden Toxine
6.3.2 Varianten zur Bindung von immobilisierten Interaktionspartnern
  • - Hybridisierung von komplementären Nukleinsäuren
    z. B. längere Moleküle wie cDNA, synthetische Oligonukleotide, PNA, RNA
  • - Peptide und deren Bindung an Analyten
    z. B. synthetische Peptide, natürliche Peptide
6.3.3 Varianten zur Signalerzeugung
Zwei Prinzipien zur Signalerzeugung sollen vorrangig etabliert werden: die direkte Detektion eines vorher oder in der Reaktion markierten Analyten (bevorzugte Methode in der Nukleninsäureanalytik mittels Hybridisierung) und die indirekte Detektion durch Kompetition des Analyten bzw. der Zielsequenz mit einem markierten Standard. Die erste Variante ist für einige Anwendungen gut etabliert, für Diagnostik z. B. von Serumkomponenten aber eher schlecht geeignet, die mit Peptid-Arrays eventuell auch im FCC möglich sein wird. Die zweite Variante ist für diese Anwendungen daher vorzuziehen, außerdem erlaubt sie prinzipiell eine einfachere Probenvorbereitung durch den Anwender.
Varianten zur direkten Detektion:
  • - Markierung der Analyten mit Fuoreszenzfarbstoff.
  • - Markierung der Analyten mit Reporterenzym, anschließend Reaktion (z. B. Chemo- oder Biolumineszenz).
  • - Markierung nur des gebundenen Analyten, z. B. bei Nukleinsäuren durch interkalierende (Fluoreszenz-)Farbstoffe, Doppelstrang bindende Proteine oder Doppelstrang bindende Antikörper.
  • - Sekundäre Detektion durch Detektion des gebundenen Analyten mit einer zweiten Komponente, z. B. bei PNA-DNA Hybriden durch DNA spezifischen Antikörper.
Varianten zu markierten Standards:
  • - Enzymgekoppelt (z. B. Chemo- und Biolumineszenz mit alkalischer Phos­ phatase, Peroxidase etc.).
  • - (Fluoreszenz-)Farbstoff angekoppelt.
  • - Herstellung von Proteinstandards als Fusionsprotein mit Reporterenzym (siehe oben) oder autofluoreszierendem Protein (z. B. GFP), z. B. für rekombinante Antikörper, Protein-Hormone, Wachstumsfaktoren etc.
6.4 Bereitstellung des Probenmaterials
Für die Bereitstellung des Probenmaterials gibt es ebenfalls wieder unterschiedliche Ausführungsvarianten. Für die eigentliche Detektion ist die Art der Bereitstellung nicht relevant, da an der Schnittstelle immer in Flüssigkeit gelöste DNA-Fragmente in ausreichender Menge für die angestrebte Untersuchung bereitzustellen sind.
6.4.1 Externe Probenvorbereitung
Die Probenvorbereitung kann entweder manuell im Labor, in einem getrennten Analysesystem oder in einer in das gleiche System integrierten Vorbereitungseinheit erfolgen. Die detektionsbereite Probe wird dann mittels manuellem oder automatischem Pippettieren oder vergleichbaren Verfahren in den Chip eingebracht.
6.4.2 Probenvorbereitung im gleichen Chip "all in one"
Gerade, wenn das Multiplexen bei der Chip-Synthese zur Reduktion der Produktionszeiten verwendet wird, können gleiche oder sogar kürzere Zeiten für das Labeln erreicht werden, als für die DNA-Amplifizierung der Probe mittels PCR notwendig ist. Dadurch wird eine Integration der PCR in das Synthese-System oder sogar in den Chip für viele Anwendungen sinnvoll.
Neben der zeitintensiven PCR ist auch der vorgelagerte Zellaufschluß zum Beispiel über gut automatisierbare Verfahren wie Ultraschall oder Hochspannung ebenso wie die DNA-Isolierung integrierbar.
6.5 Detektionseinheit
Die Auslesung der Lichtsignale für die Nachweisreaktionen im Träger- bzw. Kapillar-Chip-Array (FCC) soll in einer Detektionseinheit erfolgen, wobei die Anregungslichtquelle (Fluoreszenz, Lumineszenz oder Absorption als optischer Nachweis) dem CCD-Chip zur Lichtsignalmessung direkt gegenüber angeordnet wird. Der Kapillar-Chip-Array befindet sich genau in der Mitte zwischen Lichtquelle und Detektions-Chip (Sandwichbauweise). Als Anregungslichtquelle kann ein LCD-Chip (Flüssigkristallanzeige-Matrix) herangezogen werden. Die räumliche Anordnung dieser Einheit kann je nach Bedarf erfolgen (z. B. Nutzung der Gravitation für Strömungsvorgänge im Chip). Durch diese möglichst kompakte Bauweise werden die Lichtlaufwege und damit auch die benötigte Lichtintensität minimiert. Auf die Verwendung einer aufwendigen, platzintensiven, lichtschluckenden und teuren Optik soll sowohl auf der Anregungs-, als auch auf der Detektionsseite verzichtet werden.
6.5.1 Temperatur bei der Hybridisierung
Die Temperierung (derzeit typischerweise bei 60°C - die Firma Genometrix beschreibt auch schon eine Hybridisierung bei 25°C mit Niedrigsalz- Bedingungen) bei der Hybridisierung kann entweder durch entsprechende Temperaturelemente in der Detektionseinheit oder durch die Anregungslichtquelle bzw. das Anregungslicht an sich erfolgen. Temperaturelemente in den Chips wären auch möglich, würden aber dem Ansatz von Disposable-Chips entgegenstehen.
6.5.2 Anregungslichtquelle
Als Lichtquellen kommen je nach den Markern der Ziel-DNA-Analyten (Nachweisverfahren via Absorption oder Fluoreszenz etc.) folgende Lichtquellen in Frage:
  • - Hochparalleles Licht aus einer Lampe (Weißes Licht).
  • - Hochparalleles Licht aus einer Blitzröhre.
  • - Hochparalleles monochromatisches Licht.
  • - Monochromatischer Laserlichtstrich
  • - Monochromatischer Laserstrahl
  • - programmierbare Belichtungsmatrix, z. B. Reflexionsmatrix, selbstemittierende Belichtungsmatrix oder Lichtventilmatrix, z. B. LCD-Matrix.
Wie oben ausgeführt, jedoch mit einem entsprechenden optischen Gitter zwischen Anregungslichtquelle und FC-Chip Array.
Wie oben ausgeführt, jedoch mit einer entsprechenden Optik zwischen Anregungslichtquelle und FC-Chip Array.
6.5.3 CCD-Kamera Detektion
Die Detektionseinheit besteht nur aus einem CCD-Chip. Diese haben aktuell auf einer Fläche von ca. 25 × 37 mm etwa 2000 × 3000 Farbpixel, was 6 Mio. Farbpixeln oder 18 Mio. Einzelpixeln (RGB-Prinzip durch miniaturisierte Farbfilter vor den Pixeln) entspricht (Firma Cannon). Ordnet man auf einer solchen Fläche von 25 × 37 mm etwa 500 parallele Kapillaren mit ca. 20 µm Durchmesser an (jede zweite Doppel-Pixelreihe), so erhält man in jeder Kapillare 750 Meßpunkte (Felder), wenn man nur jeden zweiten Doppel-Farbpixel unter der Kapillare nutzt. Damit hätte man 375.000 Meßpunkte auf einem einzigen Chip, wobei jeder Meßpunkt 4 Farb- bzw. 12 schwarzweiß Pixel überdeckt und eine Fläche von 20 × 20 µm hat. Die Lichtsignale müssen möglichst dicht am optischen CCD-Chip erzeugt werden, damit eine fehlerhafte Zuordnung von Lichtsignalen und Meßpunkten mit ihrer spezifischen Basen-Sequenz sowie eine Überlagerung benachbarter Lichtsignale ausgeschlossen werden kann.
Die entstehende Vielzahl an Meßwerten (4 × 500 × 750 = 1.5 Mio. Farbsignale bzw. 4.5 Mio. Intensitätswerte zwischen 0 und 255 Digitalwerten), welche zur Verfügung stehen (aktueller Stand der CCD-Chip Technik), bilden die Basis welche eine umfangreiche Statistik bei der Analyse der detektierten Lichtsignale erlaubt. Das Bearbeiten der anfallenden Datenmengen ist, durch die Entwicklung der Leistungsfähigkeit bei gleichzeitigem Preisverfall von modernen Rechnersystemen, problemlos möglich.
Die Detektion der Nachweisreaktion kann sowohl qualitative als auch quantitative Aussagen machen:
- Welche Fängermoleküle (Position im Array) haben Anlagerungspartner gefunden (Auswertung der z. B. fluoreszenzmarkierten Labels).
- Wieviele Fängermoleküle einer Klasse haben einen Hybridisierungspartner gefunden.
Wie oben ausgeführt, jedoch mit einem entsprechenden optischen Gitter zwischen dem FC-Chip Array und dem CCD-Kamera Chip.
Wie oben ausgeführt, jedoch mit einer entsprechenden Optik zwischen dem FC-Chip Array und dem CCD-Kamera Chip.
Wenn die Detektion mit einer CCD-Kamera bzw. einem CCD-Chip keine ausreichenden Signale ergibt, kann die Detektion im Analysesystem auch mittels anderer, empfindlicherer Sensoren erfolgen.
Interessant im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Inspektionseinheit, wie sie in der am Anmeldetag der vorliegenden Anmeldung von den Anmeldern eingereichten deutschen Patentanmeldung mit dem Titel "Lichtemissions-Detektionseinrichtung" beschrieben ist. Diese Inspektionseinheit umfaßt eine elektronisch steuerbare Lichtquellenmatrix (LCD-Matrix) und eine der Lichtquellenmatrix zugewandt-gegenüberliegende Lichtsensormatrix, nämlich CCD- Bildaufnehmer.
In diesem Zusammenhang ist es denkbar, daß der Anwender sich seine FCC-Chips selbst erzeugt und direkt verwendet. Er lädt sich einfach die benötigten Daten (DNA-Sequenzen) von einer CD-ROM oder aus dem Internet und erzeugt in seiner LC-CCD-Einheit (Aufbau analog einem externen Disketten- oder CD-ROM-Laufwerk) seinen individuellen DNA-Chip, benetzt ihn anschließend mit der Probe und liest die Signale aus.
Mißt man z. B. jeden zweiten Pixel in dieser Anordnung für die Photoaktivierung, so kann man die Pixel dazwischen, welche in Projektion innerhalb einer Kapillare liegen, für eine permanente Prozeßkontrolle verwenden. So kann man z. B. das Einströmen einer Luftblase zwischen zwei Fluiden in einer Kapillare individuell und dynamisch verfolgen. Auch ein Färben der Trägerfluide für G, A, C und T wäre denkbar, so daß die Anwesenheit der richtigen Oligos überprüfbar würde und eine Farbveränderung könnte eine Verschleppung signalisieren. Bei der anschließenden Detektion könnte wiederum eine ortsspezifische und wenn notwendig sogar farbspezifische Lichtanregung erfolgen. Hierdurch ergeben sich ganz neue Möglichkeiten für Nachweisverfahren, wie sie derzeit noch nicht vorhanden sind.
Durch die Inspektionseinheit (LC-CCD-Einheit) können die Strömungsvorgänge in den Kapillaren in einem Glas- oder Kunststoffchip sowohl während der Produktion - sprich der Oligo-Synthese - als auch während der Analyse überwacht werden. Hierzu können z. B. Reinigungsluftblasen zwischen zwei Fluiden in den Kapillaren oder eine Färbung der einzelnen Fluide verwendet werden.
Für die lichtinduzierte Abspaltung von Schutzgruppen während der Synthese von DNA-Oligos auf dem Chip kann eine LCD-Hintergrundlichtquelle dienen, die die notwendige Wellenlänge von 365 nm erzeugt. Die benötigten Leistungen sind gering.
Die Detektion der Nachweisreaktion im FCC-Chip kann ebenfalls in der Inspektionseinheit erfolgen. Wenn der Nachweis über Fluoreszenzmarker realisiert wird, müßte hierzu ggf. die Hintergrundbeleuchtung gewechselt werden (automatisch möglich). Gegebenenfalls kommen hier auch neue Detektionsverfahren zum Einsatz, welche erst durch die extrem flexible, individuelle Anstrahlung und Detektion des einzelnen Meßpunktes möglich werden.
Für eine Standard-Hybridisierung von DNA-, RNA- und PNA-Strängen miteinander benötigt man vorzugsweise eine Temperatur von ca. 55-65°C. Im einfachsten Fall kann diese Temperatur durch die abgestrahlte Energie der LCD-Einheit erzeugt werden (Abwärme und Wellenlänge). Damit ließe sich eine weitere Kompaktierung der Anordnung erreichen.
Fig. 1 zeigt in einer stark schematisierten Draufsicht einen FCC-Chip (Träger) nach der Erfindung.
Fig. 2 zeigt Beispiele für Kapillaranordnungen in einem FCC-Chip nach der Erfindung.
Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung eines FCC-Chips in einer Inspektionseinheit aus LCD-Matrix und CCD-Matrix.
Fig. 1 zeigt den transparenten Träger (FCC-Chip) in einer Draufsicht in stark schematisierter Weise.
Man erkennt die parallel zueinander verlaufenden Kapillaren 1, beispielsweise 500 Kapillaren mit einer Länge von 37 nm. Mit T, G, A, C sind in Fig. 1 Reservoirs für die einzelnen Einsatzstoffe (Basen) bezeichnet. Mit 3 ist der Lufteinlaß bezeichnet. 5 kennzeichnet ein Ventil. 7 kennzeichnet die Probeneingabe und mit 9 ist ein Zugang für Reinigungs-/Wasch­ flüssigkeit bezeichnet.
In Fig. 2 sind schematisch weitere Beispiele für Kapillaranordnungen dargestellt.
Fig. 3 zeigt den FCC-Chip nach Fig. 1 in einer Inspektionseinheit aus LCD- Matrix und CCD-Matrix, wie sie weiter oben bereits angesprochen wurde.

Claims (19)

1. Träger für Analytbestimmungsverfahren umfassend eine Vielzahl von Kanälen, insbesondere Kapillarkanälen, wobei in den Kanälen eine Vielzahl von unterschiedlichen Rezeptoren immobilisiert ist.
2. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er definierte Flächenbereiche mit jeweils gleichen Rezeptorspezies enthält.
3. Träger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kanäle auf mindestens einer Trägeroberfläche angeordnet sind.
4. Träger nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezeptoren aus Nukleinsäuren und Nukleinsäureanaloga ausgewählt sind.
5. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß er zumindest im Bereich der Kanäle optisch transparent ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines Trägers nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend die Schritte
  • a) Bereitstellen eines Trägerkörpers umfassend mindestens einen Kanal,
  • b) Leiten von Flüssigkeit mit Bausteinen für die Synthese polymerer Rezeptoren durch den Kanal oder die Kanäle des Trägerkörpers,
  • c) orts- oder/und zeitspezifisches Immobilisieren der Rezeptorbausteine an jeweils vorbestimmten Positionen in dem Kanal oder in den Kanälen und
  • d) Wiederholen der Schritte (b) und (c) bis die gewünschten Rezeptoren an den jeweils vorbestimmten Positionen synthetisiert worden sind.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Träger herstellt, der definierte Flächenbereiche mit jeweils gleichen Rezeptorspezies enthält.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kanäle auf mindestens einer Trägeroberfläche angeordnet sind.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Vielzahl von Kanälen enthält, die vorzugsweise parallel zueinander angeordnet sind.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezeptoren aus Nukleinsäuren und Nukleinsäureanaloga ausgewählt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezeptorbausteine aus Nukleotiden, Oligonukleotiden, Nukleotidanaloga und Oligonukleotidanaloga ausgewählt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezeptoren aus Polypeptiden ausgewählt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezeptorbausteine aus Aminosäuren und Peptiden ausgewählt werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das orts- oder/und zeitspezifische Immobilisieren der Rezeptorbausteine durch Belichten erfolgt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, das Belichten über eine programmierbare Lichtquellenmatrix erfolgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das orts- oder/und zeitspezifische Immobilisieren der Rezeptorbausteine durch Benetzung mit einem aktivierenden Fluid unter steuerbarer Auswahl der aktivierten Positionen erfolgt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Muster der polymeren Rezeptoren durch eine Computerprogammierung festgelegt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man den Träger zur Bestimmung von Analyten in einer Probe verwendet.
19. Verwendung des Trägers nach einem der Ansprüche 1-5 in einem Verfahren zur Bestimmung von Analyten in einer biologischen Probe.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002094A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Clondiag Chip Technologies Gmbh Microchip-matrix-vorrichtung zur vervielfältigung und charakterisierung von nukleinsäuren
DE10060433A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-13 Hahn Schickard Ges Verfahren zur Herstellung eines Fluidbauelements, Fluidbauelement und Analysevorrichtung
DE10115474A1 (de) * 2001-03-29 2002-10-10 Infineon Technologies Ag Mikrofluidkanalstruktur und Verfahren zur Herstellung einer derartigen Mikrofluidkanalstruktur
DE10142691A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Nachweis biochemischer Reaktionen sowie eine Vorrichtung hierfür
DE10245845A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-15 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer Probe und Messchip hierfür
DE10312670A1 (de) * 2003-03-21 2004-10-07 Friz Biochem Gmbh Substrat zur kontrollierten Benetzung vorbestimmter Benetzungsstellen mit kleinen Flüssigkeitsvolumina, Substratabdeckung und Flusskammer
EP1642644A1 (de) 2002-01-16 2006-04-05 Clondiag Chip Technologies GmbH Vorrichtung zur Detektion von Targetmolekülen
WO2006051088A2 (de) 2004-11-09 2006-05-18 Clondiag Chip Technologies Gmbh Vorrichtungen für die durchführung und analyse von mikroarray-experimenten
DE102008021365A1 (de) * 2008-04-29 2009-01-22 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Einbringen von Reagenzien in Mikrokanäle einer Analyseeinheit
DE102005056356B4 (de) * 2004-11-25 2010-04-08 Industrial Technology Research Institute, Chutung Verwendung eines Mikrofluidchips mit einer Probenteststruktur für die quantitative Analyse

Families Citing this family (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2290364A1 (de) 1996-04-25 2011-03-02 BioArray Solutions Ltd. Lichtgesteuerte elektrokinetische Anordnung von Partikeln in der Nähe von Oberflächen
EP2332645A1 (de) 1998-02-11 2011-06-15 The University Of Houston Vorrichtung zur Durchführung chemischer und biochemischer Reaktionen unter Anwendung von photoerzeugten Reagenzien
US7101914B2 (en) 1998-05-04 2006-09-05 Natural Asa Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6271957B1 (en) * 1998-05-29 2001-08-07 Affymetrix, Inc. Methods involving direct write optical lithography
EP2273270A1 (de) 1998-08-28 2011-01-12 febit holding GmbH Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung und/oder Analyse von biochemischen Reaktionsträgern
EP1125105A2 (de) * 1998-11-05 2001-08-22 ChemoMetec A/S Verfahren, gerät und system zur partikel-analyse
EP2175021B1 (de) 1999-02-19 2013-06-19 Synthetic Genomics, Inc. Verfahren zur Herstellung von Polymeren
AU4698600A (en) * 1999-05-05 2000-11-17 Ut-Battelle, Llc Method and apparatus for combinatorial chemistry
US7410793B2 (en) 1999-05-17 2008-08-12 Applera Corporation Optical instrument including excitation source
US20050279949A1 (en) 1999-05-17 2005-12-22 Applera Corporation Temperature control for light-emitting diode stabilization
US7387891B2 (en) 1999-05-17 2008-06-17 Applera Corporation Optical instrument including excitation source
JP2001078175A (ja) * 1999-07-07 2001-03-23 Fuji Photo Film Co Ltd 蛍光観察装置
JP2001070227A (ja) 1999-07-07 2001-03-21 Fuji Photo Film Co Ltd 蛍光観察装置
US6784982B1 (en) * 1999-11-04 2004-08-31 Regents Of The University Of Minnesota Direct mapping of DNA chips to detector arrays
US6867851B2 (en) 1999-11-04 2005-03-15 Regents Of The University Of Minnesota Scanning of biological samples
US20050164293A1 (en) * 1999-11-29 2005-07-28 Peer Stahler Dynamic determination of analytes
DE19962803A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Basf Ag Verfahren und Vorrichtung zur maskenfreien Herstellung von Biopolymeren
DE10024132B4 (de) * 2000-01-28 2007-03-22 Leica Microsystems Cms Gmbh Anordnung zur Detektion von Fluoreszenzlicht mehrerer Probenpunkte
DE10013254A1 (de) 2000-03-17 2001-10-04 Friz Biochem Gmbh Vorrichtung und Verfahren zum Nachweis organischer Moleküle in einer Probensubstanz
AU5144901A (en) 2000-04-06 2001-10-23 Conlinco Inc Conjugated linoleic acid compositions
EP1274320A2 (de) 2000-04-18 2003-01-15 Natural AS Konjugiertes linoleinsäurepulver
DE10023423B4 (de) * 2000-05-12 2009-03-05 Gnothis Holding Sa Direkter Nachweis von Einzelmolekülen
US9709559B2 (en) 2000-06-21 2017-07-18 Bioarray Solutions, Ltd. Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays
ES2259666T3 (es) 2000-06-21 2006-10-16 Bioarray Solutions Ltd Analisis molecular de multiples analitos usando series de particulas aleatorias con especificidad de aplicacion.
AU2001271893A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-21 Nimblegen Systems, Inc. Method and apparatus for synthesis of arrays of dna probes
US6576472B1 (en) * 2000-07-26 2003-06-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical constructs for solution phase chemistry
DE10036457A1 (de) * 2000-07-26 2002-02-14 Giesing Michael Verwendung eines bildgebenden photoelektrischen Flächensensors zur Auswertung von Biochips und Bildgebungsverfahren hierfür
US6567163B1 (en) 2000-08-17 2003-05-20 Able Signal Company Llc Microarray detector and synthesizer
US6545758B1 (en) 2000-08-17 2003-04-08 Perry Sandstrom Microarray detector and synthesizer
FR2813121A1 (fr) * 2000-08-21 2002-02-22 Claude Weisbuch Dispositif perfectionne de support d'elements chromophores
US20030045005A1 (en) 2000-10-17 2003-03-06 Michael Seul Light-controlled electrokinetic assembly of particles near surfaces
DE10051396A1 (de) 2000-10-17 2002-04-18 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur integrierten Synthese und Analytbestimmung an einem Träger
DE50107386D1 (de) * 2000-10-17 2005-10-13 Febit Ag Verfahren und vorrichtung zur integrierten synthese und analytbestimmung an einem träger
DE10058095C2 (de) * 2000-11-03 2003-12-18 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur Bestimmung von Analyten durch Chemilumineszenz
GB2368903A (en) * 2000-11-08 2002-05-15 Proimmune Ltd Analysis of biological and biochemical assays
DE10062244A1 (de) * 2000-12-14 2002-07-04 Infineon Technologies Ag Sensor zur Detektion von makromolekularen Biopolymeren, Sensoranordnung, Verfahren zur Detektion von makromolekularen Biopolymeren und Verfahren zum Herstellen eines Sensors zur Detektion von makromolekularen Biopolymeren
DE10103954B4 (de) * 2001-01-30 2005-10-06 Advalytix Ag Verfahren zur Analyse von Makromolekülen
DE10113711A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Lifebits Ag Verfahren zum Nachweis biochemischer Reaktionen und Messträger zur Durchführung des Verfahrens
WO2002078906A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Cellect Technologies Corp. Methods devices and systems for sorting and separating particles
US20020160427A1 (en) * 2001-04-27 2002-10-31 Febit Ag Methods and apparatuses for electronic determination of analytes
DE10122357A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Hybridverfahren zur Herstellung von Trägern für die Analytbestimmung
WO2002099397A2 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Digital Optical Imaging Corporation Light modulated microarray reader and methods relating thereto
US7262063B2 (en) 2001-06-21 2007-08-28 Bio Array Solutions, Ltd. Directed assembly of functional heterostructures
DE10156329A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Frieder Breitling Verfahren und Anordnung zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen sowie Monomerpartikel
DE10133844B4 (de) * 2001-07-18 2006-08-17 Micronas Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Detektion von Analyten
DE10136008B4 (de) * 2001-07-24 2005-03-31 Advalytix Ag Verfahren zur Analyse von Makromolekülen und Verfahren zur Herstellung einer Analysevorrichtung
ATE470859T1 (de) 2001-09-06 2010-06-15 Straus Holdings Inc Schneller und empfindlicher nachweis von molekülen
DE10145700A1 (de) * 2001-09-17 2003-04-10 Infineon Technologies Ag Biochip-Anordnung, Sensor-Anordnung und Verfahren zum Betreiben einer Biochip-Anordnung
DE10145701A1 (de) * 2001-09-17 2003-04-10 Infineon Technologies Ag Fluoreszenz-Biosensorchip und Fluoreszenz-Biosensorchip-Anordnung
DE10148102B4 (de) * 2001-09-28 2006-03-30 Biotez Berlin-Buch Gmbh Biochip zum quantitativen fotometrischen Nachweis von Biomolekülen, seine Verwendung und Verfahren zum quantitativen Nachweis von Biomolekülen durch fotometrisches Erfassen einer Farbreaktion
DE10149947A1 (de) 2001-10-10 2003-04-17 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Mikrofluidisches Extraktionsverfahren
CA2741049C (en) 2001-10-15 2019-02-05 Bioarray Solutions, Ltd. Multiplexed analysis of polymorphic loci by probe elongation-mediated detection
DE10152925A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Febit Ag Asymmetrische Sonden
DE10155892A1 (de) * 2001-11-14 2003-05-28 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Erfassen von makromolekularen Biopolymeren mittels mindestens einer Einheit zum Immobilisieren von makromolekularen Biopolymeren und Biosensor zum Erfassen von makromolekularen Biopolymeren
US7413859B2 (en) 2001-11-14 2008-08-19 Siemens Aktiengesellschaft Method and biosensors for detecting macromolecular biopolymers
DE10156467A1 (de) * 2001-11-16 2003-06-05 Micronas Gmbh Träger zur Synthese sowie Verfahren zur Herstellung von Biopolymeren
US6677470B2 (en) 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
US7635588B2 (en) 2001-11-29 2009-12-22 Applied Biosystems, Llc Apparatus and method for differentiating multiple fluorescence signals by excitation wavelength
DE10160987B4 (de) 2001-12-05 2005-08-04 Siemens Ag Baueinheit zur simultanen, optischen Beleuchtung einer Vielzahl von Proben
DE10206548B4 (de) * 2002-02-13 2005-06-16 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Probenbestandteile tragenden Trägerplatten und Vorrichtungen zur Durchführung dieses Verfahrens
DE10208770A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-04 Febit Ag Erhöhung der Sensitivität und Spezifität von Hybridisierungsexperimenten mit Nukleinsäure-Chips
US7504364B2 (en) * 2002-03-01 2009-03-17 Receptors Llc Methods of making arrays and artificial receptors
DE10215319A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-30 Siemens Ag Gerät zur Beleuchtung einer zu untersuchenden Probenplatte
JP2005526253A (ja) 2002-05-17 2005-09-02 アプレラ コーポレイション 励起波長による複数の蛍光シグナルを分化するための装置および方法
DE10224825A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Eppendorf Ag Verfahren zur Analyse von Biomolekülen
FR2842826B1 (fr) * 2002-07-25 2006-01-20 Centre Nat Rech Scient Procede de fabrication de puces biologiques
JP2004069559A (ja) 2002-08-07 2004-03-04 Seiko Epson Corp 製造システム、その制御装置、制御方法、制御システム及び制御プログラム
US7157228B2 (en) * 2002-09-09 2007-01-02 Bioarray Solutions Ltd. Genetic analysis and authentication
DE10242529A1 (de) * 2002-09-12 2004-03-25 Forschungszentrum Jülich GmbH Meßsystem mit photoempfindlicher Elektrode
DE10242530A1 (de) * 2002-09-12 2004-03-25 Forschungszentrum Jülich GmbH Lichtquelle für ein Meßsystem mit photoempfindlicher Elektrode zum Nachweis eines oder mehrerer Analyten
US7469076B2 (en) 2003-09-03 2008-12-23 Receptors Llc Sensors employing combinatorial artificial receptors
US6743931B2 (en) 2002-09-24 2004-06-01 Natural Asa Conjugated linoleic acid compositions
DE10245432A1 (de) 2002-09-27 2004-04-08 Micronas Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Detektieren mindestens eines Lumineszenz-Stoffs
US7305112B2 (en) * 2002-10-15 2007-12-04 The Scripps Research Institute Method of converting rare cell scanner image coordinates to microscope coordinates using reticle marks on a sample media
US7220592B2 (en) 2002-11-15 2007-05-22 Eksigent Technologies, Llc Particulate processing system
US7175810B2 (en) 2002-11-15 2007-02-13 Eksigent Technologies Processing of particles
US7526114B2 (en) 2002-11-15 2009-04-28 Bioarray Solutions Ltd. Analysis, secure access to, and transmission of array images
DE50310049D1 (de) * 2002-12-23 2008-08-07 Febit Biotech Gmbh Einbau von hapten-gruppen bei der herstellung von trägern für die analytbestimmung
WO2004058393A2 (de) * 2002-12-23 2004-07-15 Febit Biotech Gmbh Verfahren zum validierten aufbau von arrays
EP1625386B8 (de) * 2003-03-24 2021-07-28 Intuity Medical, Inc. Vorrichtungen und verfahren zum nachweis von analytkonzentrationen
US7300755B1 (en) * 2003-05-12 2007-11-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for haplotyping genomic DNA
JP2004361158A (ja) * 2003-06-03 2004-12-24 Moritex Corp 生化学検出装置及び検出方法
US8133670B2 (en) 2003-06-13 2012-03-13 Cold Spring Harbor Laboratory Method for making populations of defined nucleic acid molecules
WO2005029705A2 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Bioarray Solutions, Ltd. Number coding for identification of subtypes of coded types of solid phase carriers
ES2375962T3 (es) 2003-09-22 2012-03-07 Bioarray Solutions Ltd Polielectrolito inmovilizado en superficie con múltiples grupos funcionales capaces de unirse covalentemente a biomoléculas.
US7718133B2 (en) * 2003-10-09 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Multilayer processing devices and methods
WO2005045059A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Bioarray Solutions Ltd. Allele assignment and probe selection in multiplexed assays of polymorphic targets
CA2899287A1 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Bioarray Solutions Ltd. Optimization of gene expression analysis using immobilized capture probes
AU2004287069B2 (en) 2003-10-29 2009-07-16 Bioarray Solutions, Ltd. Multiplexed nucleic acid analysis by fragmentation of double-stranded DNA
US20050209787A1 (en) * 2003-12-12 2005-09-22 Waggener Thomas B Sequencing data analysis
US7122799B2 (en) 2003-12-18 2006-10-17 Palo Alto Research Center Incorporated LED or laser enabled real-time PCR system and spectrophotometer
DE102004015272A1 (de) * 2004-03-29 2005-11-03 Infineon Technologies Ag Biosensor-Anordnung zum Erfassen von Biomolekülen und Verfahren zum Erfassen von Biomolekülen
DE102004021904B4 (de) * 2004-05-04 2011-08-18 Carl Zeiss Microlmaging GmbH, 07745 Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung einer Analyseanordnung mit diskreten, separaten Messbereichen zur biologischen, biochemischen oder chemischen Analyse
US7751048B2 (en) * 2004-06-04 2010-07-06 California Institute Of Technology Optofluidic microscope device
US7773227B2 (en) * 2004-06-04 2010-08-10 California Institute Of Technology Optofluidic microscope device featuring a body comprising a fluid channel and having light transmissive regions
US7363170B2 (en) * 2004-07-09 2008-04-22 Bio Array Solutions Ltd. Transfusion registry network providing real-time interaction between users and providers of genetically characterized blood products
US7848889B2 (en) 2004-08-02 2010-12-07 Bioarray Solutions, Ltd. Automated analysis of multiplexed probe-target interaction patterns: pattern matching and allele identification
US7522786B2 (en) * 2005-12-22 2009-04-21 Palo Alto Research Center Incorporated Transmitting light with photon energy information
US7291824B2 (en) * 2005-12-22 2007-11-06 Palo Alto Research Center Incorporated Photosensing throughout energy range and in subranges
US7884052B2 (en) 2004-09-03 2011-02-08 Receptors Llc Combinatorial artificial receptors including tether building blocks on scaffolds
DE102004056787A1 (de) * 2004-11-24 2006-06-01 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Vorrichtung und Verfahren zur Messung von Fluoreszenz in mehreren Reaktionsräumen
US7560417B2 (en) 2005-01-13 2009-07-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and apparatus for parallel synthesis of chain molecules such as DNA
EP1872111A2 (de) 2005-04-19 2008-01-02 The President and Fellows of Harvard College Fluidische strukturen mit gewundenen und breiten kanälen
DE102005018337A1 (de) * 2005-04-20 2006-11-02 Micronas Gmbh Mikrooptisches Detektionssystem und Verfahren zur Bestimmung temperaturabhängiger Parameter von Analyten
GB0509833D0 (en) * 2005-05-16 2005-06-22 Isis Innovation Cell analysis
US8486629B2 (en) 2005-06-01 2013-07-16 Bioarray Solutions, Ltd. Creation of functionalized microparticle libraries by oligonucleotide ligation or elongation
JP4607684B2 (ja) * 2005-06-29 2011-01-05 富士フイルム株式会社 流路ブロック、センサユニット、及び全反射減衰を利用した測定装置
US9057046B2 (en) 2005-09-26 2015-06-16 Rapid Micro Biosystems, Inc. Cassette containing growth medium
US7760274B2 (en) 2005-12-08 2010-07-20 Electronics And Telecommunications Research Institute Programmable mask for fabricating biomolecule array or polymer array, apparatus for fabricating biomolecule array or polymer array including the programmable mask, and method of fabricating biomolecule array or polymer array using the programmable mask
US7386199B2 (en) * 2005-12-22 2008-06-10 Palo Alto Research Center Incorporated Providing light to channels or portions
US7420677B2 (en) * 2005-12-22 2008-09-02 Palo Alto Research Center Incorporated Sensing photon energies of optical signals
US8437582B2 (en) 2005-12-22 2013-05-07 Palo Alto Research Center Incorporated Transmitting light with lateral variation
US7433552B2 (en) * 2005-12-22 2008-10-07 Palo Alto Research Center Incorporated Obtaining analyte information
US7358476B2 (en) * 2005-12-22 2008-04-15 Palo Alto Research Center Incorporated Sensing photons from objects in channels
US7547904B2 (en) * 2005-12-22 2009-06-16 Palo Alto Research Center Incorporated Sensing photon energies emanating from channels or moving objects
US11237171B2 (en) 2006-02-21 2022-02-01 Trustees Of Tufts College Methods and arrays for target analyte detection and determination of target analyte concentration in solution
US8460878B2 (en) 2006-02-21 2013-06-11 The Trustees Of Tufts College Methods and arrays for detecting cells and cellular components in small defined volumes
US9041938B2 (en) 2006-05-02 2015-05-26 California Institute Of Technology Surface wave assisted structures and systems
US7768654B2 (en) 2006-05-02 2010-08-03 California Institute Of Technology On-chip phase microscope/beam profiler based on differential interference contrast and/or surface plasmon assisted interference
JP4431549B2 (ja) * 2006-05-31 2010-03-17 株式会社日立ハイテクノロジーズ 蛍光分析装置
US20120269728A1 (en) * 2006-08-02 2012-10-25 Antara Biosciences Inc. Methods and compositions for detecting one or more target agents using tracking components
DE102006039479A1 (de) 2006-08-23 2008-03-06 Febit Biotech Gmbh Programmierbare Oligonukleotidsynthese
WO2008049795A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Flexgen Bv Method and system for calibrating laser focus and position in micro-arrays
US7532128B2 (en) * 2006-10-25 2009-05-12 Alverix, Inc. Position sensitive indicator detection
DE102006056949B4 (de) * 2006-11-30 2011-12-22 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Verfahren und Vorrichtung zur Detektion mindestens einer Eigenschaft von mindestens einem Objekt mit einem Mikrochip
DE102007018833A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Febit Holding Gmbh Verbesserte molekularbiologische Prozessanlage
DE102006062089A1 (de) 2006-12-29 2008-07-03 Febit Holding Gmbh Verbesserte molekularbiologische Prozessanlage
US9164037B2 (en) 2007-01-26 2015-10-20 Palo Alto Research Center Incorporated Method and system for evaluation of signals received from spatially modulated excitation and emission to accurately determine particle positions and distances
US8821799B2 (en) 2007-01-26 2014-09-02 Palo Alto Research Center Incorporated Method and system implementing spatially modulated excitation or emission for particle characterization with enhanced sensitivity
US7633629B2 (en) * 2007-02-05 2009-12-15 Palo Alto Research Center Incorporated Tuning optical cavities
US7936463B2 (en) * 2007-02-05 2011-05-03 Palo Alto Research Center Incorporated Containing analyte in optical cavity structures
US7852490B2 (en) * 2007-02-05 2010-12-14 Palo Alto Research Center Incorporated Implanting optical cavity structures
US7529438B2 (en) * 2007-07-13 2009-05-05 Palo Alto Research Center Incorporated Producing fluidic waveguides
US7522811B2 (en) * 2007-07-13 2009-04-21 Palo Alto Research Center Incorporated Producing sandwich waveguides
ES2488090T3 (es) * 2007-07-27 2014-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Etiqueta de identificación de la orientación, estructura portadora de contenedores de reactivos y dispositivo analizador
ES2556627T3 (es) 2007-08-30 2016-01-19 Trustees Of Tufts College Métodos para determinar la concentración de un analito en solución
DE102007054602A1 (de) * 2007-11-15 2009-05-28 Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. Verfahren und Messaufbau zum Erfassen der Verteilung mindestens einer Zustandsgröße in einem Messfeld mit verschiedenen Sonden
DE202007019582U1 (de) 2007-11-15 2014-01-30 Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. Messaufbau zum Erfassen der Verteilung mindestens einer Zustandsgröße in einem Messfeld mit verschiedenen Sonden
DE102007056398A1 (de) 2007-11-23 2009-05-28 Febit Holding Gmbh Flexibles Extraktionsverfahren für die Herstellung sequenzspezifischer Molekülbibliotheken
US8320983B2 (en) * 2007-12-17 2012-11-27 Palo Alto Research Center Incorporated Controlling transfer of objects affecting optical characteristics
US8373860B2 (en) 2008-02-01 2013-02-12 Palo Alto Research Center Incorporated Transmitting/reflecting emanating light with time variation
US8629981B2 (en) 2008-02-01 2014-01-14 Palo Alto Research Center Incorporated Analyzers with time variation based on color-coded spatial modulation
WO2009111577A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 California Institute Of Technology Methods of using optofluidic microscope devices
US8314933B2 (en) * 2008-03-04 2012-11-20 California Institute Of Technology Optofluidic microscope device with photosensor array
US8325349B2 (en) * 2008-03-04 2012-12-04 California Institute Of Technology Focal plane adjustment by back propagation in optofluidic microscope devices
US8039776B2 (en) 2008-05-05 2011-10-18 California Institute Of Technology Quantitative differential interference contrast (DIC) microscopy and photography based on wavefront sensors
US8222047B2 (en) 2008-09-23 2012-07-17 Quanterix Corporation Ultra-sensitive detection of molecules on single molecule arrays
EP2340301A4 (de) 2008-09-24 2012-05-09 Straus Holdings Inc Bildgebungsanalysegerät zum testen von analyten
AU2009296405A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Devices, apparatus and method for providing photostimulation and imaging of structures
RU2385940C1 (ru) * 2008-10-23 2010-04-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВИНТЕЛ" Способ определения нуклеиновых кислот методом полимеразно-цепной реакции в режиме реального времени и устройство для его осуществления
US8660312B2 (en) * 2009-01-21 2014-02-25 California Institute Of Technology Quantitative differential interference contrast (DIC) devices for computed depth sectioning
US20100216648A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Febit Holding Gmbh Synthesis of sequence-verified nucleic acids
WO2010106109A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Febit Holding Gmbh Multi-use of biochips
DE102009014080B4 (de) * 2009-03-23 2011-12-15 Baumer Innotec Ag Vorrichtung zum Bestimmen von Partikelgrössen
FR2943789B1 (fr) * 2009-03-26 2013-07-26 Commissariat Energie Atomique Procede et dispositif pour la caracterisation de la dynamique de coagulation ou sedimentation d'un fluide tel que le sang ou le plasma sanguin
KR20100109196A (ko) * 2009-03-31 2010-10-08 삼성전자주식회사 빛의 투과량 또는 반사량을 이용한 검출 대상물의 농도 측정시스템 및 방법
US8300971B2 (en) * 2009-04-17 2012-10-30 LevelSet Systems, Inc. Method and apparatus for image processing for massive parallel DNA sequencing
US8416400B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-09 California Institute Of Technology Wavefront imaging sensor
US8633432B2 (en) * 2009-09-21 2014-01-21 California Institute Of Technology Reflective focusing and transmissive projection device
CN101698146B (zh) * 2009-09-24 2011-10-26 复旦大学附属肿瘤医院 用于合成放射性药物的微量反应器及其应用
JP5012873B2 (ja) * 2009-10-14 2012-08-29 カシオ計算機株式会社 画像処理装置
US9075225B2 (en) 2009-10-28 2015-07-07 Alentic Microscience Inc. Microscopy imaging
CA2778725C (en) 2009-10-28 2019-04-30 Alentic Microscience Inc. Microscopy imaging
WO2011054614A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Waterford Institute Of Technology A nanohole array biosensor
ES2544635T3 (es) * 2010-03-01 2015-09-02 Quanterix Corporation Métodos para extender el rango dinámico en ensayos para la detección de moléculas o partículas
US8415171B2 (en) 2010-03-01 2013-04-09 Quanterix Corporation Methods and systems for extending dynamic range in assays for the detection of molecules or particles
US9678068B2 (en) 2010-03-01 2017-06-13 Quanterix Corporation Ultra-sensitive detection of molecules using dual detection methods
US8236574B2 (en) 2010-03-01 2012-08-07 Quanterix Corporation Ultra-sensitive detection of molecules or particles using beads or other capture objects
WO2011119678A2 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 California Institute Of Technology Super resolution optofluidic microscopes for 2d and 3d imaging
DE102010018678B4 (de) 2010-04-28 2017-06-29 Sartorius Stedim Biotech Gmbh Bioreaktoranordnung, Schüttelvorrichtung und Verfahren zum Bestrahlen eines Mediums in einem Bioreaktor
SE535918C2 (sv) * 2010-06-10 2013-02-19 Hemocue Ab Detektion av magnetiskt inmärkta biologiska komponenter
US9114399B2 (en) 2010-08-31 2015-08-25 Canon U.S. Life Sciences, Inc. System and method for serial processing of multiple nucleic acid assays
WO2012030995A2 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Optical system for high resolution thermal melt detection
US8536545B2 (en) 2010-09-09 2013-09-17 California Institute Of Technology Delayed emission detection devices and methods
US9643184B2 (en) 2010-10-26 2017-05-09 California Institute Of Technology e-Petri dishes, devices, and systems having a light detector for sampling a sequence of sub-pixel shifted projection images
US9569664B2 (en) 2010-10-26 2017-02-14 California Institute Of Technology Methods for rapid distinction between debris and growing cells
CN103154662A (zh) 2010-10-26 2013-06-12 加州理工学院 扫描投影无透镜显微镜系统
DE102010056289A1 (de) 2010-12-24 2012-06-28 Geneart Ag Verfahren zur Herstellung von Leseraster-korrekten Fragment-Bibliotheken
US9952237B2 (en) 2011-01-28 2018-04-24 Quanterix Corporation Systems, devices, and methods for ultra-sensitive detection of molecules or particles
CN103534627A (zh) 2011-03-03 2014-01-22 加州理工学院 光导像素
US20140302532A1 (en) 2011-04-12 2014-10-09 Quanterix Corporation Methods of determining a treatment protocol for and/or a prognosis of a patient's recovery from a brain injury
US8723140B2 (en) 2011-08-09 2014-05-13 Palo Alto Research Center Incorporated Particle analyzer with spatial modulation and long lifetime bioprobes
US9029800B2 (en) 2011-08-09 2015-05-12 Palo Alto Research Center Incorporated Compact analyzer with spatial modulation and multiple intensity modulated excitation sources
US9117149B2 (en) 2011-10-07 2015-08-25 Industrial Technology Research Institute Optical registration carrier
DK3327110T3 (en) 2011-11-07 2020-04-27 Rapid Micro Biosystems Inc Kassette til sterilitetstest
KR20130073354A (ko) * 2011-12-23 2013-07-03 한국전자통신연구원 바이오 칩 분석 장치
CN104364388B (zh) 2012-04-16 2017-12-19 快速微型生物系统公司 细胞培养装置
US9932626B2 (en) 2013-01-15 2018-04-03 Quanterix Corporation Detection of DNA or RNA using single molecule arrays and other techniques
US10502666B2 (en) 2013-02-06 2019-12-10 Alentic Microscience Inc. Sample processing improvements for quantitative microscopy
WO2014168734A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-16 Cedars-Sinai Medical Center Time-resolved laser-induced fluorescence spectroscopy systems and uses thereof
DE102013106432A1 (de) * 2013-06-20 2014-12-24 Endress + Hauser Conducta Gesellschaft für Mess- und Regeltechnik mbH + Co. KG Optische Indikator-Einheit und Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung einer physikalisch-chemischen Eigenschaft eines Prozessmediums in einer prozesstechnischen Anlage
CN105765440B (zh) 2013-06-26 2020-08-18 阿兰蒂克微科学股份有限公司 用于显微的样品处理改进装置及方法
TWI805996B (zh) 2013-08-05 2023-06-21 美商扭轉生物科技有限公司 重新合成之基因庫
CA2975855A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Twist Bioscience Corporation Compositions and methods for synthetic gene assembly
CA2975852A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Twist Bioscience Corporation Methods and devices for de novo oligonucleic acid assembly
DE102015003019A1 (de) * 2015-03-06 2016-09-08 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren und Vorrichtung zur optischen Detektion einer Bewegung in einer biologischen Probe mit räumlicher Ausdehnung
US9981239B2 (en) 2015-04-21 2018-05-29 Twist Bioscience Corporation Devices and methods for oligonucleic acid library synthesis
EP3104208B1 (de) * 2015-06-09 2022-08-24 Nokia Technologies Oy Elektrisches schaltkreis zur ventilsteuerung zur übertragungssteuerung einer optisch aktiven flüssigkeit von einem ersten reservoir zu einem zweiten reservoir
US10444152B2 (en) 2015-07-10 2019-10-15 Yamato Scientific Co., Ltd. Tissue sample analysis device and tissue sample analysis system
JP6239562B2 (ja) 2015-09-14 2017-11-29 株式会社東芝 照明デバイスおよびそれを備えるバイオ情報計測装置
US10844373B2 (en) 2015-09-18 2020-11-24 Twist Bioscience Corporation Oligonucleic acid variant libraries and synthesis thereof
KR20180058772A (ko) 2015-09-22 2018-06-01 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 핵산 합성을 위한 가요성 기판
US9895673B2 (en) 2015-12-01 2018-02-20 Twist Bioscience Corporation Functionalized surfaces and preparation thereof
CN106248764B (zh) * 2016-08-03 2020-03-24 南京山诺生物科技有限公司 一种实时可视共享及一体成像的核酸电泳装置及其操作方法
CA3034769A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Twist Bioscience Corporation De novo synthesized nucleic acid libraries
US10417457B2 (en) 2016-09-21 2019-09-17 Twist Bioscience Corporation Nucleic acid based data storage
KR20180046098A (ko) * 2016-10-27 2018-05-08 삼성전자주식회사 검사장치, 검사 시스템 및 검사장치의 제어방법
KR102514213B1 (ko) 2016-12-16 2023-03-27 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 면역 시냅스의 변이체 라이브러리 및 그의 합성
EP3586255A4 (de) 2017-02-22 2021-03-31 Twist Bioscience Corporation Nukleinsäurebasierte datenspeicherung
CN110913865A (zh) 2017-03-15 2020-03-24 特韦斯特生物科学公司 免疫突触的变体文库及其合成
SG11201912057RA (en) 2017-06-12 2020-01-30 Twist Bioscience Corp Methods for seamless nucleic acid assembly
WO2018231864A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Twist Bioscience Corporation Methods for seamless nucleic acid assembly
CN111566125A (zh) 2017-09-11 2020-08-21 特韦斯特生物科学公司 Gpcr结合蛋白及其合成
US10894242B2 (en) 2017-10-20 2021-01-19 Twist Bioscience Corporation Heated nanowells for polynucleotide synthesis
DE102017127671A1 (de) * 2017-11-23 2019-05-23 Osram Opto Semiconductors Gmbh Photonischer Gassensor und Verfahren zur Herstellung eines photonischen Gassensors
KR20200106067A (ko) 2018-01-04 2020-09-10 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 Dna 기반 디지털 정보 저장
WO2019222706A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Twist Bioscience Corporation Polynucleotides, reagents, and methods for nucleic acid hybridization
US11684903B2 (en) 2018-10-24 2023-06-27 Daniel Shafer Microscale chemical reactors
CN109289725A (zh) * 2018-11-14 2019-02-01 山东金德新材料有限公司 一种新型微通道反应器
WO2020127828A1 (de) * 2018-12-21 2020-06-25 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Vorrichtung, vermessungssystem und verfahren zur erfassung einer zumindest teilweise spiegelnden oberfläche unter verwendung zweier spiegelungsmuster
CA3131689A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Twist Bioscience Corporation Variant nucleic acid libraries for glp1 receptor
CN113785057A (zh) 2019-02-26 2021-12-10 特韦斯特生物科学公司 用于抗体优化的变异核酸文库
US11332738B2 (en) 2019-06-21 2022-05-17 Twist Bioscience Corporation Barcode-based nucleic acid sequence assembly
US11813926B2 (en) 2020-08-20 2023-11-14 Denso International America, Inc. Binding agent and olfaction sensor
US11760170B2 (en) 2020-08-20 2023-09-19 Denso International America, Inc. Olfaction sensor preservation systems and methods
US11828210B2 (en) 2020-08-20 2023-11-28 Denso International America, Inc. Diagnostic systems and methods of vehicles using olfaction
US11760169B2 (en) 2020-08-20 2023-09-19 Denso International America, Inc. Particulate control systems and methods for olfaction sensors
US11881093B2 (en) 2020-08-20 2024-01-23 Denso International America, Inc. Systems and methods for identifying smoking in vehicles
US11932080B2 (en) 2020-08-20 2024-03-19 Denso International America, Inc. Diagnostic and recirculation control systems and methods
US11636870B2 (en) 2020-08-20 2023-04-25 Denso International America, Inc. Smoking cessation systems and methods
DE102020123949A1 (de) 2020-09-15 2022-03-17 IMMS Institut für Mikroelektronik- und Mechatronik-Systeme gemeinnützige GmbH (IMMS GmbH) Elektrochemische Sensoranordnung und Verwendung eines fotoelektrischen Sensors zur Bestimmung von Ladungsträgern in einem Medium
WO2023187429A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Thalesnano Zrt Flow-through type apparatus for performing chemical reaction of reagents principally in space

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1107714A (en) * 1964-04-18 1968-03-27 Dowty Technical Dev Ltd Hydraulic power transmission
US4342832A (en) 1979-07-05 1982-08-03 Genentech, Inc. Method of constructing a replicable cloning vehicle having quasi-synthetic genes
DE3301833A1 (de) 1983-01-20 1984-07-26 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF), 3300 Braunschweig Verfahren zur simultanen synthese mehrerer oligonocleotide an fester phase
DE8309254U1 (de) 1983-03-29 1985-01-03 Straub, Hans, Dipl.-Ing.(FH), 7345 Deggingen Verteilereinheit fuer die rohre von zentralheizungsanlagen
DE3322373C2 (de) * 1983-05-19 1986-12-04 Ioannis Dr. 3000 Hannover Tripatzis Testmittel und Verfahren zum Nachweis von Antigenen und/oder Antikörpern
SE8303626D0 (sv) 1983-06-23 1983-06-23 Kabigen Ab A recombinant plasmid a transformant microorganism, a polydoxyrebonucleotide segment, a process for producing a biologically active protein, and the protein thus produced
AU581669B2 (en) * 1984-06-13 1989-03-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Photometric instruments, their use in methods of optical analysis, and ancillary devices therefor
EP0316018A3 (de) 1985-03-29 1989-07-26 Cetus Oncology Corporation Modifikation von DNS-Sequenzen
SE458968B (sv) * 1987-06-16 1989-05-22 Wallac Oy Biospecifikt analysfoerfarande foer flera analyter i vilket ingaar partikelraekning och maerkning med fluorescerande maerksubstanser
GB8714270D0 (en) * 1987-06-18 1987-07-22 Williams G R Analysis of carbohydrates
US5162863A (en) * 1988-02-15 1992-11-10 Canon Kabushiki Kaisha Method and apparatus for inspecting a specimen by optical detection of antibody/antigen sensitized carriers
EP0427745A4 (en) 1988-07-14 1992-11-25 Baylor College Of Medicine Solid phase assembly and reconstruction of biopolymers
EP0385410B1 (de) 1989-02-28 1996-10-02 Canon Kabushiki Kaisha Partiell doppelsträngiges Oligonukleotid und Verfahren zu seiner Bildung
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5547839A (en) 1989-06-07 1996-08-20 Affymax Technologies N.V. Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US6309822B1 (en) * 1989-06-07 2001-10-30 Affymetrix, Inc. Method for comparing copy number of nucleic acid sequences
US5424186A (en) 1989-06-07 1995-06-13 Affymax Technologies N.V. Very large scale immobilized polymer synthesis
US5925525A (en) * 1989-06-07 1999-07-20 Affymetrix, Inc. Method of identifying nucleotide differences
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
FR2652423B1 (fr) 1989-09-22 1992-05-22 Ardt Rgle Dev Techn Procede de microlithographie pour la realisation de structures superficielles submicrometriques sur un substrat du type d'une plaquette de silicium, ainsi qu'un dispositif le mettant en óoeuvre.
AU642444B2 (en) 1989-11-30 1993-10-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Reaction vessel
WO1991018276A1 (en) 1990-05-22 1991-11-28 Kelly Kenneth A Microassay strip device for immunoassay
US5239178A (en) * 1990-11-10 1993-08-24 Carl Zeiss Optical device with an illuminating grid and detector grid arranged confocally to an object
ATE244065T1 (de) 1990-12-06 2003-07-15 Affymetrix Inc Verfahren und reagenzien für immobilisierten polymersynthese in sehr grossem masstab
EP0493137B1 (de) 1990-12-28 1998-09-23 Research Development Corporation of Japan Verfahren zur Bildung ultrafeiner Strukturen
AU2422492A (en) * 1991-08-07 1993-03-02 H & N Instruments, Inc. Synthesis of chain chemical compounds
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US5770358A (en) 1991-09-18 1998-06-23 Affymax Technologies N.V. Tagged synthetic oligomer libraries
US5239176A (en) * 1991-10-03 1993-08-24 Foster-Miller, Inc. Tapered optical fiber sensing attenuated total reflectance
US5605662A (en) * 1993-11-01 1997-02-25 Nanogen, Inc. Active programmable electronic devices for molecular biological analysis and diagnostics
US6048690A (en) 1991-11-07 2000-04-11 Nanogen, Inc. Methods for electronic fluorescent perturbation for analysis and electronic perturbation catalysis for synthesis
US5849486A (en) 1993-11-01 1998-12-15 Nanogen, Inc. Methods for hybridization analysis utilizing electrically controlled hybridization
US5846708A (en) 1991-11-19 1998-12-08 Massachusetts Institiute Of Technology Optical and electrical methods and apparatus for molecule detection
DE69233331T3 (de) 1991-11-22 2007-08-30 Affymetrix, Inc., Santa Clara Kombinatorische Strategien zur Polymersynthese
US5247180A (en) 1991-12-30 1993-09-21 Texas Instruments Incorporated Stereolithographic apparatus and method of use
US5258295A (en) * 1992-02-25 1993-11-02 Glyko, Inc. Fluorophore-assisted cloning analysis
GB9206671D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Cranfield Biotech Ltd Electrochemical detection of dna hybridisation
ATE463744T1 (de) * 1992-09-14 2010-04-15 Stanford Res Inst Int Hochkonvertierende reportermoleküle für biologische und andere testverfahren unter verwendung von laseranregungstechniken
WO1994012632A1 (en) 1992-11-27 1994-06-09 University College London Improvements in nucleic acid synthesis by pcr
DE4241871A1 (de) 1992-12-11 1994-06-16 Schulz Rudolf Ing Grad Molekularer Computer durch atomare Chips in Verbindung mit optischem Transistor sowie assoziativen Speichern
US5368823A (en) 1993-02-11 1994-11-29 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Automated synthesis of oligonucleotides
WO1995001559A2 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Evotec Biosystems Gmbh Probenträger und seine verwendung
DE4325724A1 (de) 1993-07-30 1995-02-02 Paul Dr Debbage Vorrichtung und Verfahren zur Untersuchung eines Objektes und zur Einwirkung auf das Objekt
WO1995009176A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Beckman Instruments, Inc. Biopolymer synthesis utilizing surface activated, organic polymers
US5952172A (en) 1993-12-10 1999-09-14 California Institute Of Technology Nucleic acid mediated electron transfer
US5824473A (en) 1993-12-10 1998-10-20 California Institute Of Technology Nucleic acid mediated electron transfer
DE4343591A1 (de) 1993-12-21 1995-06-22 Evotec Biosystems Gmbh Verfahren zum evolutiven Design und Synthese funktionaler Polymere auf der Basis von Formenelementen und Formencodes
EP0671626B1 (de) 1994-03-08 2000-01-12 Zeptosens AG Vorrichtung und Verfahren, die Bioaffinitätsassay und elektrophoretische Auftrennung kombinieren
US5571639A (en) 1994-05-24 1996-11-05 Affymax Technologies N.V. Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks
US5707799A (en) * 1994-09-30 1998-01-13 Abbott Laboratories Devices and methods utilizing arrays of structures for analyte capture
US6974666B1 (en) * 1994-10-21 2005-12-13 Appymetric, Inc. Methods of enzymatic discrimination enhancement and surface-bound double-stranded DNA
US5585069A (en) * 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
JPH08136546A (ja) * 1994-11-15 1996-05-31 Bio Sensor Kenkyusho:Kk 物質分析法
JP3215428B2 (ja) * 1995-01-16 2001-10-09 ソイニ，エルッキ 生物特異性マルチパラメーターアッセイ法
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
HUP9801679A3 (en) 1995-03-10 2001-01-29 Meso Scale Technologies Llc Co Process and agent for multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US5736257A (en) 1995-04-25 1998-04-07 Us Navy Photoactivatable polymers for producing patterned biomolecular assemblies
US5624711A (en) 1995-04-27 1997-04-29 Affymax Technologies, N.V. Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis
US5582705A (en) 1995-05-19 1996-12-10 Iowa State University Research Foundation, Inc. Multiplexed capillary electrophoresis system
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5968745A (en) 1995-06-27 1999-10-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymer-electrodes for detecting nucleic acid hybridization and method of use thereof
AU6752496A (en) 1995-07-28 1997-03-05 Ely Michael Rabani Pattern formation, replication, fabrication and devices thereby
US5807525A (en) 1995-08-17 1998-09-15 Hybridon, Inc. Apparatus and process for multi stage solid phase synthesis of long chained organic molecules
US5723320A (en) 1995-08-29 1998-03-03 Dehlinger; Peter J. Position-addressable polynucleotide arrays
US5843655A (en) * 1995-09-18 1998-12-01 Affymetrix, Inc. Methods for testing oligonucleotide arrays
US5728251A (en) 1995-09-27 1998-03-17 Research Frontiers Inc Light modulating film of improved UV stability for a light valve
US5667195A (en) * 1995-11-13 1997-09-16 Matthew Howard McCormick Fluid drain apparatus
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
US6238884B1 (en) 1995-12-07 2001-05-29 Diversa Corporation End selection in directed evolution
US5747349A (en) * 1996-03-20 1998-05-05 University Of Washington Fluorescent reporter beads for fluid analysis
US6020481A (en) 1996-04-01 2000-02-01 The Perkin-Elmer Corporation Asymmetric benzoxanthene dyes
JP3233851B2 (ja) 1996-04-24 2001-12-04 繁織 竹中 遺伝子の電気化学的検出法およびその装置
DE69719817T2 (de) 1996-04-25 2003-12-24 Pence Inc Biosensor-vorrichtung und verfahren
US5851804A (en) 1996-05-06 1998-12-22 Apollon, Inc. Chimeric kanamycin resistance gene
DE69734247T2 (de) 1996-07-19 2006-06-22 The Regents Of The University Of Michigan, Ann Arbor Für den von willebrand faktor der hunde kodierende dna und verfahren zu ihrer verwendung
US5871628A (en) 1996-08-22 1999-02-16 The University Of Texas System Automatic sequencer/genotyper having extended spectral response
WO1998013683A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 Sarnoff Corporation Massively parallel detection
GB9621122D0 (en) * 1996-10-10 1996-11-27 Cambridge Imaging Ltd Improvements in and relating to methods and apparatus for assay analysis
US6024925A (en) 1997-01-23 2000-02-15 Sequenom, Inc. Systems and methods for preparing low volume analyte array elements
IES80556B2 (en) 1997-01-10 1998-09-23 Robert Arpad Foster Electrochemical diagnostic detection device
US5812272A (en) 1997-01-30 1998-09-22 Hewlett-Packard Company Apparatus and method with tiled light source array for integrated assay sensing
US6001311A (en) 1997-02-05 1999-12-14 Protogene Laboratories, Inc. Apparatus for diverse chemical synthesis using two-dimensional array
US5985214A (en) * 1997-05-16 1999-11-16 Aurora Biosciences Corporation Systems and methods for rapidly identifying useful chemicals in liquid samples
AU756945B2 (en) 1997-05-23 2003-01-30 Bioarray Solutions Ltd Color-encoding and in-situ interrogation of matrix-coupled chemical compounds
EP0985142A4 (de) * 1997-05-23 2006-09-13 Lynx Therapeutics Inc System und gerät zur sequentiellen behandlung von analyten
DE19726634A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Biotools Inst Fuer Computerint Verfahren und Vorrichtung zur Immobilisierung von Makromolekülen
JP2001515216A (ja) 1997-08-13 2001-09-18 シーフィード 流体試料を操作するための微小構造体
JP3938982B2 (ja) * 1997-08-29 2007-06-27 オリンパス株式会社 Ｄｎａキャピラリィ
EP1015576B1 (de) 1997-09-16 2005-05-04 Egea Biosciences, LLC Methoden zur kompletten chemischen synthese und zusammensetzung von genen und genomen
US6548021B1 (en) 1997-10-10 2003-04-15 President And Fellows Of Harvard College Surface-bound, double-stranded DNA protein arrays
US6177558B1 (en) 1997-11-13 2001-01-23 Protogene Laboratories, Inc. Method and composition for chemical synthesis using high boiling point organic solvents to control evaporation
US6197503B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Ut-Battelle, Llc Integrated circuit biochip microsystem containing lens
US6242246B1 (en) 1997-12-15 2001-06-05 Somalogic, Inc. Nucleic acid ligand diagnostic Biochip
US20020076735A1 (en) * 1998-09-25 2002-06-20 Williams Lewis T. Diagnostic and therapeutic methods using molecules differentially expressed in cancer cells
US7090804B2 (en) 1998-01-27 2006-08-15 Clinical Mirco Sensors, Inc. Amplification of nucleic acids with electronic detection
JP2002502588A (ja) 1998-02-06 2002-01-29 アフィメトリックス インコーポレイテッド 製造プロセスにおける品質管理の方法
EP2332645A1 (de) * 1998-02-11 2011-06-15 The University Of Houston Vorrichtung zur Durchführung chemischer und biochemischer Reaktionen unter Anwendung von photoerzeugten Reagenzien
WO1999042813A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and apparatus for synthesis of arrays of dna probes
US6130046A (en) 1998-05-04 2000-10-10 Affymetrix, Inc. Techniques for synthesis integrity evaluation utilizing cycle fidelity probes
DE19823454A1 (de) * 1998-05-18 1999-11-25 Epigenomics Gmbh Verfahren zur photolithographischen Herstellung von DNA, PNA und Protein Chips
WO1999060170A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Hyseq, Inc. Linear arrays of immobilized compounds and methods of using same
DE19823876B4 (de) 1998-05-28 2004-07-22 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Mit unterschiedlichen Verbindungen beladenes Bauteil (Biochip) sowie Verfahren zu dessen Herstellung
US6271957B1 (en) * 1998-05-29 2001-08-07 Affymetrix, Inc. Methods involving direct write optical lithography
WO1999063385A1 (en) * 1998-06-04 1999-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Digital optical chemistry micromirror imager
US6908770B1 (en) * 1998-07-16 2005-06-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Fluid based analysis of multiple analytes by a sensor array
RU2161653C2 (ru) 1998-08-24 2001-01-10 ФАРМАКОВСКИЙ Дмитрий Александрович Способ количественного электрохимического анализа биомолекул
EP2273270A1 (de) 1998-08-28 2011-01-12 febit holding GmbH Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung und/oder Analyse von biochemischen Reaktionsträgern
DE19842164B4 (de) 1998-09-15 2004-06-03 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Verfahren zur Qualitätskontrolle beim Aufbau von Oligomerrastern
DE19921940C2 (de) 1998-11-23 2003-02-06 Friz Biochem Gmbh Verfahren zur elektrochemischen Detektion von Nukleinsäureoligomerhybriden
DE19964220C2 (de) 1998-11-23 2003-07-03 Friz Biochem Gmbh Verfahren zur Herstellung einer modifizierten leitfähigen Oberfläche
HUP0105170A3 (en) 1999-01-18 2005-03-29 Friz Biochem Gmbh Method for electrochemically detecting nucleic acid-oligomer hybridisation events
DE19901761A1 (de) 1999-01-18 1999-07-01 Gerhard Dr Hartwich Verfahren zur elektrochemischen Detektion von Nukleinsäure-Oligomer-Hybridisierungsereignissen
EP2175021B1 (de) 1999-02-19 2013-06-19 Synthetic Genomics, Inc. Verfahren zur Herstellung von Polymeren
DE19910392B4 (de) 1999-03-05 2005-03-17 Clondiag Chip Technologies Gmbh Mikrosäulenreaktor
DE60020340T2 (de) 1999-03-08 2006-03-16 Metrigen, Inc., Burlingame Syntheseverfahren zum ökonomischen aufbau langer dna-sequenzen und zusammensetzungen hierfür
US6114123A (en) * 1999-06-14 2000-09-05 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Lipocalin family protein
DE10051396A1 (de) 2000-10-17 2002-04-18 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur integrierten Synthese und Analytbestimmung an einem Träger
DE50107386D1 (de) 2000-10-17 2005-10-13 Febit Ag Verfahren und vorrichtung zur integrierten synthese und analytbestimmung an einem träger
US20020160427A1 (en) 2001-04-27 2002-10-31 Febit Ag Methods and apparatuses for electronic determination of analytes

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002094A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Clondiag Chip Technologies Gmbh Microchip-matrix-vorrichtung zur vervielfältigung und charakterisierung von nukleinsäuren
DE10060433A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-13 Hahn Schickard Ges Verfahren zur Herstellung eines Fluidbauelements, Fluidbauelement und Analysevorrichtung
DE10060433B4 (de) * 2000-12-05 2006-05-11 Hahn-Schickard-Gesellschaft für angewandte Forschung e.V. Verfahren zur Herstellung eines Fluidbauelements, Fluidbauelement und Analysevorrichtung
DE10115474A1 (de) * 2001-03-29 2002-10-10 Infineon Technologies Ag Mikrofluidkanalstruktur und Verfahren zur Herstellung einer derartigen Mikrofluidkanalstruktur
DE10142691A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Nachweis biochemischer Reaktionen sowie eine Vorrichtung hierfür
DE10142691B4 (de) * 2001-08-31 2006-04-20 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Nachweis biochemischer Reaktionen sowie eine Vorrichtung hierfür
EP1642644A1 (de) 2002-01-16 2006-04-05 Clondiag Chip Technologies GmbH Vorrichtung zur Detektion von Targetmolekülen
EP2210665A1 (de) 2002-01-16 2010-07-28 CLONDIAG GmbH Vorrichtung zur Detektion von Targetmolekülen
DE10245845A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-15 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer Probe und Messchip hierfür
DE10245845B4 (de) * 2002-09-30 2006-06-29 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Meßchip für die Verwendung ein einer Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer Probe und Vorrichtung mit diesem Meßchip
DE10312670A1 (de) * 2003-03-21 2004-10-07 Friz Biochem Gmbh Substrat zur kontrollierten Benetzung vorbestimmter Benetzungsstellen mit kleinen Flüssigkeitsvolumina, Substratabdeckung und Flusskammer
WO2006051088A2 (de) 2004-11-09 2006-05-18 Clondiag Chip Technologies Gmbh Vorrichtungen für die durchführung und analyse von mikroarray-experimenten
EP2305383A1 (de) 2004-11-09 2011-04-06 CLONDIAG GmbH Vorrichtungen für die Durchführung und Analyse von Mikroarray-Experimenten
DE102005056356B4 (de) * 2004-11-25 2010-04-08 Industrial Technology Research Institute, Chutung Verwendung eines Mikrofluidchips mit einer Probenteststruktur für die quantitative Analyse
DE102008021365A1 (de) * 2008-04-29 2009-01-22 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Einbringen von Reagenzien in Mikrokanäle einer Analyseeinheit

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