DE10156329A1 - Verfahren und Anordnung zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen sowie Monomerpartikel - Google Patents

Verfahren und Anordnung zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen sowie Monomerpartikel

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Abstract

Um das Verfahren zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme zu vereinfachen, schlägt die Erfindung ein Verfahren zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme vor, bei welchem Transportmittel mit unterschiedlichen Substanzen zu verschiedenen Zeiten ortsgenau an die Aufnahme positioniert und anschließend wenigstens zwei unterschiedliche Substanzen mittels einer einzigen kombinatorischen Synthese an die Aufnahme gekoppelt werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft zum einen ein Verfahren zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme und zum anderen eine Anordnung zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme sowie ein Monomerpartikel zur kombinatorischen Synthese.
  • Aus dem Stand der Technik ist eine Reihe von Verfahren zum Anbringen von Substanzen an einen Träger insbesondere mit einer kombinatorischen Synthese bekannt. Je nach Herstellungsverfahren unterscheiden sich diese Arrays unter anderem hinsichtlich ihres Herstellungsaufwandes und/oder ihres Auflösevermögens und dadurch hinsichtlich ihrer Qualität.
  • Beispielsweise wird in der Druckschrift US 5,744,305 ein Verfahren beschrieben, bei welchem mittels Lichtmasken Bereiche eines Trägers festgelegt werden, an denen unterschiedliche Arten von Monomeren gekoppelt werden können. Hierbei werden die unterschiedlichen Arten von Monomeren Schritt für Schritt, also quasi nacheinander, an den Träger gekoppelt. Daraus folgt, dass die Anzahl der benötigten Kopplungszyklen der Anzahl an unterschiedlichen Monomeren entspricht, die an den Träger gekoppelt werden sollen. Dies hat zur Folge, dass eine derartige Vorgehensweise insbesondere bei einer Vielzahl an unterschiedlichen Monomeren eine große Anzahl an Kopplungszyklen nach sich zieht, wodurch das Verfahren insgesamt aufwendig gestaltet ist und hierbei die hergestellten Arrays unter anderem teuer werden.
  • Diese konzeptionellen Nachteile haben auch die Verfahren, welche in den Druckschriften WO 98/12559 und US 5,667,667 beschrieben werden. In der ersten dieser beiden Druckschriften wird eine kombinatorische Synthese mit einer Kompaktdisk als Träger beschrieben. Hierbei entfernt die definierbare Aktion eines Lasers oder eines Brennlasers lichtempfindliche Schutzgruppen auf dem Träger. Dadurch können die Monomere Schritt für Schritt an definierte Orte gekoppelt werden.
  • Die US-Druckschrift 5,667,667 beschreibt eine kombinatorische Synthese mit Hilfe individuell adressierbarer Elektroden, wobei je nach Polarisierung der Elektroden ortsdefinierte saure oder basische Bereiche generieren werden, welches zu einer Abspaltung der Schutzgruppen auf einer benachbarten Trägeroberfläche führt. Auch bei dieser Methode kann lediglich immer nur eine Art von Monomer pro Arbeitsgang an einen Träger gekoppelt werden.
  • Mittels der vorhergehend beschriebenen Verfahren können hinsichtlich der Auflösungsqualität durchaus sehr gute Ergebnisse bei den beschriebenen Arrays erzielt werden.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von hochauflösenden Arrays zu entwickeln und bereitzustellen, bei denen der Verfahrensaufwand zur Herstellung solcher Arrays bei gleichzeitigem Erreichen einer hohen Auflösungsqualität wesentlich geringer ist und hierdurch Arrays wesentlich wirtschaftlicher hergestellt werden können.
  • Die Aufgabe der Erfindung wird zum einen gelöst von einem Verfahren zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme, bei welchem Transportmittel mit unterschiedlichen Substanzen zu verschiedenen Zeiten ortsgenau an die Aufnahme positioniert und anschließend wenigstens zwei unterschiedliche Substanzen mittels einer einzigen kombinatorischen Synthese an die Aufnahme gekoppelt werden.
  • Erfindungsgemäß werden die an die Aufnahme ortsgenau positionierten unterschiedlichen Substanzen lediglich mit einem Kopplungszyklus gemeinsam an die Aufnahme gekoppelt. Vorteilhafterweise entfallen bei der kombinatorischen Synthese einer Vielzahl an unterschiedlichen Monomeren entgegen der im Stand der Technik beschriebenen Verfahren eine hohe Anzahl an einzelnen Kopplungszyklen. Beispielsweise reduziert sich die Zahl der Kopplungszyklen für die Herstellung eines decameren Peptidarrays von 200 auf 10. Dies befähigt zu einer wesentlich wirtschaftlicheren Herstellung der angesprochenen Arrays. Die Substanzen werden hierbei mittels der Transportmittel ortsgenau an die Aufnahme positioniert.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, dass beispielsweise Orte an denen eine chemische Reaktion stattfinden soll, nicht identisch mit Orten sein müssen, die für die ortsgenaue Positionierung der dafür benötigten Reaktanten verantwortlich sind.
  • Des Weiteren ist es vorteilhaft, dass mit der vorliegenden Erfindung zusätzlich eine deutliche verbesserte Synthesequalität gegenüber bekannten Verfahren erreicht werden kann, insbesondere dann, wenn nur wenige Monomere eingesetzt werden. Dies ist beispielsweise bei einer kombinatorischen Synthese von Oligonukleotiden der Fall.
  • Im Sinne der Erfindung versteht man unter dem Begriff "Transportmittel" alle Gebilde, die sich dazu eignen, andere Stoffe aufzunehmen und in sich zu transportieren. Es versteht sich, dass derartige Transportmittel nicht nur als Partikel mit einem festen Aggregatzustand vorliegen können, sondern auch als Flüssigkeit, insbesondere unterkühlte Flüssigkeiten, umfassen.
  • Der Begriff "Substanz" umschreibt hierbei alle Moleküle, die dazu geeignete sind, von dem vorhergehend beschriebenen Transportmittel aufgenommen zu werden. Beispielsweise sind dies Monomere, wobei der Begriff "Monomer" auch geeignete aktivierte Dimere oder Trimere umfasst. Insbesondere zählen hierzu auch ein fmoc-geschütztes Dipeptid mit aktivierbaren freiem Carbocyterminus, sodass es durchaus sinnvoll sein kann, anstelle von 20 unterschiedlichen fmoc-Aminosäuren 400 unterschiedliche fmoc-Dipeptide für eine kombinatorische Synthese zu verwenden.
  • Im vorliegenden Fall versteht man unter dem Begriff "Aufnahme" alle Mittel, die dazu geeignet sind, die oben erwähnten Substanzen an sich zu koppeln. Beispielsweise bezeichnet man eine im wesentlich zweidimensionalen Aufnahme als Array, wenn auf dieser unterschiedliche Moleküle an verschiedenen bekannten Orten aufgebracht worden sind.
  • Derartige Arrays werden beispielsweise mit einem zu untersuchenden Gemisch in Kontakt gebracht, wobei sich beispielsweise einzelne Bestandteile des zu untersuchenden Gemisches an einzelne Bestandteile der an das Array gekoppelten unterschiedlichen Moleküle binden, wodurch die Möglichkeit besteht, ein derartiges Gemisch auf einfache Art und Weise zu untersuchen.
  • Hierbei können auf einen Array verschiedene übereinandergeschichtete Monomere beispielsweise Oligomer- bzw. Oligonukleotidbibliotheken bilden. Hierbei bezeichnet der Begriff "Oligomer- bzw. Oligonukletidbibliothek" die Gesamtheit von vielen unterschiedlichen, an definierten Orten an einer Aufnahme gebundenen Oligomeren, -peptiden, -nukleotiden oder -ribonukleotiden, wobei die unterschiedlichen Oligomere bzw. -(ribo)nukleotide möglichst kompakt angeordnet sein sollen. Solche Molekularbibliotheken entstehen insbesondere durch die kombinatorische Synthese einer begrenzten Zahl von Monomeren.
  • Der Begriff "komplex" bezeichnet Molekülbibliotheken mit mehr als 102 unterschiedlichen Vertretern bzw. Arten, insbesondere jedoch Molekülbibliotheken mit mehr als 104 unterschiedlichen Vertretern bzw. Arten.
  • Unter "Anbringen" bzw. "Positionieren" versteht man im Sinne der Erfindung, dass die Transportmittel derart an die Aufnahme gebracht werden, dass sie ortsgenau an der Aufnahme fixiert sind. Hierdurch besteht die Möglichkeit, eine Vielzahl von unterschiedlichen Substanzen zu verschiedenen Zeiten, insbesondere nacheinander, an die Aufnahme zu fixieren, ohne dass es notwendig ist, nach jedem Anbringen einer Substanz eine kombinatorische Synthese ablaufen zu lassen, bei welcher die Substanz mit der Aufnahme wechselwirkt. Vielmehr liegt es im Wesen des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass wenigstens zwei unterschiedliche Substanzen, die zu verschiedenen Zeiten ortsgenau an die Aufnahme positioniert wurden, mittels einer einzigen kombinatorischen Synthese an diese gekoppelt werden.
  • Um möglichst wenige kombinatorische Synthesezyklen durchlaufen zu müssen, werden vorzugsweise alle Substanzen zuerst einmal nacheinander mittels der Transporteinrichtungen gegenüber der Aufnahme positioniert und anschließend vorzugsweise mittels einer einzigen kombinatorischen Synthese gemeinsam an den Träger gekoppelt.
  • Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens besteht unter anderem darin, dass auf eine Vielzahl von einzelnen Kopplungszyklen verzichtet werden kann, aber gleichzeitig durch das einzelne Positionieren der jeweiligen Substanzen an die Aufnahme eine besonders hohe Auflösequalität des synthetisierten Arrays erzielt wird.
  • Arrays können eine glatte Oberfläche besitzen und im wesentlichen undurchdringlich für verwendete Lösungsmittel sein. Sie können aber auch eine damit verglichen poröse Struktur aufweisen, sodass sich den verwendeten Lösungsmitteln und den zu koppelnden Substanzen eine dritte Dimension erschließt. Arrays bzw. Aufnahmen dieser Art sind insbesondere dann von Vorteil, wenn eine Signalstärke zum Prüfen eines Prüflings hinsichtlich eines Aufnahme mit einer glatten Oberfläche erhöht werden soll. Dies kann notwendig werden, wenn zum Beispiels ein Array von Peptiden mit dem Blutserum eines Patienten gefärbt werden soll und dabei auch mit Signale von relativ schwach konzentriertem Antikörper-Reaktivitäten mit erfasst werden sollen.
  • Ein derartiger vorhergehend beschriebener Oligomer-Array kann zum Beispiel auch auf einer CD, auf ionisierten oder magnetisierten Bändern, auf einem Array von Leuchtdioden, oder von Mikrolasern sowie auf einem Computerchip aufgebracht werden.
  • Insbesondere sind immer komplexer werdende Molekülbibliotheken erstrebenswert und vorteilhaft, da mit ansteigender Komplexität der Molestruktur eines Arrays, mit ihr ebenfalls die Anzahl von auf einmal bzw. von parallel durchgeführten Untersuchungen hinsichtlich eines Prüflings steigen kann.
  • Um unter anderem die Gefahr eines ungewünschten Flusses an elektrischer Energie zu reduzieren, ist es vorteilhaft, wenn die Transportmittel als Aerosol auf die Aufnahme aufgebracht werden. Aerosole haben gute Isolationseigenschaften.
  • Um ein ortgenaues Positionieren der Substanzen hinsichtlich der Aufnahme weitestgehend zu ermöglichen, ist es vorteilhaft, wenn verschiedene Bereiche der Aufnahme zum Anbringen der Transportmittel sensibilisiert werden.
  • Insbesondere um unterschiedliche Substanzen an der Aufnahme zu positionieren, ist es vorteilhaft, wenn verschiedene Bereiche der Aufnahme zu unterschiedlichen Zeiten sensibilisiert werden.
  • Hierdurch kann unter anderem relativ leicht sichergestellt werden, dass beispielsweise eine erste Art von Monomeren an sensibilisierte und dadurch genaue definierte Bereiche der Aufnahme positioniert und daran anschließend erst in einem weiteren Schritt eine zweite Art von Molekülen an weiteren neu sensibilisierten Bereichen der Aufnahme positioniert werden.
  • Es versteht sich, dass eine Vielzahl an unterschiedlichen Arten von Molekülen an ein und denselben sensibilisierten Bereich der Aufnahme angeordnet werden können. Beispielsweise gelangen hierzu nacheinander unterschiedliche Monomere an die Aufnahme, wobei die zuerst sensibilisierten Bereiche der Aufnahme nicht variiert werden, sodass hierdurch mehrere aneinander angeordnete Monomere beispielsweise ein Oligomer bilden.
  • Das Verfahren gestaltet sich besonders einfach, wenn zum Sensibilisieren von Bereichen der Aufnahme elektrische Ladungen an die Aufnahme angelegt werden.
  • Es versteht sich, dass ein Sensibilisieren eines Bereiches ebenfalls mittels Zufuhr von Wärme und/oder mittels einer chemischen Reaktion hervorgerufen werden kann.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn Bereiche der Aufnahme mittels eines ortsgenauen Ansteuerns von Halbleitern, insbesondere mittels eines ortsgenauen Ansteuerns von definierten Bereichen eines Computerchips, sensibilisiert werden.
  • Um Transportmittel und damit auch Substanzen an einer Aufnahme besonders exakt zu positionieren, ist es vorteilhaft, wenn Bereiche der Aufnahme mit einer elektrischen Ladung beaufschlagt werden, welche gegenüber einer elektrischen Ladung schon sensibilisierter Bereiche der Aufnahme verschieden ist.
  • Eine weitere Verfahrensvariante sieht vor, Bereiche der Aufnahme mittels Ladungsmuster zu sensibilisieren, welche an einer der Aufnahme körperlich nicht zugeordneten Einrichtung angelegt werden. Beispielsweise ist einer wenigstens teilweise zu sensibilisierenden Aufnahme derart eine Einrichtung nahegebracht, dass mittels der Ladungsmuster dieser Einrichtung Bereiche der Aufnahme sensibilisiert werden.
  • Es ist besonders vorteilhaft, wenn die Ladungsmuster in einem Bereich der Substanz abgewandten Seite der Aufnahme moduliert werden. Hierdurch ist unter anderem gewährleistet, dass eine Einrichtung, mit welcher die sensibilisierten Bereiche der Aufnahme moduliert werden, beispielsweise nicht mit den der Substanz umfassenden Transportmitteln in Berührung kommt. Dies ist insbesondere von Vorteil, wenn die Transportmittel in einer Lösung angeordnet sind.
  • Es ist ebenfalls möglich, Bereiche der Aufnahme mittels eines Einwirkens elektromagnetischer Wellen zu sensibilisieren.
  • Hierbei ist es insbesondere vorteilhaft, wenn die elektromagnetischen Wellen mittels eines Lasers, vorzugsweise mittels eines Lasers eines CD- Players, mittels Lichtmasken und/oder mittels eines Mikrolasers und/oder eines LED-Arrays eingestrahlt werden.
  • Um insbesondere Transportmittel mit einem sehr kleinen Durchmesser an der Aufnahme zu positionieren, ist es vorteilhaft, wenn die Transportmittel in einem Vakuum oder in einem Schutzgas an die Aufnahme positioniert werden.
  • Um beispielsweise verschiedene Monomere zu Oligomeren zu verketten, ist es vorteilhaft, wenn gleiche und/oder ungleiche Substanzen vorzugsweise zeitversetzt an die Aufnahme geschichtet werden. Wie eingangs schon kurz erwähnt, können mittels des Verfahrens nicht nur verschiedenartige Substanzen unter Zuhilfenahme der Transportmittel in unterschiedlichen Bereichen der Aufnahme positioniert werden, sondern es können auch vielmehr an einem Ort mehrere verschiedene Substanzen übereinander geschichtet werden.
  • Um insbesondere zu gewährleisten, dass an die Aufnahme schrittweise Transportmittel mit unterschiedlichen Substanzen positioniert und damit anfixiert werden, ist es vorteilhaft, die nicht an die Aufnahme positionierten Transportmittel aus der Umgebung der Aufnahme zu entfernen.
  • Hierbei ist es besonders vorteilhaft, wenn die nicht an der Aufnahme positionierten Transportmittel an einem - der Aufnahme nicht zugehörigen Ort positioniert werden. Beispielsweise werden die nicht an der Aufnahme positionierten Transportmittel an einer Seitenwand eines Behälters positioniert, welcher die Transportmittel zum Positionieren umfasst, sodass diese nicht mehr an die eigentliche Aufnahme gelangen können.
  • Um die Transportmittel unter anderem gut zu durchmischen und eine vorteilhafte Fluktuation unter den einzelnen Transportmitteln insbesondere gegenüber der Aufnahme zu erhalten, ist es vorteilhaft, wenn die Transportmittel mittels eines Rührstabes umgewälzt und/oder aufgewirbelt werden. Hierdurch können die Transportmittel besonders vorteilhaft an die Aufnahme gelangen.
  • Eine besonders einfache Verfahrensvariante sieht vor, dass die Transportmittel mittels eines Rührstabes elektrostatisch aufgeladen werden. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Aufnahme bzw. Bereiche der Aufnahme, eine dem Rührstab entgegengesetzte Ladung aufweist.
  • Um beispielsweise die Transportmittel elektrisch aufzuladen, ist es vorteilhaft, wenn an dem Rührstab eine elektrische Spannung angelegt wird.
  • Sind nunmehr weitestgehend die unterschiedlichen Arten von Substanzen an der Aufnahme gekoppelt, ist es vorteilhaft, wenn wenigstens ein Teil der an der Aufnahme positionierten Substanzen für eine kombinatorische Synthese aktiviert wird.
  • Für ein Koppeln der Substanzen an einer Aufnahme ist es vorteilhaft, wenn wenigstens Teile der Substanzen gegenüber den Transportmitteln beweglich gemacht werden. Beispielsweise geschieht dies durch eine Veränderung der physikalischen Umgebung mittels eines Einbringens von Licht und/oder mittels einer Photobase bzw. mittels einer Photosäure.
  • Vorteilhaft ist es, wenn die beweglich gemachten Substanzen zumindest teilweise in die Nähe einer Aufnahmeoberfläche gelangen. Hierbei können die Substanzen an Aufnahme vorteilhaft koppeln.
  • Um einen Array herzustellen, ist es vorteilhaft, wenn die Substanzen an Moleküle der Aufnahme koppeln, eine chemische Reaktion mit diesen eingehen und/oder diese katalysieren.
  • Vorteilhaft ist es, wenn die gekoppelten Substanzen weitere Substanzen ergeben.
  • Um die Effektivität des Verfahrens sowie dessen Einsatzbereich zu erweitern, ist es vorteilhaft, wenn das Positionieren der Transportmittel und eine kombinatorische Synthese der darin angeordneten Substanzen zeitlich und/oder räumlich voneinander getrennt durchgeführt werden.
  • Zum anderen wird die Aufgabe der Erfindung gelöst von einer Anordnung zum Anbringen von in Transportmitteln immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme, wobei die Aufnahme an seiner den Transportmitteln zugewandten Seite ein Schutzmittel aufweist.
  • Als Schutzmittel eignet sich insbesondere eine dünne Trennfolie.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Schutzmittel ein Isolator ist.
  • Um beispielsweise elektrisch nicht leitende Aufnahmen mit einem elektrischen Ladungsmuster zu versehen, ist es vorteilhaft, wenn die Aufnahme zum Anbringen der Transportmittel ein Ladungsmuster aufweist, welches an einer gegenüber der Aufnahme beabstandeten Einrichtung zum Erzeugen eines Ladungsmusters angeordnet ist.
  • Vorteilhaft ist es, wenn die Einrichtung zum Erzeugen eines Ladungsmusters an einer der Transportmittel abgewandten Seite der Aufnahme angeordnet ist. Insbesondere wenn die Transportmittel in einem Elektrolyt schweben, ist hierbei vermieden, dass die Einrichtung zum Erzeugen eines Ladungsmusters mit dem Elektrolyt dauerhaft in Kontakt kommt.
  • Des Weiteren wird die Aufgabe der Erfindung gelöst von einem Monomerpartikel, welches Gebilde umfasst, die elektrisch geladen werden können.
  • Hierzu ist es vorteilhaft, wenn das Monomerpartikel ein Monomer und/oder einen Charge Transfer Agend und/oder einen Aktivator aufweist.
  • Um beispielsweise ein Monomer aufweisendes Partikel an einen sensibilisierten Bereich eines Trägers zu positionieren, ist es vorteilhaft, wenn das Monomer eine elektrische Ladung aufweist.
  • Ist es unter Umständen nicht möglich, dass das Monomer eine elektrische Ladung aufweist und/oder erweist sich eine elektrische Aufladung des Monomers als ungünstig, ist es vorteilhaft, wenn der Charge Transfer Agend eine elektrische Ladung aufweist. Beispielsweise kann der Charge Transfer Agend lediglich aus einem elektrisch aufladbaren Körper, der ansonsten keine weitere Funktion hinsichtlich des Verfahrens hat, bestehen.
  • Baulich besonders einfach gestaltet sich der Monomerpartikel, wenn der Charge Transfer Agend ein Monomer ist. Beispielsweise ist der Charge Tranfer Agend zum Positionieren eines Monomerpartikels an eine Aufnahme elektrisch aufgeladen und koppelt sich zudem zusätzlich bei einer kombinatorischen Synthese an Moleküle der Aufnahme an, um beispielsweise mit anderen Monomeren an der Aufnahme ein Oligomer zu bilden.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Monomerpartikel Bereiche aufweist, die eine voneinander verschiedene Ladung aufweisen. Hierdurch ist es unter Umständen möglich, ein Monomerpartikel in einer bevorzugten Position an der Aufnahme zu positionieren.
  • Eine Ausführungsvariante sieht vor, dass der Partikel elektrische Pole aufweist.
  • Es ist vorgeschlagen, dass das Monomerpartikel eine elektrische Ladung aufweist und die Monomere elektrisch neutral sind. Insbesondere ist dies vorteilhaft, wenn die Monomere gegenüber elektrischen Ladungen unvorteilhaft beeinflusst werden.
  • Eine weitere Ausführungsvariante sieht vor, dass das Monomerpartikel und wenigstens ein Monomer eine identische Ladung aufweisen.
  • Des weiteren ist vorgeschlagen, dass das Monomerpartikel einen Durchmesser von weniger als 1,5 µm, vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 1 µm, aufweist. Hierdurch können insbesondere extrem hochauflösende Arrays hergestellt werden.
    • Bevorzugte Anordnung a) Herstellung von Aminosäurenpartikel
  • Mit Schutzgruppen, insbesondere mit fmoc Schutzgruppen versehene einzelne Aminosäuren werden unter Licht-Abschluss zusammen mit PyAOP und einer Photobase (z. B. 1-Phenacyl-(1-azonia-4-azabizcyclo(2,2,2)octane) N,N- Dimethyldithiocarbamate) bei 75-81°C in Diphenylformamid gelöst, und anschließend möglichst uniforme Partikel von ca. 0,05-100 µm Durchmesser, insbesondere von 0,540 µm Durchmesser hergestellt. Die Molverhältnisse and dabei:
    • - ca. 1,5 Mol fmoc-Aminosäurenderivat,
    • - ca. 1,5 Mol Photobase und
    • - ca. 1 Mol PyAOP.
  • Die freien Carboxylgruppen der fmoc-derivatisierten geeigneten Aminosäurenderivate dienen zusätzlich als "Charge transfer agents", wodurch die Partikel negativ aufgeladen werden können.
  • Zur Herstellung der möglichst uniformen Partikel werden folgende dem Fachmann bekannte Methoden eingesetzt:
    • - Zerkleinerungsverfahren (Nass/Trockenmahlung),
    • - Emulsionsverfahren,
    • - Schmelz-/Sprühkristallisation,
    • - Fällungsmethoden,
    • - Ultraschall-Zerstäubung,
    • - Sprühtrocknung und
    • - Flüssigdosierung.
  • Im Rahmen der Charakterisierung der erzeugten Partikel werden dabei bestimmt:
    • - Durchschnittsgröße und Größenverteilung der Partikel mit Hilfe der Lichtstreuung, Fraunhofer-Beugung und Rasterelektronenmikroskopie (REM); und ggf. Transmissionselektronenmikroskopie
    • - Morphologie über Elektronenmikroskopie (REM, TEM);
    • - Oberflächenbeschaffenheit über Zeta-Potential-Messungen, diffuse Reflexion- Infrarot-Fourier-Transform-Spektroskopie (DRIFT) und ggf. ESCA;
    • - Porosität und spezifische Oberfläche mittels Stickstoffadsorption (BET) sowie
    • - Dichte über Helium-Pyknometrie (Partikelgröße, elektrische Oberflächenladung usw.).
    b) Detaillierte Beschreibung einiger Methoden zur Partikelherstellung i. Zerkleinerung
  • Dazu werden Nass- und Trockenmühlen aller Art verwendet. Falls nötig kann dabei ein Kühlmittel wie kalter gasförmiger Stickstoff beigefügt werden, um ein Aufschmelzen und Verklumpen der Partikel zu verhindern.
    • II. Emulsionskristallisation
  • Dabei wird im Dunklen eine Schmelze der oben beschriebenen Bestandteile (DPF, fmoc-Aminosäure, Photobase, PyAOP) in einem Nichtlöser, wie z. B. Silikonöl, in feine Tropfen dispergiert. Dies kann z. B. mit einem Ultraturrax geschehen, wobei durch die eingestellte Geschwindigkeit die Partikelgröße verändert werden kann. Diese Suspension wird anschließend unter den Erstarrungspunkt der genannten Schmelze abgekühlt, wobei sich sphärische Partikel bilden, die anschließend von dem Nichtlöser abgetrennt werden.
    • III. Sprüh(schmelz)kristallisation
  • Die beschriebene Schmelze wird in einem Schmelztiegel hergestellt und anschließend durch eine Düse versprüht. Dabei wird während der Fallzeit der Erstarrungspunkt der Schmelze unterschritten, sodass sich feste, nahezu sphärische Partikel bilden. Diese können über eine einfache Gas-Feststoff-Trennung abgetrennt werden. Unter Umständen muss dabei durch Inertgas gekühlt werden. Bei diesem Verfahren kann die Partikelgröße durch unterschiedliche Düsen eingestellt werden.
    • IV. Ultraschallstehwellen-Zerstäubung
  • Hierbei wird die beschriebene Schmelze in einem Knoten einer stehenden Ultraschallwelle zerstäubt, in einem solchen Knoten werden Stoff und Wärmeübergangsvorgänge beschleunigt (hohe Relativgeschwindigkeiten zwischen Fluid und Schmelze), wodurch Erstarrungsvorgänge beschleunigt werden. Mit dieser Methode ist die Herstellung sphärischer Partikeln mit enger Größenverteilung möglich. Durch die Wahl der Prozessparameter kann die mittlere Partikelgröße eingestellt werden.
    • V. Sprühtrocknung
  • Dieses Verfahren ähnelt der Sprühschmelzkristallisation. Die beschriebenen Bestandteile werden nicht durch Erhitzen gelöst, sondern durch ein weiteres Lösungsmittel, in dem sich alle gewünschten Bestandteile lösen lassen (DPF wird z. B. sehr gut von Dichlormethan gelöst). Diese Lösung wird anschließend über eine Düse versprüht. Das Lösungsmittel in den Tropfen verdampft und es kommt zur Bildung fester Partikel. Dabei entstehen sphärische Partikel, jedoch muss eine Direktkühlung durchgeführt werden, um kleine Partikelgrößen zu erhalten.
    • VI. PGSS-Verfahren (Particles from Gas Saturated Solutions)
  • Hierbei wird in der beschriebenen Schmelze zusätzlich überkritisches CO2 gelöst und diese Lösung anschließend über eine Düse versprüht. Durch die CO2- getriebene Expansion (Joule-Thomson-Effekt) kommt es dabei zur Abkühlung und damit zur Erstarrung. Mit dieser Methode können Partikel < 10 µm erhalten werden. Durch das Einlösen des Gases wird der Schmelzpunkt und die Viskosität erniedrigt, was die Zerstäubung vereinfacht. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die dafür benötigte aufwändige und teure Hochdruck-Technik.
    • VII. PCA-Verfahren (Precipitation with a Compressed Fluid Antisolvent)
  • Auch hier werden die beschriebene Bestandteile nicht durch Erhitzen gelöst, sondern durch ein weiteres Lösungsmittel. Diese Lösung wird anschließend in eine überkritische CO2 Atmosphäre versprüht. Dabei verdampft das Lösungsmittel (Sprühtrocknung), während gleichzeitig CO2 in den Tropfen eindiffundiert, wobei das CO2 als Fällungsmittel wirkt. Ein Nachteil auch dieses Verfahrens ist die dafür benötigte aufwändige und teure Hochdruck-Technik, die nur für geringe Durchsätze ausgelegt werden kann. Vorteile sind, dass hierbei thermisch labile Stoffe eingesetzt werden können und dass sehr feine Partikelgrößen (~1 µm) erreichbar sind.
    • VIII. RESS-Verfahren (Rapid Expansion of Supercritical Solutions)
  • Dabei werden die beschriebene Bestandteile direkt in einem überkritischen Fluid (z. B. CO2) gelöst und über eine Düse schnell entspannt. Mit dieser Technik können, abhängig von den Prozessbedingungen und den Stoffeigenschaften, Partikel im Bereich zwischen 100 nm und 10 µm erzeugt werden, wobei kugelförmige Partikel nur selten erhalten werden. Nachteil auch dieses Verfahrens ist die dafür benötigte aufwändige und teure Hochdruck-Technik, die nur für geringe Durchsätze ausgelegt werden kann.
    • IX. Coating-Technologien
  • Dabei können Partikel sowohl in Flüssigkeiten als auch in Gasatmosphäre ummantelt werden, z. B., um die erwähnten Charge transfer agents auf die Partikel aufzuziehen.
    • c) Herstellung von Phosphoramidit-Tonerpartikeln
  • Mit Schutzgruppe versehene einzelne Phosphoramidite werden zusammen mit "charge transfer agents" (z. B. Sulfate oder Phosphate) bei 25°C in Diphenylformamid/Acetonitril gelöst, anschließend werden wie unter (b.) beschrieben möglichst uniforme Partikel von ca. 0,05-100 µm Durchmesser, insbesondere von 0,5-40 µm Durchmesser hergestellt. Da Phosphoramidite sehr reaktiv sind, wird unter Schutzgas gearbeitet. Alternativ zu N,N-Diphenylformamid können als "festes Lösungsmittel" auch Diphenylsulfoxid, Phosphorsäuretriphenylester, 13,5- sym Trioxan oder Diphenylcarbonat verwendet werden.
    • d) Derivatisierung von Halbleiteroberflächen (Computerchips) mit Aminogruppen
  • Computerchips können durch Adsorption einer selbstaggregierenden, organischen Monoschicht [A. Ulman, Chem. Rev. 96: 1533 (1996)] mit Aminogruppen funktionalisiert werden. Dabei hängt das Adsorptionsvermögen von der Beschaffenheit der Oberfläche ab: Hydrophile, hydroxyterminierte Chipoberflächen wie z. B. Glas, oxidiertes Silicium oder Indiumzinoxid (11 U, indium tin oxide) werden durch Anbindung von aminoterminierten Alkyl- oder Aryltrichlor- bzw. -trialkoxysilanen entsprechend modifiziert [H. Hillebrandt, M. Tanaka, Journal of Physical Chemistry B, 105(19): 4270-4276 (2001); I. Markovich, D. Mandler, Journal of Hectroanalytical Chemistry 500 (1-2): 453-460 (2001); J. T. Sullivan, K. E. Harrison, J. P. Mizzeli, S. M. Kilbey, Langmuir 16 (25): 9797-9803 (2000)] auf ITO sind anstelle der Silanankergruppen auch die entsprechenden Carbonsäuren (T. X. Wie, J. Zhai, J. H. Ge, L. B. Gan, C. H. Huang, G. B. Luo, L. M. Ying, T. T. Liu, X. S. Zhao, Applied Surface Science 151 (1-2): 153-158 (1999); M. Carrara, F. Nuesch, L. Zuppiroli, Synthetic Metals 121(1-3): 1633-1634(20üi), Ihioie [C. Yan, M. Zhamikov, A. Gölzhauser, M. Grunze, Langmuir 16 (15): 6208-6215 (2000)] oder Amine [G. Zotti, G. Schiavon, S. Zeechin, A. Berlin, G. Pägani, Langmuir 14 (7): 1728-1733 (1998)] einsetzbar. Auf hydrophoben Chipoberflächen wie z. B. beim wasserstoffterminierten Silicium erfolgt die Anbindung der aminoterminierten Adsorbatmoleküle durch Aldehyde [F. Effenberger, G. Götz, B. Bidlingmaier, M. Wezstein, Angew. Chem. 110: 2651 (1998)] oder Alkene [Strother, T., Hamers, R. J. and Smith, L. M. Covalent attachment of oligodeoxyribonucleotides to amine-modified Si (00f) surfaces. Nucleic Acids Research Vol. 28, No 18, 3535-3541, 2000; J. Pipper, Dissertation, Universität Heidelberg, 2000], die bei Bestrahlung als Ankergruppen fungieren. Eine weitere anwendbare Methode ist die thermisch induzierte Anbindung phenolischer Monoschichten [V. Stadier, Diplomarbeit, Universität Heidelberg, 1998; E. Schmidt, Diplomarbeit, Universität Heidelberg, 1999]. Alternativ können die Computerchips mit Metallen wie z. B. Gold, Silber, Kupfer, Eisen oder Aluminium bedampft werden und ebenfalls durch Adsorption einer aminoterminierten Monoschicht funktionalisiert werden. Die Ankergruppe wird dabei je nach vorliegendem Substrat modifiziert, auf Gold, Silber und Kupfer werden Disulfide und Thiole [R.-G. Nuzzo, D. L. Allara, J. Am. Chem. Soc. 105: 448f (1983); A. Ulman, An Introduction to Ultrathin Organic Films. From Langmuir-Blodgett to Sell-Assembly, Academic Press, San Diego, CA, 1991; E. B. Troughton, C. D. Bain, G. M. Whitesides, K. G. Nuzzo, D. L. Allara, M. D. Porter, Langmuir 4: 365 (1988); R. G. Nuzzo, B. R. Zergarski, L. H. Dubois, J. Am. Chem. Soc. 109: 733 (1987); C. D. Bain, E. B. Troughton, Y. T. Yao, J. Evall, G. M. Whitesides, R. G. Nuzzo, J. Am. Chem. Soc. 111: 321 (1989)] E. Sabatani, J. Cohen-Boulakia, M. Bruening, L. Rubinstein, Langmuir 9: 29/4 (1993)] als Adsorbate eingesetzt, auf Aluminium sind dies die entsprechenden Carbonsäuren [D. L. Allara, R. G. Nuzzo, Langmuir 1: 45 (1985); H. ogawa, T. Chihera, K. Taya, J. Am. Chem. Soc. 107: 1365 (1985); M. Carrara, F. Nuesch, L. Zuppiroli, Synthetic Metals 121 (1-3): 1633-1634 (2001)] und auf Eisen Hydroxamsäuren [J. P. Folkers. C. B. Gorman, P. E. Laibinis, S. Buchholz, G. M. Whitesides, K. G. Nuzzo, Langmuir 11: 813 (1993) 1. Die Aminogruppen werden bei Bedarf geschützt und auf dem Chip wieder entschützt.
    • e) Derivatisierung von Licht-beschreibbaren Materialien mit Aminogruppen Derivatisierung von Licht-beschreibbaren (photosensitiven? photoelektroaktiven) Materialien mit Aminogruppen
  • Photoleitfähige Polymere wie z. B. dotiertes Polycarbonat [S. Z. WU, F. Zeng, F. X. U, Y. L. Zhu, H. P. Zhao, Journal of Polymer Science B n Polymer Physics 37 (23): 3302 (1999)], Polyaniline [V. E. Bondarenko, T. S. Zhuravleva O. N. Efimov, G. V. Nikolaeva, Synthetic Metals 84 (1-3): 793 (1997) 1, sensitivierte Poly(Nvinylcarbazole) [J. G. Winiarz, L. M. Zhang, M. Lal, C. S. Friend, P. N. Prasad, Chemical Physics 245 (1-3): 417 (1999)], konjugierte Polydiacetylene [KJ. Donovan, K. Scott, S. Spagnoli, Journal Öl Applied Physics 86 (3): 1472 (1999); KJ. Donovan, S. Spagnoli, ChemicalPhysics 247 (2): 293 (1999)] oder sonstige Systeme auf Polyvinyl- oder Polyacrylbasis [Q. Wang, L. M. Wang, L. P. Yu, Journal of the American Chemical Society 120 (49): 12860 (1998); S. H. Park, K. Ogino, H. Sato, Polymers for Advanced Technologies 11 (7): 349 (2000)] werden mittels eines NH3-Plasmas, wie bereits an Polypropylenfolien gezeigt [R. S. Matson, J. Rampal, S. L. Pentoney Jr., P. D. Anderson, P. Coassin, Analytical Biochemistry 224: 110 (1993)] wurde, an der Oberfläche mit Aminogruppen funktionalisiert. Photoelektroden auf Basis anorganischer Oxide wie Titandioxid [MJE. Rincon, O. Gomez-Daza, C. Corripio, A. Orihuela, Thin Solid Films 389 (1-2): 91 (2001)], Zirkoniumdioxid (R. B. M. Koehorst, G. K. Boschloo, T. J. Savenije, A. Goossens, T. J. Schaafsma, Journal of Physical Chemistry B 104 (10): 2371 (2000)], Zinkoxid [Z. S. Wang, C. H. Huang, Y. Y. Huang, Y. J. Hou, P. H. Xie, B. W. Zhang, H. M. Cheng, Chemistry of Materials 13 (2): 678 (2001); D. Schlettwein, T. Oekermann, T. Yoshida, M. Tochimoto, H. Minoura, Journal of Electroanalytical Chemistry 481 (1): 42 (2000) J, Zinndioxide [B. Levy, W. Liu, S. E. üilbert, Journal of Physical Chemistry B 104 (10): 1810 (1997)] oder Mischoxide der genannten Verbindungen [K. Wilke, H. O. Breuer, Journal of Information Recording 24 (5-6): 309 (1998); M. Sadeghi, W. Liu, T. G. Zhang, P. Stavropoulos, B. Levy, Journal of Physical Chemistry oder entsprechender dünner Oxidfiime, auf anderen Halbleitermaterialien [R. B. M. Koehorst, G. K. Boschloo, T. J. Savenije, A. Goossens, T. J. Schaafsma, Journal of Physical Chemistry B 104 (10): 237i (2000)] oder Polymeren [V. E. Bondarenko, T. S. Zhuravleva O. N. Efimov, G. V. Nikolaeva, Synthetic Metals 84 (1-3): 793 (1997)] werden wie in d) durch Adsorption einer organischen, Nh2 terminierten Monoschicht mit Aminogruppen funktionalisiert. Geeignete Ankergruppen für die Adsorption der Monoschichten auf diesen Materialien sind u. a. Carbonsäuren [J. J. He, A. Hagfeldt, S. E. Lindquist, H. Grennberg, F. Korodi, L. C. Sun, B. Akermark, Langmuir 17 (9): 2743 (2001); Z. S. Wang, C. H. Huang, F. Y. U, S. F. Wenig, K. Ibrahim, F. Q. Liu, Journal of Physical Chemistry B 105 (19): 4230 (2001)] oder Tirchlor- oder Trialkoxysilane [U. Rammelt, N. Hebestreit, A. Fuskus, W. Plieth, Hectrochimica Acta 46 (15): 2363 (2001)], denkbar sind auch entsprechende Hydroxamsäuren [J. P. Folkers. C. B. Gorman, P. E. Laibini s, S. Buchholz, G. M. Whitesides, R. G. Nuzzo, Langmuir 11: 813 (1995)] oder Phosphate [A. Ulman, Chem. Rev. 96: 1533 (1996)]. Die Aminogruppen werden bei Bedarf geschützt und nach Adsorption wieder entschützt.
    • f) Generierung von Ladungsmustern auf einem Computerchip
  • Die definierbaren Orte auf einem weitgehend handelsüblichen Computerchip werden mit einem handelsüblichen Computersystem matrixmäßig angesteuert. Dadurch werden die (meist zwei) unterschiedlichen Ladungsvorzeichen durch das Schalten entsprechender elektronischer Schaltelemente (z. B. CMOS-Elemente) eines Transistors erreicht.
    • g) Generierung von Ladungsmustern durch LED-Chips
  • Ein weitgehend handelsüblicher LED- oder LCD-Chip, wie er z. B. in Digitalkameras oder in Flachbildschirmen zum Einsatz kommt, wird durch einen Computer mit dem Fachmann bekannten Methoden Pixel-genau (d. h., jede Leuchtdiode einzeln) angesteuert. Dabei werden definierbare Muster aktiver LED- oder LCD- Einzeldioden auf dem Chip erzeugt. Alternativ kann auch ein Array von Mikrolasern verwendet werden.
  • Knapp oberhalb des Arrays von Leuchtdioden wird ein Licht-beschreibbares Material fest fixiert, das aus einem dem Fachmann bekannten gängigem Material besteht, wie es in der Licht-beschreibbaren Walze von Laserdruckern vorliegt. Wie dort wird unterhalb der Schicht des Licht-beschreibbaren Materials eine Schicht leitenden Materials aufgebracht, das mit einer Spannungsquelle positiv aufgeladen wird. Diese Schicht ist für das von den LEDs ausgestrahlte Licht durchlässig und befindet sich zwischen dem LED-Array und dem genannten Licht-beschreibbaren Material. Auf die Oberfläche des Licht-beschreibbaren Materials wird eine dünne Schicht aufgezogen, die freie Aminogruppen enthält, wie in Beispiel (e.) beschrieben.
  • Diese Schicht wird mit Hilfe einer Corona gleichmäßig mit negativen Ladungen aufgeladen. Anschließend werden, wie beschrieben, definierte Bereiche auf dem Träger bestrahlt. Dadurch wandern an den bestrahlten Stellen positive Ladungen zur Trägeroberfläche, wodurch ein definierbares Ladungsmuster entsteht.
    • h) Generierung von Ladungsmustern mit Lichtmasken
  • Zum Einsatz kommt hier ein flacher Träger, der aus einem dem Fachmann bekannten gängigem Material besteht, wie es in der Licht-beschreibbaren Walze von Laserdruckern vorliegt. Wie dort wird unterhalb der Schicht des Licht-beschreibbaren Materials eine Schicht leitenden Materials aufgebracht, das mit einer Spannungsquelle positiv aufgeladen wird. Auf die Oberfläche des Licht-beschreibbaren Materials wird eine dünne Schicht aufgezogen, die freie Aminogruppen enthält, wie in Beispiel (e.) beschrieben.
  • Diese Schicht wird mit Hilfe einer Corona gleichmäßig mit negativen Ladungen aufgeladen. Anschließend werden, wie in der Publikation Fodor et al., Science 251: 767-773 (1991) beschrieben, durch Lichtmasken definierte Bereiche auf dem Träger bestrahlt. Alternativ kann dafür auch ein mit Piezo-Aktoren bestückter Chip verwendet werden. Dadurch wandern an den bestrahlten Stellen positive Ladungen zur Trägeroberfläche, wodurch ein definierbares Ladungsmuster entsteht.
  • Das wiederholbare Bestrahlen definierbarer Bereiche wird dabei entweder durch ein optoelektronisches Positioniersystem (falls Nanometer-genaues Positionieren nötig ist, mit Piezoaktoren), oder durch die physische Kopplung von Träger und Strahlungsquelle erreicht.
    • i) Anlagern von Aminosäurenpartikeln an Computerchips
  • Auf der Oberfläche der unter (d.) beschriebenen mit Aminogruppen derivatisierten Computerchips wird wie unter (f.) beschrieben ein definiertes Ladungsmuster erzeugt. Die unter (a.) und (b.) beschriebenen Partikel werden in einen im wesentlichen geschlossenen Behälter gefüllt, in dessen verfahrbaren Deckel der Computerchip eingelagert ist. Die definierten positiv geladenen Bereiche des Chips sind dabei für die im inneren des Behälters vorliegenden Partikel zugänglich, sobald eine verschließbare Lochblende knapp unterhalb des angebrachten Chips geöffnet wird.
  • An den Boden des Behälters wird eine Spannung angelegt, mit der die Partikel aufgeladen werden. Dazu werden die Partikel zunächst mit einem mechanischen sich drehenden Arm umgewälzt. Um die Partikel durch elektrostatische Anziehung auf den Träger zu bringen, kann der genannte Behälter einfach geschüttelt werden, oder es kommt der bereits beschrieben mechanischen Arm zum Einsatz, oder es wird durch das Anlegen einer Gegenspannung oder von Ultraschall eine feine Partikelstaubwolke erzeugt. Die negativ aufgeladenen Partikel der Staubwolke setzen sich an definiert positiv geladene Bereiche des über dem Behälter angebrachten Trägers, wahrend sie gleichzeitig von negativ geladenen Bereichen des Trägers abgestoßen werden.
  • Durch das Schließen der genannten Lochblende wird der genannte Chip im wesentlichen von dem Partikel Vorratsbehälter abgetrennt. Anschließend wird der Chip mit den daran gebundenen Partikeln gemeinsam mit dem ihn tragenden Deckel weitertransportiert, sodass der Deckel ein weiteres, im wesentlichen leeres Gefäß abschließt. Ungebundene Partikel werden hier durch das Anlegen einer Gegenspannung entfernt. Anschließend werden die an definierten Orten gebundenen Partikel durch kurzzeitiges Erhitzen auf 80°C angeschmolzen.
    • j) Oligomersynthesemaschine, Synthese eines Peptidarrays
  • Wie in Beispiel (i.) beschrieben werden in insgesamt 20 Behälter mit verschließbarer Lochblende insgesamt 20 verschiedene in Beispiel (a.) und (b.) beschriebene Aminosäurenpartikel eingefüllt. Jeweils benachbart sind weitere 20 im wesentlichen leere Behälter, an deren Boden eine Spannung angelegt werden kann und die eine Wärmequelle enthalten.
  • Der Chip ist wie in Beispiel (i.) beschrieben in einen verfahrbaren Deckel für die beschriebenen Behälter eingelagert. An dem Chip benachbarte Bereiche des verfahrbaren Deckels kann eine Spannung angelegt werden, durch die residuale Partikel der benachbarten Behälter angezogen und fixiert werden können. Eine weitere Funktion dieser benachbarten Bereiche ist die effiziente Abschirmung der Chipoberfläche gegenüber Licht, um eine vorzeitige Aktivierung der Photobase zu vermeiden. Die Oberfläche des Chips wurde vorher wie in Beispiel (d.) beschrieben mit funktionalen Gruppen derivatisiert.
  • Wie in Beispiel (i.) beschrieben werden die Behälter nacheinander angefahren, bis alle 20 verschiedenen Aminosäurenpartikel an den jeweils wie in Beispiel (f.) beschriebenen definierten Bereichen durch kurzzeitiges Anschmelzen fixiert worden sind.
  • Anschließend schließt der verfahrbare Deckel mit dem eingelagerten Chip einen weiteren Behälter ab, der eine steuerbare starke Lichtquelle enthält, die Licht im Aktivierungsoptimum der Photobase abstrahlt (bei PyAOP ca 300 nm). Diese Lichtquelle und eine weitere in dem Behälter enthaltene gesonderte Wärmequelle heizen die Chipoberfläche bis zur optimalen Kopplungstemperatur auf (ca. 71-75°C bei der Verwendung von DPF als Matrixmaterial). Die gesonderte Wärmequelle kann in der bevorzugten Ausführung gepulste Wärmepakete abstrahlen, wodurch die Diffusion der Monomere auf der Trägeroberfläche eingeschränkt werden kann.
  • Anschließend fährt der verfahrbare Deckel mit dem eingelagerten Chip einen oder mehrere weitere Behälter an, in denen die dem Fachmann bekannten automatisierbaren Waschprozeduren der Peptidsynthese stattfinden, wie z. B.:
    • - 2 × 2 min waschen mit DMF oder NMP
    • - 1 × 2 min waschen mit DMF oder NMP
    • - zu je 1 ml DMF + 40 µl Essigsäure-Anhydrid zugeben und 30 min inkubieren
      (das Essigsäure-Anhydrid reagiert dabei mit den übriggebliebenen freien N- Termini)
    • - 3 × 2 min waschen mit DMF oder NMP
    • - 10 min 20% Piperidin in DMF oder NMP
      (dabei werden die fmoc-Schutzgruppen abgespalten)
    • - 5 × 2 min waschen mit DMF oder NMP
    • - zu je 1 ml DMF + 10/d 1% Bromphenolblau in DMF zugeben und 5 min färben (das Bromphenolblau reagiert dabei nichtkovalent mit den freien N-Termini)
    • - 2 × 2 min waschen mit Methanol p. A.
    • - 2 min trocknen bei 50°C
  • Diese Vorgehensweise wird so oft wiederholt, bis Peptide einer gewünschten Länge synthetisiert worden sind, die im Arrayformat vorliegen. In einem letzten Schritt fährt der verfahrbare Deckel mit dem eingelagerten Chip einen weiteren Behälter an, in denen die dem Fachmann bekannten Prozeduren zum Abspalten der Seitenschutzgruppen stattfinden, wie z. B.:
    • - 20 Volumen Dichlormethan + 20 Volumen TFA + 1 Volumen Triisobutylsilan
    • - 1 Stunde bei ca. 25°C
      (dabei werden alle Seitenschutzgruppen abgespalten)
    • - 3 × 2 min waschen mit Dichlormethan
    • - 2 × 2 min waschen mit DMF oder NMP
    • - zu je 1 ml DMF + 10 µl 1% Bromphenolblau in DMF zugeben und 5 min färben (das Bromphenolblau reagiert dabei nichtkovalent mit den freien N-Termini)
    • - 2 × 2 min waschen mit Methanol p. A.
    • - 2 min trocknen bei 50°C
  • Bei dem nun vorliegenden Peptidarray können nun unspezifische Bindungen mit einer geeigneten wässrigen Lösung, wie zum Beispiel 2% Milchpulver in PBS abgeblockt werden und anschließend verschiedene dem Fachmann bekannte Färbereaktionen durchgeführt werden.
  • Die beschriebene Prozedur kann anstelle eines Computerchips auch mit einem unter (g.) beschriebenen Träger durchgeführt werden. Anstelle der unter (a.) beschriebenen Partikel können auch die unter (c.) beschriebenen Partikel zur Synthese eines Oligonukleotidarrays verwendet werden. Literatur und Abkürzungen DMF = Dimethylformamid
    DPC = Diphenylcarbonat
    DPF = Diphenylformamid
    DPS = Diphenylsulfoxid
    NMP = 1-Methyl-2-pyrilidinon
    PTP = Phosphorsäuretriphenylester
    PyAOP = 7-azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)
    ST = 13,5-sym-Trioxan
    TFA = Trifluoressigsäure
  • Die Photobase (1-Phenacyl-(1-azonia-4-azabizcyclo(2,2,2)octane) N,N- Dimethyldithiocarbamate) wird im Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, "Photochemical Reactions of Quarternay Ammonium Dithiocarbamates as Photobase Generators and their use in the photoinitiated thermal crosslinking of poly(glycidyl methacrylate" Vol. 39, 1329-1341 (2001) beschrieben.
  • Wird PyAOP (7-azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate) anstelle von beispielsweise HBTU zusammen mit einer Base für die Aktivierung freier Carboxylgruppen eingesetzt, so sind deutlich weniger konkurrierende Nebenreaktion mit freien Aminogruppen zu erwarten ("Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach." Editoren: W. C. Chan und P. D. White).
  • Weitere Vorteile, Ziele und Eigenschaften vorliegender Erfindung werden anhand der Beschreibung anliegender Zeichnung erläutert, in welcher einige Beispiele hinsichtlich der Erfindung dargestellt sind.
  • Es zeigen jeweils schematisch
  • Fig. 1A ein ortsgenaues Positionieren einer ersten Art an Partikeln an einen Träger mittels eines ersten elektrischen Ladungsmusters,
  • Fig. 1B ein Entfernen nicht an den Träger aus Fig. 1a positionierter Partikel,
  • Fig. 1C ein Anlegen eines zweiten elektrischen Ladungsmusters an den Träger aus den Fig. 1a und 1b mit Partikeln einer zweiten Art,
  • Fig. 1D eine kombinatorische Synthese der Partikel erster und zweiter Art aus den Fig. 1a bis 1c,
  • Fig. 2A ein ortsgenaues Positionieren von Partikel einer ersten und einer zweiten Art an einen Träger,
  • Fig. 2B ortsgenau positionierte Partikel an den Träger aus Fig. 2a,
  • Fig. 2C ein Aktivieren einer Photobase zum Lösen von Monomeren aus Partikel,
  • Fig. 2D an den Träger gekoppelte Monomere,
  • Fig. 3A eine Anordnung zum Anbringen von Monomeren an einen Träger,
  • Fig. 3B einen durch einen Computer angesteuerten Träger,
  • Fig. 3C eine Reihe von Behälter der Anordnung aus Fig. 3a,
  • Fig. 4 eine Anordnung zum indirekten Erzeugen eines Ladungsmusters an einen Träger,
  • Fig. 5A eine weitere Anordnung zum Anbringen von Monomeren an einen Träger mittels eines Farblaserdruckers,
  • Fig. 5B einen Tonerpartikel,
  • Fig. 5C einen eingeschmolzenen bzw. beweglich gemachten Tonerpartikel,
  • Fig. 5D eine alternative Anordnung zum Anbringen von Monomeren an einen Träger mittels einer Oligomer-Synthesemaschine,
  • Fig. 5E einen alternativen Tonerpartikel,
  • Fig. 5F einen eingeschmolzenen bzw. beweglich gemachten alternativen Tonerpartikel,
  • Fig. 6 ein Anbringen von Monomeren an einen Chip,
  • Fig. 7 eine Seitenansicht auf einen Chip
  • Fig. 8 eine Draufsicht auf einen Chip,
  • Fig. 9 eine Seitenansicht auf den Chip aus Fig. 8,
  • Fig. 10 ein Monomerpartikel,
  • Fig. 11 einen prinzipiellen Aufbau eines LED-Lasers mit einem festmontierten Träger,
  • Fig. 12 einen prinzipiellen Aufbau eine Oligomer-Arrays,
  • Fig. 13 einen Träger mit unterschiedlichen Monomeren,
  • Fig. 14A unterschiedliche Arten an Monomeren in der Nähe eines Trägers,
  • Fig. 14B ein Ankoppeln einer ersten Art an Monomeren an den Träger aus Fig. 14A,
  • Fig. 14C angekoppelte Monomere an den Träger aus den Fig. 14A und 14B,
  • Fig. 14D angekoppelte Monomere ohne eine Schutzgruppe,
  • Fig. 15A unterschiedliche Arten an alternativen Monomeren in der Nähe eines Trägers,
  • Fig. 15B ein Ankoppeln einer ersten Art von alternativen Monomeren an den Träger aus Fig. 15A,
  • Fig. 15C angekoppelte alternative Monomere an den Träger aus den Fig. 15A und 15B,
  • Fig. 15D angekoppelte alternative Monomere ohne eine Schutzgruppe,
  • Fig. 16A ein ortgenaues Positionieren von unterschiedlichen Partikeln auf einen Träger mittels eines Laserdruckers,
  • Fig. 16B ein Koppeln von Monomeren an den Träger aus der Fig. 16A,
  • Fig. 17A ein ortgenaues Positionieren von Flüssigkeiten, welche Monomere mit sich führen, an einen Träger,
  • Fig. 17B ein Koppeln der Monomere an den Träger aus Fig. 17B,
  • Fig. 18A ein Einstrahlen von Licht auf eine lichtempfindliche Schutzschicht eines Trägers,
  • Fig. 18B ein Ankoppeln von Monomeren an einen Syntheseort des Trägers aus Fig. 18A,
  • Fig. 19A ein Abspalten von lichtempfindlichen Schutzgruppen,
  • Fig. 19B ein Ankoppeln von Monomeren an einen Syntheseort des Trägers aus Fig. 19A.
  • Die in den Fig. 1A bis 1D abgebildeten Transportmittel sind als Partikel 1 bis 12 sind in einem Umgebungsmedium 13 beweglich gelöst. Das Umgebungsmedium 13 steht mit einem Träger 14 als Aufnahme der Partikel 1 bis 12 in Wechselwirkung, so dass es den Partikeln 1 bis 12 möglicht ist, ebenfalls mit dem Träger 14 in Kontakt zu treten. Unterhalb des Trägers ist ein Isolator 15 angeordnet, welcher eine Vielzahl an miniaturisierten Halbleiterstrukturen 16 bis 27 umfasst. Mittels der Halbleiterstrukturen 16 bis 27 ist es möglich, definierte Orte 28 bis 39 jeweils mit einer elektrischen Ladung 40 bis 48 zu versehen. Die elektrischen Ladungen 40, 42, 44, 45, 46 und 48 sind negativ, wobei die Ladungen 41, 43 und 47 elektrisch positive Ladungen sind.
  • Die Partikel 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 und 11 haben jeweils ein Monomer 49 einer ersten Art, wobei die Partikel 6, 8 und 12 Monomere 50 einer zweiten Art beinhalten. Die Monomere 49 erster Art und die Monomere 50 zweiter Art sollen jeweils an einen bestimmten, definierten Bereich an den Träger 14 gekoppelt werden. Um ein Koppeln der unterschiedlichen Monomere 49 und 50 an den Träger 14 zu ermöglichen, weisen die Partikel 1 bis 12 eine elektrisch negative Ladung auf.
  • Wie in Fig. 1A dargestellt, weist das Umgebungsmedium 13 lediglich eine Vielzahl an Monomeren 49 einer ersten Art auf, die jeweils eine elektrisch negative Ladung haben. Die Halbleiterstruktur 17 initiiert an dem Träger 14 am Ort 29 eine elektrisch positive Ladung, so dass sich an den definierten Ort 29 genau ein Partikel 3 positioniert. Die übrigen Partikel 1, 2, 4 und 5 werden von dem Träger 14 nicht weiter angezogen, da der Träger 14 zur Zeit an keinem weiteren Ort eine elektrisch positive Ladung 41, 43 und 47 aufweist. Vielmehr werden die elektrisch negativ geladenen Partikel 1, 2, 4 und 5 insbesondere von den definierten Orten 28 und 30 abgestoßen, da die Orte 28, 30 jeweils eine elektrisch negative Ladung 40, 42 aufweisen.
  • Fig. 1B zeigt gegenüber der Fig. 1A einen fortgeschrittenen Verfahrensstand, in welchem ein elektrisch negativ geladener Partikel 9 an einen positiv geladenen definierten Ort 35 positioniert ist. Die weiteren Partikel 1, 2, 4 und 5 aus der Fig. 1A sind aus dem Umgebungsmedium 13 vollständig entfernt worden.
  • In einem weiter fortgeschrittenem Verfahrensstand (Fig. 1C) ist das Umgebungsmedium 13 mit weiteren negativ geladenen Partikeln 6 und 8 angereichert worden. Die Partikel 6 und 8 umfassen Monomere 50 einer zweiten Art. Um nun einen der Partikel 6, 8 an den Träger 14 an einen definierten Ort 31 zu positionieren, ist an dem definierten Ort 31 mittels einer Halbleiterstruktur 19 eine elektrisch positive Ladung 14 initiiert worden, so dass sich ein negativ geladenes Teilchen 6, 8 an diesen Ort 31 positionieren kann.
  • In einem nächsten Verfahrensschritt (Fig. 1D) sind an den definierten Orten 37, 38 und 39 des Trägers 14 jeweils ein Partikel 10, 11 und 12 positioniert. Somit können an unterschiedlich definierten Orten 37, 38 und 39 jeweils wenigstens ein verschiedenes Partikel 10, 11 und 12 derart fixiert werden, dass die Partikel 10, 11 und 12 auch an den Träger positioniert bzw. fixiert bleiben, wenn keine weitere elektrische Ladung an den definierten Orten 37, 38 und 39 mittels der Halbleiterstruktur 25, 26 und 27 initiiert ist. Die Partikel 10, 11 und 12 sind nunmehr an jeweils einen bestimmten Ort 37, 38 und 39 des Trägers anfixiert.
  • Wie in den Fig. 2A bis 2D dargestellt, werden in einem ersten Schritt (Fig. 2A) in einer Photobase 51 befindliche Partikel 52 und 53 an einen Träger 54 positioniert. Die Photobase 51 ist lichtgeschützt in einem Behälter 511 angeordnet. Der Partikel 52 umfasst hierbei Monomere 55 einer ersten Art, wohingegen der Partikel 53 Monomere 56 einer zweiten Art umfasst. Unter dem Träger 54 ist ein Isolator 57 angeordnet, der Halbleiterstrukturen 58 und 59 umfasst. Die Halbleiterstruktur 59 definiert an dem Träger 54 einen Ort 60, der eine elektrisch negative Ladung aufweist. Die Halbleiterstruktur 58 initiiert am Träger 54 einen definierten Ort 61, der eine elektrisch positive Ladung aufweist.
  • An dem Ort 60 ist bereits der Partikel 52 positioniert, wogegen der Partikel 53 aufgrund seiner elektrisch negativen Ladung von dem elektrisch positiv geladenen Ort 61 angezogen wird.
  • In einem zweiten Schritt (Fig. 2B) sind beide Partikel 52 und 53 an dem Träger 54 derart positioniert, dass sie auch ohne ein weiteres Aufbringen einer elektrischen Ladung an den Orten 60 und 61 durch die Halbleiterstrukturen 58 und 59 an dem Träger 54 zumindest temporär fixiert bleiben. Die Partikel 52 und 53 sind hierzu mittels eines kurzen Hitzeeinflusses (hier nicht dargestellt) in ihrer Eigenschaft derart verändert worden, dass sie nach einem Erkalten primär lediglich aufgrund von Adhäsionskräften an dem Träger haften bleiben. Aufgrund des vorhergehend beschriebenen kurzzeitigen Hitzeeinflusses wurden die in den Partikeln 52 und 53 immobilisierten Monomere 55 und 56 zwar kurzzeitig beweglich gemacht. Jedoch ist die Umsatzrate von Kopplungsreaktionen im Dunkeln derart gering, dass sich die Hitzeeinwirkung nicht weiter negativ auswirkt.
  • Der Positioniervorgang von unterschiedlichen Partikeln 52, 53 bzw. von Partikel 52, 53 mit jeweils unterschiedlichen darin enthaltenen Monomeren 55, 56 wird nunmehr so oft wiederholt, bis sich eine beliebige Anzahl an unterschiedlichen Partikeln 52, 53 an den Träger 54 positioniert hat.
  • Anschließend wird mit Licht 62 die Photobase 51 aktiviert (Fig. 2C), wodurch eine Kopplungsreaktion der vorher in den positionierten Partikeln 52, 53 enthaltener Monomere 55 und 56 an den Träger 54 gestartet wird.
  • Durch die ausgelöste Kopplungsreaktion haben sich die in den Partikeln 52 und 53 befindlichen Monomere 55 und 56 an eine hierfür funktionalisierte Oberfläche 63 des Trägers 54 gekoppelt (Fig. 2D).
  • Die Anordnung 65 der Fig. 3A weist eine Vielzahl von Behältern 66 bis 73 auf. Die Anordnung 65 umfasst insgesamt 48 lichtdicht verschließbare Behälter 66 bis 73 (hier nur exemplarisch beziffert). Die Behälter 66 bis 73 sind teilweise mittels lichtundurchlässiger Blenden 74, 79 und 83 lichtundicht verschlossen.
  • Die Behälter 66, 68 und 70 weisen hierbei einen Rührstab 84, 85 und 86 auf. Die Behälter 67, 69, 71 und 72 umfassen jeweils eine Wärmequelle 87, 88, 89 und 90. Eine Lichtquelle 91 ist zusätzlich noch in dem Behälter 72 angeordnet. Der Behälter 73 ist ein Waschbehälter und weist eine Zufuhr 99 sowie eine Abfuhr 100 für Flüssigkeiten und/oder gasförmige Substanzen 106 auf.
  • In den Behältern 66, 68 sind jeweils eine erste, eine zweite und eine dritte Art von Monomerpartikeln 92, 93 und 94 angeordnet.
  • Die Behälter 66 bis 73 werden teilweise von einem verfahrbaren Deckel 95 überdeckt. In dem Deckel ist eine Vertiefung angeordnet, in der ein Chip 96 angeordnet ist. Der Deckel 95 überlappt mit seinen Seitenbereichen 97A und 97B benachbarte Behälter 67 und 69. Der Deckel 95 ist mittels eines Motors 98 verlagerbar.
  • Die Monomerpartikel 92, 93 und 94 werden in ihren jeweiligen Behältern 66, 68 und 70 mittels eines Rührstabes 84, 85 und 86 umgewälzt, aufgewirbelt und optional elektrostatisch aufgeladen. An den Böden 75, 76, 77, 78, 80, 81 und 82 der Behälter 66 bis 72, an den Rührstäben 84, 85 und 86 sowie an den Seitenbereichen 97A und 97B des Deckels 95 können kontrollierbare Spannungen angelegt werden. Mit Hilfe dieser Spannungen werden die Monomerpartikel 92, 83 und 94 durch die Rührstäbe 84, 85 und 86 elektrostatisch aufgeladen, die Monomerpartikel 92, 83 und 94 von den Böden 75, 76, 77, 78, 80, 81 und 82 der verschließbaren Behälter 66 bis 72 für die Monomerpartikel 92, 93 und 94 kontrollierbar abgestoßen und die nicht an den Chip 96 fixierten Monomerpartikel 92, 93 und 94 fixierten Monomerpartikel 92, 93 und 94 durch gegensätzliche elektrische Spannungen kontrollierbar an den Böden 76, 78 der im Wesentlichen leeren Behälter 67 und 79 sowie an die benachbarten Bereiche 97A und 97B des Deckels 95 angelagert. Die benachbarten Bereiche 97A, 97B und die Böden 75 bis 78, 80, 81 und 82 können entfernt und gesäubert werden. Durch die verschließbaren Blenden 74, 79 und 83 kann der größte Teil der Monomerpartikel 92, 93 und 94 kontrolliert von dem verfahrbaren Deckel 95 abgetrennt werden.
  • Noch mindestens einen weiteren Behälter können programmgesteuert unterschiedliche Flüssigkeiten und/oder gasförmige Substanzen zu- bzw. abgeführt werden, so dass nach erfolgtem Synthesezyklus der verfahrbare Deckel 95 mit dem eingelegten Chip 96 getrocknet werden kann. Nach dem Ablauf eines Synthesezyklus wird der verfahrbare Deckel 95 wieder in eine Ausgangsposition gegenüber des ersten Behälters 66 gefahren werden.
  • Die Anordnung der Behälter 66 bis 73 können auch kreisförmig angelegt werden (nicht dargestellt), so dass mehrere verfahrbare Deckel 95 gleichzeitig mehrere Behälter 66 bis 73 überdecken.
  • In der Anordnung 65 sind diejenigen Bauteile, die schematisch mit einem abgeknickten Pfeil 101 versehen sind, in irgendeiner Form elektrisch ansteuerbar bzw. elektrisch aufladbar.
  • Die Ansteuerung 101 wird durch einen Computer 102 mittels entsprechender Links 103 (hier nur exemplarisch dargestellt) durchgeführt. Insbesondere steuert der Computer 102 die elektrische Aufladung des Chips 96 an definierten Orten, die Position des verfahrbaren Deckels 95 mittels des Motors 98, die Blenden 74, 79 und 83, die Wärmequellen 87, 88, 89 und 90, die Lichtquelle 91, die Drehungen sowie die elektrostatische Aufladungen der Rührstäbe 84, 85 und 86, die elektrostatische Aufladung der Seitenbereiche 97A und 97B des Deckels 95 sowie der Böden 75, 76, 77, 78, 80, 81 und 82 der Behälter 66 bis 72, außerdem die Zufuhr 99 und die Abfuhr 100 der Flüssigkeiten 104 und 105 sowie die Zufuhr 99 und die Abfuhr der 100 gasförmigen Substanzen 106.
  • Die in Fig. 3C dargestellten Behälter 107, 108 und 109 beinhalten die Flüssigkeiten 104 und 105 sowie die gasförmige Substanz 106 und stehen jeweils mittels einer Zufuhr 99 insbesondere mit dem Waschbehälter 73 in Wirkverbindung.
  • Die in Fig. 4 gezeigte Anordnung 110 umfasst eine Fixiereinrichtung 111 mit einer Lichtmaske 112. Die Beleuchtungseinrichtung 112 umfasst mehrere Lichtquellen 113, 114, 115 und 116, die jeweils mittels einer Steuerung 117, 118, 119 und 120 aktiviert bzw. deaktiviert werden können.
  • Über der Lichtmaske 112 ist in der Fixiereinrichtung 111 ein Träger 121 angeordnet, an welchem durch Aufbringen eines Ladungsmusters Monomere (hier nicht dargestellt) gekoppelt werden sollen.
  • Neben der in diesem Ausführungsbeispiel gezeigten Lichtmaske 112 können verständlicher Weise auch andere Beleuchtungsquellen vorgesehen werden, wie etwa ein mit Piezo-Aktoren bestückter Chip, der Laser einer CD oder ein Array von Mikrolasern sowie Array von LEDs.
  • Unterhalb des Trägers 121 ist eine lichtbeschreibbare Schicht 122 eines lichtbeschreibbaren Materials angeordnet. Zwischen der lichtbeschreibbaren Schicht 122 und dem Träger 121 ist eine weitere dünne Schicht 123 angeordnet, die gleichmäßig mit einer negativen elektrischen Ladung aufgeladen ist.
  • An der lichtbeschreibbaren Schicht 122 ist auf ihrer der Lichtmaske zugewandten Seite eine weitere Schicht 124 eines leitenden Materials angeordnet, die gleichmäßig mit einer elektrisch positiven Ladung aufgeladen ist.
  • Mittels der physikalischen Kopplung der Fixiereinrichtung 111 werden insbesondere der Träger 121 mit den darunter angeordneten Schichten 123, 122 und 124 gegenüber der Lichtmaske 112 definiert gehalten.
  • Mittels der einzelnen Lichtquellen 113, 114, 115 und 116 werden aufgrund Lichtstrahlen 125 definierte Bereiche 126 der lichtbeschreibbaren Schicht 122 durchbrochen, so dass elektrisch positive Ladungen von der Schicht 124 zu der elektrisch negativ geladenen Schicht 123 wandern können und dort unmittelbar unter dem Träger 121 entsprechend des definierten Bereiches 126 eine elektrisch positive Ladung an den Träger 121 initiieren. Hierdurch entsteht ebenfalls an der Oberfläche 127 des Trägers 121 ein definierter Bereich 128.
  • Wird dieser Vorgang mit den übrigen Lichtquellen 113 bis 116 ebenfalls durchgeführt, entsteht an der Oberfläche 127 des Trägers 121 ein Ladungsmuster, wie es die Lichtmaske 112 aufweist.
  • Die in Fig. 5A dargestellte Anordnung 129 umfasst vier Magnetwalzen 130, 131, 132, 133, die jeweils Tonerpartikel 143, 144 und 145 mit unterschiedlichen Monomeren aufweisen. Die Magnetwalzen 130 bis 133 sind derart angeordnet, dass sie abwechselnd mit einer lichtbeschreibbaren Walze 134 in einem Bereich 135 wechselwirken können.
  • Die lichtbeschreibbare Walze hat eine Oberfläche 136, welche mit Hilfe einer Corona gleichmäßig mit einer elektrisch negativen Ladung aufgeladen wird. Demgegenüber kann das Innere 137 der lichtbeschreibbaren Walze 134 positiv aufgeladen werden.
  • Mittels eines Lasers 138 werden Lichtstrahlen 139 auf die Oberfläche 136 der lichtbeschreibbaren Walze 134 derart gelenkt, dass die Oberfläche 136 durch entsprechend der Lichtstrahlen 139 moduliert wird. An diesen modulierten Stellen 136A und 136B (hier nur exemplarisch beziffert) ist die ursprünglich elektrisch negative Ladung der Oberfläche 136 aufgehoben, so dass an diesen Stellen 136A und 136B die elektrisch positive Ladung aus dem Innenbereich 137 der Walze 134 wirken kann.
  • Des Weiteren tritt die lichtbeschreibbare Walze 134 mit einer Transferwalze 140 in Wechselwirkung. Die Transferwalze 140 hat darüber hinaus ebenfalls noch einen Kontakt zu einem Träger 141, der wiederum mit einer Heißwalze 142 in Kontakt steht. Mittels der Heißwalze 142 werden die Tonerpartikel 143, 144, 145 für die kombinatorische Synthese aktiviert und auf den Träger 141 eingeschmolzen.
  • Von der jeweiligen mit der lichtbeschreibbaren Walze 134 in Kontakt stehenden Magnetwalze 130, 131, 132 oder 133 springen aufgrund der gegenüber der Walzenoberfläche 136 gegensätzlich aufgeladenen Magnetwalzen 130 bis 133 Tonerpartikel 143, 144, 145 auf die lichtbeschreibbare Walze 134. Von dort gelangen die Tonerpartikel 143, 144, 145 auf die Transferwalze 140.
  • Dieser Vorgang wird nacheinander für die Tonerpartikel 143, 144, 145 mit ihren unterschiedlichen Monomeren beliebig oft wiederholt, indem nacheinander die verschiedenen Magnetwalzen 130 bis 133 in die Nähe der lichtbeschreibbaren Walze 134 gefahren werden.
  • Die exakte ortgenaue Positionierung der verschiedenen Tonerpartikel 143, 144, 145 auf dem Träger 141 bzw. auf der Transferwalze 140 erfolgt mittels eines opto-elektronischen Abtastsystems (hier nicht dargestellt) oder mittels einer exakten mechanischen Kopplung der Trägerwalze 140 und der lichtbeschreibbaren Walze 134.
  • Der in Fig. 5B abgebildete Tonerpartikel 144 wurde noch nicht mittels der Heißwalze 142 eingeschmolzen.
  • Der in Fig. 5C abgebildete Tonerpartikel 145 hingegen wurde bereits mittels der Heißwalze 142 eingeschmolzen.
  • In Fig. 5D ist eine Polygomer-Synthesemaschine 146 abgebildet, die eine Rotiereinrichtung 147 umfasst, an welcher eine Vielzahl an Magnetwalzen 148 (hier nur exemplarisch dargestellt) angeordnet ist. Die unterschiedlichen Magnetwalzen 148 enthalten jeweils unterschiedliche Monomertoner (hier nicht beziffert), so dass mittels der Vielzahl an unterschiedlichen Magnetwalzen 148 in einem Bereich 149 nacheinander mit einer lichtbeschreibbaren Walze 150 wechselwirkt.
  • Über die lichtbeschreibbare Walze 150 werden die Monomertonerpartikel 151 (hier nur exemplarisch beziffert) auf einen Träger 152 aufgebracht. Die auf den Träger 152 aufgebrachten Monomertonerpartikel 153 werden mittels einer Heißwalze 154 derart behandelt, dass die in dem Monomertoner befindlichen Monomere aktiviert werden.
  • Das in Fig. 5E dargestellte Monomertonerpartikel 155 umfasst eine Vielzahl an Monomeren 156. Das Monomerpartikel 155 steht mit einem Monomer 157 in Wirkverbindung, wobei das Monomer 157 mit einer Trägeroberfläche 158 in Kontakt steht.
  • Das in Fig. 5F abgebildete Monomertonerpartikel 155 hat die Heißwalze 154 durchlaufen und weist eine innige Verbindung mit der Trägeroberfläche 158 auf.
  • Der in Fig. 6 gezeigte Chip 160 umfasst einen eine Schutzschicht 161 aufweisenden Isolator 162, der eine Vielzahl an Halbleiterstrukturen 163, 164 und 165 aufweist. Mittels der Halbleiterstrukturen 163, 164 und 165 werden Bereiche 166, 167 und 168 des Chips 160 ortgenau mit einer elektrisch negativen Ladung 169, 170 und mit einer elektrisch positiven Ladung 171 versehen.
  • Die Halbleiterstrukturen 163, 164 und 165 werden durch entsprechende Zuleitungen 163A, 164A und 165A angesteuert.
  • Des Weiteren steht der Chip 160 mit einem Umgebungsmedium 172 in Kontakt, in welchem einige Monomerpartikel 173, 174, 175 und 176 als Aerosol angeordnet sind. Die Schutzeinrichtung 161 schirmt die Halbleiterstrukturen 163, 164 und 165, welche die Funktion von Oberflächenelektroden übernehmen, gegenüber das Umgebungsmedium 172 ab.
  • Die Monomerpartikel 173 bis 176 umfassen jeweils eine Vielzahl von Monomeren 177 für eine kombinatorische Synthese. Dies sind beispielsweise so genannte Charge Transfer Agents 178, welche beispielsweise elektrisch negativ aufladbar sind sowie eine Vielzahl an Aktivatoren 179, die beispielsweise eine Photobase sein können.
  • Aufgrund ihrer elektrisch negativen Ladung werden die Partikel 173 bis 176 von dem positiv geladenen definierten Bereich 167 angezogen.
  • Insbesondere das dem definierten Bereich 167 nächstliegende Monomerpartikel 175 steht kurz davor sich an den definierten Bereich 167 anzulagern. Die übrigen Partikel 173, 174 und 176 haben aufgrund ihrer elektrisch negativen Ladung keine Möglichkeit sich an den Chip 160 anzulagern, vielmehr werden sie von den negativ geladenen Bereichen 166 und 168 des Chips 160 abgestoßen.
  • Da die Partikel 173 bis 176 vorteilhafter Weise als Aerosol aufgebracht werden, fließt aufgrund der Isolatoreigenschaft des Aerosols nahezu kein Strom, wodurch allgemein ein möglichst hoher Miniaturisierungsgrad eines Arrays erleichtert wird.
  • Dadurch, dass die Monomere 177 selbst keine Ladung tragen müssen, da diese Funktionen die Charge Transfer Agents 179 übernehmen können, kann vorteilhafter Weise die bewährte Standardchemie zur Oligomersynthese eingesetzt werden.
  • Vorteilhafter Weise findet bei einer derartigen Anordnung zum Anbringen von Monomeren 177 an einem Chip 160 keinerlei Elektrolyse statt, so dass Nachteile durch die Elektrolyse begrenzt werden. Beispielsweise gelangen durch eine Elektrolyse entstehende Ionen, Säuren oder Laugen mittels Diffusion nicht an sehr nah benachbarte Bereiche 166, 167 und 168. Außerdem wird die Dosierung eines elektrischen Stroms erleichtert, welches ansonsten insbesondere bei sehr kleinen Strukturen sehr schwierig ist.
  • Die Anordnung 180 nach Fig. 7 zeigt einen weiteren Chip 181, an dessen Oberfläche Elektroden 182, 183, 184 und 185 angeordnet und in definierten Bereichen 182A, 183A, 184A und 185A jeweils eine positive Ladung 186, 187 und 188 sowie eine negative Ladung 189 angelegt sind. Insbesondere die Oberflächenelektroden 182 bis 185 stehen mit einem Umgebungsmedium 190 in Kontakt, in welchem sich eine Reihe von positiv geladenen Partikeln 191 bis 197 befindet. Aufgrund ihrer positiven Ladung werden die Partikel 190 bis 197, insbesondere die Partikel 193, 194, von dem negativ geladenen Bereich 183A angezogen. Die übrigen positiv geladenen Partikel 181, 192, 195, 196, 197 werden dagegen von den positiv geladenen Bereichen 182A, 184A und 185A abgestoßen.
  • Insbesondere die Partikel 193, 194 werden derart, beispielsweise durch Aktivieren einer Photobase als Umgebungsmedium 190, an den Bereich 183A anfixiert, dass sie auch dann dort anhaften, wenn die negative Ladung 189 der Oberflächenelektrode 183 nicht mehr vorhanden sein sollte.
  • Durch wenigstens teilweises Umpolen der übrigen Oberflächenelektroden 182, 184 und 185 bzw. durch Austauschen der übrig gebliebenen Partikel 191, 192, 195, 196 und 197 gegen Partikel (hier nicht dargestellt) einer zweiten Art können unterschiedliche Arten von Partikeln an den Chip 181 ortgenau anfixiert werden.
  • Diese Positionierzyklen können nahezu beliebig oft wiederholt werden, so dass eine Vielzahl an unterschiedlichen Partikeln 191, 192, 195, 196 und 197 an den Chip 181 anfixiert werden. Anschließend werden deren unterschiedliche Monomere mittels einer einzigen kombinatorischen Synthese gemeinsam an den Chip 181 gekoppelt werden, wodurch beispielsweise ein hoch komplexes Polygomer-Array entsteht.
  • Der in Fig. 8 in einer Draufsicht abgebildete Computerchip 198 weist eine Vielzahl an Halbleiterstrukturen 199 (hier nur exemplarisch beziffert) auf, wobei jede Halbleiterstruktur 199 mittels einer entsprechenden elektrischen Leitung 200 (hier nur exemplarisch beziffert) angesteuert werden kann.
  • Der Computerchip 198 hat ansonsten einen isolierenden Grundkörper 201, in welchem die Halbleiterstrukturen 199 voneinander beabstandet angeordnet sind (Fig. 9). Der Grundkörper 201 ist durch unterschiedlich dotierte Siliziumschichten aufgebaut. Die Halbleiterstrukturen 199 haben jeweils einen definierten Oberflächenbereich 202 (hier nur stellvertretend für alle Halbleiterstrukturen dargestellt), die jeweils entweder eine positive Ladung 203, 204 oder jeweils eine negative Ladung 205, 206 aufweisen. Um die Halbleiterstrukturen an ihren Oberflächenbereichen 102 zu schützen, weist der Computerchip 198 in diesen Bereichen 202 eine Schutzschicht 207 auf. Insbesondere kann die Schicht 207 ein elektrischer Isolator sein, da für eine Bewegung von Partikeln lediglich ein elektrostatisches Feld benötigt wird und kein direkter Kontakt der Oberflächenbereiche 202 mit einem Umgebungsmedium 208 notwendig ist.
  • Mittels des Computerchips 198 können eine Vielzahl von definierbaren Ladungsmustern aufgebaut, gespeichert und gegebenenfalls sequenziell abgerufen werden. Hierbei entstehen eine Vielzahl von individuell ansteuerbaren Orten, die mindestens zwei unterscheidbare Ladungszustände 203, 204 oder 205, 206 annehmen können, wobei die Orte zueinander isoliert sind.
  • Das in Fig. 10 dargestellte Monomerpartikel 209 hat ein Matrixmaterial 210 aus einem festen Lösungsmittel. Da das Monomerpartikel für eine Peptidsynthese eingesetzt wird, besteht dessen Matrixmaterial 210 aus einem Diphenylformamid (DPF) mit einem Schmelzpunkt von etwa 71°C.
  • Alternative Matrixmaterialien in Form eines festen Lösungsmittels sind beispielsweise Diphenylsulfoxid (DPS), Phosphorsäuretriphenylester (PTP), 1-, 3-, 5-sym-Trioxan (ST) oder Diphenylcarbonat (DPC).
  • Das Monomerpartikel 209 liegt bei einer Raumtemperatur von 9°C bis 40°C in einem festen Aggregatzustand vor.
  • Ein weiterer Bestandteil des Monomerpartikels 209 sind Monomere 211 (hier nur exemplarisch beziffert) für eine kombinatorische Synthese. Das Monomer 211 ist in diesem Ausführungsbeispiel ein fmoc-Alanin.
  • Es versteht sich, dass auch Mischungen an unterschiedlichen Monomeren 211 möglich sein können bzw. allgemein für eine kombinatorische Synthese geeignete Substanzen in dem Monomerpartikel 209 eingeschlossen sein können.
  • Des Weiteren umfasst das Monomerpartikel 209 Charge Transfer Agents 212, die beispielsweise auch eine Aufladbarkeit des Monomerpartikels 209 mit elektrischen Ladungen gewährleisten, so dass das Monomerpartikel 209 in einem elektrischen oder magnetischen Feld (hier nicht dargestellt) bewegt oder an entgegengesetzt aufgeladenen Orten (hier nicht dargestellt) festgehalten werden kann.
  • Die Charge Transfer Agents 212 können, müssen aber nicht, identisch sein mit den Monomeren 211 für eine kombinatorische Synthese oder auch anderen Bestandteilen des Monomerpartikels 209.
  • Die Charge Transfer Agent 212 sind in diesem Ausführungsbeispiel ein fmoc-Alanin, dessen freier Carboxyterminus eine Aufladbarkeit des Monomerpartikels 209 ermöglicht.
  • Die Monomere 211 werden für eine kombinatorische Synthese aktiviert, indem sie entweder bereits in einem voraktivierten Zustand (z. B. als Aminosäuren-Anhydride oder als Phosphoramidite) in dem Monomerpartikel 209 oder indem sie zusammen mit Aktivatoren 213 in dem Monomerpartikel 209 vorliegen. Beispielsweise werden die Monomere 211 mittels Hitze oder mittels einer Zugabe einer gasförmigen Chemikalie beweglich gemacht und hierdurch aktiviert.
  • Die Aktivatoren 213 können aber auch unabhängig von den Monomerpartikel 209 einer Lösung zugeführt werden.
  • Die Aktivatoren 213 können aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die vorzugsweise unabhängig von der Fixierung des Monomerpartikels 209 an einem definierten. Ort aktiviert werden können. Ein Beispiel hierfür sind PyAOP, welches zusammen mit einer Photobase (z. B. 1- Phenacyl-(1-azonia-4-azabizcyclo(2,2,2)oktane)N,N- Dimethyldithiocarbamate), freie Carboxylgruppen zur Kopplung an Aminogruppen aktiviert wird.
  • Die Aktivierung erfolgt in diesem Ausführungsbeispiel durch Licht bei gleichzeitiger Zufuhr von Hitze oder einer Chemikalie, wodurch die in das Matrixmaterial 210 eingebetteten Monomere 211 gegenüber dem Monomerpartikel 209 und/oder gegenüber einer derivatisierten Oberfläche beweglich gemacht werden.
  • Unabhängig von der Aktivierung einer (später) gewünschten chemischen Reaktion kann eine Fixierung des Monomerpartikels 209 dieses Ausführungsbeispieles an definierte Orte durch Zufuhr von Hitze oder Zugabe einer Chemikalie im Dunklen erfolgen.
  • Das in Fig. 11 dargestellte LED-Array 214 ist mittels einer Fixiereinrichtung 215 mit einem Träger 216 und einer Photodetektoreinheit 217 mit zwei Photodetektoren 218 und 219 verbunden. Das LED-Array 214 hat einzeln ansteuerbare LEDs 220, 221, 222 und 223, die wiederholt und punktgenau ausgewählte Bereiche 224 des über dem LED-Array 214 fixierten Trägers 216 mittels eines Lichtstrahls 225 bestrahlt werden können.
  • Hierdurch können beispielsweise Moleküle einer Molekülbibliothek mit lithographischen Methoden auf ausgewählte Bereiche 224 aufgebracht und/oder gegebenenfalls mit zusätzlichen Photodetektoren 218, 219 nachgewiesen werden. Mittels der Fixierung 215 des Trägers 216 über dem Array 214 ist eine sehr einfache wiederholbare Zuordnung der Bereiche 224 auf den Träger 216 zu definierbare Steuersignalen 226, 227, 228 und 229 möglich.
  • Das in Fig. 12 abgebildete Polygomer-Array 230 hat eine Vielzahl an ortgenau definierten Bereichen 231 (hier nur exemplarisch dargestellt). Die ortgenau definierten Bereiche 231 umfassen jeweils ein Polygomer 232 (hier nur exemplarisch beziffert).
  • Der in Fig. 13 dargestellte Träger 233 hat eine funktionalisierte Oberfläche 234 mit verschiedenen Kopplungsbereichen 235 bis 239, an denen jeweils eine bestimmte Art von Molekülen 240 (hier nur exemplarisch beziffert) ankoppeln kann. An dem Kopplungsbereich 236 ist beispielsweise ein solches Molekül 240 angekoppelt.
  • Wie in den Fig. 14A bis 14D dargestellt ist, sind in definierten Bereichen 242 unterschiedliche Monomere 243, 244 und 245 an den Träger 241 gekoppelt. Es werden eine Vielzahl an weiteren Monomeren 246 in den Bereich der gekoppelten Monomere 243, 244 und 245 gebracht, wobei sich ein Teil der Monomere 246 an die Monomere 243, 244, 245 anlagern (Fig. 14B). Nicht an die schon gekoppelten Monomere 243, 244 und 245 angekoppelte Monomere 246 werden aus dem Bereich 247 fortgespült, so dass an den schon an den Träger 241 gekoppelte Monomere 243, 244 und 245 sowie an diese Monomere 243, 244 und 245 gekoppelte Monomere 248, 249 und 250 zurückbleiben. Die Monomere 248, 249 und 250 haben jeweils eine Schutzgruppe 251, 252 und 253 gebunden.
  • In einem weiteren Verfahrensschritt werden diese Schutzgruppen 251, 252, 253 mittels einer Photobase 254 entfernt (Fig. 14D).
  • Die Fig. 15A bis 15D beschreiben ebenfalls ein Koppeln einer Vielzahl an Monomeren 255 an einen Träger 256, bei welchem die Monomere 255 in einem ersten Schritt an einen Träger 256 gebracht werden, wobei sich eine Vielzahl an Monomeren 255 an schon an den Träger 256 gekoppelte Monomere 257, 258, 259 ankoppeln (Fig. 15B und 15C). Um Schutzgruppen 260, 261, 262 zu entfernen, werden einzelne Monomere 263 mit Lichtstrahlen 264 bestrahlt, so dass sich insbesondere die Schutzgruppe 261 von dem Monomer 263 abtrennt.
  • Der in der Fig. 16A und 16B gezeigte Träger 265 hat in definierten Bereichen 266 Monomere 267, 268 und 269 in einer lichtempfindlichen Schutzschicht 270 angekoppelt.
  • Insbesondere der Bereich 266 um das Monomer 268 herum, wird mit Lichtstrahlen 271 bestrahlt, sodass sich die lichtempfindliche Schutzschicht 270 insbesondere im Bereich 272 entfernt. Durch die fehlende Schutzschicht 270 in dem Bereich 272 ist es möglich, dass sich ein Monomer 273 an das Monomer 268 ankoppelt.
  • Der in den Fig. 17A bis 17D gezeigte Träger 274 und das darauf gekoppelte Monomer 275 wird mittels einer Lichtquelle 276 bestrahlt, sodass sich eine Schutzgruppe 277 von dem Monomer 277 abgelöst hat.
  • Nun werden in die Nähe des Monomers 275 eine Reihe von weiteren Monomeren 278 gebracht, wobei sich insbesondere ein Monomer 279 an das Monomer 275 ankoppelt.
  • Die in Fig. 18A gezeigten Tonerpartikel 280, 281 und 282 enthalten für eine kombinatorische Synthese geeignete Substanzen 283 bis 288. Diese werden ortsgenau definiert auf einen geeigneten derivatisierten Träger 289 aufgebracht.
  • Anschließend werden die Substanzen 283, 286 und 287 für die kombinatorische Synthese aus den Tonerpartikeln 280, 281, 282 frei gesetzt und koppeln ortsgenau definiert an den Träger 289 an (Fig. 18B).
  • Die in Fig. 19A und 19B gezeigten Monomere 290 bis 295 sind in einer Flüssigkeit 296 angeordnet. Die Flüssigkeit 296 steht mit einer geeigneten derivatisierten Oberfläche 297 eines Trägers 298 in Kontakt, sodass auch die Monomere 290 bis 295 die Möglichkeit haben, bis an die derivatisierte Oberfläche 297 zu gelangen.
  • Anschließend koppeln die Monomere 290, 293 und 295 in ortsgenau definierten Bereichen 299, 300 bzw. 301 an den Träger 298 an.

Claims (39)

1. Verfahren zum Anbringen von in Transportmittel immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme, bei welchem Transportmittel mit unterschiedlichen Substanzen zu verschiedenen Zeiten ortsgenau an die Aufnahme positioniert und anschließend wenigstens zwei unterschiedliche Substanzen mittels einer einzigen kombinatorischen Synthese an die Aufnahme gekoppelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportmittel als Aerosol auf die Aufnahme aufgebracht werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass verschiedene Bereiche der Aufnahme zum Anbringen der Transportmittel sensibilisiert werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass verschiedene Bereiche der Aufnahme zu unterschiedlichen Zeiten sensibilisiert werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zum Sensibilisieren von Bereichen der Aufnahme elektrische Ladungen an die Aufnahme angelegt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass verschiedene Bereiche der Aufnahme mittels eines ortsgenauen Ansteuerns von Halbleitern, insbesondere mittels eines ortsgenauen Ansteuerns von definierten Bereichen eines Computerchips, sensibilisiert werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche der Aufnahme mit einer elektrischen Ladung beaufschlagt werden, welche gegenüber einer elektrischen Ladung schon sensibilisierte Bereiche der Aufnahme verschieden ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche der Aufnahme mittels eines Ladungsmusters sensibilisiert werden, welche an einer der Aufnahmen körperlich nicht zugeordneten Einrichtung ausgelegt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Ladungsmuster an einer dem substanzaufweisenden Bereich abgewandten Seite der Aufnahme moduliert werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Bereiche der Aufnahme mittels eines Einwirkens elektromagnetischer Wellen sensibilisiert werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetischen Wellen mittels eines Lasers, vorzugsweise mittels eines Lasers eines CD-Players, und/oder mittels Lichtmasken und/oder mittels eines Mikrolaser und/oder mittels eines LED- Arrays eingestrahlt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportmittel in einem Vakuum oder in einem Schutzgas an die Aufnahme positioniert werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass gleiche und/oder ungleiche Substanzen vorzugsweise zeitversetzt an die Aufnahme geschichtet werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass nicht an die Aufnahme positionierte Transportmittel aus der Umgebung der Aufnahme entfernt werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass nicht an die Aufnahme positionierte Transportmittel an einem der Aufnahme zu zugehörigen Ort positioniert werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportmittel mittels eines Rührstabes umgewälzt und/oder aufgewirbelt werden.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportmittel mittels eines Rührstabes elektrostatisch aufgeladen werden.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass an dem Rührstab eine elektrische Spannung angelegt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Teil der mittels der Transportmittel an der Aufnahme positionierten Substanzen für eine kombinatorische Synthese aktiviert wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Teil der Substanzen gegenüber den Transportmitteln beweglich gemacht wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die beweglich gemachten Substanzen zumindest teilweise in die Nähe einer Aufnahmeoberfläche gelangen.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen an Moleküle der Aufnahme koppeln, eine chemische Reaktion mit diesen eingehen und/oder diese katalysieren.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Teil der gekoppelten Substanzen weitere Substanzen ergeben.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Positionieren der Transportmittel und eine kombinatorische Synthese der darin angeordneten Substanzen zeitlich und/oder räumlich voneinander getrennt werden.
25. Anordnung zum Anbringen von in Transportmitteln immobilisierten Substanzen an eine Aufnahme, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufnahme an ihrer den Transportmitteln zugewandten Seite ein Schutzmittel aufweist.
26. Anordnung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Schutzmittel eine dünne Trennfolie aufweist.
27. Anordnung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Schutzmittel ein Isolator ist.
28. Anordnung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufnahme zum Anbringen der Transportmittel ein Ladungsmuster aufweist, welches an einer gegenüber der Aufnahme beabstandeten Einrichtung zum Erzeugen eines Ladungsmusters angeordnet ist.
29. Anordnung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass in der Nähe der Aufnahme eine Einrichtung angeordnet ist, welches ein Ladungsmuster zum Anbringen der Transportmittel umfasst.
30. Monomerpartikel zur kombinatorischen Synthese, gekennzeichnet durch Gebilde, welche elektrisch aufgeladen sind.
31. Monomerpartikel nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomerpartikel ein Monomer und/oder ein Charge Transfer Agent und/oder einen Aktivator aufweist.
32. Monomerpartikel nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomer eine elektrische Ladung aufweist.
33. Monomerpartikel nach Anspruche 31, dadurch gekennzeichnet, dass der Charge Transfer Agent eine elektrische Ladung aufweist.
34. Monomerpartikel nach einem der Ansprüche 31 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass der Charge Transfer Agent ein Monomer umfasst.
35. Monomerpartikel nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomerpartikel Bereiche aufweist, welche eine voneinander verschiedene elektrische Ladung aufweisen.
36. Monomerpartikel nach einem der Ansprüche 30 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomerpartikel elektrische Pole aufweist.
37. Monomerpartikel nach einem der Ansprüche 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomerpartikel eine elektrische Ladung und elektrisch neutrale Monomere aufweist.
38. Monomerpartikel nach einem der Ansprüche 30 bis 36 dadurch gekennzeichnet, dass das Monomerpartikel und die Monomere eine identische Ladung aufweisen.
39. Monomerpartikel nach einem der Ansprüche 30 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomerpartikel einen Durchmesser von weniger als 1,5 µm, vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 1 µm, aufweist.
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