JP2002502588A - 製造プロセスにおける品質管理の方法 - Google Patents

製造プロセスにおける品質管理の方法

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JP2002502588A JP2000530300A JP2000530300A JP2002502588A JP 2002502588 A JP2002502588 A JP 2002502588A JP 2000530300 A JP2000530300 A JP 2000530300A JP 2000530300 A JP2000530300 A JP 2000530300A JP 2002502588 A JP2002502588 A JP 2002502588A
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リチャード ラバ，
マーティン ジェイ． ゴールドバーグ，
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アフィメトリックス インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 物を並行して製造する方法。製造されるべき物の選択されたサンプルが、製造プロセスにおけるさらなる工程に供される。そのようなサンプル物が必要な品質管理標準を満たす場合、残りの物は、さらなる製造工程に供される。さらにプロセスされたサンプル物が必要な品質管理標準を満たさない場合、そのサンプルが由来するロットは、さらなる製造工程を受けない。本発明は、それが不必要な製造工程を回避するという点で改良された製造方法を提供する。例えば、製造物は、ウェハ上のチップであり得る。この例におけるさらなるプロセス工程はそのチップのパッケージング工程からなり得る。このチップは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アミノ酸またはそれらのアナログから構成される生物学的チップであり得る。請求される本発明は、基板上に複数の核酸アレイを作製すること、そのアレイを分離すること、そのアレイの選択されたサンプルをパッケージングすること、選択したサンプルを試験すること、およびその選択したアレイのサンプルが試験工程を通過した場合に残りのアレイをパッケージングすることにより、核酸のアレイを製造するための方法をさらに提供する。核酸のアレイは、とりわけ、光誘導性合成、核酸スポッティングまたはインクジェット合成により製造され得る。その基板上のアレイは、鋸引きまたはけがきによって分離される。アレイ作製のプロセスにおける利点は、請求される本発明の方法を使用するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 並行シナリオにおける殆どの製造工程において、製造されるべき物（ｉｔｅｍ
）は、完成製品を得るためには、多数のプロセス工程を経なければならない。並
行して多量に物を製造すると、製造された物の代表的グループが、そのロット全
てが適切な標準に合格することを保証するために、品質管理試験をへることが必
要となる。代表的には、製造されるべき物の品質管理試験は、製造する物が完了
した時点で実施される。物の代表サンプルが必要とされる標準に不合格である場
合、同様の欠陥を有すると予測されるサンプルとともにプロセスされた全ての物
は不合格とされる。その製品の完成の前に、いくつかの工程を生じるプロセスの
ために不合格となる原因が存在する場合、さらなるプロセスは、不必要に、時間
および金銭の多大な出費において実施されていた。
【０００２】 ＲＮＡまたはＤＮＡのような生物学的材料のアレイを製造する際に、不必要な
工程の実施を回避することが所望される。図１は、ＲＮＡまたはＤＮＡのような
生物学的材料のアレイを形成し、そして分析するためのコンピュータ化したシス
テムを示す。コンピュータ１００を使用して、ＲＮＡまたはＤＮＡのような生物
学的ポリマーのアレイを設計する。このコンピュータ１００は、例えば、適切に
プログラミングされたＳｕｎワークステーションまたは、ＩＢＭ ＰＣ互換機の
ようなパソコンもしくはワークステーションであり得、これは、適切なメモリお
よびＣＰＵを備える。このコンピュータシステム１００は、目的の遺伝子の所望
の特性についてユーザからの入力およびそのアレイの所望の特性についての他の
入力を得る。必要に応じて、このコンピュータシステムは、ＧｅｎＢａｎｋのよ
うな外部または内部データベース１０２から目的の特定の遺伝子配列に関する情
報を入手し得る。このコンピュータシステム１００の出力は、例えば、ＰＣＴ
出願ＷＯ９２／１００９２に記載されるようなスイッチマトリクスの形式での、
１組のチップ設計コンピュータファイル１０４および他の関連するコンピュータ
ファイルである。
【０００３】 このチップ設計ファイルがシステム１０６に提供され、そのシステム１０６は
、ＤＮＡのような分子のアレイの作製において使用されるリソグラフマスクを設
計する。このシステムまたはプロセス１０６は、マスク１１０を製造するために
必要なハードウェア、ならびに効率よい様式でそのマスク上にマスクパターンを
配置するために必要なコンピュータハードウェアおよびソフトウェア１０８もま
た備え得る。図１における他の特性と同様に、そのような装置は、同様の物理的
部位に配置されてもよく配置されなくてもよいが、図１における図示の容易のた
めに共に示す。システム１０６は、ポリマーアレイの作製において使用するため
にクロムオンガラスのようなマスク１１０を生成する。
【０００４】 このマスク１１０、ならびにシステム１００からのチップの設計に関する選択
された情報は、合成システム１１２において使用される。合成システム１１２は
、基板またはチップ１１４におけるポリマーのアレイを作成するのに使用される
必要なハードウェアおよびソフトウェアを備える。例えば、合成機１１２は、光
源１１６および化学物質フローセル１１８を備え、その上にその基板またはチッ
プ１１４が配置される。マスク１１０は、その光源とその基板／チップとの間に
配置され、そしてその２つは、そのチップの選択された領域の脱保護のために適
切な時間にて互いに相対的に平行移動される。選択された化学試薬は、フローセ
ル１１８を通って、脱保護領域への結合、ならびに洗浄および他の操作のために
指向される。すべての操作は、好ましくは、適切にプログラミングされたデジタ
ルコンピュータ１１９によって制御されており、このコンピュータは、マスク設
計およびマスク作製において使用されたコンピュータと同一のコンピュータであ
ってもよく、そうでなくてもよい。
【０００５】 合成システム１１２によって作製された基板は、必要に応じて、より小さなチ
ップに分割され、そしてマークされたレセプタに曝露される。このレセプタは、
その基板上の１以上の分子に相補的であってもよく、相補的でなくてもよい。そ
のレセプタは、フルオレセイン標識のような標識でマークされ（図１においてア
ステリスクで示される）、そしてスキャンシステム１２０に配置される。スキャ
ンシステム１２０は再び、適切にプログラミングされたデジタルコンピュータ１
２２の制御下で作動し、このコンピュータはまた、合成、マスク作製およびマス
ク設計において使用されたコンピュータと同一のコンピュータであってもよく、
そうでなくてもよい。スキャナ１２０は、共焦点顕微鏡またはＣＣＤ（電荷結合
素子）のような検出デバイス１２４を備え、これを使用して、標識されたレセプ
タ（＊）がその基板のどこに結合したかを検出する。スキャナ１２０の出力は、
イメージファイル１２４であり、これは、フルオレセイン標識レセプタの場合は
、蛍光強度（光子計数または電位のような他の関連する測定値）をその基板上の
位置の関数として示す。より高い光子計数は、標識されたレセプタがポリマーの
アレイにより強く結合したところで観察されるので、そしてその基板上のポリマ
ーのモノマー配列が位置の関数として既知であることから、そのレセプタに相補
的である基板上のポリマーの配列を決定することが可能となる。
【０００６】 イメージファイル１２４は、分析システム１２６に対する入力として提供され
る。再び、この分析システムは、広範な種々のコンピュータシステムのいずれか
１つであり得るが、好ましい実施態様において、分析システムは、Ｓｕｎワーク
ステーションまたは互換機に基づく。チップ設計ファイルおよびイメージファイ
ルから得た分子の配列に関する情報を用いて、この分析システムは、１以上の種
々のタスクを実行する。１つの実施態様において、この分析システムは、目的の
レセプタによって生成された蛍光パターンと、「野生」型レセプタから予測され
るパターンとを比較し、それにより、適切な出力１２８が提供される。蛍光のパ
ターンが野生型レセプタのものと（限界内で）適合した場合、目的のレセプタは
その野生型レセプタのものと同一であると推定される。蛍光のパターンがその野
生型のレセプタと有意に相違する場合、そのレセプタは、野生型レセプタではな
いと推定される。このシステムをさらに使用して、ＤＮＡまたはＲＮＡのような
レセプタにおける特定の変異を同定し得、そしていくつかの実施態様において、
特定のレセプタの全てまたは部分を全く新しく、配列決定し得る。
【０００７】 図２Ａは、本発明の１つの実施態様の操作において使用されるソフトウェアシ
ステムの単純化した例示を提供する。図２Ａにおいて示されるように、このシス
テムは、まず、工程２０２における特定の分析に関連する遺伝子配列決定機を同
定する。目的の配列は、例えば、遺伝子の正常または変異の部分、遺伝を同定す
る遺伝子、法医学的情報を提供する遺伝子などであり得る。配列の選択は、テキ
ストファイルの手動入力を介して提供され得るか、またはＧｅｎＢａｎｋのよう
な外部供給源由来であり得る。工程２０４において、このシステムは、その遺伝
子を評価して、どのプローブがそのチップ上で望ましいかを決定するか、または
決定する際にユーザを補助し、そしてそのプローブについてそのチップ上の適切
な「レイアウト」を提供する。このレイアウトは、縁効果の最小化、合成の容易
、および／または遺伝子配列の「読み取り」を可能にするチップの構成のような
所望の特性を実現する。
【０００８】 工程２０６では、合成のためのマスクが設計される。ここで再び、そのマスク
は、１つ以上の所望の属性を実行するように設計される。例えば、このマスクは
、必要とされるマスクの数を減じ、そのマスク上で「開かれ」なければならない
ピクセル数を減じ、そして／またはそのマスクの合成において必要とされる曝露
数を減じ、それによって費用を実質的に減ずるように設計され得る。
【０００９】 工程２０８において、このソフトウェアは、マスク設計およびレイアウト情報
を利用してＤＮＡチップまたは他のポリマーチップを作製する。このソフトウェ
ア２０８は、とりわけ、基板およびマスクの相対的な平行移動、フローセルを介
した所望の試薬の流れ、フローセルの合成温度および他のパラメータを制御する
。工程２１０において、ソフトウェアの別の部分は、このように合成され、そし
て標識されたレセプタに曝露されるチップをスキャンする際に使用される。
【００１０】 このソフトウェアは、チップのスキャニングを制御し、そして配列情報を抽出
するために後に利用され得るファイルにおいてこのように得られるデータを格納
する。
【００１１】 工程２１２において、このソフトウェアシステムは、レイアウト情報および蛍
光情報を利用して、そのチップを評価する。ＤＮＡチップから得られた情報の重
要な部分には、変異レセプターの同定、および特定のレセプタの遺伝子配列の決
定がある。
【００１２】 図２Ｂは、ＤＮＡプロー１１４のアレイへの特定の標的ＤＮＡの結合を示す。
【００１３】 この単純な例において示されるように、以下のプローブがそのアレイにおいて
形成される： ３’−ＡＧＡＡＣＧＴ ＡＧＡＡＣＧＡ ＡＧＡＡＣＧＧ ＡＧＡＡＣＧＣ、、、。
【００１４】 配列５’−ＴＣＴＴＧＣＡを有する蛍光標識（または他のマークされた）標的
がそのアレイに曝露される場合、これは、プローブ３’−ＡＧＡＡＣＧＴのみに
対して相補的であり、フルオレセインはその基板の表面上に見出され、そこで、
３’−ＡＧＡＡＣＧＴが位置付けされる。対照的に、５’−ＴＣＴＴＧＣＴがそ
のアレイに曝露される場合、これは、３’−ＡＧＡＡＣＧＡのみ（または最も強
力に）結合する。標的がプローブのアレイに最も強力にハイブリダイズ位置を同
定することによって、本発明に使用するアレイからの配列情報を抽出することが
可能となる。
【００１５】 ＶＬＳＩＰＳ（登録商標）と呼ばれる新しい技術は、１０万以上もの異なる分
子プローブを含む、親指の爪よりも小さなチップの生産を可能にした。これらの
技術は、米国特許第５，１４３，８５４号、ＰＣＴ ＷＯ ９２／１００９２お
よび ＰＣＴ ＷＯ ９０／１５０７０に記載され、これらは本明細書において
参考としてそれらの開示するものの全体が援用される。生物学的チップは、アレ
イ中に配置されたプローブを有し、各プローブの全体に、特定の位置が割り当て
られている。生物学的チップは、各位置が例えば１０μのスケールを有するよう
に生産される。
【００１６】 このチップは、標的分子がそのチップ上のプローブのいずれかと相互作用する
か否かを決定するために使用され得る。選択された試験条件下でそのアレイを標
的分子に曝露した後、スキャンデバイスは、アレイ中における各位置を試験し得
、そして標的分子がその位置においてそのプローブと相互作用したか否かを決定
し得る。
【００１７】 生物学的チップは、プローブまたは標的分子のいずれかについての情報を得る
ための種々のスクリーニング技術において有用である。例えば、ペプチドのライ
ブラリは、薬物についてスクリーニングするためのプローブとして使用され得る
。このペプチドは、レセプタに曝露され得、そしてそのレセプタに結合したそれ
らのプローブが同定され得る。
【００１８】 そのプローブがオリゴヌクレオチドである生物学的チップ（「オリゴヌクレオ
チドアレイ」）は、特に有望性を示している。核酸プローブのアレイを使用して
、核酸サンプルからの配列情報を抽出し得る。そのサンプルは、ハイブリダイゼ
ーションを可能にする条件下でそのプローブに曝露される。次いで、そのアレイ
をスキャンして、どのプローブにそのサンプル分子がハイブリダイズしたかを決
定する。そのアレイ上の特定の配列を用いたそのプローブの選択的タイル分け、
ならびにハイブリダイゼーションおよび非ハイブリダイゼーションのパターンを
比較するアルゴリズムを用いることによって配列情報を得ることができる。この
方法は、核酸を配列決定するために有用である。これはまた、遺伝疾患または特
定の病原体もしくは病原体株の存在についての診断スクリーニングにおいて有用
である。
【００１９】 オリゴヌクレオチドアレイの製造規模拡大は、現在の製造条件下でチップの品
質を決定するため、およびそれらの製造についての最適条件を同定するための両
方のための品質管理標準の適用を必要とする。品質管理は当然、チップの製造に
は限定されず、それらが貯蔵、輸送、および窮極的には使用される条件にも適用
される。
【００２０】 米国特許第５，３８４，２６１号は、基板上の大きなポリマーアレイを形成す
るための方法およびデバイスに関し、そして本明細書において参考としてそれが
開示する内容全体が援用される。本発明の好ましい局面に従って、その基板は、
チャンネルを内蔵したチャンネルブロックと接触する。選択された試薬は、その
チャンネルを通って流れ、その基板は、回転ステージによって回転し、そしてそ
のプロセスを反復して、基板上のポリマーのアレイを形成する。この方法は、光
誘導方法論と組み合わせられ得る。
【００２１】 より詳細には、米国特許第５，３８４，２６１号は、多様なポリマー配列のア
レイを合成するための方法およびシステムを記載する。本発明の特定の局面に従
って、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドのような多様なポリマー配列を合成す
る方法が提供される。多様なポリマー配列が、例えば、結合親和性の決定のため
のスクリーニング研究において使用され得る。
【００２２】 ペプチド配列のような所望のポリマー配列を合成する方法は当業者に周知であ
る。例えば、いわゆる「Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ」固相ペプチド合成は永年慣用さ
れており、そしてＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．
（１９６３） ８５：２１４９−２１５４に記載されており、これは、全ての
目的のために本明細書において参考として援用される。固相ペプチド合成技術を
拡張して、例えば、Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎ． Ｍ
ｅｔｈ． （１９８７） １０２：２５９−２７４（これは、全ての目的のため
に本明細書において参考として援用される）に記載されるような多数の「ピン」
上におけるいくつかのペプチド配列の合成が提供されている。オリゴヌクレオチ
ドの合成方法は、例えば、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｇａｉｔ， ｅｄ．，
ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ （１９８４）に見い出され、これは、全
ての目的のためにその全体が本明細書において参考として援用される。
【００２３】 このような方法およびデバイスは、合理的な長さの時間内に合成され得る配列
の数に限定されることが続いている。例えば、Ｇｅｙｓｅｎらは、２０万のペプ
チド配列を合成するのにおよそ３年かかっていると上記の雑誌中で報告している
。このような方法は、しばしば研究のために所望されるよりも少ないペプチド配
列を産生するということが続いている。
【００２４】 基板上に配列を形成する技術は公知である。例えば、その配列は、米国特許第
５，１４３，８５４ 号（Ｐｉｒｒｕｎｇら）、ＰＣＴ ＷＯ ９２／１００
９２、または 米国特許出願第０８／２４９，１８８ （１９９４年５月２４日
出願）（これらは、全ての目的のために本明細書において参考として援用される
）において開示されるパイオニア技術に従って形成され得る。調製された基板は
、広範な種々の適用を有する。例えば、その基板は、異なる材料の間の構造活性
相関の理解のため、または未知の材料の配列決定のために使用され得る。そのよ
うな未知の材料の配列は、例えば、ハイブリダイゼーションによる配列決定のよ
うに公知のプロセスによって決定され得る。ハイブリダイゼーションによる配列
決定の１つの方法において、多様な材料の配列は、基板表面上の公知の位置にお
いて形成される。配列決定されるべき１以上の標的を含む溶液は、その基板の表
面に適用される。その標的は、その基板上の相補的配列のみと結合またはハイブ
リダイズする。
【００２５】 ハイブリダイゼーションが生じる位置は、蛍光色素、放射性同位体、酵素、ま
たは他のマーカーで標的を標識することによって適切な検出システムを用いて検
出され得る。例示的なシステムは、米国特許第 ５，１４３，８５４号 （Ｐｉ
ｒｒｕｎｇら）および米国特許出願第０８／１４３，３１２号に記載されており
、これらもまた、全ての目的のために本明細書において参考として援用される。
標的配列に関する情報は、そのような検出システムによって得られるデータから
抽出され得る。
【００２６】 写真平板および製造技術のような種々の利用可能な技術を組み合わせることに
よって、基板上での種々の材料の作製および配置において実質的な進歩が見られ
ている。例えば、何千もの異なる配列が、従来技術によって必要とされる時間の
ほんのわずかな部分のみで約１．２８ｃｍ2の単一基板上に作製され得る。この ような改良によって、これらの基質が、生物医学的研究、臨床診断、および他の
産業市場、ならびに遺伝子配列とヒトの生理学とのあいだの関係を決定すること
に焦点を当てた、新しい分野であるゲノム学のような種々の適用において使用す
ることについて実用的となった。このような基板の商用化が広く普及するにつれ
、その基板をパッケージングするための経済的に実行可能でそして高処理能力の
デバイスおよび方法が所望される。
【００２７】 上記に記載のように、その基板は、より小さなチップへと分割され得、そして
パッケージングされ得る。その上に作製されたプローブのアレイを有する基板に
ついて経済的かつ効率よいパッケージングデバイスが開発されている。このプロ
ーブアレイは、米国特許第５，１４３，８５４ （Ｐｉｒｒｕｎｇ ら）、ＰＣ
Ｔ ＷＯ ９２／１００９２または米国特許出願０８／２４９，１８８号（１９
９４年５月２４日出願）に開示されたパイオニア技術に従って作製される。これ
らの文献はすでに、全ての目的のために、本明細書において参考として援用され
ている。そこに記載された技術の１つの局面に従って、複数のプローブアレイを
、大きな基板またはウェハ上の既知の位置に固定した。
【００２８】 代表的なウェハは、多数のプローブアレイで占有され得る。このウェハは、広
範な材料から構成され得、それは、生物学的、非生物学的、有機的、無機的、ま
たはこれらの任意の組み合わせのいずれかであり、粒子、鎖、沈殿物、ゲル、シ
ート、チューブ、球体、容器、キャピラリ、パッド、スライス、フィルム、プレ
ート、スライドなどとして存在する。このウェハは、ディスク、正方形、球体、
円などのような任意の簡便な形状を有し得る。ウェハは、好ましくは平坦である
が、種々の別の表面構成をとり得る。例えば、ウェハは、サンプルが配置される
、上昇または下降した領域を含み得る。このウェハおよびその表面は、好ましく
は、強固な支持体を形成し、その上には、そのサンプルが形成され得る。このウ
ェハおよびその表面はまた、適切な光吸収特性を提供するように選択される。例
えば、このウェハは、重合Ｌａｎｇｍｕｉｒ Ｂｌｏｄｇｅｔｔフィルム、官能
化ガラス、Ｓｉ、Ｇｅ、ＧａＡｓ、ＧａＰ、ＳｉＯ2、ＳｉＮ4、改変シリコン、
または広範な種々のゲルのいずれか、あるいはポリテトラフルオロエチレン、ポ
リビニリデンジフルオリド、ポリスチレン、ポリカーボネートまたはそれらの組
み合わせのようなポリマーのいずれか１つであり得る。このウェハを構成するこ
とができる他の材料は、この開示を参照すれば当業者に容易である。好ましい実
施態様において、このウェハは、平坦ガラスまたは単結晶シリコンである。
【００２９】 固体ウェハの表面は通常（ただし、常にそうであるとは限らないが）、そのウ
ェハと同一の材料から構成される。従って、その表面は、種々の材料のいずれか
一つ、例えば、ポリマー、プラスチック、樹脂、ポリサッカリド、シリカまたは
シリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラス、膜あるいは上記ウェハ材料のい
ずれかから構成され得る。
【００３０】 このウェハは、ストリート（プローブアレイに近接する領域）に位置する複数
のマークを含む。このようなマークは、プローブ作製プロセスの間にマスクを整
列するために使用され得る。実際、そのマークは、各アレイが作製されるべき位
置を同定する。このプローブアレイは、任意の幾何的形状で形成され得る。いく
つかの実施態様において、そのアレイの形状は、無駄なウェハ面積を最小化する
ために正方形であり得る。そのプローブアレイが作製された後、そのウェハは、
チップとして公知のより小さなユニットへと分割される。例えば、このウェハは
、約５×５インチであり得、この上で各々約１２．８ｃｍ2の面積を占有する１ ６のプローブアレイが作製される。
【００３１】 上記のように、チップは、そのウェハから分離され得る。例えば、チップは、
プローブアレイおよび複数の整列マークを含み得る。そのマークは、多重機能を
果たす。例えば、１）そのプローブアレイを作製するためにそのマークを整列す
ること、２）そのウェハをチップへと分割するためのけがきを整列すること、３
）接着プロセスの間にそのパッケージに対してそのチップを整列すること。いく
つかの実施態様において、そのようなチップは、Ｖｅｒｙ Ｌａｒｇｅ Ｓｃａ
ｌｅ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （ＶＬ
ＳＩＰＳTM）チップとして公知の型のものであり得る。
【００３２】 特定の実施態様に従って、そのチップは、多様なＲＮＡまたはＤＮＡプローブ
のアレイのような遺伝子プローブのアレイを含む。いくつかの実施態様において
、そのプローブアレイは、遺伝的傾向、特性または疾患を検出または研究するよ
うに設計される。例えば、そのプローブアレイは、すでに参考として援用してい
る米国特許出願第０８／１４３，３１２号に開示されるように、嚢胞性線維症ま
たは特定のガン（例えば、いくつかのガンに関連するｐ５３遺伝子）のような遺
伝疾患を検出または同定するように設計され得る。
【００３３】 このウェハは、けがきおよびブレークとして知られる技術を用いて複数のチッ
プへと分割される。完全にプログラム可能なコンピュータを使用して、そのデバ
イスのけがきおよびブレークを制御し得る。これは、いくつかの実施態様におい
て、Ｄｙｎａｔｅｘ Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ（登録商標）によって製造され
るＤＸ−ＩＩＩ Ｓｃｒｉｂｅｒ ブレーカであり得る。このデバイスは、回転
ステージを伴う土台を備え、その上に、ウェハがマウントされる。この回転ステ
ージは、その上にそのウェハを固定するための真空チャックを備える。このシス
テムによってコントロールされるステッパモータは、ステージを回転する。その
ステージの上方には、ヘッドユニットが配置され、これは、カメラとカッターを
備える。ヘッドユニットは、二重軸フレーム上にマウントされる。このカメラは
、ビデオディスプレイ上にそのウェハのイメージを生成する。そのビデオディス
プレイは、十字線整列マークを備える。ズームレンズおよび光ファイバー光を備
えるカメラによって、ユーザは、そのビデオディスプレイ上のそのウェハを検査
することが可能である。コントロールパネルは、デバイスを操作するためのその
土台上に配置される。
【００３４】 一旦そのカッターが整列されると、そのユーザは、そのウェハをけがくように
そのデバイスに指令を出す。いくつかの実施態様において、けがき角、けがき圧
力、およびけがき深度のような種々の選択肢がそのユーザに利用可能である。こ
れらのパラメータは、そのウェハの組成および／または厚さに依存して変動する
。好ましくは、そのパラメータは、それに損傷を何ら与えることもそのフレーム
を貫通することもなくそのウェハをけがきかつブレークするように設定される。
そのデバイスは、１つの軸におけるすべてのストリートがけがかれるまでそのウ
ェハを反復してけがく。これは、１つの実施態様において、５回繰り返される（
４×４マトリクスのプローブアレイ）。次いで、そのユーザは、ステージを９０
°回転して垂直なストリートをけがく。
【００３５】 一旦そのウェハがけがかれると、そのユーザは、そのウェハがチップへとブレ
ークまたは分割されるようにそのデバイスに指示を出す。衝撃棒からのショック
は、そのウェハをそのけがきに沿って破壊する。殆どの力がそのけがきにそって
散逸するので、デバイス２００は、そのウェハ上にそれほど力を及ぼすことなく
高いブレーク力を生成し得る。従って、そのチップは、そのウェハに対して何ら
損傷を発生させることなく分離される。一旦分離されると、次いでチップはパッ
ケージングされる。当然、全ての目的のために本明細書において参考として援用
される米国特許第４，０１６，８５５号に開示された鋸引き技術のような他のよ
り従来的な技術も使用され得る。
【００３６】 種々の異なる型のポリマーを合成するための方法は当該分野において周知であ
る。例えば、全ての目的のために本明細書において参考として援用されるＡｔｈ
ｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， 「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ」 ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ， １９８９に記載の「Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄ」法は、固体支持体においてペプチドを合成するために使用されている
。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法においては、アミノ酸は、不溶性ポリマーまたは他の
材料からできた支持体に対して共有結合されている。α保護基を有する別のアミ
ノ酸を、共有結合したアミノ酸と反応させてジペプチドを形成する。洗浄後、そ
の保護基を除き、そしてα保護基を有する第三のアミノ酸をそのジペプチドに付
加する。このプロセスは、所望の長さおよび配列のペプチドが得られるまで継続
される。
【００３７】 固体基板においてポリマー配列の大きなアレイを産生するための方法もまた開
発されている。ポリマー配列のこれらの大きな「アレイ」は、広範な適用を有し
、そして製薬産業、バイオテクノロジー産業および医療産業においてかなり重要
である。例えば、このアレイを、生物学的活性（すなわち、レセプター結合能力
）について多数の分子をスクリーニングする際に使用され得る。あるいは、オリ
ゴヌクレオチドプローブのアレイが、公知の配列における変異を同定すること、
および標的核酸のデノボ配列決定のための方法において使用され得る。
【００３８】 特に興味深いのは、米国特許第５，１４３，８５４ （Ｐｉｒｒｕｎｇら）に
記載のパイオニア的研究であり、そしてＰＣＴ出願第 ９２／１００９２号は光
誘導性技術を使用した分子合成の方法の改良を開示する。これらの方法に従って
、光は、基板の選択された領域に指向されて、その基板のその選択された領域か
ら保護基を除去する。その後、選択された分子をその基板に結合させ、その後、
さらなる照射および結合工程を行う。その基板の選択した領域を活性化すること
および選択したモノマーを正確な順番で結合することによって、任意の数の異な
る配列を有する分子のアレイを合成し得、ここで、各異なる配列は、その基板の
表面上の別個の既知の位置に存在する。
【００３９】 これらのアレイは、明らかにポリマー分子一般および特にポリペプチドおよび
オリゴヌクレオチドの固相合成の次の段階を具現化する。従って、これらのアレ
イの調製のための方法を提供することが所望される。この方法は、高処理能力、
製品の高品質、増強された微小化およびコストの低減を行う。本発明はこれらお
よび他の必要性を満たす。
【００４０】 ポリマー配列のアレイの効率よく、大規模な調製のための新規プロセスが開発
されている。ここで、各アレイは、複数の相違する、公知のモノマー配列を有す
る、位置が異なるポリマー配列を備える。油および埃を表面から除去するために
、基板ウェハを洗浄しそして剥ぎ取ること、次いでそのウェハの誘導体化により
その表面上に光保護化した官能基を提供することは公知である。次いで、ポリマ
ー配列を、表面上の複数の選択された領域を活性化照射に曝露して光不安定性な
保護基をその官能基から除き、そしてその表面をモノマーを含む溶液と接触させ
てモノマーをその選択された領域における表面と結合させることによって、その
基板ウェハの表面上に合成する。その曝露および接触工程は、複数のポリマーア
レイがその基板ウェハの表面上で形成されるまで反復される。各ポリマーアレイ
は、異なる既知の位置にその基板ウェハの表面に結合した複数の異なるポリマー
配列を含む。次いで、このウェハを、複数の個々の基板セグメントへと分割し、
各セグメントは、その上に形成され、そしてカートリッジにパッケージングされ
た少なくとも１つのポリマーアレイを有する。このカートリッジにより、上記そ
の上に形成されたポリマーアレイを有する基板セグメント表面がその腔と流体接
触する。
【００４１】 米国特許第５，８４３，６５５号（これは、その全体を全ての目的のために本
明細書において参考として援用される）において、オリゴヌクレオチドアレイを
試験するための方法が提供される。’６５５特許において開示されるように、生
物学的チップの品質および空間的に指向されたオリゴヌクレオチド合成によるオ
リゴヌクレオチドアレイの多量製造によりそれらの生産において使用された種々
のパラメータの効果を試験するため、ならびに選択したアレイの試験のための方
法が提供される。１つの実施態様において、その方法は、試験条件が、空間的に
指向されたオリゴヌクレオチド合成によるオリゴヌクレオチドアレイ上で産生さ
れたオリゴヌクレオチドでの構造的な特徴の出現を発生させる程度を、オリゴヌ
クレオチド合成のために活性部位を有するリンカーを表面を有する基板に提供す
ること；空間的に指向されるオリゴヌクレオチド合成により基板上で配列特異的
なオリゴヌクレオチドの全体を合成すること、ここで、そのオリゴヌクレオチド
は必要に応じて検出可能な標識を付着するための活性部位を有する；その試験条
件にその領域を曝露すること；ならびにその構造特性を有するオリゴヌクレオチ
ドの量を決定すること、によって決定することを包含する。
【００４２】 （発明の要旨） 本発明によって、物の完成前の時点またはさらに高価なプロセス工程が必要で
ある時点で、並行して製造された物の品質管理試験を実施することが可能になる
。その製品のサンプルのみが品質管理試験のためにプロセスされて完成される。
その完成した製品がこの時点で不合格であった場合、他の完成していない製品に
ついてさらなるプロセス工程を実施するための時間、努力および費用が回避され
る。さらにプロセスされるべき物が関連する品質管理標準を満たさなかった場合
、さらなるプロセス工程は、その物がそれまでのところ必要とされる標準を満た
すとの予測で完成され得る。結果として、本発明によって、資源のより有効な利
用が可能となる。
【００４３】 本発明は、プロセスを受けた複数の物から製造される物のサンプルをまず選択
すること、およびこのサンプルをさらなるプロセス工程に供することによる複数
の物を並行して製造するための方法を提供する。選択されたサンプルの品質は、
引き続き決定され、そして満足行くものであった場合、その物の残りがさらなる
プロセス工程に供される。開示される本発明において製造される物は、例えば、
ウェハ上のチップであり得る。この例におけるさらなるプロセス工程は、チップ
のパッケージングからなり得る。このチップは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アミノ酸また
はそれらのアナログから構成される生物学的チップであり得る。本発明は、基板
上に複数の核酸アレイを作製すること、そのアレイを分離すること、そのアレイ
の選択されたサンプルをパッケージングすること、その選択されたサンプルを試
験すること、およびアレイのその選択されたサンプルがその試験工程を通過した
場合に残りのアレイをパッケージングする工程による、核酸のアレイを製造する
ための方法を提供する。核酸のアレイは、特に、光誘導性合成、核酸スポッティ
ング、またはインクジェット合成によって製造され得る。基板上のこのアレイは
、鋸引きまたはけがきによって分離され得る。アレイ作製のプロセスにおける利
点は、本発明を使用するために有用である。
【００４４】 （詳細な説明） 図３は、本発明の１つの実施態様を示す全体フローチャートである。工程１０
１において、初期の製造プロセスが製造中の物について完了される。工程１０３
において、その物のサンプル部分が試験のために分離される。そのサンプルは、
その物における任意の欠陥がそのサンプル内で検出される信頼水準を与えるに十
分大きくあるべきである。工程１０５において、さらなる製造工程がそのサンプ
ル物について実施される。工程１０７において、品質管理試験がそのサンプル物
に対して実施される。工程１０９において、そのサンプル物が品質管理標準を通
過するに適切か否かが決定される。通過する場合、残りの物は、工程１１１にお
いて製造プロセスが完了される。そのサンプル物が適切でなかった場合は、残り
の物もまた、工程１１３において不合格となり、そのような物において製造プロ
セスを完了させる必要を回避する。
【００４５】 本明細書におけるプロセスは、広範な種々の製造された物（例えば、特定の半
導体デバイス）に適用可能であり、ここで、ウェハ中の１または数個のチップが
適切である場合、ウェハ上の残りのチップは適切であると推定され得る。本発明
の特定の適用は、米国特許第 ５，１４３，８５４号（これは、全ての目的のた
めに本明細書において参考として援用される）に開示されるような核酸またはペ
プチドのアレイのような生物学的物質を比較する、製造デバイス中に見い出され
る。別の実施態様において、そのアレイは、リン、触媒などのような無機材料か
ら構成される。Ｓｃｈｕｌｙら、ＷＯ ９６／１８７８を参照のこと、これは、
本明細書において参考として援用される。
【００４６】 本発明の実施例は、ウェハ中で生物学的チップを試験およびパッケージングす
る分野にある。現在、生物学的チップは、個々のウェハ中で製造されている。例
えば、単一のウェハは、４と４００との間の生物学的チップを含み得る。全ての
チップが分割されそしてパッケージングされた後にウェハ上の生物学的チップを
試験するための方法は、例えば、ＭｃＧａｌｌら、米国特許出願第０８／５３１
，１５５号に記載されており、これは、本明細書において参考として援用される
。生物学的チップを有するウェハが製造された後、個々のチップをそのウェハか
ら分割し、そして選択されたアレイ（例えば、２〜５アレイ）を適切なカートリ
ッジに配置する。これらの選択したアレイ（または「チップ」）が試験される。
特定のウェハ由来の試験したチップが指定した品質管理標準を満たす場合、その
ウェハ上の全てのチップは受け入れられ、そして残りのアレイがプロセスされる
。しかし、試験したチップが適切な品質管理標準を満たさなかった場合は、試験
されたウェハ由来の全てのパッケージングされたチップは不合格であり、そして
残りのチップはパッケージングされない。結果として、その生物学的チップをパ
ッケージングするために必要な資源は、その品質管理標準を通過したチップのた
めに保存される。介在する品質管理工程は、任意の主要な下流のプロセス工程の
直ぐ前であり得る。従って、さらにプロセスを受けるチップは、さらなるプロセ
ス工程の前に適切な品質管理標準を満しているという保証がなされる。
【００４７】 本発明の別の実施例は、チップ合成の前のクローニングおよび基板の調製の分
野にある。この場合、特定の試験ビヒクルの合成または基板の他の何らかの分析
または機能の試験は、残りのウェハにおいて通常のアレイ合成を行う前になされ
る。より詳細には、基質表面がまず調製され、そしてキシレン（ｘｉｌａｎｅ）
でコーティングされる。これらの２つの初期工程の後、その基板は、試験されそ
して欠陥があると、試験基板が供給された基板のバッチ全体が廃棄される。
【００４８】 図４は、核酸アレイの製造において使用された本発明の特定の実施態様を示す
。示されるように、この場合、基板２０１が領域２０３の活性化のために光に曝
露される。このプロセスは、他の曝露された領域および核酸構築ブロックでその
基板上で多重の同一アレイ２０５（ａ）、２０５（ｂ）、２０５（ｃ）および２
０５（ｄ）を形成するように反復される。その光誘導性作製プロセスは本明細書
において例示として記載されているが、インクジェット作製、スポッティングお
よび他の技術のような他のプロセスもいくつかの実施態様において有用であり得
る。
【００４９】 その後、基板を、例えば、鋸引きまたはけがきによって個々のチップまたはア
レイ２０５（ａ）、２０５（ｂ）、２０５（ｃ）および２０５（ｄ）へと分割す
る。１または数個のアレイ、例えば、２０５（ａ）および２０５（ｂ）は、ＰＣ
Ｔ ＵＳ ９６，１１１４７（これは、本明細書において参考として援用される
）に記載されるようなチップホルダにパッケージングされる。このパッケージン
グされたアレイは、品質について試験され、そしてそれらがそのウェハが受容可
能であることを示す場合は、残りのチップ２０５（ｃ）および２０５（ｄ）が、
パッケージングされたアレイ２０７を形成するようにパッケージングされる。
【００５０】 上記の記載は、例示を意図し、そして制限することを意図しないことが理解さ
れるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照するのではなく、
添付の特許請求の範囲およびその等価物の全範囲を参照して決定すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、アレイ作製のための全体のシステムおよび操作方法を示す。
【図２Ａ】 図２Ａは、図１のシステムに含まれるソフトウェアの操作全体図である。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、チップ上のプローブ結合を概念的に示す。
【図３】 図３は、本発明についての全体フローチャートである。
【図４】 図４は、核酸プローブアレイの製造において使用される本発明の実施例である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゴールドバーグ， マーティン ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 95070， サラトガ， スカリー アベニュー 12325 Ｆターム(参考） 3E038 AA05 BA20 CC01 4B024 AA11 CA01 CA09 CA11 HA12 4B029 AA21 AA23 BB20 CC03 CC08 4H045 AA20 BA10 EA50 【要約の続き】 をさらに提供する。核酸のアレイは、とりわけ、光誘導 性合成、核酸スポッティングまたはインクジェット合成 により製造され得る。その基板上のアレイは、鋸引きま たはけがきによって分離される。アレイ作製のプロセス における利点は、請求される本発明の方法を使用するた めに有用である。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 並行して複数の物を製造するための方法であって、以下の工
    程： プロセスを受けている複数のものから、製造された物のサンプルを選択する工
    程； 該サンプルをさらなるプロセスに供する工程； 該選択されたサンプルの品質を同定する工程；および 該品質が満足いくものであると決定した場合、該製造された物を該さらなるプ
    ロセス工程に供する工程、 を包含する、方法。
  2. 【請求項２】 製造されるべき前記複数の物がウェハ上のチップである、請
    求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記チップが生物学的材料を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記生物学的材料がＤＮＡ、ＲＮＡ、アミノ酸またはそれら
    のアナログからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記さらなるプロセス工程が前記チップのパッケージング工
    程である、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 核酸のアレイを製造する方法であって、以下の工程： 複数の二連の核酸アレイを基板上で作製する工程； 該複数のアレイを分離する工程： 該アレイのうち選択されたものをパッケージングする工程； 該選択されたアレイを試験する工程；および 該選択されたアレイが該試験工程を通過した場合、該複数のアレイの残りをパ
    ッケージングする工程、 を包含する、方法。
  7. 【請求項７】 前記アレイが光誘導合成によって製造される、請求項６に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 前記アレイが核酸スポッティングによって製造される、請求
    項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記アレイがインクジェット合成によって作製される、請求
    項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記アレイが鋸引きによって分離される、請求項６に記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 前記アレイがけがきによって分離される、請求項６に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 前記アレイがけがきによって分離される、請求項６に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 前記製造されるべき複数の物がアレイ上でのチップ合成の
    ための基板である、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記さらなるプロセス工程が基板の切断および調製である
    、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 生物学的材料のアレイを製造する方法であって、以下の工
    程： 複数の基板を調製する工程； 該基板の少なくとも１つの上で生物学的材料のアレイを作製する工程； 該少なくとも１つの基板上に形成された該アレイを分離する工程； 該分離されたアレイのなかの選択したものをパッケージングする工程；および 該パッケージングしたアレイを試験する工程、 を包含する、方法。
  16. 【請求項１６】 さらに、以下の工程： 前記調製工程の後、前記基板のサンプル上で第一の試験を実行する工程；およ
    び 該サンプルが該第一の試験工程に不合格である場合、該基板を廃棄する工程、
    を包含する、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 さらに、以下の工程： 前記製造工程の後、少なくとも１つの前記基板の上で第二の試験を実施する工
    程；および 該少なくとも１つの該基板が該第二の試験に不合格である場合、該少なくとも
    １つの該基板を廃棄する工程、 を包含する、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 さらに、以下の工程： 前記分離工程の後、前記アレイの上で第三の試験を実施する工程；および 該アレイが該第三の試験に不合格である場合、該アレイを廃棄する工程、 を包含する、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 さらに、以下の工程： 前記パッケージング工程の後、前記分離したアレイ上で第５の試験を実施する
    工程；および 該アレイが第５の試験に不合格である場合、該アレイを廃棄する工程、 を包含する、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 さらに、以下の工程： 前記試験工程の後、前記パッケージングされたアレイの上で第６の試験を実施
    する工程；および 該アレイが第６の試験に不合格である場合、該アレイを廃棄する工程、 を包含する、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 生物学的材料のアレイを製造する方法であって、以下の工
    程： 複数の基板を調製する工程； 該複数の基板を試験する工程； 少なくとも１つの該基板の上で生物学的材料のアレイを作製する工程； 該少なくとも１つの基板上で形成された該アレイを分離する工程； 該分離されたアレイのなかから選択したものをパッケージングする工程、 を包含し、ここで、該作製工程、分離工程およびパッケージング工程は、該基板
    が該試験工程を通過した場合にのみ実行される、方法。
  22. 【請求項２２】 生物学的材料のアレイを製造する方法であって、以下の工
    程： 複数の基板を調製する工程； 少なくとも１つの該基板の上で生物学的材料のアレイを作製する工程； 該作製された生物学的材料のアレイを試験する工程； 該少なくとも１つの基板上で形成された該アレイを分離する工程； 該分離されたアレイの選択されたものをパッケージングする工程、 を包含し、ここで、該分離工程およびパッケージング工程は、該作製されたアレ
    イが該試験工程を通過した場合にのみ実施される、方法。
  23. 【請求項２３】 生物学的材料のアレイを製造する方法であって、以下の工
    程： 複数の基板を調製する工程； 少なくとも１つの該基板の上で生物学的材料のアレイを作製する工程； 該少なくとも１つの基板上で形成された該アレイを分離する工程； 該分離されたアレイを試験する工程； 該分離されたアレイのうち選択したものをパッケージングする工程、 を包含し、ここで、該パッケージング工程は、該分離されたアレイが該試験工程
    を通過した場合にのみ実施される、方法。
  24. 【請求項２４】 生物学的材料のアレイを製造する方法であって、以下の工
    程： 複数の基板の上で表面を調製する工程； 該基板表面上にキシレンを沈着させる工程； 該基板のサンプルを試験する工程；および 該サンプルが該試験工程に不合格である場合、該基板を破棄する工程、 を包含する、方法。
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