CN1886440A - 聚轮烷及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供不使用大量过剩的准聚轮烷、和/或不使用大量过剩的活化试剂，收率良好且成本方面也优良的聚轮烷的制造方法。本发明提供一种聚轮烷的制造方法，该制造方法包括：将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷的包接工序；以及将所述准聚轮烷和具有－NH2基或－OH基的封端基反应，得到具有－CO－NH－封端基或－CO－O－封端基两末端的聚轮烷的封端工序。

Description

聚轮烷及其制造方法
技术领域
本发明涉及聚轮烷及其制造方法，特别是涉及在两末端具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基等结构的聚轮烷及其制造方法，该结构是具有可与羧基反应的基团的封端基和羧基反应得到的。
背景技术
聚轮烷是直链状分子(轴：axis)以穿刺状包接在环状分子(转轮：rotator)的开口部所形成的准聚轮烷的两末端(直链状分子的两末端)配置封端基以使环状分子不会脱离地构成。例如，作为环状分子使用α-环糊精(下文，也将环糊精简称为“CD”)，作为直链分子使用聚乙二醇(下文，也简称为“PEG”)的聚轮烷具有各种性质，所以近年来对它的研究极为盛行。
聚轮烷的制备方法通常是将PEG的两末端的-OH基取代成-NH2基，得到两末端为-NH2基的H2N-PEG-NH2后，将该H2N-PEG-NH2和α-CD混合，得到包接了α-CD的准聚轮烷，之后，将该准聚轮烷和具有-COOH基的封端基(Bl-COOH)，例如金刚烷乙酸反应，得到准聚轮烷的PEG部位的两末端以-NH-CO-O-Bl基封端了的聚轮烷(参照专利文献1)。
通常，-NH2基和-COOH基的酰胺化反应较多采用将羧基活化后使胺的未共享电子对以亲核方式进攻带正电荷的羰基碳来进行。在这种情况下，多数情况下添加相对于活化羰基大量过剩的胺(参照非专利文献1)。
另外，两末端为-NH2基的H2N-PEG-NH2是市售品，但是在PEG的分子量方面，其种类缺乏，特别是缺乏PEG的分子量较大的产品。因此，用N，N’-羰基二咪唑和乙二胺修饰PEG的两末端-OH，制备各种PEG分子量、特别是PEG分子量大的H2N-PEG-NH2(参照专利文献1和非专利文献2)。通过和上述相同的方法进一步制备成聚轮烷，得到具有各种分子量的聚轮烷。
专利文献1：WO 01/83566号公报。
非专利文献1：P.Bulpitt，D.Aeschlimann，J.Biomed.Mater.Res.，47(1999)，152-169。
非专利文献2：H.Fujita，T.Ooya，N.Yui，Macromolecules32(1999)，2534-2541。
发明内容
发明要解决的课题
但是，在上述的酰胺化反应，即包接CD的H2N-PEG-NH2和具有-COOH基的封端基的反应中，使用大量过剩的胺，也就是使用大量过剩的H2N-PEG-NH2，在收率和成本方面不优选。另外，为了有效地进行反应，也可以采用使用大量过剩的羧基，即使用大量过剩的具有-COOH基的封端基的方法，但是在这种情况下，需要大量的活化试剂如BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲基氨基)鏻·六氟磷酸酯)和/或HOBt试剂(1-羟基-1H-苯并三唑·单氢氧化物)，在成本方面不优选。
另外，在使用两末端为-NH2基的H2N-PEG-NH2时，封端基限定于可与胺反应的物质，例如具有-COOH基的物质。因此，限定了封端基的选择性，或者存在为了得到所希望的封端基而进一步需要成本的问题。
此外，通过专利文献1和非专利文献2的方法，可以得到具有各种分子量且在两末端具有-NH2基的H2N-PEG-NH2，但其末端详细地是-O-(CH2)2-O-CO-NH-(CH2)2-NH2。因此，在PEG部位和封端基之间存在尿烷键或者氨基甲酸酯键(-O-CO-NH-)和酰胺键，所以存在化学上不稳定的担忧。
因此，本发明的目的在于解决现有技术所具有的问题。
具体地，本发明的目的在于提供一种不使用大量过剩的准聚轮烷、和/或不使用大量过剩的活化试剂，收率良好且成本上也优良地制造聚轮烷的方法。
另外，在上述目的的基础上，或者除了上述目的以外，本发明的目的还在于就现有技术所具有的问题，也就是关于封端基的种类，进一步扩大其选择范围，提供具有所希望的封端基的聚轮烷及其制造方法。
此外，在上述目的的基础上，或者除了上述目的以外，本发明的目的在于提供一种具有各种PEG分子量且具有化学稳定的键的聚轮烷及其制造方法。
具体地，本发明的目的在于，代替现有的通过封端基侧的-COOH基和PEG侧的-NH2基反应得到的聚轮烷，提供具有如下结构的聚轮烷及其制造方法：PEG侧为-COOH基，封端基侧为与该-COOH反应的基团，如-NH2基或-OH基，通过它们的反应，得到PEG侧-COOH基和可与该-COOH反应的基团发生反应而得到的结构，例如-CO-NH-Bl末端或-CO-O-Bl末端等。
解决课题的方法
本发明人发现通过以下的发明可以解决上述问题。
<1>一种聚轮烷的制造方法，其包括：
包接工序：将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷；以及
封端工序：使具有可与羧基反应的基团的封端基和所述准聚轮烷反应，得到在两末端具有封端基的聚轮烷。
<2>在上述<1>中，具有可与羧基反应的基团的封端基优选是具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，聚轮烷的两末端优选分别具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基的结构。
<3>一种聚轮烷的制造方法，其包括：
包接工序：将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷；以及
封端工序：使准聚轮烷和具有-NH2基或-OH基的封端基反应，得到具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基的两末端的聚轮烷。
<4>在上述<1>～<3>的任一项中，羧基化聚乙二醇优选通过用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到。
<5>一种聚轮烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部、并在该羧基化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使所述多个环糊精分子不脱离地封端的聚轮烷，所述两末端具有封端基和羧基反应得到的结构，该封端基具有可与羧基反应的基团。
<6>在上述<5>中，具有可与羧基反应的基团的封端基优选是具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，由此得到的结构分别以-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基表示。
<7>一种聚轮烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部、并在该羧基化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使所述多个环糊精分子不脱离地封端的聚轮烷，所述两末端的封端基具有-CO-NH-Bl基或-CO-O-B1基的结构。
<8>一种准聚轮烷的制造方法，其包括：
羧基化工序：用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇；以及
包接工序：将所述羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷。
<9>一种准聚轮烷，该准聚轮烷是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在环糊精分子的开口部而形成的，其中羧基化聚乙二醇的两末端是COOH基。
<10>一种羧基化聚乙二醇的制造方法，通过用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。
发明效果
根据本发明，可以提供不使用大量过剩的准聚轮烷，和/或不使用大量过剩的活化试剂，收率良好且成本方面也优良地制造聚轮烷的方法。
另外，在上述效果的基础上，或者除了上述效果以外，根据本发明，关于封端基的种类，还可以进一步拓宽其选择范围，提供具有所希望的封端基的聚轮烷及其制造方法。
此外，在上述效果的基础上，或者除了上述效果以外，根据本发明，还可以提供具有各种PEG分子量、且具有化学稳定的键的聚轮烷及其制造方法。
具体地，根据本发明，代替现有的通过使封端基侧的-COOH基和PEG侧的-NH2基反应而得到的聚轮烷，提供具有如下结构的聚轮烷及其制造方法：PEG侧为COOH基，封端基侧为与该-COOH反应的基团，如-NH2基或-OH基，通过它们的反应，得到PEG侧-COOH基和可与该-COOH反应的基团发生反应而得到的结构，例如-CO-NH-Bl末端或-CO-O-Bl末端等。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明提供一种聚轮烷的制造方法，其包括：将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷的包接工序；以及使具有与羧基反应的基团的封端基和所述准聚轮烷反应，得到在两末端具有封端基，例如以-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基表示的封端基的聚轮烷的封端工序。另外，具有与羧基反应的基团的封端基优选是具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，通过分别使用它们，得到具有-CO-NH-封端基的聚轮烷或具有-CO-O-封端基的聚轮烷。
本发明的聚轮烷的制法首先进行将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部的准聚轮烷的包接工序。
本发明中使用的聚乙二醇(PEG)，其分子量没有限定，只要是高分子量的就可以。
羧基化PEG，也就是其两末端被羧基化(-COOH)了的PEG，可以使用根据现有公知的方法得到的羧基化PEG，例如通过用高锰酸钾氧化、用氧化锰/过氧化氢氧化等得到的羧基化PEG；通过琥珀酸酐加成法得到的羧基化PEG；或者通过加成溴代乙酸乙酯后进行碱水解的所谓羧甲基化法得到的羧基化PEG等。
特别是，羧基化PEG优选通过用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化PEG而得到的羧基化PEG。
使用TEMPO的氧化，可以在水中共存溴化钠和次氯酸钠的弱碱性体系、或者水-有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、乙腈等)2相体系、或者混合溶剂中共存碳酸氢钠或溴化钾等的体系中进行。另外，可在压力：大气压下、温度：0℃～室温等条件下进行。特别优选的TEMPO氧化条件是在水中共存溴化钠和次氯酸钠，将pH保持在10～11，在0℃～室温、大气压下进行。
使用TEMPO的氧化与现有的羧基化PEG的制法不同，以1个工序进行羧基化，提高修饰率，因此是优选的。
与羧基化PEG混合的环糊精(CD)可以使用各种CD。例如，可以列举出α-CD、β-CD、γ-CD等，优选α-CD。
羧基化PEG和CD的混合条件优选是在溶剂中添加两者，温度为室温附近，压力为大气压，时间为几小时～一昼夜下放置。所使用的溶剂只要是可以溶解羧基化PEG和CD的溶剂，就没有特别的限定，可以列举出水、DMSO、DMF等。
通过包接工序得到的准聚轮烷接着进入封端工序，该封端工序是使该准聚轮烷和具有-NH2基或-OH基的封端基反应，得到具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基两末端的聚轮烷。
封端基只要是具有可与羧基反应的基团，例如-NH2基或-OH基，将CD封锁以使所得聚轮烷的CD不会从穿刺状包接的状态释放出来的基团，就没有特别的限定。作为可与羧基反应的基团，优选为-NH2基或-OH基，但并不限于此。例如，封端基可以列举出具有可与羧基反应的基团的如下物质。二硝基苯基类、金刚烷基类、蒽基类、三苯甲基类、环糊精类、荧光素类、芘类以及它们的衍生基团，但是并不限于此。
封端工序的条件可以根据封端基所具有的可与羧基反应的基团而使用。例如，作为可与羧基反应的基团使用-NH2基或-OH基时，可以使用目前公知的酰胺化反应或酯化反应中使用的条件。另外，在本发明中，在发生酰胺化反应的羧基侧为准聚轮烷、氨基侧为封端基的情况下，不需要使用大量过剩的准聚轮烷，所以优选。另外，关于在通常的酰胺化反应中所使用的活化试剂如BOP试剂和/或HOBt试剂，也不需要大量过剩地使用，所以是优选的。
根据上述方法，本发明可以提供一种聚轮烷，其为羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部、且该羧基化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使多个环糊精分子不会脱离地封端的聚轮烷，所述两末端具有封端基和羧基反应得到的结构，其中该封端基具有可与羧基反应的基团。另外，作为具有可与羧基反应的基团的封端基优选使用具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，此时，所得到的聚轮烷的两末端具有-CO-NH-Bl基或-CO-O-Bl基的结构。
这里，环糊精分子、羧基化PEG和封端基如上所述。另外“-CO-NH-Bl”或“-CO-O-Bl基”中的“Bl”是指具有-NH2基或-OH基的封端基中除-NH2基或-OH基以外的部位。
另外，本发明还提供作为聚轮烷的中间体的准聚轮烷及其制造方法。
也就是，本发明的准聚轮烷是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷，其特征在于：羧基化聚乙二醇的两末端为COOH。
另外，本发明的准聚轮烷制造方法包括包接工序，该工序中，将羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷。特别是，本发明的准聚轮烷的制造方法中，羧基化聚乙二醇优选通过用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。
此外，本发明还提供作为聚轮烷的中间体、准聚轮烷的主要部位的羧基化聚乙二醇的制造方法。也就是，本发明的羧基化聚乙二醇的制造方法是通过用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。另外，该制法的条件等如上所述。
以下，基于实施例，对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不受到实施例的限定。
实施例1
<通过PEG的TEMPO氧化制备PEG-羧酸>
将10g的PEG(分子量2万或3.5万)、100mg的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基)和1g的溴化钠溶解在100ml水中。在所得溶液中添加5ml市售的次氯酸钠水溶液(有效氯浓度约为5％)，在室温下边搅拌边反应。当反应进行时，从刚添加后起，体系的pH就急剧减少，为了将pH尽可能保持在10～11，添加1N的NaOH调节。pH的降低大概在3分钟以内消失，再搅拌10分钟。在最多5ml的范围内添加乙醇，完成反应。用50ml二氯甲烷重复萃取3次，萃取出无机盐以外的成分后，用蒸发器蒸馏除去二氯甲烷。溶解到250ml的温乙醇中后，在-4℃的冷冻库中放置一夜，只析出PEG-羧酸。离心分离回收所析出的PEG-羧酸。重复几次该温乙醇溶解-析出-离心分离的循环操作，最后真空干燥得到PEG-羧酸。收率为95％或以上。羧基化率为95％或以上。
<使用PEG-羧酸和α-CD制备包接复合物>
将3g上述制备的PEG-羧酸和12g的α-CD，各自分别溶解在预备好的50ml的70℃温水中后，将两者混合，之后，在冷藏库(4℃)中静置一夜。将膏状析出的包接复合物冷冻干燥，回收。收率为90％或以上(产量约14g)。
<使用金刚烷胺和BOP试剂反应体系封端包接复合物>
在室温下，将0.13g金刚烷胺溶解到50ml二甲基甲酰胺(DMF)中，添加14g上述得到的包接复合物后，迅速摇动混匀。接着，添加将0.38g的BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲基氨基)鏻·六氟磷酸酯)溶解在25ml DMF中得到的溶液，同样摇动混匀。然后，再添加将0.14ml二异丙基乙基胺溶解在25ml DMF中得到的溶液，同样摇动混匀。将所得的混合物在冷藏库中静置一夜。之后，加入100ml的DMF/甲醇＝1∶1混合溶液，混合均匀，离心分离去掉上清液。重复2次该DMF/甲醇混合溶液洗涤之后，再通过同样的离心分离重复2次100ml甲醇洗涤。将所得的沉淀真空干燥后，溶解在50ml的二甲亚砜(DMSO)中，将所得的透明溶液滴加到700ml水中，析出聚轮烷。以离心分离回收所析出的聚轮烷，真空干燥或冷冻干燥。重复2次该DMSO溶解-水中析出-回收-干燥的循环，最后得到精制聚轮烷。以所添加的包接复合物为基准的收率约为68％(使用分子量为3.5万的PEG时，从14g包接复合物得到的产量为9.6g)。
实施例2
<使用环糊精和BOP试剂反应体系封端包接复合物>
在室温下，将3g的BOP试剂、1g的HOBt、3.0g环糊精、1.25ml二异丙基乙基胺依次溶解到50ml DMF中。向其中添加14g实施例1中得到的包接复合物后，迅速摇动混匀。将成为浆状的试样在冷藏库中静置一夜。之后，加入50ml的DMF/甲醇＝1∶1的混合溶液，混合均匀，离心分离去掉上清液。重复2次该DMF/甲醇混合溶液洗涤后，再通过同样的离心分离重复2次100ml甲醇洗涤。将所得的沉淀真空干燥后，溶解到50ml的DMSO中，将所得的透明溶液滴加到700ml水中，析出聚轮烷。以离心分离回收所析出的聚轮烷，真空干燥或冷冻干燥。重复2次该DMSO溶解-水中析出-回收-干燥的循环，最后得到精制的聚轮烷。以所添加的包接复合物为基准的收率约为57％(使用分子量为3.5万的PEG时，从14g包接复合物得到的产量为8.0g)。

Claims (8)

1.一种聚轮烷的制造方法，其包括：
包接工序：将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷；以及
封端工序：使具有可与羧基反应的基团的封端基和所述准聚轮烷反应，得到在两末端具有封端基的聚轮烷。
2.一种聚轮烷的制造方法，其包括：
包接工序：将聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷；以及
封端工序：使上述准聚轮烷和具有-NH2基或-OH基的封端基反应，得到具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基的两末端的聚轮烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述羧基化聚乙二醇是用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到的。
4.一种聚轮烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部、并在该羧基化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使所述多个环糊精分子不脱离地封端的聚轮烷，所述两末端具有封端基和羧基反应得到的结构，该封端基具有可与羧基反应的基团。
5.一种聚轮烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在多个环糊精分子的开口部、并在该羧基化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使所述多个环糊精分子不脱离地封端的聚轮烷，所述两末端的封端基具有-CO-NH-Bl基或-CO-O-Bl基的结构。
6.一种准聚轮烷的制造方法，其包括：
羧基化工序：用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇；以及
包接工序：将所述羧基化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在环糊精分子的开口部而形成的准聚轮烷。
7.一种准聚轮烷，该准聚轮烷是羧基化聚乙二醇以穿刺状包接在环糊精分子的开口部而形成的，其中，所述羧基化聚乙二醇的两末端是COOH基。
8.一种羧基化聚乙二醇的制造方法，通过用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的两末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。
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