CN103403032A - 粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其可以以具有工业性优势的方法得到保存稳定性优异的粉末状亲水性改性聚轮烷。本发明为粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其具有：制备亲水性改性聚轮烷溶液的亲水性改性工序，所述亲水性改性聚轮烷溶液通过亲水性改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基的全部或一部分进行改性而得到，所述聚轮烷含有环糊精、聚乙二醇和封端基团，所述聚乙二醇以穿串状贯通于所述环糊精的开口部而被包接，所述封端基团配置在所述聚乙二醇的两个末端来防止环糊精脱离；干燥工序，其对所制备的亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾，并且在加热的气流中进行干燥。

Description

粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法
技术领域
本发明涉及粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法。
背景技术
近年来提出了一种“滑动环凝胶”，其是无法被分类为物理凝胶或化学凝胶中任一种的新种类的凝胶，而交联聚轮烷作为用于这样的滑动环凝胶的化合物而备受人们的关注。
由于被直链状分子呈穿串状贯通的环状分子能够沿着该直链状分子移动(滑轮效应)，因而交联聚轮烷具有粘弹性；并且即使对其施加张力，该张力能够因滑轮效应而被均匀地分散，因此具有难以产生裂缝或伤痕等以往的交联聚合物所没有的优异特性。这样的交联聚轮烷可以通过对多个聚轮烷进行交联而得到，所述聚轮烷是对于环状分子的开口部被直链状分子以穿串状贯通而使直链状分子被环状分子所包接的准聚轮烷，在其直链状分子的两个末端配置封端基团以使环状分子不发生脱离而成。
作为聚轮烷中的环状分子，优选使用环糊精。然而，环糊精具有大量的羟基，并且羟基彼此的氢键力强，因此所得到的聚轮烷几乎不溶于水，其适用范围存在限制。
专利文献1中公开了可溶于水或水系溶剂的亲水性改性聚轮烷，已发现其能够扩展到涂料或接合剂等广泛用途。通常，对于亲水性改性聚轮烷而言，通过在溶剂中利用亲水性改性基团对构成聚轮烷的环糊精的羟基进行改性，可以以亲水性改性聚轮烷的水性溶液的方式得到亲水性改性聚轮烷。虽然也可以不进行干燥而直接以溶液的状态使用该亲水性改性聚轮烷的水性溶液，但是对于需要形成所取得的溶液的浓度以上的高浓度的溶液情况下，因需要浓缩操作等而显得繁琐；另外，想要对所得到的亲水性改性聚轮烷施加进一步的化学改性以赋予功能时，特别是含水的溶液状的情况下，化学改性反应有时因水分而受到阻碍，对其适用用途产生了限制。因此，专利文献1中公开了如下方法：通过对亲水性改性聚轮烷溶液进行冷冻干燥而得到固体状的亲水性改性聚轮烷。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-63412号公报
发明内容
发明要解决的问题
欲在工业化规模的条件下对亲水性改性聚轮烷溶液进行干燥来得到固体状的亲水性改性聚轮烷时，按照如专利文献1中所公开的冷冻干燥方式会耗费巨大的设备成本、运行成本。另外，要对如专利文献1所公开的稀薄的亲水性改性聚轮烷溶液进行干燥，在使用冷冻干燥的情况下需要很长时间，因此并不适用。
进一步，利用减压干燥等干燥方法的情况下，所得到的亲水性改性聚轮烷为块状。因此，为了使其不生成疙瘩(ママコ)、高效地溶解于水或水性溶剂中，而存在工序繁琐的问题，需要通过对所得到的块状亲水性改性聚轮烷进行粉碎以制成粉末状，并通过分级等调整为适当的颗粒粒径等。
本发明的目的在于提供一种粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其解决了上述问题并以具有工业性优势的方法得到粉末状的亲水性改性聚轮烷。
用于解决问题的手段
本发明为粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其具有：制备亲水性改性聚轮烷溶液的亲水性改性工序，所述亲水性改性聚轮烷溶液通过亲水性的改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基的全部或一部分进行改性而得到，所述聚轮烷含有环糊精、聚乙二醇和封端基团，所述聚乙二醇以穿串状贯通于所述环糊精的开口部而被包接，所述封端基团配置在所述聚乙二醇的两个末端来防止环糊精脱离；干燥工序，其将所制备的亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾，并且在加热的气流中进行干燥。
以下详细描述本发明。
本发明人发现，通过减压干燥等干燥方法，不仅所得到的亲水性改性聚轮烷为块状，而且所得到的亲水性改性聚轮烷的保存稳定性也不一定令人满意。已知例如通过在40℃～低于100℃的温度进行减压干燥的方法、加热至水的沸点进行常压干燥的方法等得到的亲水性改性聚轮烷，其保存稳定性极差，若保存温度升高至30℃～40℃，则容易发生分解且羟基的全部或一部分被亲水性改性基团所改性的环糊精(以下也称改性环糊精)会产生游离。亲水性改性聚轮烷分解导致改性环糊精发生游离，结果使所得到的交联聚轮烷的特性衰减，在面向各种用途的适用范围方面产生限制。
本发明人进行了深入研究，结果发现，作为使亲水性改性聚轮烷溶液干燥的方法，如果使用将亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾并在加热的气流中进行干燥的方法，则可以以具有工业性优势的方法得到保存稳定性优异的粉末状亲水性改性聚轮烷，从而完成了本发明。
本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法具有制备亲水性改性聚轮烷溶液的亲水性改性工序，所述亲水性改性聚轮烷溶液通过亲水性改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基的全部或一部分进行改性而得到，所述聚轮烷含有环糊精、聚乙二醇和封端基团，所述聚乙二醇以穿串状贯通于所述环糊精的开口部而被包接，所述封端基团配置在所述聚乙二醇的两个末端来防止环糊精脱离。通过上述亲水性改性工序可以将聚轮烷制成可溶于水或水系溶剂的亲水性改性聚轮烷。
上述聚轮烷通常可以通过进行下述工序而得到：包接工序，将两个末端具有反应性基团的聚乙二醇与环糊精在水性介质中进行混合而得到准聚轮烷水性分散体，所述准聚轮烷水性分散体含有所述聚乙二醇以穿串状包接在多个环糊精分子的开口部而成的准聚轮烷颗粒；准聚轮烷水性分散体的干燥工序，对上述准聚轮烷水性分散体进行干燥而得到固体状的准聚轮烷；封端工序，在所得到的固体状的准聚轮烷中，使具有封端基团的化合物与所述准聚轮烷发生反应，从而向被环糊精所包接的聚乙二醇的两个末端导入封端基团，所述封端基团具有可与上述反应性基团发生反应的基团。
所述聚乙二醇(以下也称为PEG)的重均分子量优选为1000～500000，更优选为10000～300000，进一步优选为10000～100000。若所述PEG的重均分子量低于1000，则对所得到的亲水性改性聚轮烷进行交联而得到的交联聚轮烷有时特性较低。若上述PEG的重均分子量超过500000，则在亲水性改性工序中，将聚轮烷溶解于溶剂中而得到的溶液的粘度过高，有时无法使其均匀地进行反应。
需要说明的是，在本说明书中，所述重均分子量是以凝胶渗透色谱(GPC)进行测定，通过聚乙二醇换算而求得的值。作为利用GPC测定按聚乙二醇换算的重均分子量时的色谱柱，可以举出例如TSKgel SuperAWM-H(TOSOH公司制)等。
对于上述PEG的两个末端来说，可以利用以往公知的方法导入反应性基团。
上述反应性基团可以根据所采用的封端基团的种类进行适当的变更，没有特别的限定，可以举出例如羟基、氨基、羧基、硫醇基等，特别优选为羧基。作为向上述PEG的两个末端导入羧基的方法，可以举出例如使用TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基)和次氯酸钠来氧化PEG的两个末端的方法等。
在上述包接工序中，优选PEG与环糊精的重量比为1：2～1：5，更优选为1：2.5～1：4.5，进一步优选为1：3～1：4。若环糊精的重量小于PEG的重量的2倍，则包接PEG的环糊精的个数(包接量)有时会下降。即使环糊精的重量超过PEG重量的5倍，包接量也不会增加，因而是不经济的。
作为所述环糊精，可以举出例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的衍生物等。特别是从包接性方面考虑，优选α-环糊精。对于这些环糊精来说，既可以单独使用其中1种，也可以组合2种以上来使用。
作为上述水性介质，可以举出例如水；水与DMF、DMSO等水性有机溶剂的水性混合物；等等，特别优选使用水。
对于在上述包接工序中的PEG和环糊精的混合条件来说，尽管将两者添加至上述水性介质中进行混合即可，但是优选使PEG和环糊精溶解于水性介质中。具体而言，通常加热至50℃～100℃、优选为60℃～90℃、更优选为70℃～80℃并进行溶解，从而可以得到几乎透明的混合溶液。
通过对所得到的PEG和环糊精的混合溶液进行冷却，由此由PEG和环糊精构成的准聚轮烷颗粒析出，可以得到接近白色状的准聚轮烷水性分散体。
对上述混合溶液进行冷却时，冷却后的目标温度优选为0℃～30℃，更优选为1℃～20℃，进一步优选为1℃～15℃。冷却至低于0℃的情况下，有时由于冻结等导致所得到的准聚轮烷水性分散体的流动性下降。超过30℃的情况下，有时准聚轮烷颗粒无法充分地析出。
在对上述混合溶液进行冷却并达到所期望的温度后，使所得到的准聚轮烷水性分散体保持流动状态的时间通常为数秒～一周，优选为数小时～3天。
准聚轮烷在准聚轮烷水性分散体中所占的浓度(以下也称准聚轮烷水性分散体的固形物浓度)优选为5重量%～25重量%，更优选5重量%～20重量%，进一步优选10重量%～20重量%。若上述准聚轮烷水性分散体的固形物浓度小于5重量%，则不经济。如上述准聚轮烷水性分散体的固形物浓度超过25重量%，则准聚轮烷水性分散体的流动性降低，因此有时难以进行干燥。
上述准聚轮烷水性分散体的干燥工序中的干燥温度优选为70℃～200℃，更优选70℃～180℃，进一步优选70℃～170℃。若上述准聚轮烷水性分散体的干燥工序中的干燥温度低于70℃，则有时干燥变得不充分。若上述准聚轮烷水性分散体的干燥工序中的干燥温度超过200℃，则准聚轮烷可能会分解，后述的包接率可能会降低。
作为上述封端工序，可以使用以往公知的方法，特别从反应性和化学键的稳定性的方面考虑，优选如下方法：使作为封端剂的金刚烷胺或其盐与PEG两个末端为羧基的准聚轮烷反应从而进行封端。
在上述亲水性改性工序中，作为以亲水性改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基进行改性的方法，可以使用以往公知的方法。
对于上述亲水性改性基团没有特别的限定，具体可以举出例如羧基、磺酸基、硫酸酯基、磷酸酯基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵盐基、羟烷基等；从合成交联聚轮烷时的反应的多样性的观点出发，优选通过与环氧丙烷等的反应形成羟烷基。
在上述亲水性改性工序中，对于通过亲水性改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基进行改性，为了使反应平稳地进行，将聚轮烷溶解于DMSO、碱性水溶液等溶剂中，使其与具有上述亲水性改性基团的化合物发生反应。其中优选氢氧化钠水溶液作为上述亲水性改性工序中使用的溶剂。
例如加成环氧丙烷以合成亲水性改性聚轮烷时，将聚轮烷溶解于氢氧化钠水溶液中，添加环氧丙烷并在室温～50℃的温度下进行搅拌、反应数小时～1天，从而可以得到加成了环氧丙烷的亲水性改性聚轮烷的几乎透明的水溶液。
亲水性改性聚轮烷在上述亲水性改性聚轮烷溶液中所占的浓度(以下也称亲水性改性聚轮烷溶液的固形物浓度)优选为5重量%～25重量%，更优选5重量%～20重量%，进一步优选5重量%～15重量%。若上述亲水性改性聚轮烷溶液的固形物浓度小于5重量%，则是不经济的。若上述亲水性改性聚轮烷溶液的固形物浓度超过25重量%，则亲水性改性聚轮烷溶液的粘度上升，因此有时在干燥工序中难以将其进行喷雾。
本发明人发现，在亲水性改性聚轮烷溶液中添加金属螯合剂和/或抗氧化剂后，进行喷雾，并且在加热的气流中进行干燥，从而可以进一步有效抑制亲水性改性聚轮烷在干燥工序中的分解，还可以进一步有效抑制通过干燥所得到的亲水性改性聚轮烷在保存时随着时间的推移发生分解。
具体来说，作为上述金属螯合剂，优选乙二胺四乙酸(EDTA)、环己烷二胺四乙酸(CDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、三乙四胺六乙酸、亚氨基二乙酸(IDA)、二乙三胺五乙酸、N－(2－羟乙基)乙二胺三乙酸、乙二醇二乙醚二胺四乙酸、L-谷氨酸二乙酸、L-天冬氨酸-N,N-二乙酸或其盐等氨基多元羧酸系金属螯合剂；作为上述抗氧化剂，优选迷迭香酸(迷迭香提取物)、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、鞣酸、没食子酸鞣质、鞣花单宁(ellagitannin)、咖啡酸、二氢咖啡酸、绿原酸、异绿原酸、龙胆酸、尿黑酸、没食子酸、鞣花酸、芸香苷、槲皮素、槲皮万寿菊素(quercetagin)、槲皮万寿菊素(quercetagetin)、棉花皮素(gossypetin)、花色素苷(anthocyanin)、白花色苷(leucoanthocyanin)、原花色素(proanthocyanidin)、葡萄皮色素(enocyanin)等多元酚类。
相对于亲水性改性聚轮烷，上述金属螯合剂的添加量优选为0.001重量%～5重量%，更优选为0.005重量%～2重量%，进一步优选为0.01重量%～1重量%。另外，相对于亲水性改性聚轮烷，上述抗氧化剂的添加量优选为0.001重量%～5重量%，更优选为0.005重量%～2重量%，进一步优选为0.01重量%～1重量%。若上述金属螯合剂或上述抗氧化剂的添加量低于0.001重量%，则有时观察不到提高保存稳定性的效果。金属螯合剂或抗氧化剂的添加量即使超过5重量%，也得不到更好的效果，因而是不经济的。
利用透析、再沉淀等以往公知的纯化方法对所得到的亲水性改性聚轮烷溶液进行纯化后，进行干燥，从而可以得到固体状的亲水性改性聚轮烷。
本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法具有干燥工序，将所制备的亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾，并且在加热的气流中进行干燥。
在保存由以往的制造方法制造的亲水性改性聚轮烷时，其分解随着时间的推移而加剧的机理推测是由于因加热等而产生的微量氧自由基引起连锁反应所致。可以认为，根据本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，在干燥工序中将亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾以形成微细的液滴，并且使其在加热的气流中瞬间被干燥，从而产品温度在干燥时没有过度上升，在热下暴露时间也短，因此抑制了在干燥过程中产生自由基，保存稳定性大幅提高。
进一步，在利用盘架式(棚段式)真空干燥机进行干燥的情况下，所得到的亲水性改性聚轮烷会粘固在干燥机内的托盘上，其取出非常困难，不仅如此，而且还会形成块状物。因此，为了使其不生成疙瘩、高效地溶解于水或水性溶剂中，而存在工序繁琐的问题，需要通过进行粉碎制成粉末状并利用分级等调整为适当的颗粒粒径等，然而根据本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，可以在干燥工序中直接得到粉末状亲水性改性聚轮烷，因此工序并不繁琐。
在上述干燥工序中，作为将亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾的方法，可以举出例如使用了压力喷嘴、双流体喷嘴、四流体喷嘴、超声波喷嘴等的喷嘴法；或转盘法；等等。
上述喷嘴法可以适用于亲水性改性聚轮烷溶液的粘度低的情况。
作为上述喷嘴法所使用的喷雾干燥装置，可以举出例如喷嘴雾化器(nozzleatomizer)式喷雾干燥装置等。对于上述喷嘴雾化器式喷雾干燥装置来说，大致分为并逆流式和并流式，所述并逆流式将亲水性改性聚轮烷溶液向着与热风的吹出方向相反的方向进行喷雾；所述并流式将亲水性改性聚轮烷溶液向着与热风的吹出方向相同的方向喷雾，其中，并逆流式可以延长所喷雾的亲水性改性聚轮烷溶液的停留时间，而并流式可以缩短所喷雾的亲水性改性聚轮烷溶液的停留时间。对于上述喷嘴雾化器式喷雾干燥装置来说，可以通过改变喷嘴直径等来调整喷雾的液滴直径，从而任意地调整所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的粒径。
上述转盘法可以适用于亲水性改性聚轮烷溶液的粘度高的情况。
作为上述转盘法所使用的喷雾干燥装置，可以举出例如旋转雾化器(rotaryatomizer)式喷雾干燥装置等。对于上述旋转雾化器式喷雾干燥装置来说，可以通过改变转盘的转数等来调整喷雾的液滴直径，从而任意地调整所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的粒径。
在上述干燥工序中，可以使用空气、或氮气等气体来作为气流。
另外，上述干燥工序优选以上述喷雾干燥装置的入口温度为70℃～200℃、出口温度为55℃～105℃的条件进行。
若上述喷雾干燥装置的入口温度小于70℃，则有时干燥变得不充分。若上述喷雾干燥装置的入口温度超过200℃，则亲水性改性聚轮烷在干燥的过程中有时会发生分解，包接率下降；即使能不发生分解地得到粉末状亲水性改性聚轮烷，在保存中也有可能随着时间的推移而发生分解，改性环糊精产生游离。上述喷雾干燥装置的入口温度更优选为70℃～180℃，进一步优选70℃～170℃。
若上述喷雾干燥装置的出口温度小于55℃，则有时干燥变得不充分。若上述喷雾干燥装置的出口温度超过105℃，则亲水性改性聚轮烷有时会发生分解，包接率下降；即使能不发生分解地得到粉末状亲水性改性聚轮烷，在保存中也有可能随着时间的推移而发生分解，改性环糊精产生游离。上述喷雾干燥装置的出口温度更优选为60℃～100℃，进一步优选70℃～100℃。
在上述干燥工序中，也可以从喷雾干燥装置的入口吹入至少2种不同温度的热风来控制入口温度。例如在吹入2种不同温度的热风时，喷雾干燥装置的入口温度可以通过改变2种不同温度的热风的流量比例来进行控制。
对于入口温度，可以通过如下计算公式简便地算出。
入口温度＝(高温侧热风温度×(高温侧热风流量/总热风流量))＋(低温侧热风温度×(低温侧热风流量/总热风流量))
在上述干燥工序中将亲水性改性聚轮烷溶液喷雾时，优选向第1高温侧热风中喷雾，亲水性改性聚轮烷颗粒被大体上干燥后，接着与第2低温侧热风相接触而被干燥。
在本发明的干燥工序中，图1中示出了从喷雾干燥装置的入口吹入至少2种温度不同的热风的情况的一个示例。图1(a)为喷雾干燥装置的入口顶面的示意图；图1(b)为喷雾干燥装置的入口侧面的示意图。如图1所示，喷雾干燥装置的入口部10为圆柱状，在圆柱上部的圆心具有喷雾喷嘴1。亲水性改性聚轮烷溶液6由喷雾喷嘴1以圆锥状进行喷雾。此时，将高温侧热风从入口圆柱部的中央部(高温侧热风吹入部3)向高温侧热风的吹入方向5的方向吹入，将低温侧热风从外周部(低温侧热风吹入部2)向低温侧热风的吹入方向4的方向吹入，从而进行干燥。
对于上述干燥工序中的体系压力没有特别的限定，通常在接近大气压的压力下进行干燥。另外，也可以在减压的条件下进行干燥，并且优选在大气压以下的压力下进行干燥。
所喷雾的亲水性改性聚轮烷溶液的停留时间通常为数秒至数分钟，为了抑制改性环糊精的游离，优选为3分钟以下，更优选为2分钟以下。另外，若所喷雾的亲水性改性聚轮烷溶液的停留时间过短，则干燥变得不充分。
将亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾时的液滴的直径优选为1μm～2000μm，更优选为5μm～500μm。若上述液滴的直径小于1μm，则有时因气流的夹带而导致干燥收率降低。若上述液滴的直径超过2000μm，则全部液滴的总表面积减小，导致有时干燥速度变慢。
利用本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的体积平均粒径优选为1μm～1000μm，更优选为5μm～500μm，进一步优选为10μm～100μm。若所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的体积平均粒径小于1μm，则有时因气流的夹带导致干燥收率降低。若所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的体积平均粒径超过1000μm，则容易导致干燥不充分，有可能在干燥装置中产生附着，并且在溶解粉末状亲水性改性聚轮烷时有时需要较长时间。
需要说明的是，本说明书中的上述体积平均粒径可以通过激光衍射式粒度分布测定装置进行分析。
根据本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，可以使所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的包接率为6%～60%。若上述包接率低于6%，则对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行交联而得到的交联亲水性改性聚轮烷有时表现不出滑轮效应。若上述包接率超过60%，则作为环状分子的改性环糊精的配置过于密集而导致有时改性环糊精的可动性下降。为了使改性环糊精具有适度的可动性，并且形成更高的包接率，优选包接率为15%～40%，更优选为20%～30%。
需要说明的是，在本说明书中所述包接率是指，包接了PEG的环糊精的包接量相对于环糊精对PEG的最大包接量的比例，其可以通过改变PEG和环糊精的混合比、水性介质的种类等来任意地进行调整。另外，所述最大包接量是指形成由1个环糊精对PEG链中的2个重复单元进行包接而成的最密包接状态时的环糊精的个数。
上述包接率可以利用1H－NMR来进行测定。具体来说，可以将所得到的聚轮烷溶解在DMSO－d6中，利用NMR测定装置(VARIAN TECHNOLOGIES JAPAN公司制造的“VARIAN Mercury－400BB”)来进行测定，并且包接率可以通过对来源于4ppm～6ppm的环糊精的积分值和3ppm～4ppm的环糊精及PEG的积分值进行比较而算出。亲水性改性聚轮烷是以亲水性改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基进行改性而得到的物质，其包接率与聚轮烷的包接率相同。
将聚轮烷中来自环糊精的羟基可被改性的最大数量视为1时，通过本发明的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度优选为0.1以上，更优选为0.2以上，进一步优选为0.4以上。若上述粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度低于0.1，则其在水和水系溶剂中的溶解性不足，而且有可能生成微细的不溶物。
需要说明的是，本说明书中来自环糊精的羟基可被改性的最大数量是指，聚轮烷在进行改性前所具有的全部羟基数；改性度是指被改性的羟基数相对于全部羟基数之比。对于上述粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度而言，可以将粉末状亲水性改性聚轮烷溶解于DMSO-d6中，利用NMR测定装置(VARIAN TECHNOLOGIES JAPAN公司制造的“VARIAN Mercury-400BB”)来进行测定，并且可以通过对来源于0.7ppm～1.3ppm的羟丙基的积分值和来源于4.2ppm～6.2ppm的环糊精及羟丙基的积分值进行比较，从而算出包接率。
发明效果
根据本发明，可以提供一种粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其可以以具有工业性优势的方法得到保存稳定性优异的粉末状亲水性改性聚轮烷。
附图说明
图1中，(a)为喷雾干燥装置的入口上面的示意图；(b)为喷雾干燥装置的入口侧面的示意图，图中示出了在本发明的干燥工序中从喷雾干燥装置的入口吹入至少2种不同温度的热风的情况的一个示例。
具体实施方式
以下举出实施例，进一步对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于这些实施例。以下，关于对PEG进行氧化来制造两个末端具有羧基的PEG的方法，参考国际公开第05/052026号小册子所述的方法进行。
(实施例1)
(1)利用TEMPO对PEG进行氧化来制备两个末端具有羧基的PEG
在容量为200L的反应槽内，加入100L水，使PEG(重均分子量为35000)10kg、TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基)100g、溴化钠1kg溶解于其中。接着，添加5L市售的次氯酸钠水溶液(有效氯浓度为5%)，在室温下搅拌30分钟。为了使多余的次氯酸钠分解，添加5L乙醇从而使反应终止。重复进行3次使用50L二氯甲烷的分液萃取，提取出无机盐以外的成分后，利用减压蒸馏除去二氯甲烷，从而得到10kg两个末端具有羧基的PEG。
(2)使用两个末端具有羧基的PEG和α-环糊精制备准聚轮烷水性分散体
在10kg所制备的两个末端具有羧基的PEG中加入325L水，进一步加入40kg的α-环糊精，加热至70℃并使其溶解。一边搅拌一边冷却至4℃从而得到了析出成乳液状的准聚轮烷水性分散体。
(3)准聚轮烷水性分散体的干燥
使用喷嘴雾化器式喷雾干燥装置(大川原化工机株式会社制造的“L-8”)，以入口温度为165℃、出口温度为90℃的条件在常压下对400kg所制备的准聚轮烷水性分散体进行干燥，得到50kg粉末状准聚轮烷。
(4)使用金刚烷胺和BOP试剂的反应体系对准聚轮烷进行封端
在容量为500L的反应槽内，在室温将500g金刚烷胺溶解于170L二甲基甲酰胺(DMF)中，然后将其添加至50kg上述粉末状准聚轮烷中，而后进行了搅拌。进一步，添加将1.3kg BOP试剂(苯并三氮唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)溶解于80L DMF中而得到的溶液，并进行了搅拌。之后进一步添加将500ml二异丙基乙胺溶解于80L的DMF中而得到的溶液，将所得到的混合物在常温下搅拌一个晚上。
对所得到的混合物进行过滤后，反复进行3次如下操作：在所得到的残渣中加入300L的热水(70℃)并充分混合，然后进行过滤。对所得到的残渣进行减压干燥，最终提纯出30kg聚轮烷。
(5)来自环糊精的羟基的羟丙基化
在容量为500L的反应槽内加入水180L、氢氧化钠10kg、纯化后的聚轮烷30kg并进行溶解，添加60kg环氧丙烷后，在氮气气氛下室温搅拌一个晚上。利用1mol/L的HCl水溶液进行中和后，用水稀释并进行纯化，得到400kg固形物浓度为10重量%的亲水性改性聚轮烷水溶液。
(6)亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥
在喷嘴雾化器式喷雾干燥装置(大川原化工机株式会社制造)的入口吹入170℃的热风，以入口温度为170℃、出口温度为105℃条件下，对100kg所制备的亲水性改性聚轮烷水溶液进行喷雾干燥，从而得到9.3kg体积平均粒径为35μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为1重量%)。所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的包接率为23%，游离改性环糊精含有率为0.1重量%，改性度为0.5。
需要说明的是，游离改性环糊精的含有率是指游离改性环糊精相对于粉末状亲水性改性聚轮烷的重量百分比，通过如下计算公式计算得出。
游离改性环糊精含有率(重量%)=((粉末状亲水性改性聚轮烷中的游离改性环糊精的重量)/(粉末状亲水性改性聚轮烷的重量))×100
通过液相色谱分析中的绝对校准曲线法对粉末状亲水性改性聚轮烷中的游离改性环糊精的重量进行了定量。
需要说明的是，测定中使用了高效液相色谱仪(Waters公司制造的“Alliance2695”)。
(实施例2)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，将喷嘴雾化器式喷雾干燥装置的入口温度设为150℃、出口温度设为90℃，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.5kg体积平均粒径为42μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为1.5重量%)。与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，游离改性环糊精含有率为0.1重量%，改性度为0.5。
(实施例3)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，将喷嘴雾化器式喷雾干燥装置的入口温度设为110℃、出口温度设为70℃，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.4kg体积平均粒径为26μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为5重量%)。
与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(实施例4)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，以与图1同样的方法在喷嘴雾化器式喷雾干燥装置的入口吹入190℃和120℃的热风、将入口温度设为170℃、出口温度设为105℃，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.4kg体积平均粒径为33μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为0.8重量%)。与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(实施例5)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，以与图1同样的方法在喷嘴雾化器式喷雾干燥装置的入口吹入160℃和30℃的热风、将入口温度设为90℃、出口温度设为55℃，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.4kg体积平均粒径为29μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为2重量%)。与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(实施例6)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，进行喷雾干燥前添加相对于亲水性改性聚轮烷为0.01重量%的迷迭香酸(迷迭香提取物、三菱化学食品株式会社制造的“RM-21Base”)，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.5kg体积平均粒径为35μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为1重量%)。与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(实施例7)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，进行喷雾干燥前添加相对于亲水性改性聚轮烷为0.01重量%的没食子酸，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.5kg体积平均粒径为35μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为1重量%)。与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(实施例8)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，进行喷雾干燥前添加相对于亲水性改性聚轮烷为0.1重量%的EDTA以外，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.5kg体积平均粒径为35μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为1重量%)。实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(实施例9)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，进行喷雾干燥前添加相对于亲水性改性聚轮烷为0.1重量%的二乙三胺五乙酸，除此以外与实施例1同样地进行，得到了9.5kg体积平均粒径为35μm的粉末状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为1重量%)。与实施例1同样地对所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，未检测出游离改性环糊精。另外，所得到的粉末状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(比较例1)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，对1kg亲水性改性聚轮烷水溶液进行冷冻干燥(-10℃～20℃下干燥48小时)，除此以外与实施例1同样地进行，得到了95g块状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为5重量%)。与实施例1同样地对所得到的块状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，游离改性环糊精含有率为0.1重量%。另外，所得到的块状亲水性改性聚轮烷的改性度为0.5。
(比较例2)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，使用减压干燥机在20℃下对1kg亲水性改性聚轮烷水溶液进行96小时的减压干燥，除此以外与实施例1同样地进行，得到了94g块状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为4重量%)。与实施例1同样地对所得到的块状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，游离改性环糊精含有率为1.5重量%，改性度为0.5。
(比较例3)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，使用减压干燥机在60℃下对1kg亲水性改性聚轮烷水溶液进行48小时的减压干燥，除此以外与实施例1同样地进行，得到了94g块状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为3重量%)。与实施例1同样地对所得到的块状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，游离改性环糊精含有率为2重量%，改性度为0.5。
(比较例4)
在亲水性改性聚轮烷水溶液的干燥中，使用热风干燥机在常压下以60℃对1kg亲水性改性聚轮烷水溶液进行24小时的干燥，除此以外与实施例1同样地进行，得到了94g块状亲水性改性聚轮烷(干燥减量为2重量%)。与实施例1同样地对所得到的块状亲水性改性聚轮烷进行了测定，其包接率为23%，游离改性环糊精含有率为48重量%，改性度为0.5。
＜评价＞
将实施例和比较例中所得到的粉末状或块状亲水性改性聚轮烷保管于40℃的恒温槽内，通过高效液相色谱仪(Waters公司制造的“Alliance 2695”)测定了第30天和第120天的游离改性环糊精含有率。将其结果与刚制作出不久的亲水性改性聚轮烷的结果一同列于表1中。
[表1]
刚制作不久 第30天 第120天
实施例1 0.1重量% 3重量% 9重量%
实施例2 0.1重量% 3重量% 7重量%
实施例3 未检测出 1.7重量% 3重量%
实施例4 未检测出 2重量% 4重量%
实施例5 未检测出 0.9重量% 2重量%
实施例6 未检测出 未检测出 1重量%
实施例7 未检测出 未检测出 1重量%
实施例8 未检测出 0.7重量% 1重量%
实施例9 未检测出 0.5重量% 1重量%
比较例1 0.1重量% 3重量% 11重量%
比较例2 1.5重量% 8重量% 17重量%
比较例3 2重量% 22重量% 42重量%
比较例4 48重量% 85重量% 90重量%
工业实用性
根据本发明，可以提供一种粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其可以以具有工业性优势的方法得到保存稳定性优异的粉末状亲水性改性聚轮烷。
符号说明
1  亲水性改性聚轮烷溶液的喷雾喷嘴
2  低温侧热风吹入部
3  高温侧热风吹入部
4  低温侧热风的吹入方向
5  高温侧热风的吹入方向
6  亲水性改性聚轮烷溶液
10 喷雾干燥装置的入口部

Claims (5)

1.一种粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其特征在于，
其具有：
制备亲水性改性聚轮烷溶液的亲水性改性工序，所述亲水性改性聚轮烷溶液通过亲水性改性基团对聚轮烷的来自环糊精的羟基的全部或一部分进行改性而得到，所述聚轮烷含有环糊精、聚乙二醇和封端基团，所述聚乙二醇以穿串状贯通于所述环糊精的开口部而被包接，所述封端基团配置在所述聚乙二醇的两个末端来防止环糊精脱离；和
干燥工序，对所制备的亲水性改性聚轮烷溶液进行喷雾，并且在加热的气流中进行干燥。
2.如权利要求1所述的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其中，所述聚乙二醇的重均分子量为1000～500000。
3.如权利要求1或2所述的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其中，所述干燥工序使用喷雾干燥装置来进行，所述喷雾干燥装置的入口温度为70℃～200℃、出口温度为55℃～105℃。
4.如权利要求1、2或3所述的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其中，所述干燥工序是在喷雾干燥装置的入口吹入至少2种不同温度的热风来进行的。
5.如权利要求1、2、3或4所述的粉末状亲水性改性聚轮烷的制造方法，其中，所述干燥工序中体系的压力为大气压以下。
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