JPWO2012124217A1 - 粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
架橋ポリロタキサンは、直鎖状分子に串刺し状に貫通されている環状分子が、当該直鎖状分子に沿って移動可能(滑車効果)なために粘弾性を有し、張力が加わっても滑車効果によりその張力を均一に分散させることができるため、クラックや傷が生じにくいなど、従来の架橋ポリマーにない優れた特性を有している。このような架橋ポリロタキサンは、環状分子の開口部を直鎖状分子で串刺し状に貫通して直鎖状分子を環状分子で包接した擬ポリロタキサンにおいて、環状分子が脱離しないように直鎖状分子の両末端に封鎖基を配置して成るポリロタキサンを複数架橋することにより、得ることができる。
特許文献1には、水や水系溶剤に可溶な親水性修飾ポリロタキサンが開示されており、塗料や接着剤など、幅広い用途展開の可能性が見出されている。通常、親水性修飾ポリロタキサンは、ポリロタキサンを構成するシクロデキストリンの水酸基を、溶媒中において親水性の修飾基で修飾することにより、親水性修飾ポリロタキサンの水性溶液として得ることが出来る。この親水性修飾ポリロタキサンの水性溶液を、乾燥せず溶液の状態でそのまま使用することも可能であるが、取得した溶液以上の高濃度の溶液とする必要がある場合には、濃縮操作が必要となるなど煩雑であること、また、得られた親水性修飾ポリロタキサンに更なる化学修飾を施し、機能を付与しようとしたとき、特に水を含む溶液状では、水分により化学修飾反応が阻害される場合があり、適用用途に制限が生じる。そのため、特許文献1には、親水性修飾ポリロタキサン溶液を凍結乾燥することにより、固体状の親水性修飾ポリロタキサンを得る方法が開示されている。
さらに、減圧乾燥などの乾燥方法では、得られた親水性修飾ポリロタキサンが塊状となる。そのため、水や水性溶剤にママコを生じず、効率よく溶解させるには、得られた塊状の親水性修飾ポリロタキサンを粉砕により粉末状にし、分級などにより適切な粒子径に調整する必要があるなど、工程が煩雑となる問題がある。
本発明の目的は、上記の課題を解決し、工業的に優位な方法で粉末状の親水性修飾ポリロタキサンを得る粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法を提供することにある。
以下に本発明を詳述する。
本発明者らは、鋭意検討した結果、親水性修飾ポリロタキサン溶液を乾燥させる方法として、親水性修飾ポリロタキサン溶液を噴霧し、加熱した気流中で乾燥する方法を用いれば、保存安定性に優れた粉末状親水性修飾ポリロタキサンを工業的に優位な方法で得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
なお、本明細書において、前記重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)で測定を行い、ポリエチレングリコール換算により求められる値である。GPCによってポリエチレングリコール換算による重量平均分子量を測定する際のカラムとしては、例えば、TSKgel SuperAWM−H(東ソー社製)等が挙げられる。
前記反応性基は、採用する封鎖基の種類により適宜変更することができ、特に限定されないが、例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基などが挙げられ、とりわけ、カルボキシル基であることが好ましい。前記PEGの両末端にカルボキシル基を導入する方法としては、例えば、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)と次亜塩素酸ナトリウムとを用いてPEGの両末端を酸化させる方法等が挙げられる。
具体的には、前記金属キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、シクロヘキサンジアミン四酢酸(CDTA)、ニトリロ三酢酸(NTA)、トリエチレンテトラミン六酢酸、イミノジ酢酸(IDA)、ジエチレントリアミン五酢酸、N−(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、L−グルタミン酸二酢酸、L−アスパラギン酸−N,N−二酢酸またはその塩などのアミノポリカルボン酸系金属キレート剤が好ましく、前記酸化防止剤としては、ロズマリン酸(ローズマリー抽出物)、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン、タンニン酸、ガロタンニン、エラジタンニン、カフェー酸、ジヒドロカフェー酸、クロロゲン酸、イソクロロゲン酸、ゲンチシン酸、ホモゲンチシン酸、没食子酸、エラグ酸、ルチン、クエルセチン、クエルセタギン、クエルセタゲチン、ゴシペチン、アントシアニン、ロイコアントシアニン、プロアントシアニジン、エノシアニンなどのポリフェノール類が好ましい。
従来の製造方法で作製した親水性修飾ポリロタキサンを保存する際に、経時的に分解が進行する機構は、加熱などにより発生した僅かなオキシラジカルが連鎖することによると推定される。本発明の粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法によれば、乾燥工程において親水性修飾ポリロタキサン溶液を噴霧して微細な液滴とし、加熱した気流中で瞬時に乾燥させることにより、乾燥時の過度な品温上昇がなく、熱への暴露時間も短いため、乾燥過程でのラジカル発生が抑制され、保存安定性が大きく向上すると考えられる。
さらに、棚段式真空乾燥機などによる乾燥では、得られた親水性修飾ポリロタキサンが乾燥機内のトレイに固着し、極めて取り出しが困難であるばかりでなく、塊状物となる。そのため、水や水性溶剤にママコを生じず、効率よく溶解させるためには、粉砕により粉末状にし、分級などにより適切な粒子径に調整する必要があるなど、工程が煩雑となる問題があったが、本発明の粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法によれば、乾燥工程において粉末状の親水性修飾ポリロタキサンが直接得られるため、工程が煩雑とならない。
前記ノズル法に用いられる噴霧乾燥装置としては、例えば、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置などが挙げられる。前記ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置では、熱風の吹き出し方向に対向して親水性修飾ポリロタキサン溶液を噴霧する並向流式、熱風の吹出し方向と同一方向に親水性修飾ポリロタキサン溶液を噴霧する並流式に大別され、並向流式では噴霧した親水性修飾ポリロタキサン溶液の滞留時間を長く、並流式では噴霧した親水性修飾ポリロタキサン溶液の滞留時間を短くすることが出来る。ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置では、ノズル径を変化させるなどにより、噴霧する液滴径を調整し、得られる粉末状親水性修飾ポリロタキサンの粒子径を任意に調整することが出来る。
前記回転ディスク法に用いられる噴霧乾燥装置としては、例えば、ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置が挙げられる。前記ロータリーアトマイザー式噴霧乾燥装置では、ディスクの回転数を変化させることにより、噴霧する液滴径を調整し、得られる粉末状親水性修飾ポリロタキサンの粒子径を任意に調整することが出来る。
また、前記乾燥工程は、前記噴霧乾燥装置の入口温度を70〜200℃、出口温度を55〜105℃となるようにして行われることが好ましい。
前記噴霧乾燥装置の入口温度が70℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記噴霧乾燥装置の入口温度が200℃を超えると、乾燥の過程で親水性修飾ポリロタキサンが分解し、包接率が低下する場合があり、分解せずに粉末状親水性修飾ポリロタキサンが得られたとしても、保存中に経時的に分解し、修飾シクロデキストリンが遊離するおそれがある。前記噴霧乾燥装置における入口温度は70〜180℃であることがより好ましく、70〜170℃であることがさらに好ましい。
前記噴霧乾燥装置の出口温度が55℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記噴霧乾燥装置の出口温度が105℃を超えると、親水性修飾ポリロタキサンが分解し、包接率が低下する場合があり、分解せずに粉末状親水性修飾ポリロタキサンが得られたとしても、保存中に経時的に分解し、修飾シクロデキストリンが遊離するおそれがある。前記噴霧乾燥装置における出口温度は60〜100℃であることがより好ましく、70〜100℃であることがさらに好ましい。
入口温度は、以下の計算式により便宜上算出することができる。
入口温度=(高温側熱風温度×(高温側熱風の流量/総熱風流量))+(低温側熱風温度×(低温側熱風の流量/総熱風流量))
本発明における乾燥工程において、噴霧乾燥装置の入口より、少なくとも2種の温度の異なる熱風を吹き込む場合の一例を図1に示す。図1(a)は、噴霧乾燥装置の入口上面の模式図であり、図1(b)は噴霧乾燥装置の入口側面の模式図である。図1に示すように、噴霧乾燥装置の入口部10は円柱状であり、円柱上部の円の中心に噴霧ノズル1を有する。親水性修飾ポリロタキサン溶液6は噴霧ノズル1により円錐状に噴霧される。このとき、高温側熱風を入口円柱部の中央部(高温側熱風吹き込み部3)から高温側熱風の吹き込み方向5の方向に吹き込み、低温側熱風を外周部(低温側熱風吹き込み部2)から低温側熱風の吹き込み方向4の方向に吹き込んで乾燥する。
なお、本明細書において前記体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により分析することが出来る。
なお、本明細書において前記包接率とは、PEGへのシクロデキストリンの最大包接量に対するPEGを包接しているシクロデキストリンの包接量の割合であり、PEGとシクロデキストリンの混合比、水性媒体の種類などを変化させることにより、任意に調整することが出来る。また、前記最大包接量とは、PEG鎖の繰り返し単位2つに対し、シクロデキストリンが1つ包接された最密包接状態とした場合のシクロデキストリンの個数をいう。
なお、本明細書においてシクロデキストリン由来の水酸基が修飾され得る最大数とは、修飾する前にポリロタキサンが有していた全水酸基数を意味し、修飾度とは、修飾された水酸基数の全水酸基数に対する比を意味する。前記粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は、DMSO−d6に粉末状親水性修飾ポリロタキサンを溶解し、NMR測定装置(バリアン・テクノロジーズ・ジャパン社製、「VARIAN Mercury−400BB」)により測定し、0.7〜1.3ppmのヒドロキシプロピル基由来の積分値と4.2〜6.2ppmのシクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル基由来の積分値の比較で算出することができる。
(1)PEGのTEMPO酸化による両末端にカルボキシル基を有するPEGの調製
200L容の反応槽内に、水100Lを加え、PEG(重量平均分子量35000)10kg、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシラジカル)100g、臭化ナトリウム1kgを溶解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素濃度5%)5Lを添加し、室温で30分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノールを5L添加して反応を終了させた。50Lの塩化メチレンを用いた分液抽出を3回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した後、減圧留去にて塩化メチレンを除去し、両末端にカルボキシル基を有するPEG10kgを得た。
調製した両末端にカルボキシル基を有するPEG10kgに水325Lを加え、さらにα−シクロデキストリン40kgを加え、70℃まで加熱し溶解させた。攪拌しながら4℃まで冷却し乳液状に析出した擬ポリロタキサン水性分散体を得た。
調製した擬ポリロタキサン水性分散体400kgを、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置(大川原化工機社製、「L−8」)を用いて、入口温度165℃、出口温度90℃にて常圧下で噴霧乾燥し、粉末状擬ポリロタキサン50kgを得た。
500L容の反応槽内で、室温にてジメチルホルムアミド(DMF)170Lにアダマンタンアミン500gを溶解させた後、それを上記粉末状擬ポリロタキサン50kgに添加した後、攪拌した。さらに、BOP試薬(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート)1.3kgをDMF80Lに溶解したものを添加し、攪拌した。その上さらに、ジイソプロピルエチルアミン500mLをDMF80Lに溶解したものを添加し、得られた混合物を常温で一晩攪拌した。
得られた混合物をろ過後、得られた残渣に300Lの熱水(70℃)を加えてよく混ぜ、ろ過する操作を3回繰り返した。得られた残渣を減圧乾燥し、最終的にポリロタキサン30kgを精製した。
500L容の反応槽内に、水180L、水酸化ナトリウム10kg、精製したポリロタキサン30kgを溶解し、プロピレンオキシド60kgを添加した後、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。1mol/LのHCl水溶液で中和した後、水で希釈して精製し、固形分濃度が10重量%の親水性修飾ポリロタキサン水溶液400kgを得た。
ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置(大川原化工機社製)の入口に170℃の熱風を吹き込み、入口温度170℃、出口温度105℃にて、調製した親水性修飾ポリロタキサン水溶液100kgを噴霧乾燥し、体積平均粒子径35μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.3kg(乾燥減量1重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの包接率は23%、遊離修飾シクロデキストリン含有率は0.1重量%、修飾度は0.5であった。
なお、遊離修飾シクロデキストリン含有率とは、遊離修飾シクロデキストリンの粉末状親水性修飾ポリロタキサンに対する重量百分率比を意味し、以下の計算式により算出される。
遊離修飾シクロデキストリン含有率[%]=((粉末状親水性修飾ポリロタキサン中の遊離修飾シクロデキストリンの重量)/(粉末状親水性修飾ポリロタキサンの重量))×100
粉末状親水性修飾ポリロタキサン中の遊離修飾シクロデキストリンの重量は、液体クロマトグラフ分析における絶対検量線法により定量した。
なお、測定には高速液体クロマトグラフ(ウォーターズ社製、「アライアンス2695」)を用いた。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置の入口温度を150℃、出口温度を90℃とした以外は実施例1と同様にして、体積平均粒子径42μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.5kg(乾燥減量1.5重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%、遊離修飾シクロデキストリン含有率は0.1重量%、修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置の入口温度を110℃、出口温度を70℃とした以外は実施例1と同様に、体積平均粒子径26μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.4kg(乾燥減量5重量%)を得た。
得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置の入口に190℃と120℃の熱風を、図1と同様の方法で吹き込み、入口温度を170℃、出口温度を105℃とした以外は実施例1と同様にして、体積平均粒子径33μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.4kg(乾燥減量0.8重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、ノズルアトマイザー式噴霧乾燥装置の入口に160℃と30℃の熱風を、図1と同様の方法で吹き込み、入口温度を90℃、出口温度を55℃とした以外は実施例1と同様にして、体積平均粒子径29μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.4kg(乾燥減量2重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、噴霧乾燥を行う前に、ロズマリン酸(ローズマリー抽出物、三菱化学フーズ社製、「RM−21ベース」)を、親水性修飾ポリロタキサンに対して0.01重量%添加した以外は、実施例1と同様にして、体積平均粒子径35μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.5kg(乾燥減量1重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、噴霧乾燥を行う前に、没食子酸を、親水性修飾ポリロタキサンに対して0.01重量%添加した以外は、実施例1と同様にして、体積平均粒子径35μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.5kg(乾燥減量1重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、噴霧乾燥を行う前に、EDTAを、親水性修飾ポリロタキサンに対して0.1重量%添加した以外は、実施例1と同様にして、体積平均粒子径35μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.5kg(乾燥減量1重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、噴霧乾燥を行う前に、ジエチレントリアミン五酢酸を、親水性修飾ポリロタキサンに対して0.1重量%添加した以外は、実施例1と同様にして、体積平均粒子径35μmの粉末状親水性修飾ポリロタキサン9.5kg(乾燥減量1重量%)を得た。得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリンは検出されなかった。また、得られた粉末状親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、親水性修飾ポリロタキサン水溶液1kgを凍結乾燥(−10〜20℃にて48時間乾燥)した以外は、実施例1と同様にして、塊状の親水性修飾ポリロタキサン95g(乾燥減量5重量%)を得た。得られた塊状の親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%であり、遊離修飾シクロデキストリン含有率は0.1重量%であった。また、得られた塊状の親水性修飾ポリロタキサンの修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、親水性修飾ポリロタキサン水溶液1kgを減圧乾燥機を使用して20℃にて96時間減圧乾燥した以外は、実施例1と同様にして、塊状の親水性修飾ポリロタキサン94g(乾燥減量4重量%)を得た。得られた塊状の親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%、遊離修飾シクロデキストリン含有率は1.5重量%、修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、親水性修飾ポリロタキサン水溶液1kgを減圧乾燥機を使用し60℃にて48時間減圧乾燥した以外は、実施例1と同様にして、塊状の親水性修飾ポリロタキサン94g(乾燥減量3重量%)を得た。得られた塊状の親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%、遊離修飾シクロデキストリン含有率は2重量%、修飾度は0.5であった。
親水性修飾ポリロタキサン水溶液の乾燥において、親水性修飾ポリロタキサン水溶液1kgを熱風乾燥機を使用し、常圧下で60℃にて24時間乾燥した以外は、実施例1と同様にして、塊状の親水性修飾ポリロタキサン94g(乾燥減量2重量%)を得た。得られた塊状の親水性修飾ポリロタキサンについて、実施例1と同様にして測定したところ、包接率は23%、遊離修飾シクロデキストリン含有率は48重量%、修飾度は0.5であった。
実施例および比較例で得られた粉末状または塊状の親水性修飾ポリロタキサンを40℃の恒温槽に保管し、高速液体クロマトグラフ(ウォーターズ社製、「アライアンス2695」)により30日目、および、120日目の遊離修飾シクロデキストリン含有率を測定した。結果を作製直後のものとともに表1に示した。
2 低温側熱風吹き込み部
3 高温側熱風吹き込み部
4 低温側熱風の吹き込み方向
5 高温側熱風の吹き込み方向
6 親水性修飾ポリロタキサン溶液
10 噴霧乾燥装置の入口部
Claims (5)
- シクロデキストリンと、該シクロデキストリンの開口部に串刺し状に貫通して包接されたポリエチレングリコールと、該ポリエチレングリコールの両末端に配置され、シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサンのシクロデキストリンに由来する水酸基の全部または一部を親水性の修飾基で修飾して得られる親水性修飾ポリロタキサン溶液を調製する親水性修飾工程と、
調製した親水性修飾ポリロタキサン溶液を噴霧し、加熱した気流中で乾燥する乾燥工程とを有する
ことを特徴とする粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法。 - ポリエチレングリコールの重量平均分子量が、1000〜50万である請求項1記載の粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法。
- 乾燥工程は噴霧乾燥装置を用いて行い、該噴霧乾燥装置の入口温度が70〜200℃、出口温度が55〜105℃である請求項1または2記載の粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法。
- 乾燥工程は、少なくとも2種の温度の異なる熱風を噴霧乾燥装置の入口に吹き込んで行われる請求項1、2または3記載の粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法。
- 乾燥工程における系の圧力が大気圧以下である請求項1、2、3または4記載の粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法。
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