CN104662066B - 聚轮烷的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种聚轮烷的制造方法，其能够以工业上有利的方法制造具有高包接率的聚轮烷。本发明是一种聚轮烷的制造方法，上述聚轮烷具有环糊精、以穿串状贯通于该环糊精的开口部而被包接的具有由下述式(1)表示的重复结构单元的化合物、和配置在具有由该式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端的防止环糊精脱离的封端基团，其中，该制造方法具有：工序1，其中，在水性介质中将具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物和环糊精混合，得到含有准聚轮烷颗粒的准聚轮烷水性分散体，上述准聚轮烷颗粒是具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物以穿串状被包接于环糊精分子的开口部而成的；和工序2，其中，将由下述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、上述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合，向上述准聚轮烷中的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入封端基团。式(2)中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，X表示卤素原子。

Description

聚轮烷的制造方法
技术领域
本发明涉及聚轮烷的制造方法。
背景技术
交联聚轮烷可以通过对多个在准聚轮烷的两末端导入了封端基团的聚轮烷进行交联而得到。例如，在准聚轮烷由具有聚乙二醇(以下也称为“PEG”)链的化合物(以下也称为“PEG化合物”)和包接该PEG化合物的环糊精构成的情况下，对于所得到的交联聚轮烷而言，被PEG化合物的PEG链以穿串状贯通的环糊精由于所谓的滑轮效应能够沿该PEG链移动，因此即使施加张力也能够通过滑轮效应使该张力均匀地分散。因此，交联聚轮烷具有难以产生裂纹或伤痕等以往的交联聚合物所没有的优异特性。
在专利文献1中公开了一种聚轮烷的制造方法，其中，使PEG链的两末端被羧基化后的羧基化聚乙二醇和α-环糊精溶解于70℃的温水中后，将两者混合、冷却由此制成准聚轮烷水性分散体，对该水性分散体进行冷冻干燥由此制作出准聚轮烷，使所得到的准聚轮烷在二甲基甲酰胺中且存在作为缩合剂的BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、作为催化剂的二异丙基乙胺的条件下与金刚烷胺反应。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-154675号公报
发明内容
发明所要解决的问题
用于制造聚轮烷的准聚轮烷通常通过使PEG化合物和环糊精在水性介质中混合而生成，因此以水性分散体的方式得到。为了高效地且通过化学性稳定的结合在准聚轮烷的两末端导入封端基团从而得到聚轮烷，使PEG链的两末端为羧基、使封端基团为与该羧基反应的基团(例如氨基、羟基等)而进行反应是有效的。
但是，在这样的向准聚轮烷的两末端导入封端基团的反应中，体系内的水分使得反应失活。因此，为了高效地进行反应，需要使反应体系中不存在水或者将反应体系中的水分量控制得极其微量，需要通过利用离心分离、过滤等对准聚轮烷水性分散体进行固液分离后进行干燥处理的方法、或对准聚轮烷水性分散体直接进行干燥处理的方法等来充分地除去水。
在以往的聚轮烷的制造方法中，由于需要通过干燥充分地除去阻碍向PEG链的两末端导入封端基团的反应的水，因此需要非常长的干燥时间。
另外，即使是70℃以下的干燥温度，如果以含水状态长时间进行加热，也会存在环糊精发生游离，包接率下降这样的问题。
此外，通过干燥而得到的准聚轮烷成为块状，在向聚乙二醇的两末端导入封端基团的反应之前，需要通过粉碎、分级等制成粉末状，存在工序变得繁杂这样的问题。
本发明的目的在于提供一种聚轮烷的制造方法，其能够以工业上有利的方法制造具有高包接率的聚轮烷。
用于解决问题的手段
本发明是一种聚轮烷的制造方法，上述聚轮烷具有环糊精、以穿串状贯通于该环糊精的开口部而被包接的具有由下述式(1)表示的重复结构单元的化合物、和配置在具有以该式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端的防止环糊精脱离的封端基团，其中，该制造方法具有下述工序：工序1，其中，在水性介质中将具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物和环糊精混合，得到含有准聚轮烷颗粒的准聚轮烷水性分散体，上述准聚轮烷颗粒是具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物以穿串状被包接于环糊精分子的开口部而成的；和工序2，其中，将由下述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、上述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合，向上述准聚轮烷中的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入封端基团。
[化1]
[化2]
式(2)中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，X表示卤素原子。
以下详细描述本发明。
本发明人发现，通过使由上述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、准聚轮烷水性分散体和封端剂混合并反应的方法，在上述准聚轮烷中的聚乙二醇链的两末端导入封端基团，由此在不用对准聚轮烷水性分散体进行干燥的情况下能够工业上有利地制造出具有高包接率的聚轮烷，从而完成了本发明。
本发明的聚轮烷的制造方法具有工序1，其中，在水性介质中将具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物和环糊精混合，得到含有准聚轮烷颗粒的准聚轮烷水性分散体，上述准聚轮烷颗粒是具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物以穿串状被包接于环糊精分子的开口部而成的。
具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物的重均分子量优选为1000～50万、更优选为1万～30万、进一步优选为1万～10万。具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物的重均分子量小于1000时，有时所得到的聚轮烷进行交联而得到的交联聚轮烷不能充分地发挥难以产生裂纹或伤痕等特性。具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物的重均分子量超过50万时，有时准聚轮烷水性分散体的流动性低，在工序2中难以搅拌混合均匀。
需要说明的是，在本说明书中，上述重均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)进行测定并根据聚乙二醇换算而求得的值。作为通过GPC测定基于聚乙二醇换算的重均分子量时的色谱柱，可以举出例如TSKgel SuperAWM-H(Tosoh公司制)等。
具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物优选在两末端具有反应性基团。上述反应性基团可以通过以往公知的方法向具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入。
上述反应性基团可以根据所采用的封端基团的种类而适当变更，没有特别限定，可以举出例如羟基、氨基、羧基、硫醇基等，其中优选为羧基。进一步，优选两端基均为羟基、羧基、氨基中的任一种；更优选两端基均为羧基。
作为向具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入羧基的方法，可以举出例如使用TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基)和次氯酸钠使聚乙二醇的两末端氧化的方法等。
在上述工序1中，具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精的质量比(具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物：环糊精)优选为1：2～1：5、更优选为1：2.5～1：4.5、进一步优选为1：3～1：4。环糊精的质量小于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的质量的2倍时，有时包接具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的环糊精的个数(包接量)降低。即使环糊精的质量超过具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的质量的5倍，包接量也不会太增加，是不经济的。
作为上述环糊精，可以举出例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和它们的衍生物等。其中，从包接性的观点出发，优选为α-环糊精。这些环糊精可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为上述水性介质，可以举出例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、四氢呋喃等水性有机溶剂、这些水性有机溶剂与水的混合溶剂、水等。其中，优选为水性有机溶剂与水的混合溶剂或水；从包接性的观点出发，更优选为水。
作为上述工序1中的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精的混合条件，将两者添加在上述水性介质中进行混合即可，优选使具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物和环糊精溶解于水性介质。具体而言，通常加热至50～100℃、优选为60～90℃、更优选为70～80℃使其溶解由此可以得到几乎透明的混合溶液。
将所得到的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精的混合溶液冷却，由此由具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物和环糊精构成的准聚轮烷颗粒析出，得到大致白色状的准聚轮烷水性分散体。
将上述混合溶液冷却时，一边使混合溶液流动一边连续地或间歇地进行冷却使准聚轮烷颗粒析出，由此可以得到流动性良好、流动性不会随时间而降低的准聚轮烷水性分散体。通过使用这种准聚轮烷水性分散体，在工序2中能够搅拌混合均匀，能够容易地完成封端反应。
需要说明的是，将上述混合溶液冷却时，在静置下进行冷却使准聚轮烷颗粒析出的情况下，会得到流动性极低的糊状或膏状、或者无流动性的凝胶状准聚轮烷水性分散体。即使是以糊状或膏状得到的准聚轮烷水性分散体也会随着时间推移而失去流动性，因此优选在工序2之前通过在适当条件下进行搅拌、混合等，预先赋予流动性。
将上述混合溶液冷却时，冷却后的到达温度优选为0～30℃、更优选为1～20℃、进一步优选为1～15℃。冷却至低于0℃的情况下，有时通过冷冻等得到的准聚轮烷水性分散体的流动性会降低。超过30℃的情况下，有时准聚轮烷颗粒不会充分析出。
将上述混合溶液冷却时的冷却速度优选为0.01～30℃/分钟、更优选为0.05～20℃/分钟、进一步优选为0.05～10℃/分钟。将上述混合溶液冷却时的冷却速度小于0.01℃/分钟时，有时析出的准聚轮烷颗粒变得过于微细，因此所得到的准聚轮烷水性分散体的流动性降低，难以进行工序2中的搅拌混合。将上述混合溶液冷却时的冷却速度超过30℃/分钟时，有时准聚轮烷颗粒增大，因而工序2中的反应率降低，聚轮烷的产率降低。
如上所述，为了使准聚轮烷颗粒完全析出，还可以间歇地进行冷却，另外，还可以通过在冷却过程中改变冷却速度、上述混合溶液的搅拌条件等使上述混合溶液的流动状态变化。
将上述混合溶液冷却，达到所期望的温度后，使所得到的准聚轮烷水性分散体保持流动状态的时间通常为几秒～一周、优选为几小时～三天。
将上述混合溶液冷却时，作为使混合溶液流动的方法，可以使用利用搅拌叶片的搅拌、超声波照射等以往公知的方法。
使混合溶液流动的程度没有特别限定，可以从通过缓慢的搅拌使得混合溶液稍微流动的程度到利用均质器等进行强搅拌而形成剧烈的流动状态的程度之间任意选择，但在过于微弱的流动状态下有时析出的准聚轮烷颗粒增大，因此工序2中的反应率降低导致聚轮烷的产率降低，在过于剧烈的流动状态下有时析出的准聚轮烷颗粒变得过于微细，所得到的准聚轮烷水性分散体的流动性降低，因此难以进行工序2中的搅拌混合。
另一方面，在不使混合溶液流动的状态下进行冷却的情况下，会形成流动性极低或无流动性的凝胶状准聚轮烷水性分散体。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径因冷却速度、冷却后的到达温度、进行冷却时的混合溶液的流动状态等而变化，从准聚轮烷水性分散体的流动性、分散稳定性的观点出发，优选为1～200μm、更优选为1～100μm、进一步优选为1～50μm。准聚轮烷颗粒的体积平均粒径小于1μm时，有时分散体的流动性降低或不表现出流动性，因此难以进行工序2中的搅拌混合。准聚轮烷颗粒的体积平均粒径超过200μm时，有时工序2中的反应率降低导致聚轮烷的产率降低。
需要说明的是，在本说明书中，上述准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径可以通过激光衍射式粒度分布测定装置进行分析。
准聚轮烷在上述工序1中所得到的准聚轮烷水性分散体中所占的浓度(以下也将准聚轮烷在准聚轮烷水性分散体所占的浓度称为“准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度”)优选为5～25质量％、更优选为5～20质量％、进一步优选为10～20质量％。上述准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度低于5质量％时，是不经济的。上述准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度超过25质量％时，有时准聚轮烷水性分散体的流动性降低。
本发明的聚轮烷的制造方法具有工序2，其中，将由上述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、上述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合，向上述准聚轮烷中的具有由上述式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入封端基团。
通过使由上述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、上述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合并反应，由此不仅不需要以往所进行的干燥工序，而且能够避免在干燥工序中发生环糊精的游离，因此可以得到具有高包接率的聚轮烷。另外，能够避免干燥工序所导致的准聚轮烷的块状化，不需要粉碎、分级等，因此能够通过更简便的工艺制造包接率高的聚轮烷。
在由上述式(2)表示的三嗪化合物中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基。
作为以R1和R2表示的碳原子数为1～4的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；作为碳原子数为6～8的芳基，可以举出例如苯基、甲苯基、二甲苯基等。
在由上述式(2)表示的三嗪化合物中，X表示卤素原子。
作为上述卤素原子，可以举出例如氟、氯、溴、碘等。其中，从容易合成出发，优选为氯。
作为由上述式(2)表示的三嗪化合物，可以举出例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二异丙氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二正丁氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪等。其中，优选容易合成的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪；更优选2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。这些三嗪化合物可以以工业原料的方式获得，但通常可以通过使氰脲酰氯和相对应的醇在碳酸钾(或碳酸氢钠等)和相转移催化剂存在下反应来制造得到。
由上述式(2)表示的三嗪化合物的使用量可以根据具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的端基的种类、封端剂的种类等适当选择，相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数，优选为0.7～50倍摩尔、更优选为0.9～50倍摩尔、进一步优选为1.5～40倍摩尔。由上述式(2)表示的三嗪化合物的使用量少于0.7倍摩尔的情况下，有可能不会使缩合反应完成而导致聚轮烷的产率降低。即使使用相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数超过50倍摩尔的由上述式(2)表示的三嗪化合物，也不会得到更好的效果，是不经济的。
作为上述具有至少一个叔氨基的化合物，可以举出例如由下述式(3)表示的吗啉化合物、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吲哚啉、N-甲基异吲哚啉、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基异丙胺、N,N-二甲基环己胺、N,N-二异丙基甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺等脂肪族叔胺；N,N,N’,N’-四甲基丙二胺、N,N,N’,N’-四甲基丁二胺、1,4-二甲基哌嗪、1,4-二乙基哌嗪等脂肪族叔二胺；吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二乙基苄胺、N-甲基吲哚、N-甲基异吲哚、N-甲基吡咯、吲哚嗪、N-甲基咔唑等芳香族叔胺；芳香族叔二胺等。
[化3]
式(3)中，R3表示碳原子数为1～4的烷基。
作为由R3表示的碳原子数为1～4的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
这些具有至少一个叔氨基的化合物之中，从工业上容易获得、可以以高收率得到聚轮烷的观点出发，优选由上述式(3)表示的吗啉化合物、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二甲基哌嗪；更优选式(3)中R3为甲基的N-甲基吗啉。
在上述工序2中，上述具有至少一个叔氨基的化合物的使用量相对于由上述式(2)表示的三嗪化合物1摩尔优选为0.1～3摩尔、更优选为0.5～2摩尔、进一步优选0.7～1.5摩尔。上述具有至少一个叔氨基的化合物的使用量相对于由式(2)表示的三嗪化合物1摩尔而少于0.1摩尔的情况下，有可能缩合反应无法完成。即使使用相对于由式(2)表示的三嗪化合物1摩尔而超过3摩尔的上述具有至少一个叔氨基的化合物也不能得到更好的效果，是不经济的。
在上述工序2中，对由上述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、准聚轮烷水性分散体和封端剂进行混合的方法没有特别限定，可以在上述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体中直接添加封端剂、由式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物并进行混合，也可以分散或溶解在水、溶剂等中后再添加。另外，可以分别单独添加封端剂、由式(2)表示的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物，也可以预先混合后添加到准聚轮烷水性分散体中。
在上述工序2中，准聚轮烷水性分散体、封端剂、由式(2)表示的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物的混合顺序没有特别限定，将由式(2)表示的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物添加在准聚轮烷水性分散体中，使具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端活性酯化后，一并或者间歇地或连续地将封端剂添加在水性分散体中，这样的方法由于容易以高产率得到聚轮烷因此优选。
另外，上述工序2可以具有：工序2-1，其中，使由式(2)表示的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物混合并反应，得到由下述式(4)表示的季铵盐；和工序2-2，其中，将所得到的由式(4)表示的季铵盐、工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合。
[化4]
式(4)中，E是具有一个或两个叔氨基的有机基团，并且是通过上述叔氨基的氮原子与三嗪环键合的一价或二价有机基团；在E具有一个叔氨基的情况下n为1，在E具有两个叔氨基的情况下n为2，R1和R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，a为1或2、且在n为1的情况下a为1，Z-(n/a)表示(n/a)价的平衡阴离子。
由上述式(4)表示的季铵盐在分子中具有一个或两个如下化学结构：即三嗪环键合于季氮原子上而成的化学结构；上述三嗪环是4位和6位被烷氧基或芳氧基取代后的1,3,5-三嗪环，其具有在2位与季氮原子键合的化学结构。
上述季氮原子上键合有三嗪环和其它三个碳原子(通过双键与碳原子键合的情况下为两个碳原子)，这些碳原子可以相互被包含在其它三个有机基团中，也可以被包含在一个或两个有机基团中。
在由上述式(4)表示的季铵盐中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基。
作为由R1和R2表示的碳原子数为1～4的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；作为碳原子数为6～8的芳基，可以举出例如苯基、甲苯基、二甲苯基等。
由上述式(4)表示的季铵盐之中，优选为R1和R2分别为甲基、乙基或苯基的季铵盐。
在上述式(4)中，在E具有一个叔氨基的情况下n为1，在E具有两个叔氨基的情况下n为2，a为1或2、且在n为1的情况下a为1，Z-(n/a)为(n/a)价、即一价或二价的平衡阴离子。
在上述式(4)中，作为以Z-(n/a)表示的一价或二价平衡阴离子，可以举出例如卤化物离子、高氯酸根离子、四氟化硼阴离子、硫酸根阴离子、碳酸根阴离子等。作为上述卤化物离子，可以举出例如氟化物离子、氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子等。在上述式(4)中，n为2且平衡阴离子为一价的情况下，a为2，此时两个平衡阴离子可以分别为不同种类。
由上述式(4)表示的季铵盐可以通过公知的方法制造。例如，Z为氯化物离子的由上述式(4)表示的季铵盐可以通过使式(2)中的X为氯原子的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物在有机溶剂中反应并对析出的结晶进行过滤来制造。
另外，Z为高氯酸根阴离子的由上述式(4)表示的季铵盐可以通过在使式(2)中的X为氯原子的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物在有机溶剂中反应时同时添加高氯酸钠来制造。
此外，Z为四氟化硼阴离子的由上述式(4)表示的季铵盐可以通过在使式(2)中的X为氯原子的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物在有机溶剂中反应时同时添加四氟硼酸钠来制造。
需要说明的是，使用高氯酸钠和四氟硼酸钠的情况下，副产物生成氯化钠，在产物的过滤工序中产物中含有该氯化钠，但在本发明中，反应体系中混合存在氯化钠也没有影响。
作为由上述式(4)表示的季铵盐，具体而言可以举出例如1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基哌啶鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基哌啶鎓高氯酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基哌啶鎓四氟硼酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓高氯酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓四氟硼酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基吡咯烷鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基吡咯烷鎓高氯酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基吡咯烷鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基吡咯烷鎓高氯酸盐、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基吡咯烷鎓四氟硼酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)三乙基铵高氯酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)三乙基铵四氟硼酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基环己基铵高氯酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基环己基铵四氟硼酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸盐、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸盐、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基铵高氯酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基铵四氟硼酸盐、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基铵高氯酸盐、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基铵四氟硼酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苄基铵高氯酸盐、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苄基铵四氟硼酸盐、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苄基铵高氯酸盐、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苄基铵四氟硼酸盐、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二氯化物、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二高氯酸盐、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二(四氟硼酸盐)、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二氯化物、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二高氯酸盐、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二(四氟硼酸盐)、1,4-二(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二氯化物、1,4-二(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二高氯酸盐、1,4-二(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二(四氟硼酸盐)、1,4-二(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二氯化物、1,4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌嗪二高氯酸盐、由下述式(5)表示的季铵盐等。其中，从容易合成的观点出发，优选由下述式(5)表示的季铵盐。
[化5]
式(5)中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，R4为碳原子数为1～4的烷基，X表示卤素原子。
在上述式(5)中，作为由R1和R2表示的碳原子数为1～4的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
在上述式(5)中，作为由R1和R2表示的碳原子数为6～8的芳基，可以举出例如苯基、甲苯基、二甲苯基等。
在上述式(5)中，作为由R4表示的碳原子数为1～4的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
由上述式(5)表示的季铵盐之中，从容易得到高包接率的观点出发，由R1和R2表示的碳原子数为1～4的烷基优选为甲基或乙基，碳原子数为6～8芳基优选为苯基，由R4表示的碳原子数为1～4的烷基优选为甲基或乙基。
作为由上述式(5)表示的季铵盐，具体而言，可以举出例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓高氯酸盐、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吗啉鎓四氟硼酸盐等。
由上述式(4)表示的季铵盐的使用量可以根据具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的端基的种类、封端剂的种类等适当选择，相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数优选为0.7～50倍摩尔、更优选为0.9～50倍摩尔、进一步优选为1.5～40倍摩尔。由上述式(4)表示的季铵盐的使用量少于0.7倍摩尔的情况下，有可能缩合反应无法完成而导致聚轮烷的产率降低。即使使用相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数而超过50倍摩尔的由上述式(4)表示的季铵盐也不能得到更好的效果，是不经济的。
在上述工序2-2中，将准聚轮烷水性分散体、封端剂和由式(4)表示的季铵盐混合的方法没有特别限定，可以在上述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体中直接添加封端剂和上述工序2-1中得到的由式(4)表示的季铵盐并进行混合，也可以分散或溶解水、溶剂等中后再添加。另外，可以分别单独添加封端剂和由式(4)表示的季铵盐，也可以预先混合后添加到准聚轮烷水性分散体中。
在上述工序2-2中，封端剂和由式(4)表示的季铵盐的添加顺序没有特别限定，将上述工序2-1中得到的由式(4)表示的季铵盐添加到准聚轮烷水性分散体中，将具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端活性酯化后，一并或者间歇地或连续地将封端剂添加在水性分散体中，这样的方法容易以高产率得到聚轮烷，因此优选。
在上述工序2-2中，为了使反应顺利地进行，优选进一步添加上述具有至少一个叔氨基的化合物作为催化剂、更优选添加由上述式(3)表示的吗啉化合物。
在上述工序2-2中，上述具有至少一个叔氨基的化合物的使用量相对于由上述式(4)表示的季铵盐1摩尔优选为0.01～3摩尔、更优选为0.05～2摩尔、进一步优选为0.1～1摩尔。上述具有至少一个叔氨基的化合物的使用量相对于由上述式(4)表示的季铵盐1摩尔小于0.01摩尔的情况下，有可能缩合反应无法完成。即使使用相对于由上述式(4)表示的季铵盐1摩尔而超过3摩尔的上述具有至少一个叔氨基的化合物也不会得到更好的效果，是不经济的。
作为上述封端剂，只要是含有下述反应性基团和下述封端基团的化合物就没有特别限定，该反应性基团与具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的端基反应，该封端基团在不会使所得到的聚轮烷的环糊精从穿串状的包接状态解放开的情况下对环糊精进行封端，可以根据具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的端基的种类适当选择。例如，具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的端基为羧基的情况下，作为封端剂的反应性基团，优选为氨基或羟基。
作为封端剂的封端基团，可以举出例如二硝基苯基、金刚烷基、蒽基、三苯甲基、环糊精类、荧光素类、芘类及它们的衍生物基团等。
作为上述封端剂，具体而言可以举出例如2,4-二硝基苯胺、1-金刚烷胺及其盐、1-羟基金刚烷、1-氨基蒽等，从反应性和化学结合稳定性的观点出发，优选为1-金刚烷胺、或金刚烷胺盐酸盐等金刚烷胺盐。
上述封端剂的使用量取决于向准聚轮烷中的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入封端基团的反应条件等，相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数优选为1～50倍摩尔、更优选为2～50倍摩尔、进一步优选为2～40倍摩尔。封端剂的使用量小于1倍摩尔的情况下，有可能封端基团的导入不充分因而聚轮烷的产率降低。即使使用相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数而超过50倍摩尔的上述封端剂也不能得到更好的效果，是不经济的。
上述工序2中的温度优选为5～80℃、更优选为10～80℃、进一步优选为20～80℃。上述温度低于5℃时，有时封端基团的导入不充分。上述温度超过80℃时，有可能准聚轮烷中的环糊精发生游离，包接率降低。
封端基团的导入通常可以在大气圧下实施，但也可以在减压、常圧、加圧任一状态下进行。
上述工序2中的时间取决于条件，但通常在1～20小时能够完成封端基团的导入。另外，工序2的时间过短时，有可能向具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端导入封端基团不充分，聚轮烷的产率降低。
在本发明中，工序1中得到的准聚轮烷水性分散体可以以其原有的固体成分浓度与封端剂、和由式(2)表示的三嗪化合物及具有至少一个叔氨基的化合物或者将由式(2)表示的三嗪化合物及具有至少一个叔氨基的化合物进行混合而得到的由式(4)表示的季铵盐混合并反应。另外，也可以在与封端剂和由式(2)表示的三嗪化合物及具有至少一个叔氨基的化合物或者将由式(2)表示的三嗪化合物及具有至少一个叔氨基的化合物进行混合而得到的由式(4)表示的季铵盐进行混合反应之前，在准聚轮烷水性分散体中添加水性介质进行稀释、或者通过离心分离、过滤等对准聚轮烷水性分散体进行浓缩，由此调整成所期望的固体成分浓度。
上述工序2中的准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度优选为5～40质量％、更优选为5～35质量％、进一步优选为10～30质量％。上述准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度小于5质量％时，是不经济的。上述准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度超过40质量％时，有可能难以进行工序2中的搅拌混合均匀，封端基团的导入无法完成。
需要说明的是，对准聚轮烷水性分散体进行加热由此将水性介质除去、浓缩或干燥的情况下，有时环糊精发生游离，包接率降低。
在本发明的聚轮烷的制造方法中，上述工序2优选在无机盐和/或水性有机溶剂存在下实施。通过在无机盐和/或水性有机溶剂存在下实施，在工序2中的反应过程中环糊精的游离进一步被抑制，能够工业上有利地制造具有高包接率的聚轮烷。
上述无机盐和/或上述水性有机溶剂可以在工序1、工序2的任一个阶段中混合，在工序2中，可以在使准聚轮烷水性分散体、封端剂、由式(2)表示的三嗪化合物及具有至少一个叔氨基的化合物或者将由式(2)表示的三嗪化合物及具有至少一个叔氨基的化合物进行混合而得到的由式(4)表示的季铵盐、和无机盐和/或水性有机溶剂混合后的状态下进行反应。从更高效地得到具有高包接率的聚轮烷的观点出发，优选在工序2中混合无机盐和/或水性有机溶剂。
作为上述无机盐，可以举出例如硫酸钾、硫酸钠、硝酸钾、硝酸钠、氯化钾、氯化钠、磷酸一氢二钾、磷酸二氢钠等无机酸的碱金属盐；氯化钙等无机酸的碱土金属盐；硫酸镁、硫酸铝、氯化铝等。这些无机盐可以单独使用，也可以组合使用两种以上。
上述无机盐之中，从高效地抑制环糊精的游离的观点出发，优选氯化钾、氯化钠、硫酸钾、硫酸钠；更优选氯化钠、硫酸钠。
上述无机盐的使用量没有特别限定，可以根据所使用的封端剂、由式(2)表示的三嗪化合物或由式(4)表示的季铵盐、具有至少一个叔氨基的化合物的种类等适当选择。工序2中的无机盐相对于水性介质整体和无机盐的总质量的浓度优选为1质量％以上、更优选为10质量％以上。上述无机盐的浓度小于1质量％的情况下，有时不能抑制环糊精的游离。
另外，上述无机盐的浓度优选为工序2中的温度条件下的无机盐的饱和浓度以下。即使使用超过工序2中的温度条件下的无机盐的饱和浓度的无机盐也不能得到更好的效果，是不经济的。
需要说明的是，“水性介质整体”是指在与无机盐一同使用水性有机溶剂的情况下包括该水性有机溶剂的水性介质。
作为在工序2中优选存在的水性有机溶剂没有特别限定，可以举出在上述工序1中作为水性介质所例示出的水性有机溶剂等。这些水性有机溶剂可以单独使用，也可以组合使用两种以上。
上述水性有机溶剂之中，从高效地抑制环糊精的游离的观点出发，优选为25℃的环糊精的溶解度相对于水性有机溶剂100g为10g以下的水性有机溶剂；更优选为二甲基乙酰胺、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃。
上述水性有机溶剂的使用量没有特别限定，可以根据所使用的封端剂、由式(2)表示的三嗪化合物或由式(4)表示的季铵盐、具有至少一个叔氨基的化合物的种类等适当选择。工序2中的水性有机溶剂相对于水性介质整体的质量的浓度优选为5～95质量％、更优选为10～90质量％、进一步优选为20～80质量％。水性有机溶剂相对于水性介质整体的质量的浓度小于5质量％时，有时环糊精容易发生游离；即使使用超过95质量％的水性有机溶剂也不能得到更好的效果，是不经济的。
虽然包接率取决于所得到的聚轮烷或交联聚轮烷的用途、使用目的，但根据本发明的聚轮烷的制造方法，可以使该聚轮烷的包接率为6～60％。上述包接率小于6％时，有时不会表现出滑轮效应。上述包接率超过60％时，作为环状分子的环糊精配置得过密，有时会导致环糊精的活动性降低。为了使环糊精表现出适当的活动性，包接率优选为15～40％、更优选为20～40％。
需要说明的是，在本说明书中，上述包接率是指包接具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的环糊精的包接量相对于环糊精对具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的最大包接量的比例，可以通过改变具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精的混合比、水性介质的种类等任意地进行调整。另外，上述最大包接量是指相对于两个由式(1)表示的重复单元而由一个环糊精包接而成的最密包接状态时的环糊精的个数。
上述包接率可以通过1H-NMR进行测定。具体而言，可以将在准聚轮烷的两末端导入了封端基团的聚轮烷溶解在DMSO-d6中，利用NMR测定装置(例如，Varian TechnologiesJapan公司制，“VARIAN Mercury-400BB”等)来进行测定，包接率可以通过对4～6ppm的来源于环糊精的积分值和3～4ppm的环糊精以及具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的积分值进行比较来算出。
发明效果
根据本发明，可以提供一种聚轮烷的制造方法，其可以通过工业上有利的方法制造具有高包接率的聚轮烷。
具体实施方式
以下举出实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不仅限于这些实施例。以下，关于将PEG氧化来制造在PEG链的两末端具有羧基的化合物的方法，参考国际公开第05/052026号小册子所记载的方法进行。
(制造例1)
在容量为1L烧瓶内，将PEG(重均分子量35000)100g、TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基)1g、溴化钠10g溶解于1L水中。接着，添加次氯酸钠水溶液(有效氯浓度为5％)50mL，在室温下搅拌30分钟。为了使多余的次氯酸钠分解，添加50mL乙醇使反应结束。
利用分液漏斗重复进行三次使用500mL二氯甲烷的萃取，分离有机层后，利用蒸发器蒸馏除去二氯甲烷，溶解于2L的温热乙醇中后，在冰箱(-4℃)中静置一晚，使在PEG链的两末端具有羧基的化合物析出，回收并进行减压干燥，由此得到100g在PEG链的两末端具有羧基的化合物。
(制造例2)
在容量为1L烧瓶内，将高分子量PEG(重均分子量10万)100g、TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基)1g、溴化钠10g溶解于1L水中。接着，添加次氯酸钠水溶液(有效氯浓度5％)50mL，在室温下搅拌30分钟。为了使多余的次氯酸钠分解，添加50mL乙醇使反应结束。
利用分液漏斗重复进行三次使用500mL二氯甲烷的萃取，分离有机层后，利用蒸发器蒸馏除去二氯甲烷，溶解于2L的温热乙醇中后，在冰箱(-4℃)中静置一晚，使在PEG链的两末端具有羧基的化合物析出，回收并进行减压干燥，由此得到100g在PEG链的两末端具有羧基的化合物。
(实施例1)
(1)准聚轮烷水性分散体的制备
在带有搅拌机的容量为1L的烧瓶内，加入650mL水，然后将由制造例1的方法制备的在PEG链的两末端具有羧基的化合物20g和α-环糊精80g加热至70℃，使其溶解。
使用搅拌叶片以700rpm的转速进行搅拌，同时以0.4℃/分钟的冷却速度冷却至5℃，进而在相同温度下继续搅拌10小时，由此得到流动性良好的乳液状准聚轮烷水性分散体(固体成分浓度13.3质量％)。
使用激光衍射式粒径测定装置进行测定，结果为，准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为10μm。
(2)准聚轮烷的封端
一边使用搅拌叶片以700rpm的转速进行搅拌，一边在所制备的准聚轮烷水性分散体750g(固体成分浓度13.3质量％)中添加作为封端剂的金刚烷胺盐酸盐5.1g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为20倍摩尔)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪4.8g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为20倍摩尔)、N-甲基吗啉3.5g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为1.27倍摩尔)，升温至60℃，在相同温度下保持该温度4小时，进行反应。对所得到的混合物进行离心分离，除去上清液后在所得到的含液饼状的聚轮烷中添加300g水并在搅拌下升温至70℃，在相同温度下搅拌60分钟，再次进行离心分离，除去上清液。进一步反复进行两次该清洗操作，对所得到的含液饼状的纯化聚轮烷进行冷冻干燥(在-10～20℃下干燥48小时)，得到36g聚轮烷。
(实施例2)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的添加量设定为2.4g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为10倍摩尔)，除此以外与实施例1同样地进行，得到18g聚轮烷。
(实施例3)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的添加量设定为0.17g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为0.7倍摩尔)、将N-甲基吗啉的添加量设定为0.25g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为2.55倍摩尔)，除此以外与实施例1同样地进行，得到16g聚轮烷。
(实施例4)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将N-甲基吗啉的添加量设定为5.5g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为2倍摩尔)，除此以外与实施例1同样地进行，得到20g聚轮烷。
(实施例5)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的添加量设定为14.4g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为60倍摩尔)、将N-甲基吗啉的添加量设定为12.6g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为1.5倍摩尔)，除此以外与实施例1同样地进行，得到42g聚轮烷。
(实施例6)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将金刚烷胺盐酸盐的添加量设定为10.2g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的添加量设定为9.6g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、将N-甲基吗啉的添加量设定为7.0g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为1.27倍摩尔)，将反应温度设定为80℃，除此以外与实施例1同样地进行，得到42g聚轮烷。
(实施例7)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，进一步添加氯化钠245g(相对于“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”和“(2)准聚轮烷的封端”的总加入量，浓度为24.0质量％)进行反应，除此以外与实施例6同样地进行，得到58g聚轮烷。
(实施例8)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，进一步添加硫酸钠100g(相对于“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”和“(2)准聚轮烷的封端”的总加入量，浓度为11.6质量％)进行反应，除此以外与实施例1同样地进行，得到52g聚轮烷。
(实施例9)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，对所得到的准聚轮烷水性分散体进行离心分离，除去上清液，按照准聚轮烷在准聚轮烷水性分散体中所占的浓度(固体成分浓度)为30质量％的方式向所得到的含液饼状的准聚轮烷添加水，进行搅拌、混合而制成固体成分浓度为30质量％的准聚轮烷水性分散体330g，在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用准聚轮烷水性分散体330g(固体成分浓度30质量％)代替准聚轮烷水性分散体750g(固体成分浓度13.3质量％)，除此以外与实施例1同样地进行，得到41g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为11μm。
(实施例10)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，对所得到的准聚轮烷水性分散体进行离心分离，除去上清液，按照准聚轮烷在准聚轮烷水性分散体中所占的浓度(固体成分浓度)为25质量％、丙酮与水的质量比为1：1的方式，向所得到的含液饼状的准聚轮烷中添加水和丙酮，进行搅拌、混合而制成固体成分浓度为25质量％的准聚轮烷水性分散体400g，在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用准聚轮烷水性分散体400g(固体成分浓度25质量％)代替准聚轮烷水性分散体750g(固体成分浓度13.3质量％)，除此以外与实施例1同样地进行，得到48g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为11μm。
(实施例11)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将金刚烷胺盐酸盐的添加量设定为0.31g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为1.2倍摩尔)、将N-甲基吗啉的添加量设定为2.8g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为等倍摩尔)，除此以外与实施例10同样地进行，得到40g聚轮烷。
(实施例12)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，向所得到的含液饼状的准聚轮烷添加水和二甲基乙酰胺代替水和丙酮，除此以外与实施例10同样地进行，得到48g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为11μm。
(实施例13)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，使用由制造例2的方法制备的在PEG链的两末端具有羧基的化合物代替由制造例1的方法制备的在PEG链的两末端具有羧基的化合物，在“(2)准聚轮烷的封端”中，将金刚烷胺盐酸盐的添加量设定为3.5g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的添加量设定为3.5g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、将N-甲基吗啉的添加量设定为2.5g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为1.25倍摩尔)，除此以外与实施例6同样地进行，得到42g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为12μm。
(实施例14)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，添加1-羟基金刚烷5.1g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为30倍摩尔)代替金刚烷胺盐酸盐作为封端剂，除此以外与实施例10同样地进行，得到26g聚轮烷。
(实施例15)
(1)准聚轮烷水性分散体的制备
与实施例1同样地进行，得到流动性良好的乳液状准聚轮烷水性分散体(固体成分浓度13.3质量％)。
使用激光衍射式粒径测定装置进行测定，结果为，准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为10μm。
(2)准聚轮烷的封端
一边使用搅拌叶片以700rpm的转速进行搅拌，一边向所制备的准聚轮烷水性分散体750g(固体成分浓度13.3质量％)中添加作为封端剂的金刚烷胺盐酸盐5.1g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为20倍摩尔)、预先使2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪4.8g和N-甲基吗啉2.8g混合并反应而得到的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物7.6g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为20倍摩尔)，升温至60℃，在相同温度下保持该温度4小时，进行反应。对所得到的混合物进行离心分离，除去上清液后向所得到的含液饼状聚轮烷中添加300g水，在搅拌下升温至70℃，在相同温度下搅拌60分钟，再次进行离心分离，除去上清液。进一步反复进行两次该清洗操作，对所得到的含液饼状的纯化聚轮烷进行冷冻干燥(在-10～20℃干燥48小时)，得到14g聚轮烷。
(实施例16)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将金刚烷胺盐酸盐的添加量设定为10.2g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物的添加量设定为15.2g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)，除此以外与实施例15同样地进行，得到18g聚轮烷。
(实施例17)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物的添加量设定为0.27g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为0.7倍摩尔)，除此以外与实施例16同样地进行，得到15g聚轮烷。
(实施例18)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，进一步添加N-甲基吗啉0.7g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.25倍摩尔)，除此以外与实施例15同样地进行，得到39g聚轮烷。
(实施例19)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，进一步添加N-甲基吗啉1.4g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.25倍摩尔)，除此以外与实施例16同样地进行，得到50g聚轮烷。
(实施例20)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物的添加量设定为3.8g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为10倍摩尔)、并且将进一步添加的N-甲基吗啉的添加量设定为0.35g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.25倍摩尔)，除此以外与实施例18同样地进行，得到20g聚轮烷。
(实施例21)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，进一步添加N-甲基吗啉2.8g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.5倍摩尔)，除此以外与实施例16同样地进行，得到42g聚轮烷。
(实施例22)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将进一步添加的N-甲基吗啉的添加量设定为2.8g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为等倍摩尔)，除此以外与实施例18同样地进行，得到20g聚轮烷。
(实施例23)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，进一步添加氯化钠245g(相对于“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”的总加入量，浓度为24.6质量％)，在“(2)准聚轮烷的封端”中，将反应温度设定为80℃，除此以外与实施例19同样地进行，得到58g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为10μm。
(实施例24)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，进一步添加硫酸钠100g(相对于“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”的总加入量，浓度为11.8质量％)，除此以外与实施例18同样地进行，得到52g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为10μm。
(实施例25)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，对所得到的准聚轮烷水性分散体进行离心分离，除去上清液，按照准聚轮烷在准聚轮烷水性分散体中所占的浓度(固体成分浓度)为30质量％的方式向所得到的含液饼状的准聚轮烷添加水，进行搅拌、混合而制成固体成分浓度30质量％的准聚轮烷水性分散体330g，在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用准聚轮烷水性分散体330g(固体成分浓度30质量％)代替准聚轮烷水性分散体750g(固体成分浓度13.3质量％)，除此以外与实施例18同样地进行，得到41g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为11μm。
(实施例26)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，对所得到的准聚轮烷水性分散体进行离心分离，除去上清液，按照准聚轮烷在准聚轮烷水性分散体中所占的浓度(固体成分浓度)为25质量％、丙酮与水的质量比为1：1的方式，向所得到的含液饼状的准聚轮烷添加水和丙酮，进行搅拌、混合而制成固体成分浓度25质量％的准聚轮烷水性分散体400g，在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用准聚轮烷水性分散体400g(固体成分浓度25质量％)代替准聚轮烷水性分散体750g(固体成分浓度13.3质量％)，除此以外与实施例18同样地进行，得到46g聚轮烷。
(实施例27)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将金刚烷胺盐酸盐的添加量设定为0.31g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为1.2倍摩尔)，除此以外与实施例18同样地进行，得到38g聚轮烷。
(实施例28)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，向所得到的含液饼状的准聚轮烷添加水和二甲基乙酰胺代替水和丙酮，除此以外与实施例26同样地进行，得到46g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为11μm。
(实施例29)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，使用由制造例2的方法制备的在PEG链的两末端具有羧基的化合物代替由制造例1的方法制备的在PEG链的两末端具有羧基的化合物，在“(2)准聚轮烷的封端”中，将金刚烷胺盐酸盐的添加量设定为3.5g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物的添加量设定为5.5g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为40倍摩尔)、并且将进一步添加的N-甲基吗啉的添加量设定为0.5g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.25倍摩尔)，除此以外与实施例19同样地进行，得到42g聚轮烷。
准聚轮烷水性分散体中的准聚轮烷颗粒的体积平均粒径为12μm。
(实施例30)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用1-羟基金刚烷5.1g(相对于在PEG链的两末端具有羧基的化合物的末端摩尔数为30倍摩尔)代替金刚烷胺盐酸盐作为封端剂，除此以外与实施例19同样地进行，得到26g聚轮烷。
(实施例31)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，添加1,4-二甲基哌嗪3.95g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为1.27倍摩尔)代替N-甲基吗啉作为叔胺，除此以外与实施例1同样地进行，得到24g聚轮烷。
(实施例32)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，添加1,4-二甲基哌嗪0.79g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.25倍摩尔)代替N-甲基吗啉作为叔胺，除此以外与实施例18同样地进行，得到30g聚轮烷。
(实施例33)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，添加N,N-二异丙基乙胺0.89g(相对于4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为0.25倍摩尔)代替N-甲基吗啉作为叔胺，除此以外与实施例18同样地进行，得到31g聚轮烷。
(实施例34)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，将N-甲基吗啉的添加量设定为2.8g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为等倍摩尔)、进一步添加1,4-二甲基哌嗪0.79g(相对于2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪为0.22倍摩尔)，除此以外与实施例1同样地进行，得到24g聚轮烷。
(比较例1)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)4.8g和二异丙基乙胺3.5g代替2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉，除此以外与实施例1同样地进行准聚轮烷的封端，但封端反应未进行，因此无法得到聚轮烷。
(比较例2)
在“(1)准聚轮烷水性分散体的制备”中，对所得到的准聚轮烷水性分散体进行冷冻干燥(在-10～20℃干燥48小时)，将所得到的块状准聚轮烷进行粉碎后，向所得到的粉末状的准聚轮烷100g添加二甲基甲酰胺650ml，并进行搅拌、混合，由此制成水性分散体，在“(2)准聚轮烷的封端”中，使用BOP试剂(苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)4.8g和二异丙基乙胺3.5g代替2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉，除此以外与实施例1同样地进行，得到56g聚轮烷。
(比较例3)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，不使用N-甲基吗啉，除此以外与实施例1同样地进行准聚轮烷的封端，但封端反应未进行，因此无法得到聚轮烷。
(比较例4)
在“(2)准聚轮烷的封端”中，不使用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，除此以外与实施例1同样地进行准聚轮烷的封端，但封端反应未进行，因此无法得到聚轮烷。
＜评价＞
对于实施例和比较例中得到的聚轮烷，使用NMR测定装置(Varian TechnologiesJapan公司制，“VARIAN Mercury-400BB”)通过1H-NMR测定包接率。将结果示于表1中。
[表1]
工业实用性
根据本发明，可以提供一种聚轮烷的制造方法，其可以通过工业上有利的制造方法制造具有高包接率的聚轮烷。

Claims (17)

1.一种聚轮烷的制造方法，所述聚轮烷具有环糊精、以穿串状贯通于该环糊精的开口部而被包接的具有由下述式(1)表示的重复结构单元的化合物、和配置在具有由该式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端的防止环糊精脱离的封端基团，该制造方法的特征在于，
其具有下述工序：
工序1，其中，在水性介质中将具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物和环糊精混合，得到含有准聚轮烷颗粒的准聚轮烷水性分散体，所述准聚轮烷颗粒是具有由所述式(1)表示的重复结构单元的化合物以穿串状被包接于环糊精分子的开口部而成的；和
工序2，其中，将由下述式(2)表示的三嗪化合物、具有至少一个叔氨基的化合物、所述工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合，向所述准聚轮烷中的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的两末端导入封端基团，
所述工序2中的准聚轮烷水性分散体的固体成分浓度为5～40质量％，
所述工序2中的温度为20～80℃，
在所述工序1中，将具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精在水性介质中混合并制备混合溶液后，一边使所述混合溶液流动一边进行冷却，通过使准聚轮烷颗粒析出，得到准聚轮烷水性分散体，
[化1]
[化2]
式(2)中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，X表示卤素原子。
2.如权利要求1所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，由式(2)表示的三嗪化合物为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。
3.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，由式(2)表示的三嗪化合物的使用量相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数为0.7倍摩尔～50倍摩尔。
4.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，具有至少一个叔氨基的化合物为由下述式(3)表示的吗啉化合物，
[化3]
式(3)中，R3表示碳原子数为1～4的烷基。
5.如权利要求4所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，由式(3)表示的吗啉化合物为N-甲基吗啉。
6.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，具有至少一个叔氨基的化合物的使用量相对于由式(2)表示的三嗪化合物1摩尔为0.1摩尔～3摩尔。
7.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，
工序2具有：
工序2-1，其中，使由式(2)表示的三嗪化合物和具有至少一个叔氨基的化合物混合并反应，得到由下述式(4)表示的季铵盐；和
工序2-2，其中，将所得到的由式(4)表示的季铵盐、工序1中得到的准聚轮烷水性分散体和封端剂混合，
[化4]
式(4)中，E是具有一个或两个叔氨基的有机基团，并且是通过所述叔氨基的氮原子与三嗪环键合的一价或二价有机基团；在E具有一个叔氨基的情况下n为1，在E具有两个叔氨基的情况下n为2，R1和R2各自独立地表示碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，a为1或2、且在n为1的情况下a为1，Z-(n/a)表示(n/a)价的平衡阴离子。
8.如权利要求7所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，由式(4)表示的季铵盐为由下述式(5)表示的季铵盐，
[化5]
式(5)中，R1和R2各自独立地为碳原子数为1～4的烷基或碳原子数为6～8的芳基，R4为碳原子数为1～4的烷基，X表示卤素原子。
9.如权利要求7所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，由式(4)表示的季铵盐的使用量相对于具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的末端摩尔数为0.7倍摩尔～50倍摩尔。
10.如权利要求7所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，在工序2-2中进一步添加由下述式(3)表示的吗啉化合物，
11.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，工序1中所使用的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的重均分子量为1000～500000。
12.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，工序1中所使用的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物的两端基均为羟基、羧基、氨基中的任一种。
13.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，工序1中所使用的具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精的质量比为1：2～1：5。
14.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，工序1中所使用的水性介质是水性有机溶剂与水的混合溶剂或者水。
15.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，工序2在无机盐的存在下实施。
16.如权利要求1或2所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，工序2在水性有机溶剂的存在下实施。
17.如权利要求1所述的聚轮烷的制造方法，其特征在于，在工序1中，将具有由式(1)表示的重复结构单元的化合物与环糊精在水性介质中混合并制备混合溶液后，一边使用搅拌叶片搅拌所述混合溶液一边进行冷却，通过使准聚轮烷颗粒析出，得到准聚轮烷水性分散体。
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