ES2621975T3 - Composición de polirrotaxano hidrófilo modificado - Google Patents
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Abstract
Una composición sólida de polirrotaxano hidrófilo modificado que comprende: un polirrotaxano hidrófilo modificado producido mediante modificación, con grupos de modificación hidrófilos, de todos o parte de los grupos hidroxi sobre una ciclodextrina de un polirrotaxano que contiene la ciclodextrina, un polietilenglicol que está incluido de forma ensartada en las cavidades de las moléculas de ciclodextrina y un grupo de terminación que está colocado en cada extremo del polietilenglicol y evita la disociación de las moléculas de ciclodextrina del polietilenglicol; y un antioxidante de polifenol en una cantidad de un 0,001 % a un 5 % en peso basado en el polirrotaxano, en la que el antioxidante de polifenol es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en ácido rosmarínico, ácido gálico y catequina.
Description
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DESCRIPCION
Composicion de polirrotaxano hidrofilo modificado Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado.
Tecnica anterior
En los ultimos anos se han desarrollado "geles de anillos deslizantes", nuevos geles diferentes de los geles fisicos y de los geles quimicos. Un compuesto que se usa para tales geles de anillos deslizantes y que esta captando la atencion es un polirrotaxano reticulado.
Los polirrotaxanos reticulados se obtienen mediante reticulacion de polirrotaxanos en los que se introduce un grupo de termination en cada extremo de un pseudopolirrotaxano. En el caso en el que se forme un pseudopolirrotaxano a partir de un polietilenglicol (denominado tambien en lo sucesivo en el presente documento "PEG"), que tiene un grupo reactivo en cada extremo y una ciclodextrina que incluye el PEG, por ejemplo, el polirrotaxano reticulado resultante tiene una estructura en la que las moleculas del PEG estan enhebradas mediante moleculas de ciclodextrina de forma ensartada y las moleculas de ciclodextrina se pueden mover a lo largo de las moleculas lineales (tiene un efecto polea). El efecto polea permite tambien que el polirrotaxano reticulado distribuya uniformemente la fuerza de traction aplicada al mismo. El polirrotaxano reticulado, por tanto, tiene pocas probabilidades de presentar grietas o defectos, es decir, tiene unas caracteristicas excelentes que los polimeros reticulados convencionales no tienen.
Los polirrotaxanos usados para la production de un polirrotaxano reticulado contienen normalmente moleculas de ciclodextrina aisladas (denominadas tambien en lo sucesivo en el presente documento "moleculas de ciclodextrina libres"). Estas moleculas de ciclodextrina libres deterioran las caracteristicas de un polirrotaxano reticulado. Por tanto, los polirrotaxanos se han de purificar mediante un metodo tal como la reprecipitacion de modo que se eliminen las moleculas de ciclodextrina libres.
La literatura de patente 1 describe un metodo para producir un polirrotaxano hidrofilo modificado que incluye mezclar un polietilenglicol carboxilado y moleculas de ciclodextrina para obtener un pseudopolirrotaxano con un polietilenglicol carboxilado incluido en las cavidades de las moleculas de ciclodextrina de forma ensartada, proteger cada extremo del pseudopolirrotaxano con un grupo de terminacion, y modificar todos o parte de los grupos hidroxi sobre la ciclodextrina con grupos de modification hidrofilos.
En el metodo de produccion descrito en la literatura de patente 1, la solution acuosa del polirrotaxano hidrofilo modificado obtenido se purifica mediante dialisis usando un tubo de dialisis, en la que se eliminan las moleculas de ciclodextrina libres con todos o parte de los grupos hidroxi modificados con grupos de modificacion hidrofilos (denominados tambien en lo sucesivo en el presente documento "moleculas de ciclodextrina modificadas") que deterioran las caracteristicas de un polirrotaxano reticulado.
Listado de citas
- Literatura de patente
Literatura de patente 1: JP 2007-63412 A (Publication Kokai japonesa N° 2007-63412)
Sumario de la invencion
- Problema tecnico
Tal polirrotaxano hidrofilo modificado a partir del cual se han eliminado las moleculas de ciclodextrina modificadas es adecuado como materia prima de un polirrotaxano reticulado justo despues de la produccion. El polirrotaxano hidrofilo modificado, no obstante, se puede descomponer con el tiempo durante el almacenamiento para liberar moleculas de ciclodextrina modificadas.
Un polirrotaxano hidrofilo modificado que ha liberado moleculas de ciclodextrina modificadas durante el almacenamiento deteriora las caracteristicas de un polirrotaxano reticulado cuando se usa como materia prima del polirrotaxano reticulado, incluso aunque se hayan eliminado moleculas de ciclodextrina modificadas en la produccion del polirrotaxano hidrofilo modificado. El polirrotaxano hidrofilo modificado, por tanto, puede necesitar de nuevo una purification antes de ser usado como materia prima de un polirrotaxano reticulado para conseguir de modo eficaz las caracteristicas de un polirrotaxano reticulado, lo que complica el proceso de produccion. De acuerdo con esto, se ha deseado un polirrotaxano hidrofilo modificado que tenga una excelente estabilidad de almacenamiento en el que se evite el aislamiento de moleculas de ciclodextrina modificadas.
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La presente invencion tiene como objetivo proporcionar una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento para resolver el problema anterior.
- Solucion al problema
La presente invencion se refiere a una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado que comprende: un polirrotaxano hidrofilo modificado producido mediante modification, con grupos de modification hidrofilos, de todos o parte de los grupos hidroxi sobre una ciclodextrina de un polirrotaxano que contiene la ciclodextrina, un polietilenglicol que esta incluido en las cavidades de las moleculas de ciclodextrina de forma ensartada, y un grupo de termination que se coloca en cada extremo del polietilenglicol y evita la disociacion de las moleculas de ciclodextrina del polietilenglicol; y un antioxidante de polifenol.
La presente invencion se describe con detalle a continuation.
Los presentes inventores han descubierto que anadiendo un antioxidante de polifenol a una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado permite la production de una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento en la que el aislamiento de las moleculas de ciclodextrina modificadas es menos probable que ocurra durante el almacenamiento. Asi, se ha completado la presente invencion.
La composicion de polirrotaxano hidrofilo modificado de la presente invencion incluye un polirrotaxano hidrofilo modificado producido mediante modificacion, con grupos de modificacion hidrofilos, de todos o parte de los grupos hidroxi sobre una ciclodextrina de un polirrotaxano que contiene la ciclodextrina, un polietilenglicol que esta incluido en las cavidades de las moleculas de ciclodextrina de forma ensartada, y un grupo de terminacion que se coloca en cada extremo del polietilenglicol y evita la disociacion de las moleculas de ciclodextrina del polietilenglicol.
Un polirrotaxano hidrofilo modificado se puede obtener normalmente mezclando una ciclodextrina y un PEG para producir un pseudopolirrotaxano que tiene el PEG incluido en las cavidades de las moleculas de ciclodextrina de forma ensartada, y colocando un grupo de terminacion en cada extremo de un pseudopolirrotaxano para evitar la disociacion de las moleculas de ciclodextrina ensartadas, y modificando todos o parte de los grupos hidroxi sobre la ciclodextrina con grupos de modificacion hidrofilos.
El PEG en la composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado de la presente invencion tiene preferentemente un peso molecular promedio en peso de 1000 a 500 000, mas preferentemente de 10 000 a 300 000, y aun mas preferentemente de 10 000 a 100 000. Un peso molecular promedio en peso del PEG inferior a 1000 puede dar como resultado unas malas caracteristicas del polirrotaxano reticulado resultante. Un peso molecular promedio en peso del PEG superior a 500 000 puede dar una estabilidad de almacenamiento reducida para un polirrotaxano hidrofilo modificado.
El peso molecular promedio en peso en el presente documento es un valor equivalente de PEG calculado mediante medicion por cromatografia de exclusion molecular (GPC). Una columna usada para la determination del peso molecular promedio en peso equivalente de PEG mediante GPC es, por ejemplo, TSKgel SuperAWM-H (producto de TOSOH CORPORATION).
El PEG tiene preferentemente un grupo reactivo en cada extremo. El grupo reactivo se puede introducir en cada extremo del PEG mediante un metodo convencionalmente conocido.
El grupo reactivo introducido en cada extremo del PEG se puede modificar apropiadamente dependiendo del grupo de terminacion que se va a usar. Ejemplos del grupo reactivo incluyen, si bien no estan particularmente limitados a los mismos, grupos hidroxi, grupos amino, grupos carboxilo, y grupos tiol. En particular, son preferentes los grupos carboxilo. Ejemplos del metodo de introduction de un grupo carboxilo en cada extremo del PEG incluyen un metodo de oxidation de cada extremo usando TEMPO (radicales de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi) e hipoclorito sodico.
Ejemplos de la ciclodextrina incluyen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, y derivados de estas ciclodextrinas. Entre ellas, es preferente al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina, y es mas preferente la a-ciclodextrina en terminos de propiedades de inclusion. Estas ciclodextrinas se pueden usar solas o en combination.
Los grupos de modificacion hidrofilos no estan limitados en particular. Aunque, especificamente, los grupos de modificacion hidrofilos son preferentemente al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en grupos carboxilo, grupos sulfonico, grupos esteres del acido sulfurico, grupos esteres del acido fosforico, grupos amino, bases de amonio cuaternarias, y grupos hidroxialquilo y, mas preferentemente, grupos hidroxialquilo resultantes de una reaction con un compuesto tal como oxido de propileno, en vista de la diversidad de la reaction en la sintesis de un polirrotaxano reticulado.
La relation de inclusion del polirrotaxano hidrofilo modificado es preferentemente de un 6 % a un 60 %, si bien
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depende del uso y el fin del polirrotaxano. Una relacion de inclusion del polirrotaxano hidrofilo modificado inferior al 6 % puede no proporcionar un efecto polea suficiente al polirrotaxano reticulado resultante. Una relacion de inclusion del polirrotaxano hidrofilo modificado superior al 60 % puede dar como resultado una disposicion demasiado densa de moleculas de ciclodextrina, que son moleculas dclicas, de modo que la movilidad de las moleculas de ciclodextrina disminuye. A fin de proporcionar la movilidad apropiada a las moleculas de ciclodextrina y proporcionar un efecto polea favorable al polirrotaxano reticulado resultante, la relacion de inclusion del polirrotaxano hidrofilo modificado es mas preferentemente de un 15 % a un 40 % y, aun mas preferentemente, de un 20 % a un 30 %.
La "relacion de inclusion" se refiere en el presente documento a una relacion de la cantidad de inclusion de moleculas de ciclodextrina que incluyen un PEG con respecto a la cantidad de inclusion maxima de moleculas de ciclodextrina para el PEG. La relacion de inclusion se puede controlar opcionalmente modificando la relacion de mezcla del PEG con respecto a la ciclodextrina o el tipo de medio acuoso. La cantidad de inclusion maxima se refiere al numero de moleculas de ciclodextrina en el caso del estado densamente empaquetado en el que una molecula de ciclodextrina incluye dos unidades de repetition del PEG.
La relacion de inclusion del polirrotaxano hidrofilo modificado se puede medir mediante RMN 1H. Especificamente, la relacion de inclusion se puede calcular disolviendo el polirrotaxano en DMSO-d6, sometiendo la solution a medicion usando un dispositivo de medicion de RMN (producto de Varian Technologies Japan Ltd., "VARIAN Mercury- 400BB"), y comparando el valor integrado de la ciclodextrina a un desplazamiento de 4 ppm a 6 ppm y el valor integrado de la ciclodextrina y el PEG a un desplazamiento de 3 ppm a 4 ppm. Puesto que un polirrotaxano hidrofilo modificado se obtiene mediante modification, del grupo o grupos hidroxi sobre la ciclodextrina del polirrotaxano con un grupo o grupos de modificacion hidrofilos, la relacion de inclusion del mismo es la misma que la relacion de inclusion del polirrotaxano.
Ejemplos de antioxidantes de polifenol en la composition de un polirrotaxano hidrofilo modificado de la presente invention incluyen catequina, epicatequina, galocatequina, galato de catequina, galato de epicatequina, galato de galocatequina, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, acido tanico, galotanino, elagitanino, acido cafeico, acido dihidrocafeico, acido clorogenico, acido isoclorogenico, acido gentisico, acido homogentisico, acido galico, acido elagico, acido rosmarinico, rutina, quercetina, quercetagina, quercetagetina, gosipetina, antocianina, leucoantocianina, proantocianidina y enocianina. Para una estabilizacion adicional de una estabilidad de almacenamiento a largo plazo, los mas preferentes entre estos es uno seleccionado entre el grupo que consiste en acido rosmarinico, acido galico, catequina, epicatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina, y galato de epigalocatequina.
Estos antioxidantes de polifenol se pueden usar solos o en combination.
Asimismo, el antioxidante de polifenol es un compuesto natural contenido extensamente en las plantas y, por tanto, tiene una caracteristica preferente que es altamente segura en el cuerpo humano. Por tanto, la composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado de la presente invencion, que contiene un antioxidante de polifenol como antioxidante, no solo tiene una alta estabilidad de almacenamiento, sino que tambien permite que el polirrotaxano reticulado resultante que se va a usar como material tenga unas excelentes cualidades de seguridad y estabilidad en usos tales como cosmeticos y biomateriales que afectan directamente al cuerpo humano. Los antioxidantes de polifenol tienen tambien un excelente efecto antibacteriano y, por tanto, se espera que tengan un efecto antibacteriano en un producto final al que se aplica el polirrotaxano reticulado.
La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado de la presente invencion contiene el antioxidante de polifenol en una cantidad de un 0,001 % a un 5 % en peso, mas preferentemente de un 0,005 % a un 2 % en peso y, aun mas preferentemente, de un 0,01 % a un 1 % en peso, basado en el polirrotaxano hidrofilo modificado. Una cantidad de antioxidante de polifenol inferior a un 0,001 % en peso puede no mejorar la estabilidad de almacenamiento. Una cantidad de antioxidante de polifenol superior a un 5 % en peso puede no conseguir ningun efecto mejor respecto al aumento de la cantidad, lo cual no es economico.
El metodo para preparar una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado de la presente invencion no esta limitado en particular. Sin embargo, puesto que un polirrotaxano hidrofilo modificado y un antioxidante de polifenol se han de mezclar uniformemente en la production de una composicion solida de un polirrotaxano hidrofilo modificado, seca, es preferente un metodo que incluya poner un polirrotaxano hidrofilo modificado y un antioxidante de polifenol en un disolvente, mezclarlos con agitation para preparar una mezcla que contenga el polirrotaxano hidrofilo modificado, el antioxidante de polifenol, y el disolvente, y secar la mezcla para producir una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado con excelente estabilidad de almacenamiento. Para la produccion de una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado con una estabilidad de almacenamiento aun mejor, es mas preferente un metodo que incluya secar una mezcla que contiene un disolvente en el que al menos uno de un polirrotaxano hidrofilo modificado y un antioxidante de polifenol esta disuelto en el disolvente.
En la preparation de una mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol y un disolvente, el disolvente para disolver al menos el polirrotaxano hidrofilo modificado puede ser, por ejemplo, un alcohol tal como alcohol isopropilico, alcohol butilico, o etilenglicol, un ester de eter tal como acetato de Cellosolve,
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acetato de butil Cellosolve, o dietilenglicol monoetil eter, un eter de glicol tal como etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monobutil eter, o propilenglicol monometil eter, o agua.
En la preparation de una mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol y un disolvente, si el antioxidante de polifenol no se disuelve en el disolvente, la mezcla de estos en forma de particulas finas antes de la preparacion de la mezcla permite la production de un composition de un polirrotaxano hidrofilo modificado con mejor estabilidad de almacenamiento. El metodo para preparar el antioxidante de polifenol en particulas finas puede ser un metodo conocido tal como molienda mecanica usando un triturador (por ejemplo, un molino de bolas, un molino de puas) o reduction del tamano de particula mediante cristalizacion.
En el caso de preparar el antioxidante de polifenol en particulas finas, el tamano de particula promedio en volumen del antioxidante de polifenol es preferentemente de 0,01 |jm a 100 |jm, mas preferentemente de 0,1 |jm a 30 |jm y, aun mas preferentemente, de 0,1 jm a 10 jm. Un tamano de particula promedio en volumen del antioxidante de polifenol inferior a 0,01 jm puede no permitir que el antioxidante de polifenol se pueda tratar facilmente mediante molienda o cristalizacion, y tambien puede no mejorar adicionalmente la estabilidad de almacenamiento. Un tamano de particula promedio en volumen del antioxidante de polifenol superior a 100 jm puede no permitir que el antioxidante de polifenol se disperse uniformemente en la composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado resultante, lo que puede disminuir el efecto de mejora de la estabilidad de almacenamiento.
El tamano de particula promedio en volumen del antioxidante de polifenol se puede medir mediante un analizador del tamano de particula por difraccion laser.
Los presentes inventores han descubierto que la descomposicion con el tiempo de la composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida durante el almacenamiento se puede suprimir de forma mas eficaz mediante un metodo de pulverization de la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente en una corriente de gas calentada para el secado, o mediante un metodo de formation de la mezcla en un estado de pelicula fina para el secado.
Estos metodos de secado requieren un tiempo de exposition corto al calor y no aumentan excesivamente la temperatura del producto durante el secado y, por tanto, suprimen la generation de radicales que induce la descomposicion del polirrotaxano hidrofilo modificado durante el secado. Por tanto, el antioxidante de polifenol anadido no se consume durante el secado, y se puede obtener una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado con mejor estabilidad de almacenamiento.
En el caso de secado por pulverizacion, la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente, el metodo de pulverizacion de la mezcla puede ser, por ejemplo, un metodo de boquilla usando una boquilla tal como una boquilla de presion, una boquilla de dos fluidos, una boquilla de cuatro fluidos, una boquilla ultrasonica, o un metodo de disco rotatorio.
El metodo de boquilla es adecuado para el caso en el que la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente, tiene una baja viscosidad. Ejemplos del secador por pulverizacion que se puede usar para el metodo de boquilla incluyen un secador por pulverizacion de atomizador de boquilla. El metodo empleado en dichos secadores por pulverizacion de atomizador de boquilla se clasifica en terminos generales en contra-pulverizacion de la pulverizacion de la mezcla contra la direction de soplado del gas caliente, y pulverizacion en paralelo de la pulverizacion de la mezcla en la misma direccion que la direccion de soplado del gas caliente. La contra-pulverizacion conduce a un tiempo de residencia prolongado de la mezcla pulverizada, mientras que la pulverizacion en paralelo conduce a un tiempo de residencia corto de la mezcla pulverizada.
El metodo del disco rotatorio es adecuado para el caso en el que la mezcla tiene una alta viscosidad.
Ejemplos del secador por pulverizacion usado para el metodo del disco rotatorio incluyen un secador por pulverizacion de atomizador rotatorio.
En el secado de la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente, la corriente de gas puede incluir un gas tal como aire o nitrogeno.
En el secado, la temperatura de entrada del secador por pulverizacion es preferentemente de 70 °C a 200 °C, y la temperatura de salida es preferentemente de 50 °C a 110 °C.
Una temperatura de entrada del secador por pulverizacion inferior a 70 °C puede llevar a un secado insuficiente. Una temperatura de entrada del secador por pulverizacion superior a 200 °C puede descomponer el polirrotaxano hidrofilo modificado durante el secado reduciendo la relation de inclusion. En este caso, incluso si se obtiene un polirrotaxano hidrofilo modificado sin descomponer, este puede descomponerse con el tiempo durante el almacenamiento, liberando finalmente las moleculas de ciclodextrina modificadas. La temperatura de entrada del secador por pulverizacion es mas preferentemente de 70 °C a 180 °C y, aun mas preferentemente, de 70 °C a
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Una temperatura de salida del secador por pulverizacion inferior a 50 °C puede llevar a un secado insuficiente. Una temperatura de salida del secador por pulverizacion superior a 110 °C puede descomponer el polirrotaxano hidrofilo modificado reduciendo la relacion de inclusion. En este caso, incluso si se obtiene un polirrotaxano hidrofilo modificado sin descomponer, este puede descomponerse con el tiempo durante el almacenamiento, liberando finalmente las moleculas de ciclodextrina modificadas. La temperatura de salida del secador por pulverizacion es mas preferentemente de 60 °C a 100 °C y, aun mas preferentemente, de 70 °C a 100 °C.
En el secado de la mezcla, la temperatura de entrada se puede controlar mediante el soplado de al menos dos gases calientes a diferentes temperaturas procedentes de la entrada del secador por pulverizacion. Por ejemplo, en el caso del soplado de dos gases calientes a diferentes temperaturas, la temperatura de entrada del secador por pulverizacion se puede controlar modificando la relacion de flujo de los dos gases calientes a diferentes temperaturas.
La temperatura de entrada se puede calcular de forma conveniente mediante la siguiente formula.
Temperatura de entrada = (temperatura del gas caliente de mayor temperatura x (caudal del gas caliente de mayor temperatura/caudal total de los gases calientes)) +
(temperatura del gas caliente de menor temperatura x (caudal del gas caliente de menor temperatura/caudal total de los gases calientes))
Durante la pulverizacion de la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente procedente del secador por pulverizacion, la mezcla se pulveriza preferentemente en un primer gas caliente de mayor temperatura y las particulas de composition de un polirrotaxano hidrofilo modificado resultantes practicamente secadas se ponen en contacto despues con un segundo gas caliente de menor temperatura para un secado adicional.
La Fig. 1 ilustra un ejemplo en el que se soplan al menos dos gases calientes a diferentes temperaturas procedentes de la entrada del secador por pulverizacion. La Fig. 1(a) es una vista superior esquematica de la entrada del secador por pulverizacion. La Fig. 1(b) es una vista lateral esquematica de la entrada del secador por pulverizacion. Tal como se ilustra en la Fig. 1, una entrada 10 del secador por pulverizacion es cilindrica y tiene una boquilla de pulverizacion 1 dispuesta en el centro del circulo en la parte superior del cilindro. Una mezcla 6 que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente se pulveriza en un patron conico procedente de la boquilla de pulverizacion 1. En ese momento, para el secado, se sopla un gas caliente de mayor temperatura procedente de la portion central (una portion de soplado 3 del gas caliente de mayor temperatura) de la entrada del cilindro en una direction de soplado 5 del gas caliente de mayor temperatura, y se sopla un gas caliente de menor temperatura procedente de la porcion periferica (una porcion de soplado 2 del gas caliente de menor temperatura) en una direccion de soplado 4 del gas caliente de menor temperatura.
La presion en el sistema de secado no esta limitada en particular, aunque normalmente es una presion proxima a la presion atmosferica. El secado al vacio tambien es posible, y es preferente el secado a una presion no superior a la presion atmosferica.
El tiempo de residencia de la mezcla pulverizada que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente normalmente es de varios segundos a varios minutos, y para la supresion del aislamiento de las moleculas de ciclodextrina modificadas, es preferentemente de tres minutos o menos y, mas preferentemente, de dos minutos o menos. Un tiempo de residencia demasiado corto de la mezcla pulverizada que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente da como resultado un secado insuficiente.
El diametro de las gotas de la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente que se va a pulverizar es preferentemente de 1 |jm a 2000 |jm y, mas preferentemente, de 5 jm a 500 jm. Un diametro de las gotas inferior a 1 jm puede provocar que las gotas sean arrastradas en el soplado junto con el gas, reduciendo el rendimiento de secado. Un diametro de las gotas superior a 2000 jm puede llevar a un area superficial total pequena de todas las gotas, reduciendo la velocidad de secado.
En el caso del secado de la mezcla que contiene un polirrotaxano hidrofilo modificado, un antioxidante de polifenol, y un disolvente en un estado de pelicula fina, el metodo para preparar la mezcla en un estado de pelicula fina puede ser, por ejemplo, recubrimiento por pulverizacion, recubrimiento por rotation o recubrimiento por inmersion.
Cuando la mezcla se prepara en un estado de pelicula fina, el espesor de la mezcla en un estado de pelicula fina es preferentemente de 0,1 mm a 2 mm, mas preferentemente de 0,1 mm a 1 mm y, aun mas preferentemente, de
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0,1 mm a 0,5 mm. Un espesor de la mezcla en un estado de peKcula fina inferior a 0,1 mm puede reducir el rendimiento por hora, lo cual no es economico. Un espesor de la mezcla en un estado de pelicula fina superior a 2 mm puede dar lugar a un secado insuficiente.
El metodo para controlar el espesor de la mezcla en un estado de pelicula fina depende de factores tales como el tipo de secador que se va a usar. En el caso del secador de tambor que se menciona mas adelante, por ejemplo, el espesor se puede controlar adecuadamente cambiando condiciones tales como el intervalo del tambor, la velocidad de rotacion del tambor, y la velocidad de alimentacion de la mezcla.
Ejemplos del secador usado para secar la mezcla en un estado de pelicula fina incluyen secadores de tambor y secadores de pelicula fina centrifugos. En particular, es preferente un secador de tambor debido a que la estructura del dispositivo es comparativamente sencilla y facil de mantener.
En el caso de un secador de tambor, por ejemplo, la mezcla se aplica a la superficie de un tambor calentado hasta un estado de pelicula fina, y despues se evapora inmediatamente hasta sequedad. El producto seco se raspa continuamente con una cuchilla montada de forma fija mientras el tambor realiza una rotacion, de forma que se obtiene una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado.
La temperatura de secado en el secado de la mezcla en un estado de pelicula fina es preferentemente de 70 °C a 200 °C, mas preferentemente de 90 °C a 180 °C y, aun mas preferentemente, de 100 °C a 170 °C. Una temperatura de secado inferior a 70 °C puede llevar a un secado insuficiente. Una temperatura de secado superior a 200 °C puede descomponer el polirrotaxano hidrofilo modificado reduciendo la relacion de inclusion.
La presion en el sistema secador en el secado de la mezcla en un estado de pelicula fina no esta limitada en particular, pero normalmente es una presion proxima a la presion atmosferica. El secado al vacio tambien es posible, y es preferente el secado a una presion no superior a la presion atmosferica.
El tiempo de secado de la mezcla en un estado de pelicula fina normalmente es de varios segundos a varios minutos. Para la supresion del aislamiento de las moleculas de ciclodextrina modificadas, es preferentemente de diez minutos o menos, mas preferentemente de cinco minutos o menos y, aun mas preferentemente, de dos minutos o menos. Un tiempo de secado demasiado corto de la mezcla en un estado de pelicula fina lleva a un secado insuficiente.
- Efectos ventajosos de la invencion
La presente invencion puede proporcionar una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado con una excelente estabilidad de almacenamiento.
Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1(a) es una vista superior esquematica de la entrada del secador por pulverizacion, y la Fig. 1(b) es una vista lateral esquematica de la entrada del secador por pulverizacion, ambos en el caso, por ejemplo, del soplado de dos gases calientes a diferentes temperaturas procedentes de la entrada del secador por pulverizacion en el secado de la presente invencion.
Descripcion de las realizaciones
La presente invencion se describe a continuacion con mas detalle basada en ejemplos que, no obstante, no pretenden a limitar el ambito de la presente invencion. En lo que sigue, se produjo un PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo mediante oxidacion de un PEG de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 05/052026A.
(Ejemplo 1)
(1) Preparacion de PEG con un grupo carboxilo en cada extremo mediante oxidacion del PEG con TEMPO.
Se cargo un recipiente de reaccion de 20 l con 10 l de agua, y se disolvieron 1 kg de un PEG (peso molecular: 35 000), 10 g de TEMPO (radicales 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi), y 100 g de bromuro sodico. A la solucion se anadieron 500 ml de una solucion acuosa disponible en el mercado de hipoclorito sodico (concentracion eficaz de cloro: 5 % en peso), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una cantidad de 500 ml de etanol para descomponer el exceso de hipoclorito sodico a fin de detener la reaccion. La extraccion para la separacion de liquidos usando 5 l de cloruro de metileno se efectuo tres veces para extraer los componentes distintos a la sal mineral El cloruro de metileno se elimino mediante destilacion al vacio. Se obtuvo de este modo 1 kg de un PEG con un grupo carboxilo en cada extremo.
(2) Preparacion de una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano a partir de a-ciclodextrina y PEG con un grupo
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carboxilo en cada extremo.
Se mezclo 1 kg del PEG con un grupo carboxilo en cada extremo preparado con 35 l de agua, y despues con 4 kg de a-ciclodextrina. La mezcla resultante se calento hasta 70 °C para su disolucion. La solucion se enfrio hasta 4 °C con agitacion, de modo que precipito una dispersion lechosa de pseudopolirrotaxano.
(3) Secado de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano
La dispersion preparada de un pseudopolirrotaxano en una cantidad de 40 kg se seco mediante un secador por pulverizacion, de modo que se obtuvieron 4,7 kg del producto en polvo seco. La temperatura de entrada del secador era de 165 °C, y la temperatura de salida era de 90 °C.
(4) Preparacion del polirrotaxano
En un matraz de 50 l, se disolvieron 45 g de adamantanamina en 17 l de dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente. A continuacion, se anadieron al matraz los 4,7 kg del pseudopolirrotaxano obtenido, y el matraz se agito bien inmediatamente.
Posteriormente, se anadio al matraz una solucion de 130 g de reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfonio) en 8 l de DMF, y el matraz se agito bien inmediatamente.
Adicionalmente, se anadio al matraz una solucion de 50 ml de diisopropiletilamina en 8 l de DMF, y la mezcla obtenida se agito durante la noche a temperatura normal.
La mezcla obtenida se filtro. El residuo resultante se mezclo con 30 kg de agua. La mezcla se calento hasta 70 °C con agitacion, se agito durante 60 minutos a la misma temperatura, y se filtro de nuevo. El residuo obtenido de seco al vacio durante 16 horas a 60 °C usando un secador de vacio, de modo que se obtuvieron 3 kg de un polirrotaxano.
(5) Hidroxipropilacion de los grupos hidroxi sobre la ciclodextrina
En un recipiente de reaccion de 50 l se disolvieron 18 l de agua, 1 kg de hidroxido sodico, y 3 kg del polirrotaxano obtenido. Se anadio una cantidad de 6 kg de oxido de propileno, y la mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se neutralizo con 1 mol/l de una solucion acuosa de HCl, se purifico y se concentro, y se obtuvo de este modo 60 kg de una solucion acuosa de un polirrotaxano hid rofilo modificado con una concentracion de solidos del 5 %.
(6) Preparacion de la mezcla
A la solucion acuosa obtenida de un polirrotaxano hidrofilo modificado se anadio acido rosmarinico (extracto de romero, producto de Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, "RM-21A base") en una cantidad de 0,3 g (0,01 % en peso, basado en el polirrotaxano hidrofilo modificado) como antioxidante de polifenol, de modo que se obtuvo una mezcla que contenia un polirrotaxano hidrofilo modificado, acido rosmarinico, y agua.
(7) Secado de la mezcla
Se soplo un gas a 170 °C procedente de la entrada de un secador por pulverizacion de atomizador de boquilla (producto de OHKAWARA KAKOHKI Co., Ltd.), de modo que se secaron por pulverizacion 60 kg de la mezcla obtenida en "(6) Preparacion de la mezcla" a una temperatura de entrada de 170 °C y una temperatura de salida de 100 °C. Se obtuvieron asi 3 kg de una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado. La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida se sometio a una medicion usando un cromatografo de liquidos de alto rendimiento (producto de Waters, "Alliance 2695"), y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo 2)
Se obtuvo una cantidad de 3 kg de una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 1, a excepcion de que la cantidad de acido rosmarinico (extracto de romero, producto de Mitsubishi- Kagaku Foods Corporation, "RM-21A base") anadido en "(6) Preparacion de la mezcla", se modifico a 1,5 g (0,05 % en peso, basado en el polirrotaxano hidrofilo modificado). La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo 3)
Se obtuvo una cantidad de 3 kg de una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 1, a excepcion de que en "(6) Preparacion de la mezcla", se anadio acido galico en una cantidad de 3 g (0,1 % en peso, basado en el polirrotaxano hidrofilo modificado) como antioxidante de polifenol en lugar de 0,3 g de
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acido rosmarinico. La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo 4)
Se obtuvo una cantidad de 3 kg de una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 1, a excepcion de que en "(6) Preparacion de la mezcla", se uso un extracto de te con un contenido de catequina del 5 % (producto de JAPAN CHLOROPHYLL Co., Ltd. , "CATEKING S") en una cantidad de 60 g (0,1 % en peso, basado en el polirrotaxano hidrofilo modificado) como antioxidante de polifenol en lugar de 0,3 g de acido rosmarinico. La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo 5)
Se obtuvo una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 1, a excepcion de que en "(7) Secado de la mezcla", se soplaron un gas caliente a 190 °C y un gas caliente a 120 °C procedentes de la entrada del secador por pulverizacion de atomizador de boquilla del mismo modo que en la Fig. 1, con una temperatura de entrada de 170 °C y una temperatura de salida de 100 °C. La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo 6)
Se obtuvo una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 1, a excepcion de que en "(7) Secado de la mezcla", el secado se efectuo usando un secador de tambor de tipo doble tambor (producto de kATsuRAGI INDUSTRY CO., LTD., "D-0303 type") con una temperatura de la superficie del tambor de 120 °C y un numero de rotaciones del tambor de 1 r.p.m. (tiempo de secado: 40 segundos) en lugar de un secador por pulverizacion de atomizador de boquilla. El espesor de la pelicula de la mezcla adherida al tambor en el secado era de 0,5 mm. La composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenida se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo Comparativo 1)
Se obtuvo un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 1, a excepcion de que no se uso acido rosmarinico en "(6) Preparacion de la mezcla". Se efectuo la medicion del mismo modo que en el Ejemplo 1, que mostro que el polirrotaxano hidrofilo modificado obtenido tenia un contenido de ciclodextrina del 0,1 % en peso.
(Ejemplo Comparativo 2)
Se obtuvo un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 5, a excepcion de que no se uso acido rosmarinico en "(6) Preparacion de la mezcla". El polirrotaxano hidrofilo modificado obtenido se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
(Ejemplo Comparativo 3)
Se obtuvo un polirrotaxano hidrofilo modificado del mismo modo que en el Ejemplo 6, a excepcion de que no se uso acido rosmarinico en "(6) Preparacion de la mezcla". El polirrotaxano hidrofilo modificado obtenido se sometio a una medicion como en el Ejemplo 1, y no se detectaron moleculas de ciclodextrina modificadas.
<Evaluacion>
Las composiciones de un polirrotaxano hidrofilo modificado obtenidas en los ejemplos y los polirrotaxanos hidrofilos modificados obtenidos en los ejemplos comparativos se almacenaron en un bano termostatico a 40 °C. Se midio el contenido de ciclodextrina modificada de cada uno de estos productos a los 30 y 120 dias usando un cromatografo de alto rendimiento (producto de Waters, "Alliance 2695"). Los resultados se muestran en la Tabla 1 junto con los valores inmediatamente despues de la produccion.
[Tabla 1j
- Antioxidante de polifenol Metodo de secado Contenido de ciclodextrina modificada (% en peso)
- Tipo
- Cantidad (% en peso) Proceso de secado Temperatura (°C) Dia 0 Dia 30 Dia 120
- Ejemplo 1
- Acido rosmarinico 0,01 Pulverizacion (1 gas caliente) Entrada/salida = 170/100 No detectado No detectado 1
- Ejemplo 2
- Acido rosmarinico 0,05 Pulverizacion (1 gas caliente) Entrada/Salida = 170/100 No detectado No detectado No detectado
- Ejemplo 3
- Acido galico 0,1 Pulverizacion (1 gas caliente) Entrada/salida = 170/100 No detectado No detectado 0,1
- Ejemplo 4
- Catequina 0,1 Pulverizacion (1 gas caliente) Entrada/salida = 170/100 No detectado No detectado 0,1
- Ejemplo 5
- Acido rosmarinico 0,01 Pulverizacion (2 gases calientes) Entrada/salida = 170/100 No detectado No detectado No detectado
- Ejemplo 6
- Acido rosmarinico 0,01 Pelicula fina 120 No detectado 0,4 0,8
- Ejemplo Comparativo 1
- - - Pulverizacion (1 gas caliente) Entrada/salida = 170/100 0,1 3 9
- Ejemplo Comparativo 2
- - - Pulverizacion (2 gases calientes) Entrada/salida = 170/100 No detectado 2 4
- Ejemplo Comparativo 3
- - - Pelicula fina 120 No detectado 2 5
Aplicabilidad industrial
La presente invencion puede proporcionar una composicion de un polirrotaxano hidrofilo modificado con un 5 excelente almacenamiento.
Lista de simbolos de referencia
1 Boquilla de pulverizacion para la solucion del polirrotaxano hidrofilo modificado 10 2 Porcion de soplado del gas caliente de menor temperatura
3 Porcion de soplado del gas caliente de mayor temperatura
4 Direccion de soplado del gas caliente de menor temperatura
5 Direccion de soplado del gas caliente de mayor temperatura
6 Mezcla que contiene una solucion de un polirrotaxano hidrofilo modificado
15 10 Entrada del secador por pulverizacion
Claims (5)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una composition solida de polirrotaxano hidrofilo modificado que comprende:un polirrotaxano hidrofilo modificado producido mediante modification, con grupos de modification hidrofilos, de todos o parte de los grupos hidroxi sobre una ciclodextrina de un polirrotaxano que contiene la ciclodextrina, un polietilenglicol que esta incluido de forma ensartada en las cavidades de las moleculas de ciclodextrina y un grupo de termination que esta colocado en cada extremo del polietilenglicol y evita la disociacion de las moleculas de ciclodextrina del polietilenglicol; yun antioxidante de polifenol en una cantidad de un 0,001 % a un 5 % en peso basado en el polirrotaxano,en la que el antioxidante de polifenol es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en acido rosmarinico, acido galico y catequina.
- 2. La composicion solida de polirrotaxano hidrofilo modificado de acuerdo con la revindication 1, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular de 1000 a 500 000.
- 3. La composicion de polirrotaxano hidrofilo modificado solida de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2,en la que la ciclodextrina es al menos una seleccionada entre el grupo que consiste en a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina.
- 4. La composicion solida de polirrotaxano hidrofilo modificado de acuerdo con las reivindicaciones 1,2 o 3, que contiene el polirrotaxano en una relation de inclusion de un 6 % a un 60 %.
- 5. La composicion solida de polirrotaxano hidrofilo modificado de acuerdo con las reivindicaciones 1,2, 3 o 4,en la que los grupos de modificacion hidrofilos son al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en grupos carboxilo, grupos sulfonico, grupos esteres del acido sulfurico, grupos esteres del acido fosforico, grupos amino, bases de amonio cuaternarias y grupos hidroxialquilo.
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