KR101817382B1 - 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 시클로덱스트린과, 상기 시클로덱스트린에 꼬치상으로 포접되는 폴리에틸렌글리콜과, 상기 폴리에틸렌글리콜의 양 말단에 배치되어 상기 시클로덱스트린의 탈리를 방지하는 봉쇄기를 갖는 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식된 친수성 수식 폴리로탁산, 그리고, 폴리페놀계 산화 방지제를 함유하는 친수성 수식 폴리로탁산 조성물이다.

Description

친수성 수식 폴리로탁산 조성물{HYDROPHILIC MODIFIED POLYROTAXANE COMPOSITION}
본 발명은 친수성 수식 폴리로탁산 조성물에 관한 것이다.
최근, 물리 겔, 화학 겔 중 어느 것으로도 분류되지 않는 새로운 종류의 겔로서, 「환동 겔」이 제안되고 있고, 이와 같은 환동 겔에 사용되는 화합물로서 가교 폴리로탁산이 주목을 모으고 있다.
가교 폴리로탁산은 유사 폴리로탁산의 양 말단에 봉쇄기를 도입한 폴리로탁산을 복수 가교함으로써 얻어진다. 예를 들어, 유사 폴리로탁산이, 양 말단에 반응성기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 (이하, 「PEG」라고도 한다) 과 그 PEG 를 포접하는 시클로덱스트린으로 이루어지는 경우, 얻어지는 가교 폴리로탁산은, PEG 의 직사슬 분자 상에 꼬치상으로 관통되어 있는 시클로덱스트린이, 당해 직사슬 분자를 따라 이동 가능 (도르래 효과) 하기 때문에, 장력이 가해져도 도르래 효과에 의해 그 장력을 균일하게 분산시킬 수 있다. 그 때문에, 가교 폴리로탁산은, 크랙이나 흠집이 생기기 어려운 등, 종래의 가교 폴리머에 없는 우수한 특성을 갖는다.
가교 폴리로탁산의 제조에 사용되는 폴리로탁산에는, 통상적으로, 유리된 시클로덱스트린 (이하, 「유리 시클로덱스트린」이라고도 한다) 이 함유되어 있고, 이 유리 시클로덱스트린이 가교 폴리로탁산의 특성을 저하시키기 때문에, 재침전법 등에 의해 정제하여, 유리 시클로덱스트린을 제거할 필요가 있다.
특허문헌 1 에는, 카르복실화폴리에틸렌글리콜과 시클로덱스트린 분자를 혼합하여, 시클로덱스트린 분자의 개구부에 상기 카르복실화폴리에틸렌글리콜이 꼬치상으로 포접되어 이루어지는 유사 폴리로탁산의 양 말단을 봉쇄기에 의해 봉쇄한 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식하는 친수성 수식 폴리로탁산의 제조 방법이 개시되어 있다.
특허문헌 1 에 개시된 제조 방법에서는, 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 수용액을 투석 튜브로 투석함으로써 정제하고, 가교 폴리로탁산의 특성을 저하시키는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식된 유리의 시클로덱스트린 (이하, 수식 시클로덱스트린이라고도 한다) 을 제거하고 있다.
일본 공개특허공보 2007-63412호
이와 같이 정제되어 수식 시클로덱스트린이 제거된 친수성 수식 폴리로탁산은, 제조된 직후에는 가교 폴리로탁산의 원료로서 바람직하기는 하지만, 친수성 수식 폴리로탁산이 보존되는 과정에서 시간 경과적으로 분해되어, 수식 시클로덱스트린이 유리되는 경우가 있다.
친수성 수식 폴리로탁산의 제조에 있어서, 수식 시클로덱스트린이 제거되었다고 하여도, 보존의 과정에서 수식 시클로덱스트린이 유리된 친수성 수식 폴리로탁산을 가교 폴리로탁산의 원료로서 사용한 경우에는, 가교 폴리로탁산의 특성은 저하된다. 그 때문에, 가교 폴리로탁산의 특성을 유효하게 발현하고자 하면, 가교 폴리로탁산의 원료로서 사용하기 전에 재정제가 필요하게 되는 등 번잡해지기 때문에, 수식 시클로덱스트린의 유리가 억제된 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산이 요망되고 있다.
본 발명의 목적은 상기의 과제를 해결하여, 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 시클로덱스트린과, 상기 시클로덱스트린에 꼬치상으로 포접되는 폴리에틸렌글리콜과, 상기 폴리에틸렌글리콜의 양 말단에 배치되어 상기 시클로덱스트린의 탈리를 방지하는 봉쇄기를 갖는 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식된 친수성 수식 폴리로탁산, 그리고, 폴리페놀계 산화 방지제를 함유하는 친수성 수식 폴리로탁산 조성물이다.
이하에, 본 발명을 상세히 서술한다.
본 발명자들은 친수성 수식 폴리로탁산에 폴리페놀계 산화 방지제를 첨가함으로써, 보존 중의 수식 시클로덱스트린의 유리가 적고, 우수한 보존 안정성을 갖는 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻을 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물은, 시클로덱스트린과, 상기 시클로덱스트린에 꼬치상으로 포접되는 폴리에틸렌글리콜과, 상기 폴리에틸렌글리콜의 양 말단에 배치되어 상기 시클로덱스트린의 탈리를 방지하는 봉쇄기를 갖는 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식된 친수성 수식 폴리로탁산을 함유한다.
친수성 수식 폴리로탁산은 통상적으로, 시클로덱스트린과 PEG 를 혼합하고, 시클로덱스트린 분자의 개구부에 상기 PEG 가 꼬치상으로 포접된 유사 폴리로탁산으로 하고, 상기 유사 폴리로탁산의 양 말단을 봉쇄기로 봉쇄하여, 시클로덱스트린이 꼬치 상태로부터 탈리되지 않도록 한 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식함으로써 얻어진다.
본 발명의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물에 있어서, 상기 PEG 의 중량 평균 분자량은, 1000 ∼ 50 만인 것이 바람직하고, 1 만 ∼ 30 만인 것이 보다 바람직하고, 1 만 ∼ 10 만인 것이 더욱 바람직하다. 상기 PEG 의 중량 평균 분자량이 1000 미만이면, 얻어지는 가교 폴리로탁산이 특성이 낮은 것이 되는 경우가 있다. 상기 PEG 의 중량 평균 분자량이 50 만을 초과하면, 친수성 수식 폴리로탁산의 보존 안정성이 저하되는 경우가 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 상기 중량 평균 분자량은, 겔 퍼미에이션 크로마토그래피 (GPC) 로 측정을 실시하여, PEG 환산에 의해 구해지는 값이다. GPC 에 의해 PEG 환산에 의한 중량 평균 분자량을 측정할 때의 칼럼으로서는, 예를 들어, TSKgel SuperAWM-H (토오소사 제조) 등을 들 수 있다.
상기 PEG 는 바람직하게는 양 말단에 반응성기를 갖는다. 상기 PEG 의 양 말단은, 종래 공지된 방법에 의해 반응성기를 도입할 수 있다.
상기 PEG 의 양 말단에 갖는 반응성기는, 채용하는 봉쇄기의 종류에 따라 적절히 변경할 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 수산기, 아미노기, 카르복실기, 티올기 등을 들 수 있고, 특히, 카르복실기가 바람직하다. 상기 PEG 의 양 말단에 카르복실기를 도입하는 방법으로서는, 예를 들어, TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시라디칼) 와 차아염소산나트륨을 사용하여 PEG 의 양 말단을 산화시키는 방법 등을 들 수 있다.
상기 시클로덱스트린으로서는, 예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 그 중에서도, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 및, γ-시클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하고, 포접성의 관점에서, α-시클로덱스트린인 것이 보다 바람직하다. 이들의 시클로덱스트린은 1 종을 단독으로 사용하여도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.
상기 친수성의 수식기는 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들어, 친수성의 수식기는, 카르복실기, 술폰산기, 황산에스테르기, 인산에스테르기, 아미노기, 4 급 암모늄염기, 및, 하이드록시알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하고, 가교 폴리로탁산을 합성할 때의 반응의 다양성의 관점에서, 프로필렌옥사이드 등과의 반응에 의해, 하이드록실알킬기로 하는 것이 보다 바람직하다.
상기 친수성 수식 폴리로탁산의 포접률은, 용도나 사용 목적에 따라 다르기도 하지만, 6 ∼ 60 ％ 인 것이 바람직하다. 상기 친수성 수식 폴리로탁산의 포접률이 6 ％ 미만이면, 얻어지는 가교 폴리로탁산에 도르래 효과가 발현되지 않는 경우가 있다. 상기 친수성 수식 폴리로탁산의 포접률이 60 ％ 를 초과하면, 고리형 분자인 시클로덱스트린이 너무 조밀하게 배치되어 시클로덱스트린의 가동성이 저하되는 경우가 있다. 시클로덱스트린이 적당한 가동성을 가지며, 얻어지는 가교 폴리로탁산에 양호한 도르래 효과를 발현시키기 위해서는, 상기 친수성 수식 폴리로탁산의 포접률은 15 ∼ 40 ％ 인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 30 ％ 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 명세서에 있어서 상기 포접률이란, PEG 에의 시클로덱스트린의 최대 포접량에 대한 PEG 를 포접하고 있는 시클로덱스트린의 포접량의 비율이며, PEG 와 시클로덱스트린의 혼합비, 수성 매체의 종류 등을 변화시킴으로써, 임의로 조정할 수 있다. 또, 상기 최대 포접량이란, PEG 사슬의 반복 단위 2 개에 대해, 시클로덱스트린이 1 개 포접된 최밀 포접 상태로 한 경우의 시클로덱스트린의 개수를 말한다.
상기 친수성 수식 폴리로탁산의 포접률은, 1H-NMR 에 의해 측정할 수 있다. 구체적으로는, 포접률은 DMSO-d6 에 얻어진 폴리로탁산을 용해하고, NMR 측정 장치 (바리안·테크놀로지스·재팬사 제조, 「VARIAN Mercury-400BB」) 에 의해 측정하여, 4 ∼ 6 ppm 의 시클로덱스트린 유래의 적분치와 3 ∼ 4 ppm 의 시클로덱스트린 및 PEG 의 적분치의 비교로 산출할 수 있다. 친수성 수식 폴리로탁산은, 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기를 친수성의 수식기로 수식한 것이기 때문에, 그 포접률은 폴리로탁산의 포접률과 동일하다.
본 발명의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물에 있어서의 폴리페놀계 산화 방지제로서는, 예를 들어, 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨, 탄닌산, 갈로탄닌, 엘라기탄닌, 카페산, 디하이드로카페산, 클로로겐산, 이소클로로겐산, 겐티스산, 호모겐티스산, 갈산, 엘라그산, 로즈마린산, 루틴, 케르세틴, 케르세타긴, 케르세타게틴, 고시페틴, 안토시아닌, 로이코안토시아닌, 프로안토시아니딘, 에노시아닌 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 장기의 보존 안정성에 있어서 높은 안정화 효과를 나타내기 때문에, 로즈마린산, 갈산, 카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 보다 바람직하다.
이들의 폴리페놀계 산화 방지제는 단독으로 사용하여도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용하여도 된다.
또한, 상기 폴리페놀계 산화 방지제는, 식물에 널리 함유되어 있는 천연 화합물이기 때문에, 인체에 대한 안전성이 높다는 바람직한 특징을 갖는다. 이 때문에, 본 발명의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물은, 산화 방지제로서 폴리페놀계 산화 방지제를 함유함으로써, 높은 보존 안정성을 가질 뿐만 아니라, 얻어지는 가교 폴리로탁산을 화장료, 바이오 머티리얼 등 인체에 직접 작용하는 용도에 있어서, 우수한 품질 안정성과 안전성을 구비한 재료로서 사용할 수 있다. 또, 폴리페놀계 산화 방지제는 항균 효과도 우수하여, 가교 폴리로탁산이 응용된 최종 제품의 항균 효과에도 기대할 수 있다.
본 발명의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물에 있어서, 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 함유량은, 친수성 수식 폴리로탁산에 대해 0.001 ∼ 5 중량％ 인 것이 바람직하고, 0.005 ∼ 2 중량％ 인 것이 보다 바람직하고, 0.01 ∼ 1 중량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 함유량이 0.001 중량％ 미만이면, 보존 안정성의 향상에 효과를 볼 수 없는 경우가 있다. 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 함유량이 5 중량％ 를 초과하여도, 그 이상의 효과를 얻을 수 없어 경제적이 아니다.
본 발명의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 조제하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 고체상의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻는 경우, 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제를 균일하게 혼합하기 위해, 용매에 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제를 투입하여, 교반 혼합함으로써 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액을 조제하고, 그 혼합액을 건조시키는 방법이, 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물이 얻어지기 때문에 바람직하고, 친수성 수식 폴리로탁산, 폴리페놀계 산화 방지제 중 적어도 일방이 용매에 용해되어 있는 혼합액을 건조시키는 방법이 더욱 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산이 얻어지기 때문에 보다 바람직하다.
친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액의 조제에 있어서, 적어도 친수성 수식 폴리로탁산을 용해시키는 용매로서는, 예를 들어, 이소프로필알코올, 부틸알코올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류나, 셀로솔브아세테이트, 부틸셀로솔브아세테이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 등의 에테르에스테르류나, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 프로필렌글리콜모노메틸에테르 등의 글리콜에테르류나 물 등을 들 수 있다.
또, 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액의 조제에 있어서, 폴리페놀계 산화 방지제가 용매에 용해되지 않는 경우, 사전에 이들을 미세한 입자로서 혼합함으로써, 보다 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻을 수 있다. 폴리페놀계 산화 방지제를 미세한 입자로 하는 방법은, 종래 공지된 방법을 사용할 수 있고, 예를 들어, 볼 밀, 핀 밀 등의 분쇄기에 의한 기계적 분쇄, 정석 등에 의한 미세화 등을 들 수 있다.
상기 폴리페놀계 산화 방지제를 미세한 입자로 하는 경우, 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 체적 평균 입자 직경은, 0.01 ∼ 100 ㎛ 로 하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 30 ㎛ 로 하는 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 10 ㎛ 로 하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 체적 평균 입자 직경을 0.01 ㎛ 미만으로 하는 경우, 분쇄나 정석에 의한 조정이 어려울 뿐만 아니라, 그 이상의 보존 안정성의 향상 효과가 없다. 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 체적 평균 입자 직경이 100 ㎛ 를 초과하는 경우에는, 얻어지는 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 중에 균일하게 분산되지 않아, 보존 안정성의 향상 효과가 저하되는 경우가 있다.
또한, 상기 폴리페놀계 산화 방지제의 체적 평균 입자 직경은, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치에 의해 측정할 수 있다.
본 발명자들은, 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액을 분무하여, 가열한 기류 중에서 건조시키는 방법, 또는, 상기 혼합액을 박막상으로 하여 건조시키는 방법에 의하면, 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물의 보존시의 시간 경과적 분해를 더욱 효과적으로 억제할 수 있는 것을 알아내고 있다.
이들의 건조 방법에 의하면, 건조시의 과도한 품온 상승이 없고, 열에의 노출 시간도 짧기 때문에, 건조 과정에서 친수성 수식 폴리로탁산의 분해를 유발하는 라디칼 발생이 억제되기 때문에, 첨가한 폴리페놀계 산화 방지제가 건조 과정에서 소비되는 일 없이, 보다 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻을 수 있다.
친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액을 분무 건조시키는 경우, 상기 혼합액을 분무하는 방법으로서는, 예를 들어, 압력 노즐, 2 유체 노즐, 4 유체 노즐, 초음파 노즐 등을 사용하는 노즐법이나, 회전 디스크법 등을 들 수 있다.
상기 노즐법은, 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액의 점도가 낮은 경우에 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 노즐법에 사용되는 분무 건조 장치로서는, 예를 들어, 노즐 아토마이저식 분무 건조 장치 등을 들 수 있다. 상기 노즐 아토마이저식 분무 건조 장치에서는, 열풍의 취출 방향에 대향하여 상기 혼합액을 분무하는 병향류식, 열풍의 취출 방향과 동일 방향으로 상기 혼합액을 분무하는 병류식으로 대별되고, 병향류식에서는 분무한 상기 혼합액의 체류 시간을 길게, 병류식에서는 분무한 상기 혼합액의 체류 시간을 짧게 할 수 있다.
상기 회전 디스크법은 상기 혼합액의 점도가 높은 경우에 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 회전 디스크법에 사용되는 분무 건조 장치로서는, 예를 들어, 로터리 아토마이저식 분무 건조 장치를 들 수 있다.
친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액의 건조에 있어서, 기류에는 공기, 또는 질소 등의 가스를 사용할 수 있다.
또, 상기 건조는, 상기 분무 건조 장치의 입구 온도를 70 ∼ 200 ℃, 출구 온도를 50 ∼ 110 ℃ 가 되도록 하여 실시되는 것이 바람직하다.
상기 분무 건조 장치의 입구 온도가 70 ℃ 미만이면, 건조가 불충분해지는 경우가 있다. 상기 분무 건조 장치의 입구 온도가 200 ℃ 를 초과하면, 건조 과정에서 친수성 수식 폴리로탁산이 분해되어, 포접률이 저하되는 경우가 있고, 분해되지 않고 친수성 수식 폴리로탁산이 얻어졌다고 하여도, 보존 중에 시간 경과적으로 분해되어, 수식 시클로덱스트린이 유리될 우려가 있다. 상기 분무 건조 장치에 있어서의 입구 온도는 70 ∼ 180 ℃ 인 것이 보다 바람직하고, 70 ∼ 170 ℃ 인 것이 더욱 바람직하다.
상기 분무 건조 장치의 출구 온도가 50 ℃ 미만이면, 건조가 불충분해지는 경우가 있다. 상기 분무 건조 장치의 출구 온도가 110 ℃ 를 초과하면, 친수성 수식 폴리로탁산이 분해되어, 포접률이 저하되는 경우가 있고, 분해되지 않고 친수성 수식 폴리로탁산이 얻어졌다고 하여도, 보존 중에 시간 경과적으로 분해되어, 수식 시클로덱스트린이 유리될 우려가 있다. 상기 분무 건조 장치에 있어서의 출구 온도는 60 ∼ 100 ℃ 인 것이 보다 바람직하고, 70 ∼ 100 ℃ 인 것이 더욱 바람직하다.
상기 혼합액을 건조시킬 때, 분무 건조 장치의 입구로부터, 적어도 2 종의 온도가 상이한 열풍을 취입하여, 입구 온도를 제어할 수도 있다. 예를 들어, 2 종의 온도가 상이한 열풍을 취입하는 경우, 분무 건조 장치의 입구 온도는, 2 종의 온도가 상이한 열풍의 유량 비율을 변화시킴으로써, 제어할 수 있다.
입구 온도는, 이하의 계산식에 의해 편의상 산출할 수 있다.
입구 온도 = (고온측 열풍 온도 × (고온측 열풍의 유량/총 열풍 유량)) ＋ (저온측 열풍 온도 × (저온측 열풍의 유량/총 열풍 유량))
분무 건조 장치에 의해 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액을 분무할 때, 제 1 고온측 열풍 중에 분무되어, 대강 건조된 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 입자가, 계속해서 제 2 저온측 열풍에 접촉하여 건조되는 것이 바람직하다.
상기 분무 건조 장치의 입구로부터, 적어도 2 종의 온도가 상이한 열풍을 취입하는 경우의 일례를 도 1 에 나타낸다. 도 1(a) 는 분무 건조 장치의 입구 상면의 모식도이며, 도 1(b) 는 분무 건조 장치의 입구 측면의 모식도이다. 도 1 에 나타내는 바와 같이, 분무 건조 장치의 입구부 (10) 는 원주상이며, 원주 상부의 원의 중심에 분무 노즐 (1) 을 갖는다. 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액 (6) 은 분무 노즐 (1) 에 의해 원추상으로 분무된다. 이 때, 고온측 열풍을 입구 원주부의 중앙부 (고온측 열풍 취입부 (3)) 로부터 고온측 열풍의 취입 방향 (5) 의 방향으로 취입하고, 저온측 열풍을 외주부 (저온측 열풍 취입부 (2)) 로부터 저온측 열풍의 취입 방향 (4) 의 방향으로 취입하여 건조시킨다.
상기 건조에 있어서의 계의 압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로, 대기압에 가까운 압력으로 건조를 실시한다. 또, 감압하에서 건조시키는 것도 가능하고, 대기압 이하의 압력으로 건조를 실시하는 것이 바람직하다.
분무한 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액의 체류 시간은, 통상적으로 수 초 내지 수 분이며, 수식 시클로덱스트린의 유리를 억제하기 위해, 3 분 이하인 것이 바람직하고, 2 분 이하인 것이 보다 바람직하다. 또, 분무한 친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액의 체류 시간이 너무 짧으면, 건조가 불충분해진다.
친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액을 분무할 때의 액적의 직경은, 1 ∼ 2000 ㎛ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 500 ㎛ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 액적의 직경이 1 ㎛ 미만이면, 기류와의 동반에 의해 건조 수율이 저하되는 경우가 있다. 상기 액적의 직경이 2000 ㎛ 를 초과하면, 전체 액적의 총 표면적이 작아져, 건조 속도가 느려지는 경우가 있다.
친수성 수식 폴리로탁산과 폴리페놀계 산화 방지제와 용매를 함유하는 혼합액을 박막상으로 하여 건조시키는 경우, 상기 혼합액을 박막상으로 하는 방법으로서는, 예를 들어, 스프레이 코트법, 스핀 코트법, 딥 코트법 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 혼합액을 박막상으로 할 때의 막두께는 0.1 ∼ 2 mm 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 1 mm 인 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 0.5 mm 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 혼합액을 박막상으로 할 때의 막두께가 0.1 mm 보다 얇은 경우, 시간당 수량이 낮아지기 때문에 경제적이 아니다. 상기 혼합액을 박막상으로 할 때의 막두께가 2 mm 보다 두꺼운 경우, 건조가 불충분해질 우려가 있다.
상기 혼합액을 박막상으로 할 때의 막두께를 제어하는 방법은, 사용하는 건조 장치 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 후술하는 드럼 드라이어를 사용하는 경우, 드럼 간격, 드럼 회전수, 상기 혼합액의 공급 속도 등에 따라 적절히 제어할 수 있다.
상기 혼합액을 박막상으로 하여 건조시킬 때에 사용되는 건조 장치로서는, 예를 들어, 드럼 드라이어, 원심 박막 건조기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 장치의 구조가 비교적 단순하고 메인터넌스도 용이한 점에서, 드럼 드라이어가 바람직하게 사용된다.
예를 들어, 드럼 드라이어에서는, 가열된 드럼의 표면에 상기 혼합액을 박막상으로 부착시켜, 신속하게 증발 건조를 실시하고, 드럼이 1 회전하는 동안에, 고정된 나이프로 건조물을 연속적으로 드럼 표면에서 긁어냄으로써, 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻을 수 있다.
상기 혼합액을 박막상으로 하여 건조시킬 때의 건조 온도는 70 ∼ 200 ℃ 인 것이 바람직하고, 90 ∼ 180 ℃ 인 것이 보다 바람직하고, 100 ∼ 170 ℃ 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 건조 온도가 70 ℃ 미만이면, 건조가 불충분해지는 경우가 있다. 상기 건조 온도가 200 ℃ 를 초과하면, 친수성 수식 폴리로탁산이 분해되어, 포접률이 저하될 우려가 있다.
상기 혼합액을 박막상으로 하여 건조시킬 때의 계의 압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로, 대기압에 가까운 압력으로 건조를 실시한다. 또, 감압하에서 건조시키는 것도 가능하고, 대기압 이하의 압력으로 건조를 실시하는 것이 바람직하다.
상기 혼합액을 박막상으로 하여 건조시킬 때의 건조 시간은, 통상적으로 수 초 내지 수 분이며, 수식 시클로덱스트린의 유리를 억제하기 위해, 10 분 이하인 것이 바람직하고, 5 분 이하인 것이 보다 바람직하고, 2 분 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또, 박막상으로 한 상기 혼합액의 건조 시간이 너무 짧으면, 건조가 불충분해진다.
본 발명에 의하면, 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 제공할 수 있다.
도 1 은 본 발명에 있어서의 건조 공정에 있어서, 분무 건조 장치의 입구로부터, 적어도 2 종의 온도가 상이한 열풍을 취입하는 경우의 일례를 나타낸 (a) 분무 건조 장치의 입구 상면 및 (b) 분무 건조 장치의 입구 측면의 모식도이다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에만 한정되지 않는다. 이하, PEG 를 산화하여 양 말단에 카르복실기를 갖는 PEG 의 제조 방법에 대해, 국제 공개 제05/052026호 팜플렛에 기재된 방법을 참고로 하여 실시했다.
(실시예 1)
(1) PEG 의 TEMPO 산화에 의한 양 말단에 카르복실기를 갖는 PEG 의 조제
20 ℓ 용량의 반응조 내에, 물 10 ℓ를 첨가하고, PEG (분자량 35000) 1 kg, TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시라디칼) 10 g, 브롬화나트륨 100 g 을 용해시켰다. 시판되는 차아염소산나트륨 수용액 (유효 염소 농도 5 중량％) 500 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반했다. 남은 차아염소산나트륨을 분해시키기 위해서, 에탄올을 500 ㎖ 첨가하여 반응을 종료시켰다. 5 ℓ 의 염화메틸렌을 사용한 분액 추출을 3 회 반복하여 무기 염 이외의 성분을 추출한 후, 감압 증류 제거로 염화메틸렌을 제거하고, 양 말단에 카르복실기를 갖는 PEG 1 kg 을 얻었다.
(2) 양 말단에 카르복실기를 갖는 PEG 와 α-시클로덱스트린을 사용한 유사 폴리로탁산 수성 분산체의 조제
조제한 양 말단에 카르복실기를 갖는 PEG 1 kg 에 물 35 ℓ 를 첨가하고, 추가로 α-시클로덱스트린 4 kg 을 첨가하여, 70 ℃ 까지 가열하여 용해시켰다. 교반하, 4 ℃ 까지 냉각시켜, 유액상으로 석출된 유사 폴리로탁산 분산체를 얻었다.
(3) 유사 폴리로탁산 수성 분산체의 건조
조제한 유사 폴리로탁산 분산체 40 kg 을, 분무 건조 장치를 사용하여 건조시키고, 분말상의 건조체 4.7 kg 을 얻었다. 또한, 건조기 기류 입구 온도는 165 ℃, 출구 온도는 90 ℃ 였다.
(4) 폴리로탁산의 조제
50 ℓ 용량의 플라스크 내에서, 실온에서 디메틸포름아미드 (DMF) 17 ℓ 에 아다만탄아민 45 g 을 용해하고, 얻어진 유사 폴리로탁산 4.7 kg 에 첨가한 후, 신속하게 잘 흔들어 섞었다.
계속해서, BOP 시약 (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄·헥사플루오로포스페이트) 130 g 을 DMF 8 ℓ 에 용해한 것을 첨가하여, 신속하게 잘 흔들어 섞었다.
또한, 디이소프로필에틸아민 50 ㎖ 를 DMF 8 ℓ 에 용해한 것을 첨가하고, 얻어진 혼합액을 상온에서 하룻밤 교반했다.
얻어진 혼합액을 여과 후, 얻어진 잔류물에 물 30 kg 을 첨가하여 교반하에서 70 ℃ 까지 승온하고, 동일 온도에서 60 분간 교반하여, 재차 여과했다. 얻어진 잔류물을 감압 건조기를 사용하여 60 ℃ 에서 16 시간 감압 건조시켜, 폴리로탁산 3 kg 을 얻었다.
(5) 시클로덱스트린 유래의 수산기의 하이드록시프로필화
50 ℓ 용량의 반응조 내에, 물 18 ℓ, 수산화나트륨 1 kg, 얻어진 폴리로탁산 3 kg 을 용해하고, 프로필렌옥사이드 6 kg 을 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반했다. 1 mol/ℓ 의 HCl 수용액으로 중화하고, 정제, 농축한 후, 고형분 농도 5 ％ 의 친수성 수식 폴리로탁산 수용액 60 kg 을 얻었다.
(6) 혼합액의 조제
얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 수용액에 폴리페놀계 산화 방지제로서 로즈마린산 (로즈마리 추출물, 미츠비시 화학 푸즈사 제조, 「RM-21A 베이스」) 을 0.3 g 첨가 (친수성 수식 폴리로탁산에 대해 0.01 중량％) 하고, 친수성 수식 폴리로탁산과 로즈마린산과 물을 함유하는 혼합액을 얻었다.
(7) 혼합액의 건조
노즐 아토마이저식 분무 건조 장치 (오카와라 화공기사 제조) 의 입구에 170 ℃ 의 열풍을 취입하고, 입구 온도 170 ℃, 출구 온도 100 ℃ 에서 「(6) 혼합액의 조제」에서 얻어진 혼합액 60 kg 을 분무 건조시켜 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 3 kg 을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 고속 액체 크로마토그래프 (워터즈사 제조, 「얼라이언스 2695」) 에 의해 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(실시예 2)
「(6) 혼합액의 조제」에 있어서, 로즈마린산 (로즈마리 추출물, 미츠비시 화학 푸즈사 제조, 「RM-21A 베이스」) 의 첨가량을 1.5 g (친수성 수식 폴리로탁산에 대해 0.05 중량％) 으로 한 것 이외에는, 실시예 1 과 마찬가지로 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 3 kg 을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(실시예 3)
「(6) 혼합액의 조제」에 있어서, 폴리페놀계 산화 방지제로서 로즈마린산 0.3 g 대신에, 갈산 3 g (친수성 수식 폴리로탁산에 대해 0.1 중량％) 을 첨가한 것 이외에는, 실시예 1 과 마찬가지로 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 3 kg 을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(실시예 4)
「(6) 혼합액의 조제」에 있어서, 폴리페놀계 산화 방지제로서 로즈마린산 0.3 g 대신에, 카테킨 함유량이 5 ％ 의 차추출물 (닛폰 엽록소사 제조, 「카테킹 S」) 60 g (친수성 수식 폴리로탁산에 대해 카테킨 0.1 중량％) 을 첨가한 것 이외에는, 실시예 1 과 마찬가지로 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 3 kg 을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(실시예 5)
「(7) 혼합액의 건조」에 있어서, 노즐 아토마이저식 분무 건조 장치의 입구에 190 ℃ 와 120 ℃ 의 열풍을, 도 1 과 동일한 방법으로 취입하여, 입구 온도를 170 ℃, 출구 온도를 100 ℃ 로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(실시예 6)
「(7) 혼합액의 건조」에 있어서, 노즐 아토마이저식 분무 건조 장치를 사용하지 않고, 더블 드럼형 드럼 드라이어 (카츠라기 공업사 제조, 「D-0303형」) 를 사용하여, 드럼 표면 온도 120 ℃, 드럼 회전수 1 rpm (건조 시간 40 초) 으로 건조시킨 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 얻었다. 건조시킬 때의 드럼에 부착된 상기 혼합액의 막두께는 0.5 mm 였다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(비교예 1)
「(6) 혼합액의 조제」에 있어서, 로즈마린산을 첨가하지 않은 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 친수성 수식 폴리로탁산을 얻었다. 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물의 수식 시클로덱스트린 함유율은 0.1 중량％ 였다.
(비교예 2)
「(6) 혼합액의 조제」에 있어서, 로즈마린산을 첨가하지 않은 것 이외에는, 실시예 5 와 동일한 조작을 실시하여, 친수성 수식 폴리로탁산을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
(비교예 3)
「(6) 혼합액의 조제」에 있어서, 로즈마린산을 첨가하지 않은 것 이외에는, 실시예 6 과 동일한 조작을 실시하여, 친수성 수식 폴리로탁산을 얻었다. 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을, 실시예 1 과 동일하게 하여 측정한 결과, 수식 시클로덱스트린은 검출되지 않았다.
＜평가＞
실시예에서 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산 조성물 및 비교예에서 얻어진 친수성 수식 폴리로탁산을 40 ℃ 의 항온조에 보관하고, 고속 액체 크로마토그래프 (워터즈사 제조, 「얼라이언스 2695」) 에 의해 30 일째, 및, 120 일째의 수식 시클로덱스트린 함유율을 측정했다. 결과를 제조 직후의 것과 함께 표 1 에 나타냈다.
Figure 112013090855465-pct00001
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, 보존 안정성이 우수한 친수성 수식 폴리로탁산 조성물을 제공할 수 있다.
1 : 친수성 수식 폴리로탁산 용액의 분무 노즐
2 : 저온측 열풍 취입부
3 : 고온측 열풍 취입부
4 : 저온측 열풍의 취입 방향
5 : 고온측 열풍의 취입 방향
6 : 친수성 수식 폴리로탁산 용액을 함유하는 혼합액
10 : 분무 건조 장치의 입구부

Claims (7)

  1. 시클로덱스트린과, 상기 시클로덱스트린에 꼬치상으로 포접되는 폴리에틸렌글리콜과, 상기 폴리에틸렌글리콜의 양 말단에 배치되어 상기 시클로덱스트린의 탈리를 방지하는 봉쇄기를 갖는 폴리로탁산의 시클로덱스트린에서 유래하는 수산기의 전부 또는 일부가 친수성의 수식기로 수식된 친수성 수식 폴리로탁산,
    그리고, 폴리페놀계 산화 방지제를 함유하는 것을 특징으로 하는 건조시킨 고체상의 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    폴리에틸렌글리콜의 분자량이 1000 ∼ 50 만인 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 및, γ-시클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    폴리로탁산의 포접률이 6 ∼ 60 ％ 인 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
  5. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    친수성의 수식기는 카르복실기, 술폰산기, 황산에스테르기, 인산에스테르기, 아미노기, 4 급 암모늄염기, 및, 하이드록시알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
  6. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리페놀계 산화 방지제의 함유량이 폴리로탁산에 대해 0.001 ∼ 5 중량％ 인 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
  7. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리페놀계 산화 방지제는, 로즈마린산, 갈산, 카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨갈레이트, 및, 에피갈로카테킨갈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 친수성 수식 폴리로탁산 조성물.
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