CN103102492B - 一种基于环糊精的聚轮烷制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种原料商业化、封端操作方便、绿色的聚轮烷的制造方法。本发明提供一种聚轮烷的制造方法，该制造方法包括：将聚乙二醇(PEG)的两末端被对甲苯磺酰化的对甲苯磺酰化聚乙二醇(PEG-OTs)和环糊精(CD)分子混合，得到所述链状对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过多个环糊精分子的空腔而形成的准聚轮烷的包结工序；以及将所述准聚轮烷和苯酚衍生物(如3，5-二甲基苯酚)的封端反应，得到以去氢的3，5-二甲基苯酚作为封端剂封端两末端的聚轮烷的封端工序。

Description

一种基于环糊精的聚轮烷制造方法

技术领域

本发明涉及聚轮烷及其制造方法，具体就是以环糊精和聚乙二醇为基本材料，经过对甲苯磺酰酰化、包结和封端等一系列工序，最终制备而成。原料多为商业化产品、操作简洁且产率较高。

背景技术

聚轮烷是一类含有多个环状分子，并且由大体积的基团封端而形成的内锁型主客体超分子体系。如果聚合物两端没有封端，那么环状分子可以自由地进出聚合物链，就称之为准聚轮烷。聚轮烷中的聚合物分子链(客体)有很多种，比如聚二醇类(聚乙二醇、聚丙二醇)、聚烯烃类(聚丙烯)、聚醚(聚甲基乙烯醚)以及共轭聚合物(聚乙烯基苯、聚亚甲碱)等。而作为主体的环状分子常见的有：环糊精(CD)、冠醚和杯芳烃等。环糊精是由D-H比喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键首尾相连形成的具有截锥状结构的大环化合物，锥体外壁具有亲水性，锥体内壁具有疏水性。近年来，由于具有比较大的分子内腔、价格相对便宜、以及无毒和较好的生物相容性，环糊精已经成为应用最广泛的聚轮烷主体分子。

Harada等人利用α-CD和末端为胺基的PEG在水相中首次制备了白色沉淀状的准聚轮烷，将该准聚轮烷从水溶液中分离，干燥后再于DMF溶液中，通过2，4-二硝基氟苯封端得到了基于α-CD和PEG的聚轮烷。(参照专利文献1和非专利文献1)。

专利文献1：WO01/83566号公报。

非专利文献1：AkiraHarada，JunLi，andMikiharuKamachiMacromolecules1993，26，5698-5703。

发明内容

发明要解决的课题

但是，上述方法存在一些缺点。首先，PEG的两末端-OH被取代成-NH₂的过程繁琐，H₂N-PEG-NH₂虽为市售品，但是在PEG的分子量方面，其种类缺乏且价格昂贵，特别是缺乏PEG分子量较大的产品。从成本角度上考虑不优选。

另外，封端剂2，4-二硝基氟苯为管制产品、毒性很大、价格昂贵。在成本和安全及环境角度上不优先。在使用两末端为-NH₂基的H₂N-PEG-NH₂时，封端剂只限定于可与氨基反应的物质。因此，限定了封端剂的选择性，从而存在为了得到所希望的封端剂而进一步增加成本的问题。

此外，根据专利文献1和非专利文献1的方法，聚轮烷的产率较低，很难合成大量的产品，根本原因在于准聚轮烷在封端过程中效率低下。而所用的封端剂2，4-二硝基氟苯价格昂贵，从而进一步造成了成本的问题。

因此，本发明的目的在于解决目前采用方法所用原料所存在的成本、安全及环境等问题。

具体地，本发明的目的在于提供了一种原料商业化、封端操作方便、绿色的聚轮烷制造方法。

另外，在上述目的的基础上，或者是除了上述目的以外，本发明的目的还在于就现有关于封端剂的种类，进一步扩大了其选择范围，提供了一种采用新方法进行封端的聚轮烷制造方法。

此外，在上述目的的基础上，或者除了上述目的以外，本发明的目的在于提供一种具有各种PEG分子量且具有化学稳定性的聚轮烷及其制造方法。

具体地，本发明的目的在于，代替现有的通过封端剂2，4-二硝基氟苯和PEG两端的-NH₂基反应得到的聚轮烷，提供具有如下结构的聚轮烷及其制造方法：通过取代反应将PEG两末端的-OH基变为对甲苯磺酰基，封端剂3，5-二甲基苯酚与对甲苯磺酰基发生取代反应(封端反应)，得到聚轮烷。

解决课题的方法

本发明人发现通过以下的发明可以解决上述问题。

解决课题的方法

本发明人发现通过以下的发明可以解决上述问题。

<1>一种聚轮烷的制造方法，其包括：

包结工序：将聚乙二醇的两末端-OH基被对甲苯磺酰化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，链状的对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过多个环糊精的空腔而形成所述的准聚轮烷；以及

封端工序：使具有可与对甲苯磺酰基反应的基团的封端剂和所述准聚轮烷反应，得到在两末端具有封端基的聚轮烷。

<2>在上述<1>中，具有可与对甲苯磺酰基反应的基团的封端剂优选是具有-OH基的封端剂，并且该封端剂的尺寸应大于环糊精的空腔内径。

<3>一种聚轮烷的制造方法，其包括：

包结工序：将聚乙二醇的两末端-OH基被对甲苯磺酰化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，链状的对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过多个环糊精的空腔而形成所述的准聚轮烷；以及

封端工序：使准聚轮烷和具有-OH基并且尺寸大于环糊精空腔内径的封端剂通过取代反应，得到聚轮烷。

<4>在上述<1>-<3>的任一项中，对甲苯磺酰化聚乙二醇优先通过用对甲苯磺酰氯取代聚乙二醇而得到。

<5>一种聚轮烷，是对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过环糊精的空腔内部(形成包结物)，并在该对甲苯磺酰化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使所述的多个环糊精分子不能脱离聚乙二醇链的聚轮烷，所述聚轮烷的末端具有封端剂和对甲苯磺酰基反应后的结构，该封端剂具有可与对甲苯磺酰基反应的基团。

<6>在上述<5>中，具有可与对甲苯磺酰基反应的基团的封端剂优选是具有-OH基且尺寸大于环糊精空腔内径的封端剂，优先考虑苯酚类衍生物，例如3，5-二甲基苯酚。

<7>一种聚轮烷，是对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过环糊精的空腔内部(形成包结物)，并在该对甲苯磺酰化聚乙二醇的两末端具有封端基用以使所述的多个环糊精分子不能脱离聚乙二醇链的聚轮烷，所述两末端的封端基具有苯环衍生物的基团的结构，例如3，5-二甲基苯基。

<8>一种准聚轮烷的制造方法，其包括：

对甲苯磺酰化工序：用对甲苯磺酰氯取代聚乙二醇而得到对甲苯磺酰化聚乙二醇；以及

包结工序：将所述对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过环糊精空腔内部而形成的转聚轮烷。

<9>一种准聚轮烷，该准聚轮烷是对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过环糊精空腔内部而形成的，对甲苯磺酰化聚乙二醇的两末端是对甲苯磺酰基。

<10>一种对甲苯磺酰化聚乙二醇的制造方法，通过用对甲苯磺酰氯取代聚乙二醇而得到对甲苯磺酰化聚乙二醇。

发明效果

根据本发明，可以提供一种原料商业化、封端操作方便、产率较高、环境友好的聚轮烷的制造方法。

另外，在上述效果的基拙上，或者除了上述效果以外，根据本发明，关于封端剂的种类，还可以进一步拓宽其选择范围，提供具有所希望的封端剂的聚轮烷及其制造方法。

此外，在上述目的的基础上，或者除了上述目的以外，本发明的目的在于提供一种具有各种PEG分子量且具有化学稳定的健的聚轮烷及其制造方法。

具体地，本发明的目的在于，代替现有的通过封端剂2，4-二硝基氟苯和PEG两端的-NH₂基反应得到的聚轮烷，提供具有如下结构的聚轮烷及其制造方法：通过取代反应将PEG两末端的-OH基变为对甲苯磺酰基，封端剂3，5-二甲基苯酚与对甲苯磺酰基发生取代反应(封端反应)，得到聚轮烷。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明提供一种聚轮烷的制造方法，其包括：将聚乙二醇的两末端被对甲苯磺酰基化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到对甲苯磺酰化聚乙二醇包接在多个环糊精分子的空腔内部而形成的准聚轮烷的包结工序；以及使具有与对甲苯磺酰基反应的基团的封端剂和所述准聚轮烷反应，得到在两末端具有封端基，例如以苯环衍生物的基团作为封端基的聚轮烷的封端工序。

本发明的聚轮烷的制法首先进行将聚乙二醇的两末端被对甲苯磺酰化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到对甲苯磺酰化聚乙二醇包接在多个环糊精分子的空腔内部的准聚轮烷的包结工序。

本发明中使用的聚乙二醇(PEG)，其分子量没有限定，只要是高分子量大于1500g/mol即可。

对甲苯磺酰化聚乙二醇，也就是其两末端被对甲苯磺酰化的聚乙二醇，可以根据现有的方法得到，例如通过用对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的环境中取代聚乙二醇，然后经过萃取、旋蒸、浓缩、过滤和洗涤干燥等一系列工序，最终得到对甲苯磺酰化聚乙二醇；通过用对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和嘧啶的环境中取代聚乙二醇，然后经过萃取、旋蒸、浓缩、过滤和洗涤干燥等一系列工序，最终得到对甲苯磺酰化聚乙二醇等。

特别是，对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的环境中取代聚乙二醇，得到对甲苯磺酰化聚乙二醇。

利用对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的环境中取代聚乙二醇，可以在有机溶剂一束缚酸体系中进行，有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷等。束缚酸包括三乙胺、二乙胺和嘧啶等。另外，可在压力：大气压下、温度：0℃一室温等条件下进行。后续处理主要是提纯，包括萃取、旋蒸、浓缩、过滤和洗涤干燥等一系列工序。

与对甲苯磺酰化聚乙二醇混合的环糊精(CD)可以使用各种CD。例如，α-CD、β-CD、γ-CD等，优选α-CD。

对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精的混合条件是在溶剂中添加两者，温度是室温下，经超声处理数小时后，静置过夜。所选用的溶剂只要是可以溶解对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精的即可，比如蒸馏水、N，N一二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

通过包结工序得到准聚轮烷后接着进行封端工序，该封端工序是使该准聚轮烷和具有-OH基且尺寸大于环糊精空腔尺寸的封端剂反应，得到聚轮烷。

封端剂要具有可与对甲苯磺酰基反应的基团，例如-OH基，将环糊精封锁以使所得聚轮烷上的环糊精不会从包结状态释放出来。并且封端剂的尺寸要大于环糊精的空腔尺寸，作为可与对甲苯磺酰基反应的基团，优选为苯酚类衍生物，考虑到尺寸的匹配性，优选3，5-二甲基苯酚。但是，并不限于此。例如，二硝基苯酚类、二甲基苯酚类衍生物等。

封端工序的条件可以根据不同的封端剂与对甲苯磺酰基反应而定。例如，以3，5-二甲基苯酚作为封端剂时，应在N，N一二甲基甲酰胺以及氢化纳存在的环条件下进行，试验过程氮气作为保护气。

根据上述方法，本发明可以提供一种聚轮烷的制备方法：将对甲苯磺酰化聚乙二醇包结在多个环糊精分子的空腔内部，并且通过封端反应使多个环糊精分子不会脱离封端的方法。

另外，本发明还提供作为聚轮烷的中间体的准聚轮烷及其制造方法。

也就是，本发明的转聚轮烷是对甲苯磺酰化聚乙二醇包结在多个环糊精分子的空腔内部而形成的准聚轮烷，其特征在于：对甲苯磺酰化聚乙二醇的两末端为对甲苯磺酰基。

另外，本发明的准聚轮烷制造方法包括包接工序，该工序中，将对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，得到准聚轮烷。特别是，本发明的准聚轮烷的制造方法中，聚乙二醇和对甲苯磺酰氯通过取代反应，得到对甲苯磺酰化聚乙二醇。

也就是，本发明的对甲苯磺酰化聚乙二醇的制造方法是通过对甲苯磺酰氯和聚乙二醇发生取代反应，得到聚乙二醇的两末端被对甲苯磺酰化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇。另外，该制法的条件等如上所述。

以下，基于实施例，对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不受到实施例的限定。

实施例1：

<通过聚乙二醇和对甲苯磺酰氯的取代反应制备对甲苯磺酰化聚乙二醇>

取PEG-4000(20g，5mmol)溶于二氯甲烷溶液(100ml)，加入对甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)的三乙胺(28ml)溶液，充分混合，室温反应12h，用150ml1mol/L的稀盐酸萃取，向有机相中加入过量的碳酸钠溶液，充分搅拌，直至无气泡产生为止，过滤，用旋转蒸发仪浓缩滤液。(温度40度左右)，去除二氯甲烷，将浓缩后的滤液滴入过量的乙醚，得白色沉淀，抽滤，然后将抽滤物溶于10ml的二氯甲烷中，虑去不溶物，将溶液滴入过量的乙醚中，得白色沉淀，抽滤，真空干燥24h，得白色产物。最终的产率在90％以上。

实施例2：

<对甲苯磺酰化聚乙二醇和α-CD制备包结复合物>

取α-CD(25.6g，26.4mmol)溶于200ml水中，形成溶液，取上述制备的对甲苯磺酰化聚乙二醇(5.98g，1.386mmol)溶于136ml蒸馏水中，将对甲苯磺酰化聚乙二醇的水溶液加入到α-CD的水溶液中，超声处理30min，室温下搅拌过夜，将形成的包结物离心分离，然后放入真空干燥箱于70度下干燥3天，得包结物，α-CD和对甲苯磺酰化聚乙二醇的摩尔比是19∶1。最终产率在92％以上。

实施例3：

<使用3，5-二甲基苯酚作为封端剂封端包结物>

(1)将上述合成的包结复合物置于真空干燥箱中于35度下干燥过夜。

(2)取3，5-二甲基苯酚(10.32g，84mmol)溶于144mlDMF中，然后将其缓慢滴加到氢化纳(4.0g)的圆底烧瓶中。溶液变为棕色，此过程用氮气作为保护气。

(3)取包结物(13.94g)溶于56ml的DMF中，然后加入上述棕色溶液，搅拌12h。将反应液分在两个烧杯中，分别加入约200ml的无水甲醇，过滤得沉淀。用甲醇洗涤沉淀，分两次，每次20ml，将得到的沉淀溶于40ml的DMSO中，然后再加入240ml的无水甲醇，得沉淀，过滤得到沉淀，并用无水甲醇洗涤，分两次，每次20ml。然后将沉淀溶于DMSO中，加水，形成沉淀，过滤得沉淀，最后将沉淀在真空干燥箱中于110度下真空干燥过夜，即可。最终的产率在39％左右。

Claims (2)

1.一种聚轮烷的制造方法，其特征在于，其包括：对甲苯磺酰化工序：将聚乙二醇的两末端与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷以及吡啶的条件下反应，生成对甲苯磺酰化聚乙二醇；包结工序：将聚乙二醇的两末端被对甲苯磺酰化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，链状的对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过多个环糊精分子的空腔而形成准聚轮烷；以及封端工序：使具有可与对甲苯磺酰基发生反应的基团的封端基和所述准聚轮烷反应，得到在两末端被封端的聚轮烷，用3，5-二甲基苯酚与所述包结工序所得的包结物发生取代反应得到所述聚轮烷，并且，该取代反应是在N，N-二甲基甲酰胺和氢化钠的混合体系中进行的。

2.一种准聚轮烷的制造方法，其特征在于，其包括：对甲苯磺酰化工序：将聚乙二醇的两末端与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷以及吡啶的条件下反应，生成对甲苯磺酰化聚乙二醇；

包结工序：将聚乙二醇的两末端被磺酰化了的对甲苯磺酰化聚乙二醇和环糊精分子混合，链状的对甲苯磺酰化聚乙二醇穿过多个环糊精的空腔而形成所述的准聚轮烷。