WO2005052026A1 - ポリロタキサン及びその製造方法 - Google Patents

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carboxylated
blocking
polyrotaxane
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Kohzo Ito
Jun Araki
Changming Zhao
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The University Of Tokyo
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Definitions

  • the present invention relates to a polytaxane and a method for producing the same, and particularly relates to a blocking group having a group that reacts with a carboxyl group, such as a CO—NH—blocking group or a —CO—O—blocking group, at both ends, and lipoxyl
  • a blocking group having a group that reacts with a carboxyl group, such as a CO—NH—blocking group or a —CO—O—blocking group, at both ends, and lipoxyl
  • the present invention relates to a polymouth taxane having a structure obtained by reacting with a group and a method for producing the same.
  • Poly-mouthed taxanes are pseudo-polyrotaxanes in which the opening of a cyclic molecule (rotator) is skewered by a linear molecule (axis) to form both ends of the pseudo-polyrotaxane (linear molecule). At both ends), blocking groups are arranged so as not to release the cyclic molecule.
  • ⁇ -cyclodextrin hereinafter sometimes abbreviated to simply “CD” as a cyclic molecule
  • PEG polyethylene glycol
  • Polymouth taxanes have been actively studied in recent years because of their various properties.
  • polymouth taxanes are prepared by substituting OH groups at both ends of PEG with NH groups.
  • the type of PEG is poor in terms of molecular weight, especially those having a high molecular weight of PEG. So Therefore, the OH groups at both ends of PEG are modified with ⁇ , ⁇ '-carbodiimidazole and ethylenediamine to obtain various PEG molecular weights, especially HN-PEG-NH having a large PEG molecular weight.
  • Patent Document 22 was prepared (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). This was further prepared into a polymouthed taxane by the same method as described above to obtain polymouthed taxanes having various molecular weights.
  • Patent document l WO 01Z83566.
  • Non-Patent Document 1 P. Bulpitt, D. Aeschlimann, J. Biomed. Mater. Res., 47 (1999), 152-169.
  • Non-Patent Document 2 H. Fujita, T. Ooya, N. Yui, Macromolecules 32 (1999), 2534-2541. Disclosure of the invention
  • an activating reagent such as a BOP reagent (benzotriazole-1-y
  • BOP reagent benzotriazole-1-y
  • ruoxy-tris (dimethylamino) phospho-dimethylhexafluorophosphate and / or HOBt reagent 1-hydroxy-1H-benzotriazole'monohydrate
  • the blocking group is amide.
  • an object of the present invention is to solve the problems of the prior art. Specifically, an object of the present invention is to provide a method for producing a polyrotaxane that is preferable in terms of yield and cost, without using a large excess of pseudopolyrotaxane and using a large excess of Z or an active reagent. It is in.
  • an object of the present invention is to increase the range of selectivity with respect to the problems that the prior art has, that is, the type of blocking group, and And a method for producing the same.
  • an object of the present invention is to provide a COOH group on the blocking group side and an NH on the PEG side.
  • the PEG side is replaced with a COOH group and the blocking group side is replaced with a group that reacts with the -COOH, for example, an NH group or an OH group.
  • a polymouth taxane having a structure obtained as a result of a reaction between a PEG-side COOH group such as a CO—NH—B1 terminal or a CO—O—B1 terminal and a group that reacts with the —COOH and a method for producing the same are disclosed.
  • An encapsulating step of obtaining a pseudo-polyrotaxane comprising: a blocking step of reacting the blocking group having a group that reacts with a carboxyl group with the pseudo-polyrotaxane to obtain a polyrotaxane having a blocking group at both ends. Production method.
  • the blocking group having a group that reacts with a carboxyl group is a blocking group having an NH group or a blocking group having an -OH group, and both ends of the polyporous taxane are
  • Each of them preferably has a structure of CO—NH—blocking group or CO—O—blocking group.
  • a carboxylated polyether in which both ends of polyethylene glycol are carboxylated An inclusion step of mixing polyethylene glycol and a cyclodextrin molecule to obtain a pseudo-polyrotaxane in which the above-mentioned carboxyl-polyethylene glycol is skewered in the openings of a plurality of cyclodextrin molecules; and a pseudo-polyrotaxane and an NH group Or OH
  • the carboxylated polyethylene glycol oxidizes polyethylene glycol with 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxyradical (TEMPO). Should be obtained.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxyradical
  • Carboxylated polyethylene glycol is included in the openings of the plurality of cyclodextrin molecules in a skewered manner, so that the plurality of cyclodextrin molecules are not released at both ends of the carboxylated polyethylene glycol.
  • the blocking group having a group that reacts with a carboxyl group is a blocking group having an NH group or a blocking group having an -OH group, and the structure obtained thereby.
  • Carboxylated polyethylene glycol is included in the openings of the plurality of cyclodextrin molecules in a skewered manner, and a plurality of cyclodextrin molecules are not released at both ends of the carboxylated polyethylene glycol.
  • the polyrotaxane having a blocking group for blocking as described above, wherein the blocking groups at both ends have a structure of CO—NH—B1 group or CO—O—B1 group.
  • ⁇ 8> Oxidation of polyethylene glycol with 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical (TEMPO) to obtain carboxylated polyethylene glycol in which both ends of polyethylene glycol are carboxylated A carboxylation step; and an inclusion step of mixing the carboxylated polyethylene glycol with a cyclodextrin molecule to obtain a pseudopolyrotaxane in which the carboxyl-polyethylene glycol is skewered in the opening of the cyclodextrin molecule.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • Carboxylated polyethylene glycol is present at the opening of the cyclodextrin molecule.
  • Pseudo-polyrotaxane which is a skewer-like inclusion, in which carboxylated polyethylene glycol has COOH groups at both ends.
  • the present invention broadens the range of selectivity with respect to the type of blocking group, and provides a polymouth taxane having a desired blocking group and a polytaxane having the same. Manufacturing methods can be provided.
  • the present invention can provide a polyporous taxane having various PEG molecular weights and having a chemically stable bond, and a method for producing the same.
  • the PEG side is replaced with a COOH group and the blocking group is replaced with a group that reacts with the -COOH, for example, an NH group or an OH group.
  • a polymouth taxane having a structure obtained as a result of the reaction of a —COOH group on the PEG side such as a CO—NH—B1 terminal or a CO—O—B1 terminal with a group that reacts with the COOH, and a method for producing the same can do.
  • An inclusion step for obtaining a pseudopolyrotaxane comprising: Reacting the chain group with the pseudopolyrotaxane to obtain a polytaxane having a capping group at both ends, for example, a capping group represented by a CO—NH— blocking group or a CO—O—blocking group;
  • the present invention provides a method for producing a polymouth taxane.
  • the blocking group having a group that reacts with a carboxyl group is a blocking group having an -NH group or a blocking group having a -OH group.
  • a carboxylated polyethylene glycol in which both ends of polyethylene glycol are carboxylated is mixed with a cyclodextrin molecule, and the mixture is added to the openings of a plurality of cyclodextrin molecules.
  • This is subjected to an inclusion step of obtaining a pseudo-polyrotaxane in which carboxyl-polyethylene glycol is included in a skewered manner.
  • Polyethylene glycol (PEG) used in the present invention is not limited in its molecular weight, and may be of high molecular weight.
  • Carboxylated PEG that is, both ends are carboxylated (one COOH)! / PEG, is obtained by a conventionally known method, for example, oxidation with potassium permanganate, acid oxidation, etc.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • Acididia using TEMPO is used in a system under a weak basic condition in which sodium bromide and sodium hypochlorite coexist in water, or a water-organic solvent (for example, methylene chloride, chloroform, acetate, etc.). Tolyl) or a mixed solvent of sodium bicarbonate or potassium bromide in a mixed solvent. Further, the reaction can be performed under the conditions of pressure: atmospheric pressure, temperature: 0 ° C.—room temperature. Particularly preferred TEMPO acidification conditions are such that sodium bromide and sodium hypochlorite coexist in water, and the pH is maintained at 10-11, at 0 ° C. at room temperature under atmospheric pressure.
  • Oxidation using TEMPO is different from the conventional method for producing carboxylated PEG in that carboxylation can be performed in one step and the modification rate is improved.
  • cyclodextrin is mixed with carboxylated PEG (CD) can be force s use various CD.
  • CD carboxylated PEG
  • ⁇ -CD, j8-CD, ⁇ -CD and the like can be mentioned, and a-CD is preferable.
  • the conditions for mixing the carboxylated PEG and CD are preferably such that both are added to a solvent, and the temperature is about room temperature, the pressure is atmospheric pressure, and the time is several hours all day and night.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent that dissolves carboxylated PEG and CD, and examples thereof include water, DMSO, and DMF.
  • the pseudo-polyrotaxane obtained by the inclusion step then reacts the pseudo-polytaxane with a blocking group having an NH group or an OH group to form a CO-NH-blocking group or CO-O-
  • the blocking group has a group that reacts with a carboxyl group, for example, a -NH group or -OH group.
  • the CD of the polytaxane to be used is not particularly limited as long as it is a group that blocks the CD so that the skewer-like inclusion force is not released.
  • the group that reacts with the carboxyl group is NH
  • the blocking group may include the following having a group that reacts with the hydroxyl group.
  • the conditions of the blocking step can be used depending on the group that reacts with the carboxyl group of the blocking group.
  • a group that reacts with a carboxyl group an NH group or an OH group
  • the carboxyl group side that causes the amidation reaction is a pseudopolyrotaxane and the amino group side is a blocking group, since it is not necessary to use a large excess of the pseudopolyrotaxane. It is also preferable to use a large amount of an activating reagent used in a general amidation reaction, for example, a BOP reagent and a Z or HOBt reagent, since it is not necessary to use a large excess.
  • the present invention provides a method for enclosing a plurality of cyclodextrin molecules in a skewer-like manner with a carboxyl-polyethylene glycol, A polymouth taxane having a blocking group at both ends of glycol to block a plurality of cyclodextrin molecules so as not to be released, wherein at both ends a blocking group having a group that reacts with a carboxyl group and a carboxyl group react.
  • a blocking group having an NH group or a blocking group having an -OH group as a blocking group having a group that reacts with a carboxyl group.
  • both ends of the obtained polymouth taxane have a structure of CO—NH—B1 group or CO—O—B1 group.
  • cyclodextrin molecule the carboxylated PEG, and the blocking group are as described above.
  • “B1” of “one CO—NH—B1 group” or “one CO—O—B1 group” is an NH group or
  • the present invention also provides a pseudopolyrotaxane that is an intermediate of a polymouth taxane, and a method for producing the same.
  • the pseudo-polyrotaxane of the present invention is a pseudo-polyrotaxane in which carboxy-laden polyethylene glycol is included in a skewered manner at the opening of the cyclodextrin molecule, and both terminals of the carboxylated polyethylene glycol are COOH groups. It has features.
  • the carboxyl-polyethylene glycol and a cyclodextrin molecule are mixed, and the above-mentioned lipoxyl-polyethylene glycol is wrapped around the opening of the cyclodextrin molecule.
  • the method for producing a pseudopolyrotaxane of the present invention is characterized in that the carboxylated polyethylene glycol oxidizes the polyethylene glycol with 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical (TEMPO) to produce polyethylene glycol. It is preferable to obtain carboxylated polyethylene glycol in which both terminals are carboxylated.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-loxy radical
  • the present invention also provides a method for producing carboxyl-polyethylene glycol, which is a main part of an intermediate of a polyporous taxane, a pseudopolyrotaxane. That is, the method of the present invention for producing a ruboxylated polyethylene glycol comprises oxidizing polyethylene glycol with 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-oxyl radical (TEMPO) to produce polyethylene glycol. A carboxylated polyethylene glycol in which both ends of the glycol are carboxylated is obtained. The conditions and the like for this manufacturing method are as described above.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piberidi-oxyl radical
  • the reaction was terminated by adding ethanol in a range of up to about 5 m. Extraction with 50 ml of methylene chloride was repeated three times to extract components other than inorganic salts, and then methylene chloride was distilled off using an evaporator. After dissolving in 250 ml of warm ethanol, only PEG carboxylic acid was precipitated in a freezer at 4 ° C. The precipitated PEG-carboxylic acid was recovered by centrifugation. This hot ethanol dissolution, precipitation, and centrifugation cycles were repeated several times, and finally, vacuum drying was performed to obtain PEG-carboxylic acid. Yield 95% or more. Carboxylation rate 95% or more.
  • adamantanamine was dissolved in 50 ml of dimethylformamide (DMF), added to 14 g of the clathrate obtained above, and immediately shaken well. Subsequently, a solution prepared by dissolving 0.38 g of BOP reagent (benzotriazole-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phospho-dimethylhexafluorophosphate) in 25 ml of DMF was added and shaken similarly. I mixed. Furthermore, a solution prepared by dissolving 0.14 ml of diisopropylethylamine in 25 ml of DMF was added, and the mixture was shaken similarly. The obtained mixture was left still in a refrigerator.
  • BOP reagent benzotriazole-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phospho-dimethylhexafluorophosphate
  • the cycle of precipitation-recovery-drying in DMSO-dissolved water was repeated twice to finally obtain a purified polymouth taxane.
  • the yield based on the added inclusion complex was about 68% (the yield from 14 g of the inclusion complex was 9.6 g for PEG having a molecular weight of 350,000).

Abstract

　擬ポリロタキサンを大過剰で用いることなく、及び／又は活性化試薬を大過剰に用いることなく、収率良く且つコスト上も好ましいポリロタキサンの製造方法の提供。ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及び擬ポリロタキサンと−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有する封鎖基とを反応させて、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基の両末端を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法を提供する。

Description

明 細 書
ポリ口タキサン及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ポリ口タキサン及びその製造方法に関し、特に両末端に CO— NH—封 鎖基又は - CO - O -封鎖基などのカルボキシル基と反応する基を有する封鎖基と力 ルポキシル基とが反応して得られる構造を有するポリ口タキサン及びその製造方法に 関する。
背景技術
[0002] ポリ口タキサンは、環状分子（回転子: rotator)の開口部が直鎖状分子 (軸: axis)に よって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンの両末端 (直鎖状分子の両末端） に、環状分子が遊離しないように封鎖基を配置して成る。例えば、環状分子として α ーシクロデキストリン (以降、シクロデキストリンを単に「CD」と略記する場合がある）、直 鎖状分子としてポリエチレングリコール（以降、「PEG」と略記する場合がある）を用い たポリ口タキサンは、種々の特性を有することから、その研究が近年、盛んに行われ ている。
[0003] ポリ口タキサンの調製法は一般に、 PEGの両末端である OH基を NH基に置換
2 して、両末端が NH基である H N-PEG-NHを得た後、該 H N— PEG— NHと
2 2 2 2 2 α CDとを混合して α CDが包接された擬ポリロタキサンを得、その後、該擬ポリ口 タキサンと COOH基を有する封鎖基 (B1— COOH)、例えばァダマンタン酢酸とを 反応させて擬ポリロタキサンの PEG部位の両末端が NH— CO— O— B1基で封鎖さ れたポリ口タキサンを得て 、た (特許文献 1を参照のこと)。
[0004] 一般に、 -NH基と COOH基とのアミドィ匕反応は、カルボキシル基を活性化して
2
正電荷を帯びたカルボニル炭素にァミンの非共有電子対が求核的に攻撃して行う反 応が多く用いられている。この場合、活性ィ匕カルボ-ルに対して大過剰のアミンを添 加する場合が多 、 (非特許文献 1を参照のこと)。
[0005] また、両末端が NH基である H N— PEG— NHは市販されているものの、 PEGの
2 2 2
分子量に関してその種類が乏しぐ特に PEGの分子量が大であるものが乏しい。そ のため、 PEGの両末端 OH基を Ν,Ν'-カルボ-ルジイミダゾール及びエチレンジァ ミンで修飾して、種々の PEG分子量、特に PEG分子量が大である H N— PEG— NH
2 2 を調製していた (特許文献 1及び非特許文献 2を参照のこと)。これを、上述と同様の 方法によりポリ口タキサンへとさらに調製することにより、種々の分子量を有するポリ口 タキサンを得ていた。
特許文献 l :WO 01Z83566号公報。
非特許文献 1 : P. Bulpitt, D. Aeschlimann, J. Biomed. Mater. Res., 47 (1999), 152-169。
非特許文献 2 : H. Fujita, T. Ooya, N. Yui, Macromolecules 32 (1999), 2534-2541。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] しかしながら、上記のアミド化反応、即ち、 CDが包接された H N— PEG— NHと—C
2 2
OOH基を有する封鎖基との反応において、大過剰のアミンを用いること、即ち H N—
2
PEG— NHを大過剰で用いることは、収率上及びコスト上、好ましくない。また、反応
2
を効率よく行うために、大過剰のカルボキシル基、即ち COOH基を有する封鎖基を 大過剰に用いる方策を採ることもできるが、この場合、活性化試薬、例えば BOP試薬 (ベンゾトリアゾール -1-ィル-ォキシ -トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム ·へキサフル オロフォスフェート）及び/又は HOBt試薬（1-ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール 'モ ノヒドレート）が大量に必要となり、コスト上、好ましくない。
[0007] また、両末端が NH基である H N-PEG-NHを用いる場合、封鎖基はァミンと
2 2 2
反応する物質、例えば COOH基を有するものに限定される。したがって、封鎖基の 選択性が限定されるか又は所望の封鎖基を得るためにさらにコストがかかる虞がある さらに、特許文献 1及び非特許文献 2の方法により、種々の分子量を有し、且つ両 末端に NH基を有する H N-PEG-NHを得ることができるが、その末端は詳細に
2 2 2
は O— (CH )— O— CO— NH— (CH ) NHであった。このため、 PEG部位と封鎖
2 2 2 2 2
基との間に、ウレタン結合又は力ルバメート結合 (一 O— CO— NH—)とアミド結合とが存 在するため、化学的に不安定になる虞があった。 [0008] そこで、本発明の目的は、従来技術が有していた問題点を解決することにある。 具体的には、本発明の目的は、擬ポリロタキサンを大過剰で用いることなぐ及び Z 又は活性ィ匕試薬を大過剰に用いることなぐ収率良く且つコスト上も好ましいポリロタ キサンの製造方法を提供することにある。
[0009] また、上記目的に加えて、又は上記目的の他に、本発明の目的は、従来技術が有 していた問題点、即ち封鎖基の種類に関して、より選択性の幅を広げ、所望の封鎖 基を有するポリ口タキサン及びその製造方法を提供することにある。
さらに、上記目的に加えて、又は上記目的の他に、本発明の目的は、種々の PEG 分子量を有し且つ化学的に安定な結合を有するポリ口タキサン及びその製造方法を 提供することにある。
[0010] 具体的には、本発明の目的は、従来、封鎖基側の COOH基と PEG側の NH
2 基との反応により得ていたポリ口タキサンに替えて、 PEG側を COOH基とし且つ封 鎖基側を該ー COOHと反応する基、例えば NH基又は OH基とし、これらの反応
2
により、例えば CO— NH— B1末端又は CO— O— B1末端などの PEG側の COOH 基と該- COOHと反応する基とが反応した結果得られる構造を有するポリ口タキサン 、及びその製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、以下の発明により、上記課題を解決できることを見出した。
< 1 > ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポ リエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン 分子の開口部に前記カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され てなる擬ポリロタキサンを得る包接工程;及びカルボキシル基と反応する基を有する 封鎖基と前記擬ポリロタキサンとを反応させて両末端に封鎖基を有するポリロタキサ ンを得る封鎖工程;を有するポリ口タキサンの製造方法。
< 2> 上記 < 1 >において、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基が N H基を有する封鎖基又は - OH基を有する封鎖基であり、ポリ口タキサンの両末端は
2
それぞれ、 CO— NH—封鎖基又は CO— O—封鎖基の構造を有するのがよ ヽ。
[0012] < 3 > ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポ リエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン 分子の開口部に前記カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され てなる擬ポリロタキサンを得る包接工程;及び擬ポリロタキサンと NH基又は OH
2
基を有する封鎖基とを反応させて、 - CO - NH -封鎖基又は - CO - O -封鎖基の両 末端を有するポリ口タキサンを得る封鎖工程;を有するポリ口タキサンの製造方法。
<4> 上記 < 1 >一 < 3 >のいずれかにおいて、カルボキシル化ポリエチレングリ コールは、ポリエチレングリコールを 2, 2,6,6-テトラメチル- 1-ピペリジニルォキシラジカ ル (TEMPO)により酸化して得られるのがよい。
[0013] < 5 > 複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコ ールが串刺し状に包接され、該カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端に前 記複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封鎖基を有するポリロタ キサンであって、前記両末端は、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基とカル ボキシル基とが反応して得られる構造を有する、上記ポリ口タキサン。
< 6 > 上記 < 5 >にお 、て、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基が N H基を有する封鎖基又は - OH基を有する封鎖基であり、それによつて得られる構造
2
がそれぞれ、 CO— NH—封鎖基又は CO— O—封鎖基で表されるのがよ ヽ。
[0014] < 7> 複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコ ールが串刺し状に包接され、該カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールの両末端に複 数のシクロデキストリン分子が遊離しな 、ように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサ ンであって、両末端の封鎖基が CO— NH— B1基又は CO— O— B1基の構造を有す る、上記ポリ口タキサン。
[0015] < 8 > 2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ-ルォキシラジカル (TEMPO)によりポリ エチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化さ れたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得るカルボキシル化工程；及びカルボ キシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキスト リン分子の開口部にカルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されて なる擬ポリロタキサンを得る包接工程;を有する擬ポリロタキサンの製造方法。
[0016] < 9 > シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが 串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンであって、カルボキシル化ポリエチレング リコールの両末端は COOH基である擬ポリロタキサン。
< 10> 2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピペリジニルォキシラジカル (TEMPO)によりポリ エチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化さ れたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得る、カルボキシル化ポリエチレングリ コールの製造方法。
発明の効果
[0017] 本発明により、擬ポリロタキサンを大過剰で用いることなぐ及び Z又は活性化試薬 を大過剰に用いることなぐ収率良く且つコスト上も好ましいポリ口タキサンの製造方 法を提供することができる。
[0018] また、上記効果に加えて、又は上記効果の他に、本発明により、封鎖基の種類に関 して、より選択性の幅を広げ、所望の封鎖基を有するポリ口タキサン及びその製造方 法を提供することができる。
さらに、上記効果に加えて、又は上記効果の他に、本発明により、種々の PEG分子 量を有し且つ化学的に安定な結合を有するポリ口タキサン及びその製造方法を提供 することができる。
[0019] 具体的には、本発明により、従来、封鎖基側の COOH基と PEG側の NH基と
2 の反応により得ていたポリ口タキサンに替えて、 PEG側を COOH基とし且つ封鎖基 側を該ー COOHと反応する基、例えば NH基又は OH基とし、これらの反応により
2
、例えば CO— NH— B1末端又は CO—O—Bl末端などの PEG側の—COOH基と該 COOHと反応する基とが反応した結果得られる構造を有するポリ口タキサン、及び その製造方法を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル 化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキスト リン分子の開口部にカルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されて なる擬ポリロタキサンを得る包接工程;及びカルボキシル基と反応する基を有する封 鎖基と前記擬ポリロタキサンとを反応させて、両末端に封鎖基、例えば CO— NH— 封鎖基又は CO— O—封鎖基で表される封鎖基を有するポリ口タキサンを得る封鎖ェ 程;を有するポリ口タキサンの製造方法を提供する。なお、カルボキシル基と反応する 基を有する封鎖基は、 -NH基を有する封鎖基又は - OH基を有する封鎖基である
2
のがよぐそれぞれを用いることにより CO— NH—封鎖基を有するポリ口タキサン又 は CO— O—封鎖基を有するポリ口タキサンを得るのがよい。
[0021] 本発明のポリ口タキサンの製法は、まず、ポリエチレングリコールの両末端がカルボ キシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混 合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシルイ匕ポリエチレングリコ ールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程に付される。 本発明に用いられるポリエチレングリコール (PEG)は、その分子量が限定されず、 高分子量のものであってもよ 、。
[0022] カルボキシル化 PEG、即ちその両末端がカルボキシル化（一 COOH)されて!/、る P EGは、従来より公知の方法により得られたもの、例えば過マンガン酸カリウムによる 酸化、酸ィ匕マンガン Z過酸ィ匕水素による酸ィ匕などによって得られたもの、無水コハク 酸付加法によって得られたもの、又はブロモ酢酸ェチルを付カ卩した後にアルカリ加水 分解する 、わゆるカルボキシメチルイ匕法によって得られたものなどを用いてもょ 、。 特に、カルボキシル化 PEGは、 PEGを 2,2, 6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ-ルォキシ ラジカル (TEMPO)により酸化して得られるものを用いるのが好まし！/、。
[0023] TEMPOを用いる酸ィ匕は、水に臭化ナトリウム及び次亜塩素酸ナトリウムを共存さ せた弱塩基性下の系、又は水-有機溶媒 (例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセト 二トリルなど)の 2相系もしくは混合系溶媒に炭酸水素ナトリウム又は臭化カリウムなど を共存させた系で行うことができる。また、圧力：大気圧下、温度: 0°C—室温などの 条件で行うことができる。特に好ましい TEMPO酸ィ匕の条件は、水に臭化ナトリウム 及び次亜塩素酸ナトリウムを共存させ、 pHを 10— 11に保持しながら、 0°C—室温、 大気圧下で行うのがよい。
[0024] TEMPOを用いる酸化は、従来のカルボキシル化 PEGの製法と異なり、 1つのェ 程でカルボキシル化が行える点、修飾率が向上する点で好ま ヽ。 [0025] カルボキシル化 PEGと混合するシクロデキストリン（CD)は、各種の CDを用いること 力 sできる。例えば、 α— CD、 j8— CD、 γ— CDなどを挙げることができ、 a— CDである のが好ましい。
[0026] カルボキシル化 PEGと CDとを混合する条件は、溶媒中に両者を添加し、温度：室 温付近、圧力：大気圧、時間:数時間一一昼夜、放置する条件であるのがよい。用い る溶媒は、カルボキシル化 PEG及び CDを溶解する溶媒であれば、特に限定されな いが、水、 DMSO、 DMFなどを挙げることができる。
[0027] 包接工程によって得られた擬ポリロタキサンは、次いで、該擬ポリ口タキサンと NH 基又は OH基を有する封鎖基とを反応させて、 CO— NH—封鎖基又は CO— O—
2
封鎖基の両末端を有するポリ口タキサンを得る封鎖工程に付される。
[0028] 封鎖基は、カルボキシル基と反応する基、例えば - NH基又は - OH基を有し、得
2
られるポリ口タキサンの CDが串刺し状の包接状態力 解放されないように CDを封鎖 する基であれば、特に限定されない。カルボキシル基と反応する基としては、 NH
2 基又は OH基であるのが好ましいが、これに限定されない。例えば、封鎖基は、力 ルボキシル基と反応する基を有する次のものを挙げることができる。ジニトロフエ-ル 基類、ァダマンタン基類、アントラセン基類、トリチル基類、シクロデキストリン類、フル ォレセイン類及びピレン類、並びにこれらの誘導体基を挙げることができる力 これに 限定されない。
[0029] 封鎖工程の条件は、封鎖基が有するカルボキシル基と反応する基に依存して用い ることができる。例えば、カルボキシル基と反応する基として NH基又は OH基を
2
用いる場合、従来より公知のアミドィ匕又はエステルイ匕反応に用いられる条件を用いて もよい。なお、本発明において、アミド化反応を生じるカルボキシル基側が擬ポリロタ キサンであり、アミノ基側が封鎖基である場合、擬ポリロタキサンを大過剰に用いる必 要がないため、好ましい。また、一般のアミドィ匕反応に用いられる活性ィ匕試薬、例え ば BOP試薬及び Z又は HOBt試薬にっ 、ても大過剰に用いる必要がな 、ため、好 ましい。
[0030] 上記の方法により、本発明は、複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシ ルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され、該カルボキシルイ匕ポリエチレン グリコールの両末端に複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封 鎖基を有するポリ口タキサンであって、前記両末端は、カルボキシル基と反応する基 を有する封鎖基とカルボキシル基とが反応して得られる構造を有するポリ口タキサン を提供することができる。なお、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基として NH基を有する封鎖基又は - OH基を有する封鎖基を用いるのがよぐこの場合、得
2
られるポリ口タキサンの両末端が CO— NH— B1基又は CO— O— B1基の構造を有す ることがでさる。
ここで、シクロデキストリン分子、カルボキシル化 PEG、及び封鎖基は、上述した通 りである。また、「一 CO— NH— B1基」又は「一 CO— O— B1基」の「B1」は、 NH基又は
2
OH基を有する封鎖基の - NH基又は - OH基以外の部位を意味する。
2
[0031] また、本発明は、ポリ口タキサンの中間体である擬ポリロタキサン、及びその製造方 法も提供する。
即ち、本発明の擬ポリロタキサンは、シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシ ルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンであって、 カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端が COOH基であることに特徴を有 する。
[0032] また、本発明の擬ポリロタキサンの製造方法は、カルボキシルイ匕ポリエチレングリコ 一ルとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン分子の開口部に前記力 ルポキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを 得る包接工程;を有する。特に、本発明の擬ポリロタキサンの製造方法は、カルボキ シル化ポリエチレングリコールが 2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ-ルォキシラジカル (TEMPO)によりポリエチレングリコールを酸化することにより、ポリエチレングリコー ルの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得るの がよい。
[0033] さらに、本発明は、ポリ口タキサンの中間体、擬ポリロタキサン、の主要部位である、 カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールの製造方法をも提供する。即ち、本発明の力 ルボキシル化ポリエチレングリコールの製造方法は、 2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ -ルォキシラジカル（TEMPO)によりポリエチレングリコールを酸化してポリエチレン グリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコール を得る。なお、この製法の条件等については、上述した通りである。
[0034] 以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は本実施例 に限定されるものではない。
実施例 1
[0035] < PEGの TEMPO酸化による PEG—力ルボン酸の調製 >
PEG (分子量 2万または 3. 5万） 10g、 TEMPO (2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ -ルォキシラジカル） 100mg、及び臭化ナトリウム lgを水 100mlに溶解した。得られ た溶液に市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (有効塩素濃度約 5%) 5mlを添加し、 室温で攪拌しながら反応させた。反応が進行すると添加直後力 系の pHは急激に 減少するが、なるべく pH : 10— 11を保つように IN NaOHを添カ卩して調製した。 pH の低下は概ね 3分以内に見られなくなつたが、さらに 10分間攪拌した。エタノールを 最大 5mほでの範囲で添カ卩して反応を終了させた。塩化メチレン 50mlでの抽出を 3 回繰返して無機塩以外の成分を抽出した後、エバポレータで塩化メチレンを留去し た。温エタノール 250mlに溶解させた後、 4°Cの冷凍庫にー晚おいて PEG カル ボン酸のみを析出させた。析出した PEG—力ルボン酸を遠心分離で回収した。この温 エタノール溶解 析出 遠心分離のサイクルを数回繰り返し、最後に真空乾燥で乾 燥させて PEG—力ルボン酸を得た。収率 95%以上。カルボキシル化率 95%以上。
[0036] < PEG—力ルボン酸と α—CDとを用 、た包接錯体の調製 >
上記で調製した PEG—力ルボン酸 3g及び a— CD 12gをそれぞれ別々に用意した 70°Cの温水 50mlに溶解させた後、両者を混合し、その後、冷蔵庫 (4°C)中で一晩 静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し回収した。収率 90%以上 (収 量約 14g)。
[0037] <ァダマンタンァミンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖 >
室温でジメチルホルムアミド（DMF) 50mlにァダマンタンアミン 0. 13gを溶解し、上 記で得られた包接錯体 14gに添加した後、すみやかによく振りまぜた。続いて、 BOP 試薬（ベンゾトリアゾール -1-ィル-ォキシ -トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム ·へキサ フルオロフォスフェート） 0. 38gを DMF25mlに溶解したものを添カ卩し、同様によく振 りまぜた。さらに、ジイソプロピルェチルァミン 0. 14mlを DMF25mlに溶解したもの を添加し、同様によく振り混ぜた。得られた混合物を冷蔵庫中でー晚静置した。その 後、 DMFZメタノール = 1： 1混合溶液 100mlをカ卩えてよく混ぜ、遠心分離して上澄 みを捨てた。この DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、さらにメ タノール 100mlを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回繰り返した。得られた沈澱 を真空乾燥した後、ジメチルスルホキシド (DMSO) 50mlに溶解し、得られた透明な 溶液を水 700ml中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口タキサンを 遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。この DMSO溶解一水中で析出 —回収 乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的に精製ポリ口タキサンを得た。添加し た包接錯体をベースにした収率約 68% (包接錯体 14gからの収量は、分子量 3. 5万 の PEGの場合 9. 6g)であった。
実施例 2
<シクロデキストリンと BOP試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖〉
室温で DMF50ml〖こ、 BOP試薬 3g、 HOBtlg、シクロデキストリン 3. 0g、ジィソプ 口ピルェチルァミン 1. 25mlをこの順番で溶解させた。これに、実施例 1で得られた包 接錯体 14gを添加した後、速やかによく振り混ぜた。スラリー状になった試料を冷蔵 庫中でー晚静置した。その後、 DMFZメタノール = 1 : 1混合溶液 50mlをカ卩えてよく 混ぜ、遠心分離して上澄みを捨てた。この DMFZメタノール混合溶液による洗浄を 2回繰り返した後、さらにメタノール 100mlを用いた洗浄を同様の遠心分離により 2回 繰り返した。得られた沈澱を真空乾燥した後、 DMSO50mlに溶解し、得られた透明 な溶液を水 700ml中に滴下してポリ口タキサンを析出させた。析出したポリ口タキサン を遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。この DMSO溶解 -水中で析 出—回収 乾燥のサイクルを 2回繰り返し、最終的に精製ポリ口タキサンを得た。添カロ した包接錯体をベースにした収率約 57% (包接錯体 14gからの収量は、分子量 3. 5 万の PEGの場合 8. 0g)であった。

Claims

請求の範囲
[1] ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレ ングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の 開口部に前記カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬 ポリ口タキサンを得る包接工程;及びカルボキシル基と反応する基を有する封鎖基と 前記擬ポリロタキサンとを反応させて両末端に封鎖基を有するポリ口タキサンを得る 封鎖工程;を有するポリ口タキサンの製造方法。
[2] ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレ ングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の 開口部に前記カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬 ポリ口タキサンを得る包接工程;及び前記擬ポリロタキサンと NH基又は OH基を
2
有する封鎖基とを反応させて、 - CO - NH -封鎖基又は - CO - O -封鎖基の両末端 を有するポリ口タキサンを得る封鎖工程;を有するポリ口タキサンの製造方法。
[3] 前記カルボキシル化ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールを 2, 2,6,6-テ トラメチル -1-ピベリジ-ルォキシラジカル (TEMPO)により酸化して得られる請求項 1又は 2記載の方法。
[4] 複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが 串刺し状に包接され、該カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールの両末端に前記複 数のシクロデキストリン分子が遊離しな 、ように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサ ンであって、前記両末端は、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基とカルボキ シル基とが反応して得られる構造を有する、上記ポリ口タキサン。
[5] 複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが 串刺し状に包接され、該カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールの両末端に前記複 数のシクロデキストリン分子が遊離しな 、ように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサ ンであって、前記両末端の封鎖基が CO— NH— B1基又は CO— O— B1基の構造を 有する、上記ポリ口タキサン。
[6] 2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ-ルォキシラジカル (TEMPO)によりポリエチレン グリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカル ボキシル化ポリエチレングリコールを得るカルボキシル化工程；及び前記カルボキシ ル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン 分子の開口部に前記カルボキシルイ匕ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され てなる擬ポリロタキサンを得る包接工程;を有する擬ポリロタキサンの製造方法。
[7] シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し 状に包接されてなる擬ポリロタキサンであって、前記カルボキシルイ匕ポリエチレンダリ コールの両末端は COOH基である擬ポリ口タキサン。
[8] 2,2,6,6-テトラメチル- 1-ピベリジ-ルォキシラジカル (TEMPO)によりポリエチレン グリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカル ボキシル化ポリエチレングリコールを得る、カルボキシル化ポリエチレングリコールの 製造方法。
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