CN105189465A - 合成含有乙内酰脲的肽产物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成包含至少一个乙内酰脲基团的肽产物的方法。所述肽产物可用作用于质量控制药物肽，具体地用于质量控制毒蜥外泌肽的参比物质。此外，本发明涉及乙内酰脲化学构件、制备所述化学构件的方法以及它们用于合成肽产物的用途。

Description

合成含有乙内酰脲的肽产物
本发明涉及合成包含至少一个乙内酰脲基团的肽产物的方法。所述肽产物可用作用于质量控制药物肽，具体地用于质量控制毒蜥外泌肽(exendinpeptide)的参比物质。此外，本发明涉及乙内酰脲化学构件(buildingblock)、制备所述化学构件的方法以及它们用于合成肽产物的用途。
使用熟知的重组DNA和化学固相合成方法，已经合成了用于制药的若干蛋白和肽。然而这些蛋白和肽的生产通常导致大量不期望的合成副产物。这在它们通过固相合成而产生时尤其如此。随着肽/蛋白长度的增加，导致了合成步骤的增加，这些副产物可占粗产物的50至70％。
用于肽合成的乙内酰脲化学构件的合成来自Zhangetal.,J.Org.Chem.71(2006),1750-1753；Opacicetal.,J.Pept.Res.66(2005),85-93；Vazquezetal.,Chem.Med.Chem.3(2008),979-985；Takeuchietal.,Chem.Commun.(2000),785-786；Nefzietal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998),2273-2278；Lamotheetal.,J.Comb.Chem.4(2002),73-78；ChongandPetillo,TetrahedronLett.40(1999),2493-2496，以及ParkandKurth,TetrahedronLett.41(2000),7409-7413。
上述文件描述了乙内酰脲化合物的固相合成。然而，包含酸-不稳定的经保护的侧链的乙内酰脲的制备是未知的。
本发明描述了由具有经酸-不稳定的保护基团诸如三苯甲基(Trt)、叔丁基(tBu)或丁氧基-羰基(Boc)保护的侧链的二肽合成含有乙内酰脲的肽产物的新的合成。所得的乙内酰脲可包含具有酸不稳定的侧链保护基团的三官能化的氨基酸，或具有完整侧链保护基团的二官能化氨基酸和三官能化氨基酸的组合。
此外，发明人提供了用于制备乙内酰脲的新方法，其在酸-不稳定的载体例如CTC(氯三苯甲基氯)树脂上进行以及例如在三光气的存在下环化。
此外，本申请提供了适于固相肽合成的新的乙内酰脲化学构件以制备具有N-末端乙内酰脲基团的肽产物。
该方法针对肽利西拉来(AVE0010)，即一种具有44个氨基酸长度的GLP-1激动剂进行示例性显示。利西拉来的氨基酸序列示于SEQIDNO:1：
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
利西拉来通过化学固相合成方法产生。
在利西拉来粗产物中，发现了若干含有N-末端乙内酰脲的肽作为副产物。认为它们通过(N-1)酰胺的氮与Fmoc(芴基甲氧基羰基(Fmoc))保护基团的羰基反应而产生，如在图1中所示。在移去芴基甲醇后，形成了包含N-末端乙内酰脲基团的肽产物，从而导致肽合成提早终止。如在图1显示的肽Des[1-12]-乙内酰脲-(13)-AVE0010被鉴定为不能通过色谱操作完全与AVE0010分离的产物。
发明人已经发现具有N-末端乙内酰脲基团的肽产物诸如Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010(也称为Des[1-12]修饰的(13)-AVE0010)的靶向合成可通过固相肽合成使用具体的乙内酰脲化学构件来进行。该化学构件通过将Fmoc-经保护的Met化学构件偶联至氯三苯甲基氯(CTC)树脂上来合成。在Fmoc断开后，偶联另一个化学构件，即侧链-三苯甲基(Trt)保护的Gln化学构件。在另外的Fmoc断开后，在三光气的存在进行环化。乙内酰脲化学构件与树脂的断开在温和条件例如在20％六氟异丙醇(HFIP)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中进行，以将酸-不稳定的保护基团保留在Gln侧链上。反应方案显示于图2。所得的产物(S)-2-{(S)-2,5-二氧代-4-[2-(三苯甲基-氨甲酰基)-乙基]-咪唑烷-1-基}-4-甲基硫基丁酸为新的化合物。该化合物可偶联至完全保护的肽产物，例如H-(15-44)-AVE0010，其固定于适当的固体载体上。在用适当的试剂例如King's混合物(Kingetal.,Int.J.PeptideProteinRes.36(1990),255-266)处理后，乙内酰脲-修饰的肽，例如Des[1-12]修饰的(13)-AVE0010可与载体断开。
该原理可用于在适当载体例如CTC树脂上制备任何乙内酰脲化学构件。保留了原始二肽的酸不稳定保护基团。所得的乙内酰脲化学构件可偶联至肽的N-末端以在与载体断开后得到含有乙内酰脲基团的肽。
本发明的方法允许以高收率和纯度靶向合成含有乙内酰脲基团的肽产物。这些肽产物可例如用作用于质量控制药物肽产物诸如利西拉来的参比物质。
本发明的主题是合成式(I)的包含N-末端乙内酰脲基团的肽产物或其盐或溶剂化物的方法：
其中
R1和R2为氨基酸侧链，
P为肽残基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，
所述方法包括以下步骤：
(a)使式(II)的乙内酰脲化学构件与式(III)的肽产物偶联，
所述式(II)为：
其中
R1’为任选经保护的氨基酸侧链，
R2’为任选经保护的氨基酸侧链，
Z为羧基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，
所述式(III)为：
H2N-P’
其中P’为任选包含经保护的氨基酸侧链的肽残基，其优选与固相载体偶联，
(b)任选将保护基团与经保护的氨基酸侧链断开，以及
(c)分离并任选纯化肽产物(I)。
本发明的另一主题为式(I)的包含N-末端乙内酰脲基团的肽产物或其盐或溶剂化物：
其中
R1和R2为氨基酸侧链，
P为肽残基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子。
具体地，肽产物为GLP激动剂肽产物，例如毒蜥外泌肽产物诸如毒蜥外泌肽-4、利拉鲁肽或利西拉来(AVE0010)，或GLP-1受体激动剂如GLP-1(7-36)、高血糖素、胃泌酸调节素，以及结合并活化高血糖素和GLP-1受体(Hjortetal.,JournalofBiologicalChemistry,269,30121-30124,1994；DayJWetal.,NatureChem.Biol.5:749-757,2009)并抑制体重增加且减少食物摄取的肽(其描述于专利申请WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403、WO2010/070251、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2011/160630、WO2011/006497、WO2011/152181、WO2011/152182、WO2011/117415、WO2011/117416，将其内容通过引用的方式人并入本申请)，或GIP以及结合并活化GIP和GLP-1受体以及任选高血糖素受体并改善血糖控制、抑制体重增加且减少食物摄取的肽(其描述于专利申请WO2011/119657、WO2012/138941、WO2010/011439、WO2010/148089、WO2011/094337和WO2012/08816，将其内容通过引用的方式人并入本申请)。
本发明另一个主题为如上所述的式(I)的肽产物或其盐或溶剂化物用作用于质量控制药物肽、具体为GLP激动剂肽例如毒蜥外泌肽诸如利西拉来的参比物质。
本发明另一个主题为用于确定利西拉来(AVE0010)产物组合物中杂质的量的试剂盒，其包含至少一个具有N-末端乙内酰脲基团的N-末端截短的利西拉来、具体为Des[1-12]-乙内酰脲(15-44)-AVE0010的贮备制剂。
本发明另一个主题为用于质量控制组合物的方法，所述组合物包含药物肽产物，具体为GLP激动剂肽例如毒蜥外泌肽产物，更具体为利西拉来(AVE0010)产物，所述方法包括定量确定所述组合物中式(I)的具有N-末端乙内酰脲基团的肽产物或其盐或溶剂化物的量。
本发明另一个主题为式(II)的化合物或其盐或溶剂化物：
R1’为任选经保护的氨基酸侧链，
R2’为任选经保护的氨基酸侧链，
Z为羧基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子。
本发明另一个主题为制备式(II)的化合物或其盐或溶剂化物的方法：
其中
R1’为任选经保护的氨基酸侧链，
R2’为任选经保护的氨基酸侧链，
Z为羧基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，
所述方法包括将式(IV)的载体结合二肽优选在三光气的存在下环化：
其中
R1’、R2’和(*)如上所述，
SP为固相载体，且
X为氨基保护基团，
以及将环化产物与载体优选在其中侧链R1’和/或R2’的酸-不稳定的保护基团保留的条件下断开。
本发明涉及合成包含N-末端乙内酰脲基团和肽残基P的肽产物的方法。术语"肽产物"涵盖具有至少5个或至少10个氨基酸以及至多50个或至多100个氨基酸或甚至更长的长度的肽和蛋白。肽产物可由基因编码的氨基酸化学构件组成，或可包含非基因编码的氨基酸化学构件，例如非天然存在的氨基酸、D-氨基酸或化学修饰的氨基酸，或可由例如通过二硫键连接的若干肽链组成。肽产物可进一步含有在N-和/或C-末端和/或在侧链的修饰，例如酰化、酰胺化或添加非肽侧链基团诸如亲脂基团。肽产物可为线性的或环状的，其中环状肽可例如通过将侧链偶联至C-末端获得。优选地，肽产物具有5-100个氨基酸的长度。
本发明的肽产物可为盐例如药用盐，或溶剂化物例如水合物的形式。药用盐的实例描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(20thed.)ed.A.R.GennaroA.R.,2000,LippencottWilliams&WilkinsorinHandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,e.d.P.H.Stahl,C.G.Wermuth,2002,jointlypublishedbyVerlagHelveticaChimicActa,Zurich,Switzerland,andWiley-VCH,Weinheim,Germany。优选地，所述盐为三氟乙酸盐或乙酸盐。
肽产物的合成通过如下进行：化学合成方法，具体地本领域熟知的固相合成方法，例如涉及将合成化学构件分步偶联至结合于载体(例如合成树脂)的肽链的方法。在本发明优选的实施方案中，肽产物为GLP激动剂肽，具体为毒蜥外泌肽，例如毒蜥外泌肽-4、利拉鲁肽或利西拉来(AVE0010)，它们包含式(I)的N-末端乙内酰脲基团。更优选地，肽产物为包含式(I)的N-末端乙内酰脲基团以及就未修饰的肽而言为N-末端截短的氨基酸序列的N-末端截短的肽产物，具体为GLP激动剂肽诸如N-末端截短的毒蜥外泌肽，例如N-末端截短的毒蜥外泌肽-4、利拉鲁肽、利西拉来(AVE0010)、GLP-1(7-36)、高血糖素、胃泌酸调节素，以及结合并活化高血糖素和GLP-1受体(Hjortetal.,JournalofBiologicalChemistry,269,30121-30124,1994；DayJWetal.,NatureChem.Biol.5:749-757,2009)并抑制体重增加且减少食物摄取的肽(其描述于专利申请WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403、WO2010/070251、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2011/160630、WO2011/006497、WO2011/152181、WO2011/152182、WO2011/117415、WO2011/117416，将其内容通过引用的方式人并入本申请)，或GIP以及结合并活化GIP和GLP-1受体以及任选高血糖素受体并改善血糖控制、抑制体重增加且减少食物摄取的肽(其描述于专利申请WO2011/119657、WO2012/138941、WO2010/011439、WO2010/148089、WO2011/094337和WO2012/08816，将其内容通过引用的方式人并入本申请)。肽产物的其他实例为胰岛素和胰岛素类似物或DPP-4抑制剂，具体为N-末端截短的形式。优选地，N-末端截短的肽产物包含至少2个、至少5个或至少10个氨基酸的N-末端截短且保留至少5个、至少10个、至少15个或至少20个C-末端氨基酸。
本发明方法的步骤(a)包括将式(II)的乙内酰脲化学构件偶联至式(III)的肽产物。化学构件为二肽化合物，其通过将固相偶联的二肽环化而获得。
化学构件(II)包含基团Z，其中Z为羧基，其能够在偶联条件下，即在偶联试剂的存在下在有机溶剂中偶联至氨基。此外，化学构件(II)包含两个任选经保护的氨基酸侧链R1’和R2’，其可例如选自以它们D-或L-构型的His、Asp、Arg、Phe、Ala、Cys、Gln、Glu、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Thr、lle、Trp，以及非天然(例如非基因编码)氨基酸，例如供应商的商品目录中所列的那些以及优选在侧链具有杂原子的非天然氨基酸诸如α-氨基-甘氨酸、鸟氨酸、2,6-二氨基-4-己炔酸、4,5-脱氢-赖氨酸、ω-羟基-去甲精氨酸、ω-氨基-精氨酸、β-(2-喹啉基)-丙氨酸、α-甲基-组氨酸、菠菜素、3-氨基-酪氨酸、α,γ-二氨基丁酸、α,β-二氨基丙酸、β-(1-哌嗪基)-丙氨酸、δ-羟基-赖氨酸、高精氨酸、ω-甲基-精氨酸、4-氨基-哌啶-4-羧酸、2,5-二碘-组氨酸、3-甲基-组氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、β-(2-吡啶基)-丙氨酸、青霉胺、顺-八氢吲哚-2-羧酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、β-(3-吡啶基)-丙氨酸、β-氟-丙氨酸、β-(2-噻吩基)-丙氨酸、β-(3-苯并噻吩基)-丙氨酸、4-氯苯基-丙氨酸、β,β-二苯基-丙氨酸、β-氯-丙氨酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、硫代脯氨酸、α-甲基-脯氨酸、4-氟脯氨酸、4-硝基-苯基丙氨酸、4-碘-苯基丙氨酸、3,4-二氯-苯基丙氨酸、β-碘-丙氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、4-溴-苯基丙氨酸、3-氟-苯基丙氨酸、2,6-二氟-苯基丙氨酸、六氢吡啶羧酸、4-氟-苯基丙氨酸、N-ln-甲基-色氨酸、2,3,4,5,6-五氟-苯基丙氨酸、β-氰基-丙氨酸、allo-苏氨酸、瓜氨酸、羟基-脯氨酸、2-巯基-组氨酸、4-叠氮基-苯基丙氨酸、3-碘-酪氨酸、α-甲基-色氨酸、4-甲基色氨酸、1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-羧酸、4-苯甲酰基-苯基丙氨酸、β-脲基-丙氨酸、焦谷氨酸、硫瓜氨酸、β-(2-噻唑基)-丙氨酸、β-(3,4-二羟基苯基)-丝氨酸、4-氰基-苯基丙氨酸、3-硝基-酪氨酸、3,5-二溴-酪氨酸、7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、甲状腺氨酸、高半胱氨酸、2-氧代噻唑烷-4-羧酸、高瓜氨酸、β-(1,2,4-三唑-1-基)-丙氨酸、β-(2-噻吩基)-丝氨酸、3-羟基甲基-酪氨酸、3,5-二硝基-酪氨酸、3,5-二碘-酪氨酸、5-羟基-色氨酸、β-(7-甲氧基-香豆素-4-基)-丙氨酸、γ-羟基-谷氨酸、γ-亚甲基-谷氨酸、γ-羧基-谷氨酸、α-氨基己二酸、2-氨基庚二酸、α-氨基辛二酸、4-羧基-苯基丙氨酸、磺丙氨酸、4-膦酰基-苯基丙氨酸、4-硫基甲基-苯基丙氨酸、4-(-7-羟基-4-香豆素基)-氨基丁酸。
优选地，R1’和/或R2’为用以下基团保护的氨基酸侧链：酸-不稳定保护基团，诸如三苯甲基(Trt)、叔丁基(tBu)、丁氧基羰基(Boc)；碱-不稳定的保护基团，诸如芴基甲氧基羰基(Fmoc)；或另外的保护基团，诸如羧基苄基(Cbz)或烯丙基氧基羰基(Alloc)；或针对羟基-、羧基-、氨基的其他保护基团，如在Green'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,4thed.2006,chapter7,ProtectionfortheAminoGroup中提及，在ProtectingGroups,P.J.Kocierski,Thieme,3rded.2005中提及，或在Houben-Weyl,MethodsinOrganicChemistry,SynthesisofPeptidesandPeptidomimetics,4thed.2001中提及。更优选地，R1’和/或R2’经Glu、Gln、Asp、Asn或Ser侧链保护。在特别优选的实施方案中，R1’为经保护的Glu和/或Gln侧链且为R2’为Met侧链。
当R1和R2不同于H时，化学构件(II)还具有由(*)表示的任选不对称的碳原子。优选地，不对称碳原子为L-构型。
肽产物(III)具有游离氨基，其能够与乙内酰脲化学构件(II)的基团Z在偶联条件下，即在偶联试剂的存在下在有机溶剂中反应。肽产物还包含肽残基P'，其具有优选至少5、10或20个氨基酸，其优选结合于固相载体，例如适于肽合成的树脂。
步骤(a)中的偶联反应在偶联试剂(诸如TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基),1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和/或HOBT(1-羟基苯并三唑)/DIC(二异丙基碳二亚胺))和有机碱(诸如DIPEA(二异丙基乙基胺))的存在下在适当有机溶剂(诸如DMF(二甲基甲酰胺))中进行。
本发明方法的任选步骤(b)包括将存在于肽产物中的保护基团与经保护的氨基酸侧链断开。脱保护通常在肽合成的结束时在常规的脱保护试剂(诸如DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、哌啶等)中进行。
步骤(c)包括分离并任选纯化肽产物(I)。步骤(c)可包括使用适当的裂解试剂(诸如King's混合物)将肽与固相载体断开。这些操作可在本领域已知的标准条件下进行。
步骤(c)可进一步包括将肽产物(I)与在肽合成操作中获得的其他肽分离纯化。优选地，纯化涉及色谱操作。术语"色谱操作"涉及适于纯化肽产物的色谱操作，包括例如离子交换色谱、疏水作用色谱、亲和色谱、分子排阻色谱，且具体为高效液相色谱(HPLC)，且更具体为反相HPLC，或若干操作的组合。更优选地，色谱操作涉及至少一个反相HPLC色谱步骤。
作为本发明合成方法的结果，可获得分离和纯化的式(I)的包含内酰脲基团的肽产物。优选地，该肽产物基本上不含降解产物，例如脱酰胺产物和/或消旋产物。优选地，降解产物的量小于1％、0.5％或0.1％，基于总产物的量，如经色谱法例如HPLC测量。
肽产物优选为治疗性肽，例如毒蜥外泌肽，具体为利西拉来(AVE0010)，它们具有至少一个乙内酰脲基团。优选地，肽产物为N-末端截短的毒蜥外泌肽，具体为N-末端截短的利西拉来(AVE0010)，它们具有N-末端乙内酰脲基团。优选肽的具体实例为
其命名为[Des1-12]-乙内酰脲(15-44)-AVE0010或[Des-1-12]-修饰的(13)-AVE0010。
本发明的肽产物可用作例如用于质量控制药物肽，具体地用于质量控制方法中的参比物质，在所述方法中定量地确定肽产物制剂中含有乙内酰脲基团的不期望的副产物的量。
肽产物样品中副产物的定量确定优选包括质谱法。除了质谱法之外，该确定还可涉及先前的色谱操作，例如以将其他杂质与肽产物或与组合物的其他成分分离。优选地，将质谱法与HPLC组合。
质谱法是基于带电粒子的质荷比的测量。在典型的质谱操作中，将样品加载至质谱仪器上并挥发。将样品成分电离并将所得的离子在质量分析器中经电磁场分离。检测所得的离子并将信号加工为质谱。对于肽产物的电离，可使用电喷雾电离(ESI)和基质辅助激光解吸/电离(MALDI)。所得的离子可通过高灵敏度方法检测，诸如轨道阱或傅里叶变换(FT)-离子回旋共振(ICR)检测系统。
借助于质谱法，可鉴定由含有乙内酰脲基团的副产物获得的峰。
此外，本发明涉及如上所述的式(II)的肽类乙内酰脲化学构件；该化学构件用于合成肽的用途，具体地在制备用于质量控制肽产物的参比物质中的用途；以及制备式(II)的化合物的方法。
该方法涉及将上述式(IV)的载体结合的二肽在环化试剂(诸如三光气)和任选碱(例如三光气/吡啶、三光气/三乙胺、三光气/咪唑或羰基二咪唑任选与三乙胺或其他碱的组合)的存在下环化。可选择地，可使用在4-二甲基氨基吡啶的存在下的Ν,Ν-二琥珀酰亚氨基碳酸酯或在碱(诸如三乙胺)的存在下的三甲基甲硅烷基氯。环化产物可与载体在温和条件(其中保留保护基团，具体为在侧链R1’和/或R2’的侧链不稳定的保护基团(如果存在))下断开。优选地，固相载体为酸-不稳定树脂诸如氯三苯甲基氯树脂、Wang-树脂、Rink-树脂或本领域技术人员已知的其他酸-不稳定树脂。断裂条件可涉及使用King's混合物或其他断裂试剂，其由不同量的TFA或其他酸性试剂、含硫试剂、水或三烷基化甲硅烷及其混合物组成。
此外，本发明应通过下述实施例来进行更详细地阐述，该实施例描述了含有乙内酰脲基团的肽Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010的合成、色谱纯化和分析表征。
实施例
1.合成Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010
Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)AVE0010为合成药物肽产物AVE0010的副产物。其通过如下产生：通过将氨基酸Gln(13)和Met(14)环化以及随后终止肽合成而形成乙内酰脲基团(参见图1)。
Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010的氨基酸序列如下：
X-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
1.1合成化学构件2-{2,5-二氧代-4-[2-(三苯甲基-氨甲酰基)-乙基]-咪唑烷-1-基}-4-甲基硫基丁酸
合成起始于经使用25％哌啶在DMF中的溶液而受保护的Fmoc-Met-CTC-树脂，随后使用HBTU/DIPEA作为偶联试剂进行Fmoc-Gln(Trt)-OH的偶联。将Fmoc基团再次断开。对于闭环反应，将23.2gH-Gln(Trt)-Met-CTC树脂用二氯甲烷洗涤，然后用1.5g三光气在纯吡啶中处理。将混悬液振摇过夜。随后，将树脂用二氯甲烷和二异丙醚各自洗涤五次，并真空干燥。
将干燥的树脂与100ml20％六氟异丙醇在二氯甲烷中接触。在室温搅拌20分钟后，将液相在氮气下除去。加入庚烷后收集溶液并蒸发干燥。
将由此获得的粗产物通过RP-LC经快速色谱法(使用含有C18-材料的柱)纯化。对于纯化，使用线性梯度，其起始于35％乙腈在水中的溶液+0.1％TFA，并且达到80％乙腈在水中的溶液+0.1％TFA。收集馏分并经LC-MS分析。在加入甲苯后，将含有产物的馏分合并并蒸发干燥。获得总计1.8g(S)-2-{(S)-2,5-二氧代-4-[2-(三苯甲基-氨甲酰基)-乙基]-咪唑烷-1-基}-4-甲基-硫基-丁酸。
纯化产物的鉴定经LC-MS证实：分子量545.2g/mol(实测值),545.0g/mol(计算值)。
1.2合成Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010
作为起始物质，使用N-末端Fmoc经保护的(15-44)-AVE0010树脂。起始物质通过标准条件下的固相肽合成来制备。
使5g干燥的Fmoc-(15-44)-AVE0010树脂与25mlDMF混合，搅拌并膨胀30分钟。然后抽吸DMF。膨胀后，在哌啶(25％在DMF中)中进行Fmoc断开。
然后，在503mgHBTU、62.8mgHOBT和603μΙDIPEA的存在下将709.4mg(S)-2-{(S)-2,5-二氧代-4-[2-(三苯甲基-氨甲酰基)-乙基]-咪唑烷-1-基}-4-甲基-硫基-丁酸(参照1.1)偶联至起始物质上。
将树脂吸干并用3x30mlDMF、3x30ml二氯甲烷、3x30ml甲醇和3x30ml二异丙醚洗涤。干燥过夜后，获得9.225gDes[1-12]-乙内酰脲-(13)-AVE-0010-树脂。
肽与树脂的断开在标准条件(2.5g苯酚/2.5mlH2O/2.5ml苯甲硫醚/1.25ml乙二硫醇/41ml三氟乙酸)下进行。收率为1.49gDes[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010粗产物。
2.色谱纯化Des[1-12]-乙内酰脲-(15-44)-AVE0010
纯化通过两个RP-HPLC步骤以及随后的冷冻干燥来进行。RP-HPLC步骤使用VarianPrepStar装置进行。填充有C18反相材料(例如DaisogelC18)的不锈钢柱用作为固定相。H2O+0.1％三氟乙酸用作流动相A且乙腈+0.1％三氟乙酸用作流动相B。梯度在21-90％流动相B下进行。
获得0.36gDes[1-12]乙内酰脲-(15-44)-AVE0010，其所具有的纯度为92.15％(面积％，经HPLC测量)。纯化产物的分析色谱图示于图3。
3.分析表征
纯化产物使用质谱表征。纯化的AVE0010用作参比标准物。
该分析表征显示了正确产物Des[1-12]乙内酰脲-(15-44)-AVE0010，其具有的分子量(M+H)+＝3623.014。AVE0010标准物显示分子量为4856.544。Des[1-12]-乙内酰脲(13)-AVE0010与AVE0010的质量差为1233.53，其相应于氨基酸(His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-12H2O+CO)。Des(1-12)乙内酰脲-(15-44)-AVE0010的理论单一同位素分子量为3621.95。

Claims (12)

1.合成式(I)的包含N-末端乙内酰脲基团的肽产物或其盐或溶剂化物的方法：
其中
R1和R2为氨基酸侧链，
P为肽残基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，
所述方法包括以下步骤：
(a)使式(II)的乙内酰脲化学构件与式(III)的肽产物偶联，
所述式(II)为：
其中
R1’为任选经保护的氨基酸侧链，
R2’为任选经保护的氨基酸侧链，
Z为羧基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，
所述式(III)为：
H2N-P′
其中
P’为任选包含经保护的氨基酸侧链的肽残基，其优选与固相载体偶联，
(b)任选将保护基团与经保护的氨基酸侧链断开，以及
(c)分离并任选纯化肽产物(I)。
2.权利要求1的方法，其中R1’和/或R2’为用酸-不稳定的保护基团、碱-不稳定的保护基团或其他保护基团保护的氨基酸侧链。
3.权利要求1的方法，其中R1’和/或R2’为经保护的Glu、Gln、Asp、Asn或Ser侧链。
4.式(I)的包含N-末端乙内酰脲基团的肽产物或其盐或溶剂化物：
其中
R1和R2为氨基酸侧链。
P为肽残基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，且其中所述肽产物为N-末端截短的毒蜥外泌肽，具体为N-末端截短的利西拉来(AVE0010)，它们具有N-末端乙内酰脲基团。
5.权利要求4的肽产物，其选自
6.权利要求4-5中任一项的肽产物作为用于质量控制药物毒蜥外泌肽产物的参比物质的用途。
7.用于确定利西拉来(AVE0010)产物组合物中杂质的量的试剂盒，包含至少一个权利要求4或5的肽产物的贮备制剂。
8.用于质量控制包含药物毒蜥外泌肽产物、更具体地利西拉来(AVE0010)产物的组合物的方法，包括定量确定所述组合物中权利要求4的式(I)的具有乙内酰脲基团的肽产物或其盐或溶剂化物的量。
9.式(II)的化合物或其盐或溶剂化物：
其中
R1’为任选经保护的氨基酸侧链，其选自His、Arg、Cys、Asp、Gln、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Trp和非天然氨基酸，优选在侧链具有杂原子的非天然氨基酸，
R2’为任选经保护的氨基酸侧链，其选自His、Arg、Cys、Asp、Gln、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Trp和非天然氨基酸，优选在侧链具有杂原子的非天然氨基酸，
Z为羧基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子。
10.权利要求9的化合物作为用于合成肽、具体地制备用于质量控制肽产物的参比物质的化学构件的用途。
11.制备式(II)的化合物或其盐或溶剂化物的方法
其中
R1’为任选经保护的氨基酸侧链，其选自His、Arg、Cys、Asp、Gln、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Trp和非天然氨基酸，优选在侧链具有杂原子的非天然氨基酸，
R2’为任选经保护的氨基酸侧链，其选自His、Arg、Cys、Asp、Gln、Lys、Met、Asn、Ser、Tyr、Trp和非天然氨基酸，优选在侧链具有杂原子的非天然氨基酸，
Z为羧基，且
(*)在每种情况下独立地表示任选不对称的C-原子，
所述方法包括将式(IV)的载体结合二肽环化：
其中
R1’、R2’和(*)如上所述，
SP为固相载体，且
X为氨基保护基团，
其中R1’和/或R2’用酸-不稳定的保护基团保护，
以及将环化产物与载体在其中侧链R1’和/或R2’的酸-不稳定的保护基团保留的条件下断开。
12.权利要求11的方法，其中R1’和/或R2’为用酸-不稳定的保护基团诸如三苯甲基、叔丁基或丁氧基羰基保护的氨基酸侧链。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2970525A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
CN106928340A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利西拉来的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035623A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
CN101258132A (zh) * 2005-12-14 2008-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 用作金属蛋白酶抑制剂的（2，5-二酮咪唑啉-1-基）-n-羟基-乙酰胺
CN101987865A (zh) * 2009-07-29 2011-03-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂

Family Cites Families (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3835175A (en) 1971-03-15 1974-09-10 Research Corp 9-fluorenylmethanol haloformates, carbonates and thiocarbonates
US3906031A (en) 1971-03-15 1975-09-16 Research Corp Novel 9-fluorenylmethoxycarbonyl compounds
US4108846A (en) 1977-02-01 1978-08-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid phase synthesis with base N alpha-protecting group cleavage
DE3542442A1 (de) 1985-11-30 1987-06-04 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von peptiden unter der verwendung von perchloraten
US5175254A (en) 1988-09-24 1992-12-29 Societe D'expansion Scientifque Expansia Solid phase peptide synthesis using a polyacrylic support in aqueous solution
GB8913089D0 (en) 1989-06-07 1989-07-26 Ciba Geigy Japan Ltd Novel endothelin derivative
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5169932A (en) 1989-10-30 1992-12-08 The Salk Institute For Biological Studies Gnrh analogs
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5580957A (en) 1989-10-30 1996-12-03 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
EP0445801A3 (en) 1990-03-08 1992-07-01 Kuraray Co., Ltd. Peptide and its use
IT1241395B (it) 1990-04-02 1994-01-10 Eniricerche Spa Composti immunogenici,il procedimento per la loro sintesi e loro impiego per la preparazione di vaccini antimalaria
DE4014655A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Behringwerke Ag Peptidamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel als fibrin/thrombin-gerinnungsinhibitoren
TW295589B (zh) 1990-08-30 1997-01-11 Hoechst Ag
US6040423A (en) 1990-08-31 2000-03-21 Gsellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Process for synthesis of peptides
US5744450A (en) 1991-03-14 1998-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
IL101074A (en) 1991-03-14 1997-09-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION
SE9101472D0 (sv) 1991-05-15 1991-05-15 Trion Forskning & Utveckling Galanin antagonist
US5576296A (en) 1991-05-15 1996-11-19 Aktiebolaget Astra Galanin antagonist
GB9112825D0 (en) 1991-06-14 1991-07-31 Ici Plc Process for making peptides
US6028168A (en) 1991-08-09 2000-02-22 Winfried Kolbeck Lanthionine bridged peptides
EP0597997B1 (en) 1991-08-09 1998-05-20 KOLBECK, Winfried Lanthionine bridged peptides
CA2118806A1 (en) 1991-09-18 1993-04-01 William J. Dower Method of synthesizing diverse collections of oligomers
US5639603A (en) 1991-09-18 1997-06-17 Affymax Technologies N.V. Synthesizing and screening molecular diversity
EP0602194A1 (en) 1991-12-18 1994-06-22 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins
NZ299048A (en) 1992-03-06 1998-09-24 Innogenetics Sa Nv Modified peptides corresponding to immunologically useful epitopes in hiv, hcv and htlv and their use especially when biotinylated
US6667387B1 (en) 1996-09-30 2003-12-23 N.V. Innogenetics S.A. HCV core peptides
US6709828B1 (en) 1992-03-06 2004-03-23 N.V. Innogenetics S.A. Process for the determination of peptides corresponding to immunologically important epitopes and their use in a process for determination of antibodies or biotinylated peptides corresponding to immunologically important epitopes, a process for preparing them and compositions containing them
WO1993024526A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selectin binding
US5516891A (en) 1992-06-16 1996-05-14 Kinerton, Ltd. Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives
IE921942A1 (en) 1992-06-16 1993-12-29 Gary A Siwruk John S Eynon Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives
WO1994005314A1 (en) 1992-09-08 1994-03-17 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of leukocyte adhesion
US5736315A (en) 1992-10-21 1998-04-07 National Institute Of Health Methods and compositions for detecting anti-hepatitis E virus activity
US5563032A (en) 1992-10-21 1996-10-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mosaic polypeptide and methods for detecting the hepatitis E virus
US5710123A (en) 1992-12-18 1998-01-20 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selectin binding
DE4244565A1 (de) 1992-12-30 1994-07-07 Forssmann Wolf Georg Verfahren und Anwendung des LPAP (Lymphocytoma Proliferation Activating Peptide
DK0611774T3 (da) 1993-02-19 1999-11-15 Hoffmann La Roche Racemiseringsfri fremstilling af amider og peptider i nærværelse af katalytiske mængder af en N-hydroxyforbindelse
JPH06256384A (ja) 1993-02-26 1994-09-13 Shimadzu Corp クリーベイジ装置
GB9319776D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Medical Res Council Azapeptide synthesis
US6165778A (en) 1993-11-02 2000-12-26 Affymax Technologies N.V. Reaction vessel agitation apparatus
US5503805A (en) 1993-11-02 1996-04-02 Affymax Technologies N.V. Apparatus and method for parallel coupling reactions
JPH09508353A (ja) 1993-11-02 1997-08-26 アフィマックス テクノロジーズ ナムローゼ フェンノートシャップ 分子多様性の合成及びスクリーニング
WO1995014787A1 (en) 1993-11-22 1995-06-01 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selecting binding
DE4341471A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Schering Ag Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-inaktivierende CDR-Peptide
US5502165A (en) 1994-04-04 1996-03-26 Merck & Co., Inc. Process for peptide segment condensation
US5614608A (en) 1995-01-20 1997-03-25 Selectide Corporation Apparatus and method for multiple synthesis of organic compounds on polymer support
WO1996034012A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic pentapeptide lh-rh receptor antagonists
GB9511474D0 (en) 1995-06-07 1995-08-02 Ciba Geigy Ag Antiviral peptoid compounds
DE19534988A1 (de) 1995-09-21 1997-03-27 Forssmann Wolf Georg Verfahren zur Herstellung und Anwendung synthetischer, biotinylierter Peptide
DE19543628A1 (de) 1995-11-24 1997-05-28 Forssmann Wolf Georg Humanes, im Blut zirkulierendes Peptid mit insulinotroper Wirkung (GCAP-II-(89-112), (Guanylyl Cyclase C Aktivierendes Peptid II) und seine GCAP-Analoga, insbesondere das GCAP-I-(99-115), seine Anwendung als pharmakologischer Wirkstoff und Benutzung seines Wirkungsprinzipes zur Bereitstellung neuer GC-C-abhängiger insulinotroper Wirkstoffe
TW505654B (en) 1996-07-30 2002-10-11 Hoffmann La Roche Synthesis of analogs of PTH and PTHrP
JP2001505872A (ja) 1996-09-09 2001-05-08 ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ
US7176282B1 (en) 1996-09-09 2007-02-13 Zealand Pharma A/S Solid-phase peptide synthesis and agent for use in such synthesis
CZ295838B6 (cs) 1996-09-09 2005-11-16 Zealand Pharma A/S Způsob výroby peptidů
WO1998031791A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin Iga1 protease fragment as carrier peptide
CA2321026A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
JP3786533B2 (ja) 1998-11-12 2006-06-14 善彦 西村 ペプチド及び骨形成促進剤
AU773420B2 (en) 1998-12-11 2004-05-27 Medarex, Inc. Prodrug compounds and process for preparation thereof
US7425541B2 (en) 1998-12-11 2008-09-16 Medarex, Inc. Enzyme-cleavable prodrug compounds
FR2792631B1 (fr) 1999-04-21 2004-03-19 Pasteur Institut Support solide fonctionnalise pour la synthese de composes comportant au moins une fonction alpha oxoaldehyde et ses applications.
US6469136B1 (en) 1999-07-07 2002-10-22 Trimeris, Inc. Methods and composition for peptide synthesis
US6703480B1 (en) 1999-11-24 2004-03-09 Palani Balu Peptide dimers as agonists of the erythropoientin (EPO) receptor, and associated methods of synthesis and use
FR2803594B1 (fr) 2000-01-11 2002-07-19 Centre Nat Rech Scient Oligomeres de mimes contraints non peptidiques de dipeptides ou de tripeptides, et leurs utilisations
EP1257577B1 (en) 2000-01-27 2004-04-21 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (glp-1) compounds
US6476186B1 (en) 2000-05-23 2002-11-05 Institute Of Nuclear Energy Research Process for preparing octreotide and derivatives thereof
JP2004510703A (ja) 2000-06-14 2004-04-08 メダレックス，インコーポレイティド 酵素−分解性プロドラッグ化合物
US20020058788A1 (en) 2000-08-25 2002-05-16 Sheppeck James E. Facile deprotection of Fmoc protected amino groups
NO314588B1 (no) 2000-09-04 2003-04-14 Bionor Immuno As HIV-peptider, antigener, vaksinesammensetning, immunoassay- testsett og en fremgangsmåte for å påvise antistoffer indusert av HIV
AU2002227925A1 (en) 2000-11-14 2002-05-27 Ipf Pharmaceuticals Gmbh Human beta-defensin-3
JP2004513191A (ja) 2001-01-04 2004-04-30 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ ペプチドおよび小分子有機合成用の新しいリンカーに基づく固相支持体
US20090281032A1 (en) 2001-03-01 2009-11-12 Peter Raymond Flatt Modified CCK peptides
GB0105069D0 (en) 2001-03-01 2001-04-18 Univ Ulster The Modified peptide
BR0101088A (pt) 2001-03-19 2003-03-18 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Processo de isolamento e purificação de peptìdeos inibidores das vasopeptidases, com especificidade para o sìtio carboxìlico da enzima conversora da angiotensina, secretados pelas glândulas do veneno de serpentes (bpps), particularmente bothrops jararaca, ou produzidos endogenamente (evasins) possuindo ação vasodilatadora e anti-hipertensiva; processo de determinação da sequência de amido-ácidos dos peptìdios inibidores secretados pela glândula de veneno de serpentes (bpps) ou endógenos (evasins); processo de determinação da sequência de aminoácidos dos bpps por dedução do cdna dos precursores dessas moléculas expressos em tecidos de serpentes, especificamente bothrops jararaca. processo de determinação da sequência de aminoácidos dos evasins por dedução do cdna dos precursores dessas moléculas expressos em tecidos de serpentes, especificamente bothrops jararaca, processo de amplificação do cdna a partir das bibliotecas de cdna de pâncreas e/ou cérebro de serpentes, especificamente bothrops jararaca; processo de sìntese em fase sólida de peptìdeos inibidores das vasopeptidases com ação vasodilatadora e anti-hipertensiva, peptìdeos inibidores das vasopeptidases com ação anti-hipertensiva; utilização dos peptìdeos inibidores das vaso peptidases com ação vasodilatadora e anti-hipertensiva na obtenção de composições farmacêuticas; processo de determinação da atividade inibitória sobre as vasopeptidases e de atividade biológica sobre músculo liso, sistema cardiovascular e microcirculatório.
WO2002083606A1 (en) 2001-04-17 2002-10-24 University Of Alberta A linker system for the synthesis and screening of combinatorial libraries of polyamine derivatives on water compatible supports
CN1162446C (zh) 2001-05-10 2004-08-18 上海华谊生物技术有限公司 促胰岛素分泌肽衍生物
FR2825095B1 (fr) 2001-05-28 2003-09-26 Dev Des Antigenes Combinatoire Dispositif de presentation de polypeptides, utilisable comme "puce" pour la detection miniaturisee de molecules
US20030138880A1 (en) 2001-08-24 2003-07-24 University Of British Columbia Solid-phase synthesis of oligosaccharides and glycopeptides using glycosynthases
IL162780A0 (en) 2002-04-11 2005-11-20 Kenji Kangawa Method for producing modified peptide
US6809190B2 (en) 2002-04-24 2004-10-26 Credia Japan Co., Ltd. Functional peptide nucleic acid and its production method
MXPA04010910A (es) 2002-05-03 2005-01-25 Avecia Ltd Procedimiento para la sintesis de peptidos.
GB0210185D0 (en) 2002-05-03 2002-06-12 Avecia Ltd Process
GB0210183D0 (en) 2002-05-03 2002-06-12 Avecia Ltd Process
AU2003263736A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Pharmacia Corp Peptide compounds and their use as protease substrates
ES2195787B1 (es) 2002-05-20 2005-06-01 Diverdrugs, S.L. Compuestos capaces de bloquear la respuesta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los continen.
CA2493471C (en) 2002-08-09 2013-02-12 Yamanouchi Europe B.V. Compounds binding to p-selectin
WO2004022578A2 (en) 2002-09-08 2004-03-18 Applera Corporation Methods, compositions and libraries pertaining pna dimer and pna oligomer synthesis
EP1445260A1 (de) 2003-02-04 2004-08-11 Jerini AG Verfahren zur Immobilisierung von chemischen Verbindungen an Festphasen
JP5274771B2 (ja) 2003-04-08 2013-08-28 ノヴォ ノルディスク アー／エス クロマトグラフィー固定相の再生
KR101198346B1 (ko) 2003-04-08 2012-11-06 노보 노르디스크 에이/에스 크로마토그래피 고정상의 재생
KR20060015512A (ko) 2003-04-15 2006-02-17 가부시키가이샤 쿠레디아쟈판 신규 기능성 펩티드 핵산 및 그 제법
EP1631597A4 (en) 2003-05-22 2007-07-11 Gryphon Therapeutics Inc SOLID PHASE CHEMICAL LIGATION CARRIED OUT WITH A MOBILE BONDING AGENT
WO2004105790A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US7414106B2 (en) 2003-06-19 2008-08-19 Lawrence Livermore National Security, Llc Synthesis of peptide α-thioesters
US7902488B2 (en) 2003-06-23 2011-03-08 Cem Corporation Microwave-assisted peptide synthesis
US7393920B2 (en) 2003-06-23 2008-07-01 Cem Corporation Microwave-assisted peptide synthesis
JP2007526235A (ja) 2003-08-21 2007-09-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴン様ペプチドの精製
WO2005063791A2 (en) 2003-12-31 2005-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for peptide synthesis using a reduced amount of deprotection agent
FR2864830B1 (fr) 2004-01-06 2006-03-10 Centre Nat Rech Scient Procede de synthese sur support solide de composes peptidiques, notamment de composes peptidiques comportant un residu arginine
EP1718671A2 (en) 2004-02-23 2006-11-08 Rheoscience A/S Peptide yy analogues
CA2458084A1 (en) 2004-03-12 2005-09-12 Dalton Chemical Laboratories Inc. Novel process for octreotide synthesis
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2006008050A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Lonza Ag Method of peptide synthesis
ATE496061T1 (de) 2004-10-12 2011-02-15 Hoffmann La Roche Festphasenpeptidsynthese
US8435800B2 (en) 2004-11-22 2013-05-07 Biosight Ltd. Activated labeling reagents and methods for preparing and using the same
WO2006127048A2 (en) 2004-12-17 2006-11-30 Kansas State University Research Foundation NOVEL pH DEPENDENT ADHESIVE PEPTIDES
US8716221B2 (en) 2005-01-14 2014-05-06 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Modified exendins and uses thereof
JP4785206B2 (ja) 2005-01-14 2011-10-05 ウクスィ・グランドチャンプ・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド 修飾されたエキセンディン（Ｅｘｅｎｄｉｎｓ）及びその使用
TWI340142B (en) 2005-04-08 2011-04-11 Lonza Ag Method of peptide synthesis
US20090171068A1 (en) 2005-05-04 2009-07-02 Fernando Albericio Method of peptide synthesis
CN1298732C (zh) 2005-05-17 2007-02-07 南京工业大学 多肽微波固相合成法
CN101282991A (zh) 2005-05-26 2008-10-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 N-端修饰的胰高血糖素样肽-1受体调节剂
WO2007033383A2 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Novetide, Ltd. Process for production of bivalirudin
JP2009514900A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血糖降下剤の投与方法
CN100374462C (zh) 2005-11-21 2008-03-12 大连帝恩生物工程有限公司 截短胰高血糖素样肽1(sGLP-1)、制法及其应用
WO2007065691A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Technische Universität München Small peptidic and peptido-mimetic affinity ligands for factor viii and factor viii-like proteins
CA2647867C (en) 2006-03-29 2015-11-03 Otsuka Chemical Co., Ltd. Method for production of peptide thioester compound
ES2283212B1 (es) 2006-03-31 2008-08-16 Lipotec S.A. Peptidos sinteticos utiles en el tratamiento de la piel y su uso en composiciones cosmeticas o dermofarmaceuticas.
WO2007113386A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Karyon-Ctt Ltd Peptide conjugates
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
GB2440388A (en) 2006-06-30 2008-01-30 Ucl Biomedica Plc Methods of linking a carbohydrate or polyalkylene oxide to a protein, precursors and the resultant products
WO2008028974A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novo Nordisk A/S Methods of optimizing chromatographic separation of polypeptides
WO2008044890A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Dong Kook Pharm. Co., Ltd A method for preparing peptides using by solid phase synthesis
ES2322882B1 (es) 2006-10-25 2010-04-22 Lipotec Sa Peptidos inhibidores de la exocitosis neuronal.
EP1923397B1 (en) 2006-11-14 2009-10-28 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. Fluorinated amino acids and peptides
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US7960506B2 (en) 2006-12-14 2011-06-14 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
US7981998B2 (en) 2006-12-14 2011-07-19 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
US8454971B2 (en) 2007-02-15 2013-06-04 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
WO2008109079A2 (en) 2007-03-01 2008-09-12 Novetide, Ltd. High purity peptides
WO2008137165A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 President And Fellows Of Harvard College Anti-glycated cd59 antibodies and uses thereof
WO2008152403A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2181118A1 (en) 2007-06-29 2010-05-05 Lonza Ag Process for the production of pramlintide
CN101357937B (zh) 2007-07-31 2012-11-07 上海苏豪逸明制药有限公司 固相多肽合成阿托西般的制备方法
CN101357938B (zh) 2007-07-31 2013-07-03 周逸明 固相多肽合成Exenatide的制备方法
CN101903400B (zh) 2007-12-11 2013-12-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用固相和液相组合技术的促胰岛素肽合成
US20100317827A1 (en) 2008-02-06 2010-12-16 Biocon Limited Method of Purifying a Peptide
ES2330291B1 (es) 2008-02-29 2010-10-18 Lipotec Sa Peptidos utiles en el tratamiento de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
CN101525368B (zh) 2008-03-06 2012-05-30 海南建邦制药科技有限公司 一种多肽合成脱保护剂
CN101525370A (zh) 2008-03-06 2009-09-09 海南建邦制药科技有限公司 一种新型高效多肽合成缩合剂
CN101255191A (zh) 2008-03-12 2008-09-03 中国药科大学 微波促进固相合成胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物及其应用
US9662370B2 (en) 2008-04-24 2017-05-30 Therimunex Pharmaceuticals, Inc. Peptidyl diacylglycerides
CN102027005A (zh) 2008-05-15 2011-04-20 诺沃-诺迪斯克有限公司 通过固相合成制备的肽的纯化
PL2300035T3 (pl) 2008-06-17 2016-04-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Mieszani agoniści na bazie GIP do leczenia zaburzeń metabolicznych i otyłości
US8546327B2 (en) 2008-06-17 2013-10-01 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
JP5788321B2 (ja) 2008-09-03 2015-09-30 サイノファーム タイワン リミテッド ビバリルジンの製造方法
TW201012829A (en) 2008-09-22 2010-04-01 Ipsen Mfg Ireland Ltd Process for the synthesis of (Aib8,35)hGLP-1(7-36)-NH2
EP2342221B1 (en) 2008-09-22 2018-11-07 Aileron Therapeutics, Inc. Methods for preparing purified polypeptide compositions
JP5759379B2 (ja) 2008-12-05 2015-08-05 アンジオケム インコーポレーテッド ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用
BRPI0923283A2 (pt) 2008-12-05 2017-06-06 Angiochem Inc conjugados terapêuticos de peptídeo e usos dos mesmos
CN102272163A (zh) 2008-12-05 2011-12-07 安吉奥开米公司 瘦素和瘦素类似物结合物及其用途
CN102282166B (zh) 2008-12-15 2015-04-01 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
EA020520B1 (ru) 2008-12-15 2014-11-28 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагона
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
EP2370459A1 (en) 2008-12-15 2011-10-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
CN101463078B (zh) 2009-01-12 2011-07-27 华东师范大学 一种Exendin-4衍生物及其固相化学合成
CN101538324B (zh) 2009-01-13 2013-01-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备艾塞那肽的方法
ES2349972B1 (es) 2009-02-16 2011-11-24 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
WO2010118880A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Lipotec S.A. Peptides used in the treatment and/or care of the skin and/or hair and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
CN101555274B (zh) 2009-05-15 2013-08-21 海南双成药业股份有限公司 一种多肽固相合成比法卢定粗品的制备方法
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
SG177609A1 (en) 2009-07-13 2012-02-28 Zealand Pharma As Acylated glucagon analogues
TWI487533B (zh) 2009-07-24 2015-06-11 Lipotec Sa 抑制肌肉收縮的化合物
ES2358829B1 (es) 2009-10-23 2012-06-25 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cabello y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
RU2012136450A (ru) 2010-01-27 2014-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения
EP2542565A1 (en) 2010-03-01 2013-01-09 Novo Nordisk A/S Preparative rp-hplc method for purifying peptides
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
US8620595B2 (en) 2010-03-26 2013-12-31 University Of Manitoba Methods for determining the retention of peptides in reverse phase chromatography using linear solvent strength theory
JPWO2011152182A1 (ja) 2010-05-31 2013-07-25 株式会社ジェイテクト 被覆部材の製造方法
CN102906981B (zh) 2010-06-01 2016-03-16 本田技研工业株式会社 Dc/dc转换器的控制装置
US20110313131A1 (en) 2010-06-21 2011-12-22 Christelle Carl Reversed phase hplc purification of a glp-1 analogue
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
CN101906150B (zh) 2010-06-28 2013-01-09 上海昂博生物技术有限公司 一种比法卢定的制备方法
WO2012057624A1 (en) 2010-10-25 2012-05-03 Pepscan Systems B.V. Novel bicyclic peptide mimetics
CN103189384A (zh) 2010-10-29 2013-07-03 隆萨有限公司 形成二酮哌嗪的二肽连接子
MA34885B1 (fr) 2010-12-22 2014-02-01 Indiana Unversity Res And Technology Corp Analogues du glucagon presentant una ctivite de recepteur de gip
WO2012085279A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Universiteit Gent Method for cross-linking peptides
CN102643339B (zh) 2011-02-21 2014-04-09 天津药物研究院 一种glp-1类似物、制备方法及其应用
CN102174082B (zh) 2011-02-23 2014-08-27 上海昂博生物技术有限公司 一种艾塞那肽的制备方法
ES2397889B1 (es) 2011-03-25 2014-02-07 Lipotec, S.A. PÉPTIDOS MODULADORES DE PGC-1Alfa.
CN102718858B (zh) 2011-03-29 2014-07-02 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用
EP2694095B1 (en) 2011-04-05 2018-03-07 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
CN102786590A (zh) 2011-05-19 2012-11-21 江苏豪森药业股份有限公司 分枝型peg修饰的glp-1类似物及其可药用盐
US8933196B2 (en) 2011-05-20 2015-01-13 National Central University Peptide chromatographic purification assisted by combining of solubility parameter and solution conformation energy calculations
CN102286076B (zh) 2011-06-23 2014-03-12 成都圣诺科技发展有限公司 比伐卢定的制备方法
CN102286092B (zh) 2011-09-14 2014-01-01 深圳翰宇药业股份有限公司 利拉鲁肽的固相合成方法
NL2007536C2 (en) 2011-10-05 2013-04-08 Academisch Ziekenhuis Leiden Lumc Adjuvant compound.
ES2663869T3 (es) 2011-12-23 2018-04-17 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Procedimiento para la síntesis de análogos de la grelina
CN102584944B (zh) 2012-02-06 2014-12-17 成都圣诺生物科技股份有限公司 一种依非巴特的制备方法
CN103242443A (zh) 2012-02-06 2013-08-14 长春百克生物科技股份公司 一种胸腺素α1及其类似物的制备方法
CN102558338B (zh) 2012-02-10 2014-09-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成利西拉来的方法
CN102584982B (zh) 2012-02-10 2014-02-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化固相合成利拉鲁肽粗肽的方法
CN104254339B (zh) 2012-04-16 2020-01-21 路博润高级材料公司 用于治疗和/或护理皮肤和/或粘膜的化合物和它们在化妆品组合物或药物组合物中的用途
US20130289241A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Shanghai Ambiopharm, Inc. Method for preparing exenatide
WO2013170963A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Noxxon Pharma Ag Enzymatic synthesis of l-nucleic acids
CN102875663B (zh) 2012-09-26 2014-06-11 深圳翰宇药业股份有限公司 利西拉来的纯化方法
WO2014118797A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Neuland Health Sciences Private Limited Purification of organic compounds using surrogate stationary phases on reversed phase columns
CN103965285B (zh) 2013-02-06 2016-12-28 北京大学 一种以超顺磁纳米颗粒为固相进行多肽合成及同步构建多肽磁纳米探针的方法
CN103333237B (zh) 2013-05-07 2015-03-11 海南双成药业股份有限公司 一种固相片段法合成艾塞那肽
CA2918221A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 North Carolina State University Protease-resistant peptide ligands
US9263194B2 (en) 2013-09-06 2016-02-16 Gwangju Institute Of Science And Technology Porphyrin-peptoid conjugate and the preparation process thereof
US9605344B2 (en) 2013-09-15 2017-03-28 Stc.Unm Method for atomic layer deposition
CN103536912B (zh) 2013-09-30 2015-05-13 重庆理工大学 一种猪圆环病毒2型表位肽疫苗及其制备方法
CN103613655B (zh) 2013-11-20 2015-05-13 陕西东大生化科技有限责任公司 一种低成本纯化艾塞那肽的方法
PL3074032T3 (pl) 2013-12-01 2019-06-28 University Of Copenhagen Pochodne kwasów tłuszczowych dimerycznych inhibitorów psd-95
HU230584B1 (hu) 2014-02-28 2017-01-30 Szegedi Tudományegyetem Eljárás peptidek előállítására
CN104086631A (zh) 2014-07-10 2014-10-08 成都天台山制药有限公司 卡贝缩宫素和制法
CN104211801A (zh) 2014-07-25 2014-12-17 杭州诺泰制药技术有限公司 一种制备利西拉来的方法
TR201815872T4 (tr) 2014-08-07 2018-11-21 Hoffmann La Roche Oksitosin analoglarının hazırlanması için prosesler.
JP6574257B2 (ja) 2014-10-07 2019-09-11 アン アンド ロバート エイチ． ルーリー チルドレンズ ホスピタル オブ シカゴ 新規の抗Ｎｏｄａｌ抗体及びその使用方法
CN105585612B (zh) 2014-10-20 2020-05-05 北京益生康华医药技术有限公司 八肽修饰的地塞米松、制备、纳米结构和应用
WO2016067271A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Auro Peptides Ltd A process for the preparation of liraglutide
WO2016084100A2 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Alaparthi Lakshmi Prasad Novel and efficient method for large scale synthesis of romidepsin
US10308677B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Cem Corporation Coupling method for peptide synthesis at elevated temperatures
CN105111303B (zh) 2015-06-23 2019-07-26 济南康和医药科技有限公司 一种固液结合制备利拉鲁肽的方法
WO2017162653A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Bachem Holding Ag Purification of glucagon-like peptide 1 analogs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035623A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
CN101258132A (zh) * 2005-12-14 2008-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 用作金属蛋白酶抑制剂的（2，5-二酮咪唑啉-1-基）-n-羟基-乙酰胺
CN101987865A (zh) * 2009-07-29 2011-03-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Lixisenatide", 《WIKIPEDIA,THE FREE ENCYCLOPEDIA》 *
DROR YAHALOM ET AL: "Strucure-activity Studies of Reduced-Size Gonadotropin-releasing Hormone Agonists Derived from the Sequence of an Endothelin Antagonist", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
EWA WITKOWSKA ET AL: "New Analogues of Laminin Active Fragment YIGSR:Synthesis and Biological Activity In vitro and In vivo", 《JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE》 *
FERNANDO ALBERICIO ET AL: "Mild,orthogonal solid-phase peptide synthesis:use of Nα-dithiasuccionyl(Dts)amino acids and N-(iso-propyldothio)carbonylproline,together with p-alkoxybenzyl ester anchoring linkages", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE AND PROTEIN RESEARCH》 *
GURDIP BHALAY ET AL: "Multiple solid-phase synthesis of hydantoins and thiohydantoins", 《MOLECULAR DIVERSITY》 *
J VAZQUEZ ET AL: "Re-Evaluation of a Solid-Phase Hydantoin Synthesis", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMIS》 *
MANUELA MEUSEL ET AL: "RECENT DEVELOPMENTS IN HYDANTOIN CHEMISTRY. A REVIEW", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL,THE NEW JOURNAL FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *
MARTIN QUIBELL ET AL: "Synthesis of Azapeptides by the Fmocltert-Butyl/Polyamide Technique", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY,PERKIN TRANSACTIONS 1》 *
MIRIAM ROYO ET AL: "Solid-phase syntheses of constrained RGD scaffolds and their binding to the αvβ3 integrin receptor", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
PEK Y. CHONG ET AL: "Solid Phase Hydantoin Synthesis: An Efficient and Direct Conversion of Fmoc-Protected Dipeptides to Hydantoins", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
REDA MHIDIA ET AL: "Selective cleavage of an azaGly peptide bond by copper(II). Long-range effect of histidine residue", 《JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE》 *
XIAO-YI ET AL: "Selective Solid Phase Synthesis of Ureas and Hydantoins from Common Phenyl Carbamate Intermediates", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

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Publication number Publication date
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