CN103613655B - 一种低成本纯化艾塞那肽的方法 - Google Patents
一种低成本纯化艾塞那肽的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种低成本纯化艾塞那肽的方法,采用高效液相色谱法,先用强阳离子交换柱对大批量的艾塞那肽粗品进行粗纯,除去艾塞那肽粗品中的大部分杂质,从质和量两方面为精纯提供了方便,再用反相聚合物柱进行脱盐,然后用C18反相硅胶柱进行精纯,降低了生产成本,不仅能得到纯度大于98%的艾塞那肽,而且能达到纯化艾塞那肽成本低、收率高、产业化的要求。
Description
技术领域
本发明属于多肽纯化领域,具体涉及一种艾塞那肽的纯化方法。
背景技术
1995年,美国专利(US5424286)公开了一种从南美大毒蜥(Gilka monster,Heloderma Horridum)的唾液中分离出来的一种含有39个氨基酸的多肽Exendin-4(H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2),其结构与人的胰高血糖素(Glucagon)有48%的同源性,与人的GLP-1(胰高血糖素样肽-1)有53%的同源性。
研究表明,作为GLP-1的类似物,Exendin-4能够与GLP-1受体作用,通过刺激胰岛β细胞再生,促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的释放,减慢胃排空速率,抑制食物摄入。其促进胰岛素分泌作用是根据血糖水平进行的,故可降低低血糖的发生率,且对其他促胰岛素分泌剂不敏感的II型糖尿病病人仍有降糖作用,同时GLP-1还可以减轻II型糖尿病患者的体重,是一类全新的糖尿病治疗药物。
2005年4月,美国礼来公司和艾米啉(Amylin)公司共同开发的糖尿病药物倍它(Byetta),化学名艾塞那肽(人工合成的Exendin-4),获美国FDA批准上市,已上市的Exendin-4药物(Exenatide)采用的是多肽合成法的制备工艺。药典规定生物技术药物质量标准要求多肽类药物的HPLC纯度≥98%,然而通过合成得到的艾塞那肽粗品中含有很多杂质,需要进一步提纯后才可以作为药用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有艾塞那肽纯化方法存在的缺点,提供一种成本低、纯度高,适合产业化的艾塞那肽纯化方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成:
1、溶样
将艾塞那肽粗品溶解于质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至3.5~4.4,超声分散,用滤膜过滤,收集滤液。
2、粗纯
用离子交换高效液相色谱法对滤液进行粗纯,填料为SP高流速琼脂糖微球的强阳离子交换柱,流动相A为0.02mol/L pH值为3.5~4.4的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为3.5~4.4的醋酸-醋酸钠水溶液,进行梯度洗脱纯化,收集粗纯后的艾塞那肽溶液,减压浓缩。
3、脱盐
将步骤2得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行脱盐,填料为F型SBC MCIGEI反相色谱填料的反相聚合物柱,流动相C为超纯水,流动相D为色谱级甲醇,进行梯度洗脱纯化,收集脱盐后的艾塞那肽溶液,减压浓缩。
4、精纯
将步骤3得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行精纯,填料为C18反相硅胶柱,流动相E是质量分数为0.1%的醋酸水溶液,流动相F是质量分数为0.1%的醋酸乙腈溶液,进行梯度洗脱纯化,收集精纯后的艾塞那肽溶液,减压浓缩,冷冻干燥,得到纯度大于98%的艾塞那肽。
上述的SP高流速琼脂糖微球的粒径为45~165μm,F型SBC MCI GEI反相色谱填料的粒径为30~50μm。
上述的粗纯步骤2中,流动相梯度选择A:B由(100~45):(0~55)到(30~20):(70~80),优选A:B由60:40到30:70。
上述的脱盐步骤3中,流动相梯度选择C:D由(60~35):(40~65)到(25~20):(75~80),优选C:D由35:65到25:75。
上述的精纯步骤4中,流动相梯度选择E:F由65:35到55:45。
本发明的有益效果为:
1、本发明方法打破了直接运用反相高效液相色谱法进行反复纯化的传统多肽纯化方法,先对艾塞那肽进行粗纯,除去了大部分杂质,同时也除去了多肽切割过程中带来的三氟乙酸,脱盐过程中使用梯度洗脱纯化,不仅起到了脱盐作用,又进一步纯化了多肽,极大地降低了精纯步骤的难度。
2、本发明方法节省了整个纯化过程中流动相的成本,且纯化工艺较为环保。传统C18柱反复纯化过程中所使用的流动相乙腈,用量大且价格昂贵,而本方法粗纯过程中使用乙酸-乙酸钠缓冲溶液做流动相,用量少且价格低廉,对环境污染小。
3、本发明方法三种柱子交替使用,有效地弥补了单一柱子难以完全分离粗肽中不同结构、不同化学性质的杂质,得到的艾塞那肽纯度高(大于98%),且收率高。
附图说明
图1是实施例1纯化后的艾塞那肽质谱图。
图2是实施例1纯化后的艾塞那肽色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
1、溶样
将0.2g固相合成所得艾塞那肽粗品溶解于5mL质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至4.0,超声分散,待溶液完全澄清,用0.45μm滤膜过滤,收集滤液。
2、粗纯
用离子交换高效液相色谱法对滤液进行粗纯,填料是粒径为45~165μm的SP高流速琼脂糖微球(由GE Healthcare提供)的强阳离子交换柱,柱子填装体积为15mL,流动相A为0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液,流速为4mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前强阳离子交换柱先用0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液平衡至检测器流出液的pH值为4.0、电导率恒定不变,然后上样,上样量为0.2g,对样品进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到80分钟A:B由100:0到20:80,收集粗纯后的艾塞那肽溶液,将粗纯后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL后收集待用。
3、脱盐
将步骤2得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行脱盐,填料是F型粒径为30~50μm的SBC MCI GEI反相色谱填料(由成都科谱生物有限公司提供)的反相聚合物柱,柱子填装体积为15mL,流动相C为超纯水,流动相D为色谱级甲醇,流速为4mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前反相聚合物柱先用超纯水与色谱级甲醇的体积比为9:1的混合液平衡,平衡后上样,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到40分钟C:D由35:65到25:75,收集脱盐后的艾塞那肽溶液,将脱盐后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL后收集待用。
4、精纯
将步骤3得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行精纯,填料是孔径为粒径为10μm的C18反相硅胶柱,柱子规格为41.4mm×450mm,填料量为217g,填装长度为250mm,流动相E是质量分数为0.1%的醋酸水溶液,流动相F是质量分数为0.1%的醋酸乙腈溶液,流速为20mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前C18反相硅胶柱先用质量分数为0.1%的醋酸水溶液与质量分数为0.1%的醋酸乙腈溶液的体积比为9:1的混合液平衡,平衡后上样,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到40分钟E:F由65:35到55:45,收集精纯后的艾塞那肽溶液,将精纯后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL,冷冻干燥,得到纯度大于98%的艾塞那肽,艾塞那肽的纯化收率为54%。其质谱表征结果见图1,色谱图见图2。
实施例2
1、溶样
将1.5g固相合成所得艾塞那肽粗品溶解于50mL质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至4.0,超声分散,待溶液完全澄清,用0.45μm滤膜过滤,收集滤液。
2、粗纯
用离子交换高效液相色谱法对滤液进行粗纯,填料是粒径为50~160μm的SP高流速琼脂糖微球(由西安交大保赛生物技术股份有限公司提供)的强阳离子交换柱,柱子填装体积为150mL,流动相A为0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液,流速为8mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前强阳离子交换柱先用0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液平衡至检测器流出液的pH值为4.0、电导率恒定不变,然后上样,上样量为1.5g,对样品进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到60分钟A:B由90:10到30:70,收集粗纯后的艾塞那肽溶液,将粗纯后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL后收集待用。
3、脱盐
将步骤2得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行脱盐,填料是F型粒径为30~50μm的SBC MCI GEI反相色谱填料(由成都科谱生物有限公司提供)的反相聚合物柱,柱子填装体积为150mL,流动相C为超纯水,流动相D为色谱级甲醇,流速为8mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前反相聚合物柱先用超纯水与色谱级甲醇的体积比为9:1的混合液平衡,平衡后上样,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到40分钟C:D由40:60到20:80,收集脱盐后的艾塞那肽溶液,将脱盐后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL后收集待用。
4、精纯
将步骤3得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行精纯,填料是孔径为粒径为10μm的C18反相硅胶柱,柱子规格为50mm×450mm,填料量为310g,填装长度为250mm,流动相E是质量分数为0.1%的醋酸水溶液,流动相F是质量分数为0.1%的醋酸乙腈溶液,流速为30mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前C18反相硅胶柱先用质量分数为0.1%的醋酸水溶液与质量分数为0.1%的醋酸乙腈溶液的体积比为9:1的混合液平衡,平衡后上样,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到40分钟E:F由65:35到55:45,收集精纯后的艾塞那肽溶液,将精纯后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL,冷冻干燥,得到纯度大于98%的艾塞那肽,艾塞那肽的纯化收率为52%。
实施例3
本实施例的粗纯步骤2中,流动相梯度选择0到60分钟A:B由60:40到30:70。其他步骤与实施例2相同,得到纯度大于98%的艾塞那肽,纯化收率为50%。
实施例4
1、溶样
将15g固相合成所得艾塞那肽粗品溶解于300mL质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至4.0,超声分散,待溶液完全澄清,用0.45μm滤膜过滤,收集滤液。
2、粗纯
用离子交换高效液相色谱法对滤液进行粗纯,填料是粒径为50~160μm的SP高流速琼脂糖微球(由西安交大保赛生物技术股份有限公司提供)的强阳离子交换柱,柱子填装体积为900mL,流动相A为0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液,流速为20mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前强阳离子交换柱先用0.02mol/L pH值为4.0的醋酸-醋酸钠水溶液平衡至检测器流出液的pH值为4.0、电导率恒定不变,然后上样,上样量为15g,对样品进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到120分钟A:B由60:40到30:70,收集粗纯后的艾塞那肽溶液,将粗纯后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL后收集待用。
3、脱盐
将步骤2得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行脱盐,填料是F型粒径为30~50μm的SBC MCI GEI反相色谱填料(由成都科谱生物有限公司提供)的反相聚合物柱,柱子填装体积为900mL,流动相C为超纯水,流动相D为色谱级甲醇,流速为20mL/min,柱温为40℃,检测波长为220nm,进样前反相聚合物柱先用超纯水与色谱级甲醇的体积比为9:1的混合液平衡,平衡后上样,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择0到60分钟C:D由35:65到25:75,收集脱盐后的艾塞那肽溶液,将脱盐后的艾塞那肽溶液在40℃减压旋蒸浓缩,浓缩至艾塞那肽含量为30~50mg/mL后收集待用。
4、精纯
将步骤3得到的浓缩液分8份批次纯化,具体纯化方法与实施例2步骤4相同,得到纯度大于98%的艾塞那肽,艾塞那肽的纯化收率为55%。
实施例5
本实施例的溶样步骤1中,将15g固相合成所得艾塞那肽粗品溶解于300mL质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至3.5,超声分散,待溶液完全澄清,用0.45μm滤膜过滤,收集滤液。粗纯步骤2中,流动相A为0.02mol/L pH值为3.5的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为3.5的醋酸-醋酸钠水溶液,进样前强阳离子交换柱先用0.02mol/L pH值为3.5的醋酸-醋酸钠水溶液平衡至检测器流出液的pH值为3.5、电导率恒定不变,流动相梯度选择0到100分钟A:B由45:55到20:80,该步骤的其他步骤与实施例4相同。脱盐步骤3中,流动相梯度选择0到60分钟C:D由60:40到25:75,该步骤的其他步骤与实施例4相同。精纯步骤4与实施例4相同,得到纯度大于98%的艾塞那肽,艾塞那肽的纯化收率为50%。
实施例6
本实施例的溶样步骤1中,将15g固相合成所得艾塞那肽粗品溶解于300mL质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至4.4,超声分散,待溶液完全澄清,用0.45μm滤膜过滤,收集滤液。粗纯步骤2中,流动相A为0.02mol/L pH值为4.4的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为4.4的醋酸-醋酸钠水溶液,进样前强阳离子交换柱先用0.02mol/L pH值为4.4的醋酸-醋酸钠水溶液平衡至检测器流出液的pH值为4.4、电导率恒定不变,流动相梯度选择0到120分钟A:B由60:40到30:70,该步骤的其他步骤与实施例4相同。脱盐步骤3中,流动相梯度选择0到60分钟C:D由35:65到25:75,该步骤的其他步骤与实施例4相同。精纯步骤4与实施例4相同,得到纯度大于98%的艾塞那肽,艾塞那肽的纯化收率为55%。
Claims (5)
1.一种低成本纯化艾塞那肽的方法,其特征在于它由下述步骤组成:
(1)溶样
将艾塞那肽粗品溶解于质量分数为20%的醋酸水溶液中,用质量分数为15%的氢氧化钠水溶液调节pH值至3.5~4.4,超声分散,用滤膜过滤,收集滤液;
(2)粗纯
用离子交换高效液相色谱法对滤液进行粗纯,填料为SP高流速琼脂糖微球的强阳离子交换柱,流动相A为0.02mol/L pH值为3.5~4.4的醋酸-醋酸钠水溶液,流动相B为含有1mol/L氯化钠的0.02mol/L pH值为3.5~4.4的醋酸-醋酸钠水溶液,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择A:B由(100~45):(0~55)到(30~20):(70~80),收集粗纯后的艾塞那肽溶液,减压浓缩;
(3)脱盐
将步骤(2)得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行脱盐,填料为F型SBCMCI GEI反相色谱填料的反相聚合物柱,流动相C为超纯水,流动相D为色谱级甲醇,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择C:D由(60~35):(40~65)到(25~20):(75~80),收集脱盐后的艾塞那肽溶液,减压浓缩;
(4)精纯
将步骤(3)得到的浓缩液用反相高效液相色谱法进行精纯,填料为C18反相硅胶柱,流动相E是质量分数为0.1%的醋酸水溶液,流动相F是质量分数为0.1%的醋酸乙腈溶液,进行梯度洗脱纯化,流动相梯度选择E:F由65:35到55:45,收集精纯后的艾塞那肽溶液,减压浓缩,冷冻干燥,得到艾塞那肽。
2.根据权利要求1所述的低成本纯化艾塞那肽的方法,其特征在于:所述的粗纯步骤(2)中,SP高流速琼脂糖微球的粒径为45~165μm。
3.根据权利要求1所述的低成本纯化艾塞那肽的方法,其特征在于:所述的粗纯步骤(2)中,流动相梯度选择A:B由60:40到30:70。
4.根据权利要求1所述的低成本纯化艾塞那肽的方法,其特征在于:所述的脱盐步骤(3)中,F型SBC MCI GEI反相色谱填料的粒径为30~50μm。
5.根据权利要求1所述的低成本纯化艾塞那肽的方法,其特征在于:所述的脱盐步骤(3)中,流动相梯度选择C:D由35:65到25:75。
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