CN101228156A - 杀真菌甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的化合物以及它们作为杀真菌剂的应用，所述式(1)的化合物包括其所有几何异构体和立体异构体、N－氧化物、农学合适的盐、含有它们的农用组合物；(1)条件是式1的化合物不是2－[1－[(2－氯苯基)乙酰基]－4－哌啶基]－N－甲基－N－[(1R)－1－苯基乙基]－4－噻唑甲酰胺且R1不是4－氟苯基；其中R1、R2、A、G、Q、W1、W2、X和n如公开内容中所定义。本发明还公开组合物，其含有对应于其中所述两个条件都不存在的式1的式的化合物；以及用于防治由真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括施用有效量的对应于其中所述两个条件都不存在的式(1)的式的化合物。

Description

杀真菌甲酰胺
技术领域
本发明涉及某些甲酰胺、其N-氧化物、农学合适的盐和组合物，以及其作为杀真菌剂的使用方法。
背景技术
防治由真菌植物病原体引起的植物疾病对于实现高作物效率而言极其重要。植物疾病对观赏植物、蔬菜、大田作物、谷物以及水果作物造成的破坏可导致生产率显著下降，从而导致消费者成本增加。用于这些目的的许多产品可商购，但仍继续需要更有效、成本更低、毒性更小、对环境更安全或具有不同作用位点的新化合物。
世界专利公开WO 05/003128公开了式i的噻唑基哌啶衍生物作为MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)抑制剂，
Figure A20068002710000201
其中
A是选自以下a1和a2基团的基团
或
且R1、R2、R2’、R3、R4和R5如公开内容中所定义。
世界专利公开WO 04/058751公开了用于改变血管张力的哌啶基噻唑甲酰胺衍生物。
发明内容
本发明涉及式1的化合物以及其它们作为杀真菌剂的应用，所述式1的化合物包括其所有的几何异构体和立体异构体、N-氧化物、农学合适的盐、含有它们的农用组合物：
Figure A20068002710000211
其中
R1是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；
A是CH2或NH；
W1是O或S；
X是选自以下的基团：
Figure A20068002710000212
Figure A20068002710000213
其中用“t”标记的X的键与式1中用“q”标记的碳原子连接，用“u”标记的
键与式1中用“r”标记的碳原子连接，而用“v”标记的键与G连接；每个R2独立地是C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基或羟基；
n是0、1或2；或
两个R2一起作为C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基以形成桥连的二环系统；或
两个与通过双键连接的相邻环碳原子连接的R2一起作为-CH＝CH-CH＝CH-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
G是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；
W2是O或S；
Q是-NQaQb；
Qa是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C2-C3烷氧基烷基、C1-C3羟基烷基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧羰基、C2-C3烷基氨基羰基或C3-C5二烷基氨基羰基；
Qb是任选取代的8-至11-元饱和或部分饱和的二环系统或任选取代的10-至15-元部分饱和的三环系统，每个环系统任选含有1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，且任选包含1-3个选自C(＝O)、C(＝S)、S(O)或S(O)2的环成员；或
Qb是CR5R6R15；或
Qa和Qb与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和或部分饱和的杂环；
R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、氰基、硝基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R6是任选取代的苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环；且
R15是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基或C2-C4烷氧基烷基；或
Qa和R5与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多2个N的杂原子作为环成员；或
Qa和R6与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多2个N的杂原子作为环成员；或
R5和R15与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的杂原子作为环成员；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的杂原子作为环成员；
条件是：
(d)式1的化合物不是2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺；
(e)当X是X2、X3、X4、X6或X8时，则G不通过G环的杂原子与X连接；且
(f)R1不是4-氟苯基。
更特别地，本发明涉及式1的化合物，包括其所有的几何异构体和立体异构体、N-氧化物或农学合适的盐。
本发明还涉及一种杀真菌组合物，其包含有效杀真菌剂量的式1的化合物和选自表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂的至少一种其它组分。
本发明还涉及一种杀真菌组合物，其包含式1的化合物与至少一种其它杀真菌剂，特别是至少一种具有不同作用方式的杀真菌剂的混合物。
本发明还涉及防治由真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向植物或其部分或植物种子或幼苗施用杀真菌有效量的本发明的化合物(即作为本文所述组合物)。
本发明还提供一种杀真菌组合物，其包含杀真菌有效量的对应于只是R1是4-氟苯基的式1的式的化合物和选自表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂的至少一种其它组分。
本发明还涉及一种杀真菌组合物，其包含杀真菌有效量的对应于只是R1是4-氟苯基的式1的式的化合物和至少一种其它杀真菌剂。
本发明还涉及防治由真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向植物或其部分或植物种子或幼苗施用杀真菌有效量的对应于只是R1为4-氟苯基的式1的式的化合物(即作为本文所述组合物)。
本发明还提供一种杀真菌组合物，其包含杀真菌有效量的化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺和选自表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂的至少一种其它组分。
本发明还涉及一种杀真菌组合物，其包含化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺和至少一种其它杀真菌剂的混合物。
本发明还涉及防治由真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向植物或其部分或植物种子或幼苗施用杀真菌有效量的化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑-甲酰胺(即作为本文所述组合物)。
具体实施方式
本文使用的术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或它们的任何其它变体意在涵盖非封闭式包括。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、过程、方法、物品或装置不一定仅限于这些元素，而也可以包括未明确列出的其它元素或这种组合物、混合物、过程、方法、物品或装置所固有的其它元素。此外，若非另外说明，“或”是指开放性的或而不是封闭性的或。例如，条件A或B由以下任一情况满足：A是对(或存在)且B是错(或不存在)，A是错(或不存在)且B是对(或存在)，以及A和B都是对(或存在)。
此外，“一(个)”用于描述本发明的元素和组分。这样使用的目的仅为了方便，并没有给出本发明的一般意义。这一描述应理解为包括一(个)或至少一(个)，除非明显是非单意义，否则单数形式也包括复数形式。
在上述描述中，术语“烷基”单独使用或在复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用时包括直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。术语“1-2烷基”表示该取代基可利用的位置中的一个或两个可以是独立选择的烷基。“烯基”包括直链或支链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包括多个三键如2，5-己二炔基。“亚烷基”表示直链或支链烷二基。“亚烷基”的实例包括CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH2CH(CH3)和不同的亚丁基异构体。“亚烯基”是指含有一个烯键的直链或支链烯二基。“亚烯基”的实例包括CH＝CH、CH2CH＝CH、CH＝C(CH3)和不同的亚丁基异构体。“亚炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔二基。“亚炔基”的实例包括C≡C、CH2C≡C、C≡CCH2和不同的亚丁基异构体。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”是指烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。“烷氧基烷氧基”表示烷氧基上的烷氧基取代。“烯氧基”包括直链或支链烯氧基基团。“烯氧基”的实例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直链或支链炔氧基基团。“炔氧基”的实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基基团如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基基团的两种对映体。“烷基亚磺酰基”包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烯硫基”、“烯基亚磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔硫基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”等与以上实例类似定义。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“碳环”是指其中形成环骨架的原子只选自碳的环。术语“芳环系统”是指完全不饱和的碳环和杂环，其中多环系统是芳香性的。芳香性是指每个环碳原子基本位于同一平面，具有与环平面垂直的p-轨道，其中n是0或正整数时的(4n+2)π电子与环关联并遵守休克尔规则。术语“芳香性碳环系统”包括完全芳香性的碳环和其中多环系统中的至少一个环是芳香性的碳环。术语“芳香性杂环系统”和“杂芳环”包括完全芳香性的杂环和其中多环系统中的至少一个环是芳香性的杂环。术语“饱和杂环系统”表示完全饱和的杂环，其中环系统中没有环是芳香性的。术语“部分饱和的杂环系统”是指部分不饱和的杂环，其中环系统中部分环可能是芳香性的。杂环系统可以通过替代所述碳或氮上的氢原子经任何可利用的碳或氮连接。本领域技术人员会理解不是所有含氮的杂环都可形成N-氧化物，因为氮需要可利用的孤对电子来氧化成氧化物；本领域技术人员会认识到这些能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺可形成N-氧化物。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，其包括用过酸如过乙酸和间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷如二甲基双环氧乙烷对杂环和叔胺的氧化。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中广泛地描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp 748-750，S.V.Ley，Ed.Pergamon Press；M.Tisler and B.Stanovnik in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，vol.3，pp 18-20，A.J.Boulton and A.McKillop，Eds.Pergamon Press；M.R.Grimmett and B.R.T.Keene in Advances in HeterocyclicChemistry，vol.43，pp 149-161，A.R.Katritzky，Ed.Academic Press；M.Tislerand B.Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.9，pp 285-291，A.R.Katritzky and A.J.Boulton，Eds.Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman and E.S.G.Werstiuk in Advances in HeterocyclicChemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky and A.J.Boulton，Eds.AcademicPress。
术语“卤素”单独使用或在复合词如“卤代烷基”中使用时包括氟、氯、溴或碘。术语“1-2卤素”表示该取代基上一个或两个可利用的位置可以是独立选择的卤素。此外，用于复合词如“卤代烷基”中时，所述烷基可以是部分或完全被可以是相同或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代环烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”等与术语“卤代烷基”类似地定义。“卤代烯基”的实例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤代炔基”的实例包括HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O、CCl3CH2O、HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。“卤代烷硫基”的实例包括CCl3S、CF3S、CCl3CH2S和ClCH2CH2CH2S。“卤代烷基亚磺酰基”的实例包括CF3S(O)、CCl3S(O)、CF3CH2S(O)和CF3CF2S(O)。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3S(O)2、CCl3S(O)2、CF3CH2S(O)2和CF3CF2S(O)2。“部分饱和的二环系统”的实例包括四氢萘、四氢喹啉、四氢异喹啉。“三烷基甲硅烷基”包括3个支链和/或直链烷基基团，其通过硅原子相连，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基-二甲基甲硅烷基。取代基中碳原子的总数目通过“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是1至10的数。例如C1-C4烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丁基磺酰基；C2烷氧基烷基表示CH3OCH2；C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；C4烷氧基烷基表示被含有总共四个碳原子的烷氧基取代的烷基基团的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。C2烷基氨基烷基表示CH3NHCH2-；C3烷基氨基烷基表示例如CH3(CH3NH)CH-、CH3NHCH2CH2-或CH3CH2NHCH2；“烷基羰基”的实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基异构体。“烷基氨基羰基”的实例包括CH3NHC(＝O)-、CH3CH2NHC(＝O)-、CH3CH2CH2NHC(＝O)-、(CH3)2CHNHC(＝O)-和不同的丁基氨基-或戊基氨基羰基异构体。“二烷基氨基羰基”的实例包括(CH3)2NC(＝O)-、(CH3CH2)2NC(＝O)-、CH3CH2(CH3)NC(＝O)-、(CH3)2CHN(CH3)C(＝O)-和CH3CH2CH2(CH3)NC(＝O)-。在上述描述中，当式1的化合物含有一个或多个杂环时，所有取代基通过替代碳或氮上的氢经任何可利用的碳或氮与这些环连接。
式1中的虚线代表所示键可以是单键或双键。
当X是选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8的基团时，用“t”标记的X的左手键与式1中用“q”标记的与氮相邻的碳原子连接，用“u”标记的X的右下方键与式1中用“r”标记的碳原子连接，而用“v”标记的X的右上侧键与式1的G环连接。
当化合物被带有表示所述取代基数目可变化的下标的取代基代替时，当所述取代基大于1时，则所述取代基独立地选自定义的取代基。此外，当下标表示一个范围时，如(R)i-j，则取代基的数目可选自i与j之间的整数，包括i和j。此外，本领域技术人员认识到可利用的连接点的数目限制可能低于该宽定义的可能的取代基的数目，例如实施方案14中的U-16、U-17、U-18、U-19、U-32、U-33和U-35的下标“k”不能大于1。
当基团含有的取代基可能是氢时，例如Qa、R5或R15，则当该取代基是氢时，认识到这相当于该基团是未取代的。当显示可变基团任选与一个位置连接时，例如其中n可以是0的(R2)n，则氢可以位于该位置，即使在所述可变基团定义中没有提及。当一个基团上的一个位置被描述为“未取代的”或“未取代”时，则连接氢原子以占据任何空闲的价位。与对R1、R2、R5、R6、R15、R16、R16a、G、Qa和Qb中列出的基团相关的术语“任选取代”是指未取代的基团或具有至少一个非氢取代基的基团。这些基团可以被任选取代基取代，所述任选取代基的数目与在任何可利用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子所能容纳的数目一样多。通常任选取代基(若存在)的数目为1至3。
如上所述，R1是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；G是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；Qa和Qb与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和或部分饱和的杂环；且R6是任选取代的苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环；且Q-2至Q-85是任选取代的。与这些R1、G、R6、Qa和Qb基团相关的术语“取代的”是指具有至少一个不消灭杀真菌活性的非氢取代基的基团。由于这些基团是任选取代的，因此它们不需要具有任何非氢取代基。
本文公开内容中取代基的命名使用公认的命名法，简洁、精确地向本领域技术人员传达化学结构。例如，如命名法中所使用的，前缀“全”表示“完全”，“全氢”是指所指的杂芳环或环系统(如喹啉、异喹啉)完全被氢化，使得其完全被饱和。此外，以字母“o”结尾的杂环取代基(例如“哌啶子基”、“吡咯烷基”、“异喹啉基”、“异吲哚基”)是指杂环取代基通过杂环的氮原子与分子的其余部分连接。为简便起见，位标符号可省略，根据《化学文摘》系统命名法，“吡唑-1-基”是指“1H-吡唑-1-基”。术语“吡啶基(pyridyl)”与“吡啶基(pyridinyl)”是同义词。若差异不影响含义，则列举取代基的顺序可能与《化学文摘》系统不同。
A.式1的化合物的实例包括以下化合物，其中
R1是苯基或者5-或6-元杂芳环，其任选被1至2个独立地选自R4的取代基取代；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
G是5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环，每个环任选被至多2个选自R3的取代基在碳环成员上和选自R11的取代基在氮环成员上取代；
每个R3独立地是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或卤素；
R11是C1-C3烷基；且
Q是选自Q-1至Q-85的基团，Q-1至Q-85如下文中与实施方案50相关的描述。
B.值得注意的是其中R1是U-1至U-50之一，U-1至U-50如下文中与实施方案14相关的描述；G是G-1至G-55之一，G-1至G-55如下文中与实施方案36相关的描述，每个R3a独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或卤素(更特别是H、C1-C3烷基或卤素，最特别是H或C1-C3烷基)；R11a是H或C1-C3烷基；R6是H-1至H-46之一，H-1至H-46如下文中与实施方案65相关的描述；且R12是H或C1-C3烷基的以上A段的化合物。这些化合物中特别值得注意的是其中每个R4独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基、氰基或C2-C4烷氧基烷基；且每个R7独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；每个R8独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基或C2-C4烷基羰氧基；每个R9独立地是C1-C3烷基、环丙基、C1-C3卤代烷基、卤代环丙基、卤素、羟基、C2-C3烷基羰氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；R10是H或甲基；每个R16独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；R16a是H、C1-C3烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基或C1-C3卤代烷基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；且每个R13独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基的化合物。
C.以上B段的化合物的实例包括其中X是X1、X2和X3之一；且每个R2独立地是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、卤素、氰基或羟基；Qa是H或CH3；且R15是H或CH3的化合物。
D.以上C段的化合物的实例包括其中R1是U-1至U-3、U-11、U-13、U-20、U-22、U-23、U-36、U-37至U-39和U-50之一；且每个R4独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基的化合物。此外还包括其中G是G-1、G-2、G-3、G-7、G-8、G-10、G-11、G-14、G-15、G-23、G-24、G-26、G-27、G-28、G-30、G-36、G-37、G-38或G-49至G-55；R3a是H、CH3、Cl或Br；且R11是H或CH3的化合物。值得注意的是其中G是G-1、G-2、G-7、G-8、G-14、G-15、G-23、G-24、G-26、G-27、G-36、G-37、G-38、G-49或G-50(包括例如其中G为未取代的)的化合物。
E.C段的化合物的其它实例包括其中Q是Q-1、Q-2、Q-3、Q-4、Q-8、Q-9、Q-10、Q-12、Q-14、Q-22、Q-23、Q-24、Q-40、Q-41、Q-59、Q-62、Q-74或Q-84；R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基、氰基或C2-C4烷氧基烷基；R6是H-1、H-20、H-32、H-45或H-46；每个R7独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；每个R8独立地是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷基羰氧基或羟基；且每个R9独立地是卤素、羟基、OCH3或CH3的化合物。包括其中Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-14、Q-23、Q-41、Q-59或Q-62；Qa是甲基；R5是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基或氰基；R6是H-1或H-45；R12是H或CH3；每个R7独立地是F、Cl、Br、OCH3或甲基；R15是H；R8是CH3、OCH3或OH；且R10是H或CH3的化合物。
F.C段的化合物的其它实例包括其中W1和W2独立地是O；Qa是CH3；m、j、n和p都独立地是0或1；R3a是氢；每个R7独立地是F、Cl、Br、OCH3或甲基；每个R8独立地是C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或羟基；且每个R9独立地是F、Cl、Br、羟基、OCH3或CH3的化合物。包括其中R1是U-1或U-50；每个R4独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C2烷氧基；G是G-1、G-2、G-15、G-26、G-27、G-36、G-37或G-38；Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-23或Q-41；R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或氰基；R6是H-45；且每个R4独立地与U-1的3-或5-位连接，每个R4独立地与U-1的3-和5-位连接，每个R4独立地与U-50的2-或3-位连接，或每个R4独立地与U-50的2-和5-位连接的化合物(例如其中X是X1且G是G-1；X是X1且G是G-2；X是X1且G是G-15；X是X1且G是G-26；X是X1且G是G-36；X是X2且G是G-1；或X是X2且G是G-2的化合物)。前述中，“每个R4独立地与U-1的3-或5-位连接”是指k是1且R4与U-1的3-或5-位连接，“每个R4独立地与U-1的3-和5-位连接”是指k是2且独立选择的R4与U-1的3-和5-位分别连接，“每个R4独立地与U-50的2-或3-位连接”是指k是1且R4与U-50的3-或5-位连接，“每个R4独立地与U-50的2-和5-位连接”是指k是2且独立选择的R4与U-50的2-和5-位分别连接。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员会理解，当一种立体异构体相对于其它立体异构体更富集时或与其它立体异构体分离时，其可能更有活性和/或可能表现出有利的作用。此外，本领域技术人员已知如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包括选自式1的化合物、其N-氧化物和农学合适的盐的化合物。本发明的化合物可能作为立体异构体的混合物、单个立体异构体或旋光形式存在。例如，当式1中的Q是Q-1且Q-1的R5、R6和R15不同时，式1在它们共同连接的碳原子处具有手性中心。本发明包括外消旋混合物。此外，本发明包括与外消旋混合物相比式1的对映体中更富集的化合物。
包括式1的化合物的基本纯的对映体，例如其中Q是Q-1的式1′和式1″的化合物。
当对映体性富集时，一种对映体存在的量高于另一种对映体，富集程度可通过对映体过量(“ee”)的表示来定义，对映体过量定义为(2x-1)·100％，其中x是混合物中主要对映体的摩尔分数(如20％ee对应对映体比例为60∶40)。
对于其中Q是Q-1至Q-74的式1的化合物而言，认为杀真菌活性更高的对映体是其中R15是氢的化合物，该与用星号(*)标记的碳原子连接的氢原子位于由与用星号(*)标记的碳原子连接的三个非氢原子定义的平面以下，如式1′所示(其中Q-2至Q-74芳环相对于用星号(*)标记的碳原子的位置与式1′中Q-1中的R6类似)。例如当R5是CH3，R6是苯基且R15是H时，式1′在R5、R6和R15共同连接的碳原子处具有R构型。
优选本发明的组合物具有活性较高的异构体至少50％的对映体过量；更优选至少75％的对映体过量；更优选至少90％的对映体过量；最优选至少94％的对映体过量。特别值得注意的是活性较高的异构体的对映纯的实施方案。
式1的化合物可包含其它手性中心。例如取代基R4、R5、R7、R8、R9、R13、R15、R16、R16a、Qa、Qb和X1至X8本身可含有手性中心。本发明包括外消旋混合物以及在这些其它手性中心处富集和基本纯的立体构型。
如本领域技术人员已知，由于式1的化合物中的酰胺键，本发明的化合物可以作为一种或多种构象异构体存在。本发明包括构象异构体的混合物。此外，本发明包括与式1的构象异构体混合物相比更富集的化合物。
本发明的化合物的农学合适的盐包括与无机酸或有机酸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸形成的酸加成盐。当本发明的化合物包含酸性基团如羧酸或酚时，其农学合适的盐还包括与有机碱(如吡啶、氨或三乙胺)或无机碱(如钠、钾、锂、钙、镁或钡的氢化物、氢氧化物或碳酸盐)形成的盐。本领域技术人员意识到本发明的化合物的盐在生理环境和条件下与其相应的非盐形式处于平衡，因此农学合适的盐与非盐形式具有共同的生物学应用。
本发明的实施方案包括：
实施方案1：式1的化合物，其中A是CH2。
实施方案2：式1的化合物，其中A是NH。
实施方案3：式1的化合物，其中W1是O。
实施方案4：式1的化合物，其中W1是S。
实施方案5：式1的化合物，其中W2是O。
实施方案6：式1的化合物，其中W2是S。
实施方案7：式1的化合物，其中R2是甲基。
实施方案8：式1的化合物，其中n是0或1。
实施方案9：实施方案8的化合物，其中n是0。
实施方案10：式1的化合物，其中X是X1、X2或X3。
实施方案11：实施方案10的化合物，其中X是X1或X2，且每个环都是饱和的。
实施方案12：实施方案10的化合物，其中X是X1。
实施方案13：实施方案12的化合物，其中X是X1，且环是饱和的。
实施方案14：式1的化合物，其中R1是U-1至U-50之一：
Figure A20068002710000351
Figure A20068002710000352
Figure A20068002710000371
或
其中k是0、1或2；
条件是当U是U-4、U-11至U-15、U-24至U-26、U-31和U-35，且R4基团与环上的氮原子连接时，所述R4基团是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基或C2-C4烷氧基烷基。
实施方案15：实施方案14的化合物，其中R1选自U-1至U-5、U-8、U-11、U-13、U-15、U-20至U-28、U-31、U-36、U-37、U-38、U-39和U-50。
实施方案16：实施方案15的化合物，其中R1选自U-1至U-3、U-5、U-8、U-13、U-20、U-22、U-23、U-25至U-28、U-36至U-39和U-50。
实施方案17：实施方案16的化合物，其中R1选自U-1至U-3、U-13、U-20、U-22、U-23、U-36至U-39和U-50。
实施方案18：实施方案17的化合物，其中R1是U-1或U-50。
实施方案19：实施方案18的化合物，其中R1是U-1。
实施方案19a：式1和实施方案18和19的任一化合物，其中X是X1、X2或X3，每个R2独立地是C1-C3烷基，G是任选取代的包含1至3个选自1个O、0至1个S和0至3个N的杂原子的5-元杂芳环，Qa是CH3，Qb选自以下的基团：
Figure A20068002710000381
其中Qb-2至Qb-15除了在用星号(*)标记的碳原子处之外均任选取代，R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、氰基、硝基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基，且R6是任选取代的苯基、萘基或者5-或6-元杂芳环。
实施方案20：实施方案18的化合物，其中R1是U-50。
实施方案21：式1的化合物，其中R1是苯基或者5-或6-元杂芳环，其任选被1至2个独立地选自R4的取代基取代，每个R4独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2卤代烷硫基、C1-C2烷氧基烷基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧羰基、C2-C3烷基氨基羰基或C3-C4二烷基氨基羰基。
实施方案22：实施方案21的化合物，其中每个R4独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施方案23：实施方案22的化合物，其中每个R4独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施方案24：实施方案23的化合物，其中每个R4独立地是卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基。
实施方案25：实施方案24的化合物，其中每个R4独立地是Cl、Br、I、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
实施方案26：实施方案25的化合物，其中至少一个R4是Cl。
实施方案27：实施方案25的化合物，其中至少一个R4是Br。
实施方案28：实施方案25的化合物，其中至少一个R4是甲基。
实施方案29：实施方案25的化合物，其中至少一个R4是乙基。
实施方案30：实施方案25的化合物，其中至少一个R4是三氟甲基。
实施方案31：实施方案25的化合物，其中至少一个R4是甲氧基。
实施方案32：实施方案19的化合物，其中每个R4独立地与U-1的3-或5-位连接(即k是1，且R4与U-1的3-或5-位连接)。
实施方案32a：实施方案19a的化合物，其中每个R4独立地与U-1的3-或5-位连接(即k是1，且R4与U-1的3-或5-位连接)；且每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基。
实施方案33：实施方案19的化合物，其中每个R4独立地与U-1的3-或5-位连接(即k是2，且独立选择的R4与U-1的3-和5-位连接)。值得注意的是实施方案33的化合物，其对应于以上的实施方案19的值得注意的化合物，其中R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基。
实施方案34：实施方案20的化合物，其中每个R4独立地与U-50的2-或3-位连接(即k是1，且R4与U-50的2-或3-位连接)。
实施方案35：实施方案20的化合物，其中每个R4独立地与U-50的2-或5-位连接(即k是2，且独立选择的R4与U-50的2-和5-位分别连接)。
实施方案36：式1的化合物，其中G是G-1至G-55之一：
Figure A20068002710000411
其中每个R3独立地是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或卤素；每个R3a独立地选自H或R3；R11是C1-C3烷基；R11a选自H或R11；投影至左侧的键与X连接，投影至右侧的键与C(＝W2)连接。
实施方案37：实施方案36的化合物，其中G选自G-1至G-3、G-7、G-8、G-10、G-11、G-14、G-15、G-23、G-24、G-26至G-28、G-30、G-36至G-38和G-49至G-55。
实施方案38：实施方案37的化合物，其中G选自G-1、G-2、G-7、G-8、G-14、G-15、G-23、G-24、G-26、G-27、G-36、G-37、G-38、G-49、G-50和G-55。
实施方案39：实施方案38的化合物，其中G选自G-1、G-2、G-15、G-26、G-27、G-36、G-37和G-38。
实施方案40：实施方案39的化合物，其中G选自G-1、G-2、G-15、G-26和G-36。
实施方案41：实施方案40的化合物，其中G是G-1。值得注意的是实施方案1至35、实施方案46至96、实施方案A1至A4和实施方案A6至A13中的这些化合物实施方案。
实施方案42：实施方案39的化合物，其中G是G-2。值得注意的是实施方案1至35、实施方案46至96、实施方案A1至A4和实施方案A6至A13的这些化合物实施方案。
实施方案43：实施方案36的化合物，其中G是G-15。值得注意的是实施方案1至35、实施方案46至96、实施方案A1至A4和实施方案A6至A13的这些化合物实施方案。
实施方案44：实施方案36的化合物，其中G是G-26。值得注意的是实施方案1至35、实施方案46至96、实施方案A1至A4和实施方案A6至A13的这些化合物实施方案。
实施方案45：实施方案36的化合物，其中G是G-36。值得注意的是实施方案1至35、实施方案46至96、实施方案A1至A4和实施方案A6至A13的这些化合物实施方案。
实施方案46：式1的化合物，其中G是5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环，每个环任选被至多2个选自R3的取代基在碳环成员上和选自R11的取代基在氮环成员上取代；每个R11独立地是C1-C3烷基；每个R3独立地是C1-C3烷基或卤素。
实施方案47：实施方案46的化合物，其中R3是甲基。
实施方案48：实施方案36至45之任一项，其中G是未取代的。
实施方案49：实施方案36的化合物，其中R3a是H，且R11是H或甲基。
实施方案50：式1的化合物，其中Q选自Q-1至Q-85：
Figure A20068002710000451
Figure A20068002710000461
Figure A20068002710000471
Figure A20068002710000481
Figure A20068002710000491
和
Figure A20068002710000492
其中用星号(*)标记的碳原子含有立体中心；R15如上所述，且对于Q-2至Q-76，每个R8独立地与Q基团的非芳族碳环或杂环中的碳原子连接，每个R9独立地与Q基团的苯基或杂芳环中的碳原子连接；
每个R8独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4烷基羰氧基、C2-C4烷基羰硫基、C2-C4烷基氨基羰基、C2-C4烷基氨基羰氧基、C3-C6二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
每个R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R10是H或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
j是0、1或2；
每个R16独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；或
两个与相邻环碳原子连接的R16一起作为-(CH2)3-或-(CH2)4-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
R16a是H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6卤代烯基、C3-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基或C3-C8二烷基氨基羰基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；
每个R13独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R6是苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环，每个任选被1-3个选自R7的取代基在碳环成员上和R12的取代基在氮环成员上取代；
每个R7独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；且
R12是H或C1-C3烷基。
实施方案51：式1的化合物，其中Q选自Q-1至Q-4、Q-8至Q-10、Q-12、Q-14、Q-22至Q-24、Q-40、Q-41、Q-59、Q-62、Q-74和Q-84。
实施方案52：实施方案51的化合物，其中Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-14、Q-23、Q-41、Q-59和Q-62。
实施方案53：实施方案52的化合物，其中Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-23和Q-41。
实施方案54：实施方案53的化合物，其中Q是Q-1。
实施方案55：实施方案53的化合物，其中Q是Q-2。
实施方案56：实施方案53的化合物，其中Q是Q-8。
实施方案57：实施方案53的化合物，其中Q是Q-23。
实施方案58：实施方案53的化合物，其中Q是Q-41。
实施方案59：式1的化合物，其中R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基、氰基、硝基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基或C3-C8二烷基氨基羰基。
实施方案60：实施方案59的化合物，其中R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基、氰基或C2-C4烷氧基烷基。
实施方案61：实施方案60的化合物，其中R5是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基或氰基。
实施方案62：实施方案61的化合物，其中R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或氰基。
实施方案63：实施方案62的化合物，其中R5是C1-C3烷基。
实施方案64：实施方案63的化合物，其中R5是乙基。
实施方案65：实施方案50的化合物，其中R6是H-1至H-46之一：
Figure A20068002710000521
Figure A20068002710000531
Figure A20068002710000541
其中每个R7独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；且p是0、1或2。
实施方案66：实施方案65的化合物，其中R6是H-1、H-20、H-32、H-45或H-46。
实施方案67：实施方案66的化合物，其中R6是H-1或H-45。
实施方案68：实施方案67的化合物，其中R6是H-45。
实施方案69：式1的化合物，其中Qb是CR5R6R15；R6是苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环，每个任选被1-3个选自R7的取代基在碳环成员上和R12的取代基在氮环成员上取代；每个R7独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2卤代烷硫基、C2-C3烷氧基烷基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷基羰氧基、C2-C3烷氧羰基、C2-C3烷基氨基羰基或C3-C4二烷基氨基羰基；且R12是C1-C3烷基。
实施方案70：实施方案69的化合物，其中每个R7独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施方案71：实施方案70的化合物，其中每个R7独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施方案72：实施方案71的化合物，其中每个R7独立地是卤素、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C3烷基。
实施方案73：实施方案72的化合物，其中每个R7独立地是F、Cl、Br、羟基、甲氧基或甲基。
实施方案74：实施方案65的化合物，其中p是0。
实施方案75：实施方案65的化合物，其中R12是H或C1-C2烷基。
实施方案76：实施方案75的化合物，其中R12是甲基。
实施方案77：式1的化合物，其中R15是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基或C1-C4卤代烷基。
实施方案78：实施方案77的化合物，其中R15是H或C1-C3烷基。
实施方案79：实施方案78的化合物，其中R15是H。
实施方案80：式1的化合物，其中Qa是H或C1-C3烷基。
实施方案81：实施方案80的化合物，其中Qa是H或甲基。
实施方案82：实施方案81的化合物，其中Qa是甲基。
实施方案83：实施方案50的化合物，其中每个R8独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基或C2-C4烷基羰氧基。
实施方案84：实施方案83的化合物，其中每个R8独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基或C2-C4烷基羰氧基。
实施方案85：实施方案84的化合物，其中每个R8独立地是H、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基或C2-C3烷基羰氧基。
实施方案86：实施方案85的化合物，其中R8是H、甲基、甲氧基或羟基。
实施方案87：实施方案50的化合物，其中m是0或1。
实施方案88：实施方案87的化合物，其中m是0。
实施方案89：实施方案50的化合物，其中每个R9独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、羟基、C2-C3烷基羰氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2卤代烷硫基、C2-C3烷氧基烷基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧羰基、C2-C3烷基氨基羰基或C3-C4二烷基氨基羰基。
实施方案90：实施方案89的化合物，其中每个R9独立地是C1-C3烷基、环丙基、C1-C3卤代烷基、卤代环丙基、卤素、羟基、C2-C3烷基羰氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
实施方案91：实施方案90的化合物，其中每个R9独立地是C1-C3烷基、羟基、C1-C2烷氧基或卤素。
实施方案92：实施方案91的化合物，其中每个R9独立地是甲基、F、Cl、Br、羟基或甲氧基。
实施方案93：实施方案50的化合物，其中j是0或1。
实施方案94：实施方案93的化合物，其中j是0。
实施方案95：实施方案50的化合物，其中每个R10是H或甲基。
实施方案96：式1的化合物，其中Q是Q-1至Q-75和Q-83至Q-85，且Q具有与以上实施方案50中所述的取向，且其中R15的取向位于由与用星号(*)标记的碳原子连接的3个非氢原子定义的平面以下(例如Q-1，式1’)。
实施方案97：实施方案50的化合物，其中每个R16独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代。
实施方案98：实施方案50的化合物，其中R16a是H、C1-C3烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基或C1-C3卤代烷基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代。
实施方案99：实施方案50的化合物，其中若Q是Q-76、Q-77、Q-79、Q-80、Q-81、Q-82、Q-83、Q-84或Q-85，则m是0或1。
实施方案100：实施方案99的化合物，其中m是1。
实施方案101：实施方案50的化合物，其中若Q是Q-78且R16a不是H，则m是0。
实施方案102：实施方案50的化合物，其中若Q是Q-78且R16a是H，则m是1。
实施方案103：实施方案50的化合物，其中若Q是Q-78，则R16a不是H且m是0。
实施方案1-103的组合通过如下例示：
实施方案A1：式1的化合物，其中n是0；R1是苯基或者5-或6-元杂芳环，其任选被1至2个独立地选自R4的取代基取代；且每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基。
实施方案A2：实施方案A1的化合物，其中W1是O且W2是O。
实施方案A3：实施方案A2的化合物，其中A是CH2。
实施方案A4：实施方案A3的化合物，其中X是X1和X2。
实施方案A5：实施方案A4的化合物，其中G是G-1、G-2、G-15、G-26或G-36。
实施方案A6：实施方案A5的化合物，其中G是未取代的。
实施方案A7：实施方案A6的化合物，其中Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-23或Q-41，且Qa是H或C1-C3烷基。
实施方案A8：实施方案A7的化合物，其中R5是C1-C3烷基，R6是H-45，R15是H，且p是0。
实施方案A9：实施方案A7的化合物，其中j是0、m是0或1，且R8是H、甲基、甲氧基或羟基。
实施方案A10：实施方案A8和A9之任一方案的化合物，其中R1是U-1或U-50。
实施方案A11：实施方案A10的化合物，其中每个R4独立地是Cl、Br、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
实施方案A12：实施方案A11的化合物，其中Q是Q-1，Qa是甲基，R5是C1-C2烷基，R15是H，且R5和R6与之连接的碳原子是具有R构象的立体中心。
实施方案A13：实施方案A11的化合物，其中Q是Q-2、Q-8、Q-23或Q-41，Qa是甲基，R15是H，且用星号(*)标记的碳原子是具有描述为R构象的立体中心，条件是当m是1，R8是羟基或甲氧基，且R8基团与与用星号(*)标记的碳原子相邻的碳原子连接时，则用星号(*)标记的碳原子是具有描述为S构象的立体中心。
具体的实施方案包括选自以下的式1的化合物：
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[(2，5-二氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑硫代甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体，
2-[1-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚满-1-基)-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺，
N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-茚满-1-基)-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，
N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，2S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[(3，5-二氯-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺，和
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺。
值得注意的是其中G是噻唑环，Q是Q-1且X是X1且X在所述噻唑环的2位与G噻唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噁唑环，Q是Q-1且X是X1且X在所述噁唑环的2位与G噁唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至35、实施方案42、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噻唑环，Q是Q-1且X是X2且X在所述噻唑环的2位与G噻唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至11、实施方案14至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噁唑环，Q是Q-1且X是X2且X在所述噁唑环的2位与G噁唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至11、实施方案14至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噻唑环，Q是Q-1且X是X1且X在所述噻唑环的2位与G噻唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噁唑环，Q是Q-2且X是X1且X在所述噁唑环的2位与G噁唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至35、实施方案42、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噻唑环，Q是Q-2且X是X2且X在所述噻唑环的2位与G噻唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至11、实施方案14至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噁唑环，Q是Q-2且X是X2且X在所述噁唑环的2位与G噁唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至11、实施方案14至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噻唑环，Q是Q-8且X是X1且X在所述噻唑环的2位与G噻唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噁唑环，Q是Q-8且X是X1且X在所述噁唑环的2位与G噁唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至35、实施方案42、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噻唑环，Q是Q-8且X是X2且X在所述噻唑环的2位与G噻唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至11、实施方案14至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
值得注意的是其中G是噁唑环，Q是Q-8且X是X2且X在所述噁唑环的2位与G噁唑环连接的式1的化合物。特别值得注意的是实施方案1至11、实施方案14至35、实施方案41、实施方案59至82、实施方案96、实施方案A1至A4、实施方案A6、实施方案A8和实施方案A10至A12中的这些化合物的实施方案。
本发明提供一种杀真菌组合物，其包含式1的化合物(包括其所有的几何异构体和立体异构体、N-氧化物和农学合适的盐)和至少一种其它杀真菌剂。值得注意的这些组合物的实施方案是包含对应于以上所述任何化合物实施方案的化合物的组合物。
本发明提供一种杀真菌组合物，其包含杀真菌有效量的式1的化合物(包括其所有的几何异构体和立体异构体、N-氧化物和农学合适的盐)和选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的至少一种其它组分。值得注意的这些组合物的实施方案是包含对应于以上所述任何化合物实施方案的化合物的组合物。
本发明提供一种用于防治由真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向植物或其部分或植物种子或幼苗施用杀真菌有效量的式1的化合物(包括其所有的几何异构体和立体异构体、N-氧化物和农学合适的盐)。值得注意的这些方法的实施方案是包括施用杀真菌有效量的对应于以上所述的任何化合物实施方案的化合物的方法。特别值得注意的是其中所述化合物作为为本发明的组合物施用的实施方案。
式1的化合物可以通过以下如路线1-22中所述一种或多种方法及其变体来制备。若非另外说明，在以下式1-46化合物中的R1、R2、A、W1、W2、X、G、Qa、Qb和n的定义如以上发明内容中所定义。式1a-1k的化合物是式1的化合物的多个子集。式19a-19b的化合物是式19化合物的多个子集。式23a、26a和27a的化合物分别是式23、26和27化合物的多个子集。
如路线1中所示，式1的化合物可通过使式2的酰氯与式3的胺在酸清除剂存在下偶联生成式1a的化合物来制备。典型的酸清除剂包括胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。其它清除剂包括氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾以及碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾。在某些情况下可使用聚合物支持的酸清除剂例如聚合物结合的二异丙基乙胺以及聚合物结合的N，N-二甲基氨基吡啶。在之后的步骤中，可使用多种标准硫化试剂(thiating agent)如五硫化磷或2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(拉韦松试剂)将式1a的酰胺转化为式1b的硫代酰胺。本领域技术人员会认识到当W1是O时，W2从O至S的转化可能伴有W1从O至S的转化。式3的胺是已知的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。其中Qa是烷基的式3的胺可以通过首先加热伯胺Qa-NH2和烷基甲酸酯然后进行氢化铝锂还原来制备，或者通过使用硼氢化钠还原用烷基胺处理Qa(＝O)制得的N-烷基亚胺来制备。
路线1
Figure A20068002710000641
制备式1a的化合物的替代方法在路线2中描述，该方法包括及将式4的酸与式3的胺在脱水偶联试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)存在下偶联。此处可以再次使用聚合物支持的试剂例如聚合物结合的环己基碳二亚胺。这些反应通常在0-40℃下在溶剂例如二氯甲烷或乙腈中在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。
路线2
Figure A20068002710000642
如路线3所示，其中A是亚甲基的式1c的化合物可以通过式5的酰氯与式6的胺在酸清除剂存在下偶联来制备，如以上路线1中所述。式6的胺的酸盐也可用于该反应，条件是如本领域技术人员已知的那样，至少存在2个当量的酸清除剂。用于与胺形成盐的典型的酸包括盐酸、草酸和三氟乙酸。在之后的步骤中，可使用多种标准硫化试剂如五硫化磷或2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(拉韦松试剂)将式1c的酰胺转化为式1d的硫代酰胺。本领域技术人员会认识到，当W2是O时，则W1从O至S的转化可能不具有选择性。
路线3
Figure A20068002710000651
如路线4所示，与以上路线2中所述方法类似，式1c的化合物可通过将式7的酸与式6的胺(或其酸盐)在脱水偶联试剂存在下偶联来制备。式7的酸是已知的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，其中R1为经氮连接的杂芳环的R1CH2COOH可以通过使相应的R1H化合物与卤乙酸或酯在碱存在下反应来制备，例如参见美国专利4,084,955。其中R1是苯基或经碳连接的杂芳环的R1CH2COOH可通过用氰化物置换卤素然后水解而从相应的R1CH2-卤素化合物制备；参见例如K.Adachi，Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi1969，27，875-876；经Willgerodt-Kindler反应从R1C(＝O)CH3制备；参见例如H.R.Darabi，等，Tetrahedron Letters 1999，40，7549-7552和M.M.Alam和S.R.Adapa，Synthetic Communications 2003，33，59-63及其中引用的参考文献；或者通过与乙酸叔丁酯或丙二酸二乙酯进行钯催化的偶联然后进行酯水解而从R1Br或R1I制备；参见例如W.A.Moradi和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7996-8002和J.F.Hartwig et al.J.Am.Chem.Soc.2002，124，12557-12565。
路线4
Figure A20068002710000661
路线1、2、3和4中的合成方法仅仅是可用于制备式1化合物的方法的代表性实例，因为用于酰胺形成反应的合成文献比比皆是。本领域技术人员会认识到其中Qa不是H或OH的式1的化合物可以从其中Qa是H的化合物经过标准烷基化反应或酰化方法来制备。本领域技术人员会意识到式2和式5的酰氯可以分别从式4和式7的酸通过多种公知的方法制备。
其中R1是5-元含氮并经该氮原子连接的杂芳环的式1c的某些化合物可通过式8的母体杂环与式9的卤代乙酰胺反应来制备。该反应在碱如氢化钠或碳酸钾存在下在溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在0至80℃下进行。式9的卤代乙酰胺可通过式6的胺与卤代乙酰卤或卤乙酸或其酸酐反应来制备，其分别与路线3和4中所述的酰胺形成反应类似。
路线5
Figure A20068002710000662
其中A是NH、其中R1是苯基或通过碳原子连接的5-或6-元杂芳环的式1e和1f的化合物可分别通过式10的异氰酸酯或异硫氰酸酯与式6的胺反应来制备，如路线6所述。该反应通常在室温下在非质子溶剂如二氯甲烷或乙腈中进行。
路线6
Figure A20068002710000671
式1e和1f的化合物还可以通过式11的胺与式12的氨甲酰氯或硫代氨甲酰氯或咪唑反应来制备，如路线7所示。当Z2是氯时，该反应通常在酸清除剂存在下进行。典型的酸清除剂包括胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。其它清除剂包括氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾以及碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾。根据本领域技术人员已知的一般方法，式12(其中Z2是Cl)的氨甲酰氯或硫代氨甲酰氯可分别通过用光气或硫光气或其它的等同物处理而从式6的胺制备，而式12(其中Z2是咪唑-1-基)的氨甲酰咪唑或硫代氨甲酰咪唑可分别通过用1，1’-羰基二咪唑或1，1’-硫羰基二咪唑处理而从式6的胺制备。
路线7
Figure A20068002710000672
其中G通过碳原子与哌啶环连接的式1g的某些化合物可通过催化氢化而从式1h的化合物制备，如路线8所示。典型的条件包括在压力14至100psi(96至689kPa)，优选40至50psi(276至345kPa)下在室温下在金属催化剂如惰性载体如活性炭负载的钯存在下使式1h的化合物接触氢气，金属与载体的重量比为5至20％，其悬浮于溶剂如乙醇中。关于这些类型的还原的合成文献比比皆是；参见例如Catallytic Hydrogenation，L.Cerveny，Ed.ElsevierScience，Amsterdam，1986。本领域技术人员会认识到可能在式1h的化合物中存在的某些官能团还可以在催化氢化条件下还原，要求适当地选择催化剂和条件。
路线8
如路线9所示，其中G通过氮原子与哌啶环连接的式1g的某些化合物可通过用式14的含氮杂环在碱存在下置换式13的哌啶上的适当离去基团Z3来制备。合适的碱包括氢化钠或碳酸钾，该反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在0至80℃下进行。式13的哌啶中的合适的离去基团包括溴、碘、甲磺酸酯(OMs，OS(O)2CH3)、三氟甲磺酸酯(OS(O)2CF3)等，且如本领域技术人员已知的那样，其可从相应的其中Z3是OH的式13的哌啶化合物制备。
路线9
如路线10所示，式1i的化合物可通过式15的哌嗪与式16的杂环卤化物或三氟甲磺酸酯(OTf，OS(O)2CF3)反应来制备。该反应在碱如碳酸钾存在下在溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在0至80℃下进行。在之后的步骤中，可使用多种标准硫化试剂如五硫化磷或2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(拉韦松试剂)将式1i的化合物转化为式1j的化合物。本领域技术人员会认识到，当W2是O时，W1从O至S的转化可能不具有选择性。其中Z4是三氟甲磺酸酯的式16的化合物可根据本领域技术人员已知的方法从相应的其中Z4是OH的式16化合物制备。
路线10
Figure A20068002710000691
如路线11所示，式4的酸化合物可通过通常在水和共溶剂如四氢呋喃和/或甲醇(以帮助酯溶解)存在下使用碱金属氢氧化物如LiOH、NaOH或KOH皂化相应的式17的酯化合物来制备。该反应通常在0至60℃下进行，加入稍微过量的无机酸如盐酸或硫酸将所得的羧酸盐转化为游离酸。
路线11
Figure A20068002710000692
如路线12所示，式17的酯化合物可通过与以上所述用于制备式1的方法类似的方法从式18的胺化合物制备，如路线12所示。本领域技术人员会认识到与路线3、4、5、6、7、8、9和10类似的方法可用于制备可用于制备式1的化合物的式17的中间体，其中用COOR40代替C(＝W2)NQaQb，其中R40是C1-C4烷基。
路线12
Figure A20068002710000701
如路线13所示，式18的胺化合物可从其中PG是酸不稳定的胺保护基团如叔丁氧基羰基(t-Boc)或苄氧羰基(Cbz)基团的式19的保护的胺化合物制备。通过用酸如三氟乙酸或HCl气体在溶剂如二氯甲烷或二噁烷存在下处理来除去保护基团。如本领域技术人员已知的，胺可以作为其酸盐分离或在之后的步骤中通过用碱处理而转化为游离胺来分离。
路线13
其中R40是C1-C4烷基；PG是酸不稳定保护基团。
如路线14所述，通过与以上路线13中所述的用于制备式18的化合物类似的方法，式6的胺可从其中PG是酸不稳定胺保护基团如叔丁氧基羰基(t-Boc)或苄氧羰基(Cbz)基团的式20的保护的胺来制备。
路线14
Figure A20068002710000711
其中PG是酸不稳定保护基团。
式20的保护胺可通过与以上路线15所述的用于制备式1的化合物类似的方法从式21的酸或酰氯化合物制备。本领域技术人员会认识到，在路线1、2、8、9和10中，基团R1AC(＝W1)可以类似地用PG替代，其中PG是标准的酸不稳定保护基团如叔丁氧基羰基(t-Boc)或苄氧羰基(Cbz)，以提供可用于制备式1的化合物的式20的中间体。其中R41是OH的式21的化合物可根据与路线11所述类似的方法通过皂化从式19的化合物获得。
路线15
Figure A20068002710000712
其中R41是Cl或OH；PG是酸不稳定保护基团。
许多式19的化合物是已知的或者可以根据本领域技术人员已知的方法从例如但不限于展示1中所述的中间体开始制备。形成5-元杂芳环系统或5-元部分饱和的杂环系统(例如G-1至G-55)的合成文献比比皆是；参见例如Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.4-6，A.R.Katritzky和C.W.Reeseditors，Pergamon Press，New York，1984；Comprehensive HeterocyclicChemistry II，Vol.2-4，A.R.Katritzky，C.W.Rees，和E.F.Scriven editors，Pergamon Press，New York，1996；以及the series，The Chemistry of HeterocyclicCompounds，E.C.Taylor，editor，Wiley，New York。已描述了式26的中间体制备用于与芳环系统进行交叉偶联反应的有机锌试剂的应用，参见例如S.Bellotte，Synlett 1998，379-380，和M.Nakamura等，Synlett 2005，1794-1798。
展示1
Figure A20068002710000721
其中Z5是Br、I、OH、OMs或OTf；W是O或S；和PG是酸不稳定保护基团如t-Boc或Cbz。
此外，如路线16所示，其中G通过碳原子与四氢吡啶环连接的式19a的化合物可通过式30的环状硼酸酯与其中Z6是卤素，优选Br或I或三氟甲磺酸酯基团的式31的芳香杂环化合物反应来制备。该反应在催化量的钯如PdCl2dppf(PdCl2-1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁)和碱如乙酸钾存在下在溶剂如二噁烷中在80至100℃下进行，与P.R.Eastwood，Tetrahedron Letters 2000，41，3705-3708报道的式30的硼酸酯与芳基卤和三氟甲磺酸酯的偶联类似。钯在合成杂环中的应用是熟知的，参见例如J.J.Li和G.W.Gribble，“Palladiumin Heterocyclic Chemistry”，Pergamon Press，Amsterdam，2000。如本领域技术人员已知的，可使用的催化剂类型、碱和反应条件有多种变体。其中Y是卤素的式31的许多化合物是已知的或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
路线16
Figure A20068002710000731
其中PG是酸不稳定保护基团；Z6是Cl、Br、I或OTf；R40是C1-C4烷基。
使用Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001，11(18)，2475-2479；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002，12(12)，1683-1686；Tetrahedron2002，58(23)，4707-4716和PCT专利申请公开WO 2004/007499中所述的方法，如路线17所示，可通过用期望的杂环酯替代哌啶环上适当的离去基团来制备其中G是G-25至G-30的N连接类似物。或者，N连接类似物可通过Mitsunobu反应从羟基哌啶和适当的杂环制备，关于Mitsunobu反应，这一类型的反应的实例参见：J.Med.Chem.2004，47(27)，6921-6934。杂环的制备方法描述于以下参考文献中：Synthesis 1990，753-754；Synthesis 1995，1491-1492；J.Het.Chem.1993，30(4)，865-872；Tetrahedron 1986，42(8)，2351-2358；J.Het.Chem.1988，25(2)，651-654；和Helv.Chem.Acta 1996，79(2)，449-453。
路线17
Figure A20068002710000732
Figure A20068002710000741
如路线18所示，除去式19b的化合物的t-BOC基团并将酯皂化，然后与适当的酰氯或胺在标准条件下进行酰胺形成，获得式1k的最终化合物。
路线18
Figure A20068002710000751
式33的化合物可通过路线19所示的路线从式23a的氨基哌啶制备；参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001，11(18)，2475-2479和J.Org.Chem.1985，50(21)，4006-4014。
路线19
Figure A20068002710000752
如路线20所示，式46的化合物还可从式27a的N-苄基肼基哌啶制备；参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999，9(9)，1285-1290和J.Het.Chem.1993，30(4)，865-872。
路线20
Figure A20068002710000753
式37的化合物还可通过路线21所示的路线从式23a的氨基哌啶获得；参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001，11(18)，2475-2479和Organic Letters 2002，4(23)，4133-4134。
路线21
Figure A20068002710000761
如路线22所示，式43的化合物还可从式26a的4-溴哌啶获得；参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999，9(9)，1285-1290，根据Organic Letters 2004，6(23)，4223-4225的一般方法，首先转化为叠氮化合物，然后与丙酸乙酯(ethyl propiolate)进行环加成。
路线22
Figure A20068002710000762
认识到，以上所述一些用于制备式1的化合物的试剂和反应条件可能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，在合成中引入保护/脱保护步骤或官能团相互转化将帮助获得期望产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员是清楚的(参见例如Greene，T.W.Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.Wiley：New York，1991)。本领域技术人员会认识到，在某些情况下，在如任一单个路线中所述引入给定试剂后，可能必需进行额外的未详细描述的常规合成步骤以完成式1的化合物的合成。本领域技术人员还会认识到，可能必需以与所述具体顺序不同的顺序进行以上路线中例示的步骤的组合以制备式1的化合物。
本领域技术人员还会认识到，本文所述式1的化合物和中间体可进行各种亲电、亲核、自由基、有机金属、氧化和还原反应以增加取代基或修饰已有取代基。
无需进一步详细描述，相信本领域技术人员使用前面的说明能够最大程度地使用本发明。因此，以下实施例应理解为只是示例性的目的，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例中的步骤例示整个合成转化中每一步骤的方法，并且每一步骤的原料不一定通过在其它实施例或步骤中描述的特定制备过程制备。除对于色谱溶剂混合物之外或者若非另外说明，百分比均指重量百分比。若非另外说明，色谱溶剂混合物的份数和百分比是体积份和体积百分比。1H NMR谱以来自四甲基硅烷的低场ppm报告；“s”是指单峰，“d”是指双峰，“t”是指三重峰，“q”是指四重峰，“br s”是指宽的单峰，“brd”是指宽的双峰，“br m”是指宽的多峰。
实施例1
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噻唑甲酰胺(化合物58)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                      
向在冰浴上冷却至0℃的1，1-二甲基乙基4-(氨基硫代甲基)-1-四氢吡啶羧酸酯(30g，123mmol)在乙醇(180mL)中的悬浮液中逐滴加入溴代丙酮酸乙酯(15.7mL，125mmol)在乙醇(180mL)中的溶液。移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。加入三乙胺(30mL)，将混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到31g棕色油状物，静置后固化。将该粗产物的一部分(8.1g)与200mL乙醚一起加热，然后滗出乙醚。将该操作重复一次，将合并的乙醚溶液减压蒸发，得到7.6g标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.46(s，9H)，1.7(m，2H)，2.1(m，2H)，2.85(m，2H)，3.25(m，1H)，4.2(m，2H)，4.42(q，2H)，8.08(s，1H)。
步骤B：1-(1，1-二甲基乙基)4-(4-羧基-2-噻唑基)-1-哌啶-羧酸酯的制备
                                                                    
向1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例1，步骤A的产物)(3.4g，10mmol)在20mL甲醇和20mL四氢呋喃中的溶液中加入1N NaOH水溶液(15mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释，用过量的20％柠檬酸水溶液酸化，得到树胶状沉淀。加入乙酸乙酯(30mL)溶解沉淀，水层用NaCl饱和，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用MgSO4干燥，减压蒸发，得到3.09g标题化合物，为褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.75(m，2H)，2.13(m，2H)，2.88(m，2H)，3.2(m，1H)，4.22(m，2H)，8.19(s，1H)。
步骤C：(αR)-α-乙基-N-甲基苯甲胺(或称为(α，R)-α-乙基-N-甲基苯甲胺)的制备
                                                                      
将(R)-(+)-1-苯基丙基胺(9.19g，68.1mmol)在90mL二氯甲烷中的溶液冷却至-30℃并用三乙胺(11.4mL，81.7mmol)处理，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(7.8mL，81.7mmol)。将反应混合物暖至室温，搅拌1小时，倾入100mL 1N盐酸水溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到14.2g无色油状物。将油状物溶于15mL四氢呋喃中并逐滴加入已冷却至0℃的氢化铝锂(7.82g，206mmol)在25mL四氢呋喃中的悬浮液中。将反应混合物回流过夜，冷却至0℃，通过依次加入8mL水、8mL 15％NaOH水溶液和24mL水终止反应。将混合物滤过硅藻土助滤剂
Figure A20068002710000781
将所得固体用热乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液和洗涤液减压蒸发，得到7.06g标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，3H)，1.4(br s，1H)，1.55-1.85(m，2H)，2.28(s，3H)，3.37(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤D：1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基丙基]氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                  
将1-(1，1-二甲基乙基)4-(4-羧基-2-噻唑基)-1-哌啶羧酸酯(即实施例1，步骤B的产物)(3.1g，9.9mmol)悬浮于10mL无水乙腈中，用三乙胺(3.0mL，21mmol)处理，得到匀质溶液。向该溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.98g，10.5mmol)，然后加入(αR)-α-乙基-N-甲基苯甲胺(即实施例1，步骤C的产物)(10mmol，1.50g)。将混合物在室温下搅拌4天，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发，得到5.1g深色油状物。使用在己烷中的25％乙酸乙酯经硅胶色谱纯化，得到3.6g标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.1(br m，3H)，1.46(s，9H)，1.6-1.8(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.7-3.0(m，5H)，3.15(m，1H)，4.15(m，2H)，5.6-6.0(m，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.8(s，1H)。
步骤E：N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                     
将1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基丙基]氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例1，步骤D的产物)(3.6g，8.1mmol)溶于100mL乙醚中，并用20mL在二噁烷中的4N HCl处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，期间形成沉淀，并收集沉淀。将母液减压浓缩，用20mL在二噁烷中的4N HCl处理，在室温下搅拌1小时，并减压蒸发。将残余物与之前收集的沉淀合并，溶于水中并用乙醚洗涤。水层用1N NaOH水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用MgSO4干燥并减压蒸发，得到2.33g标题化合物，为橙色油状物，适用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.1(br m，3H)，1.75(m，2H)，1.9-2.2(m，5H)，2.7-3.0(m，5H)，5.7-6.0(m，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.8(s，1H)。
步骤F：2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                      
将N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲酰胺(即实施例1，步骤E的产物)(206mg，0.6mmol)溶于4mL无水二氯甲烷中。向该反应混合物中加入三乙胺(90μL，0.65mmol)、2，5-二甲基苯乙酸(98mg，0.6mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)和催化量的4-(二甲氨基)吡啶(～1mg)。将混合物在室温下振摇过夜，通过5mL容量的ChemEluteTM硅藻土过滤管，用3mL 1N盐酸水溶液预处理并用2个柱容积的二氯甲烷洗脱。将二氯甲烷溶液减压浓缩，残余物使用丙酮经硅胶色谱纯化，得到276mg为本发明的化合物的标题产物，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.1(br m，3H)，1.5-1.9(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，2.7-3.0(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，3.65(s，2H)，3.8(br m，1H)，4.7(br m，1H)，5.6-6.0(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)7.25-7.45(m，5H)，7.8(s，1H)。
实施例2
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噻唑甲酰胺(化合物117)的制备
步骤A：5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸的制备
                                                             
将3-甲基-5-三氟甲基吡唑(10.0g，66.7mmol)、溴代乙酸乙酯(11.1mL，100mmol)和碳酸钾(18.4g，133mmol)在80mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌过夜。将橙色混合物过滤，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到15.7g吡唑酯。将在100mL四氢呋喃中的该酯用在90mL水中的11mL 50％NaOH水溶液在室温下处理过夜。减压除去四氢呋喃，水溶液用乙醚洗涤，用浓盐酸酸化至pH 1，得到沉淀。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到12.1g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(丙酮-d6)δ2.35(s，3H)，5.07(s，2H)，6.45(s，1H)。
步骤B：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                     
将N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲酰胺(即实施例1，步骤E的产物)(150mg，0.44mmol)溶于3mL无水二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(30μL，0.22mmol)、5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(83mg，0.4mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)和催化量的4-(二甲氨基)吡啶(～1mg)。将反应混合物在室温下振摇过夜，减压蒸发，并通过硅胶柱(2g)，使用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液。将二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯溶液减压浓缩，将残余物使用从100％水至100％乙腈的溶剂梯度经制备反相高压液相色谱(HPLC)纯化，得到85mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.1(br m，3H)，1.7-1.9(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.31(s，3H)，2.7-3.0(m，4H)，3.2-3.4(m，2H)，3.9-4.6(br m，2H)，4.96(br s，2H)，5.6-6.0(m，1H)，6.3(s，1H)7.20-7.45(m，5H)，7.8(s，1H)。
实施例3
2-[1-[(2，5-二氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噻唑甲酰胺(化合物110)的制备
步骤A：2，5-二氯苯乙酸的制备
                                                               
将在16mL乙醇中的2，5-二氯苄基溴(5.4g，22.5mmol)和在4mL水中的氰化钾(1.63g，25mmol)的混合物在80℃下加热过夜，然后冷却，滤出固体，用乙醇洗涤，得到3.5g 2，5-二氯苯基乙腈，为白色粉末，熔点为89-91℃。将该腈悬浮于20mL乙醇中，加入20mL 25％NaOH水溶液。将混合物在CEMExploreTM微波反应器中在140℃下加热30分钟，然后冷却，倾入冰水中，用浓盐酸酸化至pH 1，得到沉淀。滤出沉淀，用水洗涤，用真空烤箱在90℃下干燥5小时，得到标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ3.79(s，2H)，7.2-7.4(m，3H)。
步骤B：2-[1-[(2，5-二氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                   
将N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲酰胺(即实施例1，步骤E的产物)(171mg，0.5mmol)溶于3mL无水二氯甲烷中。向该溶液中加入三乙胺(35μL，0.25mmol)、2，5-二氯苯乙酸(102mg，0.5mmol)(即实施例3，步骤A的产物)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.56mmol)和催化量的4-(二甲氨基)吡啶(～1mg)。将混合物在室温下振摇过夜，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残余物使用乙酸乙酯经硅胶色谱纯化，得到170mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.1(br m，3H)，1.65-1.9(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.7-3.0(m，4H)，3.25(m，2H)，3.8(s，2H)，3.9(br m，1H)，4.6(br m，1H)，5.6-6.0(m，1H)，7.15-7.45(m，8H)，7.81(s，1H)。
实施例4
2-[4-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5-噻唑甲酰胺(化合物74)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[5-(甲氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯的制备
                                                                    
将1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(1.86g，10mmol)、2-溴-5-噻唑羧酸甲酯(2.0g，9.0mmol)、二氮杂双环十一烯(1.5mL，10mmol)和催化量的碘化钾(2mg)溶于10mL无水二甲亚砜中，并在室温下搅拌1小时，得到沉淀。再加入10mL二甲亚砜，将混合物简单加热以溶解固体，将混合物在室温下搅拌40分钟，然后在50℃下搅拌2小时。将暖溶液在搅拌下逐滴加入含有10mL1N盐酸水溶液的200mL冷水中，将所得沉淀过滤，溶于乙醚中，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到2.62g标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.56(s，8H)，3.83(s，3H)，7.88(s，1H)。
步骤B：1-(1，1-二甲基乙基)4-(5-羧基-2-噻唑基)-1-哌嗪-羧酸酯的制备
                                                                     
将在15mL甲醇和15mL四氢呋喃中的1，1-二甲基乙基4-[5-(甲氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯(即实施例4，步骤A的产物)(2.56g，8mmol)加入1N NaOH水溶液(10mL)中，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，用水稀释，用过量的20％柠檬酸水溶液酸化，得到沉淀。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到2.12g标题化合物，为淡粉色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，3.58(br s，8H)，7.97(s，1H)。
步骤C：1，1-二甲基乙基4-[5-[[甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-羰基]-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯的制备
                                                                     
将1-(1，1-二甲基乙基)4-(5-羧基-2-噻唑基)-1-哌嗪羧酸酯(即实施例4，步骤B的产物)(1.0g，3.2mmol，)悬浮于10mL无水乙腈中，并用三乙胺(892μL，6.4mmol)处理，得到匀质溶液。向该溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.33g，3.5mmol)，然后加入(αR)-N，α-二甲基苯甲胺(即实施例1，步骤C的产物)(200μL，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1.38g橙色泡沫状物。使用1∶9至100∶0的乙酸乙酯/己烷梯度经硅胶色谱纯化，得到0.78g标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.6(m，3H)，2.88(s，3H)，3.54(br m，8H)，5.9(m，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.47(s，1H)。
步骤D：N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(1-哌嗪基)-5-噻唑甲酰胺的制备
                                                                     
用15mL在乙醚中的1N HCl处理在10mL甲醇和10mL二氯甲烷中的1，1-二甲基乙基4-[5-[[甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯(即实施例4，步骤C的产物)(0.75g，1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，溶于水和盐水中，用1N NaOH水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。萃取液用MgSO4干燥，减压蒸发，得到0.48g标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6(d，3H)，2.87(s，3H)，2.98(m，4H)，3.52(m，4H)，5.9(m，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.47(s，1H)。
步骤E：2-[4-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5-噻唑甲酰胺的制备
                                                                    
用草酰氯(1.0mL，11mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理在40mL无水二氯甲烷中的2，5-二甲基苯基乙酸(1.64g，10mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压蒸发，得到2，5-二甲基苯基乙酰氯，为油状物。将该酰氯(97μL，0.6mmol)加入N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(1-哌嗪基)-5-噻唑甲酰胺(即实施例4，步骤D的产物)(165mg，0.5mmol)和聚合物结合的4-(二甲氨基)吡啶(PS-DMAP，1.4meq(毫当量)/g，1.0g)在15mL二氯甲烷中的混合物中，然后将其振摇3小时，过滤并减压蒸发，得到140mg为本发明的化合物的标题产物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.6(br d，3H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，2.87(s，3H)，3.42(m，2H)，3.55(m，4H)，3.69(s，2H)，3.82(m，2H)，5.9(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)7.25-7.45(m，5H)，7.46(s，1H)。
实施例5
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺(化合物70)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                   
将1-(1，1-二甲基乙基)4-(4-羧基-2-噻唑基)-1-哌啶羧酸酯(即实施例1，步骤B的产物)(6.86g，21.96mmol)悬浮于30mL无水乙腈中，并用三乙胺(6.12mL，43.92mmol)处理，得到匀质溶液。向该溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(9.16g，24.16mmol)，然后加入(α.R)-N，α-二甲基苯甲胺(3.19mL，21.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发，得到深色油状物。经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的25-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到9.12g标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，2.0-2.2(m，2H)，2.7-3.0(m，5H)，3.15(m，1H)，4.15(m，2H)，5.7-6.2(m，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.81(s，1H)。
步骤B：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                        
用10mL在乙醚中的2N盐酸处理400mg(0.77mmol)1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例5，步骤A的产物)在10mL的1∶1甲醇和二氯甲烷混合物中的溶液，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物在旋转蒸发仪中浓缩，将残余物用10mL甲醇处理三次，然后浓缩，得到盐酸哌啶粗品。然后将反应混合物溶于10mL乙腈中，加入1.0mL三乙胺。同时，用1.0mL 1-丙烷膦酸环酐(1-propanephosphonicacid cyclic anhydride)(50％，在乙酸乙酯中)处理在10mL乙腈中的310mg(1.49mmol)5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸，在室温下搅拌15分钟，然后与上述胺溶液合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用50mL乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经中压液相色谱(MPLC)在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液得到330mg本发明的化合物即标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(m，5H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.80(m，5H)，3.27(m，2H)，4.00(m，1H)，4.95(s，2H)，5.79和6.14(m，总共1H)，6.35(s，1H)，7.37(m，5H)，7.84(s，1H)。
实施例6
2-[1-[(取代-苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148和
化合物132)和N-甲基-2-[1-[[取代-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物149和化合物150)的一般制备
步骤A：(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺的制备
                                                                      
将在15mL甲酸乙酯中的(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(5.0g，34mmol)在60℃下加热过夜，其间有沉淀形成。在搅拌下将反应混合物加入100mL己烷中，滤出所得固体，用己烷洗涤并干燥，得到4.63g甲酰胺，为白色针状固体。将所得的甲酰胺(4.54g，26mmol)溶于50mL四氢呋喃中，并逐滴加入已经冷却至0℃的氢化铝锂(1.1g，29mmol)在20mL四氢呋喃中的悬浮液中。将反应混合物回流过夜，然后冷却至0℃，通过依次加入1.1mL水、1.1mL 15％NaOH水溶液和3.3mL水终止反应。将混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯稀释。加入几克硫酸镁，将混合物滤过硅藻土助滤剂
Figure A20068002710000861
并减压蒸发，得到4.0g标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，1H)，1.65-2.0(m，4H)，2.47(s，3H)，2.65-2.85(m，2H)，3.63(m，1H)，7.0-7.35(m，4H)。
步骤B：1，1-二甲基乙基4-[4-[(甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                              
将1-(1，1-二甲基乙基)4-[4-羧基-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例1，步骤B的产物)(3.84g，12.29mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.36g，12.29mmol)和三乙胺(2.3mL，16.76mmol)在50mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(即实施例6，步骤A的产物)(2.18g，13.5mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用20mL二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物使用在己烷中的20％至100％乙酸乙酯经硅胶色谱纯化，得到2.4g标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.48(s，9H)，1.62-2.35(m，9H)，2.7-2.93(m，6H)，3.08-3.10(m，1H)，4.06-4.10(m，2H)，5.68-6.04(m，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.82-7.83(m，1H)。
步骤C：N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4]噻唑甲酰胺一盐酸盐的制备
                                                                         
将1，1-二甲基乙基4-[4-[(甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-羰基]-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例6，步骤B的产物)(2.4g，5.26mmol)溶于20mL二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶1)中，并加入13.15mL(52.6mmol)在二噁烷中的1N HCl。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于20mL甲醇中并减压浓缩(将该步骤重复三次)，得到1.7g标题化合物，为固体。
1H NMR(DMSO-D6)δ1.80-2.05(m，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.5-2.9(m，8H)，2.92-3.12(m，2H)，3.25-3.42(m，3H)，4.55-4.63(m，2H)，5.3-5.8(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，8.1-8.14(m，1H)，8.72-8.88(m，1H)，9.0-9.1(m，1H)。
步骤D：2-[1-[(取代-苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺和N-甲基-2-[1-[[取代-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺的一般制备
                                                                       
将N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐(即实施例6，步骤C的产物)(157mg，0.4mmol)、适当的芳基或杂芳基乙酸(0.44mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)、三乙胺(100μL)和催化量的4-(二甲氨基)吡啶(～1mg)在3mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。产物经硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯或乙酸乙酯与20％甲醇的混合物作为洗脱液，得到本发明的化合物即以下标题化合物，为油状物。
2-[1-[(2，5-二氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物144)；1H NMR(CDCl3)δ1.7-2.24(m，8H)，2.7-3.0(m，6H)，3.2-3.3(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，4.5-4.7(m，1H)，5.62-6.05(m，1H)，，7.05-7.3(m，7H)，7.85(d，1H)。
2-[1-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物145)；1H NMR(CDCl3)δ1.5-2.24(m，8H)，2.7-2.9(m，5H)，3.05-3.1(m，2H)，3.62-4.01(m，7H)，4.58-4.65(m，1H)，5.62-6.05(m，1H)，6.82-7.27(m，8H)，7.82(d，1H)。
2-[1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物146)；1H NMR(CDCl3)δ1.5-2.2(m，11H)，2.7-2.9(m，6H)，3.05-3.22(m，2H)，3.6-4.0(m，6H)，4.57-4.72(m，1H)，5.6-6.04(m，1H)，6.76-7.22(m，7H)，7.82(d，1H)。
2-[1-[(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物147)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.0(m，5H)，2.1-2.2(m，3H)，2.7-3.0(m，6H)，3.22-3.35(m，2H)，3.85-4.0(m，3H)，4.5-4.7(m，1H)，5.6-6.05(m，1H)，7.05-7.6(m，7H)，7.83(d，1H)。
2-[1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物148)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.25(m，9H)，2.7-2.9(m，5H)，3.15-3.28(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，3.8(m，3H)，3.9-4.0(m，1H)，4.5-4.7(m，1H)，5.62-6.07(m，1H)，6.7-6.72(m，1H)，7.1-7.35(m，6H)，7.82(d，1H)。
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物149)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，5H)，2.1-2.3(m，3H)，2.32(m，3H)，2.7-3.0(m，6H)，3.2-3.35(m，2H)，3.95-4.1(m，1H)，4.35-4.6(m，1H)，4.96-5.02(m，2H)，5.6-6.1(m，1H)，6.32(s，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.85(m，1H)。
2-[1-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物150)；1H NMR(CDCl3)δ1.7-2.2(m，14H)，2.7-2.9(m，5H)，3.2-3.3(m，2H)，3.95-4.6(m，3H)，5.05(m，2H)，5.85(s，1H)，5.65-6.05(m，1H)，7.12-7.3(m，4H)，7.85(m，1H)。
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物132)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.3(m，8H)，2.7-2.9(m，7H)，3.1-3.3(m，2H)，3.63-3.65(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，4.4.55-4.77(m，1H)，5.62-6.07(m，1H)，6.92-7.22(m，7H)，7.82-7.85(m，1H)。
实施例7
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噁唑甲酰胺(化合物152)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[[[1-(羟基甲基)-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                     
将1-(1，1-二甲基乙基)氢1，4-哌啶二羧酸酯(5.5g，24mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.08g，26.5mmol)和N-甲基吗啉(2.75mL，25mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(3.89g，25mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在1N盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配，有机层用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6.58g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.62-1.75(m，3H)，1.9(m，2H)，2.38(t，1H)，2.7-2.8(m，3H)，3.8(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.08(br s，2H)，4.68(m，1H)，6.5(m，1H)。
步骤B：1，1-二甲基乙基4-[4，5-二氢-4-(甲氧羰基)-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                        
向1，1-二甲基乙基4-[[[1-(羟基甲基)-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例7，步骤A的产物)(6.58g，19.92mmol)在70mL无水乙腈和20mL无水二氯甲烷中的溶液中加入三苯基膦(7.8g，29.87mmol)，然后加入4.12g(31.87mmol)N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物搅拌至匀质，在5分钟内逐滴加入4.59g(29.87mmol)四氯化碳。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，冷却至0℃，用170mL乙酸乙酯稀释，然后用50mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物搅拌10分钟，倾入120mL水中，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到黄色油状物。该油状物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的75-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到2.95g标题化合物，为含有痕量三苯基膦的油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.6-176(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，2.47-2.55(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，3.8(s，3H)，4.02(br s，2H)，4.38-4.50(m，2H)，4.71-4.75(m，1H)。
步骤C：1，1-二甲基乙基4-[4-(甲氧羰基)-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                      
在0℃下向1，1-二甲基乙基4-[4，5-二氢-4-(甲氧羰基)-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例7，步骤B的产物)(2.89g，9.26mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中加入1.52mL(10.18mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。在7分钟内逐滴加入溴代三氯甲烷(1mL，10.18mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌6小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的25-75％乙酸乙酯作为洗脱液，得到1.41g标题化合物，为白色晶体。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.77-1.85(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，2.99-3.02(m，1H)，3.9(s，3H)，4.08-4.15(m，2H)，8.18(s，1H)。
步骤D：1-(1，1-二甲基乙基)4-(4-羧基-2-噁唑基)-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                   
将1，1-二甲基乙基4-[4-(甲氧羰基)-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例7，步骤C的产物)(1.41g，4.55mmo))溶于12mL四氢呋喃中，并加入8mL水。在剧烈搅拌下，将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入1N氢氧化钠水溶液(9.1mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物用饱和氯化钠水溶液(10mL)稀释，加入30mL乙醚，逐滴加入20％柠檬酸水溶液将pH调至3-4。滤出固体沉淀并干燥，得到1.21g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.4(s，9H)，1.55-1.60(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.00-3.1(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，8.45(s，1H)。
步骤E：1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基丙基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                     
将1-(1，1-二甲基乙基)4-(4-羧基-2-噁唑基)-1-哌啶羧酸酯(即实施例7，步骤D的产物)(600mg，2.02mmo))、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(425mg，2.22mmol)和N-甲基吗啉(224mg，2.22mmol)在4mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入392.5mg(2.63mmol)of(αR)-α-乙基-N-甲基苯甲胺，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入4mL 1N盐酸水溶液中，有机层用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的25-75％乙酸乙酯作为洗脱液，得到209mg标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.02(m，3H)，1.42(s，9H)，1.72-1.86(m，2H)，1.90-2.11(m，4H)，2.9-3.0(m，4H)，4.0-4.1(m，2H)，5.9-6.2(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，8.1(s，1H)。
步骤F：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噁唑甲酰胺的制备
                                                                        
将1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基丙基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例7，步骤E的产物)(209mg，0.49mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(1∶1)的混合物中，加入1.23mL(4.9mmol)在二噁烷中的1N HCl。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将残余溶于5mL甲醇中，减压浓缩(该步骤重复3次)，得到胺盐酸盐。向5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(89.5mg，0.43mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)在2mL无水乙腈中的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(178.25mg.0.47mmol)在2mL乙腈中的悬浮液，然后加入140mg(0.43mmol)胺盐酸盐在2mL乙腈中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的25-75％乙酸乙酯作为洗脱液，得到84mg本发明的化合物即标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.04(m，3H)，1.71-1.89(m，2H)，1.90-2.19(m，4H)，2.28-2.35(m，3H)，2.72(s，2H)，3.00-3.2(m，3H)，3.30-3.36(t，1H)，3.87-4.35(m，2H)，4.98(s，2H)，5.92-6.12(m，1H)，6.3(s，1H)，7.25-7.4(m，5H)，8.08-8.15(br s，1H)。
实施例8
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺(化合物151)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                              
将1-(1，1-二甲基乙基)4-(4-羧基-2-噁唑基)-1-哌啶羧酸酯(600mg，2.02mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(425.57mg，2.22mmol)和N-甲基吗啉(224.55mg，2.22mmol)在4mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入424mg(2.63mmol)(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的25-75％乙酸乙酯作为洗脱液，得到360mg标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.68-2.26(m，9H)，2.72-3.01(m，7H)，4.0-4.1(m，2H)，6.0-6.1(m，1H)，7.10-7.18(m，4H)，8.12-8.14(m，1H)。
步骤B：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺的制备
                                                                        
将1，1-二甲基乙基4-[4-[[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-羰基]-2-噁唑基]-1-哌啶羧酸酯(即实施例8，步骤A的产物)(317mg，0.72mmol)溶于3mL二氯甲烷和甲醇(1∶1)的混合物中，并加入1.8mL(7.2mmol)在二噁烷中的1N HCl。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于5mL甲醇中并蒸发(将该步骤重复3次)，得到胺盐酸盐。将5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基乙酸(179mg，0.86mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191.7mg，1.00mmol)和1-甲基吗啉(354mg，3.5mmol)在3mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟，加入该胺盐酸盐在2mL无水二氯甲烷中的溶液。将所得混合物在室温下16小时并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的75％乙酸乙酯作为洗脱液，得到79mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.70-2.00(m，5H)，2.01-2.32(m，6H)，2.72-3.2(m，7H)，3.28-3.40(m，1H)，3.85-4.4(m，2H)，4.96-5.00(m，2H)，5.97-6.1(m，1H)，6.29-6.31(m，1H)，7.1-7.2(m，4H)，8.13-8.18(m，1H)。
实施例9
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺(化合物153)的制备
步骤A：1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶-羧酸甲酯的制备
                                                                             
将2.86g(20mmol)4-哌啶甲酸甲酯和2.53g(2.5mmol)三乙胺在10mL无水二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，逐滴加入4.02g(22mmol)2，5-二甲基苯基乙酰氯在5mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，然后倾入20mL水中。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物从乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶，得到4.95g(87.5％收率)的标题化合物，为白色晶体。
1H NMR(CDCl3)δ1.5-1.7(m，2H)，1.78-1.98(m，2H)，2.22(s，3H)，2.28(s，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.85-3.10(m，2H)，3.65(s，2H)，3.70(s，3H)，3.71-3.98(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.90-7.08(m，3H)。
步骤B：1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶羧酸的制备
                                                                            
将1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶羧酸甲酯(即实施例9，步骤A的产物)(4.95g，17.1mmol)溶于20mL四氢呋喃中，并加入15mL水。在剧烈搅拌下将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入35mL 1N氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用20mL盐水稀释，用乙醚(3×20mL)洗涤，水相用1N盐酸水溶液酸化至pH 3-4。收集沉淀并干燥，得到4.08g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.2(m，2H)，1.8(m，2H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，2.5(m，1H)，2.75(m 1H)，3.1(m，1H)，3.62(m，2H)，3.8(m，1H)，4.25(m，1H)，6.8-7.1(m，3H)，12.1(s，1H)。
步骤C：N-[[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]羰基]-DL-丝氨酸甲酯的制备
                                                                           
将1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶羧酸(即实施例9，步骤B的产物)(1.44g，5.23mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1g，5.75mmol)和N-甲基吗啉(529mg，5.23mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入盐酸DL-丝氨酸甲酯(814mg，5.23mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物在1N盐酸水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间进行分配，有机层用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到1.61g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.92(m，4H)，2.12(s，3H)，2.26(s，3H)，2.38-2.45(m，1H)，2.7-2.8(m，2H)，3.0-3.3(m，2H)，3.63(s，2H)，3.72(s，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.55-4.62(m，2H)，6.62-6.70(m，1H)，6.90-7.05(m，3H)。
步骤D：2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4，5-二氢-4-噁唑羧酸甲酯的制备
                                                                       
向N-[[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]羰基]-DL-丝氨酸甲酯(即实施例9，步骤C的产物)(2.59g，6.88mmol)在25mL无水乙腈和7mL无水二氯甲烷中的溶液中加入三苯基膦(2.71g，10.32mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.6g，12.38mmol)。将反应混合物搅拌至匀质，在5分钟内逐滴加入四氯化碳(1.59g，10.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，冷却至0℃并用50mL乙酸乙酯稀释，然后用15mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物搅拌10分钟，倾入40mL水中，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到6g黄色油状物。该油状物经硅胶闪蒸色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯，得到900mg标题化合物。还从该反应混合物中回收了360mg的原料酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.57-2.00(m，5H)，2.2(s，3H)，2.27(s，3H)，2.57-2.62(m，1H)，2.82-2.93(m，2H)，3.6(s，2H)，3.72-3.80(s，3H)，4.37-4.5(m，3H)，4.68-4.75(m，1H)，6.90-7.03(m，3H)。
步骤E：2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑羧酸甲酯的制备
                                                                      
在0℃下向2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4，5-二氢-4-噁唑羧酸甲酯(即实施例9，步骤D的产物)(1.09g，3.04mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(508mg，3.34mmol)。然后在5分钟内逐滴加入溴代三氯甲烷(662mg，3.34mmol)将反应混合物在0℃下搅拌6小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(2×25mL)反向萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到600mg标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.86(m，2H)，2.00-2.25(m，2H)，2.21(s，3H)，2.28(s，3H)，2.90-2.98(m，1H)，3.05-3.20(m，2H)，3.64(s，2H)，3.80-3.85(m，1H)，3.9(s，3H)，4.60-4.77(m，1H)，6.91-7.06(m，3H)，8.18(s，1H)。
步骤F：2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑-羧酸的制备
                                                                     
将2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑羧酸甲酯(即实施例9，步骤E的产物)(665mg，1.87mmol)溶于5mL四氢呋喃中，并加入3.3mL水。在剧烈搅拌下将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入1N氢氧化钠水溶液(3.7mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化钠水溶液(4mL)稀释，用乙醚洗涤，逐滴加入20％柠檬酸水溶液将水相酸化至pH 3-4。滤出沉淀固体并干燥，得到490mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，2.0m，2H)，2.14(s，3H)，2.23(s，3H)，2.85(m，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(m，1H)，4.35(m，1H)，6.8-7.1(m，3H)，8.66(s，1H)，13.0(s，1H)。
步骤G：2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺的制备
                                                                           
将2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑羧酸(即实施例9，步骤F的产物)(245mg，0.72mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg，80mmol)和N-甲基吗啉(88μL)在3mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(129mg，0.80mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。产物经硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到75mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.3(m，8H)，2.2-2.3(m，6H)，2.7-2.9(m，3H)，3.0-3.25(m，4H)，3.64(m，2H)，3.75(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.95-6.1(m，1H)，6.9-7.2(m，7H)，8.1(m，1H)。
实施例10
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-噁唑甲酰胺(化合物154)的制备
                                                                         
将2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑羧酸(即实施例9，步骤F的产物)(245mg，0.72mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(153mg，80mmol)和4-甲基吗啉(88μL)在3mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入(αR)-α-乙基-N-甲基苯甲胺(即实施例1，步骤C的产物)(0.80mmol，119mg)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。产物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到90mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.1(br m，3H)，1.6-1.9(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，2.72(br s，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.15(m，1H)，3.65(s，2H)，3.75(br m，1H)，4.45(br m，1H)，5.85-6.2(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)7.25-7.40(m，5H)，8.1(m，1H)。
实施例11
N-[(1R)-1-(3，5-二氯-2-吡啶基)乙基]乙基]-2-[1-[(2，5-二甲基-苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-4-噻唑甲酰胺(化合物111)的制备
                                                                            
向200mg(0.56mmol)2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸(即实施例9，步骤B的产物)在5mL乙腈中的溶液中加入0.5mL 1-丙烷膦酸环酐(50％乙酸乙酯溶液，0.8mmol)并在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入在含有0.5mL三乙胺的5mL乙腈中的110mg(0.54mmol)(R)-[1-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-乙基]-甲胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠水溶液和盐酸洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液，得到80mg为本发明的化合物的标题产物，为粘性油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.80(m，3H)，2.04(m，1H)，2.17(m，1H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，2.80-3.30(m，6H)，3.68(s，2H)，3.82(m，1H)，4.71(m，1H)，6.16(m，1H)，6.96(m，2H)，7.08(m，1H)，7.78(m，2H)，8.51(br s，1H)。
实施例12
2-[1-[(3，5-二氯-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物238)的制备
步骤A：N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
                                                                             
向吡唑(10.0g，147mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三乙胺(26.6mL，192mmol)和N，N-二甲基氨磺酰氯(20.0mL，181mmol)，将反应混合物加热回流约60小时。然后将反应混合物冷却至室温并滤过硅胶垫，使用二氯甲烷作为洗脱液。然后减压浓缩滤液，用乙醚(100mL)处理，有固体形成。将悬浮液过滤，沉淀用乙醚洗涤。将合并的滤液合并，真空浓缩，得到27.46g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ2.94(s，6H)，6.40(s，1H)，7.75(s，1H)，7.99(s，1H)。
步骤B：3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
                                                                          
在氮气氛下，将N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(5.0g，28mmol)(即实施例12，步骤A的产物)在四氢呋喃(50mL)中的溶液降温至-78℃，然后逐滴加入正丁基锂(2M溶液，在环己烷中，15.0mL，30mmol)进行处理。反应混合物形成粘稠沉淀，加入后继续搅拌30分钟。向搅拌后的悬浮液中逐滴加入六氯乙烷(7.1g，30mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。30分钟后，将所得的澄清溶液暖至室温，加入水(70mL)终止反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥。将反应混合物过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶色谱(在二氯甲烷中的50％己烷作为洗脱液)纯化，得到1.71g 5-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺。将该5-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺与催化量的吡唑加热至110℃，保持12小时使之异构化为标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(s，6H)，6.33(s，1H)，7.60(s，1H)。
步骤C：3，5-二氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
                                                                  
在氮气氛下，将3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(1.68g，8mmol)(即实施例12，步骤B的产物)在四氢呋喃(10mL)中的溶液降温至-78℃，然后逐滴加入2M正丁基锂(4.5mL，9mmol)进行处理。反应混合物形成粘稠沉淀，加入后继续搅拌30分钟。向搅拌后的悬浮液中逐滴加入六氯乙烷(2.0g，8.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。1.5小时后，将所得的澄清溶液暖至室温，加入水(20mL)终止反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥。将反应混合物过滤，减压浓缩，得到1.97g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(s，6H)，6.28(s，1H)。
步骤D：3，5-二氯-1H-吡唑的制备
                                                                  
在装有磁力搅拌子的圆底烧瓶中，将3，5-二氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(1.97g，8.0mmol)(即实施例12，步骤C的产物)冷却至0℃并用三氟乙酸(1.3mL，17mmol)处理，搅拌1.5小时。用乙醚萃取溶液，将萃取液用MgSO4干燥并减压浓缩，得到690mg标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ2.98(s，1H)，6.21(s，1H)。
步骤E：3，5-二氯-1H-吡唑-1-乙酸乙酯的制备
                                                                 
用溴代乙酸乙酯(1.0mL，9.0mmol)处理3，5-二氯-1H-吡唑(690mg，5.0mmol)(即实施例12，步骤D的产物)、碳酸钾(3g，21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液，在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释悬浮液，用水洗涤，用硫酸镁干燥。然后将反应混合物减压浓缩，得到1.05g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，4.25(q，2H)，4.85(s，2H)，6.20(m，1H)。
步骤F：3，5-二氯-1H-吡唑-1-乙酸的制备
                                                                     
用在水(3mL)中的氢氧化钠(5mL，15％水溶液)处理3，5-二氯-1H-吡唑-1-乙酸乙酯(1.29g，5.8mmol)(即实施例12，步骤E的产物)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用水(15mL)稀释并减压浓缩。将水溶液用浓盐酸酸化至pH 1。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸镁干燥萃取液。然后将萃取液浓缩，并从在己烷中的20％乙酸乙酯中重结晶，得到370mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ4.94(s，2H)，6.24(s，1H)。
步骤G：2-[1-[(3，5-二氯-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                             
用草酰氯(0.1mL，1.1mmol)处理于二氯甲烷(1mL)中的3，5-二氯-1H-吡唑-1-乙酸(70mg，0.36mmol)(即实施例12，步骤F的产物)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的溶液，并在室温下搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物并将其重溶于二氯甲烷(1mL)中。将反应混合物加入N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐(即实施例6，步骤C的产物)(100mg，0.26mmol)、三乙胺(0.1mL，0.72mmol)和碳酸钾(150mg，1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中。然后将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。将所得的悬浮液用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到80mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，5H)，2.1-2.3(m，3H)，2.32(m，3H)，2.7-3.0(m，6H)，3.2-3.35(m，2H)，3.95-4.1(m，1H)，4.35-4.6(m，1H)，4.96-5.02(m，2H)，5.6-6.1(m，1H)，6.20(s，1H)，7.11-7.24(m，4H)，7.86(m，1H)。
实施例13
2-[1-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物249)的制备
步骤A：N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
                                                                    
向3-三氟甲基吡唑(5.0g，36mmol)、三乙胺(7.0mL，50mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入N，N-二甲基氨磺酰氯(5.5mL，51mmol)，将反应混合物加热回流2天。将反应混合物冷却至室温并滤过硅胶垫，使用二氯甲烷作为洗脱液。然后将所得溶液减压浓缩，得到琥珀色残余物。将残余物溶于乙醚中，用水洗涤。然后将萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到8.71g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ3.01(s，6H)，6.65(s，1H)，8.03(s，1H)。
步骤B：5-氯-N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
                                                                  
在氮气氛下，在四氢呋喃(25mL)中的N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(4.0g，16mmol)(即实施例13，步骤A的产物)降温至-78℃，然后逐滴加入正丁基锂(2M溶液，在环己烷中，8.6mL，17.2mmol)进行处理。反应混合物形成粘稠沉淀，加入后继续搅拌30分钟。向搅拌的悬浮液中逐滴加入六氯乙烷(4.2g，18mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。1小时后，将所得的澄清溶液暖至室温，加入水(50mL)终止反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到4.38g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(s，6H)，6.58(s，1H)。
步骤C：5-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
                                                                  
在装有磁力搅拌子的圆底烧瓶中，将5-氯-N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(4.38g，15.8mmol)(即实施例13，步骤B的产物)冷却至0℃，并用三氟乙酸(2.7mL，35mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。所得溶液用水(15mL)稀释，用碳酸钠碱化至pH 12。用乙醚萃取反应混合物，用硫酸镁干燥萃取液，并减压浓缩，得到2.1g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ6.57(m，1H)。
步骤D：5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯的制备
                                                                 
用溴代乙酸乙酯(2.1mL，18.8mmol)处理5-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑(2.1g，12.3mmol)(即实施例13，步骤C的产物)、碳酸钾(3.6g，26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液，将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥。将反应混合物过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱液，得到940mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(m，3H)，4.27(q，2H)，4.96(m，2H)，6.55(s，1H)。
步骤E：5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸的制备
                                                              
用氢氧化钠(0.2mL，50％水溶液)在水(0.6mL)中的溶液处理5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯(218mg，0.85mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并减压浓缩。将反应混合物用浓盐酸酸化至pH 1。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩，得到140mg标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.41(s，2H)，7.09(s，1H)。
步骤F：2-[1-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                   
用草酰氯(0.1mL，1.1mmol)处理于二氯甲烷(2mL)中的5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(140mg，0.61mmol)(即实施例13，步骤E的产物)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的溶液，并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物减压浓缩并重溶于二氯甲烷(1mL)中。将反应混合物加入N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐(即实施例6，步骤C的产物)(280mg，0.72mmol)、三乙胺(0.2mL，1.5mmol)和碳酸钾(300mg，2.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中。然后将反应混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。将所得悬浮液用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到130mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，5H)，2.1-2.3(m，3H)，2.32(m，3H)，2.7-3.0(m，6H)，3.2-3.35(m，2H)，3.95-4.1(m，1H)，4.35-4.6(m，1H)，4.96-5.02(m，2H)，5.6-6.1(m，1H)，6.59(s，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.96(m，1H)。
实施例14
2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物210)的制备
步骤A：3，5-双-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸的制备
                                                                
在0℃下，用氢化钠(60％分散体，在油中，215mg，5.37mmol)处理3，5-双-(三氟甲基)吡唑(1.0g，4.90mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入碘代乙酸乙酯(2.0g，9.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，将反应混合物在80℃下加热24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到570mg粗酯。将该粗酯溶于四氢呋喃(2mL)中，用氢氧化钠(150mg)在水(1.5mL)中的溶液处理。然后在室温下搅拌过夜。将所得混合物用水(10mL)稀释，用乙醚(20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到190mg标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.29(s，2H)，7.65(s，1H)。
19F NMR(DMSO-d6)δ-59.4，-61.4。
步骤B：2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺
                                                                     
用1-丙烷膦酸环酐(50％溶液，在乙酸乙酯中，1.0mL，1.6mmol)处理3，5-双-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(190mg，0.73mmol)(即实施例14，步骤A的产物)在乙酸乙酯(5.0mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐(即实施例6，步骤C的产物)(210mg，0.53mmol)、三乙胺(0.5mL，3.75mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌悬浮液中。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将所得悬浮液真空浓缩，经硅胶MPLC纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到110mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.31(m，5H)，2.67-3.06(m，9H)，3.20-3.45(m，2H)，3.62-3.92(m，1H)，4.26-4.60(m，1H)，5.08-5.23(m，2H)，5.60-6.10(m，1H)，6.93(s，1H)，7.07-7.30(m，4H)，7.86(m，1H)。
实施例15
2-[1-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物209)的制备
步骤A：3，5-二乙基-1H-吡唑的制备
                                                                  
将3，5-庚烷二酮(2.4g，18.8mmol)和水合肼(1.0g，19.0mmol)和乙酸(1滴)在水(10mL)中的溶液加热回流1小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却至形成白色沉淀。然后滤出沉淀，溶于氯仿中，并用硫酸镁干燥。所得的反应物减压浓缩，得到2.14g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，6H)，2.65(q，4H)，5.90(s，1H)。
步骤B：3，5-二乙基-1H-吡唑-1-乙酸乙酯的制备
                                                                      
向3，5-二乙基-1H-吡唑(2.14g，17.2mmol)(即实施例15，步骤A的产物)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.7g)和溴代乙酸乙酯(2.9mL，26.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出所得的固体，用乙酸乙酯稀释滤液，用水洗涤，用硫酸镁干燥。将反应混合物减压浓缩，得到2.79g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(m，9H)，2.57(m，4H)，4.22(q，2H)，4.78(s，2H)，5.93(s，1H)。
步骤C：3，5-二乙基-1H-吡唑-1-乙酸的制备
                                                                     
用在水(7.5mL)水中的氢氧化钠(1.0g)处理3，5-二乙基-1H-吡唑-1-乙酸乙酯(2.79g，13.3mmol)(即实施例15，步骤B的产物)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并用乙醚洗涤。将所得水层用浓盐酸酸化，得到白色沉淀。滤出沉淀并在空气中干燥，得到690mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(m，6H)，2.49(m，4H)，4.74(s，2H)，5.87(s，1H)。
步骤D：2-[1-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                   
用1-丙烷膦酸环酐(50％溶液，在乙酸乙酯中，1.0mL，1.6mmol)处理3，5-二乙基-1H-吡唑-1-乙酸(135mg，0.74mmol)(即实施例15，步骤C的产物)在乙酸乙酯(5.0mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐(即实施例6，步骤C的产物)(210mg，0.53mmol)、三乙胺(0.5mL，3.75mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将所得悬浮液真空浓缩并经硅胶MPLC纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到60mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H MR(CDCl3)δ1.10-1.30(m，6H)，1.50-2.30(m，8H)，2.45-2.65(m，4H)，2.70-2.95(m，5H)，3.10-3.30(m，2H)，3.90-4.15(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，4.70-5.00(m，2H)，5.60-6.10(m，2H)，7.05-7.50(m，4H)，7.87(m，1H)。
实施例16
2-[1-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物208)的制备
步骤A：5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
                                                                     
将1，1，1-三氟-2，4-己烷-二酮(2.4g，14.3mmol)、水合肼(1.0g，19.0mmol)和乙酸(1滴)在水(10mL)中的溶液加热回流1小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却至形成白色沉淀。滤出沉淀，溶于氯仿中并用硫酸镁干燥。将所得溶液真空浓缩，得到1.39g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，2.70(q，2H)，6.34(s，1H)。
步骤B：5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯
                                                                 
向5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.39g，8.5mmol)(即实施例16，步骤A的产物)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.3g)和溴代乙酸乙酯(1.4mL，12.6mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出所得固体，滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥。所得溶液减压浓缩，得到1.34g标题化合物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
步骤C：5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸的制备
                                                                
用在水(3.5mL)中的氢氧化钠(0.5g)处理在四氢呋喃(5mL)中的5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸乙酯(1.34g，7.5mmol)(即实施例16，步骤B的产物)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤。将所得水层用浓盐酸酸化，得到白色沉淀。滤出沉淀并在空气中干燥，得到690mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(m，3H)，2.60(m，2H)，5.06(s，2H)，6.54(s，1H)。
步骤D：2-[1-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                   
用1-丙烷膦酸环酐(50％溶液，在乙酸乙酯中，1.0mL，1.6mmol)处理5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(170mg，0.76mmol)(即实施例16，步骤C的产物)在乙酸乙酯(5.0mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐(即实施例6步骤C的产物)(219mg，0.56mmol)、三乙胺(0.5mL，3.75mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将所得悬浮液真空浓缩并经硅胶MPLC纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到200mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.30(m，3H)，1.55-2.25(m，8H)，2.50-2.70(m，2H)，2.70-3.00(m，6H)，3.10-3.50(m，2H)，3.90-4.10(m，1H)，4.30-4.60(m，1H)，4.80-5.10(m，2H)，5.60-6.10(m，1H)，6.33(m，1H)，7.05-7.50(m，4H)，7.88(m，1H)。
实施例17
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑啉甲酰胺(化合物246)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基[(1S)-1-(羟基甲基)-2-[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯的制备
用t-Boc-L-丝氨酸(1.03g，5mmol)、N-羟基苯并三唑(0.677g，0.5mmol)和N，N-二异丙基碳二亚胺(0.663g，5.25mmol)在0℃下处理(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(0.887g，5.5mmol)(即实施例6，步骤A的产物)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。将反应混合物暖至室温，搅拌16小时。滤出形成的沉淀，用四氢呋喃洗涤。将滤液和洗涤液浓缩，残余物经中压液相色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液进行梯度洗脱，得到1.11g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.48(m，9H)，1.8-1.9(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.65，2.83(d，3H)，2.72-2.80(br s，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.78-4.00(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，5.27-5.91(m，2H)，6.98-7.2(m，4H)。
步骤B：(2S)-2-氨基-3-羟基-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]丙酰胺一盐酸盐的制备
                                                                           
向1，1-二甲基乙基[(1S)-1-(羟基甲基)-2-[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸酯(1.11g，3.19mmol)(即实施例17，步骤A的产物)在甲醇(15mL)中的溶液中加入2M氯化氢在乙醚中的溶液(15mL，30mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物溶于甲醇中，并再次真空浓缩。将残余物在高度真空下干燥，得到750mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.6-2.0(m，4H)，2.7(s，3H)，3.61-3.80(m，2H)，4.38-4.43(d，1H)，5.18-5.66(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，8.2-8.3(br s，3H)。
步骤C：1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基羧酸乙酯的制备
                                                                     
将4-哌啶甲酸乙酯(1.57g，10mmol)和三乙胺(2.09mL，15mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至0℃，并在搅拌下逐滴加入5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯(如实施例19，步骤B所述制备)在5mL二氯甲烷中的溶液。将反应混合物暖至室温，并搅拌16小时。将反应混合物倾入50mL水中，有机层依次用水、1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到3.2g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.24(t，3H)，1.61-1.74(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，2.88-3.23(m，2H)，3.82-4.32(m，2H)，4.17-4.19(q，2H)，4.85(s，2H)，6.31(s，1H)。
步骤D：1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基羧酸的制备
                                                                       
在0℃下用1M氢氧化钠水溶液(15.54mL，15.54mmol)处理1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基羧酸乙酯(3.6g，10.36mmol)(即实施例17，步骤C的产物)在甲醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入1M盐酸(15.54mL，15.54mmol)，将大部分甲醇真空蒸发，得到白色晶体。滤出晶体并干燥，得到2.25g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.65(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.2(s，3H)，2.72-3.21(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.77-4.20(m，2H)，5.18-5.34(m，2H)，6.5(s，1H)。
步骤E：N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备
                                                                           
将(2S)-2-氨基-3-羟基-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]丙酰胺一盐酸盐(546.33mg，2.2mmol)(即实施例17，步骤B的产物)和N-甲基吗啉(222.53mg，2.2mmol)在8mL四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，并加入1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基羧酸(638.56mg，2mmol)(即实施例17，步骤D的产物)，然后加入N-羟基苯并三唑(27mg，0.2mmol)和N，N-二异丙基碳二亚胺(265mg，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，过滤。沉淀用四氢呋喃洗涤，将所得的滤液和洗涤液真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，将所得溶液用水、1M盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。所得产物经硅胶中压液相色谱纯化，使用0-20％甲醇在乙酸乙酯中的溶液作为洗脱液，得到600mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.65-2.05(m，8H)，2.3(s，3H)，2.40-3.26(m，2H)，2.7-2.9(m，6H)，3.55(s，1H)，3.8-3.92(m，2H)，3.92-4.54(m，2H)，5.0-5.1(m，2H)，5.2-5.9(m，1H)，6.35(s，1H)，6.9-7.2(m，5H)。
步骤F：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑啉甲酰胺的制备
                                                                       
将207mg(0.38mmol)N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基]-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶甲酰胺(207mg，0.38mmol)(即实施例17，步骤E的产物)和(甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(Burgess试剂)(104.86mg，0.44mmol)在2mL四氢呋喃中的混合物在密封试管中在70℃下加热2.5小时。将反应混合物真空浓缩，经中压液相色谱进一步纯化，使用在己烷中的75-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到90mg为本发明的化合物的标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.05(m，8H)，2.1(s，3H)，2.65-2.97(m，5H)，3.00-3.12(m，1H)，3.2-3.92(m，2H)，4.20-4.35(m，2H)，4.9-5.1(m，4H)，05.6-5.9(m，1H)，6.32(s，1H)，6.97-7.20(m，4H)。
实施例18
N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物231)的制备步骤A：1，1-二甲基乙基4-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶-羧酸酯的制备
                                                                    
在0℃下，向1，1-二甲基乙基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(4.02g，20mmol)和三乙胺(4.4mL)在50mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入甲磺酰氯(1.7mL，22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用1M盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到5g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.74-1.86(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，3.02(s，3H)，3.27-3.35(m，2H)，3.66-3.75(m，2H)，4.84-4.92(m，1H)。
步骤B：1，1-二甲基乙基4-[3-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                       
将60％氢化钠在矿物油中的分散体(192mg，4.8mmol)在20mLN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液冷却至0℃，在氮气氛和搅拌下逐渐加入3-吡唑羧酸甲酯(605.37mg，4.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，再次冷却至0℃。将1，1-二甲基乙基4-[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶-羧酸酯(1.18g，4mmol)(即实施例18，步骤A的产物)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液逐渐加入反应混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌5天。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，真空蒸发，经硅胶中压色谱纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液作为洗脱液，得到290mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.88-2.00(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，3.92(s，3H)，4.24-4.33(m，2H)，4.34-4.31(m，1H)，6.82(s，1H)，7.44(s，1H)。
此外，在标题化合物之前洗脱分离出370mg 1，1-二甲基乙基4-[5-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶羧酸酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.92-2.00(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.89(s，3H)，4.20-4.31(m，2H)，5.24-5.32(m，1H)，6.85(s，1H)，7.51(s，1H)。
步骤C：1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯一盐酸盐的制备
                                                                      
向1，1-二甲基乙基4-[3-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶羧酸酯(300mg，0.97mmol)(即实施例18，步骤B的产物)在5mL乙醚中的溶液中加入2M氯化氢在乙醚中的溶液(4.85mL，9.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，所得的残余物溶于甲醇中，并真空浓缩。将残余物在高度真空下干燥，得到200mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.3(m，4H)，3.0-3.1(m，2H)，3.31-3.41(m，2H)，3.8(s，3H)，4.56-4.68(m，1H)，6.8(s，1H)，7.96(s，1H)，9.10-9.58(br s，2H)。
步骤D：1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
                                                                      
将1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯一盐酸盐(220mg，0.9mmol)(即实施例18，步骤C的产物)和三乙胺(0.42mL，3mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟至完全溶解，并冷却至0℃。逐渐加入5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯(227mg，1mmol)(如实施例19，步骤B所述制备)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，有机层用1M盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。用硫酸镁将过滤后的反应混合物干燥，并真空浓缩，得到320mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.90-2.07(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.34(s，3H)，2.79-3.36(m，2H)，3.93(s，3H)，4.10-4.71(m，2H)，4.25-4.52(m，1H)，4.94-5.04(m，2H)，6.35(s，1H)，6.85(s，1H)，7.22(s，1H)。
步骤E：1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-3-羧酸的制备
                                                                       
将1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(320mg，0.8mmol)(即实施例18，步骤D的产物)在8mL甲醇中的溶液冷却至0℃，逐渐加入1M氢氧化钠水溶液(1.6mL，1.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，加入1M盐酸水溶液(1.6mL，1.6mmol)，然后加入5mL饱和氯化钠水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取液，真空蒸发，得到270mg标题化合物，为玻璃样固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.19(m，4H)，2.2(s，3H)，2.8-3.3(m，2H)，3.98-4.48(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，5.23-5.4(m，2H)，6.5(s，1H)，6.7(s，1H)，7.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
步骤F：N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
                                                                         
将1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-3-羧酸(270mg，0.7mmol)(即实施例18，步骤E的产物)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(147.61mg，0.77mmol)和N-甲基吗啉(0.088mL，0.8mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(124.16mg，0.77mmol)(即实施例6，步骤A的产物)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，有机层依次用水、1M盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥，真空蒸发。粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用在己烷中的75-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到55mg为本发明的化合物的标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.68-2.10(m，6H)，2.11-2.27(s，3H)，2.33-2.35(d，3H)，2.74-3.00(m，5H)，3.22-3.4(m，1H)，4.00-4.18(m，1H)，4.30-4.66(m，2H)，4.93-5.07(m，2H)，5.88-6.12(m，1H)，6.29-6.38(m，1H)，6.74-6.81(d，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.40-7.42(d，1H)。
实施例19
N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺(化合物178)的制备
步骤A：2-(4-哌啶基)-4-噻唑羧酸乙酯一盐酸盐的制备
                                                                         
在0℃下，用2M氯化氢在乙醚中的溶液(166mL，331mmol)处理1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(11.1g，32.7mmol)(即实施例1，步骤A的产物)在100mL乙醚中的溶液。将所得反应沉淀溶于100mL纯乙醇中，在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，重溶于乙醇中，并再次蒸发，得到固体。将所得的固体置于高真空下几小时，得到10.38g标题化合物，为吸湿性的白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，3.0(m，2H)，3.35(m，2H)，3.4(m，1H)，4.3(q，2H)，8.9-9.3(b，2H)。
步骤B：2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸乙酯
                                                                      
将5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(7.58g，36.4mmol)(即实施例2，步骤A的产物)溶于100mL二氯甲烷中。向反应混合物中加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，将并将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入草酰氯(3.5mL，40mmol)处理反应混合物，使之暖至室温，搅拌3小时。将所得混合物真空蒸发，并置于高真空下，得到7.93g相应的酰氯5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯，为褐色固体。将该酰氯溶于50mL二氯甲烷中，并在0℃下加入2-(4-哌啶基)-4-噻唑羧酸乙酯一盐酸盐(10.38g，33.1mmol)(即实施例19，步骤A的产物)和三乙胺(23mL，165mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。然后将反应混合物暖至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用1M盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将过滤后的混合物干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到13.0g标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.4(t，3H)，1.78(m，2H)，2.2(m，2H)，2.32(s，3H)，2.80(m，1H)，3.25(m，1H)，3.36(m，1H)，4.07(m，1H)，4.42(q，2H)，4.62(m，1H)，4.98(m，2H)，6.34(s，1H)，8.09(s，1H)。
步骤C：2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸的制备
                                                                    
将2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸乙酯(13.0g，30.2mmol)(即实施例19，步骤B的产物)在60mL甲醇中的溶液冷却至0℃，并用1N NaOH水溶液(36.3mL，36.3mmol)处理。将反应混合物暖至室温，并搅拌5小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并用1N盐酸水溶液(36.3mL，36.3mmol)处理。滤出所得沉淀，用水洗涤，在真空烤箱中在100℃下干燥，得到10.95g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，1H)，1.80(m，1H)，2.1(m，2H)，2.21(s，3H)，2.82(m，1H)，3.30(m，2H)，3.98(m，1H)，4.38(m，1H)，5.28(m，2H)，6.50(s，1H)8.36(s，1H)，12.9(br s，1H)。
步骤D：2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯的制备
                                      
将2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸(2.55g，5.87mmol)(即实施例19，步骤C的产物)在100mL二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃并加入1滴N，N-二甲基甲酰胺。逐滴加入草酰氯(0.60mL，6.8mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液处理反应混合物。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，使之暖至室温再搅拌16小时。将所得的匀质混合物真空蒸发，将残余物置于高度真空下若干小时得到2.46g标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.2(m，2H)，2.33(s，3H)，2.88(m，1H)，3.36(m，2H)，4.10(m，1H)，4.60(m，1H)，4.99(m，2H)，6.34(s，1H)，8.39(s，1H)。
步骤E：N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                     
用(1R)-2，3-二氢-N，2-二甲基-1H-茚-1-胺(147μL，1.0mmol)和三乙胺(139μL，1.0mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液处理2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(210mg，0.5mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时，使之通过用3mL 1N盐酸水溶液预处理的Varian 1005 Chem ElutTM柱。用三个柱体积的二氯甲烷洗脱。将收集的二氯甲烷溶液真空蒸发，经硅胶中压色谱纯化，使用在1-氯丁烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到214mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ178(m，3H)，2.18(m，2H)，2.39-3.31(两个s，3H)，2.45(m，1H)，2.7-3.2(s和m，6H)，3.28(m，2H)，4.00(m，1H)，4.50(m，1H)，4.97(m，2H)，5.9-6.4(m，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.83(s，1H)。
实施例20
N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺(化合物226)的制备
                                                                          
在0℃下，向2，3-二氢-N，2-二甲基-1H-茚-1-胺(177mg，1.1mmol)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(421mg，1mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用4mL二氯甲烷稀释，用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到215mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.56(s，3H)，1.70-1.86(m，2H)，2.11-2.27(m，2H)，2.3(s，3H)，2.62-2.75(m，4H)，2.87-3.00(m，2H)，3.09-3.18(m，1H)，3.2-3.4(m，2H)，4.00-4.55(m，2H)，4.90-5.05(m，2H)，5.93-6.20(m，1H)，6.30-6.35(m，1H)，7.20-7.33(m，4H)。7.8-7.9(d，1H)。
实施例21
N-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺(化合物222)的制备
                                                                         
在0℃下，向2，3-二氢-N，2，2-三甲基-1H-茚-1-胺(193mg，1.1mmol)和三乙胺(0.19mL，1.38mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(386mg，0.92mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用4mL二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到300mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(s，2H)，1.18-1.28(m，4H)，1.70-1.82(m，2H)，2.12-2.29(m，2H)，2.3(s，3H)，2.61-2.75(m，4H)，2.82-2.98(m，2H)，3.22-3.37(m，2H)，3.98-4.60(m，2H)，4.92-5.08(m，2H)，5.52-5.81(d，1H)，6.3(s，1H)，7.20-7.32(m，4H)，7.80-7.83(d，1H)。
实施例22
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺(化合物193)的制备
                                                                     
在0℃下，向1，2，3，4-四氢-N，2-二甲基-1-萘胺(115mg，0.66mmol)和三乙胺(0.12mL，0.825mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(231mg，0.55mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用4mL二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩，，得到270mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.10(m，3H)，1.61-1.83(m，4H)，2.08-2.24(m，3H)，2.32-2.35(m，3H)，2.72-2.82(m，4H)，2-86-3.00(m，3H)，3.20-3.38(m，2H)，3.93-4.08(m，1H)，4.47-4.59(m，1H)，4.91-5.06(m，2H)，5.82-6.15(m，1H)，6.32-6.35(m，1H)，7.10-7.54(m，4H)，7.79-7.90(d，1H)。
实施例23
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺(化合物188)的制备
                                                                   
在0℃下，向1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(145mg，0.9mmol)(根据实施例6，步骤A所述方法制备)和三乙胺(0.16mL，1.13mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(316mg，0.75mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用4mL二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用在己烷中的60-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到242mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.0(m，4H)，2.05-2.3(m，6H)，2.7-3.0(m，6H)，3.22-3.35(m，2H)，3.95-4.58(m，3H)，4.96-5.02(m，2H)，5.67-6.05(m，1H)，6.32(s，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.85(m，1H)。
实施例24
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，2S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体(化合物234)的制备
                                                                          
在0℃下，向(1R，2S)-1，2，3，4-四氢-N，2-二甲基-萘胺及其对映体(0.043g，0.25mmol)(根据实施例6，步骤A所述方法制备)和三乙胺(0.104mL，0.74mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(85mg，0.2mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用4mL二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用在己烷中的60-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到43mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
558(M+1)处质谱。
实施例25
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物236)的制备
                                                                        
在0℃下，向1，2，3，4-四氢-N，2，2-三甲基-萘胺(0.0423g，0.22mmol)(根据实施例6，步骤A所述方法制备)和三乙胺(0.036mL，0.26mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(316mg，0.75mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用2mL二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用在己烷中的60-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到70mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.85和1.10(两个s，总共4H)，0.94-1.65(m，2H)，1.02和1.14(两个s，总共3H)，1.77(m，3H)，2.17(m，1H)，2.29和2.32(两个s，总共3H)，2.77和2.86(两个s，总共3H)，2.82(m，1H)，2.90(m，1H)，3.29(m，1H)，4.00(m，1H)，4.37(m，1H)，4.50(m，1H)，5.00(m，2H)，5.69和5.85(s和d，总共1H)，6.34(m，1H)，7.19-7.42(m，4H)，7.79和7.86(两个s，总共1H)。
实施例26
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体(化合物191)的制备
步骤A：(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-4-(甲氨基)-1-萘酚及其对映体的制备
                                                                      
在0℃下，向1，2，3，4-四氢-1，4-环氧萘(2.92g，20mmol)和三乙胺(0.3mL，2mmol)在40mL二氯甲烷中的溶液中加入9-溴-9-硼二环[3.3.1]壬烷(1M溶液，在四氢呋喃中，30mL，30mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入2M甲胺在四氢呋喃(40mL)中的溶液，形成白色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倾入100mL 1M盐酸水溶液中并过滤。将过滤后的水层用二氯甲烷洗涤，用NaOH丸粒碱化至pH 13，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到树胶状黄色固体。将固体在乙醚中制泥浆，过滤，用乙醚洗涤，在空气中干燥，得到2.15g标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.1(m，1H)，2.25(m，1H)，2.35(s，3H)，3.0-4.0(br s，2H)，3.76(m，1H)，4.70(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)。
步骤B：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体的制备
                                                                          
在0℃下，向(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-4-(甲氨基)-1-萘酚及其对映体(283mg，1.6mmol)(即实施例26，步骤A的产物)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(605mg，1.44mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用在乙酸乙酯中的0-20％丙酮作为洗脱液，得到700mg为本发明的化合物的标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.3(m，6H)，2.31和2.33(2s，3H)，2.40(m，1H)，2.7-3.0(s和m，4H)，3.2-3.4(m，2H)，3.9-4.1(m，1H)，4.3-4.6(m，1H)，4.80(m，1H)，4.97(m，2H)，5.6-6.0(m，1H)，6.35(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.88(s，1H)。
实施例27
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺(化合物211)的制备
                                                                    
将N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体(96mg，0.17mmol)(即实施例26，步骤B的产物)和二氧化锰(400mg，4.6mmol)在氯仿(2mL)中的混合物涡旋，在室温下涡旋混合过夜。将反应混合物滤过硅藻土助滤剂经硅胶中压色谱纯化，使用在乙酸乙酯中的0-20％丙酮作为洗脱液，得到70mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.7(m，7H)，2.7-3.4(s和m，7H)，3.8-4.2(m，1H)，4.3-4.7(m，1H)，4.9-5.1(m，2H)，6.0-6.4(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(m，1H)，7.98(m，1H)，8.1(m，1H)。
实施例28
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体(化合物206)的制备
步骤A：(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-(甲氨基)-1-萘酚及其对映体的制备
                                                                          
向(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-4-(甲氨基)-1-萘酚及其对映体(517.6mg，2.92mmol)(即实施例26，步骤A的产物)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入三苯基膦(766mg，2.92mmol)和乙酸(175mg，2.92mmol)。将混合物冷却至0℃，逐渐加入偶氮二羧酸二乙酯(0.541mL，3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将所得残余物用乙醚稀释，在室温下放置16小时。滤出形成的沉淀，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将反应残余物用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液萃取。含水萃取液用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH 9，并立即用乙醚萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到390mg反转的乙酸酯(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-(甲氨基)-1-萘基乙酸酯及其对映体。将乙酸酯及其对映体在室温下与2g Bio-Rad AG1-X2(OH)树脂一起振摇6小时。将树脂过滤，将滤液真空蒸发，所得的残余物用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液萃取。酸性萃取液用50％的氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到70mg标题化合物，为固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.73-1.86(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，3.68-3.72(m，1H)，4.78-4.81(m，1H)，7.23-7.46(m，4H)。
步骤B：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体的制备
                                                                           
在0℃下，向(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-(甲氨基)-1-萘酚及其对映体(70mg，0.39mmol)(即实施例28，步骤A的产物)和三乙胺(0.082mL，0.59mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中逐渐加入2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯(181mg，0.43mmol)(即实施例19，步骤D的产物)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用5mL二氯甲烷稀释，并用水、1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。将过滤后的反应混合物用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经硅胶中压色谱纯化，使用在乙酸乙酯中的0-20％丙酮作为洗脱液，得到160mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.3(m，11H)，2.78-3.03(m，4H)，3.20-3.36(m，2H)，3.88-4.61(m，2H)，4.80-5.05(m，3H)，5.78-6.12(m，1H)，6.32(s，1H)，7.18-7.36(m，4H)，7.60-7.66(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)。
实施例29
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑硫代甲酰胺(化合物289)的制备
                                                                     
将N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物149)(273mg，0.5mmol)(即实施例6，步骤D的产物)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(202mg，0.5mmol)(拉韦松试剂)在5mL甲苯中的混合物在100℃下加热3天。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物溶于10mL二氯甲烷中，用1M碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。将过滤后的残余物真空浓缩并经硅胶中压色谱纯化，使用在己烷中的50-100％乙酸乙酯作为洗脱液，得到70mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.54-2.40(m，11H)，2.70-2.93(m，4H)，3.20-3.33(m，4H)，3.90-4.60(m，2H)，4.92-5.45(m，3H)，6.31(s，1H)，7.00-7.22(m，4H)，7.72(s，1H)。
实施例30
N-甲基-2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物220)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯的制备
                                                                        
将1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(1.86g，10mmol)、2-氯-5-噻唑羧酸甲酯(1.92g，10.0mmol)、二氮杂双环十一烯(1.5mL，10mmol)和催化量的碘化钾(2mg)溶于10mL无水二甲亚砜中，加热至80℃，并保持16小时。在搅拌下将该热溶液缓慢逐滴加入200mL冷水中。反应混合物用乙醚萃取。所得的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3.23g黄色油状物，静置后固化。将固体从乙醚/己烷中重结晶，得到1.0g标题化合物，为淡黄色晶体，该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H)，1.48(s，9H)，3.53(s，8H)，4.38(q，2H)，7.47(s，1H)。
步骤B：2-(1-哌嗪基)-4-噻唑羧酸乙酯一盐酸盐的制备
                                                                
用2M氯化氢在乙醚中的溶液(10mL)处理1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯(1.0g，3.4mmol)(即实施例30，步骤A的产物)在10mL二氯甲烷中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得的混合物真空蒸发，得到1.0g标题化合物，为白色固体。该化合物的纯度足以用于后续反应。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，3H)，3.20(br s，4H)，3.70(m，4H)，4.22(q，2H)，7.81(s，1H)，9.55(br s，2H)。
步骤C：2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-4-噻唑羧酸乙酯的制备
                                                                  
在0℃下，将5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯(1.05g，2.5mmol)(如实施例19，步骤B所述制备)溶于10mL二氯甲烷中，并将其加入2-(1-哌嗪基)-4-噻唑羧酸酯一盐酸盐(1.0g，3.0mmol)(即实施例30，步骤B的产物)和无水碳酸钾粉末(2.2g，15.9mmol)在20mL二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物暖至室温，并搅拌3小时。然后将三乙胺(2mL)加入反应混合物中，继续搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的残余物经真空浓缩，得到1.0g白色泡沫状物。将所得的泡沫状物在1-氯丁烷中制泥浆，并过滤得到0.83g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.33(s，3H)，3.5-3.8(m，8H)，4.36(q，2H)，5.00(s，2H)，6.34(s，1H)，7.51(s，1H)。
步骤D：2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-4-噻唑羧酸的制备
                                                                      
用1N NaOH水溶液(4.0mL，4.0mmol)处理2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-4-噻唑羧酸乙酯(0.83g，1.93mmol)(即实施例30，步骤C的产物)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用1N盐酸水溶液(4.5mL，4.5mmol)处理，将所得混合物真空浓缩，所得的悬浮液用二氯甲烷稀释并过滤得到固体。将所得固体用二氯甲烷和乙醚洗涤，在空气中干燥，得到0.64g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，3.4-3.7(m，8H)，5.32(m，2H)，6.51(s，1H)，7.69(s，1H)，12.7(br s，1H)。
步骤E：N-甲基-2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺的制备
                                                                    
将2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-4-噻唑羧酸(200mg，0.5mmol)(即实施例30，步骤D的产物)悬浮于5mL无水二氯甲烷中，并用三乙胺(150μl，1.08mmol)处理得到匀质溶液。向该反应混合物中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，210mg，0.55mmol)，然后加入(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(106mg，0.60mmol)(即实施例6，步骤A的产物)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，使其通过用5mL20％柠檬酸水溶液预处理的Varian Chem ElutTM CE1010柱。用三个柱体积的二氯甲烷洗脱，浓缩，并经硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯洗脱，得到223mg为本发明的化合物的标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.7-2.1(m，4H)，2.32(s，3H)，2.27和2.80(两个s，3H)，3.4-3.8(m，8H)，4.98(m，2H)，5-65-6.05(m，1H)，6.34(s，1H)，7.1-7.3(m，5H)。
实施例31
N-甲基-2-[1，2，3，6-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物218)和N-甲基-2-[1，2，3，4-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物315)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-溴-4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                        
将1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯(3.4g，10mmol)(即实施例30，步骤A的产物)、N-溴琥珀酰亚胺(1.96g，11mmol)和2，2′-偶氮双异丁腈(AIBN，40mg，0.24mmol)在40mL四氯化碳中的混合物回流1小时。然后将反应混合物冷却、过滤、真空浓缩，经硅胶中压色谱纯化，使用在1-氯丁烷中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱液，得到1.9g标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，1.46(s，9H)，2.3-2.5(m，4H)，3.35(m，2H)，4.05(m，2H)，4.2(m，2H)，4.41(q，2H)，8.20(s，1H)。
步骤B：1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-3，6-二氢-1(2H)-哌啶羧酸酯的制备
                                                                     
将1，1-二甲基乙基4-溴-4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌啶羧酸酯(1.9g，4.5mmol)(即实施例31，步骤A的产物)和无水碳酸钾(1.0g，7.2mmol)在20mL乙腈中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却、过滤、真空浓缩，经硅胶中压色谱纯化，使用在1-氯丁烷中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱液，得到1.1g标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H)，1.47(s，9H)，2.75(m，2H)，3.65(m，2H)，4.12(m，2H)，4.42(q，2H)，6.62(m，1H)，8.07(s，1H)。
步骤C：2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-4-噻唑羧酸乙酯一盐酸盐的制备
                                                                       
将1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-3，6-二氢-1(2H)-哌啶羧酸酯(1.1g，3.25mmol)(即实施例31，步骤B的产物)在50mL二氯甲烷中的混合物用10mL 2M HCl在乙醚中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩，得到1.0g标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，3H)，2.80(m，2H)，3.33(m，2H)，3.80(m，2H)，4.33(q，2H)，6.70(m，1H)，8.50(s，1H)，9.45(br s，2H)。
步骤D：2-[1，2，3，6-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-4-噻唑羧酸乙酯的制备
                                                                         
在0℃下，将5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯(1.05g，2.5mmol)(如实施例19，步骤B所述制备)溶于10mL二氯甲烷中，并加入2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-4-噻唑羧酸酯一盐酸盐(1.0g，3.3mmol)(即实施例31，步骤C的产物)和无水碳酸钾粉末(2.2g，15.9mmol)在20mL二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物暖至室温，搅拌3小时。然后向反应混合物中加入三乙胺(2mL)，并继续搅拌20分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后的残余物经真空蒸发，得到1.0g白色泡沫状物。所得泡沫状物经硅胶中压色谱纯化，使用在1-氯丁烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱，得到0.67g标题化合物，为黄色油状物，静置后固化。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，2.32(s，3H)，2.8(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，4.30(m，2H)，4.42(q，2H)，5.00(m，2H)，6.34(s，1H)，6.62(m，1H)，8.06(m，1H)。
步骤E：N-甲基-2-[1，2，3，6-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物218)和N-甲基-2-[1，2，3，4-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物315)的制备
                                                                           
将2-[1，2，3，6-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-4-噻唑羧酸乙酯(0.67g)(即实施例31，步骤D的产物)溶于10mL甲醇中，并用2mL 1N NaOH水溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入1N盐酸水溶液(2mL)。反应混合物用水稀释，所得的水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到0.61g褐色固体。将所得固体溶于25mL二氯甲烷中，并用0.5mL草酰氯和5μL N，N-二甲基甲酰胺处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩，得到褐色泡沫状物。将所得泡沫状物溶于3mL二氯甲烷中，将所得混合物逐滴加入(1R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺(350mg，1.97mmol)(即实施例6，步骤A的产物)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物中。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时，使其通过用7mL 1N盐酸水溶液预处理的Varian Chem lutTMCE1010柱。用三个柱体积的二氯甲烷洗脱，真空浓缩，经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到两种异构体化合物：
124mg的N-甲基-2-[1，2，3，4-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物315)，为白色泡沫状物；1H NMR(CDCl3)δ1.7-2.1(m，4H)，2.1-2.4(m，5H)，2.7-3.0(m，4H)，3.5-4.1(m，4H)，4.85-5.15(m，3H)，5.25-6.95(m，3H)，7.1-7.3(m，4H)，7.85(m，1H)，和
114mg的N-甲基-2-[1，2，3，6-四氢-1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-吡啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物218)，为白色泡沫状物；1H NMR(CDCl3)δ1.7-2.1(m，3H)，2.1-2.4(m，4H)，2.6-3.0(m，7H)，3.7-3.9(m，2H)，4.25(m，2H)，5.02(m，2H)，5.7-6.6(m，3H)，7.1-7.3(m，4H)，7.88(m，1H)。
实施例32
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺(化合物232)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                      
在0℃下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.43g，3.3mmol)和三苯基膦(1.05g，4.0mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.63mL，4.0mmol)。5分钟后，加入1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.43g，3.0mmol，如D.R.Buckle，C.J.M.Rockell，J. Chem Soc.Perkin Transaction 1 1982，2，627-630所述制备)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残余物经中压色谱(MPLC)纯化，使用在己烷中的15-40％乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.42g标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H)，1.47(s，9H)，2.13(m，4H)，2.97(m，2H)，4.19(m，2H)，4.42(q，2H)，4.69(m，1H)，8.04(s，1H)。
此外，在标题化合物之前洗脱分离出0.35g 1，1-二甲基乙基4-[5-(乙氧羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-哌啶羧酸酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H)，1.48(s，9H)，2.09(m，2H)，2.29(m，2H)，2.94(m，2H)，4.30(m，2H)，4.39(q，2H)，5.27(m，1H)，8.13(s，1H)。
步骤B：2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的制备
                                                                       
将三氟乙酸(3mL)加入1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]-1-哌啶羧酸酯(0.41g，1.3mmol)(即实施例32，步骤A的产物)中。将反应混合物搅拌45分钟。然后将反应混合物真空浓缩。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，水层用二氯甲烷萃取三次。用旋转蒸发仪除去溶剂，得到0.23g 4-哌啶基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，为油状物。该化合物的纯度足以用于后续反应。
向5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(0.23g，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的浆状物中加入草酰氯(0.20mL，1.4mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。45分钟后，将反应混合物真空浓缩，将所得的残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。然后在0℃下，将反应混合物加入4-哌啶基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.23g)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物经中压色谱(MPLC)纯化，使用在己烷中的35-60％乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.35g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H)，2.23(m，4H)，2.33(s，3H)，3.09(m，1H)，3.40(m，1H)，4.10(m，1H)，4.43(q，2H)，4.45(m，1H)，4.80(m，1H)，5.00(m，2H)，6.34(s，1H)，8.06(s，1H)。
步骤C：2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的制备
                                                                       
将2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.35g，0.82mmol)(即实施例32，步骤B的产物)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.6mL，1.6mmol)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于水中。水层用乙醚洗涤，水层用浓盐酸酸化至pH 1，用二氯甲烷萃取，然后用氯仿萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到0.27g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ2.23(m，4H)，2.33(s，3H)，3.10(m，1H)，3.41(m，1H)，4.08(m，1H)，4.45(m，1H)，4.81(m，1H)，5.02(m，2H)，6.37(s，1H)，8.13(s，1H)。
步骤D：N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的制备
                                                                      
向2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸(0.070g，0.18mmol)(即实施例32，步骤C的产物)在二氯甲烷(2mL)中的浆状物中加入草酰氯(0.05mL，0.35mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。45分钟后，将反应混合物真空浓缩，将所得的残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。然后在0℃下，将反应混合物加入(R)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(32mg，0.20mmol)和三乙胺(0.033mL，0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物经中压色谱(MPLC)纯化，使用在己烷中的35-60％乙酸乙酯作为洗脱液，得到74mg为本发明的化合物的标题产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.3(m，8H)，2.31和2.33(2s，总共3H)，2.86(m，2H)，2.81和3.01(2s，总共3H)，3.13(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98和4.07(2m，总共1H)，4.32和4.42(2m，总共1H)，4.71和4.75(2m，总共1H)，5.02(m，2H)，5.83和6.08(2m，总共1H)，6.34和6.34(s和d，总共1H)，7.30(m，4H)，8.06和8.11(2s，总共1H)。
实施例33
N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物233)的制备
步骤A：1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶羧酸酯的制备
                                                                     
根据与实施例32步骤A相似的方法，使4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，3.6mmol)与三苯基膦(1.26g，4.8mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.76mL，4.8mmol)和1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.50g，3.6mmol)反应，得到标题化合物(0.76g)，为白色固体。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.29(t，3H)，1.46(s，9H)，1.93(m，2H)，2.07(m，2H)，2.95(m，2H)，4.20(m，2H)，4.25(q，2H)，4.46(m，1H)，7.82(s，1H)，8.19(s，1H)。
步骤B：1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
                                                                      
根据与实施例32步骤B相似的方法，用三氟乙酸(4mL)将1，1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶羧酸酯(0.38g，1.2mmol)(即实施例33，步骤A的产物)脱保护，得到相应的胺(0.18g)。该胺与从5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酸(0.18g，0.88mmol)和草酰氯(0.10mL，1.15mmol)在三乙胺(0.16mL，1.15mmol)存在下形成的酰氯反应，得到0.24g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.95(m，2H)，2.24(m，2H)，2.34(s，3H)，2.90(m，1H)，3.32(m，1H)，4.13(m，1H)，4.30(q，2H)，4.37(m，1H)，4.63(m，1H)，4.99(s，2H)，6.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.92(s，1H)。
步骤C：1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备
                                                                        
根据与实施例32步骤C相似的方法，将2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(0.24g，0.58mmol)(即实施例33，步骤B的产物)用1N氢氧化钠水溶液(1.2mL，1.2mmol)水解，得到0.125g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.82(m，1H)，2.07(m，3H)，2.21(s，3H)，2.83(m，1H)，3.26(m，1H)，4.00(d，1H)，4.39(d，1H)，4.52(m，1H)，5.29(m，2H)，6.50(s，1H)，7.82和7.90(两个s，总共1H)，8.30和8.42(两个s，总共1H)。
步骤D：N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
                                                                      
根据与实施例32步骤D相似的方法，使1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.081g，0.21mmol)(即实施例33，步骤C的产物)与草酰氯(0.05mL)反应，并使所得产物与(R)-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(0.038g，0.23mmol)和三乙胺(0.038mL，0.27mmol)反应，经中压色谱纯化后得到0.073g为本发明的化合物的标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.3(m，8H)，2.33和2.34(两个s，总共3H)，2.82(m，3H)，2.78和2.92(两个s，总共3H)，3.31(m，1H)，4.00(m，1H)，4.37(m，1H)，4.64(m，1H)，5.00(m，2H)，5.36和6.02(两个m，总共1H)，6.34(s，1H)，7.19(m，4H)，7.68和7.80(两个s，总共1H)，7.80和7.93(两个s，总共1H)。
根据本文以上所述方法以及本领域已知的方法，可制备以下表1A至10中的化合物。下表中使用以下缩写：t是指叔，s是指仲，n是指正，i是指异，c是指环，Ac是指乙酰基，Me是指甲基，Et是指乙基，Pr是指丙基。i-Pr是指异丙基，c-Pr是指环丙基，Bu是指丁基，Pen是指戊基，Hex是指己基，CN是指氰基.断线(-)表示无取代基。
本发明包括但不限于以下例示性种类：
表1A
Figure A20068002710001291
Figure A20068002710001301
Figure A20068002710001311
Figure A20068002710001321
表1B
Figure A20068002710001332
Figure A20068002710001341
Figure A20068002710001351
表1C
Figure A20068002710001361
Figure A20068002710001371
Figure A20068002710001381
Figure A20068002710001391
Figure A20068002710001401
Figure A20068002710001411
Figure A20068002710001421
表1D
Figure A20068002710001441
Figure A20068002710001451
Figure A20068002710001461
Figure A20068002710001471
Figure A20068002710001481
表2A
Figure A20068002710001482
Figure A20068002710001491
表2B
Figure A20068002710001521
Figure A20068002710001531
表2C
Figure A20068002710001541
Figure A20068002710001551
Figure A20068002710001561
表3A
Figure A20068002710001562
Figure A20068002710001571
表3B
Figure A20068002710001572
Figure A20068002710001581
表3C
Figure A20068002710001582
Figure A20068002710001591
表4 *
Figure A20068002710001601
Figure A20068002710001611
Figure A20068002710001621
Figure A20068002710001631
Figure A20068002710001661
注释：
*若非另外说明，R 5 、R 10 、R 15 、(R 16 ) m 、R 16a 、Q a 、(R 8 ) m 和(R 9 ) j 在表4的化合物中的定义如实施 方案50所示。
表5
Figure A20068002710001691
表6A
Figure A20068002710001701
Figure A20068002710001711
表6B
Figure A20068002710001712
Figure A20068002710001721
Figure A20068002710001731
表6C
Figure A20068002710001741
Figure A20068002710001761
表7A
Figure A20068002710001762
Figure A20068002710001781
表7B
Figure A20068002710001782
Figure A20068002710001791
Figure A20068002710001801
表7C
Figure A20068002710001811
表8A
Figure A20068002710001832
Figure A20068002710001841
Figure A20068002710001851
表8B
Figure A20068002710001852
Figure A20068002710001861
Figure A20068002710001871
表8C
Figure A20068002710001881
Figure A20068002710001891
表9A
Figure A20068002710001901
Figure A20068002710001911
Figure A20068002710001921
表9B
Figure A20068002710001922
Figure A20068002710001931
Figure A20068002710001941
表9C
Figure A20068002710001951
表10
Figure A20068002710001971
Figure A20068002710001981
Figure A20068002710001991
Figure A20068002710002001
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注释：
*R2是H。
**R3a是H。
制剂/效用
本发明的化合物一般将作为于组合物即制剂中的与作为载体的选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的至少一种其它组分一起的杀真菌活性成分使用。选择该制剂或组合物组分使之与活性成分的物理性质、施用方式和环境因素如土壤类型、湿度和温度相容。
有用的制剂包括液体和固体组合物。液体组合物包括溶液剂(包括可乳化的浓缩物)、混悬剂、乳剂(包括微乳和/或悬乳(suspoemulsion))等，它们可以任选被浓缩成凝胶。含水液体组合物的一般类型是可溶性浓缩物、混悬浓缩物、胶囊混悬剂、浓缩乳剂、微乳和悬乳。非水成液体组合物的一般类型是可乳化的浓缩物、可微乳化浓缩物、可分散浓缩物和油分散体。
固体组合物的一般类型是如药粉(dust)、散剂、颗粒剂、小丸、丸剂、锭剂、片剂、填充膜剂(包括种衣)等，它们可以是水分散性的(“可湿性的”)或水溶性的。从成膜溶液或可流动混悬剂形成的膜和包衣用于种子处理特别有用。可以将活性成分(微)胶囊化并进一步形成混悬剂或固体制剂；或者可以将有效成分的整个制剂胶囊化(或“包衣”)。胶囊化可以控制或延迟活性成分的释放。可乳化颗粒剂结合了可乳化的浓缩物制剂和干燥颗粒制剂的优点。高浓度组合物主要用作用于进一步制剂的中间体。
可喷雾制剂可以在喷雾前在适宜的介质中分散。这些液体和固体制剂通常配制为可容易地在喷雾介质如水中稀释。喷雾体积为每公顷约一至几千升，但更通常的范围为每公顷十至几百升。可喷雾制剂可与水或另一种适合于通过空中或地面施用用于叶片处理或施用于植物生长介质中的介质在槽中混合。可将液体和干燥制剂直接按剂量加入滴灌系统中或在种植时按剂量加入犁沟中。可将液体和固体制剂可作为拌种剂(seed treatment))在种植前施用于植物种子上以通过内吸性摄入来保护发育中的根和植物的其它地下部分和/或叶片。
所述制剂通常含有有效量的活性成分、稀释剂和表面活性剂，大约的范围如下，它们的总和为100重量％。
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固体稀释剂包括例如粘土如膨润土、蒙脱石、凹凸棒石和高岭土、石膏、纤维素、二氧化钛、氧化锌、淀粉、糊精、糖(如乳糖、蔗糖)、硅胶、滑石、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸氢钠、硫酸钠。典型固体稀释剂的描述参见Watkins等，Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers，2nd Ed.Dorland Books，Caldwell，New Jersey。
液体稀释剂包括例如水、N，N-二甲基烷酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)、柠檬烯、二甲亚砜、N-烷基吡咯烷酮(如N-甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、石蜡(如白矿物油、正构石蜡、异构石蜡)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯、山梨糖醇、三醋精、芳烃、去芳化脂族烃、烷基苯、烷基萘、酮例如环己酮、2-庚酮、异佛乐酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮、乙酸酯如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三酯和乙酸异冰片酯、其它酯例如烷基化乳酸酯、二元酯和γ-丁内酯，以及可以是直链、支链、饱和或不饱和的醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、异癸醇、异十八醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三醇、油醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇和苄醇。液体稀释剂还包括饱和和不饱和脂肪酸(通常C6-C22)的甘油酯例如植物种子和水果油(如橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米(玉黍蜀)油、花生油、葵花油、葡萄子油、红花油、棉籽油、大豆油、油菜籽油、椰油和棕榈仁油)、动物源脂肪(如牛脂、猪脂、猪油、鳕鱼肝油、鱼油)及其混合物。液体稀释剂还包括烷基化(如甲基化、乙基化、丁基化)脂肪酸，其中所述脂肪酸可通过来自植物和动物来源的甘油酯的水解获得，并可通过蒸馏纯化。典型液体稀释剂在Marsden，Solvents Guide，2nd Ed.Interscience，New York，1950中有描述。
本发明的固体和液体组合物通常包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可分为非离子、阴离子或阳离子表面活性剂。可用于本发明的组合物的非离子表面活性剂包括但不限于：醇烷氧基化物如基于(可以是直链或支链的)天然醇和合成醇的醇烷氧基化物以及从醇和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、烷醇酰胺和乙氧基化烷醇酰胺；烷氧基化甘油三酯如乙氧基化大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基酚烷氧基化物如辛基酚乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、二壬基酚乙氧基化物和十二烷基酚乙氧基化物(从酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备)；从环氧乙烷或环氧丙烷制备的嵌段聚合物以及其中末端嵌段从环氧丙氧制备的反向嵌段聚合物；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酸酯和油；乙氧基化甲基酯；乙氧基化三苯乙烯基酚(包括从环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备的酚)；脂肪酸酯、甘油酯、羊毛脂系衍生物、聚乙氧基化酯如聚乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯和聚乙氧基化甘油脂肪酸酯；其它脱水山梨糖醇衍生物如脱水山梨糖醇酯；聚合物表面活性剂如随机共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳形共聚物和星形共聚物；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；硅酮系表面活性剂；和糖衍生物如蔗糖酯、烷基聚糖苷和烷基聚多糖。
有用的阴离子表面活性剂包括但不限于：烷基芳基磺酸及其盐；羧基化醇或烷基酚乙氧基化物；二苯基磺酸盐衍生物；木质素和木质素衍生物如木质素磺酸盐；马来酸或琥珀酸或其酸酐；油酸磺酸盐；磷酸酯如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基酚烷氧基化物的磷酸酯、苯乙烯基酚乙氧基化物的磷酸酯；蛋白质系表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基酚醚硫酸盐；油和脂肪酸的硫酸盐和磺酸盐；乙氧基化烷基酚的硫酸盐和磺酸盐；醇的硫酸盐；乙氧基化醇的硫酸盐；胺和酰胺的磺酸盐如N，N-烷基牛磺酸盐；苯、枯烯、甲苯、二甲苯和十二烷基苯以及十三烷基苯的磺酸盐；缩合萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；分馏石油的磺酸盐；磺基琥珀酰胺酸盐；磺基琥珀酸盐及其衍生物如二烷基磺基琥珀酸盐。
有用的阳离子表面活性剂包括但不限于酰胺和乙氧基化酰胺；胺如N-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺，乙氧基化胺、乙氧基化二胺、丙氧基化胺(从胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物制备)；胺盐如胺乙酸盐和二胺盐；季铵盐如季盐、乙氧基化季盐和二季盐；胺氧化物如烷基二甲基胺氧化物和双-(2-羟基乙基)-烷基胺氧化物。
还可用于本发明的组合物的是非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂的混合物或非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的混合物。非离子、阴离子和阳离子表面活性剂及推荐的它们的应用公开于多种公开参考文献中，所述文献包括McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents，annual American and International Editions，McCutcheon’s Division，TheManufacturing Confectioner Publishing Co.出版；Sisely和Wood，Encyclopedia of Surface Active Agents，Chemical Publ.Co.Inc.New York，1964；以及A.S.Davidson和B.Milwidsky，Synthetic Detergents，SeventhEdition，John Wiley and Sons，New York，1987。
本发明的组合物还可以含有本领域技术人员已知为制剂助剂的制剂辅剂和添加剂。这些制剂辅剂和添加剂可能控制：pH(缓冲剂)、加工过程中的泡沫(消泡剂，如聚有机硅氧烷(如
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416))、活性成分的沉降(助悬剂)、粘度(触变增稠剂)、容器内微生物生长(抗微生物剂)、产品冷冻(防冻剂)、颜色(染料/色素分散剂(如Colorant Red)、洗掉(成膜剂或粘着剂)、蒸发(蒸发抑制剂)和其它制剂属性。成膜剂包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蜂蜡。制剂辅剂和添加剂的实例包括McCutcheon’s Volume 2：Functional Materials，annualInternational and North American editions，McCutcheon’s Division，TheManufacturing Confectioner Publishing Co.出版；以及PCT公开申请WO03/024222中列举的那些。
显然，与式1的化合物有关的本发明的组合物的范围、与具有对应于只是其中R1是4-氟苯基的式1的式的化合物有关的本发明的组合物的范围以及与化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺有关的本发明的组合物的范围一起对应于具有以上所述对应于其中条件(a)和条件(c)都不存在(即仅条件(b)有效)的式1的式的化合物的组合物的范围。
式1的化合物(或具有对应于只是R1是4-氟苯基的式1的式的化合物或化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺，随情况而定)和任何其它活性成分通常通过将活性成分溶于溶剂中或者通过在液体或干燥稀释剂中研磨来引入本发明的组合物中。可以通过将成分简单地混合来制备包括可乳化的浓缩物在内的溶液剂。如果欲用作可乳化的浓缩物的液体组合物的溶剂是可与水混溶的，则通常加入乳化剂以使含活性物质的溶剂在用水稀释时乳化。粒径不高于2000μm的活性成分的浆液可使用介质研磨机进行湿研磨以获得平均粒径低于3μm的颗粒。含水浆液可制备为悬浮液浓缩物成品(参见例如U.S.3,060,084)或进一步通过喷雾干燥加工形成水分散性颗粒。干燥制剂通常需要干燥研磨加工，产生平均粒径为2-10μm的颗粒。可以通过混合以及通常在锤磨机或流体能量磨中研磨来制备药粉和散剂。颗粒剂和丸剂可以通过将活性物质喷洒在预制成的颗粒载体上或者通过团聚技术来制备。参见Browning，“Agglomeration”，ChemicalEngineering，December 4，1967，pp 147-48、Perry’s Chemical Engineer’sHandbook，4th Ed.McGraw-Hill，New York，1963，第8-57页及其后内容，以及WO 91/13546。丸剂的制备如U.S.4,172,714中所描述。水分散性和水溶性颗粒剂可以根据U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE3,246,493所教导而制备。片剂可以根据U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030所教导而制备。膜剂可以根据GB 2,095,558和U.S.3,299,566所教导而制备。
有关配制技术的更多信息，参见T.S.Woods，“The Formulator’sToolbox-Product Forms for Modern Agriculture”，Pesticide Chemistry andBioscience，The Food-Environment Challenge、T.Brooks和T.R.Roberts，Eds.Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，1999，pp.120-133。另外参见U.S.3,235,361，第6栏第16行至第7栏第19行及实施例10-41；U.S.3,309,192，第5栏第43行至第7栏第62行及实施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2,891,855，第3栏第66行至第5栏第17行及实施例1-4；Klingman，Weed Control as a Science，John Wiley and Sons，Inc.New York，1961，pp 81-96；以及Hance等，Weed Control Handbook，8th Ed.BlackwellScientific Publications，Oxford，1989；以及Developments in formulationtechnology，PJB Publications，Richmond，UK，2000。
在以下实施例中，所有的百分比都是重量百分比，所有的制剂都以常规方法制备。化合物编号是指索引表A中的化合物。
实施例A
高浓度浓缩物
化合物1                             98.5％
硅补强剂                            0.5％
合成无定形细硅胶                    1.0％
实施例B
可湿性散剂
化合物1                                    65.0％
十二烷基酚聚乙二醇醚                       2.0％
木质素磺酸钠                               4.0％
硅铝酸钠                                   6.0％
蒙脱石(煅烧)                               23.0％
实施例C
颗粒剂
化合物1                                    10.0％
凹凸棒石颗粒(低挥发性物质，0.71/0.30mm；   90.0％
U.S.S.No.25-50筛)
实施例D
含水混悬剂
化合物1                                     25.0％
水合凹凸棒石                                3.0％
木质素磺酸钙粗品                            10.0％
磷酸二氢钠                                  0.5％
水                                          61.5％
实施例E
挤出丸剂
化合物1                                     25.0％
无水硫酸钠                                  10.0％
木质素磺酸钙粗品                            5.0％
烷基萘磺酸钠                                1.0％
钙/镁膨润土                                 59.0％
实施例F
微乳
化合物1                           1.0％
三乙酸甘油酯                      30.0％
C8-C10烷基聚糖苷                  30.0％
单油酸甘油酯                      19.0％
水                                20.0％
实施例G
可乳化的浓缩物
化合物1                           10.0％
C8-C10脂肪酸甲酯                  70.0％
聚氧乙烯聚山梨糖醇六油酸酯        20.0％
可乳化的浓缩物制剂是特别适合于本发明的仅在高于室温几度的温度下就软化的无定形固体化合物(如化合物149)的组合物。虽然多种水混溶性溶剂和表面活性剂可用于这些可乳化的浓缩物制剂中，但是甘油酯如辛酸甘油三酯作为溶剂以及聚乙二醇(peg)醇酸树脂和乙氧基化山梨糖醇酯的混合物作为表面活性剂特别好。使用这些成分，可乳化的浓缩物可通过将乙氧基化山梨糖醇酯加入辛酸甘油三酯溶剂中，然后将机械搅拌的混合物加热至约50℃来制备。将式1的化合物加入该混合物中，将该混合物剧烈搅拌直至式1的化合物完全溶解。停止加热，加入醇酸peg树脂，并将该混合物搅拌直至液体冷却至室温。实施例H例示了所述配制的组合物。该制剂治疗葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病高度有效。
实施例H
可乳化的浓缩物
化合物149                                    10.0％
辛酸甘油三酯                                 70.0％
乙氧基化聚山梨糖醇酯                         12.0％
醇酸peg树脂                                  8.0％
本发明的化合物可用作植物疾病防治剂。因此，本发明进一步包括用于防治由真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向要保护的植物或其部分或向要保护的植物种子或幼苗施用有效量的本发明的化合物或含有所述化合物的杀真菌组合物。本发明的化合物和/或组合物提供防治由担子菌纲、子囊菌纲、卯菌纲和半知菌纲的广谱真菌植物病原体引起的疾病。它们可有效防治广谱的植物疾病，特别是观赏植物、草皮、蔬菜、大田作物、谷物以及水果作物的叶片病原体。这些病原体包括：卵菌纲病原体，包括疫霉菌(Phytophthora)病，所述疫霉菌例如马铃薯晚疫病菌(phytophthora infestans)、大豆疫霉菌(Phytophthoramegasperma)、寄生疫霉菌(Phytophthora parasitica)、肉桂疫霉菌(Phytophthora cinnamoni)、辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)；腐霉菌(Pythium)病，所述腐霉菌例如瓜果腐霉菌(Pythium aphanidermatum)；以及霜霉菌科疾病，所述霜霉菌科例如葡萄霜霉菌(Plasmopara viticola)、玉米霜霉属(Peronospora spp.)(包括烟草霜霉菌(Peronospora tabacina)和霜霉菌(Peronospora parasitica))、假霜霉菌属(Pseudoperonosporaspp.)(包括黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis))和莴苣盘梗霉菌(Bremia lactucae)；子囊菌纲，包括链格孢菌(Alternaria)病，所述链格孢菌例如茄链格孢菌(Alternaria solani)和芸苔链格孢菌(Alternariabrassicae)；球座菌属(Guignardia)病，所述球座菌属例如葡萄球座菌(Guignardia bidwell)；黑星菌(Venturia)病，所述黑星菌例如苹果黑星菌(Venturia inaequalis)；壳针孢属(Septoria)病，所述壳针孢属例如小麦颖枯壳针孢菌(Septoria nodorum)和小麦壳针孢(Septoria tritici)；白粉病，例如白粉菌属(Erysiphe spp.)(包括小麦白粉菌(Erysiphe graminis)和蓼白粉菌(Erysiphe polygoni))、葡萄白粉菌(Uncinula necatur)、瓜类白粉菌(Sphaerotheca fuligena)和苹果白粉菌(Podosphaera leucotricha)；小麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；葡萄孢属(Botrytis)病，所述葡萄孢属例如灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)；桃褐腐菌(Moniliniafructicola)；核盘菌(Sclerotinia)病，所述核盘菌例如油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)；稻瘟病菌(Magnaporthe grisea)；葡萄蔓割病菌(Phomopsis viticola)；长蠕孢属(Helminthosporium)病，所述长蠕孢属例如小麦褐斑长蠕孢霉菌(Helminthosporium tritici repentis)；大麦网斑病菌(Pyrenophora teres)；炭疽菌病，所述炭疽菌例如小丛壳属(Glomerellaspp.)或刺盘孢属(Colletotrichum spp.)(例如禾生炭疽菌(Colletotrichumgraminicola)和西瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare))；以及禾顶囊壳菌(Gaeumannomyces graminis)；担子菌纲，包括由柄锈菌属(Puccinia spp.)(例如隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)、条锈菌(Puccinia striiformis)、大麦柄锈菌(Puccinia hordei)、禾柄锈菌(Puccinia graminis)和花生柄锈菌(Puccinia arachidis))引起的锈病；咖啡驼孢锈菌(Hemileia vastatrix)；和大豆锈菌(Phakopsora pachyrhizi)；其它病原体包括丝核菌属(Rhizoctoniaspp)(例如立枯丝核菌(Rhizoctonia solani))；镰刀菌(Fusarium)病，所述镰刀菌例如粉红镰刀菌(Fusarium roseum)、禾谷镰刀菌(Fusariumgraminearum)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)；大丽轮枝菌(Verticillium dahliae)；整齐小核菌(Sclerotium rolfsii)；大麦云纹病菌(Rynchosporium secalis)；花生黑斑菌(Cercosporidium personatum)、花生褐斑菌(Cercospora arachidicola)和甜菜褐斑菌(Cercospora beticola)；以及与这些病原体密切相关的其它属和种。
除了它们的杀真菌活性之外，所述组合物或组合还具有抗细菌活性，所述细菌例如梨火疫菌(Erwinia amylovora)；野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)；丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)；以及其它相关种。值得注意的是提供对由子囊菌纲和卵菌纲真菌引起的疾病的防治。特别值得注意的是提供对由卵菌纲真菌引起的疾病的防治。
植物疾病防治通常通过在感染之前或之后向要保护的植物部分，例如根、茎、叶片、果实、种子、根茎或球茎或向要保护的植物生长的介质(土壤或沙)中施用有效量的本发明的化合物来完成。所述化合物还可以施用于种子以保护种子和幼苗。所述化合物还可以通过施用于灌溉水来处理植物。
这些化合物的施药量可能受环境中许多因素的影响，应该在实际使用条件下确定。以低于约1g/ha至约5000g/ha的活性成分的施药量进行处理时叶片通常可得到保护。当以约0.1至约10g/kg种子的施药量处理种子时，种子和幼苗通常可得到保护。
本发明的化合物还可以与一种或多种其它杀虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、生长调节剂、化学绝育剂、化学信息素、驱虫剂、诱虫剂、信息化合物、取食刺激剂或其它生物学活性化合物混合以形成多组分杀虫剂，提供更广谱的农学保护。本发明的化合物可与之一起配制的这些农学保护剂的实例为：杀虫剂，例如阿巴克丁、高灭磷、保棉磷、联苯菊酯、噻嗪酮、虫螨威、虫螨腈、毒死蜱、甲基毒死蜱、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、(RS)氯氟氰菊酯、氯氟氰菊酯、溴氰菊酯、杀螨隆、二嗪农、除虫脲、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、乐果、呋虫胺、高氰戊菊酯、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰菊酯、氟胺氰菊酯、地虫磷(fonophos)、吡虫啉、茚虫威、异柳磷、马拉硫磷、氰氟虫腙、四聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多虫、蒙五一五、甲氧氯、甲氧苄氟菊酯、久效磷、多氟脲、草氨酰、对硫磷、对硫磷甲酯、扑灭司林、甲拌磷、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、profluthrin、pyrafluprole、啶虫丙醚、pyriprole、鱼藤酮、螺螨酯、螺甲螨酯、spirotetramat、硫丙磷、虫酰肼、七氟菊酯、特丁磷、杀虫威、噻虫嗪、硫双威、四溴菊酯、敌百虫和杀铃脲；杀真菌剂，例如噻二唑素、aldimorph、吲唑磺菌胺、阿扎康唑、腈嘧菌酯、苯霜灵、苯菌灵、苯噻菌胺、异丙基苯噻菌胺、binomial、联苯、联苯三唑醇、杀稻瘟菌素-S、波尔多液(三碱基硫酸铜)、啶酰菌胺/白克列、糠菌唑、磺嘧菌灵、丁硫丹、萎锈灵、环丙酰亚胺、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、氯苯甲醚、百菌清、乙菌利、克霉唑、氧氯化铜、铜盐如硫酸铜和氢氧化铜、氰霜唑、cyflunamid、清菌脲、环丙唑醇、嘧菌环胺、苯氟磺胺、双氯氰菌胺、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲环唑、烯酰吗啉、醚菌胺、烯唑醇、烯唑醇-M、消螨普、discostrobin、二噻农、十二环吗啉、多果定、益康唑、乙环唑、敌瘟磷、氟环唑、噻唑菌胺、乙菌定、氯唑灵(ethridiazole)、噁唑酮菌、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、fencaramid、甲呋酰胺、环酰菌胺、氰菌胺、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、醋酸三苯锡、毒菌锡、福美铁、ferfurazoate、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟联苯菌、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、氟喹唑、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、磺菌胺、粉唑醇、灭菌丹、藻菌磷、麦穗宁、呋霜灵、呋吡唑灵、己唑醇、土菌消、双胍辛胺、烯菌灵、亚胺唑、培福朗、iodicarb、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、异丙菌胺、异康唑、稻瘟灵、春日霉素、苯氧菊酯、代森锰锌、双炔酰菌胺、代森锰、mapanipyrin、高效甲霜灵、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、磺菌威、代森联、苯氧菌胺、嘧菌胺、代森联、苯菌酮、咪康唑、腈菌唑、田安甲胂铁(甲基胂酸铁)、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、甲呋酰胺、肟醚菌胺、噁霜灵、奥索利酸、噁咪唑、氧化萎锈灵、多效唑、配那唑、戊菌隆、吡噻菌胺、perfurazoate、膦酸、四氯苯酞、picobenzamid、啶氧菌酯、多氧菌素、烯丙苯噻唑、丙氯灵、腐霉利、霜霉威、盐酸霜霉威、丙环唑、丙森锌、丙氧喹啉、丙硫菌唑、唑菌胺酯、定菌磷(pryazophos)、啶斑肟、二甲嘧菌胺、啶斑肟、硝吡咯菌素(pyrolnitrine)、咯喹酮、唑喹菌酮、喹氧灵、五氯硝苯、silthiofam、硅氟唑、螺噁茂胺、链霉素、硫、戊唑醇、techrazene、酞枯酸、四氯硝基苯、氟醚唑、噻苯哒唑、噻氟菌胺、硫芬酯、甲基硫菌灵、福美双、噻酰菌胺、甲基托氯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、嘧菌醇、咪唑嗪、克啉菌、trimoprhamide、三环唑、肟菌酯、嗪氨灵、灭菌唑、烯效唑、有效霉素、伐菌唑灵、乙硫锌、福美锌和苯酰菌胺；杀线虫剂，例如涕灭砜威和苯线磷；杀细菌剂，例如链霉素；杀螨剂，例如阿米曲士、灭螨猛、乙酯杀螨醇、三环锡、开乐散、除螨灵、乙螨唑、喹螨醚、苯丁锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、快螨特、哒螨灵和吡螨胺；和生物制剂，例如苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、苏云金芽孢杆菌δ内毒素、杆状病毒以及昆虫致病细菌、病毒和真菌。以上列出的各种可商购获得的化合物可以在The Pesticide Manual，Twelfth Edition，C.D.S.Thomlin，ed.British Crop Protection Council，2000中找到。对于其中使用这些不同混合配对体中的一种或多种的实施方案而言，这些不同混合配对体(总计重量)与式1的化合物的重量比通常为约1∶100至约3000∶1。值得注意的是约1∶30至约300∶1(例如约1∶1至约30∶1的比例)的重量比。显然，包含这些额外的组分可能使所防治的疾病的范围超过单独由式1的化合物防治的疾病范围。
值得注意的是式1的化合物、具有对应于只是R1是4-氟苯基的式1的式的化合物和/或化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺与至少一种其它杀真菌剂的组合。特别值得注意的是其中所述其它杀真菌剂与至少一种其它杀真菌剂具有不同作用位点的这些组合物。特别值得注意的是其中除了式1的化合物(或具有对应于只是R1是4-氟苯基的式1的式的化合物或化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺，随情况而定)之外还包含至少一种选自以下的化合物的组合物：
(1)亚烷基双(二硫代氨基甲酸盐)杀真菌剂；
(2)清菌脲；
(3)苯基酰胺杀真菌剂；
(4)嘧啶酮杀真菌剂；
(5)百菌清；
(6)作用于真菌线粒体呼吸电子转移位点复合体II的酰胺类；
(7)喹氧灵；
(8)苯菌酮；
(9)环氟菌胺；
(10)嘧菌环胺；
(11)铜化合物；
(12)邻苯二甲酰亚胺杀真菌剂；
(13)藻菌磷；
(14)苯并咪唑杀真菌剂；
(15)氰霜唑；
(16)氟啶胺；
(17)异丙菌胺；
(18)霜霉威；
(19)有效霉素；
(20)二氯苯基二甲酰亚胺杀真菌剂；
(21)苯酰菌胺；
(22)氟吡菌胺；
(23)双炔酰菌胺；
(24)作用于磷脂生物合成和细胞壁沉积的羧酸酰胺类；
(25)烯酰吗啉；
(26)非DMI甾醇生物合成抑制剂；
(27)甾醇生物合成中脱甲基酶抑制剂；
(28)bC1复合体杀真菌剂；和
式(1)至(285)的化合物的农学合适的盐。
嘧啶酮杀真菌剂(第(4)组)
嘧啶酮杀真菌剂包括式47的化合物
Figure A20068002710002451
其中
M形成稠合的苯基、噻吩或吡啶环；
R11是C1-C6烷基；
R12是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R13是卤素；且
R14是氢或卤素。
嘧啶酮杀真菌剂描述于世界专利申请公开WO94/26722、美国专利6,066,638、美国专利6,245,770、美国专利6,262,058和美国专利6,277,858中。
值得注意的是选自以下的嘧啶酮杀真菌剂：
6-溴-3-丙基-2-丙氧基-4(3H)-喹唑酮，
6，8-二碘-3-丙基-2-丙氧基-4(3H)-喹唑酮，
6-碘-3-丙基-2-丙氧基-4(3H)-喹唑酮(丙氧喹啉)，
6-氯-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
7-溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-溴-2-丙氧基-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6，7-二溴-2-丙氧基-3-丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，和
3-(环丙基甲基)-6-碘-2-(丙硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
甾醇生物合成中脱甲基酶的抑制剂(27)
甾醇生物合成抑制剂通过抑制甾醇生物合成途径中的酶来控制真菌。脱甲基酶抑制性杀真菌剂在真菌甾醇生物合成途径中具有共同位点；即在真菌中甾醇的前体羊毛甾醇或24-亚甲基二氢羊毛甾醇的14位抑制脱甲基化。在该位点发挥作用的化合物通常被称为脱甲基酶抑制剂、DMI杀真菌剂或DMI。脱甲基酶有时在生化文献中也被称为其它名称，包括细胞色素P-450(14DM)。脱甲基酶描述于例如J.Biol.Chem.1992，267，13175-79和其中引用的参考文献中。DMI杀真菌剂可分为几个化学类别：唑类(包括三唑类和咪唑类)、嘧啶类、哌嗪类和吡啶类。三唑类包括阿扎康唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇(包括烯唑醇-M)、氟环唑、乙环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、配那唑、丙环唑、丙硫菌唑、唑喹菌酮、硅氟唑、丙环唑、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑和烯效唑。咪唑类包括克霉唑、氯苯甲氯咪唑、抑霉唑、异康唑、咪康唑、噁咪唑、丙氯咪和氟菌唑。嘧啶类包括氯苯嘧啶醇、氟嘧醇和嘧菌醇。哌嗪类包括嗪氨灵。吡啶类包括丁赛特和啶斑肟。生化研究表明上述所有杀真菌剂都是DMI杀真菌剂，如K.H.Kuck等在Modern SelectiveFungicides-Properties，Applications and Mechanisms of Action，H.Lyr(Ed.)，Gustav Fischer Verlag：New York，1995，205-258中所述。
bC 1 复合体杀真菌剂(28)
已知甲氧基丙烯酸酯类(Strobilurin)杀真菌剂例如氟嘧菌酯、、肟醚菌、啶氧菌酯、唑菌胺酯和肟菌酯的杀真菌作用方式为抑制线粒体呼吸链中的bC1复合体(Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，1328-1349)。其它甲氧基丙烯酸酯类杀真菌剂包括(2E)-2-(2-[[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基]苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺、(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-(2-[[([(1E)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-亚乙基]氨基)氧基]甲基]苯基)乙酰胺、(2E)-2-甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-[2-[(E)-([1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亚氨基)甲基]苯基)乙酰胺。其它抑制线粒体呼吸链中bC1复合体的化合物包括噁唑酮菌和咪唑菌酮。在生化文献中bC1复合体有时也被称为其它名称，包括电子转移链的复合体III和辅酶Q-H2：细胞色素c氧化还原酶。用酶委员会(Enzyme Commission)编号EC1.10.2.2来特殊标识其。bC1复合体描述于例如J.Biol.Chem.1989，264，14543-48；Methods Enzymol.1986，126，253-71及其中引用的文献中。
其它组的杀真菌剂
亚烷基双(二硫代氨基甲酸盐)类(1)包括例如代森锰锌、代森锰、丙森锌和乙硫锌等化合物。
苯基酰胺类(3)包括例如甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵和噁霜灵等化合物。
甲酰胺类(6)包括例如白克列、萎锈灵、甲呋酰胺、氟酰胺、福拉比、灭锈胺、氧化萎锈灵、噻氟菌胺、吡噻菌胺和N-[2-(1，3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(PCT专利申请公开WO2003/010149)等化合物，已知它们通过破坏电子呼吸转运链中的复合体II(琥珀酸脱氢酶)来抑制线粒体功能。
铜化合物(11)包括例如氯氧化铜、硫酸铜和氢氧化铜等化合物，其还包括例如波尔多液(三碱基硫酸铜)等组合物。
邻苯二甲酰亚胺类(12)包括例如灭菌丹和克菌丹等化合物。
苯并咪唑类杀真菌剂(14)包括苯菌灵和多菌灵。
二氯苯基二甲酰亚胺类杀真菌剂(20)包括乙菌利、菌核利、异菌脲、氯苯咪菌酮、甲菌利、腐霉利和伐菌唑灵。
非DMI甾醇生物合成抑制剂(26)包括吗啉和哌啶杀真菌剂。吗啉和哌啶是甾醇生物合成抑制剂，已证明其在甾醇生物合成途径中抑制在由DMI甾醇生物合成(27)的抑制点之后的步骤。吗啉包括aldimorph、十二环吗啉、丁苯吗啉、克啉菌和trimorphamide。哌啶包括苯锈啶。
显然，与式1化合物有关的本发明的防治植物疾病的方法的范围、与具有对应于只是其中R1是4-氟苯基的式1的式的化合物有关的本发明的防治植物疾病的方法的范围以及与化合物2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺有关的本发明的防治植物疾病的方法的范围一起对应于具有以上所述对应于其中条件(a)和条件(c)都不存在(即仅条件(b)有效)的式1的式的化合物的防治植物疾病的方法的范围。值得注意的是其中由卵菌纲真菌植物病原体引起的植物疾病得到防治的那些方法。
植物疾病防治通常通过在感染之前或之后向要保护的植物部分，例如根、茎、叶片、果实、种子、根茎或球茎或向要保护的植物生长的介质(土壤或沙)中施用有效量的本发明的化合物来完成。还可以将所述化合物施用于种子以保护种子和幼苗。
这些化合物的施药量可能受环境中许多因素的影响，应该在实际使用条件下确定。以低于约1g/ha至约5000g/ha的活性成分的施药量进行处理时叶片通过长可得到保护。当以约0.1至约10g/kg种子的施药量处理种子时，种子和幼苗通常可得到保护。
以下测试证明本发明的化合物对具体病原体的防治效果。但是，所述化合物提供的病原防治保护却不仅限于这些种类。对化合物的描述参见索引表A和B。下面的索引表中使用以下缩写：t是指叔，s是指仲，Ph是指苯基。立体中心根据顺序规则系统标记为R(右旋)和S(左旋)。缩写“Ex.”代表“实施例”，其后的数字表示化合物在哪个实施例中制备。索引表A和B列出了通过向分子中加入H+(分子量为1)而形成的丰度最高的同位素母体离子(M+1)的分子量，其通过质谱使用大气压化学离子化(AP+)测得。
索引表A
Figure A20068002710002491
Figure A20068002710002501
Figure A20068002710002511
Figure A20068002710002521
Figure A20068002710002541
Figure A20068002710002551
Figure A20068002710002581
Figure A20068002710002591
Figure A20068002710002601
注释：
(*)除非另外指出，R3a是H。
(a)其中R3a是5-Cl。
(b)反式和顺式的混合物。
(c)反式和顺式的混合物。
(d)R3a是CH3。
(e)含有40％的3-叔丁基-5-三氟甲基-吡唑-1-基异构体。
(F)HCl盐。
(g)顺式和反式的混合物。
(h)含有其对映体的外消旋混合物。
(aa)1，2，3，4-四氢-4-萘酚-1-基甲基氨基甲酸酯是指
Figure A20068002710002602
索引表B
Figure A20068002710002603
Figure A20068002710002611
Figure A20068002710002621
注释：
(i)在与含有X的哌嗪环的C(＝W1)连接合的氮原子相邻的碳原子上具有2，6-二甲基取代。
(j)在与含有X的哌嗪环的C(＝W1)连接合的氮原子相邻的碳原子之一上具有2-甲基取代。
(k)含有X的环包含一个碳碳双键，因此是1，2，3，4-四氢吡啶环。
(1)在含有X的哌啶环的2位和6位之间(在与氮原子相邻的碳原子上)具有亚乙基桥(以形成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环系统)。
本发明的生物学实施例
制备用于测试A-E的测试悬浮液的一般实验方案：
首先将测试化合物以等于终体积3％的量溶于丙酮中，然后以期望的浓度(ppm)悬浮于含有250ppm的表面活性剂014(多元醇酯)的丙酮和纯水(体积50/50的混合物)中。然后将所得的测试悬浮液用于测试A-E中。将200ppm的测试悬浮液喷洒在测试植物上直至形成径流(run-off)，这相当于500g/ha的施药量。
测试A
将测试悬浮液喷洒在黄瓜幼苗上直至形成径流。第二天，给幼苗接种黄瓜霜霉病菌(黄瓜霜霉病的致病物)的孢子悬浮液，并在饱和气氛中在20℃下培养24小时，然后转移至生长室内，在20℃下生长6天，然后进行疾病评级。
测试B
给葡萄幼苗接种葡萄霜霉菌(葡萄霜霉病的致病物)的孢子悬浮液，并在饱和气氛中在20℃下培养24小时。短暂干燥之后，将测试悬浮液喷洒在葡萄幼苗上直至形成径流，然后转移至生长室内，在20℃下生长5天，然后将测试单元放回饱和气氛中，在20℃下培养24小时。移出后进行疾病评级。
测试C
将测试悬浮液喷洒在西红柿幼苗上直至形成径流。第二天，给幼苗接种马铃薯晚疫霉菌(马铃薯晚疫病的致病物)的孢子悬浮液，并在饱和气氛中在20℃下培养24小时，然后转移至生长室内，在20℃下生长5天，然后进行疾病评级。
测试D
给西红柿幼苗接种马铃薯晚疫病菌(马铃薯晚疫病的致病物)的孢子悬浮液，并在饱和气氛中在20℃下培养17小时。短暂干燥之后，将测试悬浮液喷洒在西红柿幼苗上直至形成径流，然后转移至生长室内，在20℃下生长4天，然后进行疾病评级。
测试E
将测试悬浮液喷洒在小麦幼苗上直至形成径流。第二天，给幼苗接种小麦白粉菌(小麦白粉病的致病物)的孢子悬浮液，并在生长室内在20℃下生长7天，然后进行疾病评级。
除测试A-E之外，还将化合物喷洒在治疗后24小时用灰葡萄孢菌接种的西红柿植物上，并在治疗后24小时给两组单独的小麦植物接种隐匿柄锈菌或小麦颖枯壳针孢菌。在这些测试条件下所测试的化合物针对这些病原体无效。
制备用于测试F的测试悬浮液的一般实验方案：
首先将测试化合物以等于终体积4％的量溶于二甲亚砜(DMSO)中，然后以期望的浓度(ppm)悬浮于丙酮和纯水(体积30/70的混合物)。然后将所得的测试悬浮液用于测试F中。将250ppm的测试悬浮液喷洒在测试植物上，这相当于250g/ha的施药量。
测试F
将测试悬浮液喷洒在黄瓜幼苗上。第二天，给幼苗接种黄瓜霜霉病菌(黄瓜霜霉病菌病的致病物)的孢子悬浮液，并在饱和气氛中在20℃下培养24小时，然后转移至生长室内，在20℃下生长6天，然后进行疾病评级。
测试A-F的结果在表A中给出。在该表中，评级得分为100表示100％疾病控制，评级得分为0表示没有疾病控制(相对于对照)。断线(-)表示没有测试结果。
表A
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
1             0        20       56       -        0        -
2             100      67       96       -        50       86
3             0        53       0        -        21       -
4             0        14       0        -        21       -
5             0        0        33       -        0        -
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
6             0        28       0        -        41       -
7             0        0        0        -        0        -
8             99       31       29       -        0        93
9             82       28       0        -        0        -
10            0        20       0        -        0        95
11            0        31       91       -        0        97
12            0        6        0        -        0        -
13            0        0        0        -        0        -
14            0        6        0        -        0        -
15            100      76       98       -        0        99
16            100      95       100      -        0        99
17            0        4        0        -        79       -
18            100      80       100      -        0        96
19            100      99       100      -        0        -
20            100      0        93       -        0        99
21            100      99       99       -        21       100
22            93       20       31       -        21       -
23            90       6        29       -        86       -
24            100      100      100      -        21       -
25            97       61       62       -        0        -
26            97       17       90       -        0        -
27            100      8        99       -        0        92
28            99       5        31       -        0        -
29            100      33       98       -        0        47
30            0        0        0        -        0        -
31            0        0        0        -        0        -
32            87       0        95       -        0        93
33            96       51       91       -        29       -
34            85       48       31       -        0        -
35            88       66       93       -        0        97
36            100      99       100      -        91       95
37            85       23       80       -        87       -
38            0        45       0        -        55       43
39            100      100      100      -        85       100
40            98       76       60       -        0        -
41            100      94       100      -        0        82
42            99       31       100      -        21       -
43            100      83       100      -        21       -
44            97       57       98       -        21       0
45            95       70       98       -        0        -
化合物编号    测试A    测试B    测式C    测试D    测试E    测试F
46*           -        0        0        0        0        -
47            100      100      100      -        96       100
48            0        6        29       -        49       39
49            97       83       67       -        85       -
50            -        55       100      99       0        100
51            -        20       100      96       0        100
52            -        20       100      74       0        96
53            -        20       100      89       0        -
54            -        11       100      69       0        50
55            -        7        100      92       0        47
56            -        31       93       0        0        -
57            -        100      100      94       50       99
58            -        100      100      94       0        100
59            -        84       98       63       21       93
60            -        95       93       42       67       47
61            -        2        69       0        0        -
62            -        92       92       24       29       43
63            -        100      100      93       0        99
64            -        100      100      95       92       93
65            -        92       100      100      0        100
66            -        2        54       42       0        -
67            -        10       68       0        0        99
68            -        47       100      16       0        95
69            -        88       100      0        29       100
70            -        100      100      100      0        -
71            -        34       74       0        0        -
72            -        1        91       66       0        -
73            -        2        75       9        0        -
74            -        27       99       92       0        -
75            -        16       100      72       0        0
76            -        0        79       0        0        -
77            -        100      100      100      88       50
78            -        100      78       46       0        -
79            -        82       77       0        0        -
80            -        99       100      70       29       49
81            -        100      100      100      0        50
82            -        100      97       53       55       93
83            -        14       31       0        0        -
84            -        41       44       0        0        -
85            -        99       99       93       2        -
化合物编号   测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
86           -        99       99       100      0        86
87           -        79       88       8        0        100
88           -        43       33       0        0        -
89           -        100      99       99       43       93
90           -        17       26       9        0        -
91           -        16       99       79       0        -
92           -        83       100      100      0        100
93           -        9        26       0        0        -
94           -        0        100      100      0        93
95           -        0        100      83       0        97
96           -        98       100      49       0        -
97           -        53       86       0        0        -
98           -        0        84       0        0        -
99           -        97       100      99       0        -
100          -        94       100      99       0        -
101          -        0        70       8        0        -
102          -        100      99       -        0        -
103          -        100      71       -        79       -
104          -        100      87       -        0        -
105          -        96       00       -        0        -
106          -        0        24       -        0        -
107          -        99       100      -        0        -
108          -        99       100      -        0        -
109          -        99       99       -        94       -
110          -        100      100      -        50       -
111          -        96       99       37       98       -
112          -        93       100      99       95       -
113          -        0        97       31       0        -
114          -        99       100      99       0        -
115          -        100      100      99       0        -
116          -        100      49       87       0        -
117          -        100      100      100      0        -
118          -        99       100      99       0        -
119          -        95       99       33       89       100
120          -        7        51       100      0        -
121          -        0        47       0        0        -
122          -        28       53       96       17       -
123          -        13       100      47       7        -
124          -        100      100      0        71       90
125          -        100      100      99       94       100
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
126           -        -        -        -        -        -
127           -        0        92       0        0        -
128           -        0        0        0        0        -
129           -        0        50       57       0        -
130           -        99       54       100      0        -
131           -        77       55       62       0        -
132           -        100      100      100      0        100
133           -        77       53       79       0        -
134           -        97       51       100      0        -
135           -        16       51       47       0        -
136           -        77       100      80       0        -
137           -        100      51       93       0        -
138           -        91       100      37       44       -
139           -        0        0        0        0        -
140           -        0        0        0        0        -
141           -        0        0        0        0        -
142           -        0        0        0        87       -
143           -        69       100      99       0        50
144           -        100      100      100      0        99
145           -        96       100      100      0        93
146           -        100      100      100      0        99
147           -        98       100      100      0        100
148           -        98       100      100      0        92
149           -        100      100      100      0        100
150           -        83       100      100      0        100
151*          -        99       100      99       0        -
152*          -        99       100      99       0        -
153*          -        99       100      98       0        -
154*          -        99       100      68       0        -
155           100      41       31       -        0        -
156           100      -        62       -        21       100
157           -        63       100      91       0        -
158           -        9        95       0        0        90
159           -        95       99       91       73       93
160           -        47       40       0        0        50
161           0        14       15                42       -
162           0        14       15                42       43
163           -        24       55       0        0        -
164           -        16       0        0        0        -
165           -        11       14       0        0        -
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
166           -        34       68       16       0        -
167           -        27       97       0        0        99
168           -        15       8        0        0        -
169           -        8        68       0        0        -
170           -        7        29       0        0        -
171           -        0                 24       0        -
172           -        43       100      100      0        99
173           -        0        0        0        0        95
174           -        68       100      63       0        90
175           -        93       95       0        0        43
176           -        15       95       24       0        49
177           -        86       100      79       0        43
178           -        100      100      99       0        -
179**         -        96       100      87       0        -
180**         -        47       100      92       0        -
181**         -        73       100      98       0        -
182*          -        99       100      98       0        -
183**         -        0        40       16       0        -
184**         -        77       99       76       0        -
185**         -        99       100      98       0        -
186**         -        0        97       58       0        -
187           -        98       100      99       0        93
188**         -        99       100      99       84       99
189           -        93       100      99       0        -
190           -        8        100      99       0        93
191           -        79       100      99       0        -
192           -        97       100      99       0        -
193           -        100      100      99       0        -
194*          -        0        98       74       0        -
195           -        47       99       88       0        -
196*          -        97       100      99       0        -
197*          -        98       100      99       0        -
198*          -        99       100      99       0        -
199*          -        99       100      99       0        -
200*          -        39       98       98       0        -
201*          -        98       100      99       0        -
202           -        97       100      99       0        -
203           -        94       100      99       0        -
204           -        16       99       98       0        -
205           -        0        75       17       0        -
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
206*          -        99       100      99       0        -
207           -        36       99       99       0        -
208           -        100      100      99       0        -
209           -        98       100      99       0        -
210           -        100      100      99       0        -
211*          -        99       100      99       0        -
212*          -        97       100      99       0        -
213*          -        99       100      99       0        -
214           -        98       99       99       0        -
215           -        0        100      99       0        -
216           -        72       95       16       0        -
217           -        52       99       40       0        -
218*          -        91       100      99       0        -
219           -        69       99       99       0        -
220*          -        95       100      98       0        -
221**         -        77       99       98       0        -
222*          -        100      100      99       0        -
223*          -        99       100      99       0        -
224*          -        93       100      99       0        -
225           -        83       100      99       0        -
226*          -        100      100      99       0        -
227           -        44       63       0        0        -
228           -        88       100      99       0        -
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230           -        87       100      94       0        -
231           -        100      100      99       0        -
232           -        100      100      99       0        -
233*          -        99       100      99       0        -
234*          -        100      100      99       0        -
235           -        94       100      99       0        -
236*          -        100      100      99       0        -
237           -        81       99       99       62       -
238**         -        100      100      99       0        -
239*          -        63       57       0        0        -
240**         -        99       100      99       0        -
241           -        17       99       68       47       -
242           -        16       100      73       0        -
243*          -        91       86       82       0        -
244           -        100      99       93       0        -
245           -        0        47       0        0        -
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
246           -        16       100      96       0        -
247           -        0        90       17       0        -
248           -        88       100      80       53       -
249*          -        100      100      99       0        -
250**         -        97       97       71       0        -
251**         -        100      100      97       0        -
252**         -        99       99       85       19       -
253*          -        96       90       67       0        -
254           -        95       99       99       0        -
255**         -        25       9        0        0        -
256*          -        99       100      86       -        -
257**         -        99       100      99       -        -
258**         -        100      100      99       -        -
259           -        -        -        -        -        -
260           -        14       0        -        0        -
261           93       0        31       -        21       -
262           94       65       2        -        0        -
263           92       0        15       -        0        0
264           96       20       0        -        68       93
265           0        34       0        -        47       -
266           100      65       7        -        42       86
267           95       62       1        -        0        -
268           0        63       6        -        0        -
269           0        40       0        -        0        -
270           0        0        0        -        0        -
271           -        76       7        0        0        -
272           -        14       50       0        0        -
273           -        44       0        0        0        -
274           -        29       37       0        0        -
275           -        30       9        0        0        0
276           -        30       17       0        0        -
277           -        15       9        0        0        -
278           -        0        3        0        0        93
279           -        0        0        0        0        0
280           -        0        24       0        0        -
281           -        15       0        0        0        -
282           55       8        0                 0        39
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284           -        10       21       0        0        -
285           -        10       25       0        0        -
化合物编号    测试A    测试B    测试C    测试D    测试E    测试F
286           -        39       23       0        52       -
287           -        0        50       0        0        -
288           -        73                76       0        95
289*          -        100      100      99       65       -
290           -        0        90       26       0        -
291           -        95       100      99       0        -
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295           -        39       95       39       0        -
296           -        82       100      93       0        -
297           -        39       63       33       0        -
298**         -        57       80       0        0        -
299           -        83       99       96       0        -
300           -        62       97       58       0        -
301           -        99       99       80       -        -
302           -        86       95       26       -        -
303           -        45       95       26       -        -
304           -        72       57       26       -        -
305           -        100      100      99       -        -
306           -        96       100      83       -        -
307           -        79       100      26       0        -
308           -        98       100      93       0        -
309           -        96       100      83       0        -
310           -        47       73       9        0        -
311           -        31       83       0        28       -
312           -        91       100      80       0        -
313           -        98       99       92       0        -
314           -        98       100      99       0        -
315**         -        72       100      88       0        -
316           -        97       100      97       0        -
*表示在40ppm下测试的化合物。
**表示在10ppm下测试的化合物。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
2-[1-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺，和
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺。
20. 一种用于防治由卵菌纲真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向所述植物或其部分或植物种子或幼苗施用杀真菌有效量的具有对应于权利要求1的其中条件(a)和条件(c)都不存在的式1的式的化合物。
21. 一种杀真菌组合物，其包含(1)具有对应于权利要求1的其中条件(a)和条件(c)都不存在的式1的式的化合物；和(2)至少一种其它杀真菌剂。
22. 一种杀真菌组合物，其包含(1)杀真菌有效量的具有对应于权利要求1的其中条件(a)和条件(c)都不存在的式1的式的化合物；和(2)选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的至少一种其它组分。
23. 选自式2a的化合物、其N-氧化物或农学合适的盐，
其中
R1是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；
A是CH2或NH；
W1是O或S；
X是选自以下的基团：
Figure A20068002710002741
Figure A20068002710002742
和
Figure A20068002710002743
其中用“t”标记的X的键与式1中用“q”标记的碳原子连接，用“u”标记的键与式1中用“r”标记的碳原子连接，而用“v”标记的键与G连接；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基或羟基；
n是0、1或2；或
两个R2一起作为C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基以形成桥连的二环系统；或
两个与通过双键连接的相邻环碳原子连接的R2一起作为-CH＝CH-CH＝CH-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
G是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；
Z10是Cl、OH或OR40；且
R40是C1-C4烷基；
条件是：
(b)当X是X2、X3、X4、X6或X8时，则G不通过G环的杂原子与X连接；且
(c)R1不是4-氟苯基。
24. 权利要求23的化合物，其中
n是0；
R1是U-1或U-50；
每个R4独立地是Cl、Br、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基；
W1是O；
A是CH2；
X是X1或X2；且
G是G-1、G-2、G-15、G-26或G-36，且G是未取代的。
25. 权利要求24的化合物，其选自：
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4，5-二氢-4-噁唑羧酸甲酯，
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑羧酸甲酯，
1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，
2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸乙酯，
2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-4-噻唑羧酸乙酯，
2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯，
1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噁唑-羧酸，
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸，
1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-3-羧酸，
2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑羧酸，
2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-4-噻唑羧酸，
2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，
1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-4-羧酸，
2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑碳酰氯，
2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2H-1，2，3-三唑-4-碳酰氯，和
1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-1H-吡唑-4-碳酰氯。
26. 选自式6a的化合物、其N-氧化物或农学合适的盐，
Figure A20068002710002761
其中
X是选自以下的基团：
其中用“t”标记的X的键与式1中用“q”标记的碳原子连接，用“u”标记的键与式1中用“r”标记的碳原子连接，而用“v”标记的键与G连接；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基或羟基；
n是0、1或2；或
两个R2一起作为C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基以形成桥连的二环系统；或
两个与通过双键连接的相邻环碳原子连接的R2一起作为-CH＝CH-CH＝CH-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
G是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；
W2是O或S；
Q是-NQaQb；
Qa是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C2-C3烷氧基烷基、C1-C3羟基烷基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧羰基、C2-C3烷基氨基羰基或C3-C5二烷基氨基羰基；
Qb是任选取代的8-至11-元饱和或部分饱和的二环系统或任选取代的10-至15-元部分饱和的三环系统，每个环系统任选含有1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，且任选包含1-3个选自C(＝O)、C(＝S)、S(O)或S(O)2的环成员；或
Qb是CR5R6R15；或
Qa和Qb与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和或部分饱和的杂环；
R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、氰基、硝基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R6是任选取代的苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环；且
R15是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基或C2-C4烷氧基烷基；或
Qa和R5与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多2个N的杂原子作为环成员；或
Qa和R6与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多2个N的杂原子作为环成员；或
R5和R15与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的杂原子作为环成员；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的杂原子作为环成员；
Z11是H、-C(＝O)CH2Cl、-C(＝O)CH2Br或-C(＝O)CH2I；
条件是当X是X2、X3、X4、X6或X8时，则G不通过G环的杂原子与X连接。
27. 权利要求26的化合物，其中
n是0；
W2是O；
X是X1或X2；
G是G-1、G-2、G-15、G-26或G-36，且G是未取代的；且
Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-23或Q-41，且Qa是H或C1-C3烷基。
28. 权利要求27的化合物，其选自：
N-甲基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(4-哌啶基)-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(1-哌嗪基)-5-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-(4-哌啶基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺一盐酸盐，
4-[4-[[甲基[(1R)-1-苯基丙基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-1-哌啶一盐酸盐，和
4-[4-[[甲基[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]氨基]-羰基]-2-噁唑基]-1-哌啶一盐酸盐。
29. 选自式18的化合物、其N-氧化物或农学合适的盐，
Figure A20068002710002791
其中
X是选自以下的基团：
Figure A20068002710002801
其中用“t”标记的X的键与式1中用“q”标记的碳原子连接，用“u”标记的键与式1中用“r”标记的碳原子连接，而用“v”标记的键与G连接；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基或羟基；
n是0、1或2；或
两个R2一起作为C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基以形成桥连的二环系统；或
两个与通过双键连接的相邻环碳原子连接的R2一起作为-CH＝CH-CH＝CH-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
G是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；且R40是C1-C4烷基；
条件是：
(a)当X是X2、X3、X4、X6或X8时，则G不通过G环的杂原子与X连接；且
(b)当X是X1，G是G-1且n是0时，则R40不是C2烷基。
30. 权利要求29的化合物，其中
n是0；
X是X1或X2；且
G是G-1、G-2、G-15、G-26或G-36，且G是未取代的。
31. 权利要求30的化合物，其是4-哌啶基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯。
32. 选自式5a的化合物、其N-氧化物或农学合适的盐，
Figure A20068002710002811
其中
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；且
k是1或2。
33. 权利要求32的化合物，其选自：
3，5-二氯-1H-吡唑-1-乙酰氯，
5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯，和
5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-乙酰氯。
34. 选自式15化合物、其N-氧化物或农学合适的盐，
Figure A20068002710002821
其中R1是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；
A是CH2或NH；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基或羟基；
n是0、1或2；或
两个R2一起作为C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基以形成桥连的二环系统；或
两个与通过双键连接的相邻环碳原子连接的R2一起作为-CH＝CH-CH＝CH-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代。
35. 权利要求34的化合物，其中
n是0；
R1是U-1或U-50；
每个R4独立地是Cl、Br、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基；且
A是CH2。

Claims (22)

1.选自式1的化合物、其N-氧化物或农学合适的盐，
Figure A2006800271000002C1
其中
R1是任选取代的苯基或者5-或6-元杂芳环；
A是CH2或NH；
W1是O或S；
X是选自以下的基团：
Figure A2006800271000002C2
其中用“t”标记的X的键与式1中用“q”标记的碳原子连接，用“u”标记的键与式1中用“r”标记的碳原子连接，而用“v”标记的键与G连接；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基或羟基；
n是0、1或2；或
两个R2一起作为C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基以形成桥连的二环系统；或
两个与通过双键连接的相邻环碳原子连接的R2一起作为-CH＝CH-CH＝CH-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
G是任选取代的5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环；
W2是O或S；
Q是-NQaQb；
Qa是H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C2-C3烷氧基烷基、C1-C3羟基烷基、C2-C3烷基羰基、C2-C3烷氧羰基、C2-C3烷基氨基羰基或C3-C5二烷基氨基羰基；
Qb是任选取代的8-至11-元饱和或部分饱和的二环系统或任选取代的10-至15-元部分饱和的三环系统，每个环系统任选含有1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，且任选包含1-3个选自C(＝O)、C(＝S)、S(O)或S(O)2的环成员；或
Qb是CR5R6R15；或
Qa和Qb与它们连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和或部分饱和的杂环；
R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、氰基、硝基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R6是任选取代的苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环；且
R15是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基或C2-C4烷氧基烷基；或
Qa和R5与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多2个N的杂原子作为环成员；或
Qa和R6与连接它们的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多2个N的杂原子作为环成员；或
R5和R15与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的杂原子作为环成员；或
R5和R6与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环，其包含2至7个碳原子和任选的1至3个选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的杂原子作为环成员；
条件是：
(a)式1的化合物不是2-[1-[(2-氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-噻唑甲酰胺；
(b)当X是X2、X3、X4、X6或X8时，则G不通过G环的杂原子与X连接；且
(c)R1不是4-氟苯基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是苯基或者5-或6-元杂芳环，其任选被1至2个独立地选自R4的取代基取代；
每个R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
G是5-元杂芳环或者5-元饱和或部分饱和的杂环，每个环任选被至多2个选自R3的取代基在碳环成员上和选自R11的取代基在氮环成员上取代；
每个R3独立地是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或卤素；
R11是C1-C3烷基；
Q是选自以下的基团：
Figure A2006800271000006C1
Figure A2006800271000007C1
Figure A2006800271000008C1
Figure A2006800271000009C1
Figure A2006800271000010C1
Figure A2006800271000010C2
和
Figure A2006800271000010C3
其中用星号(*)标记的碳原子含有立体中心；且对于Q-2至Q-76，每个R8独立地与Q基团的非芳族碳环或杂环中的碳原子连接，且每个R9独立地与Q基团的苯基或杂芳环中的碳原子连接；
每个R8独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4烷基羰氧基、C2-C4烷基羰硫基、C2-C4烷基氨基羰基、C2-C4烷基氨基羰氧基、C3-C6二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
每个R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R10是H或C1-C3烷基；
m是0、1或2；
j是0、1或2；
每个R16独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；或两个与相邻环碳原子连接的R16一起作为-(CH2)3-或-(CH2)4-，其任选被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基和硝基的取代基取代；
R16a是H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6卤代烯基、C3-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基氨基羰基或C3-C8二烷基氨基羰基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；
每个R13独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R6是苯基、苄基、萘基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基或者5-或6-元杂芳环，每个任选被1-3个选自R7的取代基在碳环成员上和R12的取代基在氮环成员上取代；
每个R7独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C5-C10烷基环烷基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6烷基羰氧基、C2-C6烷基羰硫基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；且
R12是H或C1-C3烷基。
3.权利要求2的化合物，其中
R1是U-1至U-50之一；
k是0、1或2；
G是G-1至G-55之一；
R3a是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或卤素；
R11a是H或C1-C3烷基；
R6是H-1至H-46之一；且
p是0、1或2；
条件是当U是U-4、U-11至U-15、U-24至U-26、U-31和U-35且R4基团与环上的氮原子连接时，所述R4基团是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基或C2-C4烷氧基烷基。
4.权利要求3的化合物，其中
每个R2独立地是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、卤素、氰基或羟基；
每个R4独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
X是选自X1、X2和X3的基团；
Qa是H或CH3；
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基、氰基或C2-C4烷氧基烷基；
每个R7独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个R8独立地是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基或C2-C4烷基羰氧基；
每个R9独立地是C1-C3烷基、环丙基、C1-C3卤代烷基、卤代环丙基、卤素、羟基、C2-C3烷基羰氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个R10是H或甲基；
每个R16独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；
R16a是H、C1-C3烷基、烯丙基、炔丙基、环丙基或C1-C3卤代烷基；或苯基或苄基环，其任选被至多3个选自R13的取代基取代；
每个R13独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、C1-C3卤代烷基、C2-C3卤代烯基、C2-C3卤代炔基、卤代环丙基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；且
R15是H或CH3。
5.权利要求4的化合物，其中
R1是U-1至U-3、U-13、U-20、U-22、U-23、U-37至U-39和U-50之一；且
每个R4独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。
6.权利要求4的化合物，其中
G是G-1、G-2、G-7、G-8、G-14、G-15、G-23、G-24、G-26、G-27、G-36、G-37、G-38、G-49或G-50；
R3a是H、CH3、Cl或Br；且
R11是H或CH3。
7.权利要求6的化合物，其中
G是未取代的。
8.权利要求4的化合物，其中
Q是Q-1、Q-2、Q-3、Q-4、Q-8、Q-9、Q-10、Q-12、Q-14、Q-22、Q-23、Q-24、Q-40、Q-41、Q-59、Q-62、Q-74或Q-84；
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C4卤代环烷基、氰基或C2-C4烷氧基烷基；
R6是H-1、H-20、H-32、H-45或H-46；
每个R7独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
每个R8独立地是C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷基羰氧基或羟基；且
每个R9独立地是卤素、羟基、OCH3或CH3。
9.权利要求8的化合物，其中
Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-14、Q-23、Q-41、Q-59或Q-62；
Qa是CH3；
R5是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基或氰基；
R6是H-1或H-45；
R12是H或CH3；
每个R7独立地是F、Cl、Br、OCH3或甲基；
R8是CH3、OCH3或羟基；
R10是H或CH3；且
R15是H。
10.权利要求4的化合物，其中
W1和W2独立地是O；
Qa是CH3；
R3a是H；
m、j、n和p都独立地是0或1；
每个R7独立地是F、Cl、Br、OCH3或甲基；
每个R8独立地是C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或羟基；且
每个R9独立地是F、Cl、Br、羟基、OCH3或CH3。
11.权利要求10的化合物，其中
R1是U-1或U-50；
每个R4独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C2烷氧基；
k是1或2；
G是G-1、G-2、G-15、G-26、G-27、G-36、G-37或G-38；
Q是Q-1、Q-2、Q-8、Q-23或Q-41；
R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基或氰基；且
R6是H-45；
条件是当k是1时，则R4与U-1的3-或5-位连接以及与U-50的2-或3-位连接；而当k是2时，则独立选择的R4与U-1的3-和5-位分别连接以及与U-50的2-和5-位分别连接。
12.权利要求11的化合物，其中
X是X1；且
G是G-1。
13.权利要求11的化合物，其中
X是X1；且
G是G-2。
14.权利要求11的化合物，其中
X是X1；且
G是G-15。
15.权利要求11的化合物，其中
X是X1；且
G是G-26。
16.权利要求11的化合物，其中
X是X1；且
G是G-36。
17.权利要求11的化合物，其中
X是X2；且
G是G-1。
18.权利要求11的化合物，其中
X是X2；且
G是G-2。
19.权利要求1的化合物，其选自：
2-[1-[(2，5-二甲基苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[(2，5-二氯苯基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑硫代甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，4R)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体，
2-[1-[[5-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[4-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺，
N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，
N-甲基-1-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-1H-吡唑-4-甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R，2S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺及其对映体，
2-[1-[(3，5-二氯-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
2-[1-[[5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-甲基-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺，
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-4-噁唑甲酰胺，和
N-甲基-2-[1-[[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-4-噻唑甲酰胺。
20.一种用于防治由卵菌纲真菌植物病原体引起的植物疾病的方法，其包括向所述植物或其部分或植物种子或幼苗施用杀真菌有效量的具有对应于权利要求1的其中条件(a)和条件(c)都不存在的式1的式的化合物。
21.一种杀真菌组合物，其包含(1)具有对应于权利要求1的其中条件(a)和条件(c)都不存在的式1的式的化合物；和(2)至少一种其它杀真菌剂。
22.一种杀真菌组合物，其包含(1)杀真菌有效量的具有对应于权利要求1的其中条件(a)和条件(c)都不存在的式1的式的化合物；和(2)选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的至少一种其它组分。
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