BRPI0615957A2 - compostos, método de controle de doenças de plantas e composições fungicidas - Google Patents

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BRPI0615957A2
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trifluoromethyl
alkyl
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John Josep Bisaha
Patrick Ryan Kovacs
Renee Marie Lett
Jeffrey Keith Long
Robert James Pasteris
Bruce Lawrence Finkelstein
Brenton Todd Smith
Boris Abramovich Klyashchitsky
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Du Pont
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Abstract

COMPOSTOS, METODO DE CONTROLE DE DOENçAS DE PLANTAS E COMPOSIçõES FUNGICIDAS A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula 1, incluindo todos os seus isómeros geométricos, estereoisómeros, N-óxidos e sais apropriados para uso agrícola, composições agrícolas que os contêm e seu uso como fungicidas: desde que o composto da Fórmula 1 seja diferente de 2-[1-[(2- clorofenil)acetil]-4-piperid i n il]-N-metil-N-[( 1 R)- 1 -feniletil]-4-tiazolocarboxamida e R^ 1^ é diferente de 4-fluorofenila; em que R1, R2, A, G, Q, W^ 1^, W^ 2^, X e n são definidos de outra forma no relatório descritivo. Também são descritas composições do composto que possui fórmula correspondente à Fórmula 1 em que as ressalvas são ambas omitidas; e métodos de controle de doenças das plantas causadas por patógenos vegetais fúngicos, que envolvem a aplicação de quantidade eficaz de composto que possui fórmula correspondente à Fórmula 1 em que as duas ressalvas são omitidas.

Description

"COMfOSTOS, MÉTODO DE CONTROLE DE DOENÇAS DE PLANTAS E
COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS"Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certas carboxamidas, seus N-óxidos, sais apropriados para uso agrícola e composições, bem como métodosde sua utilização como fungicidas.
Antecedentes da Invenção
O controle de doenças das plantas causadas por patógenosvegetais fúngicos é extremamente importante para atingir alta eficiência deprodução. Danos por doenças de plantas a safras ornamentais, de legumes, decampo, cereais e frutas podem causar redução significativa da produtividade e,desta forma, resultar em aumento de custos para o consumidor. Muitosprodutos são disponíveis comercialmente com estes propósitos, maspermanece a necessidade de novos compostos que sejam mais eficazes,menos caros, menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou possuamdiferentes locais de ação.
A Patente Internacional n0 WO 05/003128 descreve derivados detiazolilpiperidina da Fórmula i como inibidores de MTP (proteína detransferência de triglicérides microssomais):
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
A é radical selecionado a partir dos radicais a1 e a2 abaixo:
<formula>formula see original document page 2</formula>e R11 R21 R31 R4 e R5 são conforme definido no relatório descritivo.
A Patente Internacional n0 WO 04/058751 descreve derivados depiperidinil-tiazol carboxamida para alteração da tonalidade vascular.
Descrição Resumida da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula 1,incluindo todos os seus isômeros geométricos, estereoisômeros, N-óxidos esais apropriados para uso agrícola, composições agrícolas que os contêm eseu uso como fungicidas:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 é fenila opcionalmente substituído ou anelheteroaromático com cinco ou seis membros;
A is CH2 ou NH;
W1 é O ou S;
X é radical selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que a união de X que é identificado com "t" é conectada aoátomo de carbono identificado com "q" da Fórmula 1, a união que é identificadacom "u" é conectada ao átomo de carbono identificado com "r" da Fórmula 1 ea união que é identificada com "v" é conectada a G;
cada R2 é independentemente alquila C1-C4, alquenila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, ciano ou hidróxi;
η é 0, 1 ou 2; ou
- dois R2 são tomados em conjunto como alquileno C1-C3 oualquenileno C2-C3 para formar sistema de anéis bicíclicos em ponte; ou
dois R2 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentesunidos por união dupla são tomados em conjunto como -CH=CH-CH=CH-opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir dealquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, halogênio,hidróxi, amino, ciano e nitro;
G é anel heteroaromático com cinco membrosopcionalmente substituído ou anel heterocíclico saturado ou parcialmentesaturado com cinco membros;
- W2 é O ou S;
Q é -NQ a Qb;
Qa é H1 alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3,cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquila C4-C10, alquilcicloalquilalquila C5-Ci0,haloalquila C1-C3, haloalquenila C2-C3, ciano, hidróxi, alcóxi C1-C3, alcoxialquilaC2-C3, hidroxialquila C1-C3, alquilcarbonila C2-C3, alcoxicarbonila C2-C3,alquilaminocarbonila C2-C3 ou dialquilaminocarbonila C3-C5;
Qb é sistema de anéis bicíclicos saturados ou parcialmentesaturados com oito a onze membros opcionalmente substituído ou sistema de anéistricíclicos parcialmente saturados com dez a quinze membros opcionalmentesubstituído, em que cada sistema de anéis contém opcionalmente de um a trêsheteroátomos selecionados a partir de até 1 O, até 1 S e até 3 N e que incluiopcionalmente de um a três membros de anéis selecionados a partir do grupo queconsiste de C(=0). C(=S), S(O) ou S(O)2; ouQ^b é CR^5R^6R^15; ou
Qa e Qb são tomados entre si com o átomo de nitrogênio aoqual são unidos para formar anel heterocíclico saturado ou parcialmentesaturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído;
R5 é H, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6lcicloalquila C3-C6l cicloalquilalquila C4-Ci0l alquilcicloalquila C4-Ci0lalquilcicloalquilalquila C5-C10l haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C61 halocicloalquila C3-C6l ciano, nitro, alcoxialquila C2-C4,hidroxialquila Ci-C4l alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-C61alquilaminocarbonila C2-C6l dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;R6 é fenila opcionalmente substituído, benzila, naftalenila,cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6 ou anel heteroaromático com cinco ouseis membros; e
R15 é H, alquila Ci-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4,cicloalquila C3-C4, cicloalquilalquila C4-Ci0l alquilcicloalquila C4-Ci0,alquilcicloalquilalquila C5-Ci0, haloalquila CrC4, haloalquenila C2-C4lhaloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C4 ou alcoxialquila C2-C4; ou
Qa e R5 são tomados em conjunto com os átomos que osconectam para formar anel com cinco a sete membros opcionalmente substituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 2 N; ou
Qa e R6 são tomados em conjunto com os átomos que osconectam para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 2 N; ou
R5 e R15 são tomados em conjunto com o átomo decarbono ao qual são unidos para formar anel com cinco a sete membrosopcionalmente substituído que contém como membros de anéis dois a seteátomos de carbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionadosa partir de até 1 O, até 1 S e até 1 N; ou
- R5 e R6 são tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são unidos para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 1 N;
desde que:
(a) o composto da Fórmula 1 seja diferente de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-/V-metil-A/-[(1f?)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida;
(b) quando X for X21 X31 X4, X6 ou X81 G não é ligado a X pormeio de heteroátomo do anel G; e
(c) R1 é diferente de 4-fluorofenila.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostoda Fórmula 1, que inclui todos os isômeros geométricos, estereoisômeros, N-óxido ou seu sal apropriado para uso agrícola.
A presente invenção também se refere a composição fungicidaque compreende quantidade eficaz como fungicida de composto da Fórmula 1e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo queconsiste de tensoativos, diluentes sólidos ou diluentes líquidos.
A presente invenção também se refere a composição fungicidaque compreende mistura de composto da Fórmula 1 e pelo menos um outrofungicida, particularmente pelo menos um outro fungicida que possui modo deação diferente.
A presente invenção refere-se ainda a método de controle dedoenças de plantas causadas por patógenos vegetais fúngicos quecompreende a aplicação à planta ou parte dela, ou à semente ou muda deplanta, de quantidade eficaz como fungicida de composto de acordo com apresente invenção (ou seja, na forma de composição descrita no presente).
A presente invenção também fornece composição fungicida quecompreende quantidade eficaz como fungicida de composto que possui fórmulacorrespondente à Fórmula 1, exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenila e pelomenos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste detensoativos, diluentes sólidos ou diluentes líquidos.
A presente invenção também se refere a composição fungicidaque compreende quantidade eficaz como fungicida de composto que possuifórmula correspondente à Fórmula 1, exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenilae pelo menos um outro fungicida.
A presente invenção refere-se ainda a método de controle dedoenças de plantas causadas por patógenos vegetais fúngicos quecompreende a aplicação à planta ou parte dela, ou à semente ou muda deplanta, de quantidade eficaz como fungicida do composto que possui fórmulacorrespondente à Fórmula 1, exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenila (ouseja, na forma de composição descrita no presente).
A presente invenção também fornece composição fungicida quecompreende quantidade eficaz como fungicida de composto de 2-[1-[(2-clorofenil)acertil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1 R)-1 -feniletil]-4-tiazolocarboxamida epelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo queconsiste de tensoativos, diluentes sólidos ou diluentes líquidos.
A presente invenção também se refere a composição fungicidaque compreende mistura de composto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-/V-metil-/V-[(1ft)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida e pelo menos um outrofungicida.
A presente invenção refere-se ainda a método de controle dedoenças de plantas causadas por patógenos vegetais fúngicos quecompreende a aplicação à planta ou parte dela, ou à semente ou muda deplanta, de quantidade eficaz como fungicida de composto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1f?)-1-feniletil]-4-tiazol-carboxamida(ou seja, na forma de composição descrita no presente).
Descrição Detalhada da Invenção
Da forma utilizada no presente, as expressões "compreende","que compreende", "inclui", "que inclui", "contém", "que contém" ou qualqueroutra de suas variações, destinam-se a cobrir inclusão não exclusiva.
Composição, processo, método, artigo ou aparelho que compreende lista deelementos, por exemplo, não se limita necessariamente a apenas aqueleselementos, mas pode incluir outros elementos não relacionados expressamenteou inerentes a essa composição, processo, método, artigo ou aparelho. Alémdisso, a menos que indicado expressamente em contrário, "ou" indica ouinclusivo e não ou exclusivo. Condição A ou B, por exemplo, é satisfeita porqualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ouausente), A é falso (ou ausente) e B é verdadeiro (ou presente) e ambos, A eB, são verdadeiros (ou presentes).
Além disso, o uso de "um" ou "uma" é empregado para descreverelementos e componentes de acordo com a presente invenção. Isso é feitomeramente por conveniência e para fornecer sentido geral da presenteinvenção. O presente relatório descritivo deverá ser lido como incluiondo um oupelo menos um e o singular também inclui o plural, a menos que seja óbvio queindica em contrário.
Nas descrições acima, o termo "alquila", utilizado isoladamente ouem palavras compostas tais como "alquiltio" ou "haloalquila", inclui alquila decadeia linear ou ramificado, tal como metila, etila, n-propila, /'-propila ou osdiferentes isômeros de butila, pentila ou hexila. A expressão "alquila 1-2" indicaque uma ou duas das posições disponíveis para aquele substituinte podem seralquila que são selecionadas independentemente. "Alquenila" inclui alquenosde cadeia linear ou ramificados tais como etenila, 1-propenila, 2-propenila e osdiferentes isômeros de butenila, pentenila e hexenila. "Alquenila" também incluipolienos tais como 1,2-propadienila e 2,4-hexadienila. "Alquinila" inclui alquinasde cadeia linear ou ramificadas tais como etinila, 1-propinila, 2-propinila e osdiferentes isômeros de butinila, pentinila e hexinila. "Alquinila" pode tambémincluir porções compostas de diversas uniões triplas tais como 2,5-hexadiinila.
"Alquileno" indica alcanodiila de cadeia linear ou ramificado. Exemplos de"alquileno" incluem CH2, CH2CH2, CH(CH3)1 CH2CH2CH2, CH2CH(CH3) e osdiferentes isômeros de butileno. "Alquenileno" indica alquenodiila de cadeialinear ou ramificado que contém uma união olefínica. Exemplos de "alquileno"incluem CH=CH1 CH2CH=CH1 CH=C(CH3) e os diferentes isômeros debutenileno. "Alquinileno" indica alquinodiila de cadeia linear ou ramificado quecontém uma união tripla. Exemplos de "alquinileno" incluem CsC1 CH2CsC1CsCCH2 e os diferentes isômeros de butinileno. "Alcóxi" inclui, por exemplo,metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi e os diferentes isômeros butóxi, pentóxi ehexilóxi. "Alcoxialquila" indica substituição alcóxi sobre alquila. Exemplos de"alcoxialquila" incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2l CH3CH2OCH2,CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. "Alcoxialcóxi" indica substituiçãoalcóxi sobre alcóxi. "Alquenilóxi" inclui porções alquenilóxi de cadeia linear ouramificada. Exemplos de "alquenilóxi" incluem H2C=CHCH2O1(CH3)2C=CHCH2O1 (CH3)CH=CHCH2O1 (CH3)CH=C(CH3)CH2O eCH2=CHCH2CH2O. "Alquinilóxi" inclui porções alquinilóxi de cadeia linear ouramificadas. Exemplos de "alquinilóxi" incluem HCsCCH2O, CH3CsCCH2O eCH3CsCCH2CH2O. "Alquiltio" inclui porções alquiltio de cadeia linear ouramificada tais como metiltio, etiltio e os diferentes isômeros propiltio, butiltio,pentiltio e hexiltio. "Alquilsulfinila" inclui os dois enantiômeros de grupoalquilsulfinila. Exemplos de "alquilsulfinila" incluem CH3S(O)1 CH3CH2S(O)1CH3CH2CH2S(O)1 (CH3)2CHS(O) e os diferentes isômeros de butilsulfinila,pentilsulfinila e hexilsulfinila. Exemplos de "alquilsulfoinila" incluem CH3S(O)2lCH3CH2S(O)2l CH3CH2CH2S(O)2l (CH3)2CHS(O)2 e os diferentes isômeros debutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila. "Alquilamino", "dialquilamino","alqueniltio", "alquenilsulfinila", "alquenilsulfonila", "alquiniltio", "alquinilsulfinila","alquinilsulfonila" e similares são definidos de forma análoga aos exemplosacima. "Cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila eciclohexila. A expressão "anel carbocíclico" indica anel em que os átomos queformam a cadeia principal de anel são selecionados apenas a partir decarbono. A expressão "sistema de anéis aromáticos" indica carbociclos eheterociclos totalmente insaturados nos quais o sistema de anéis policíclicos éaromático. Aromático indica que cada um dos átomos de anéis encontra-seessencialmente no mesmo plano e possui p-orbital perpendicular ao plano deanel e no qual (4n + 2) □ elétrons, quando η for O ou número inteiro positivo,são associados ao anel para atender à lei de Hückel. A expressão "sistema deanéis carbocíclicos aromáticos" inclui carbociclos totalmente aromáticos ecarbociclos nos quais pelo menos um anel de sistema de anéis policíclicos éaromático. As expressões "sistema de anéis heterocíclicos aromáticos" e "anelheteroaromático" incluem heterociclos totalmente aromáticos e heterociclos nosquais pelo menos um anel de sistema de anéis policíclicos é aromático. Aexpressão "sistema de anéis heterocíclicos saturados" indica heterociclostotalmente saturados em que nenhum dos anéis no sistema de anéis éaromático. A expressão "sistema de anéis heterocíclicos parcialmentesaturados" indica heterociclos parcialmente insaturados em que parte dos anéisno sistema de anéis pode ser aromática. Os sistemas de anéis heterocíclicospodem ser ligados por meio de qualquer carbono ou nitrogênio disponível pormeio de substituição de hidrogênio sobre o mencionado carbono ou nitrogênio.Os técnicos no assunto apreciarão que nem todos os heterociclos que contêmnitrogênio podem formar N-óxidos pois o nitrogênio requer par isoladodisponível de elétrons para oxidação no óxido; os técnicos no assuntoreconhecerão estes heterociclos que contêm nitrogênio que podem formar N-óxidos. Os técnicos no assunto também reconhecerão que aminas terciáriaspodem formar A/-óxidos. Métodos sintéticos de preparação de A/-óxidos deheterociclos e aminas terciárias são muito bem conhecidos pelos técnicos noassunto, incluindo a oxidação de heterociclos e aminas terciárias com ácidosperóxi tais como ácido peracético e m-cloroperbenzóico (MCPBA)1 peróxido dehidrogênio, hidroperóxidos de alquila tais como hidroperóxido de f-butila,perborato de sódio e dioxiranos tais como dimetildioxirano. Estes métodos depreparação de A/-óxidos foram extensamente descritos e analisados naliteratura; vide, por exemplo: T. L. Gilchrist em Comprehensive OrganicSynthesis, vol. 7, págs. 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler e B.Stanovnik em Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, págs. 18-20, A. J.Boulton e A. McKiIIop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett e B. R. T. Keeneem Advanees in Heterocyclie Chemistry, vol. 43, págs. 149-161, A. R. Katritzky,Ed., Academic Press; M. Tisler e B. Stanovnik em Advanees in HeterocyclieChemistry, vol. 9, págs. 285-291, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Eds.,Academic Press; e G. W. H. Cheeseman e E. S. G. Werstiuk em Advanees inHeterocyclie Chemistry, vol. 22, págs. 390-392, A. R. Katritzky e A. J. Boulton,Eds., Academic Press.
O termo "halogênio", isoladamente ou em palavras compostas taiscomo "haloalquila", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão "halogênio 1-2" indica que uma ou duas das posições disponíveis para aquele substituintepodem ser halogênio que são selecionadas independentemente. Além disso,quando utilizado em palavras compostas tais como "haloalquila", o mencionadoalquila pode ser total ou parcialmente substituído com átomos de halogênio quepodem ser idênticos ou diferentes. Exemplos de "haloalquila" incluem F3C1CICH2, CF3CH2 e CF3CCI2. Os termos "haloalquenila", "haloalquinila,"halocicloalquila", "haloalcóxi", "haloalquiltio" e similares são definidos de formaanáloga ao termo "haloalquila". Exemplos de "haloalquenila" incluem(CI)2C=CHCH2 e Cf3CH2CH=CHCH2. Exemplos de "haloalquinila" incluemHC=CCHCI, CF3C=C1 CCI3C=C e FCH2CeCCH2. Exemplos de "haloalcóxi"incluem CF3O1 CCI3CH2O1 HCF2CH2CH2O e CF3CH2O. Exemplos de"haloalquiltio" incluem CCI3S1 CF3S1 CCI3CH2S e CICH2CH2CH2S. Exemplos de"haloalquilsulfinila" incluem CF3S(O)1 CCI3S(O)1 CF3CH2S(O) e CF3CF2S(O).
Exemplos de "haloalquilsulfonila" incluem CF3S(O)2l CCI3S(O)2l CF3CH2S(O)2 eCF3CF2S(O)2. Exemplos de "sistema de anéis bicíclicos parcialmentesaturados" incluem tetraidronaftaleno, tetraidroquinolina e tetraidroisoquinolina.
"Trialquilsilila" inclui três radicais alquila de cadeia linear e/ou ramificada ligadospor meio de átomo de silício tais como trimetilsilila, trietilsilila e f-butil-dimetilsilila. O número total de átomos de carbono em grupo substituinte éindicado pelo sufixo "Ci-Cj" em que i e j são números de 1 a 10. AlquilsulfonilaC1-C4 designa, por exemplo, metilsulfonila até butilsulfonila; alcoxialquila C2designa CH3OCH2; alcoxialquila C3 designa, por exemplo, CH3CH(OCH3),CH3OCH2CH2 ou CH3CH2OCH2; e alcoxialquila C4 designa os vários isômerosde grupo alquila substituído com grupo alcóxi que contém total de quatroátomos de carbono, em que exemplos incluem CH3CH2CH2OCH2 eCH3CH2OCH2CH2. Alquilaminoalquila C2 designa CH3NHCH2-;alquilaminoalquila C3 designa, por exemplo, CH3(CH3NH)CH-, CH3NHCH2CH2-ou CH3CH2NHCH2-; e exemplos de "alquilcarbonila" incluem C(O)CH3,C(O)CH2CH2CH3 e C(O)CH(CH3)2. Exemplos de "alcoxicarbonila" incluemCH30C(=0), CH3CH20C(=0), CH3CH2CH20C(=0), (CH3)2CH0C(=0) e osdiferentes isômeros de butóxi ou pentoxicarbonila. Exemplos de"alquilaminocarbonila" incluem CH3NHC(=0)-, CH3CH2NHC(=0)-,CH3CH2CH2NHC(=0)-, (CH3)2CHNHC(=0)- e os diferentes isômeros debutilamino ou pentilaminocarbonila. Exemplos de "dialquilaminocarbonila"incluem (CH3)2NCi=O)-, (CH3CH2)2NC(=0)-, CH3CH2(CH3)NC(=0)-,(CH3)2CHN(CH3)C(=0)- e CH3CH2CH2(CH3)NC(=0)-. Nas descrições acima,quando composto da Fórmula 1 for composto de um ou mais anéishetreocíclicos, todos os substituintes são ligados a estes anéis por meio dequalquer carbono ou nitrogênio disponível por substituição de hidrogênio sobreo mencionado carbono ou nitrogênio.
A linha pontilhada na Fórmula 1 representa que a união indicadapode ser união simples ou união dupla.
Quando X for radical selecionado a partir de X1, X2, X3, X4, X5, X6,X7 e X8, a união esquerda de X que é identificada com "t" é conectada aoátomo de carbono ao lado do nitrogênio identificado com "q" da Fórmula 1 e aunião inferior direita de X que é identificada com "u" é conectada ao átomo decarbono identificado com "r" da Fórmula 1 e a união superior direita de X que éidentificada com "v" é conectaa ao anel G da Fórmula 1.
Quando composto for substituído com substituinte que contémsubscrito que indica que a quantidade dos mencionados substituintes podevariar, quando a quantidade dos mencionados substituintes for maior que 1, osmencionados substituintes são selecionados independentemente a partir dogrupo de substituintes definidos. Além disso, quando o subscrito indicar faixa,tal como (R)i-j, o número de substituintes pode ser selecionado a partir dosnúmeros inteiros de i a j, inclusive. Além disso, os técnicos no assuntoreconhecem que a quantidade de pontos de ligação disponíveis impõe limite aonúmero de substituintes possíveis que pode ser mais baixo que a definiçãoampla; o subscrito "k" em U-16, U-17, U-18, U-19, U-32, U-33 e U-35 exibidosna Realização 14, por exemplo, não pode ser maior que 1.
Quando grupo contiver substituinte que pode ser hidrogênio, tal comoQa1 R5 ou R15, quando esse substituinte for tomado como hidrogênio, reconhece-seque é equivalente ao mencionado grupo sendo não substituído. Quando sedemonstrar que grupo variável é opcionalmente ligado a posição, tal como (R2)n emque η pode ser O1 hidrogênio pode estar na posição mesmo se não for indicado nadefinição de grupo variável. Quando se afirmar que posição sobre grupo é "nãosubstituída", os átomos de hidrogênio são ligados para absorver qualquer valêncialivre. A expressão "opcionalmente substituído" com relação aos grupos relacionadospara R1, R21 R51 R61 R151 R161 R16a, G, Qa e Qb designa grupos que não sãosubstituídos ou contêm pelo menos um substituinte não de hidrogênio. Estes grupos podem ser substituídos com a quantidade máxima de substituintes opcionais quepode ser acomodada por meio da substituição de átomo de hidrogênio comsubstituinte não de hidrogênio sobre qualquer átomo de carbono ou nitrogêniodisponível. Comumente, a quantidade de substituintes opcionais (quandopresentes) varia de 1 a 3.
Conforme indicado acima, R1 é fenila opcionalmente substituídoou anel heteroaromático de cinco ou seis membros; G é anel heteroaromáticocom cinco membros opcionalmente substituído ou anel heterocíclico saturadoou parcialmente saturado com cinco membros; Qa e Qb são tomados emconjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são unidos para formar anelheterocíclico saturado ou parcialmente saturado com cinco ou seis membrosopcionalmente substituído; e R6 é fenila opcionalmente substituído, benzila,naftalenila, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6 ou anel heteroaromático comcinco ou seis membros e Q-2 a Q-85 são opcionalmente substituídos. O termo"substituído", com relação a estes grupos R11 G, R61 Qa e Qb, designa gruposque contêm pelo menos um substituinte não de hidrogênio que não elimina aatividade fungicida. Como estes grupos são opcionalmente substituídos, elesnão necessitam conter nenhum substituinte não de hidrogênio.
A nomenclatura de substituintes no presente relatório descritivoutiliza terminologia reconhecida que fornece concisão na condução precisa daestrutura química para os técnicos no assunto. Conforme utilizado nanomenclatura, por exemplo, o prefixo "per" indica "completamente" e "peridro"indica que o anel ou sistema de anéis heteroaromáticos em referência (talcomo quinolina e isoquinolina) foi completamente hidrogenado, de forma queseja totalmente saturado. Além disso, o término de nome de substituinteheterocíclico com a letra "o" (tal como "piperidino", "pirrolidino", "isoquinolino","isoindolo") indica que o substituinte heterocíclico é unido ao restante damolécula por meio do átomo de nitrogênio do heterociclo. Para fins deconcisão, descrições de locais podem ser omitidas; "pirazol-1-ila" indica "1H-pirazol-1-ila" de acordo com o sistema de nomenclatura Chemical Abstracts. Otermo "piridila" é sinônimo de "piridinila". A ordem de relação dos substituintespode ser diferente do sistema Chemical Abstracts caso a diferença não afete osignificado.
A. Exemplos de compostos da Fórmula 1 incluem compostosem que:
R1 é fenila ou anel heteroaromático com cinco ou seismembros, opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionadosindependentemente a partir de R4;
- cada R4 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquilaC4-C10, alquilcicloalquilalquila C5-Ci0, haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4,alquilsulfonila C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila Ci-C4l alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-Cg1cicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4, hidroxialquila CrC4, alquilcarbonilaC2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilcarbonilóxi C2-C6, alquilcarboniltio C2-C61alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;
G é anel heteroaromático com cinco membros ou anelheterocíclico saturado ou parcialmente saturado com cinco membros, em quecada anel é opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionadosa partir de R3 sobre membros de anéis de carbono e selecionados a partir deR11 sobre membros de anéis de nitrogênio;
-cada R3 é independentemente alquila C1-C3, haloalquila CrC3 ou halogênio;
-R11 é alquila CrC3; e
-Q é radical selecionado a partir de Q-1 até Q-85 conformedescrito com respeito à Realização 50 descrita a seguir.
B. Merecem observação os compostos do Parágrafo A acimaem que R1 é um dentre U-1 até U-50 conforme descrito com respeito àRealização 14 descrita a seguir; G é um dentre G-1 até G-55 conforme descritocom respeito à Realização 36 descrita a seguir; cada R3a é independentementeH, alquila Ci-C3, haloalquila Ci-C3 ou halogênio (mais especificamente H,alquila CrC3 ou halogênio e, mais particularmente, H ou alquila CrC3); R11a éH ou alquila CrC3; R6 é um dentre H-1 até H-46 conforme descrito comrespeito à Realização 65 descrita a seguir; e R12 é H ou alquila Ci-C3. Merecemobservação especifica entre esses compostos os compostos em que cada R4 éindependentemente alquila Ci-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3, ciclopropila,haloalquila Ci-C3l haloalquenila C2-C3l haloalquinila C2-C3l halociclopropila,halogênio, ciano, nitro, alcóxi CrC2 ou haloalcóxi Ci-C2; R5 é alquila C1-C4,alquenila C2-C4l alquinila C2-C4l cicloalquila C3-C4l haloalquila CrC4lhaloalquenila C2-C4l haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C4l ciano oualcoxialquila C2-C4; e cada R7 é independentemente alquila Ci-C3l alquenila C2-C3l alquinila C2-C3, ciclopropila, haloalquila Ci-C3l haloalquenila C2-C3,haloalquinila C2-C3l halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi Ci-C2 ouhaloalcóxi C1-C2; cada R8 é independentemente H1 alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C3-C4, cicloalquila C3-C6l haloalquila CrC4, haloalquenila C2-C4,haloalquinila C2-C4l halocicloalquila C3-C6l halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4 ou alquilcarbonilóxi C2-C4; cada R9 é independentemente5 alquila CrC3l ciclopropila, haloalquila Ci-C3l halociclopropila, halogênio,hidróxi, alquilcarbonilóxi C2-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; R10 é H oumetila; cada R16 é independentemente alquila Ci-C3, alquenila C2-C3l alquinilaC2-C3l ciclopropila, haloalquila Ci-C3, haloalquenila C2-C3, haloalquinila C2-C3,halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2, ouanel fenila ou benzila, opcionalmente substituído com até três substituintesselecionados a partir de R13; R1ba é H, alquila C1-C3, alila, propargila,ciclopropila ou haloalquila C1-C3; ou anel fenila ou benzila, opcionalmentesubstituído com até três substituintes selecionados a partir de R13; e cada R13 éindependentemente alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3, ciclopropila,haloalquila C1-C3, haloalquenila C2-C3, haloalquinila C2-C3, halociclopropila,halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
C. Exemplos dos compostos do Parágrafo B acima incluemcompostos em que X é um dentre X11 X2 e X3; e cada R2 é independentementealquila C1-C2l haloalquila CrC2, alcóxi C1-C2l halogênio, ciano ou hidróxi; Qa éH ou CH3; e R15 é H ou CH3.
D. Exemplos dos compostos do Parágrafo C acima incluemcompostos em que R1 é um dentre U-1 até U-3, U-11, U-13, U-20, U-22, U-23,U-36, U-37 até U-39 e U-50; e cada R4 é independentemente halogênio, alquilaC1-C3l haloalquila CrC3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2. Também sãoincluídos compostos em que G é G-1, G-2, G-3, G-7, G-8, G-10, G-11, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-28, G-30, G-36, G-37, G-38 ou G-49 até G-55;R3a é H, CH3, Cl ou Br; e R11 é H ou CH3. Merecem observação compostos emque G é G-1, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37,G-38, G-49 ou G-50 (incluindo, por exemplo, em que G é não substituído).
E. Exemplos adicionais dos compostos do Parágrafo Cincluem compostos em que QéQ-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-8, Q-9, Q-10, Q-12, Q-14, Q-22, Q-23, Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 ou Q-84; R5 é alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C4l haloalquila C1-C4,haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4l halocicloalquila C3-C4l ciano oualcoxialquila C2-C4; R6 é H-1, H-20, H-32, H-45 ou H-46; cada R7 éindependentemente halogênio, alquila CrC3l haloalquila Ci-C3l alcóxi Ci-C2 ouhaloalcóxi C1-C2; cada R8 é independentemente alquila C1-C2l haloalquila C1-C2l alcóxi C1-C2l haloalcóxi C1-C2, alquilcarbonilóxi C2-C4 ou hidróxi; e cada R9é independentemente halogênio, hidróxi, OCH3 ou CH3. São incluídoscompostos em que QéQ-1, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 ou Q-62; Qa émetila; R5 é alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4 ou ciano; R6 é H-1 ou H-45; R12 é H ou CH3; cada R7 é independentementeF, Cl, Br, OCH3 ou metila ; R15 é H; R8 é CH3, OCH3 ou OH ; e R10 é H ou CH3.
F. Exemplos adicionais dos compostos do Parágrafo Cincluem compostos em que Q é W1 e W2 são independentemente O; Qa é CH3;m, j, η e ρ são todos independentemente O ou 1; R3a é H; cada R7 éindependentemente F, Cl, Br, OCH3 ou metila; cada R8 é independentementealquila C1-C2, alcóxi C1-C2 ou hidróxi; e cada R9 é independentemente F, Cl1 Br1hidróxi, OCH3 ou CH3. São incluídos compostos em que R1 é U-1 ou U-50;cada R4 é independentemente halogênio, alquila Ci-C3, haloalquila C1-C3 oualcóxi C1-C2; GéG-1, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 ou G-38; QéQ-1, Q-2, Q-8, Q-23 ou Q-41; R5 é alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou ciano; R6 é H-45; ecada R4 é conectado independentemente à posição 3 ou 5 de U-1, cada R4 éconectado independentemente à posição 3 e 5 de U-1, cada R4 é conectadoindependentemente à posição 2 ou 3 de U-50 ou cada R4 é conectadoindependentemente à posição 2 e 5 de U-50 (por exemplo, compostos em queX é X1 e G é G-1; X é X1 e G é G-2; X é X1 e G é G-15; X é X1 e G é G-26; X é
X1 e G é G-36; X é X2 e G é G-1; ou X é X2 e G é G-2). No acima, "cada R4é conectado independentemente à posição 3 ou 5 de U-1" indica que k é 1e R4 é conectado à posição 3 ou 5 de U-1, "cada R4 é conectadoindependentemente à posição 3 e 5 de U-1" indica que k é 2 e R4selecionado independentemente é conectado a cada uma das posições 3 e5 de U-1, "cada R4 é conectado independentemente à posição 2 ou 3 de U-50" indica que k é 1 e R4 é conectado à posição 3 ou 5 de U-50 e "cada R4é conectado independentemente à posição 2 e 5 de U-50" indica que k é 2e R4 selecionado independentemente é conectado a cada uma dasposições 2 e 5 de U-50.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existirna forma de um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluemenantiômeros, diaestereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Ostécnicos no assunto apreciarão que um estereoisômero pode ser mais ativoe/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido com relação ao(s)outro(s) estereoisômero(s) ou quando separado do(s) outro(s)estereoisômero(s). Além disso, os técnicos no assunto sabem como separar,enriquecer e/ou preparar seletivamente os mencionados estereoisômeros.
Conseqüentemente, a presente invenção compreende compostos selecionadosa partir da Fórmula 1, seus A/-óxidos e sais apropriados para uso agrícola. Oscompostos de acordo com a presente invenção podem estar presentes naforma de mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais ou comoforma oticamente ativa. Quando Q for Q-1 e R5, R6 e R15 de Q-1 na Fórmula 1forem diferentes, por exemplo, a Fórmula 1 possui centro quiral no átomo decarbono ao qual são comumente unidos. A presente invenção compreendemisturas racêmicas. Além disso, a presente invenção inclui compostos que sãoenriquecidos em comparação com a mistura racêmica em enantiômero daFórmula 1.
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São incluídos os enantiômeros essencialmente puros decompostos da Fórmula 1, tais como Fórmula 1' e Fórmula 1" em que Q é Q-1.
Quando enantiomericamente enriquecido, um enantiômero estápresente em quantidades maiores que o outro e a extensão do enriquecimentopode ser definida por expressão de excesso enantiomérico ("ee"), que édefinido como (2χ-1)·100%, em que χ é a fração molar do enantiômerodominante na mistura (ee de 20%, por exemplo, corresponde a razão 60:40 deenantiômeros).
Para os compostos da Fórmula 1 em que Q é Q-1 até Q-74,acredita-se que o enantiômero mais ativo como fungicida seja aquele em queR15 é hidrogênio, o átomo de hidrogênio ligado ao átomo de carbonoidentificado com asterisco (*) encontra-se abaixo do plano definido pelos trêsátomos não de hidrogênio ligados ao átomo de carbono identificado com oasterisco (*) como na Fórmula 1' (com o anel aromático de Q-2 até Q-74posicionado com relação ao átomo de carbono identificado com asterisco (*) deforma análoga a R6 em Q-1 na Fórmula 1'). Quando R5 for CH3, por exemplo,R6 é fenila e R15 é H1 a Fórmula V possui a configuração R no átomo decarbono ao qual R5, R6 e R115 são comumente unidos.
Preferencialmente, as composições de acordo com a presenteinvenção possuem excesso enantiomérico de pelo menos 50%; de maiorpreferência, excesso enantiomérico de pelo menos 75%; de preferênciaainda maior, excesso enantiomérico de pelo menos 90% e, de preferênciasuperior, excesso enantiomérico de pelo menos 94% do isômero maisativo. Merecem observação específica realizações enantiomericamentepuras do isômero mais ativo.
Os compostos da Fórmula 1 podem compreender centros quiraisadicionais. Os substituintes R41 R51 R71 R81 R91 R131 R151 R161 R16a, Qa1 Qb e X1até X8 podem conter centros quirais. A presente invenção compreendemisturas racêmicas, bem como estereoconfigurações enriquecidas eessencialmente puras nesses centros quirais adicionais.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existirna forma de um ou mais isômeros conformacionais devido às uniões de amidanos compostos da Fórmula 1 como sabem os técnicos no assunto. A presenteinvenção compreende misturas de isômeros conformacionais. Além disso, apresente invenção inclui compostos que são enriquecidos em comparação coma mistura de conformador da Fórmula 1.
Os sais apropriados para uso agrícola dos compostos de acordocom a presente invneção incluem sais de adição de ácidos com ácidosorgânicos ou inorgânicos tais como ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico,fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malônico,oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfônico ou valérico. Os saisapropriados para uso agrícola dos compostos de acordo com a presenteinvenção também incluem os formados com bases orgânicas (tais comopiridina, amônia ou trietilamina) ou bases inorgânicas (tais como hidretos,hidróxidos ou carbonatos de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio ou bário)quando o composto contiver grupo ácido tal como ácido carboxílico ou fenol.Os técnicos no assunto reconhecem que, como no ambiente e sob condiçõesfisiológicas os sais dos compostos de acordo com a presente invençãoencontram-se em equilíbrio com suas formas não de sais correspondentes, ossais apropriados para uso agrícola compartilham a utilidade biológica dasformas não de sais.As realizações da presente invenção incluem:
Realização 1. Composto da Fórmula 1 em que A é CH2.Realização 2. Composto da Fórmula 1 em que A é NH.Realização 3. Composto da Fórmula 1 em que W1 é O.Realização 4. Composto da Fórmula 1 em que W1 é S.
Realização 5. Composto da Fórmula 1 em que W2 é O.Realização 6. Composto da Fórmula 1 em que W2 é S.Realização 7. Composto da Fórmula 1 em que R2 é metila.Realização 8. Composto da Fórmula 1 em que η é 0 ou 1.Realização 9. Composto de acordo com a Realização 8 em que η é 0.
Realização 10. Composto da Fórmula 1 em que X é X11 X2 ou X3.Realização 11. Composto de acordo com a Realização 10 em queX é X1 ou X2 e cada anel é saturado.
Realização 12. Composto de acordo com a Realização 10 em queX é X1.
Realização 13. Composto de acordo com a Realização 12 em queX é X1 e o anel é saturado.
Realização 14. Composto da Fórmula 1 em que R1 é um dentreU-1 até U-50:
<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
em que k é Ο, 1 ou 2;
desde que, quando U for U-4, U-11 até U-15, U-24 até U-26, U-31e U-35 e radical R4 for ligado a átomo de nitrogênio do anel, o mencionadoradical R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6,haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6 ou alcoxialquila C2-C4.
Realização 15. Composto de acordo com a Realização 14 em queR1 é selecionado a partir de U-1 até U-5, U-8, U-11, U-13, U-15, U-20 até U-28,U-31, U-36, U-37, U-38, U-39 e U-50.
Realização 16. Composto de acordo com a Realização 15 em queR1 é selecionado a partir de U-1 até U-3, U-5, U-8, U-13, U-20, U-22, U-23, U-25 até U-28, U-36 até U-39 e U-50.
Realização 17. Composto de acordo com a Realização 16 em queR1 é selecionado a partir de U-1 até U-3, U-13, U-20, U-22, U-23, U-36 até U-39 e U-50.
Realização 18. Composto de acordo com a Realização 17 em queR1 é U-1 ou U-50.
Realização 19. Composto de acordo com a Realização 18 em queR1 é U-1.
Realização 19a. Composto de acordo com qualquer dentre aFórmula 1 e as Realizações 18 e 19, em que X é X11 X2 ou X3, cada R2 éindependentemente alquila C1-C3, G é anel heteroaromático com cincomembros opcionalmente substituído que contém de um a três heteroátomosselecionados a partir de 0 a 1 O, Oa 1 S e 0 a 3 N, Qa é CH3, Qb é radicalselecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Qb-2 até Qb-15 são opcionalmente substituídos, exceto noátomo de carbono identificado com asterisco (*), R5 é alquila Ci-C6, alquenilaC2-C6l alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila CrC6l haloalquenila C2-C6lhaloaiquinila C2-C6l halocicloalquila C3-C6, ciano, nitro, alcoxialquila C2-C4lhidroxialquila CrC4l alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C6lalquilaminocarbonila C2-C6l dialquilaminocarbonila C3-C6 ou trialquilsilila C3-C6e R6 é fenila opcionalmente substituído, naftalenila ou anel heteroaromáticocom cinco ou seis membros.
Realização 20. Composto de acordo com a Realização 18 em queR1 é U-50.
Realização 21. Composto da Fórmula 1 em que R1 é fenila ou anelheteroaromático com cinco ou seis membros, opcionalmente substituído com um adois substituintes selecionados independentemente a partir de R4 e cada R4 éindependentemente alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3, ciclopropila,haloalquila Ci-C3l haloalquenila C2-C3l haloalquinila C2-C3, halociclopropila,halogênio, ciano, nitro, alcóxi CrC2, haloalcóxi Ci-C2, alquiltio CrC2, haloalquiltioC1-C2, alcoxialquila C1-C2C, alquilcarbonila C2-C3, alcoxicarbonila C2-C3lalquilaminocarbonila C2-C3 ou dialquilaminocarbonila C3-C4.
Realização 22. Composto de acordo com a Realização 21 em quecada R4 é independentemente alquila CrC3l alquenila C2-C3l alquinila C2-C3,ciclopropila, haloalquila CrC3, haloalquenila C2-C3, haloalquinila C2-C3lhalociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
Realização 23. Composto de acordo com a Realização 22 em quecada R4 é independentemente halogênio, alquila C1-C3l haloalquila CrC3lalcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
Realização 24. Composto de acordo com a Realização 23 em quecada R4 é independentemente halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 oualcóxi C1-C2.
Realização 25. Composto de acordo com a Realização 24 em quecada R4 é independentemente Cl, Br, I, metila, etila, trifluorometila ou metóxi.
Realização 26. Composto de acordo com a Realização 25 em quepelo menos um R4 é Cl.
Realização 27. Composto de acordo com a Realização 25 em quepelo menos um R4 é Br.Realização 28. Composto de acordo com a Realização 25 em quepelo menos um R4 é metila.
Realização 29. Composto de acordo com a Realização 25 em quepelo menos um R4 é etila.
Realização 30. Composto de acordo com a Realização 25 em quepelo menos um R4 é trifluorometila.
Realização 31. Composto de acordo com a Realização 25 em quepelo menos um R4 é metóxi.
Realização 32. Composto de acordo com a Realização 19 em quecada R4 é conectado independentemente à posição 3 ou 5 de U-1 (ou seja, k é1 e R4 é conectado à posição 3 ou 5 de U-1).
Realização 32a. Composto de acordo com a Realização 19a emque cada R4 é conectado independentemente à posição 3 ou 5 de U-1 (ou seja,k é 1 e R4 é conectado à posição 3 ou 5 de U-1); e cada R4 éindependentemente alquila Ci-C6, alquenila C2-Ce, alquinila C2-C6, cicloalquilaC3-C6, haloalquila CrC6, haloalquenila C2-C6l haloalquinila C2-C6,halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alcóxi Ci-C4,haloalcóxi CrC4l alquiltio CrC4, alquilsulfinila CrC4l alquilsulfonila CrC4,haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila CrC4l haloalquilsulfonila CrC4lalquilamino CrC4l dialquilamino C2-Cs, cicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila CrC4, alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-C6lalquilcarbonilóxi C2-C6l alquilcarboniltio C2-C6l alquilaminocarbonila C2-C6ldialquilaminocarbonila C3-C6 ou trialquilsilila C3-C6.
Realização 33. Composto de acordo com a Realização 19 em quecada R4 é conectado independentemente à posição 3 e 5 de U-1 (ou seja, k é 2e R4 selecionado independentemente é conectado às posições 3 e 5 de U-1).Merecem observação compostos da Realização 33 que correspondem acompostos importantes para a Realização 19 acima, em que cada R4 éindependentemente alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce, cicloalquilaC3-C6, haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6l haloalquinila C2-C6,halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alcóxi Ci-C4lhaloalcóxi Ci-C4l alquiltio Ci-C4, alquilsulfinila Ci-C4l alquilsulfonila CrC4,haloalquiltio Ci-C4, haloalquilsulfinila Ci-C4l haloalquilsulfonila Ci-C4lalquilamino Ci-C4l dialquilamino C2-C8l cicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila CrC4l alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C61alquilcarbonilóxi C2-C61 alquilcarboniltio C2-C61 alquilaminocarbonila C2-C61dialquilaminocarbonila C3-C6 ou trialquilsilila C3-C6.
Realização 34. Composto de acordo com a Realização 20 em quecada R4 é conectado independentemente à posição 2 ou 3 de U-50 (ou seja, ké 1 e R4 é conectado à posição 2 ou 3 de U-50).
Realização 35. Composto de acordo com a Realização 20 em quecada R4 é conectado independentemente à posição 2 e 5 de U-50 (ou seja, k é2 e R4 independentemente selecionado é conectado a cada uma das posições2 e 5 de U-50).
Realização 36. Composto da Fórmula 1 em que G é um dentre G-1 até G-55:
<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
em que cada R3 é independentemente alquila C1-C3, haloalquilaC1-C3 ou halogênio; cada R3a é selecionado independentemente a partir de Hou R3; R11 é alquila C1-C3; R11a é selecionado a partir de H ou R11; a união quese projeta à esquerda é unida a X e a união que se projeta à direita é unida aC(=W2).
Realização 37. Composto de acordo com a Realização 36 em queG é selecionado a partir de G-1 até G-3, G-7, G-8, G-10, G-11, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26 até G-28, G-30, G-36 até G-38 e G-49 até G-55.
Realização 38. Composto de acordo com a Realização 37 em queG é selecionado a partir de G-1, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26,G-27, G-36, G-37, G-38, G-49, G-50 e G-55.
Realização 39. Composto de acordo com a Realização 38 em queG é selecionado a partir de G-1, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 e G-38.Realização 40. Composto de acordo com a Realização 39 em queG é selecionado a partir de G-1, G-2, G-15, G-26 e G-36.
Realização 41. Composto de acordo com a Realização 40 em queG é G-1. Merecem observação realizações destes compostos nas Realizações1 a 35, Realizações 46 a 96, Realizações A1 a A4 e Realizações A6 a A13.
Realização 42. Composto de acordo com a Realização 39 em queG é G-2. Merecem observação realizaões destes compostos nas Realizações 1a 35, Realizações 46 a 96, Realizações A1 a A4 e Realizações A6 a A13.
Realização 43. Composto de acordo com a Realização 36 em queG é G-15. Merecem observação realizações destes compostos nasRealizações 1 a 35, Realizações 46 a 96, Realizações A1 a A4 e RealizaçõesA6 a A13.
Realização 44. Composto de acordo com a Realização 36 em queG é G-26. Merecem observação realizações destes compostos nasRealizações 1 a 35, Realizações 46 a 96, Realizações A1 a A4 e RealizaçõesA6 a A13.
Realização 45. Composto de acordo com a Realização 36 em queG é G-36. Merecem observação realizações destes compostos nasRealizações 1 a 35, Realizações 46 a 96, Realizações A1 a A4 e RealizaçõesA6 a A13.
Realização 46. Composto da Fórmula 1 em que G é anelheteroaromático com cinco membros ou anel heterocíclico saturado ouparcialmente saturado com cinco membros, em que cada anel é opcionalmentesubstituído com até dois substituintes selecionados a partir de R3 sobremembros de anéis de carbono e selecionados a partir de R11 sobre membrosde anéis de nitrogênio; cada R11 é independentemente alquila Ci-C3; cada R3 éindependentemente alquila C1-C3 ou halogênio;
Realização 47. Composto de acordo com a Realização 46 em queR3 é metila.
Realização 48. Composto de acordo com qualquer dasRealizações 36 a 45 em que G é não substituído.
Realização 49. Composto de acordo com a Realização 36 em queR3a é H e R11 é H ou metila.
Realização 50. Composto da Fórmula 1 em que Q é selecionadoa partir de Q-1 a Q-85:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>em que o átomo de carbono identificado com o asterisco (*)contém estereocentro; R15 é conforme descrito acima e, para Q-2 a Q-76, cadaR8 é ligado independentemente aos átomos de carbono do anel carbocícliconão aromático ou anel heterocíclico do grupo Q e cada R9 é ligadoindependentemente aos átomos de carbono de fenila ou anel heteroaromáticodo grupo Q;
cada R8 é independentemente H1 alquila CrC4, alquenilaC2-C4, alquinila C3-C4l cicloalquila C3-C6l haloalquila Ci-C4l haloalquenila C2-C4lhaloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C6l halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi Ci-C4l haloalcóxi Ci-C4, alquiltio Ci-C4, alquilsulfinila CrC4lalquilsulfonila CrC4l haloalquiltio CrC4l haloalquilsulfinila CrC4lhaloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino CrC4l dialquilamino C2-C61cicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila CrC4l alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C4l alquilcarbonilóxi C2-C4l alquilcarboniltio C2-C4,alquilaminocarbonila C2-C4l alquilaminocarbonilóxi C2-C4ldialquilaminocarbonila C3-C6 ou trialquilsilila C3-C6;
cada R9 é independentemente alquila CrC61 alquenila C2-C61 alquinila C3-C61 cicloalquila C3-C61 haloalquila CrC61 haloalquenila C2-C61haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C61 halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi CrC4, haloalcóxi CrC4, alquiltio CrC4l alquilsulfinila CrC4,alquilsulfonila CrC4, haloalquiltio CrC4, haloalquilsulfinila CrC4,haloalquilsulfonila CrC4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8,cicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila C1-C4l alquilcarbonilaC2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilcarbonilóxi C2-C6, alquilcarboniltio C2-C61alquilaminocarbonila C2-C61 dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;
R10 é H ou alquila C1-C3;m é O1 1 ou 2;j é O1 1 ou 2;cada R16 é independentemente alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquilaC4-C10, alquilcicloalquiialquila C5-C10, haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6l halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4,alquilsulfonila C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8,cicloalquilamino C3-C61 alcoxialquila C2-C4, hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonilaC2-C4, alcoxicarbonila C2-C61 alquilcarbonilóxi C2-C6, alquilcarboniltio C2-C6,alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;ou anel fenila ou benzila, opcionalmente substituído com até três substituintesselecionados a partir de R13; ou
dois R16 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentessão tomados em conjunto como -(CH2)3- ou -(CH2)4- opcionalmentesubstituídos com um a três substituintes selecionados a partir de alquila C1-C4,haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, halogênio, hidróxi, amino,ciano e nitro;
R16a é H, alquila C1-C6, alquenila C3-C6, alquinila C3-C61cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquila C4-C10,alquilcicloalquiialquila C3-C10, haloalquila C1-C6, haloalquenila C3-C6,haloalquinila C3-C6, halocicloalquila C3-C61 alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4,alquilsulfonila C1-C4, haloalquilsulfonila C1-C4, amino, alquilamino C1-C4,dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C61 alcoxialquila C2-C4, hidroxialquilaC1-C4, alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminocarbonila C2-C6ou dialquilaminocarbonila C3-C8; ou anel fenila ou benzila, opcionalmentesubstituído com até três substituintes selecionados a partir de R13;
cada R13 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquilaC4-Ci0l alquilcicloalquilalquila C5-Ci0, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C6l halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi Ci-C4l haloalcóxi CrC4l alquiltio Ci-C4, alquilsulfinila Ci-C4lalquilsulfonila Ci-C4l haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila C1-C4l alquilamino C1-C4l dialquilamino C2-C8,cicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4, hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C61 alquilcarbonilóxi C2-C6, alquilcarboniltio C2-C61alquilaminocarbonila C2-C61 dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;
R6 é fenila, benzila, naftalenila, cicloalquila C3-C6,cicloalquenila C3-C6 ou anel heteroaromático com cinco ou seis membros, cadaqual opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados apartir de R7 sobre membros de anéis de carbono e R12 sobre membros deanéis de nitrogênio;
cada R7 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C61alquinila C2-C61 cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C10l alquilcicloalquila C4-C10,alquilcicloalquilalquila C5-Cio1 haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinilaC2-C61 halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alcóxi C1-C4,haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4l alquilsulfinila C1-C4l alquilsulfonila C1-C4lhaloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4, haloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8l cicloalquilamino C3-C61 alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C61 alquilcarbonilóxi C2-C6,alquilcarboniltio C2-C61 alquilaminocarbonila C2-C61 dialquilaminocarbonila C3-C8 outrialquilsilila C3-C6; e
R12 é H ou alquila C1-C3.
Realização 51. Composto da Fórmula 1, em que Q é selecionadoa partir de Q-1 a Q-4, Q-8 a Q-10, Q-12, Q-14, Q-22 a Q-24, Q-40, Q-41, Q-59,Q-62, Q-74 e Q-84.
Realização 52. Composto de acordo com a Realização 51 em queQ é Q-1, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 e Q-62.
Realização 53. Composto de acordo com a Realização 52 em queQ é Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 e Q-41.
Realização 54. Composto de acordo com a Realização 53 em queQ é Q-1.
Realização 55. Composto de acordo com a Realização 53 em queQ é Q-2.
Realização 56. Composto de acordo com a Realização 53 em queQ é Q-8.
Realização 57. Composto de acordo com a Realização 53 em queQ é Q-23.
Realização 58. Composto de acordo com a Realização 53 em queQ é Q-41.
Realização 59. Composto da Fórmula 1 em que R5 é alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C4, haloalquila CrC4lhaloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C4, ciano, nitro,alcoxialquila C2-C4, alcoxicarbonila C2-Ce1 alquilaminocarbonila C2-C6 oudialquilaminocarboriila C3-C8.
Realização 60. Composto de acordo com a Realização 59 em queR5 é alquila C1-C4l alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C4lhaloalquila C1-C4l haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C4, ciano ou alcoxialquila C2-C4.
Realização 61. Composto de acordo com a Realização 60 em que R5é alquila C1-C4l haloalquila C1-C4l alquenila C2-C4l haloalquenila C2-C4 ou ciano.
Realização 62. Composto de acordo com a Realização 61 em queR5 é alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou ciano.
Realização 63. Composto de acordo com a Realização 62 em queR5 é alquila C1-C3-Realização 64. Composto de acordo com a Realização 63 em queR5 é etila.
Realização 65. Composto de acordo com a Realização 50 em queR6 é um dentre H-1 até H-46:
<formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
em que cada R7 é independentemente alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-Ci0, alquilcicloalquilaC4-C10l alquilcicloalquilalquila C5-Ci0, haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi CrC4, haloalcóxi CrC4, alquiltio Ci-C4l alquilsulfinila CrC4,alquilsulfonila CrC4l haloalquiltio CrC4, haloalquilsulfinila CrC4lhaloalquilsulfonila CrC4, alquilamino CrC4, dialquilamino C2-C8,cicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila Ci-C4l alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C6l alquilcarbonilóxi C2-C61 alquilcarboniltio C2-C61alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;e ρ é O1 1 ou 2.
Realização 66. Composto de acordo com a Realização 65, emque R6 é H-1, H-20, H-32, H-45 ou H-46.
Realização 67. Composto de acordo com a Realização 66 em queR6 é H-1 ou H-45.
Realização 68. Composto de acordo com a Realização 67 em queR6 é H-45.
Realização 69. Composto da Fórmula 1 em que Qb é CR5R6R15;R6 é fenila, benzila, naftalenila, cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6 ou anelheteroaromático com cinco ou seis membros, cada qual opcionalmentesubstituído com um a três substituintes selecionados a partir de R7 sobremembros de anel de carbono e R12 sobre membros de anel de nitrogênio; cadaR7 é independentemente alquila Ci-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3lciclopropila, haloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3, haloalquinila C2-C3,halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alcóxi Ci-C2, haloalcóxi CrC3lalquiltio CrC2l haloalquiltio CrC2l alcoxialquila C2-C3l alquilcarbonila C2-C3lalquilcarbonilóxi C2-C3l alcoxicarbonila C2-C3l alquilaminocarbonila C2-C3 oudialquilaminocarbonila C3-C4; e R12 é alquila C1-C3.
Realização 70. Composto de acordo com a Realização 69 em quecada R7 é independentemente alquila C1-C3l alquenila C2-C3l alquinila C2-C3,ciclopropila, haloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3l haloalquinila C2-C3lhalociclopropila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
Realização 71. Composto de acordo com a Realização 70 em quecada R7 é independentemente halogênio, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3lhidróxi, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.Realização 72. Composto de acordo com a Realização 71 em quecada R7 é independentemente halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C2 ou alquila C1-C3.
Realização 73. Composto de acordo com a Realização 72 em quecada R7 é independentemente F, Cl, Br, hidróxi, metóxi ou metila.
Realização 74. Composto de acordo com a Realização 65 em queρ é 0.
Realização 75. Composto de acordo com a Realização 65 em queR12 é H ou alquila C1-C2.
Realização 76. Composto de acordo com a Realização 75 em queR12 é metila.
Realização 77. Composto da Fórmula 1, em que R15 é H1 alquilaCi-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C4 ou haloalquila Ci-C4.
Realização 78. Composto de acordo com a Realização 77 em queR15 é H ou alquila C1-C3.
Realização 79. Composto de acordo com a Realização 78 em queR15 é H.
Realização 80. Composto da Fórmula 1 em que Qa é H ou alquilaC1-C3.
Realização 81. Composto de acordo com a Realização 80 em queQa é H ou metila.
Realização 82. Composto de acordo com a Realização 81 em queQa é metila.
Realização 83. Composto de acordo com a Realização 50 em quecada R8 é independentemente H1 alquila Ci-C4l alquenila C2-C4, alquinila C3-C4lcicloalquila C3-C6, haloalquila Ci-C4, haloalquenila C2-C4l haloalquinila C2-C4lhalocicloalquila C3-C6l halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alcóxi CrC4 oualquilcarbonilóxi C2-C4.
Realização 84. Composto de acordo com a Realização 83 em quecada R8 é independentemente H1 alquila C1-C4l alquenila C2-C4l alquinila C3-C4,cicloalquila C3-C6l haloalquila C1-C4, halocicloalquila C3-C61 halogênio, hidróxi,amino, ciano, nitro, alcóxi C1-C4 ou alquilcarbonilóxi C2-C4.
Realização 85. Composto de acordo com a Realização 84 em quecada R8 é independentemente H, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi C1-C3 oualquilcarbonilóxi C2-C3.
Realização 86. Composto de acordo com a Realização 85 em queR8 é H, metila, metóxi ou hidróxi.
Realização 87. Composto de acordo com a Realização 50 em quem é O ou 1.
Realização 88. Composto de acordo com a Realização 87 em quem é 0.
Realização 89. Composto de acordo com a Realização 50 em quecada R9 é independentemente alquila Ci-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3lciclopropila, haloalquila Ci-C3l haloalquenila C2-C3l haloalquinila C2-C3lhalociclopropila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, alquilcarbonilóxi C2-C3l alcóxiCrC2l haloalcóxi Ci-C2l alquiltio Ci-C2, haloalquiltio C1-C2l alcoxialquila C2-C3lalquilcarbonila C2-C3l alcoxicarbonila C2-C3l alquilaminocarbonila C2-C3 oudialquilaminocarbonila C3-C4.
Realização 90. Composto de acordo com a Realização 89 em quecada R9 é independentemente alquila Ci-C3l ciclopropila, haloalquila Ci-C3,halociclopropila, halogênio, hidróxi, alquilcarbonilóxi C2-C3, alcóxi Ci-C2 ouhaloalcóxi Ci-C2.
Realização 91. Composto de acordo com a Realização 90 em quecada R9 é independentemente alquila Ci-C3, hidróxi, alcóxi Ci-C2 ou halogênio.
Realização 92. Composto de acordo com a Realização 91 em quecada R9 é independentemente metila, F1 Cl1 Br1 hidróxi ou metóxi.
Realização 93. Composto de acordo com a Realização 50 em quej é 0 ou 1.
Realização 94. Composto de acordo com a Realização 93 em quej é 0.
Realização 95. Composto de acordo com a Realização 50 em quecada R10 é H ou metila.
Realização 96. Composto da Fórmula 1 em que Q é Q-1 a Q-75 eQ-83 a Q-85, Q possui a orientação ilustrada acima na Realização 50 e em queR15 possui orientação abaixo do plano definido pelos três átomos não dehidrogênio ligados ao átomo de carbono identificado com asterisco (*) (tal comopara Q-1, Fórmula 1').
Realização 97. Composto de acordo com a Realização 50 em quecada R16 é independentemente alquila Ci-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3lciclopropila, haloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3l haloalquinila C2-C3,halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; ouanel de fenila ou benzila, opcionalmente substituído com até três substituintesselecionados a partir de R13.
Realização 98. Composto de acordo com a Realização 50 em queR16a é H1 alquila C1-C3l alila, propargila, ciclopropila ou haloalquila C1-C3; ouanel fenila ou benzila, opcionalmente substituído com até três substituintesselecionados a partir de R13.
Realização 99. Composto de acordo com a Realização 50 emque, quando Q é Q-76, Q-77, Q-79, Q-80, Q-81, Q-82, Q-83, Q-84 ou Q-85, mé 0 ou 1.
Realização 100. Composto de acordo com a Realização 99 emque m é 1.
Realização 101. Composto de acordo com a Realização 50 emque, quando Q é Q-78 e R16a é diferente de H1 m é 0.
Realização 102. Composto de acordo com a Realização 50 emque, quando Q é Q-78 e R16a é H1 m é 1.
Realização 103. Composto de acordo com a Realização 50 emque, quando Q é Q-78, R16a é diferente de H e m é 0.
Combinações das Realizações 1 a 103 são ilustradas por:
Realização A1. Composto da Fórmula 1 em que η é 0; R1 é fenilaou anel heteroaromático com cinco ou seis membros, opcionalmentesubstituído com um a dois substituintes selecionados independentemente apartir de R4; e cada R4 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6lalquinila C2-C6l haloalquila C3-C6, haloalquenila C2-C6l haloalquinila C2-C6,halocicloalquila C3-C6l halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, alcóxi Ci-C4lhaloalcóxi C1-C4, alquiltio Ci-C4, alquilsulfinila CrC4l alquilsulfonila CrC4lhaloalquiltio CrC4, haloalquilsulfinila CrC4l haloalquilsulfonila C1-C4lalquilamino C1-C4l dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila C1-C4l alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C6lalquilcarbonilóxi C2-C61 alquilcarboniltio C2-C6l alquilaminocarbonila C2-C61dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6.
Realização A2. Composto de acordo com a Realização A1 emque W1 é O e W2 é O.
Realização A3. Composto de acordo com a Realização A2 emque A é CH2.
Realização A4. Composto de acordo com a Realização A3 emque X é X1 e X2.
Realização A5. Composto de acordo com a Realização A4, emque GéG-1, G-2, G-15, G-26 ou G-36.
Realização A6. Composto de acordo com a Realização A5 emque G não é substituído.
Realização A7. Composto de acordo com a Realização A6 emque QéQ-1, Q-2, Q-8, Q-23 ou Q-41 e Qa é H ou alquila C1-C3.
Realização A8. Composto de acordo com a Realização A7 emque R5 é alquila C1-C3l R6 é H-45, R15 é H e ρ é 0.
Realização A9. Composto de acordo com a Realização A7 emque j é O1 m é 0 ou 1 e R8 é H1 metila, metóxi ou hidróxi.
Realização A10. Composto de acordo com qualquer dasRealizações A8 e A9 em que R1 é U-1 ou U-50.
Realização A11. Composto de acordo com a Realização A10 emque cada R4 é independentemente Cl1 Br1 metila, etila, trifluorometila ou metóxi.
Realização A12. Composto de acordo com a Realização A11 emque Q é Q-1, Qa é metila, R5 é alquila Ci-C2, R15 é H e o átomo de carbono aoqual R5 e R6 são ligados é estereocentro com a configuração R.
Realização A13. Composto de acordo com a Realização A11 emque Q é Q-2, Q-8, Q-23 ou Q-41, Qa é metila, R15 é H e o átomo de carbonoidentificado com o asterisco (*) é estereocentro que possui configuraçãodescrita como R, desde que, quando m for 1, R8 é hidróxi ou metóxi, o grupo R8é ligado ao carbono adjacente ao átomo de carbono identificado com asterisco(*) e o átomo de carbono identificado com o asterisco (*) é estereocentro quepossui configuração descrita como S.
Realizações específicas incluem compostos da Fórmula 1selecionados a partir do grupo que consiste de:
2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-/V-metil-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
2-[1-[(2,5-dicIorofenil)acetil]-4-piperidinil]-/V-metn-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
N-[(1R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxamida;
N-methyl-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarbotioamida;
N- metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1f?,4S)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero;
N- metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/V-(1,2,3,4-tetraidro-2-metil-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida;
N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-- 4-piperidinil]-N-[(1 R4R)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero;
- 2-[1 -[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-N-metil-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
- 2-[1-[[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-N-metil-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-- 4-piperidinil]-N-(1,2,3,4-tetraidro-4-oxo-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida;
N-metil-2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-- 1-piperazinil]-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
N-(2,3-di-hidro-2,2-dimetil-1 H-inden-1 -il)-N-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxamida;
N-(2,3-di-hidro-2-metil-1H-inden-1-il)-N-metil-2-[1-[[5-metil-- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxamida;
-N-metil-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-- 4-piperidinil]-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-1H-pirazolo-3-carboxamida;
N-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-- 4-piperidinil]-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-2H-1,2,3-triazolo-4-carboxamida;
-N-metil-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-l-naftalenil]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
N-methyl-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-N-[(1 R,2S)-1,2,3,4-tetraidro-2-metil-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero;
-N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-- 4-piperidinil]-/V-(1,2,3,4-tetraidro-2,2-dimetil-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
- 2-[1-[(3,5-dicloro-1 H-pirazol-1 -il)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-N-[( 1R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;2-[1 -[[5-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;
A/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-oxazolocarboxamida; e- A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de tiazol, Q é Q-1, X é X1 e X é ligado ao anel de tiazol G na posição 2 domencionado anel de tiazol. Merecem observação específica realizações destescompostos de acordo com as Realizações 1 a 35, Realização 41, Realizações59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4, Realização A6, Realização A8 eRealizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de oxazol, Q é Q-1, X é X1 e X é ligado ao anel de oxazol G na posição 2do mencionado anel de oxazol. Merecem observação específica realizaçõesdestes compostos de acordo com as Realizações 1 a 35, Realização 42,Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4, Realização A6,Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de tiazol, Q é Q-1, X é X2 e X é ligado ao anel de tiazol G na posição 2 domencionado anel de tiazol. Merecem observação específica realizações destescompostos de acordo com as Realizações 1 a 11, Realizações 14 a 35,Realização 41, Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4,Realização A6, Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de oxazol, Q é Q-1, X é X2 e X é ligado ao anel de oxazol G na posição 2do mencionado anel de oxazol. Merecem observação específica realizaçõesdestes compostos de acordo com as Realizações 1 a 11, Realizações 14 a 35,Realização 41, Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4,Realização A6, Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de tiazol, Q é Q-2, X é X1 e X é ligado ao anel de tiazol G na posição 2 domencionado anel de tiazol. Merecem observação específica realizações destescompostos de acordo com as Realizações 1 a 35, Realização 41, Realizações59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4, Realização A6, Realização A8 eRealizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de oxazol, Q é Q-2, X é X1 e X é ligado ao anel de oxazol G na posição 2do mencionado anel de oxazol. Merecem observação específica realizaçõesdestes compostos de acordo com as Realizações 1 a 35, Realização 42,Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4, Realização A6,Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de tiazol, Q é Q-2, X é X2 e X é ligado ao anel de tiazol G na posição 2 domencionado anel de tiazol. Merecem observação específica realizações destescompostos de acordo com as Realizações 1 a 11, Realizações 14 a 35,Realização 41, Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4,Realização A6, Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de oxazol, Q é Q-2, X é X2 e X é ligado ao anel de oxazol G na posição 2do mencionado anel de oxazol. Merecem observação específica realizaçõesdestes compostos de acordo com as Realizações 1 a 11, Realizações 14 a 35,Realização 41, Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4,Realização A6, Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de tiazol, Q é Q-8, X é X1 e X é ligado ao anel de tiazol G na posição 2 domencionado anel de tiazol. Merecem observação específica realizações destescompostos de acordo com as Realizações 1 a 35, Realização 41, Realizações59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4, Realização A6, Realização A8 eRealizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de oxazol, Q é Q-8, X é X1 e X é ligado ao anel de oxazol G na posição 2do mencionado anel de oxazol. Merecem observação específica realizaçõesdestes compostos de acordo com as Realizações 1 a 35, Realização 42,Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4, Realização A6,Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de tiazol, Q é Q-8, X é X2 e X é ligado ao anel de tiazol G na posição 2 domencionado anel de tiazol. Merecem observação específica realizações destescompostos de acordo com as Realizações 1 a 11, Realizações 14 a 35,Realização 41, Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4,Realização A6, Realização A8 e Realizações A10 a A12.
Merecem observação os compostos da Fórmula 1 em que G é oanel de oxazol, Q é Q-8, X é X2 e X é ligado ao anel de oxazol G na posição 2do mencionado anel de oxazol. Merecem observação específica realizaçõesdestes compostos de acordo com as Realizações 1 a 11, Realizações 14 a 35,Realização 41, Realizações 59 a 82, Realização 96, Realizações A1 a A4,Realização A6, Realização A8 e Realizações A10 a A12.
A presente invenção fornece composição fungicida quecompreende composto da Fórmula 1 (incluindo todos os seus isômerosgeométricos, estereoisômeros, A/-óxidos e sais apropriados para uso agrícola)e pelo menos um outro fungicida. Merecem observação como realizaçãodessas composições as composições que compreendem compostocorrespondente a qualquer das realizações de compostos descritas acima.A presente invenção fornece composição fungicida quecompreende quantidade eficaz como fungicida de composto da Fórmula 1 (queinclui todos os seus isômeros geométricos e estereoisômeros, A/-óxidos e saisapropriados para uso agrícola) e pelo menos um componente adicionalselecionado a partir do grupo que consiste de tensoativos, diluentes sólidos ediluentes líquidos. Merecem observação como realização dessas composiçõesas composições que compreendem composto correspondente a qualquer dasrealizações de compostos descritas acima.
A presente invenção fornece método de controle de doenças deplantas causadas por patógenos vegetais fúngicos que compreende a aplicação àplanta ou parte dela, ou à semente ou muda de planta, de quantidade eficaz comofungicida de composto da Fórmula 1 (incluindo todos os seus isômeros geométricose estereoisômeros, A/-óxidos e sais apropriados para uso agrícola). Merecemobservação como realização desses métodos os métodos que compreendem aaplicação de quantidade eficaz como fungicida de composto correspondente aqualquer das realizações de compostos descritas acima. Merecem observaçãoespecífica as realizações em que os compostos são aplicados como composiçõesde acordo com a presente invenção.
Os compostos da Fórmula 1 podem ser preparados por meio deum ou mais dos métodos e variações a seguir, conforme descrito nosEsquemas 1 a 22. As definições de R1, R2, A, W1, W21 X, G, Qa, Qb e η noscompostos das Fórmulas 1 a 46 abaixo são conforme definido acima naDescrição Resumida da Invenção, a menos que indicado em contrário. Oscompostos das Fórmulas 1a a 1k são vários subconjuntos dos compostos da
Fórmula 1. Os compostos das Fórmulas 19a a 19b são vários subconjuntos doscompostos da Fórmula 19. Os compostos das Fórmulas 23a, 26a e 27a sãovários subconjuntos dos compostos da Fórmula 23, 26 e 27, respectivamente.
Conforme exibido no Esquema 1, os compostos da Fórmula 1podem ser preparados por meio de acoplamento de cloreto ácido da Fórmula 2com amina da Fórmula 3 na presença de extrator de ácido para fornecer ocomposto da Fórmula 1a. Extratores de ácidos típicos incluem bases amina taiscomo trietilamina, diisopropiletilamina e piridina. Outros extratores incluemhidróxidos tais como hidróxido de sódio e potássio e carbonatos tais comocarbonato de sódio e carbonato de potássio. Em certos casos, é útil empregaros extratores de ácidos sustentados por polímeros tais comodiisopropiletilamina unida por polímero e /V,/V^limetilaminopiridina unida porpolímero. Em etapa subseqüente, amidas da Fórmula 1a podem serconvertidas em tioamidas da Fórmula 1b utilizando uma série de reagentestiantes padrão tais como pentassulfeto de fósforo ou 1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenila) (reagente de Lawesson). Os técnicosno assunto reconhecerão que, quando W1 for O, a conversão de W2 de O em Spode ser acompanhada de conversão de W1 de O em S. As aminas da Fórmula3 são conhecidas ou podem ser preparadas por meio de métodos conhecidosdos técnicos no assunto. As aminas da Fórmula 3 em que Qa é grupo alquilapodem ser preparadas por meio de aquecimento em primeiro lugar de aminaprimária Qa-NH2 com formato de alquila seguido por redução com hidreto dealumínio e lítio ou redução com boroidreto de sódio de A/-alquil iminaspreparadas por meio de tratamento de Qa(=0) com alquilamina.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 53</formula>
Procedimento alternativo de preparação de compostos daFórmula 1a é ilustrado no Esquema 2 e envolve o acoplamento de ácido daFórmula 4 com amina da Fórmula 3 na presença de reagente acopladordesidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-/\/lA/lA/',/\/-tetrametilurônio (HBTU). Reagentes sustentados porpolímero são novamente úteis no presente, tais como ciclohexilcarbodiimidaunida por polímero. Estas reações são tipicamente conduzidas a 0-40 0C emsolvente tal como diclorometano ou acetonitrila na presença de base tal comotrietilamina ou diisopropiletilamina.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 54</formula>
Conforme exibido no Esquema 3, os compostos da Fórmula 1cem que A é metileno podem ser preparados por meio de acoplamento decloreto ácido da Fórmula 5 com amina da Fórmula 6 na presença de extratorácido, conforme descrito para o Esquema 1 acima. Sais de ácidos das aminasda Fórmula 6 podem também ser utilizados nesta reação, desde que pelomenos dois equivalentes do extrator de ácido estejam presentes, conformeconhecido dos técnicos no assunto. Ácidos típicos utilizados para formar saiscom aminas incluem ácido clorídrico, ácido oxálico e ácido trifluoroacético. Emetapa subseqüente, amidas da Fórmula 1c podem ser convertidas emtioamidas da Fórmula 1d utilizando uma série de reagentes tiantes padrão taiscomo pentassulfeto de fósforo ou 1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenila) (reagente de Lawesson). Os técnicos no assuntoreconhecerão que, quando W2 for O, a conversão de W1 de O em S pode nãoser seletiva.Esquema 3
<formula>formula see original document page 55</formula>
Conforme exibido no Esquema 4, os compostos da Fórmula 1cpodem também ser preparados por meio de acoplamento de ácido da Fórmula7 com amina da Fórmula 6 (ou seu sal de ácido) na presença de reagente deacoplamento desidratante, análogo ao procedimento descrito no Esquema 2acima. Os ácidos da Fórmula 7 são conhecidos ou podem ser preparados pormeio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto. R1CH2COOH em queR1 é anel heteroaromático ligado por meio de nitrogênio, por exemplo, pode serpreparado por meio da reação do composto R1H correspondente com ácidohaloacético ou éster na presença de base; vide, por exemplo, a Patente Norte-Americana n° 4.084.955. R1CH2COOH em que R1 é fenila ou anelheteroaromático ligado por meio de carbono pode ser preparado a partir doscompostos de R1CH2-halogênio correspondentes por meio de deslocamento dohalogênio com cianeto seguido por hidrólise; vide, por exemplo, K. Adachi, YukiGosei Kagaku Kyokaishi 1969, 27, 875-876; a partir de R1C(=0)CH3 por meioda reação de Willgerodt-Kindler; vide, por exemplo, H. R. Darabi et al,Tetrahedron Letters 1999, 40, 7549-7552 e Μ. M. Alam e S. R. Adapa,Synthetic Communications 2003, 33, 59-63 e referências ali indicadas; ou apartir de R1Br ou R1I por meio de acoplamento catalisado por paládio comacetato de f-butila ou malonato de dietila seguido por hidrólise de éster; vide,por exemplo, W. A. Moradi e S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soe. 2001, 123,7996-8002 e J. F. Hartwig et al, J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 12557-12565.Esquema 4
<formula>formula see original document page 56</formula>
Os procedimentos sintéticos dos Esquemas 1, 2, 3 e 4 sãoapenas exemplos representativos de métodos úteis de preparação decompostos da Fórmula 1, pois a literatura sintética é extensa para reações deformação de amidas. Os técnicos no assunto reconhecerão que compostos daFórmula 1 em que Qa é diferente de H ou OH podem ser preparados a partir decompostos da Fórmula 1 em que Qa é H por meio de métodos de alquilação ouacilação padrão. Os técnicos no assunto também compreenderão que cloretosácidos da Fórmula 2 e da Fórmula 5 podem ser preparados a partir de ácidosda Fórmula 4 e Fórmula 7, respectivamente, por meio de numerosos métodosbem conhecidos.
Certos compostos da Fórmula 1c em que R1 é anelheteroaromático que contém nitrogênio com cinco membros ligado pormeio do átomo de nitrogênio podem ser preparados por meio da reação doheterociclo parental da Fórmula 8 e haloacetamida da Fórmula 9 conformeexibido no Esquema 5. A reação é conduzida na presença de base talcomo hidreto de sódio ou carbonato de potássio em solvente tal comotetraidrofuran, A/,A/-dimetilformamida ou acetonitrila a O até 80 0C. Ahaloacetamida da Fórmula 9 pode ser preparada por meio da reação deamina da Fórmula 6 com haleto de haloacetila ou ácido haloacético ou seuanidrido, análogo às reações de formação de amidas descritas nosEsquemas 3 e 4, respectivamente.Esquema 5
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Os compostos da Fórmula 1e e 1f em que A é NH1 em que R1 éfenila ou anel heteroaromático com cinco ou seis membros ligado por meio deátomo de carbono, podem ser preparados por meio de reação de isocianato ouisotiocianato da Fórmula 10 com amina da Fórmula 6, respectivamente,conforme ilustrado no Esquema 6. Esta reação é tipicamente conduzida sobtemperatura ambiente em solvente aprótico tal como diclorometano ouacetonitrila.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 57</formula>
Os compostos da Fórmula 1e e 1f podem também ser preparadospor meio da reação de amina da Fórmula 11 com cloreto de carbamoíla outiocarbamoíla ou imidazol da Fórmula 12 conforme exibido no Esquema 7.Quando Z2 for cloro, a reação é tipicamente conduzida na presença de extratorde ácidos. Extratores de ácidos típicos incluem bases amina tais comotrietilamina, diisopropiletilamina e piridina. Outros extratores incluem hidróxidostais como hidróxido de sódio e potássio e carbonatos tais como carbonato desódio e carbonato de potássio. Os cloretos de carbamoíla ou tiocarbamoíla daFórmula 12 (em que Z2 é Cl) podem ser preparados a partir de aminas daFórmula 6 por meio de tratamento com fosgene ou tiofosgene,respectivamente, ou seus equivalentes, enquanto carbamoil ou tiocarbamoilimidazóis da Fórmula 12 (em que Z2 é imidazol-1-i!) podem ser preparados apartir de aminas da Fórmula 6 por meio de tratamento com 1,1'-carbonildiimidazol ou 1,1'-tiocarbonildiimidazol, respectivamente, de acordocom métodos gerais conhecidos dos técnicos no assunto.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 58</formula>
Certos compostos da Fórmula 1g em que G é ligado ao anel depiperidina por meio de átomo de carbono podem ser preparados a partir decompostos da Fórmula 1h por meio de hidrogenação catalítica conformeexibido no Esquema 8. Condições típicas envolvem a exposição de compostoda Fórmula 1h a gás hidrogênio sob pressão de 14 a 100 psi (96 a 689 kPa),preferencialmente 40 a 50 psi (276 a 345 kPa), na presença de catalisadormetálico tal como paládio sustentado sobre veículo inerte tal como carvãoativado, em razão em peso de 5 a 20% entre metal e veículo, suspenso emsolvente tal como etanol sob temperatura ambiente. A literatura sintética sobreesses tipos de reduções é extensa; vide, por exemplo, Catalytic Hydrogenation,L. Cerveny, Ed., Elsevier Science, Amsterdã, 1986. Os técnicos no assuntoreconhecerão que certas funcionalidades que podem estar presentes emcompostos da Fórmula 1h podem também ser reduzidas sob condições dehidrogenação catalítica, necessitando de seleção apropriada de catalisador econdições.Esquema 8
<formula>formula see original document page 59</formula>
Certos compostos da Fórmula 1g em que G é ligado ao anel depiperidina por meio de átomo de nitrogênio podem ser preparados por meio dedeslocamento de grupo residual apropriado Z3 sobre piperidina da Fórmula 13com heterociclo que contém nitrogênio da Fórmula 14 na presença de baseconforme ilustrado no Esquema 9. Bases apropriadas incluem hidreto de sódioou carbonato de potássio e a reação é conduzida em solvente tal como N,N-dimetilformamida ou acetonitrila a 0 até 80 0C. Grupos residuais apropriadosnas piperidinas da Fórmula 13 incluem bromo, iodo, mesilato (OMs,OS(O)2CH3), triflato (OS(O)2CF3) e similares e podem ser preparados a partirdos compostos de piperidina correspondentes da Fórmula 13 em que Z3 é OH1conforme conhecido pelos técnicos no assunto.
Esquema 9
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Os compostos da Fórmula 1 i podem ser preparados por meio dereação de piperazina da Fórmula 15 com haleto ou triflato heterocíclico (OTf,OS(O)2CF3) da Fórmula 16 conforme exibido no Esquema 10. A reação éconduzida na presença de base tal como carbonato de potássio em solvente talcomo sulfóxido de dimetila, Λ/,/V-dimetilformamida ou acetonitrila a O até 80 0C.Em etapa subseqüente, compostos da Fórmula 1i podem ser convertidos emcompostos da Fórmula 1j utilizando uma série de reagentes tiantes padrão taiscomo pentassulfeto de fósforo ou 1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenila) (reagente de Lawesson). Os técnicos no assuntoreconhecerão que, quando W2 for O, a conversão de W1 de O em S pode nãoser seletiva. Os compostos da Fórmula 16 em que Z4 é triflato podem serpreparados a partir dos compostos correspondentes da Fórmula 16 em que Z4é OH por meio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 60</formula>
Os compostos ácidos da Fórmula 4 podem ser preparados pormeio de saponificação dos compostos éster correspondentes da Fórmula 17utilizando hidróxido de metais álcali tal como LiOH1 NaOH ou KOH1normalmente na presença de água junto com co-solvente tal comotetraidrofuran e/ou metanol para auxiliar a solubilidade do éster conformeexibido no Esquema 11. A reação é tipicamente conduzida a O até 60 0C, emque o sal de carboxilato resultante é convertido no ácido livre por meio daadição de leve excesso de ácido mineral, tal como ácido clorídrico ou ácidosulfúrico.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 60</formula>
Conforme indicado no Esquema 12, os compostos de éster daFórmula 17 podem ser preparados a partir dos compostos de amina daFórmula 18 por meio de métodos análogos aos descritos acima para apreparação de compostos da Fórmula 1 conforme indicado no Esquema 12. Ostécnicos no assunto reconhecerão que métodos análogos aos dos Esquemas3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, em que o grupo COOR40 em que R40 é alquila CrC4 ésubstituído pelo grupo C(=W2)NQaQb pode ser utilizado para fornecerintermediários da Fórmula 17 úteis para a preparação de compostos daFórmula 1.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 61</formula>
Os compostos de amina da Fórmula 18 podem ser preparados apartir dos compostos de amina protegida da Fórmula 19 em que PG é grupoprotetor de amina instável em ácidos tal como í-butoxicarbonila (f-Boc) ougrupo benziloxicarbonila (Cbz) conforme exibido no Esquema 13. O grupoprotetor é removido por meio de tratamento com ácido tal como ácidotrifluoroacético ou HCI gasoso na presença de solvente tal como diclorometanoou dioxano. A amina pode ser isolada na forma do seu sal de ácido ouconvertida em etapa subseqüente na amina livre por meio de tratamento combase, conforme conhecido pelos técnicos no assunto.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 61</formula>em que R40 é alquila Ci-C4 e PG é grupo protetor instável emácidos.
As aminas da Fórmula 6 podem ser preparadas a partir dasaminas protegidas da Fórmula 20 em que PG é grupo protetor de aminainstável em ácidos tal como í-butoxicarbonila (f-Boc) ou grupobenziloxicarbonila (Cbz) conforme ilustrado no Esquema 14 por meio demétodos análogos aos descritos acima para a preparação de compostos daFórmula 18 conforme indicado no Esquema 13.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que PG é grupo protetor instável em ácidos.
As aminas protegidas da Fórmula 20 podem ser preparadas apartir dos compostos ácidos ou de cloreto ácido da Fórmula 21 por meio demétodos análogos aos descritos acima para a preparação de compostos daFórmula 1 conforme indicado no Esquema 15. Os técnicos no assuntoreconhecerão que, nos Esquemas 1, 2, 8, 9 e 10, o grupo R1AC(=W1) podeser substituído de forma análoga por PG1 em que PG é grupo protetor deamina instável em ácidos padrão tal como f-butoxicarbonila (f-Boc) ougrupo benziloxicarbonila (Cbz) para gerar intermediários úteis da Fórmulapara a preparação de compostos da Fórmula 1. Os compostos da20 Fórmula 21 em que R41 é OH podem ser obtidos a partir de compostos daFórmula 19 por meio de saponificação, de forma análoga aos métodosdescritos para o Esquema 11.Esquema 15
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que R41 é Cl ou OH e PG é grupo protetor instável em ácidos.
Muitos compostos da Fórmula 19 são conhecidos ou podem serpreparados por meio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto a partir5 dos intermediários tais como, mas sem limitar-se aos exibidos na Ilustração 1.A literatura sintética é extensa para a formação de sistemas de anéisheteroaromáticos com cinco membros ou sistemas de anéis heterocíclicosparcialmente saturados com cinco membros (tais como G-1 a G-55); vide, porexemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4-6, A. R. Katritzky e C.10 W. Rees, editores, Pergamon Press, Nova Iorque, 1984; ComprehensiveHeterocyclie Chemistry II, Vol. 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. Scriven,editores, Pergamon Press, Nova Iorque, 1996; e a série, The Chemistry ofHeterocyclie Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, Nova Iorque. O uso deintermediários da Fórmula 26 para a preparação de reagentes de organo zinco15 para uso em reações de acoplamento cruzado com sistemas de anéisaromáticos foi descrito; vide, por exemplo, S. Bellotte, Synlett 1998, 379-380, eM. Nakamura et al, Synlett 2005, 1794-1798.
Ilustração 1
<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>
em que Z5 é Br1 I, OH1 OMs ou OTf; W é O ou S; e PG é grupoprotetor instável em ácidos tal como f-Boc ou Cbz.
Além disso, os compostos da Fórmula 19a em que G é ligado aoanel tetraidropiridina por meio de átomo de carbono podem ser preparados pormeio da reação dos boronatos cíclicos da Fórmula 30 com os compostosheteroaromáticos da Fórmula 31 em que Z6 é halogênio, preferencialmente Brou I1 ou grupo triflato conforme exibido no Esquema 16. A reação é conduzidana presença de quantidade catalítica de paládio tal como PdCI2dppf (PdCI2-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) e base tal como acetato de potássio emsolvente tal como dioxano a 80 até 100 0C1 de forma similar ao relatado para oacoplamento de boronatos da Fórmula 30 com haletos e triflatos de arila por P.R. Eastwood, Tetrahedron Letters 2000, 41, 3705-3708. O uso de paládio nasíntese de heterociclos é bem conhecido; vide, por exemplo, J. J. Li e G. W.Gribble, Palladium in Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Amsterdã,2000. Existem muitas variações de tipo de catalisador, base e condições dereação que podem ser utilizadas conforme conhecido pelos técnicos noassunto. Muitos compostos da Fórmula 31 em que Y é halogênio sãoconhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos dostécnicos no assunto.
Esquema 16
<formula>formula see original document page 64</formula>em que PG é grupo protetor instável em ácidos; Z6 é Cl, Br, I ouOTf; R40 é alquila C1-C4.
A preparação dos análogos A/-ligados em que G é G-25 a G-30pode ser conduzida por meio de deslocamento de grupo residual apropriadosobre o anel de piperidina com o éster de heterociclo desejado conformeindicado no Esquema 17 utilizando os procedimentos descritos em Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 2001, 11 (18), 2475-2479; Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2002, 12 (12), 1683-1686; Tetrahedron 2002, 58(23), 4707-4716 e Pedido de Patente PCT n0 WO 2004/007499. Análogos N-ligados podem ser preparados alternativamente a partir de hidroxipiperidinas eo heterociclo apropriado por meio de reação de Mitsunobu; para exemplos dereações deste tipo vide: J. Med. Chem. 2004, 47 (27), 6921-6934. Apreparação dos heterociclo ésteres é descrita nas referências a seguir:Synthesis 1990, 753-754; Synthesis 1995, 1491-1492; J. Het. Chem. 1993, 3015 (4), 865-872; Tetrahedron 1986, 42 (8), 2351-2358; J. Het. Chem. 1988, 25 (2),651-654; e Helv. Chem. Acta 1996, 79 (2), 449-453.
Esquema 17
<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula>
A remoção do grupo f-BOC do composto da Fórmula 19b esaponificação do ester seguida por formação de amida com o cloreto ácido ouamina apropriada sob condições padrão gera o composto final da Fórmula 1kconforme exibido no Esquema 18.
Esquema 18
<formula>formula see original document page 66</formula>
G1 é G-25 através de G-30
O composto da Fórmula 23 pode ser obtido por meio do processoexibido no Esquema 19 a partir da amino piperidina da Fórmula 23a; vide, porexemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11 (18), 2475-2479 eJ. Org. Chem. 1985, 50 (21), 4006-4014.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 66</formula>O composto da Fórmula 46 pode também ser preparado a partirda A/-benzil hidrazino piperidina da Fórmula 27a conforme exibido no Esquema20; vide, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999, 9 (9),1285-1290 e J. Het. Chem., 1993, 30 (4), 865-872.
Esquema 20
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto da Fórmula 37 pode ser obtido por meio do processoexibido no Esquema 21 a partir da amino piperidina da Fórmula 23a; vide, porexemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11 (18), 2475-2479 eOrganic Letters 2002, 4 (23), 4133-4134.Esquema 21
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto da Fórmula 43 também é disponível a partir da 4-bromopiperidina da Fórmula 26a conforme exibido no Esquema 22; vide, por exemplo,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999, 9 (9), 1285-1290, por meio daconversão inicial na azida seguida por cicloadição com propiolato de etila de acordo com o método geral de Organic Letters 2004, 6 (23), 4223-4225.
Esquema 22
<formula>formula see original document page 67</formula>Reconhece-se que alguns reagentes e condições de reaçãodescritos acima para a preparação de compostos da Fórmula 1 podem não sercompatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nestescasos, a incorporação de seqüências de proteção e desproteção ouinterconversões de grupos funcionais na síntese auxiliarão na obtenção dosprodutos desejados. O uso e a seleção dos grupos protetores serão evidentespara os técnicos em síntese química (vide, por exemplo, Greene, T. W.; Wuts,P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição; Wiley: NovaIorque, 1991). Os técnicos no assunto reconhecerão que, em alguns casos,após a introdução de dado reagente conforme ilustrado em qualquer esquemaindividual, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotina adicionaisnão descritas em detalhes para completar a síntese de compostos da Fórmula1. Os técnicos no assunto também reconhecerão que pode ser necessáriorealizar combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em ordemdiferente da indicada pela seqüência específica apresentada para preparar oscompostos da Fórmula 1.
Os técnicos no assunto também reconhecerão que os compostosda Fórmula 1 e os intermediários descritos no presente podem ser submetidosa várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, de radicais, organometálicas, deoxidação e de redução para adicionar substituintes ou modificar substituintesexistentes.
Sem elaboração adicional, acredita-se que os técnicos noassunto, utilizando a descrição acima, possam utilizar a presente invençãoao máximo possível. Os Exemplos a seguir devem, portanto, serinterpretados como meramente ilustrativos e não limitadores do relatóriodescritivo de nenhuma forma. As etapas nos Exemplos a seguir ilustramprocedimento para cada etapa em transformação sintética geral e omaterial de partida para cada etapa pode não haver sido necessariamentepreparado por meio de condução preparativa específica cujo procedimentoé descrito em outros Exemplos ou Etapas. Os percentuais são em peso,exceto por misturas de solventes cromatográficos ou onde indicado emcontrário. As partes e percentuais para misturas de solventescromatográficos são em volume, a menos que indicado em contrário. Osespectros de NMR 1H são relatados em ppm a partir de tetrametilsilano; "s"indica isolado, "d" indica duplo, "t" indica trio", "m" indica múltiplo, "q" indicaquarteto, "br s" indica isolado amplo, "br d" indica duplo amplo e "br m"indica múltiplo amplo.
Exemplo 1
Preparação de 2-Γ1 -r(2.5-dimetilfenil)acetill-4-PiPERiDiNiLl-N-metil-N-r(1 R)-I-fenilpropilM-tiazolocarboxamida (Composto 58)
Etapa A: Preparação de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
A suspensão de 4-(aminotioxometil)-1-tetraidropiridinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (30 g, 123 mmol) em etanol(180 ml), resfriada a 0 0C em banho de gelo, adicionou-se em gotassolução de bromopiruvato de etila (15,7 ml, 125 mmol) em etanol (180 ml).
O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por uma noite. Adicionou-se trietilamina (30 ml) e a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida para gerar 31 g de óleo marrom, que se solidificou em repouso.
Uma parte deste produto bruto (8,1 g) foi aquecida com 200 ml de éter e oéter foi decantado em seguida. Isso foi repetido por segunda vez e assoluções de éter combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida paragerar 7,6 g do composto título na forma de sólido amarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,40 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 2,1 (m,2Η), 2,85 (m, 2Η), 3,25 (m, 1Η), 4,2 (m, 2Η), 4,42 (q, 2Η), 8,08 (s, 1H).
Etapa Β: Preparação de 4-(4-carbóxi-2-tiazolil)-1-piperidino-carboxilato de 1 -(1,1 -dimetiletila)
A solução de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 1,Etapa A) (3,4 g, 10 mmol) em 20 ml de metanol e 20 ml de tetraidrofuran,adicionou-se solução de 1 N NaOH aquoso (15 ml) e a mistura de reaçãofoi agitada à temperatura ambiente por uma hora e meia. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e aciduladacom solução de ácido cítrico aquoso a 20% em excesso para gerarprecipitado em forma de goma. Adicionou-se acetato de etila (30 ml) paradissolver o precipitado, a camada aquosa foi saturada com NaCI e amistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secosobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para gerar 3,09 g docomposto na forma de sólido marrom.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,47 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,88(m, 2H), 3,2 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 8,19 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de (DR)-Oetil-N-metilbenzenometanamina (denominada alternativamente (D1R)-Oetil-N-metilbenzenometanamina)
Solução de (R)-(+)-1-fenilpropilamina (9,19 g, 68,1 mmol) em90 ml de diclorometano foi resfriada a -30°C e tratada com trietilamina(11,4 ml, 81,7 mmol), seguida pela adição em gotas de cloroformato deetila (7,8 ml, 81,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida à temperaturaambiente, agitada por uma hora, despejada em 100 ml de 1 N ácidoclorídrico aquoso e extraída com diclorometano. O extrato foi lavado comsolução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, seco sobre MgSO4 econcentrado sob pressão reduzida para gerar 14,2 g de óleo incolor. O óleofoi dissolvido em 15 ml de tetraidrofuran e adicionado em gotas a suspensão dehidreto de alumínio e lítio (7,82 g, 206 mmol) em 25 ml de tetraidrofuran quehavia sido resfriado a 0 °C. A mistura de reação foi mantida em refluxo por umanoite, resfriada a 0 0C e resfriada por meio da adição seqüencial de 8 ml deágua, 8 ml de solução de NaOH aquoso a 15% e 24 ml de água. A mistura foifiltrada através de Celite®, auxiliar de filtro diatomáceo, o sólido resultante foilavado com acetato de etila quente e os filtrados combinados e lavagens foramconcentrados sob pressão reduzida para gerar 7,06 g do composto título naforma de sólido amarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,81 (t, 3H), 1,4 (br s, 1H), 1,55-1,85 (m, 2H),2,28 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Etapa D: Preparação de 4-[4-[[metil[(1R)-1-fenilpropil]amino]carbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila4-(4-Carbóxi-2-tiazolil)-1-piperidinocarboxilato de 1 -(1,1 -dimetiletila) (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa B) (3,1 g, 9,9 mmol) foisuspenso em 10 ml de acetonitrila seca e tratado com trietilamina (3,0 ml, 21mmol) para gerar solução homogênea. A esta, adicionou-se hexafluorofosfatode 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (3,98 g, 10,5 mmol), seguidopor (□R)-D-etil-/V-metilbenzenometanamina (ou seja, o produto do Exemplo 1,Etapa C) (10 mmol, 1,50 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente porquatro dias, concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila,lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso, solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sobpressão reduzida para gerar 5,1 g de óleo escuro. Purificação por meio de25 cromatografia de sílica gel utilizando acetato de etila a 25% em hexanos gerou3,6 g do composto título na forma de óleo amarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,9-1,1 (br m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,6-1,8 (m,2H), 1,9-2,2 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 5H), 3,15 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 5,6-6,0 (m,1Η), 7,25-7,45 (m, 5Η), 7,8 (s, 1Η).
Etapa Ε: Preparação de A/-metil-A/-[(1R)-1-fenilpropil]-2-(4-piperidiniI)-4-tiazolocarboxamida
4-[4-[[Metil[(1R)-1-fenilpropil]amino]carbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 1,Etapa D) (3,6 g, 8,1 mmol) foi dissolvido em 100 ml de éter e tratado com 20 mlde 4 N HCI em dioxano. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por quatro horas durante o quê precipitado foi formado e recolhido. Olíquido original foi concentrado sob pressão reduzida, tratado com 20 ml de 4 NHCI em dioxano, agitado à temperatura ambiente por uma hora e concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi combinado com o precipitado recolhidoanteriormente, dissolvido em água e lavado com éter. A camada aquosa foibasificada com 1 N solução aquosa de NaOH e extraída com acetato de etila.
O extrato foi seco sobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida paragerar 2,33 g do composto título na forma de óleo laranja apropriado para usoem reações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,9-1,1 (br m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,9-2,2 (m,5H), 2,7-3,0 (m, 5H), 5,7-6,0 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,8 (s, 1H).
Etapa F: Preparação de 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A/-[(1f?)-1-fenilpropil]-4-tiazolocarboxamida
N-Metil-A/-[(1R)-1-fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolocarboxamida(ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa E) (206 mg, 0,6 mmol) foi dissolvidaem 4 ml de diclorometano seco. A esta mistura de reação, adicionou-setrietilamina (90 μΙ, 0,65 mmol), ácido 2,5-dimetilbenzenoacético (98 mg, 0,6mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (125 mg, 0,65mmol) e quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina (cerca de 1 mg). Amistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, passada através deChemElute® com capacidade de 5 ml, tubo de filtro diatomáceo, previamentetratada com 3 ml de 1 N solução aquosa de ácido clorídrico e eluída com doisvolumes de coluna de diclorometano. A solução de diclorometano foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio decromatografia de sílica gel utilizando acetona para gerar 276 mg do produtotítulo, composto de acordo com a presente invenção na forma de óleo amareloclaro.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,9-1,1 (br m, 3H), 1,5-1,9 (m, 2H), 1,9-2,2 (m,4H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,65 (s, 2H),3,8 (br m, 1H), 4,7 (br m, 1H), 5,6-6,0 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H) 7,25-7,45 (m,5H), 7,8 (s, 1H).
Exemplo 2
Preparação de N-metil-2-Π -rr5-metii_-3-(trifluorqmetil)-1 H-pirazol-1 -ILlACETILl-4-PIPERIDINILl-N-r(1R)-1-FENILPROPILl-4-TIAZOLOCARBOXAMIDA
(Composto 117)
Etapa A: Preparação de ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acético
Mistura de 3-metil-5-trifluorometilpirazol (10,0 g, 66,7 mmol),bromoacetato de etila (11,1 ml, 100 mmol) e carbonato de potássio (18,4 g, 133mmol) em 80 ml de A/,A/-dimetilformammida foi agitada à temperatura ambientepor uma noite. A mistura laranja foi filtrada, diluída com acetato de etila, lavadacom água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzidapara gerar 15,7 g do éster de pirazol. O éster, em 100 ml de tetraidrofuran, foitratado com 11 ml de solução de NaOH aquosa a 50% em 90 ml de água eagitado à temperatura ambiente por uma noite. O tetraidrofuran foi removidosob pressão reduzida e a solução aquosa foi lavada com éter e acidificada comHCI concentrado até pH 1 para gerar precipitado. O precipitado foi filtrado,lavado com água e seco para gerar 12,1 g do composto título na forma desólido branco.NMR 1H (Acetona-de) δ 2,35 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,45 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/V-[(1 R)-1 -fenilpropil]-4-tiazolocarboxamida
N-Metil-A/-[(1 R)-1 -fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolocarboxamida (ouseja, o produto do Exemplo 1, Etapa E) (150 mg, 0,44 mmol) foi dissolvida em 3 mlde diclorometano seco. A esta solução, adicionou-se trietilamina (30 μΙ, 0,22 mmol),ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-acético (83 mg, 0,4 mmol), cloridrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (84 mg, 0,44 mmol) e quantidadecatalítica de 4-(dimetilamino)piridina (cerca de 1 mg). A mistura de reação foiagitada por uma noite à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida epassada através de coluna de sílica gel (2 g) utilizando 1:1 hexanos/acetato de etilacomo eluente. A solução de diclorometano, hexanos e acetato de etila foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio decromatografia de líquidos sob alta pressão (HPLC) em fase reversa preparatóriautilizando gradiente de solvente que vai de 100% de água até 100% de acetonitrilapara gerar 85 mg do produto título, composto de acordo com a presente invençãona forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,9-1,1 (br m, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,2 (m,4H), 2,31 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,9-4,6 (br m, 2H), 4,96 (brs, 2H), 5,6-6,0 (m, 1H), 6,3 (s, 1H) 7,20-7,45 (m, 5H), 7,8 (s, 1H).
Exemplo 3
Preparação de 2-γ1 -r(2,5-diclorofenil)acetill-4-PiPERiDiNiLl-N-metil-N-r(1 R)-1-fenilpropil1-4-tiazolocarboxamida (composto 110)
Etapa A: Preparação de ácido 2,5-diclorobenzenoacético
Mistura de brometo de 2,5-diclorobenzila (5,4 g, 22,5 mmol) em16 ml de etanol e cianeto de potássio (1,63 g, 25 mmol) em 4 ml de água foiaquecida a 80 0C por uma noite, resfriada em seguida, e os sólidos foramfiltrados e lavados com etanol para gerar 3,5 g de 2,5-diclorofenilacetonitrila naforma de pó branco que se funde a 89-91 0C. A nitrila foi suspensa em 20 ml deetanol e foram adicionados 20 ml de solução de NaOH aquosa a 25%. Amistura foi aquecida em reator de microondas CEM Explore® a 140 0C portrinta minutos, resfriada em seguida, despejada em água com gelo e acidificadaaté pH 1 com HCI concentrado para gerar precipitado. O precipitado foi filtrado,lavado com água e seco em forno a vácuo a 90 0C por cinco horas para gerar ocomposto título na forma de pó branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 3,79 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 2-[1-[(2,5-diclorofenil)acetil]-4-piperidinil]-N-metil-N-[(R)-1-fenilpropil]-4-tiazolocarboxamida
N-Metil-N-[R)-1 -fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa E) (171 mg,0,5 mmol) foi dissolvida em 3 ml de diclorometano seco. A este, adicionou-se trietilamina (35 μΙ, 0,25 mmol), ácido 2,5-diclorobenzenoacético (102mg, 0,5 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 3, Etapa A), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 mg, 0,56 mmol) e quantidadecatalítica de 4-(dimetilamino)piridina (cerca de 1 mg). A mistura foi agitadapor uma noite à temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavadacom 1 N ácido clorídrico aquoso, solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gelutilizando acetato de etila para gerar 170 mg do produto título, compostode acordo com a presente invenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,9-1,1 (br m, 3H), 1,65-1,9 (m, 2H), 1,9-2,2(m, 4H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,9 (br m, 1H), 4,6 (br m,1H), 5,6-6,0 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H), 7,81 (s, 1H).Exemplo 4
Preparação de 2-r4-rí2,5-dimetilfenil)ACETiLl-1 -ριρεραζινιι_1-Ν-μετιι_-Ν-Γ(1 R)-1-feniletil1-5-tiazolocarboxamida (composto 74)
Etapa A: Preparação de 4-[5-(metoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
1-PiperazinocarboxiIato de 1,1-dimetiletila (1,86 g, 10 mmol), 2-bromo-5-tiazolocarboxilato de metila (2,0 g, 9,0 mmol), diazabicicloundeceno(1,5 ml, 10 mmol) e quantidade catalítica de iodeto de potásio (2 mg) foramdissolvidos em 10 ml de sulfóxido de dimetila seco e agitados à temperaturaambiente por uma hora para gerar precipitado. Foram agregados 10 mladicionais de sulfóxido de dimetila, a mistura foi aquecida rapidamente paradissolver os sólidos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente porquarenta minutos e, em seguida, a 50 0C por duas horas. A solução quente foiadicionada em gotas com agitação a 200 ml de água fria contendo 10 ml de 1N ácido clorídrico aquoso e o precipitado resultante foi filtrado, dissolvido eméter, seco sobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para gerar 2,62 gdo composto título na forma de sólido amarelo claro.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 3,56 (s, 8H), 3,83 (s, 3H), 7,88 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-(5-carbóxi-2-tiazolil)-1-piperazino-carboxilato de 1-( 1,1-dimetiletila)
A 4-[5-(metoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 4, Etapa A) (2,56 g, 8 mmol) em 15ml de metanol e 15 ml de tetraidrofuran, adicionou-se solução de 1 N NaOHaquoso (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, lavada cométer e acidulada com solução de ácido cítrico aquoso a 20% em excesso paragerar precipitado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para gerar2,12 g do composto título na forma de sólido levemente rosa.NMR 1H (CDCI3) δ 1,49 (s, 9H), 3,58 (brs, 8H), 7,97 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de 4-[5-[[metil[(1f?)-1-feniletil]amino]-carbonil]-2-tiazolil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletila4-(5-Carbóxi-2-tiazolil)-1-piperazinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) (ou seja, o produto do Exemplo 4, Etapa B) (1,0 g, 3,2 mmol) foisuspenso em 10 ml de acetonitrila seca e tratado com trietilamina (892 μΙ, 6,4mmol) para gerar solução homogênea. A esta, adicionou-se hexafluorofosfatode 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (1,33 g, 3,5 mmol), seguido por10 (□RJ-A/,D-dimetilbenzenometanamina (ou seja, o produto do Exemplo 1, EtapaC) (200 μl, 1,38 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambientepor três dias, concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila,lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso, solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida para gerar 1,38 g de espuma laranja.Purificação por meio de cromatografia de sílica gel utilizando gradiente deacetato de etila e hexanos de 1:9 a 100:0 gerou 0,78 g do composto título naforma de sólido amarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 1,6 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,54 (br m, 8H), 5,9 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,47 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-2-(1-piperazinil)-5-tiazolocarboxamida
4-[5-[[Metil[(1 R)-1 -feniletil]amino]carbonil]-2-tiazolil]-1 -á; xyí piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 4,Etapa C) (0,75 g, 1,7 mmol) em 10 ml de metanol e 10 ml de diclorometano foitratado com 15 ml de 1 N HCI em éter. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por uma noite, concentrada sob pressão reduzida,dissolvida em água e salmoura, basificada com 1 N solução de NaOH aquosa eextraída com diclorometano. O extrato foi seco sobre MgSO4 e concentradosob pressão reduzida para gerar 0,48 g do composto título na forma de óleoamarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6 (d, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,52 (m,4H), 5,9 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,47 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de 2-[4-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-1-piperazinil]-N-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-5-tiazolocarboxamida
Ácido 2,5-dimetilfenilacético (1,64 g, 10 mmol) em 40 ml dediclorometano seco foi tratado com cloreto de oxalila (1,0 ml, 11 mmol) equantidade catalítica de N,N-dimetilformamida (uma gota) e mantido emagitação à temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida para gerar cloreto de 2,5-dimetilfenilacetilana forma de óleo. O cloreto ácido (97 μl, 0,6 mmol) foi adicionado a mistura deN-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-2-(1-piperazinil)-5-tiazolocarboxamida (ou seja, oproduto do Exemplo 4, Etapa D) (165 mg, 0,5 mmol) e 4-(dimetilamino)piridinaunida por polímero (PS-DMAP, 1,4 meq (miliequivalente)/g, 1,0 g) em 15 ml dediclorometano, que foi agitado em seguida por três horas, filtrado econcentrado sob pressão reduzida para gerar 140 mg do produto título,composto de acordo com a presente invenção na forma de sólido amarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6 (br d, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87(s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H) 7,25-7,45 (m, 5H), 7,46 (s, 1H).
Exemplo 5
Preparação de N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -IL]ACETIL]-4-PIPERIDINIL]-N-[(1R)-1-feniletil]-4-TIAZOLOCARBOXAMIDA
(Composto 70)
Etapa A: Preparação de 4-[4-[[metil[( 1 R)-1 -feniletil]amino]carbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila4-(4-Carbóxi-2-tiazolil)-1-piperidinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa B) (6,86 g, 21,96 mmol) foisuspenso em 30 ml de acetonitrila seca e tratado com trietilamina (6,12 ml,43,92 mmol) para gerar solução homogênea. A ela, adicionou-sehexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-Il-Az1Az1ZV-ZV-IetrametiIuronio) (9,16 g,24,16 mmol) seguido por (QR)-N1 □-dimetilbenzenometanamina (3,19 ml, 21,96mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por três dias,concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila, lavada com 1N ácido clorídrico aquoso, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio esalmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzidapara gerar óleo escuro. Purificação por meio de cromatografia de sílica gelutilizando acetato de etila a 25-100% em hexanos como eluente gerou 9,12 gdo composto título na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,0-2,2 (m, 2H),2,7-3,0 (m, 5H), 3,15 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 5,7-6,2 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H),7,81 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de /V-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1 -feniletil]-4-tiazolocarboxamida
Solução de 400 mg (0,77 mmol) de 4-[4-[[metil[(1R)-1-feniletil]amino]carbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ouseja, o produto do Exemplo 5, Etapa A) em 10 ml de mistura 1:1 de metanol ediclorometano foi tratada com 10 ml de 2 N ácido clorídrico em éter e agitada àtemperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi concentradasobre evaporador giratório e o resíduo foi tratado por três vezes com 10 ml demetanol seguido por concentração para deixar o cloridrato de piperidina bruto.
A mistura de reação foi dissolvida em seguida em 10 ml de acetonitrila eadicionou-se 1,0 ml de trietilamina. Ao mesmo tempo, solução de 310 mg (1,49mmol) de ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acético em 10 ml deacetonitrila foi tratada com 1,0 ml de solução de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (50% em acetato de etila), agitada à temperatura ambientepor quinze minutos e combinada em seguida com a solução de amina acima. Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, diluídacom 50 ml de acetato de etila, lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso, 1 Nhidróxido de sódio aquoso e salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentradasob pressão reduzida. Purificação por meio de Cromatografia de Líquidos sobMédia Pressão (MPLC) sobre sílica gel utilizando acetato de etila e metanolcomo eluente forneceu 330 mg do produto título, composto de acordo com apresente invenção na forma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,60-1,80 (m, 5 H), 2,18 (m, 2 H), 2,30 (s, 3H),2,80 (m, 5 H), 3,27 (m, 2 H), 4,00 (m, 1H), 4,95 (s, 2 H), 5,79 e 6,14 (m, total1H), 6,35 (s, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,84 (s, 1H).
Exemplo 6
Preparação geral de 2-Γ1-Kfenil substituípo)acetil1-4-piperidinil1-N-metil-Ν-Γ(1 R)-1 ,2.3,4-tetraidro-1 -naftalenil1-4-tiazolocarboxamida (Composto144. Composto 145, Composto 146. Composto 147. Composto 148 εComposto 132) ε N-METiL-2-M-rriH-piRAZOL-1-iL substituído acetil1-4-piperidinill-N-r(1 R)-1.2.3.4-tetraipro-1 -naftalenill-4-ti azolocarboxamida
(Composto 149 ε Composto 150)
Etapa A: Preparação de (1R)-1,2,3,4-tetraidro-A/-metil-1-naftalenamina
(1R)-1,2,3,4-Tetraidro-1-naftalenamina (5,0 g, 34 mmol) foiaquecida em 15 ml de formato de etila a 60 °C por uma noite, durante o quêformou-se precipitado. A mistura de reação foi adicionada a 100 ml de hexanoscom agitação e os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com hexanos esecos para gerar 4,63 g da formamida na forma de agulhas brancas. Aformamida resultante (4,54 g, 26 mmol) foi dissolvida em 50 ml detetraidrofuran e adicionada em gotas a suspensão de hidreto de alumínio e lítio(1,1 g, 29 mmol) em 20 ml de tetraidrofuran que havia sido resfriado a 0 0C. Amistura de reação foi mantida em refluxo por uma noite, resfriada em seguida a0 0C e resfriada por meio da adição seqüencial de 1,1 ml de água, 1,1 ml desolução de NaOH aquoso a 15% e 3,3 ml de água. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por trinta minutos e diluída com acetato de etila. Váriosgramas de MgSO4 foram adicionados e a mistura foi filtrada através de auxiliarde filtragem diatomáceo Celite® e concentrada sob pressão reduzida paragerar 4,0 g do composto título na forma de óleo incolor.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,17 (s, 1H), 1,65-2,0 (m, 4H), 2,47 (s, 3H),2,65-2,85 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 4H).
Etapa B: Preparação de 4-[4-[(metil[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]amino]carbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
Mistura de 4-[4-carbóxi-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa B) (3,84 g, 12,29 mmol),cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,36 g, 12,29 mmol) etrietilamina (2,3 ml, 16,76 mmol) em 50 ml de diclorometano foi agitada porquinze minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se (1R)-1,2,3,4-tetraidro-/\/-metil-1-naftalenamina (ou seja, o produto do Exemplo 6, Etapa A) (2,18 g, 13,5mmol) e a mistura de reação foi agitada por dezesseis horas. A mistura dereação foi diluída com 20 ml de diclorometano, lavada com 1 N ácido clorídricoaquoso, água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água esalmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por meio de cromatografia de sílica gel utilizando 20% a 100% deacetato de etila em hexanos para gerar 2,4 g do composto título na forma deóleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,46-1,48 (s, 9H), 1,62-2,35 (m, 9H), 2,7-2,93(m, 6Η), 3,08-3,10 (m, 1Η), 4,06-4,10 (m, 2Η), 5,68-6,04 (m, 1Η), 7,1-7,2 (m,4Η), 7,82-7,83 (m, 1Η).
Etapa C: Preparação de monocloridrato de N-metil-2-(4-piperidinil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
4-[4-[(Metil[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]amino]-carbonil]-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto doExemplo 6, Etapa B) (2.4 g, 5,26 mmol) foi dissolvido em 20 ml de mistura dediclorometano e metanol (1:1) e adicionou-se 13,15 ml (52,6 mmol) de 1 N HCIem dioxano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por duashoras e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem 20 ml de metanol e concentrado sob pressão reduzida (este procedimentofoi repetido por três vezes), resultando em 1,7 g do composto título na forma desólido.
NMR 1H (DMSO-D6) δ 1,80-2,05 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,5-2,9(m, 8H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,25-3,42 (m, 3H), 4,55-4,63 (m, 2H), 5,3-5,8 (m,1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 8,1-8,14 (m, 1H), 8,72-8,88 (m, 1H), 9,0-9,1 (m, 1H).
Etapa D: Preparação geral de 2-[1-[(fenil substituído)acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida eN-metil-2-[1-[[1H-pirazol-1-il substituído]acetil]-4-piperidinil]-/V-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
Mistura de monocloridrato de A/-metil-2-(4-piperidinil)-/\/-[(1/?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produto doExemplo 6, Etapa C) (157 mg, 0,4 mmol), o ácido aril ou heteroaril acéticoapropriado (0,44 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol), trietilamina (100 μΙ) e quantidade catalíticade 4-(dimetilamino)piridina (cerca de 1 mg) em 3 ml de diclorometano foiagitada à temperatura ambiente por dezesseis horas. A mistura de reação foidiluída com 10 ml de diclorometano, lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso,água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. Osprodutos foram purificados por meio de cromatografia de sílica gel utilizandoacetato de etila ou mistura de acetato de etila com metanol a 20% comoeluente para gerar os produtos título a seguir, compostos de acordo com apresente invenção na forma de óleos.
2-[1-[(2,5-Diclorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 144); NMR 1H (CDCb) δ1,7-2,24 (m, 8H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 3H), 4,5-4,7 (m,1H), 5,62-6,05 (m, 1H), 7,05-7,3 (m, 7H), 7,85 (d, 1H).
2-[1 -[(2-Metoxifenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 145); NMR 1H (CDCI3) δ1,5-2,24 (m, 8H), 2,7-2,9 (m, 5H), 3,05-3,1 (m, 2H), 3,62-4,01 (m, 7H), 4,58-4,65 (m, 1H), 5,62-6,05 (m, 1H), 6,82-7,27 (m, 8H), 7,82 (d, 1H).
2-[1-[(2-Metóxi-5-metilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 146); NMR 1H(CDCI3) δ 1,5-2,2 (m, 11H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,05-3,22 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 6H),4,57-4,72 (m, 1H), 5,6-6,04 (m, 1H), 6,76-7,22 (m, 7H), 7,82 (d, 1H).
2-[l-[(2-Cloro-5-(trifluorometii)fenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-rrietil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 147); NMR1H (CDCI3) δ 1,6-2,0 (m, 5H), 2,1-2,2 (m, 3H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,22-3,35 (m,2H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5,6-6,05 (m, 1H), 7,05-7,6 (m, 7H), 7,83(d, 1H).
2-[1-[(5-Bromo-2-metoxifenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 148); NMR 1H(CDCI3) δ 1,6-2,25 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 5H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H),v 3,8 (m, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5,62-6,07 (m, 1H), 6,7-6,72 (m,1H), 7,1-7,35 (m, 6H), 7,82 (d, 1H).
N- Metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida(Composto 149); NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-2,1 (m, 5H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,32 (m,3H), 2,7-3,0 (m, 6H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 1H), 4,35-4,6 (m, 1H), 4,96-5,02 (m, 2H), 5,6-6,1 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,85 (m, 1H).
2-[1-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 150); NMR1H (CDCI3) δ 1,7-2,2 (m, 14H), 2,7-2,9 (m, 5H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,95-4,6 (m,3H), 5,05 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,65-6,05 (m, 1H), 7,12-7,3 (m, 4H), 7,85 (m, 1H).
2-[1-[(2,5-Dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 132); NMR 1H (CDCI3) δ1,6-2,3 (m, 8H), 2,7-2,9 (m, 7H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,63-3,65 (m, 2H), 3,8-3,9 (m,1H), 4,45-4,77 (m, 1H), 5,62-6,07 (m, 1H), 6,92-7,22 (m, 7H), 7,82-7,85 (m, 1H).
Exemplo 7
Preparação de N-metil-2-Π -rr5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -illacetill-4-piperidinill-N-r(1 R)-1-fenilpr0pil1-4-0xaz0l0carb0xai\/iida
(Composto 152)
Etapa A: Preparação de 4-[[[1-(hidroximetil)-2-metóxi-2-oxoetil]amino]carbonil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
Mistura de hidrogênio 1,4-piperidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) (5,5 g, 24 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (5,08 g, 26,5 mmol) e /V-metilmorfolina (2,75 ml, 25 mmol) em100 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente por quinzeminutos. Adicionou-se metil éster cloridrato de DL-serina (3,89 mg, 25 mmol) ea mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas. Amistura de reação foi repartida entre 1 N ácido clorídrico aquoso ediclorometano, e a camada orgânica foi lavada com 1 N ácido clorídricoaquoso, água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressãoreduzida para gerar 6,58 g do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,45 (s, 9H), 1,62-1,75 (m, 3H), 1,9 (m, 2H),2,38 (t, 1H), 2,7-2,8 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,08 (br s, 2H), 4,68(m, 1H), 6,5 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-[4,5-di-hidro-4-(metoxicarbonil)-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
A solução de 4-[[[1-(hidroximetil)-2-metóxi-2-oxoetil]amino]carbonil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, oproduto do Exemplo 7, Etapa A) (6,58 g, 19,92 mmol) em 70 ml de acetonitrilaseca e 20 ml de diclorometano seco, adicionou-se trifenilfosfina (7,8 g, 29,87mmol) e, em seguida, 4,12 g (31,87 mmol) de A/,A/-diisopropiletilamina. Amistura de reação foi agitada até homogênea e 4,59 g (29,87 mmol) detetracloreto de carbono foram adicionados em gotas por cinco minutos. Amistura de reação foi agitada por duas horas e meia à temperatura ambiente,resfriada a 0 0C e diluída com 170 ml de acetato de etila seguidos por 50 ml desolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi agitada por dezminutos, despejada em 120 ml de água e a camada orgânica foi separada,lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzidapara gerar óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia desílica gel utilizando 75 a 100% de acetato de etila em hexanos como eluentepara gerar 2,95 g do composto título na forma de óleo que contém traços detrifenilfosfina.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 1,6-1,76 (m, 2H), 1,86-1,91 (m,2H), 2,47-2,55 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,38-4,50(m,2H), 4,71-4,75 (m, 1H).
Etapa C: Preparação de 4-[4-(metoxicarbonil)-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilaA solução de 4-[4,5-di-hidro-4-(metoxicarbonil)-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 7,Etapa B) (2,89 g, 9,26 mmol) em 100 ml de diclorometano a 0 0C, adicionou-se1,52 ml (10,18 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e a misturade reação foi agitada à temperatura ambiente por dez minutos a 0 0C.Bromotriclorometano (1 ml, 10,18 mmol) foi adicionado em gotas por seteminutos e a mistura de reação foi agitada por seis horas a 0 0C. A mistura foilavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 χ 50 ml), a fase aquosa foiextraída com acetato de etila (2 χ 25 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel utilizando 25 a75% de acetato de etila em hexanos para gerar 1,41 g do composto título naforma de cristais brancos.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,99-3,02 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,08-4,15 (m, 2H), 8,18(s, 1H).
Etapa D: Preparação de 4-(4-carbóxi-2-oxazolil)-1-piperidinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila)
4-[4-(Metoxicarbonil)-2-oxazolil-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 7, Etapa C) (1,41 g, 4,55 mmol) foidissolvido em 12 ml de tetraidrofuran e adicionou-se 8 ml de água. A mistura dereação foi resfriada a 0 0C com vigorosa agitação. Adicionou-se em gotassolução aquosa 1 N hidróxido de sódio (9,1 ml) e a mistura de reação foi(v agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura foi diluída comsolução saturada de cloreto de sódio (10 ml), 30 ml de dietil éter foramadicionados e a fase aquosa foi acidificada até pH 3-4 por meio da adição emgotas de solução de ácido cítrico a 20%. O sólido precipitado foi filtrado e secopara gerar 1,21 g do composto título.NMR 1H (DMSO-Cl6) δ 1,4 (s, 9Η), 1,55-1,60 (m, 2Η), 1,92-2,00 (m,2Η), 2,90-2,99 (m, 2Η), 3,00-3,1 (m, 1Η), 3,9-4,0 (m, 2Η), 8,45 (s, 1Η).
Etapa Ε: Preparação de 4-[4-[[metil[(1R)-1-fenilpropil]amino]-carbonil]-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Mistura de 4-(4-carbóxi-2-oxazolil)-1-piperidinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) (ou seja, o produto do Exemplo 7, Etapa D) (600 mg, 2,02mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (425 mg, 2,22mmol) e AMnetiImorfoIina (224 mg, 2.22 mmol) em 4 ml de diclorometano foiagitada por quinze minutos à temperatura ambiente. À mistura de reação,adicionou-se 392,5 mg (2,63 mmol) de (□f?)-D-etil-/V-metilbenzenometanaminae a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas.A mistura de reação foi despejada em 4 ml de 1 N ácido clorídrico aquoso e acamada orgânica foi lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso, água e salmoura,seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de sílica gel utilizando 25 a 75% de acetato de etila emhexanos como eluente para gerar 209 mg do composto título na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,95-1,02 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,72-1,86 (m,2H), 1,90-2,11 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,9-6,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 8,1 (s, 1H).
Etapa F: Preparação de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-[(1R)-1-fenilpropil]-4-oxazolocarboxamida4-[4-[[Metil[(1f?)-1-fenilpropil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto do Exemplo 7,,, Etapa E) (209 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em 3 ml de mistura dediclorometano e metanol (1:1) e adicionou-se 1,23 ml (4,9 mmol) de 1 N HCIem dioxano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por trêshoras. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em 5 ml de metanol e concentrado sob pressão reduzida (esteprocedimento foi repetido por três vezes) para gerar o cloridrato de amina. Asolução de ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-1-H-pirazol-1-acético (89,5 mg, 0,43mmol) e trietilamina (87 mg, 0,86 mmol) em 2 ml de acetonitrila seca,adicionou-se suspensão de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (178,25 mg, 0,47 mmol) em 2 ml de acetonitrila e, em seguida,mistura de 140 mg (0,43 mmol) do cloridrato de amina em 2 ml de acetonitrila.A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por três horas econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio decromatografia de sílica gel utilizando 25 a 75% de acetato de etila em hexanospara gerar 84 mg do produto título, composto de acordo com a presenteinvenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,90-1,04 (m, 3H), 1,71-1,89 (m, 2H), 1,90-2,19(m, 4H), 2,28-2,35 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 3,00-3,2 (m, 3H), 3,30-3,36 (t, 1H),3,87-4,35 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,92-6,12 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H),8,08-8,15 (br s, 1H).
Exemplo 8
Preparação de N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-oxazolocarboxamida
(Composto 151)
Etapa A: Preparação de 4-[4-[[metil[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
Mistura de 4-(4-carbóxi-2-oxazolil)-1-piperidinocarboxilato de 1-(1,1-dimetiletila) (600 mg, 2,02 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (425,57 mg, 2,22 mmol) e N-metilmorfolina (224,55 mg, 2,22- mmol) em 4 ml de diclorometano foi agitada por quinze minutos à temperaturaambiente. À mistura de reação, foram adicionados 424 mg (2,63 mmol) de(1R)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftalenamina e a mistura de reação foi agitadapor dezesseis horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzidae o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel utilizando 25 a75% de acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 360 mg docomposto título na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,42 (s, 9H), 1,68-2,26 (m, 9H), 2,72-3,01 (m,7H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,0-6,1 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 8,12-8,14 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometiI)-1N-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-oxazolocarboxamida
4-[4-[(Metil[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]amino]-carbonil]-2-oxazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (ou seja, o produto doExemplo 8, Etapa A) (317 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em 3 ml de mistura dediclorometano e metanol (1:1) e adicionou-se 1,8 ml (7,2 mmol) de 1 N HCI emdioxano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por trêshoras. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em 5 ml de metanol e evaporado (esta seqüência foi repetida portrês vezes) para gerar o cloridrato de amina. Mistura de ácido 5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-ilacético (179 mg, 0,86 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (191,7 mg, 1,00 mmol) e 1-metilmorfolina (354 mg, 3,5 mmol) em 3 ml de diclorometano seco foi agitadapor quinze minutos à temperatura ambiente e adicionou-se solução docloridrato de amina em 2 ml de diclorometano seco. A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por dezesseis horas e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílicagel utilizando 75% de acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 79mg do produto título, composto de acordo com a presente invenção na formade óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,70-2,00 (m, 5H), 2,01-2,32 (m, 6H), 2,72-3,2(m, 7Η), 3,28-3,40 (m, 1 Η), 3,85-4,4 (m, 2Η), 4,96-5,00 (m, 2Η), 5,97-6,1 (m,1Η), 6,29-6,31 (m, 1Η), 7,1-7,2 (m, 4Η), 8,13-8,18 (m, 1Η).
Exemplo 9
Preparação de 2-n-r(2,5-dimetilfenil)acetill-4-piperidiniu-N-metil-N-r(1R)-1,2,3.4-tetraidro-1-naftalenilM-oxazolocarboxamida (Composto 153)
Etapa A: Preparação de 1-[(2,5-dimetilfenil)acetil-4-piperidino-carboxilato de metila
Solução de 2,86 g (20 mmol) de isonipecotato de metila e 2,53 g(2,5 mmol) de trietilamina em 10 ml de diclorometano seco foi resfriada a 0 0C eadicionou-se em gotas solução de 4,02 g (22 mmol) de cloreto de 2,5-dimetilfenilacetila em 5 ml de diclorometano. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por dezesseis horas e despejada em seguida em 20 mlde água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) econcentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir demistura de acetato de etila e hexanos para gerar 4,95 g (rendimento de 87,5%)do composto título na forma de cristais brancos.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,5-1,7 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,22 (s,3H), 2,28 (s, 3H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s,3H), 3,71-3,98 (m, 1H), 4,45-4,52 (m, 1H), 6,90-7,08 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de ácido 1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinocarboxílico
1-[(2,5-Dimetilfenil)acetil]-4-piperidinocarboxilato de metila (ouseja, o produto do Exemplo 9, Etapa A) (4,95 g, 17,1 mmol) foi dissolvido em20 ml de tetraidrofuran e adicionou-se 15 ml de água. Com vigorosa agitação, amistura de reação foi resfriada a 0 0C e adicionou-se em gotas 35 ml de 1 Nsolução aquosa de hidróxido de sódio. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por uma hora, diluída com 20 ml de salmoura, lavadacom dietil éter (3 χ 20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com 1 N ácidoclorídrico aquoso até pH 3-4. O precipitado foi recolhido e seco para gerar 4,08g do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,2 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,22 (s,3H), 2,5 (m, 1H), 2,75 (m 1H), 3,1 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,25 (m,1H), 6,8-7,1 (m, 3H), 12,1 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de A/-[[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]carbonil]-DL-serino metil éster
Mistura de ácido 1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinocarboxílico(ou seja, o produto do Exemplo 9, Etapa B) (1,44 g, 5,23 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,1 g, 5,75 mmol) e /V-metilmorfolina(529 mg, 5,23 mmol) em 5 ml de diclorometano foi agitada à temperaturaambiente por quinze minutos. Adicionou-se éster cloridrato de DL-serino metila(814 mg, 5,23 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambientepor dezesseis horas. A reação foi repartida entre 1 N ácido clorídrico aquoso(10 ml) e diclorometano (10 ml) e a camada orgânica foi lavada com 1 N ácidoclorídrico aquoso, água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sobpressão reduzida para gerar 1,61 g do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-1,92 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),2,38-2,45 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,72 (s, 2H),3,8-4,0 (m, 2H), 4,55-4,62 (m, 2H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H).
Etapa D: Preparação de 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4,5-di-hidro-4-oxazolocarboxilato de metila
A solução de A/-[[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]carbonil]-DL-serino metil éster (ou seja, o produto do Exemplo 9, Etapa C) (2,59 g, 6,88mmol) em 25 ml de acetonitrila seca e 7 ml de diclorometano seco, adicionou-se trifenilfosfina (2,71 g, 10,32 mmol) e, em seguida, A/,A/-diisopropiletilamina(1,6 g, 12,38 mmol). A mistura de reação foi agitada até homogênea eadicionou-se tetracloreto de carbono (1,59 g, 10,32 mmol) em gotas por cincominutos. A mistura de reação foi agitada por duas horas e meia à temperaturaambiente, resfriada a 0 0C e diluída com 50 ml de acetato de etila seguidos por15 ml de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foiagitada por dez minutos, despejada em 40 ml de água e a camada orgânica foi5 separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sobpressão reduzida para gerar 6 g de óleo amarelo. O óleo foi purificado por meiode cromatografia de flash sobre sílica gel utilizando 50 a 100% de acetato deetila em hexanos para gerar 900 mg do composto título. 360 mg de amidainicial também foram recuperados da mistura de reação.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,57-2,00 (m, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),2,57-2,62 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,72-3,80 (s, 3H), 4,37-4,5(m, 3H), 4,68-4,75 (m, 1H), 6,90-7,03 (m, 3H).
Etapa E: Preparação de 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oxazolocarboxilato de metila
A solução de 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4,5-di-hidro-4-oxazolocarboxilato de metila (ou seja, o produto do Exemplo 9, EtapaD) (1,09 g, 3,04 mmol) em 25 ml de diclorometano a 0 0C, adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (508 mg, 3,34 mmol). Bromotriclorometano (662mg, 3,34 mmol) foi adicionado em gotas em seguida por cinco minutos. Amistura de reação foi agitada por seis horas a 0 0C. A mistura de reação foilavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 χ 50 ml), a fase aquosa foiextraída com acetato de etila (2 χ 25 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia de sílica gel utilizando 50 a 100% deacetato de etila em hexanos como eluente para gerar 600 mg do compostotítulo na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,70-1,86 (m, 2H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,21 (s,3H), 2,28 (s, 3H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,80-3,85(m, 1 Η), 3,9 (s, 3Η), 4,60-4,77 (m, 1Η), 6,91-7,06 (m, 3Η), 8,18 (s, 1Η).
Etapa F: Preparação de ácido 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oxazol-carboxílico
2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oxazolocarboxilato demetila (ou seja, o produto do Exemplo 9, Etapa E) (665 mg, 1,87 mmol) foidissolvida em 5 ml de tetraidrofuran e adicionou-se 3,3 ml de água. A misturade reação foi resfriada 0 cC com vigorosa agitação. Adicionou-se em gotassolução aquosa 1 N hidróxido de sódio (3,7 ml) e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi diluídacom solução saturada de cloreto de sódio (4 ml), lavada com dietil éter e a faseaquosa foi acidificada até pH 3-4 por meio da adição em gotas de solução deácido cítrico a 20%. O sólido precipitado foi filtrado e seco para gerar 490 mgdo composto título.
NMR 1H (DMSO-de) δ 1,55 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,23(s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,9-3,3 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,35 (m, 1H),6,8-7,1 (m, 3H), 8,66 (s, 1H), 13,0 (s, 1H).
Etapa G: Preparação de 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-oxazolocarboxamida
Mistura de ácido 2-[1-(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oxazolocarboxílico (ou seja, o produto do Exemplo 9, Etapa F) (245 mg, 0,72mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (153 mg, 80mmol) e N-metil morfolina (88 μΙ) em 3 ml de diclorometano foi agitada àtemperatura ambiente por quinze minutos. Adicionou-se (1f?)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftalenamina (129 mg, 0,80 mmol) e a mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi diluída comdiclorometano, lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso e água, seca sobreMgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. Os produtos foram purificados pormeio de cromatografia de sílica gel utilizando como eluente acetato de etilapara gerar 75 mg do produto título de acordo com a presente invenção naforma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-2,3 (m, 8H), 2,2-2,3 (m, 6H), 2,7-2,9 (m,3H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,95-6,1 (m,1H), 6,9-7,2 (m, 7H), 8,1 (m, 1H).
Exemplo 10
PREPARAÇÃO de 2-Γ1 -r(2l5-DiMETiLFENiL)ACETiLl-4-PiPERiDiNiLl-N-METiL-N-r(1 R)-1-FENILPROPIL1-4-OXAZOLOCARBOXAMIDA (COMPOSTO 154)
Mistura de ácido 2-[1-(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-oxazolocarboxílico (ou seja, o produto do Exemplo 9, Etapa F) (245 mg, 0,72mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (153 mg, 80mmol) e 4-metilmorfolina (88 μΙ) em 3 ml de diclorometano foi agitada àtemperatura ambiente por quinze minutos. Adicionou-se (OR)-D-et\\-N-metilbenzenometanamina (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa C) (0,80mmol, 119 mg) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente poruma noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com 1 Nácido clorídrico aquoso e água, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressãoreduzida. Os produtos foram purificados por meio de cromatografia de sílica gelutilizando 50 a 100% acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 90mg do produto título, composto de acordo com a presente invenção na formade óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,9-1,1 (br m, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,9-2,2 (m,4H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,72 (br s, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,15 (m, 1H),3,65 (s, 2H), 3,75 (br m, 1H), 4,45 (br m, 1H), 5,85-6,2 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H)7,25-7,40 (m, 5H), 8,1 (m, 1H).
Exemplo 11
Preparação de Ν-Γ(1 R)-1 -(3.5-dicloro-2-piridinil)etilletill-2-n -Γ(2,5-ρΐμετΐί-fenil)acetil1-4-piperidinil1-N-metil-4-tiazolocarboxamida (Composto 111)A solução de 200 mg (0,56 mmol) de ácido 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxílico (ou seja, o produto doExemplo 9, Etapa B) em 5 ml de acetonitrila, adicionou-se 0,5 ml de solução deanidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (50% em acetato de etila, 0,8mmol) e agitou-se à temperatura ambiente por quinze minutos. A esta mistura,adicionou-se 110 mg (0,54 mmol) de (f?)-[1-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-etil]-metilamina em 5 ml de acetonitrila contendo 0,5 ml de trietilamina. A mistura dereação foj agitada à temperatura ambiente por uma noite, diluída com acetatode etila, lavada com 1 N hidróxido de sódio aquoso e salmoura, seca (MgSO4),filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografiade líquidos sob média pressão sobre sílica gel utilizando acetato de etila emetanol como eluente para fornecer 80 mg do produto título, composto deacordo com a presente invenção na forma de óleo viscoso.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,50-1,80 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,80-3,30 (m, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,71(m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,51 (brs, 1H).
Exemplo 12
Preparação de 2-Γ1 -r(3,5-Dici_oro-1 H-pirazol-1 -il)acetil1-4-piperidinil1-N-metil-N-IT1 R)-1,2.3.4-tetraidro-1 -naftalenilM-tiazolocarboxamida
(Composto 238)
Etapa A: Preparação de N,N-dimetil-1 H-pirazol-1-sulfonamida
A solução de pirazol (10,0 g, 147 mmol) em diclorometano (150ml), trietilamina (26,6 ml, 192 mmol) e cloreto de N,N-dimetilsulfamoíla (20,0 ml,181 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até refluxopor cerca de sessenta horas. A mistura de reação foi resfriada em seguida àtemperatura ambiente e filtrada por meio de almofada de sílica gel utilizandodiclorometano como eluente. O filtrado foi concentrado em seguida sobpressão reduzida e tratado com dietil éter (100 ml), resultando na formação desólido. A suspensão foi filtrada e o precipitado foi lavado com dietil éter. Osfiltrados combinados foram combinados e concentrados a vácuo para gerar27,46 g do composto título. Este composto apresentou pureza suficiente parauso em reações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 2,94 (s, 6H), 6,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,99 (s,1H).
Etapa B: Preparação de 3-cloro-/V,A/-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
Sob atmosfera de nitrogênio, solução de A/,A/-dimetil-1 /-/-pirazol-1-sulfonamida (5,0 g, 28 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 12, Etapa A) emtetraidrofuran (50 ml) foi resfriado a -78 0C e, em seguida, tratado com n-butillítio (solução 2 M em ciclohexano, 15,0 ml, 30 mmol) em gotas. A mistura dereação formou precipitado espesso e a agitação prosseguiu por trinta minutosapós a adição. À suspensão agitada, adicionou-se solução de hexacloroetano(7,1 g, 30 mmol) em tetraidrofuran (20 ml) em gotas. Após trinta minutos, asolução transparente resultante foi aquecida à temperatura ambiente eresfriada com a adição de água (70 ml). A mistura de reação foi extraída comdiclorometano e seca sobre MgSO4. A mistura de reação foi filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio decromatografia de sílica gel (50% hexanos em diclorometano como eluente)para gerar 1,71 g de 5-cloro-N,N-dimetil-1/-/-pirazol-1 -sulfonamida. A 5-cloro-N,N-dimetil-1H-pirazol-1 -sulfonamida foi aquecida a 110 0C por doze horas comquantidade catalítica de pirazol para isomerização no composto título.„ NMR 1H (CDCI3) δ 3,07 (s, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de 3,5-dicIoro-A/,A/-dimetil-1 H-pirazol-1-sulfonamida
Sob atmosfera de nitrogênio, solução de 3-cloro-A/,A/-dimetil-1 H-pirazol-1-sulfonamida (1,68 g, 8 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 12,Etapa Β) em tetraidrofuran (10 ml) foi resfriada a -78 0C e, em seguida, tratadacom solução de 2 M n-butil lítio em ciclohexano (4,5 ml, 9 mmol) em gotas. Asolução formou precipitado espesso e foi mantida em agitação por trintaminutos após a adição. À suspensão agitada, adicionou-se solução dehexacloroetano (2,0 g, 8.5 mmol) em tetraidrofuran (10 ml) em gotas. Após umahora e meia, a solução transparente resultante foi aquecida à temperaturaambiente e resfriada com a adição de água (20 ml). A mistura de reação foiextraída com diclorometano e seca sobre MgSO4. A solução foi filtrada econcentrada sob pressão reduzida para gerar 1,97 g do composto título. Estecomposto apresentou pureza suficiente para uso em reações subseqüentes.NMR 1H (CDCI3) δ 3,10 (s, 6H), 6,28 (s, 1H).Etapa D: Preparação de 3,5-dicloro-1/-/-pirazolEm frasco com fundo abaulado com agitador magnético, 3,5-dicloro-A/,A/-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (1,97 g, 8,0 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 12, Etapa C) foi resfriada a 0 0C, tratada com ácidotrifluoroacético (1,3 ml, 17 mmol) e agitada por uma hora e meia. A solução foiextraída com dietil éter. O extrato foi seco sobre MgSO4 e concentrado sobpressão reduzida para gerar 690 mg do composto título. Este compostoapresentou pureza suficiente para uso em reações subseqüentes.NMR 1H (CDCI3) δ 2,98 (s, 1H), 6,21 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de 3,5-dicloro-1/-/-pirazol-1-acetato de etila Suspensão de 3,5-dicloro-1H-pirazol (690 mg, 5,0 mmol) (ou seja,o produto do Exemplo 12, Etapa D), carbonato de potássio (3 g, 21 mmol) emN,N-dimetilformamida (10 ml) foi tratada com bromoacetato de etila (1,0 ml, 9,0mmol) e agitada à temperatura ambiente por doze horas. A suspensão foidiluída com acetato de etila, lavada com água e seca sobre MgSO4. A misturade reação foi concentrada em seguida sob pressão reduzida, gerando 1,05 gdo composto título. Este composto apresentou pureza suficiente para uso emreações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,29 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,20 (m, 1H).
Etapa F: Preparação de ácido 3,5-dicloro-1H-pirazol-1-acético
Solução de 3,5-dicloro-1H-pirazolo-1 -acetato de etila (1,29 g, 5,8mmol (ou seja, o produto do Exemplo 12, Etapa E) em tetraidrofuran (10 ml) foitratada com hidróxido de sódio (5 ml, solução aquosa a 15%) em água (3 ml) ea mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e meia. Amistura de reação foi diluída em seguida com água (15 ml) e concentrada sobpressão reduzida. A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídricoconcentrado até pH 1. A mistura de reação foi extraída em seguida comacetato de etila e o extrato foi seco sobre MgSO4. O extrato foi concentrado emseguida e recristalizado a partir de 20% acetato de etila em hexanos para gerar370 mg do composto título.
NMá 1H (CDCI3) δ 4,94 (s, 2H), 6,24 (s, 1H).
Etapa G: Preparação de 2-[1-[(3,5-dicloro-1/-/-pirazol-1-il)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
Solução de ácido 3,5-dicloro-1H-pirazol-1-acético (70 mg, 0,36mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 12, Etapa F) em diclorometano (1 ml) equantidade catalítica de A/,A/-dimetilformamida (uma gota) foi tratada comcloreto de oxalila (0,1 ml, 1,1 mmol) e agitada à temperatura ambiente por vinte
A minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida enovamente dissolvida em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foiadicionada a suspensão agitada de monoidrato de A/-metil-2-(4-piperidinil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produto doExemplo 6, Etapa C) (100 mg, 0,26 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) ecarbonato de potássio (150 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 ml). A mistura dereação foi aquecida em seguida sob refluxo por duas horas e depois resfriada àtemperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída com diclorometano(10 ml), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meiode cromatografia de sílica gel utilizando 50 a 100% de acetato de etila emhexanos como eluente para gerar 80 mg do produto título, composto de acordocom a presente invenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-2,1 (m, 5H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,32 (m, 3H),2,7-3,0 (m, 6H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 1H), 4,35-4,6 (m, 1H), 4,96-5,02(m, 2H), 5,6-6,1 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,11-7,24 (m, 4H), 7,86 (m, 1H).
Exemplo 13
Preparação de 2-Γ1 -rr5-cloro-3-(trifluorometh_)-1 H-pirazol-1 -il1acetil1-4-piperidinií.l-N-metil-N-r(1 R)-1.2.3.4-tetraidro-1 -naftalenil|-4-tiazolocarboxamida (composto 249)
Etapa A: Preparação de A/,A/-dimethy[-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -sulfonamida
A solução de 3-trifluorometilpirazol (5,0 g, 36 mmol) e trietilamina(7,0 ml, 50 mmol) em diclorometano (40 ml), adicionou-se cloreto de N1N-dimetilsulfamoíla (5,5 ml, 51 mmol) e a mistura de reação foi aquecida atérefluxo por dois dias. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambientee filtrada por meio de almofada de sílica gel utilizando diclorometano comoeluente. A solução resultante foi concentrada em seguida sob pressão reduzidapara gerar resíduo âmbar. O resíduo foi dissolvido em dietil éter e lavado comágua. O extrato foi seco em seguida sobre MgSO4 e concentrado sob pressãoreduzida para gerar 8,71 g do composto título. Este composto apresentoupureza suficiente para uso em reações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 3,01 (s, 6H), 6,65 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 5-cloro-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -sulfonamida
Sob atmosfera de nitrogênio, solução de A/,/V-dimetil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1 -sulfonamida (4,0 g, 16 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 13, Etapa A) em tetraidrofuran (25 ml) foi resfriada a -78 0C e, emseguida, tratada com n-butil lítio (solução 2 M em ciclohexano, 8,6 ml, 17,2mmol) em gotas. A mistura de reação formou precipitado espesso e a agitaçãoprosseguiu por trinta minutos após a adição. À suspensão agitada, adicionou-se solução de hexacloroetano (4,2 g, 18 mmol) em tetraidrofuran (15 ml) emgotas. Após uma hora e meia, a solução transparente resultante foi aquecida àtemperatura ambiente e resfriada com a adição de água (50 ml). A mistura dereação foi extraída com diclorometano e seca sobre MgSO4. A mistura dereação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4,38 g docomposto título. Es te composto apresentou pureza suficiente para uso emreações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 3,15 (s, 6H), 6,58 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de 5-cloro-3-trifluorometil-1H-pirazol
Em frasco com fundo abaulado com agitador magnético, 5-cloro-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-sulfonamida (4,38 g, 15,8 mmol) (ouseja, o produto do Exemplo 13, Etapa B) foi resfriada a 0 0C e tratada comácido trifluoroacético (2,7 ml, 35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 0Cpor uma hora e meia. A solução resultante foi diluída com água (15 ml) ebasificada com carbonato de potássio até pH 12. A mistura de reação foiextraída com dietil éter. O extrato foi seco sobre MgSO4 e concentrado sobpressão reduzida para gerar 2,1 g do composto título. Este compostoapresentou pureza suficiente para uso em reações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 6,57 (m, 1H).
Etapa D: Preparação de 5-chloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -acetato de etila
Suspensão de 5-cloro-3-trifluorometil-1H-pirazol (2,1 g, 12,3mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 13, Etapa C), carbonato de potássio (3,6g, 26 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi tratada com bromoacetato deetila (2,1 ml, 18,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por doze horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila,lavada com água e seca sobre MgSO4. A mistura de reação foi filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio decromatografia de sílica gel utilizando 0 a 50% de acetato de etila em hexanoscomo eluente para gerar 940 mg do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,29 (m, 3H), 4,27 (q, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,55(s, 1H).
Etapa E: Preparação de ácido 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acético
Solução de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetato de etila(218 mg, 0,85 mmol) em tetraidrofuran (1 ml) foi tratada com hidróxido de sódio(0,2 ml, solução aquosa a 50%) em água (0,6 ml) e agitada à temperaturaambiente por quatro horas. A mistura de reação foi diluída em seguida comágua (15 ml) e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foiacidificada com ácido clorídrico concentrado até pH 1. A mistura resultante foiextraída com acetato de etila, seca sobre MgSO4 e concentrada para gerar 140mg do composto título. Este composto apresentou pureza suficiente para usoem reações subseqüentes.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
Etapa F: Preparação de 2-[1-[[5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-N-metil-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
Solução de ácido 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acético(140 mg, 0,61 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 13, Etapa E) emdiclorometano (2 ml) e quantidade catalítica de A/,A/-dimetilformamida (umagota) foi tratada com cloreto de oxalila (0,1 ml, 1,1 mmol) e agitada àtemperatura ambiente por vinte minutos. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida e novamente dissolvida em diclorometano (1 ml). Amistura de reação foi adicionada a suspensão agitada de monoidrato de N-metil-2-(4-piperidinil)-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produto do Exemplo 6, Etapa C) (280 mg, 0,72mmol), trietilamina (0.2 ml, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (300 mg, 1mmol) em diclorometano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida em seguidasob refluxo por quatro horas e depois resfriada à temperatura ambiente. Asuspensão resultante foi diluída com diclorometano (10 ml), filtrada econcentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografiade sílica gel utilizando 50 a 100% de acetato de etila em hexanos como eluentepara gerar 130 mg do produto título, composto de acordo com a presenteinvenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-2,1 (m, 5H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,32 (m, 3H),2,7-3,0 (m, 6H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 1H), 4,35-4,6 (m, 1H), 4,96-5,02(m, 2H), 5,6-6,1 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,96 (m, 1H).
Exemplo 14
Preparação de 2-Γ1 -rr3.5-Bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il1acetil1-4-piperidinill-N-metil-N-rf 1 R)-1.2.3.4-tetraidro-1 -naftalenill-4-tiazolocarboxamida (composto 210)
Etapa A: Preparação de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-acético
Uma solução de 3,5-bis-(trifluorometil)pirazol (1,0 g, 4,90 mmol)em Λ/,/V-dimetilformamida (10 ml) a 0 0C foi tratada com hidreto de sódio(dispersão a 60% em óleo, 215 mg, 5,37 mmol) e a mistura de reação foimantida em agitação à temperatura ambiente por uma hora. Solução deiodoacetato de etila (2,0 g, 9,30 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) foiaquecida em seguida e a mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 24 horas.A mistura de reação foi resfriada em seguida à temperatura ambiente, diluídacom acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca comMgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 570 mg do éster bruto. O ésterbruto foi dissolvido em tetraidrofuran (2 ml) e tratado com hidróxido de sódio(150 mg) em água (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada em seguida àtemperatura ambiente por uma noite. A mistura resultante foi diluída com água(10 ml) e extraída com dietil éter (20 ml). As camadas orgânicas foram secascom MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer 190 mg docomposto título. Es te composto apresentou pureza suficiente para uso emreações subseqüentes.
NMR 1H (DMSO-de) δ 5,29 (s, 2H), 7,65 (s, 1H).
NMR 19F (DMSO-d6) δ -59,4, -61,4.
Etapa B: Preparação de 2-[1-[[3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
Solução de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acético (190mg, 0,73 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 14, Etapa A) em acetato deetila (5,0 ml) foi tratada com anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico(solução a 50% em acetato de etila, 1,0 ml, 1,6 mmol) e a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por trinta minutos. A mistura de reação foiadicionada a suspensão agitada de monocloridrato de A/-metil-2-(4-piperidinil)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produtodo Exemplo 6, Etapa C) (210 mg, 0,53 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,75 mmol)em acetato de etila (5 ml). A mistura de reação foi agitada em seguida àtemperatura ambiente por doze horas. A suspensão resultante foi concentradaa vácuo e purificada por meio de MPLC sobre sílica gel utilizando acetato deetila/hexanos como eluente para gerar 110 mg do produto título, composto deacordo com a presente invenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,60-2,31 (m, 5H), 2,67-3,06 (m, 9H), 3,20-3,45(m, 2H), 3,62-3,92 (m, 1H), 4,26-4,60 (m, 1H), 5,08-5,23 (m, 2H), 5,60-6,10 (m,1H), 6,93 (s, 1H), 7,07-7,30 (m, 4H), 7,86 (m, 1H).
Exemplo 15
Preparação de 2-Γ1 -Γ(3.5-ριετιι--1 H-pirazol-1 -il)aceth_1-4-piperidinii_1-N-metil-N-fd R)-1.2.3,4-tetraidro-1 -naftalenii_1-4-ti azolocarboxamida
(Composto 209)
Etapa A: Preparação de 3,5-dietil-1 H-pirazol
Solução de 3,5-heptanodiona (2,4 g, 18,8 mmol), hidrato dehidrazina (1,0 g, 19,0 mmol) e ácido acético (uma gota) em água (10 ml) foiaquecida até refluxo por uma hora. A mistura de reação foi resfriada emseguida em banho com gelo para formar precipitado branco. O precipitado foifiltrado em seguida, dissolvido em clorofórmio e seco sobre MgSO4. A reaçãoresultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2,14 g docomposto título. Es te composto apresentou pureza suficiente para uso emreações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,27 (t, 6H), 2,65 (q, 4H), 5,90 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 3,5-dietiI-1 Η-pirazol-1 -acetato de etilaA solução de 3,5-dietil-1 H-pirazol (2,14 g, 17,2 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 15, Etapa A) em Λ/,/V-dimetilformamida (10 ml), adicionou-se carbonato de potássio (4,7 g) e bromoacetato de etila (2,9 ml, 26,1 mmol). Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Os sólidosresultantes foram filtrados e o filtrado foi diluído com acetato de etila, lavadocom água e seco sobre MgSO4. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida para gerar 2,79 g do composto título.NMR 1H (CDCI3) δ 1,27 (m, 9Η), 2,57 (m, 4Η), 4,22 (q, 2Η), 4,78(s, 2H), 5,93 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 3,5-dietil-1/-/-pirazol-1-acético
3,5-Dietil-1H-pirazol-1-acetato de etila (2,79 g, 13,3 mmol) (ouseja, o produto do Exemplo 15, Etapa B) em tetraidrofuran (10 ml) foi tratadocom hidróxido de sódio (1,0 g) em água (7,5 ml). A mistura de reação foiagitada em seguida à temperatura ambiente por uma noite. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com dietil éter. Acamada aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico concentrado paragerar precipitado branco. O precipitado foi filtrado e seco em ar para gerar 690mg do composto título.
NMR 1H (DMSO-de) δ 1,12 (m, 6H), 2,49 (m, 4H), 4,74 (s, 2H),5,87 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-[1-[(3,5-dietil-1/-/-pirazol-1-il)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/\/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamidaSolução de ácido 3,5-dietil-1W-pirazol-1-acético (135 mg, 0,74mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 15, Etapa C) em acetato de etila (5,0 ml)foi tratada com anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (solução a 50% emacetato de etila, 1,0 ml, 1,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por trinta minutos. A mistura de reação foi adicionada asuspensão agitada de monocloridrato de A/-metil-2-(4-piperidinil)-A/-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produto doExemplo 6, Etapa C) (210 mg, 0,53 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,75 mmol) emacetato de etila (5 ml). A mistura de reação foi agitada em seguida àtemperatura ambiente por doze horas. A suspensão resultante foi concentradatr a vácuo e purificada por meio de MPLC sobre sílica gel utilizando acetato deetila/hexanos como eluente para gerar 60 mg do produto título, composto deacordo com a presente invenção na forma de óleo.NMR 1H (CDCI3) δ 1,10-1,30 (m, 6Η), 1,50-2,30 (m, 8Η), 2,45-2,65(m, 4Η), 2,70-2,95 (m, 5Η), 3,10-3,30 (m, 2Η), 3,90-4,15 (m, 2Η), 4,40-4,60 (m,1Η), 4,70-5,00 (m, 2Η), 5,60-6,10 (m, 2Η), 7,05-7,50 (m, 4Η), 7,87 (m, 1 Η).
Exemplo 16
Preparação de 2-Γ1 -rr5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilIacetilM-piperidinill-N-metll-N-fd R)-1.2.3.4-tetraidro-1 -naftalenill-4-tiazolocarboxamida (composto 208)
Etapa A: Preparação de 5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazolSolução de 1,1,1-trifluoro-2,4-hexano-diona (2,4 g, 14,3 mmol),hidrato de hidrazina (1,0 g, 19,0 mmol) e ácido acético (uma gota) em água (10ml) foi aquecida até refluxo por uma hora. A mistura de reação foi resfriada emseguida em banho com gelo para formar precipitado branco. O precipitado foifiltrado em seguida, dissolvido em clorofórmio e seco sobre MgSO4. A soluçãoresultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,39 g docomposto título. Este composto apresentou pureza suficiente para uso emreações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,26 (t, 3H), 2,70 (q, 2H), 6,34 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -acetato de etila
A solução de 5-etil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol (1,39 g, 8,5 mmol)(ou seja, o produto do Exemplo 16, Etapa A) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml),adicionou-se carbonato de potássio (2,3 g) e bromoacetato de etila (1,4 ml,12,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por umanoite. Os sólidos resultantes foram filtrados e o filtrado foi diluído com acetatode etila, lavado com água e seco sobre MgSO4. A solução resultante foiy concentrada sob pressão reduzida para gerar 1,34 g do composto título. Estecomposto apresentou pureza suficiente para uso em reações subseqüentes.
Etapa C: Preparação de ácido 5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-acético
5-Etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -acetato de etila (1,34 g, 7,5mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 16, Etapa B) em tetraidrofuran (5 ml) foitratado com hidróxido de sódio (0,5 g) em água (3,5 ml). A mistura de reaçãofoi agitada em seguida à temperatura ambiente por uma noite. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com dietil éter. Acamada aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico concentrado paragerar precipitado branco. O precipitado foi filtrado e seco em ar para gerar 690mg do composto título.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,20 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 5,06 (s, 2H),6,54 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-[1-[[5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-metil-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
Solução de ácido 5-etil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acético (170 mg, 0,76mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 16, Etapa C) em acetato de etila (5,0 ml)foi tratada com anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (solução a 50% emacetato de etila, 1,0 ml, 1,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por trinta minutos. A mistura de reação foi adicionada asuspensão agitada de monocloridrato de N-metil-2-(4-piperidinil)-/V-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (ou seja, o produto doExemplo 6, Etapa C) (219 mg, 0,56 mmol), trietilamina (0.5 ml, 3,75 mmol) emacetato de etila (5 ml). A mistura de reação foi agitada em seguida àtemperatura ambiente por doze horas. A suspensão resultante foi concentradaa vácuo e purificada por meio de MPLC sobre sílica gel utilizando acetato de<- etila/hexanos como eluente para gerar 200 mg do produto título, composto deacordo com a presente invenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,20-1,30 (m, 3H), 1,55-2,25 (m, 8 H), 2,50-2,70 (m, 2Η), 2,70-3,00 (m, 6Η), 3,10-3,50 (m, 2Η), 3,90-4,10 (m, 1 Η), 4,30-4,60 (m, 1Η), 4,80-5,10 (m, 2Η), 5,60-6,10 (m, 1Η), 6,33 (m, 1Η), 7,05-7,50 (m,4Η), 7,88 (m, 1Η).
Exemplo 17
Preparação de N-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il]acetil-4-piperidinil]-N-[(1 R)-1.2.3.4-tetraidro-1 -naftalenil1-4-oxazolinocarboxamida (composto 246)
Etapa A: Preparação de [(1S)-1-(hidroximetil)-2-[metil[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]amino]-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Solução de (1R)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1-naftalenamina (0,887g, 5,5 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 6, Etapa A) em tetraidrofuran (15ml) foi tratada com f-Boc-L-serina (1,03 g, 5 mmol), N-hidroxibenzotriazol(0,677 g, 0,5 mmol) e N,N-diisopropilcarbodiimida (0,663 g, 5,25 mmol) a 0°C.A mistura de reação foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente eagitada por dezesseis horas. O precipitado formado foi filtrado e lavado comtetraidrofuran. O filtrado e as lavagens foram concentrados e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia de líquidos sob média pressão utilizandogradiente de 50 a 100% de acetato de etila em hexanos como eluente paragerar 1.11 g do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,46-1,48 (m, 9H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,97-2,05(m, 2H), 2,65, 2,83 (d, 3H), 2,72-2,80 (br s, 2H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,78-4,00(m, 2H), 4,65-4,80 (m, 1H), 5,27-5,91 (m, 2H), 6,98-7,2 (m, 4H).
Etapa B: Preparação de monocloridrato de (2S)-2-amino-3-hidróxi-N-metil-N-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]propanamida
A solução de [(1S)-1-(hidroximetil)-2-[metil[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]amino]-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletila (1,11 g, 3,19 mmol)(ou seja, o produto do Exemplo 17, Etapa A) em metanol (15 ml), adicionou-se2 M solução de cloreto de hidrogênio em éter (15 ml, 30 mmol) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol enovamente concentrado a vácuo. O resíduo foi seco em alto vácuo para gerar750 mg do composto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,6-2,0 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,61-3,80 (m,2H), 4,38-4,43 (d, 1H), 5,18-5,66 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 8,2-8,3 (brs, 3H).
Etapa C: Preparação de 1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinilcarboxilato de etila
Solução de 4-piperidinocarboxilato de etila (1,57 g, 10 mmol) etrietilamina (2,09 ml, 15 mmol) em diclorometano (20 ml) foi resfriada a 0 0C eadicionou-se solução de cloreto de 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acetila(preparada conforme descrito no Exemplo 19, etapa B) em 5 ml dediclorometano em gotas com agitação. A mistura de reação foi mantida emaquecimento à temperatura ambiente e agitada por dezesseis horas. A misturade reação foi despejada em 50 ml de água e a camada orgânica foi lavada emseguida com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água, solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura. As camadas orgânicas separadas foramsecas (MgSO4) e evaporadas a vácuo para gerar 3,2 g do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,22-1,24 (t, 3H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,85-2,00(m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,88-3,23 (m, 2H), 3,82-4,32 (m, 2H),4,17-4,19 (q, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,31 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de ácido 1-[[5-methyl-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinilcarboxílico
Solução de 1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinilcarboxilato de etila (3,6 g, 10,36 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 17, Etapa C) em metanol (10 ml) foi tratada com 1 M solução aquosade hidróxido de sódio (15,54 ml, 15,54 mmol) a 0 0C. A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por duas horas, adicionou-se em seguida 1 Mácido clorídrico (15,54 ml, 15,54 mmol) e a maior parte do metanol foievaporada a vácuo, deixando cristais brancos. Os cristais foram filtrados esecos para gerar 2,25 g do composto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO-de) δ 1,30-1,65 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,2 (s,3H), 2,72-3,21 (m, 2H), 3,25-3,36 (m, 1H), 3,77-4,20 (m, 2H), 5,18-5,34 (m,2H), 6,5 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de A/-[(1 S)-1-(hidroximetil)-2-[metil[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]amino]-2-oxoetil]-1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinocarboxamida
Solução de monocloridrato de (2S)-2-amino-3-hidróxi-/V-metil-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]propanamida (546,33 mg, 2,2 mmol) (ou seja,o produto do Exemplo 17, Etapa B) e A/-metilmorfolina 222,53 mg, 2,2 mmol)em 8 ml de tetraidrofuran foi resfriada a 0 0C e adicionou-se ácido 1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinilcarboxílico (638,56 mg, 2 mmol)(ou seja, o produto do Exemplo 17, Etapa D), seguido por n-hidroxibenzotriazol(27 mg, 0,2 mmol) e A/,A/-diisopropilcarbodiimida (265 mg, 2,1 mmol). A misturade reação foi agitada por dezesseis horas à temperatura ambiente e filtrada. Oprecipitado foi lavado com tetraidrofuran e o filtrado resultante e lavagens foramconcentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a soluçãoresultante foi lavada com água, 1 M ácido clorídrico aquoso, água, soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre MgSO4 econcentrada a vácuo. O produto resultante foi purificado por meio decromatografia de líquidos sob média pressão sobre sílica gel utilizando 0 a 20%metanol em acetato de etila para gerar 600 mg do composto título na forma desólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,65-2,05 (m, 8H), 2,3 (s, 3H), 2,40-3,26 (m,2H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,55 (s, 1H), 3,8-3,92 (m, 2H), 3,92-4,54 (m, 2H), 5,0-5,1(m, 2H), 5,2-5,9 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 5H).Etapa F: Preparação de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-oxazolinocarboxamida
Mistura de 207 mg (0,38 mmol) de A/-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-[metilfíl^-I^.S^-tetraidro-l-naftaleniOaminoj^-oxoetill-l-Ifõ-metil-S-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinocarboxamida (207 mg, 0,38mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 17, Etapa E) e sal interno de hidróxidode (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio (reagente de Burgess) (104,86 mg,0,44 mmol) em 2 ml de tetraidrofuran foi aquecida a 70 0C por duas horas emeia no tubo vedado. A mistura de reação foi concentrada a vácuo eadicionalmente purificada por meio de cromatografia de líquidos sob médiapressão utilizando 75 a 100% de acetato de etila em hexanos como eluentepara gerar 90 mg do composto título, composto de acordo com a presenteinvenção na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,60-2,05 (m, 8H), 2,1 (s, 3H), 2,65-2,97 (m,5H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,2-3,92 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 4H),5,6-5,9 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,97-7,20 (m, 4H).
Exemplo 18
PREPARAÇÃO DE Ν-ΜΕΤΙΙ_-2-Γ1 -rr5-METiL-3-(TRiFLUQROMETiL)-1 H-PIRAZOL-1 -20 ILlACETILl-4-PIPERIDINILl-N-rf 1 R)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1 -NAFTALENILl-1 H-PIRAZOL-
3-carboxamida (Composto 231)
Etapa A: Preparação de 4-[(metilsulfonil)óxi]-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila
A solução de 4-hidróxi-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila25 (4,02 g, 20 mmol) e trietilamina (4,4 ml) em 50 ml de diclorometano, adicionou-se lentamente cloreto de metanossulfonila (1,7 ml, 22 mmol) a 0 0C. A misturade reação foi agitada por uma hora a 0 °C, lavada com 1 M ácido clorídricoaquoso, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo para gerar 5 g do compostotítulo na forma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 1,74-1,86 (m, 2H), 1,9-2,1 (m,2H), 3,02 (s, 3H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 2H), 4,84-4,92 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-[3-(metoxicarbonil)-1/-/-pirazol-1-il]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Suspensão de dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleomineral (192 mg, 4,8 mmol) em 20 ml de A/,A/-dimetilformamida foi resfriada a 00C e adicionou-se gradualmente 3-pirazolocarboxilato de metila (605,37 mg, 4,8mmol) com agitação em atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por meia hora e novamente resfriada a 0 0C.Solução de 4-[(metilsulfonil)óxi]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (1,18g, 4 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 18, Etapa A) em 5 ml de NtN-dimetilformamida foi gradualmente adicionada à mistura de reação. A misturade reação foi agitada por cinco dias a 60 0C. A mistura de reação foi despejadaem água com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca(MgSO4), evaporada a vácuo e purificada por meio de cromatografia delíquidos sob média pressão sobre sílica gel em eluição com 0 a 10% metanolem acetato de etila como eluente para gerar 290 mg do composto título naforma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,12-2,20 (m,2H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,24-4,33 (m, 2H), 4,34-4,31 (m, 1H), 6,82(s, 1H), 7,44 (s, 1H).
Além disso, 370 mg de 4-[5-(metoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il]-1-- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila foram isolados em eluição antes docomposto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,46 (s, 9H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,08-2,15 (m,2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,20-4,31 (m, 2H), 5,24-5,32 (m, 1H), 6,85(s, 1H), 7,51 (s, 1H).Etapa C: Preparação de 1-(4-piperidinil)-1/-/-pirazol-3-carboxilato monocloridrato de metila
A solução de 4-[3-(metoxicarbonil)-1/-/-pirazol-1-il]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (300 mg, 0,97 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 18, Etapa B) em 5 ml de dietil éter, adicionou-se 2 M solução decloreto de hidrogênio em éter (4,85 ml, 9,7 mmol) e a mistura de reação foiagitada por cinco horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foievaporada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol econcentrado a vácuo. O resíduo foi seco em alto vácuo para gerar 200 mg docomposto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 2,1-2,3 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,31-3,41(m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,56-4,68 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 9,10-9,58 (brs,2H).
Etapa D: Preparação de 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de metila
Mistura de 1-(4-piperidinil)-1H-pirazol-3-carboxilato monocloridratode metila (220 mg, 0,9 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 18, Etapa C) etrietilamina (0,42 ml, 3 mmol) em 5 ml de diclorometano foi agitada àtemperatura ambiente por cerca de quinze minutos até a completa dissolução eresfriada a 0 °C. Adicionou-se gradualmente solução de cloreto de 5-metil-3-(trifluorometil)-l/-/-pirazol-1-acetila (227 mg, 1 mmol) (preparada conformedescrito no Exemplo 19, Etapa B) e a mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente por dezesseis horas. A mistura de reação foi despejadaem água, a camada orgânica foi lavada com 1 M ácido clorídrico aquoso, água,solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura dereação filtrada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo paragerar 320 mg do composto título.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,90-2,07 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,34 (s,3Η), 2,79-3,36 (m, 2Η), 3,93 (s, 3Η), 4,10-4,71 (m, 2Η), 4,25-4,52 (m, 1Η), 4,94-5,04 (m, 2Η), 6,35 (s, 1 Η), 6,85 (s, 1Η), 7,22 (s, 1Η).
Etapa Ε: Preparação de ácido 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-N-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-3-carboxílico
Solução de 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pyrazol-1-yl]acetil]-4-piperidinil]-1/-/-pirazol-3-carboxilato de metila (320 mg, 0,8 mmol (ou seja, oproduto do Exemplo 18, Etapa D) em 8 ml de metanol foi resfriada a 0 0C eadicionou-se gradualmente 1 M solução aquosa de hidróxido de sódio (1,6 ml,1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 0C por dezesseis horas eadicionou-se 1 M ácido clorídrico aquoso (1,6 ml, 1,6 mmol), seguido por 5 mlde solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura resultante foiextraída com acetato de etila e o extrato foi seco sobre sulfato de magnésio eevaporado a vácuo para gerar 270 mg do composto título na forma de sólidovítreo.
NMR 1H (DMSO-de) δ 1,80-2,19 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,8-3,3 (m,2H), 3,98-4,48 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 5,23-5,4 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s,1H), 7,9 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
Etapa F: Preparação de A/-metil-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-/V-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
Mistura de ácido 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-1/-/-pirazol-3-carboxílico (270 mg, 0,7 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 18, Etapa E), cloridrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/\/-etilcarbodiimida (EDC) (147,61 mg, 0,77 mmol) e A/-metilmorfolina (0,088 ml,0,8 mmol) em 5 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente porquinze minutos. Adicionou-se (1R)-1,2,3,4-tetraidro-A/-metil-1-naftalenamina(124,16 mg, 0,77 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 6, Etapa A) e a misturade reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas. A misturade reação foi despejada em água e a camada orgânica foi lavada em seguidacom água, 1 M ácido clorídrico aquoso, água, solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reação filtrada foi seca sobresulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O produto bruto foi purificado pormeio de cromatografia de líquidos sob média pressão sobre sílica gel utilizando75 a 100% de acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 55 mg docomposto título, composto de acordo com a presente invenção na forma deóleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,68-2,10 (m, 6H), 2,11-2,27 (s, 3H), 2,33-2,35(d, 3H), 2,74-3,00 (m, 5H), 3,22-3,4 (m, 1H), 4,00-4,18 (m, 1H), 4,30-4,66 (m,2H), 4,93-5,07 (m, 2H), 5,88-6,12 (m, 1H), 6,29-6,38 (m, 1H), 6,74-6,81 (d, 1H),7,1-7,3 (m, 4H), 7,40-7,42 (d, 1H).
Exemplo 19
N-r(1R)-2.3-DI-hidro-1H-inden-1-ILl-N-metil-2-ri-rr5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il| acetil1-4-piperidinil1-4-ti azolocarboxamida (Composto 178)
Etapa A: Preparação de 2-(4-piperidinil)-4-tiazolocarboxilatomonocloridrato de etila
Solução de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilatode 1,1-dimetiletila (11,1 g, 32,7 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 1, EtapaA) em 100 ml de dietil éter foi tratada com solução de 2 M cloreto de hidrogênioem dietil éter (166 ml, 331 mmol) a 0 0C. O precipitado de reação resultante foidissolvido com 100 ml de etanol absoluto e foi agitado por uma noite àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, novamentedissolvida em etanol e novamente evaporada para gerar sólido. O sólidoresultante foi colocado sob alto vácuo por várias horas para gerar 10,38 g doψ composto título na forma de pó branco higroscópico.
NMR 1H (DMSO-de) δ 1,30 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,0(m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 8,9-9,3 (b, 2H).Etapa Β: Preparação de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxilato de etila
Ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acético (7,58 g, 36,4mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 2, Etapa A) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano. À mistura de reação, adicionou-se uma gota de N,N-dimetilformamida e a mistura de reação foi resfriada a 0 0C. A mistura dereação foi tratada com cloreto de oxalila (3,5 ml, 40 mmol) em gotas, mantidaem aquecimento à temperatura ambiente e agitada por três horas. A misturaresultante foi evaporada a vácuo e colocada sob alto vácuo para gerar 7,93 gdo cloreto ácido corespondente, cloreto de 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acetil na forma de sólido marrom. O cloreto ácido foi dissolvido em 50 ml dediclorometano e solução de 2-(4-piperidinil)-4-tiazolocarboxilato monocloridratode etila (10,38 g, 33,1 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 19, Etapa A) etrietilamina (23 ml, 165 mmol) em 200 ml de diclorometano foi adicionada a 0°C. A mistura de reação foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente eagitada por uma noite. A mistura de reação foi despejada em água e extraídacom diclorometano. O extrato foi lavado com 1 M ácido clorídrico aquoso, água,solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura filtradafoi seca (MgSO4) e evaporada a vácuo para gerar 13,0 g do composto título naforma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,4 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,32 (s,3H), 2,80 (m, 1 H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 4,62(m, 1H), 4,98 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxílico
Solução de 2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pyrazol-1 -yl]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxilato de etila (13,0 g, 30,2 mmol (ou seja, o produtodo Exemplo 19, Etapa B) em 60 ml de metanol foi resfriada a 0 °C e tratadacom 1 N solução aquosa de NaOH (36,3 ml, 36,3 mmol). A mistura de reaçãofoi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada por cinco horas.A mistura de reação foi novamente resfriada a O 0C e tratada com 1 N ácidoclorídrico aquoso (36,3 ml, 36,3 mmol). O precipitado resultante foi filtrado,lavado com água e seco em forno a vácuo a 100 0C para gerar 10,95 g docomposto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSOd6) δ 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,1 (m, 2H),2,21 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,28 (m,2H), 6,50 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,9 (brs, 1H).
Etapa D: Preparação de cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila
Solução de ácido 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxílico (2,55 g, 5,87 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 19, Etapa C) em 100 ml de diclorometano foi resfriada a -10 0C e adicionou-se uma gota de A/,/\/-dimetilformamida. A mistura de reaçãofoi tratada com adição em gotas de solução de cloreto de oxalila (0,60 ml, 6,8mmol) em 10 ml de diclorometano. A mistura de reação foi agitada a -10 0C portrinta minutos, mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada pordezesseis horas adicionais. A mistura homogênea resultante foi evaporada avácuo e o resíduo foi colocado sob alto vácuo por várias horas para gerar 2,46g do composto título na forma de sólido amarelo claro.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,80 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,88 (m,1H), 3,36 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,99 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 8,39(s, 1H).
Etapa E: Preparação de A/-[(1R)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-/V-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazoI-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxamida
Cloreto de 2-[1 -[[5-metil-3-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (210 mg, 0,5 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 19, Etapa D) foi tratado com solução de (1f?)-2,3-di-hidro-A/,2-dimetil-1 H-inden-1-amina (147 μΙ, 1,0 mmol) e trietilamina (139 μΙ, 1,0 mmol) em 5 mlde diclorometano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente porduas horas, passada através de coluna Varian 1005 Chem Elut® previamentetratada com 3 ml de 1 N ácido clorídrico aquoso. A coluna sofreu fluxo com trêsvolumes de coluna de diclorometano. A solução de diclorometano recolhida foievaporada a vácuo e purificada por meio de cromatografia de líquidos sobmédia pressão sobre sílica gel utilizando 50 a 100% de acetato de etila em 1-clorobutano como eluente para gerar 214 mg do composto título, produto deacordo com a presente invenção na forma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,78 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,39-3,31 (two s,3H), 2,45 (m, 1 H), 2,7-3,2 (s e m, 6H), 3,28 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (m,1H), 4,97 (m, 2H), 5,9-6,4 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,83 (s, 1H).
Exemplo 20
Preparação de N-(2.3-di-hidro-2-metil-1 H-inden-1 -il)-N-metil-2-H -ΓΓ5-μετιι_-3-(trifluorometiü-1 H-pirazol-1 -iUacetil1-4-piperidinil1-4-tlazolocarboxamida (composto 226)
A uma solução de 2,3-di-hidro-A/,2-dimetil-1 H-inden-1-amina (177mg, 1,1 mmol) e trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) em 5 ml de diclorometano,adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (421 mg, 1 mmol) (ou seja, o produtodo Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por dezesseis horas, diluída com 4 ml de diclorometano e lavada comágua, 1 N ácido clorídrico aquoso, água, solução saturada de bicarbonato desódio e salmoura. A mistura de reação filtrada foi seca sobre sulfato demagnésio e concentrada a vácuo para gerar 215 mg do composto título,produto de acordo com a presente invenção na forma de espuma branca.NMR 1H (CDCI3) δ 1,56 (s, 3Η), 1,70-1,86 (m, 2Η), 2,11-2,27 (m,2Η), 2,3 (s, 3Η), 2,62-2,75 (m, 4Η), 2,87-3,00 (m, 2Η), 3,09-3,18 (m, 1Η), 3,2-3,4 (m, 2Η), 4,00-4,55 (m, 2Η), 4,90-5,05 (m, 2Η), 5,93-6,20 (m, 1Η), 6,30-6,35(m, 1 Η), 7,20-7,33 (ητι, 4Η), 7,8-7,9 (d, 1Η).
Exemplo 21
Preparação de N-(2,3-di-hidro-2,2-dimetil-1 H-inden-1 -il)-N-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tlazolocarboxamida (composto 222)
A uma solução de 2,3-di-hidro-A/,2,2-trimetil-1 H-inden-1-amina(193 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (0,19 ml, 1,38 mmol) em 5 ml dediclorometano, adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (386 mg,0,92 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas, diluída com 4ml de diclorometano e lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água,solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reaçãofiltrada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para gerar300 mg do composto título, produto de acordo com a presente invenção naforma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,98 (s, 2H), 1,18-1,28 (m, 4H), 1,70-1,82 (m,2H), 2,12-2,29 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,61-2,75 (m, 4H), 2,82-2,98 (m, 2H), 3,22-3,37 (m, 2H), 3,98-4,60 (m, 2H), 4,92-5,08 (m, 2H), 5,52-5,81 (d, 1H), 6,3 (s,1H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,80-7,83 (d, 1H).
Exemplo 22
Preparação de N-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-N-(1 ,2,3,4-tetraidro-2-metil-1 -naftalenil)-4-tiazolocarboxamida (Composto 193)
A uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-A/,2-dimetil-1-naftalenamina(115 mg, 0,66 mmol) e trietilamina (0,12 ml, 0,825 mmol) em 2 ml dediclorometano, adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (231 mg,0,55 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas, diluída com 4ml de diclorometano e lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água,solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reaçãofiltrada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para gerar270 mg do composto título, produto de acordo com a presente invenção naforma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,06-1,10 (m, 3H), 1,61-1,83 (m, 4H), 2,08-2,24(m, 3H), 2,32-2,35 (m, 3H), 2,72-2,82 (m, 4H), 2,86-3,00 (m, 3H), 3,20-3,38 (m,2H), 3,93-4,08 (m, 1H), 4,47-4,59 (m, 1H), 4,91-5,06 (m, 2H), 5,82-6,15 (m,1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 7,10-7,54 (m, 4H), 7,79-7,90 (d, 1H).
Exemplo 23
Preparação de N-metil-2-Η -IT5-metil-3-(trifhjorometil)-1 H-pirazol-1 -il1acetil1-4-piperidinil1-N-(1.2.3.4-tetraidro-1-naftalenil)-4-tlazolocarboxamida (composto 188)
A uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-A/-metil-1-naftalenamina (145 mg, 0,9 mmol) (preparada por meio do método descrito a partir do Exemplo 6,Etapa A) e trietilamina (0,16 ml, 1,13 mmol) em 2 ml de diclorometano,adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (316 mg, 0,75 mmol) (ou seja, o' produto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por dezesseis horas, diluída com 4 ml de diclorometanoe lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água, solução saturada debicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reação filtrada foi seca sobresulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pormeio de cromatografia de líquidos sob média pressão sobre sílica gel utilizando60 a 100% de acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 242 mg docomposto título, composto de acordo com a presente invenção na forma deespuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 2,0 (m, 4H), 2,05-2,3 (m, 6H), 2,7-3,0 (m,6H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,95-4,58 (m, 3H), 4,96-5,02 (m, 2H), 5,67-6,05 (m,1H), 6,32 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,85 (m, 1H).
Exemplo 24
Preparação de Ν-μετιι_-2-Γ1 -rr5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ILlACETII_1-4-PIPERIDINILl-N-r(1R. 2S)-1,2.3,4-TETRAIDRO-2-metil-1-naftalenill-4-tiazolocarbqxah/iida ε seu enantiõmero (Composto 234)
A uma solução de (1R, 2S)-1,2,3,4-tetraidro-A/,2-dimetil-naftalenamina e seu enantiõmero (0,043 g, 0,25 mmol) (preparada pormeio do método descrito a partir do Exemplo 6, Etapa A) e trietilamina(0,104 ml, 0,74 mmol) em 2 ml de diclorometano, adicionou-segradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (85 mg, 0,2 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por dezesseis horas, diluída com 4 ml dediclorometano e lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água,solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reaçãofiltrada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi purificado por meio de cromatografia de líquidos sobmédia pressão sobre sílica gel utilizando 60 a 100% de acetato de etila emhexanos como eluente para gerar 43 mg dos compostos título, compostosde acordo com a presente invenção na forma de espuma branca.
Espectro de massa a 558 (M+1).Exemplo 25
Preparação de N-METiL-2-ri-rr5-METiL-3-fTRiFLUOROMETiL)-1 H-pirazol-1-il1acetil1-4-piperidinil1-N-(1.2,3,4-tetraidro-2.2-dimetil-1-naftalenil)-4-tlazolocarbqxamida (composto 236)
A uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-A/,2,2-trimetil-naftalenamina(0,0423 g, 0,22 mmol) (preparada por meio do método descrito a partir doExemplo 6, Etapa A) e trietilamina (0,036 ml, 0,26 mmol) em 1 ml dediclorometano, adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l H- pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (316 mg,0,75 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 °C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas, diluída com 2ml de diclorometano e lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água,solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reaçãofiltrada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produtobruto foi purificado por meio de cromatografia de líquidos sob média pressãosobre sílica gel utilizando 60 a 100% de acetato de etila em hexanos comoeluente para gerar 70 mg do composto título, composto de acordo com apresente invenção na forma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 0,85 e 1,10 (dois s, total 4H), 0,94-1,65 (m,2H), 1,02 e 1,14 (dois s, total 3H), 1,77 (m, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,29 e 2,32 (doiss, total 3H), 2,77 e 2,86 (dois s, total 3H), 2,82 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,29 (m,1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 5,69 e 5,85 (s e d,total 1H), 6,34 (m, 1H), 7,19-7,42 (m, 4H), 7,79 e 7.86 (dois s, total 1H),
Exemplo 26
Preparação de N-metil-2-Π -rr5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ILlACETILl-4-PIPERIDINILl-N-r(1 R, 4S)-1.2.3.4-TETRAIDRO-4-HIDRÓXI-1 -NAFTALENILl-4-TIAZOLOCARBOXAMIDA e seu ENANTIÕMERO (COMPOSTO 191)
Etapa A: Preparação de (1S, 4/?)-1,2,3,4-tetraidro-4-(metilamino)-l-naftalenol e seu enantiômero
A uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-1,4-epoxinaftaleno (2,92 g, 20mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2 mmol) em 40 ml de diclorometano a 0 °C,adicionou-se 9-bromo-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (solução de 1 M emtetraidrofuran, 30 ml, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 0C por vinteminutos e adicionou-se em seguida solução de 2 M de metilamina emtetraidrofuran (40 ml), formando precipitado branco. A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por dezesseis horas, despejada em 100 ml de1 M ácido clorídrico aquoso e filtrada. A camada aquosa filtrada foi lavada comdiclorometano, basificada com pelotas de NaOH até pH 13 e extraída emseguida com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobresulfato de magnésio e evaporado a vácuo para gerar sólido amarelo em formade goma. O sólido foi transformado em calda com dietil éter, filtrado, lavadocom dietil éter e seco em ar para gerar 2,15 g dos compostos título na forma depó branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,35 (s,3H), 3,0-4,0 (br s, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H).
Etapa B: Preparação de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/V-[(1 R, 4S)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1 -20 naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero
A uma solução de (1S, 4f?)-1,2,3,4-tetraidro-4-(metilamino)-1-naftalenol e seu enantiômero (283 mg, 1,6 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 26, Etapa A) e trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) em 5 ml de. diclorometano, adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-25 (trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (605 mg,1,44 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, diluída comdiclorometano e lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água, soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reação filtrada foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de líquidos sob média pressão sobresílica gel utilizando 0 a 20% de acetona em acetato de etila como eluente paragerar 700 mg dos compostos título, compostos de acordo com a presenteinvenção na forma de pó esbranquiçado.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,3 (m, 6H), 2,31 e 2,33(2s, 3H), 2,40 (m, 1 H), 2,7-3,0 (s e m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 1H),4,3-4,6 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,97 (m, 2H), 5,6-6,0 (m, 1H), 6,35 (m,1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,88 (s, 1H).
Exemplo 27
Preparação de N-metil-2-ΓΙ -rr5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il1acetil1-4-piperidinil1-N-(1,2.3,4-tetraidro-4-oxo-1-naftalenil)-4-tiazqlocarboxamida (composto 211)
Mistura de A/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-[(1 R, 4S)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômro (96 mg, 0,17 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 26, Etapa B) e dióxido de manganês (400 mg, 4,6mmol) em clorofórmio (2 ml) foi turbilhonada para formar redemoinho poruma noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada atravésde auxiliar de filtragem diatomácea Celite® e purificad por meio decromatografia de líquidos sob média pressão sobre sílica gel utilizando20% de acetona em acetato de etila como eluente para gerar 70 mg doβ composto título, composto de acordo com a presente invenção na forma deespuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,7 (m, 7H), 2,7-3,4 (s e m,7H), 3,8-4,2 (m, 1 H), 4,3-4,7 (m, 1H), 4,9-5,1 (m, 2H), 6,0-6,4 (m, 2H), 7,4 (m,2H), 7,6 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,1 (m, 1H).Exemplo 28
Preparação de N-metil-2-Π -rr5-metil-3-(trifluorometiü-1 H-pirazol-1 -
illacetill-4-piperidinill-N-r(1R. 4R)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1-naftalenilI-4-tiazolocarboxamida ε seu enantiõmero (Composto 206)
Etapa A: Preparação de (1R, 4f?)-1,2,3,4-tetraidro-4-(metilamino)-l-naftalenol e seu enantiõmero
A solução de (1S, 4R)-1,2,3,4-tetraidro-4-(metilamino)-1-naftalenole seu enantiõmero (517,6 mg, 2,92 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 26,Etapa A) em tetraidrofuran (3 ml), adicionou-se trifenilfosfina (766 mg, 2,92 mmol) e ácido acético (175 mg, 2,92 mmol). A mistura foi resfriada a 0 0C eadicionou-se gradualmente azodicarboxilato de dietila (0,541 ml, 3,4 mmol). Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas econcentrada a vácuo. O resíduo restante foi diluído com dietil éter e mantidoem repouso à temperatura ambiente por dezesseis horas. O precipitadoformado foi filtrado, o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo de reação foi diluído com dietil éter e extraído com1 N ácido clorídrico aquoso. O extrato aquoso foi basificado com soluçãoaquosa 50% de hidróxido de sódio até pH 9 e imediatamente extraído comdietil éter. O extrato orgânico foi seco (MgSO4) e concentrado para gerar 390mg de acetatos invertidos, acetato de (1R, 4R)-1,2,3,4-tetraidro-4-(metilamino)-1-naftalenila e seu enantiõmero. O acetato e seu enantiõmero foram agitadospor seis horas à temperatura ambiente com 2 g de resina Bio-Rad AG1-X2(OH). A resina foi filtrada, o filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduoresultante foi diluído com dietil éter e extraído com 1 N ácido clorídrico aquoso.
O extrato ácido foi basificado com solução aquosa 50% de hidróxido de sódio eextraído com diclorometano. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato demagnésio e concentrado para gerar 70 mg dos compostos título na forma desólido.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,73-1,86 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,68-3,72(m, 1H), 4,78-4,81 (m, 1H), 7,23-7,46 (m, 4H).
Etapa B: Preparação de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 N-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1 R, 4R)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero
A uma solução de (1R, 4/?)-1,2,3,4-tetraidro-4-(metilamino)-1-naftalenol e seu enantiômero (70 mg, 0,39 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 28, Etapa A) e trietilamina (0,082 ml, 0,59 mmol) em 2 ml dediclorometano, adicionou-se gradualmente cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila (181 mg,0,43 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 19, Etapa D) a 0 0C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por três horas, diluída com 5 ml dediclorometano e lavada com água, 1 N ácido clorídrico aquoso, água, soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura de reação filtrada foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto foipurificado por meio de cromatografia de líquidos sob média pressão sobresílica gel utilizando 0 a 20% de acetona em acetato de etila como eluente paragerar 160 mg dos compostos título, compostos de acordo com a presenteinvenção na forma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,6-2,3 (m, 11H), 2,78-3,03 (m, 4H), 3,20-3,36(m, 2H), 3,88-4,61 (m, 2H), 4,80-5,05 (m, 3H), 5,78-6,12 (m, 1H), 6,32 (s, 1H),7,18-7,36 (m, 4H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H).
Exemplo 29
Preparação de N-metil-2-Η -rr5-metil-3-(trifluorometii_)-1 H-pirazol-1 -ILlACETILl-4-PIPERIDINILl-N-r(1 R)-1,2.3.4-TETRAIDRO-1 -naftalenill-4-tiazolocarboxamida (composto 289)
Mistura de A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamída(Composto 149) (273 mg, 0,5 mmol) (ou seja, produto do Exemplo 6, Etapa D)e 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto (202 mg, 0,5mmol) (reagente de Lawesson) em 5 ml de tolueno foi aquecida a 100 0C por três dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultantefoi dissolvido em 10 ml de diclorometano, lavado com solução aquosa de 1 Mcarbonato de potássio e seco sobre sulfato de magnésio. O resíduo filtrado foiconcentrado a vácuo e purificado por meio de cromatografia de líquidos sobmédia pressão sobre sílica gel utilizando 50 a 100% de acetato de etila emhexanos como eluente para gerar 70 mg do composto título, composto deacordo com a presente invenção na forma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,54-2,40 (m, 11H), 2,70-2,93 (m, 4H), 3,20-3,33 (m, 4H), 3,90-4,60 (m, 2H), 4,92-5,45 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 7,00-7,22 (m,4H), 7,72 (s, 1H).
Exemplo 30
PREPARAÇÃO DE N-METiL-2-r4-lT5-METiL-3-(TRiFLUOROMETiL)-1 H-PIRAZOL-1 -ILlACETH_1-4-PIPERAZINII_l-N-r(1 R)-1.2.3.4-TETRAIDRO-1 -NAFTALENILl-4-TIAZOLOCARBOXAMIDA (COMPOSTO 220)
Etapa A: Preparação de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletila1-PiperazinocarboxiIato de 1,1-dimetiletila (1,86 g, 10 mmol), 2-cloro-5-tiazolocarboxilato de metila (1,92 g, 10,0 mmol), diazabicicloundeceno(1,5 ml, 10 mmol) e quantidade catalítica de iodeto de potásio (2 mg) forama» dissolvidos em 10 ml de sulfóxido de dimetila seco e agitados a 80 0C por dezesseis horas. A solução quente foi adicionada em gotas com agitação a 200ml de água fria. A mistura de reação foi extraída com dietil éter. O extratoresultante foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio econcentrado sob pressão reduzida para gerar 3,23 g de óleo amarelo que sesolidificou em repouso. O sólido foi recristalizado a partir de dietil éter/hexanospara gerar 1,0 g do composto título na forma de cristais amarelos claros. Estecomposto apresentou pureza suficiente para uso em reações subseqüentes.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,37 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 3,53 (s, 8H), 4,38 (q,2H), 7,47 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-(1-piperazinil)-4-tiazolocarboxilatomonocloridrato de etila
Solução de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1 -piperazinocarboxilatode 1,1-dimetiletila (1,0 g, 3,4 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 30, EtapaA) em 10 ml de diclorometano foi tratada com 2 M cloreto de hidrogênio emdietil éter (10 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente pordezesseis horas. A mistura resultante foi evaporada a vácuo para gerar 1,0 gdo composto título na forma de sólido branco. Este composto apresentoupureza suficiente para uso em reações subseqüentes.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 3,20 (br s, 4H), 3,70 (m, 4H), 4,22 (q, 2H),7,81 (s, 1H), 9,55 (brs, 2H).
Etapa C: Preparação de 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperazinil]-4-tiazolocarboxilato de etila
Cloreto de 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acetila (1,05 g,2,5 mmol) (preparado conforme descrito no Exemplo 19, Etapa B) foi dissolvidoem 10 ml de diclorometano e adicionado a mistura de 2-(1-piperazinil)-4-tiazolocarboxilato monocloridrato (1,0 g, 3,0 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 30, Etapa B) e carbonato de potássio anidro em pó (2,2 g, 15,9 mmol)a em 20 ml de diclorometano a 0 0C. A mistura de reação foi mantida emaquecimento à temperatura ambiente e agitada por três horas. Em seguida,adicionou-se trietilamina (2 ml) à mistura de reação e a agitação prosseguiu portrinta minutos adicionais. A mistura de reação foi diluída com diclorometano,lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso, água, solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduofiltrado foi evaporado a vácuo para gerar I1Ogde espuma branca. A espumaresultante foi transformada em calda em 1-clorobutano e filtrada para gerar0,83 g do composto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,38 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 8H), 4,36(q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de ácido 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-1 -piperazinil]-4-tiazolocarboxílico
Solução de 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-1 -piperazinil]-4-tiazolocarboxilato de etila (0,83 g, 1,93 mmol) (ou seja, o produtodo Exemplo 30, Etapa C) em mistura de metanol (10 ml) e tetraidrofuran (10ml) foi tratada com solução 1 N solução aquosa de NaOH (4,0 ml, 4,0 mmol). Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por duas horas e tratadaem seguida com solução aquosa de 1 N ácido clorídrico (4,5 ml, 4,5 mmol). Amistura resultante foi concentrada a vácuo e a suspensão resultante foi diluídacom diclorometano e filtrada para gerar sólido. O sólido resultante foi lavadocom diclorometano e dietil éter e seco em ar para gerar 0,64 g do compostotítulo na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 8H), 5,32 (m, 2H),6,51 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 12,7 (brs, 1H).
Etapa E: Preparação de A/-metil-2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-1-piperazinil]-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
Ácido 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pyrazol-1 -il]acetil]-1 -piperazinil]-4-tiazolocarboxílico (200 mg, 0,5 mmol) (ou seja, o produto doExemplo 30, Etapa D) foi suspenso em 5 ml de diclorometano seco e tratadocom trietilamina (150 μΙ, 1,08 mmol) para gerar solução homogênea. A estamistura de reação, adicionou-se hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU1 210 mg, 0,55 mmol), seguido por (1R)-1,2,3,4-tetraidro-/\/-metil-1-naftalenamina (106 mg, 0,60 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 6, Etapa A). A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por três horas, passada através de coluna Varian Chem Elut®CE1010 previamente tratada com 5 ml de solução aquosa de ácido cítrico a20%. A coluna recebeu fluxo de três volumes de coluna de diclorometano, foiconcentrada e purificada por meio de cromatografia de sílica gel em eluiçãocom acetato de etila para gerar 223 mg do produto título, composto de acordocom a presente invenção na forma de espuma branca.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,7-2,1 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,27 e 2,80 (doiss, 3H), 3,4-3,8 (m, 8H), 4,98 (m, 2H), 5,65-6,05 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,1-7,3(m, 5H).
Exemplo 31
Preparação de N-metil-2-Π ,2,3,6-tetraidro-1 -rr5-metil-3-(trifluorometil)-1H-PIRAZOL-1-ILlACETILl-4-PIRIDINILl-N-r(1R)-1.2.3.4-TETRAIDRO-1-NAFTALENILl-4-tiazolocarbqxamipa (Composto 218) ε N-metil-2-H.2,3.4-tetraidro-1-rr5-METIL-3-(TRIFLUOROMETIL)-1 H-PIRAZOL-1 -ILl ACETILl-4-PIRIDINILl-N-r(1 R)-1.2,3,4-TETRAIDRO-1-NAFTALENIL1-4-TIAZOLOCARBOXAMIDA (COMPOSTO 315)
Etapa A: Preparação de 4-bromo-4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Mistura de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil-1-piperazinocarboxilato de1,1-dimetiletila (3,4 g, 10 mmol) (ou seja, produto do Exemplo 30, Etapa A), N-bromossuccinimida (1,96 g, 11 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrila (AIBN, 40 mg,c- 0,24 mmol) em 40 ml de tetracloreto de carbono foi mantida em refluxo por umahora. A mistura de reação foi resfriada em seguida, filtrada, concentrada avácuo e purificada por meio de cromatografia de líquidos sob média pressãosobre sílica gel utilizando 0 a 20% de acetato de etila em 1-clorobutano comoeluente para gerar 1,9 g do composto título na forma de óleo.NMR 1H (CDCI3) δ 1,40 (t, 3Η), 1,46 (s, 9Η), 2,3-2,5 (m, 4Η), 3,35(m, 2Η), 4,05 (m, 2Η), 4,2 (m, 2Η), 4,41 (q, 2Η), 8,20 (s, 1H).
Etapa Β: Preparação de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-3,6-di-hidro-1 (2H)-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
Mistura de 4-bromo-4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (1,9 g, 4,5 mmol) (ou seja, produto doExemplo 31, Etapa A) e carbonato de potássio anidro (1,0 g, 7,2 mmol) foiaquecida em 20 ml de acetonitrila a 80 0C por uma noite. A mistura de reaçãofoi resfriada, filtrada, concentrada a vácuo e purificada por meio decromatografia de líquidos sob média pressão sobre sílica gel utilizando 0 a 20%de acetato de etila em 1-clorobutano como eluente para gerar 1,1 g docomposto título na forma de óleo amarelo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,41 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (m,2H), 4,12 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 6,62 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de 2-(1,2,3,6-tetraidro-4-piridinil)-4-tiazolocarboxilato monocloridrato de etila
Mistura de 4-[4-(etoxicarbonil)-2-tiazolil]-3,6-di-hidro-1 (2H)-1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (1,1 g, 3,25 mmol) (ou seja, produto doExemplo 31, Etapa B) em 50 ml de diclorometano foi tratada com 10 ml desolução 2 M de HCI em dietil éter. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por dezesseis horas e concentrada a vácuo para gerar1,0 g do composto título na forma de sólido laranja.
NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,31 (t, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,33 (m, 2H),> 3,80 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,45 (br s, 2H).
Etapa D: Preparação de 2-[1,2,3,6-tetraidro-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]acetíl]-4-piridinil]-4-tiazolocarboxilato de etila
Cloreto de 5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-acetila (1,05 g,2,5 mmol) (preparado conforme descrito no Exemplo 19, Etapa B) foi dissolvidoem 10 ml de diclorometano e adicionado a mistura de 2-(1,2,3,6-tetraidro-4-piridinil)-4-tiazolocarboxilato monocloridrato (1,0 g, 3,3 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 31, Etapa C) e carbonato de potássio anidro em pó (2,2 g,15,9 mmol) em 20 ml de diclorometano a 0 0C. A mistura de reação foi mantidaem aquecimento à temperatura ambiente e agitada por três horas. Em seguida,adicionou-se trietilamina (2 ml) à mistura de reação e a agitação prosseguiu porvinte minutos adicionais. A mistura de reação foi diluída com diclorometano,lavada com 1 N ácido clorídrico aquoso, água, solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduofiltrado foi evaporado a vácuo para gerar 1,0 g de espuma branca. A espumaresultante foi purificada por meio de cromatografia de líquidos sob médiapressão sobre sílica gel utilizando 0 a 50% acetato de etila em 1-clorobutanopara gerar 0,67 g do composto título na forma de óleo amarelo que sesolidificou em repouso.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,42 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,75-3,90(m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 5,00 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,62 (m, 1H),8,06 (m, 1H).
Etapa E: Preparação de /V-metil-2-[1,2,3,6-tetraidro-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilJacetil]-4-piridinil]-/\/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 218) e /V-metil-2-[1,2,3,4-
tetraidro-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piridini1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 315)
Solução de 2-[1,2,3,6-tetraidro-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piridinil]-4-tiazolocarboxilato de etila (0,67 g) (ou seja, oproduto do Exemplo 31, Etapa D) foi dissolvida em 10 ml de metanol e tratadacom 2 ml de 1 N solução aquosa de NaOH. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por uma hora e adicionou-se solução de 1 N ácidoclorídrico aquoso (2 ml). A mistura de reação foi diluída com água e a camadaaquosa resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobresulfato de magnésio e concentrado a vácuo para gerar 0,61 g de sólidomarrom. O sólido resultante foi dissolvido em 25 ml de diclorometano e tratadocom 0,5 ml de cloreto de oxalila e 5 μΙ de Λ/,/V-dimetilformamida. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por três horas e concentrada avácuo para gerar espuma marrom. A espuma resultante foi dissolvida em 3 mlde diclorometano e a mistura resultante foi adicionada em gotas a mistura de(1 /?)-1,2,3,4-tetraidro-/V-metil-1 -naftalenamina (350 mg, 1,97 mmol) (ou seja, oproduto do Exemplo 6, Etapa A) e trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) em 5 ml dediclorometano. A mistura de reação foi agitada em seguida à temperaturaambiente por uma hora e passada através de coluna Varian Chem Elut®CE1010 previamente tratada com 7 ml de 1 N ácido clorídrico aquoso. A colunarecebeu fluxo de três volumes de coluna de diclorometano, foi concentrada avácuo e purificada por meio de cromatografia de sílica gel em eluição comacetato de etila para gerar dois compostos isoméricos:
124 mg of A/-metil-2-[1,2,3,4-tetraidro-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piridinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida (Composto 315) na forma de espuma branca; NMR 1H(CDCI3) δ 1,7-2,1 (m, 4H), 2,1-2,4 (m, 5H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,5-4,1 (m, 4H),4,85-5,15 (m, 3H), 5,25-6,95 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,85 (m, 1H) e 114 mgde A/-metil-2-[1,2,3,6-tetraidro-1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piridinil]-A/-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida
(Composto 218) na forma de espuma branca; NMR 1H (CDCI3) δ 1,7-2,1 (m,3H), 2,1-2,4 (m, 4H), 2,6-3,0 (m, 7H),3,7-3,9 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m,*2H), 5,7-6,6 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,88 (m, 1H).
Exemplo 32
Preparação de N-metil-2-Γ 1 -rr5-METn.-3-ftriflu0r0meth_)-1 H-pirazol-1 -ILlACETILl-4-PIPERIDINlU-N-rf1R)-1.2,3.4-tetraidro-1-NAFTALENlU-2H-1.2.3-TRiazol-4-carboxamida (Composto 232)
Etapa A: Preparação de 4-[4-(etoxicarbonil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-1-piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
A solução de 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de f-butila (0,43 g,3,3 mmol) e trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmol) em tetraidrofuran (15 ml) a 0 0C1adicionou-se azodicarboxilato de dietila em gotas (0,63 ml, 4,0 mmol). Apóscinco minutos, 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (0,43 g, 3,0 mmol,preparado de acordo com D. R. Buckle, C. J. M. Rockell1 J. Chem Soc., PerkinTransaction 1 1982, 2, 627-630) foi adicionado em tetraidrofuran (5 mL). Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de líquidos sob média pressão (MPLC) utilizando 15 a40% de acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 0,42 g docomposto título na forma de óleo.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,41 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,13 (m, 4H), 2,97 (m,2H), 4,19 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 4,69 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
Além disso, eluindo anteriormente o composto título foi isolado,0,35 g de 4-[5-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-piperidinocarboxilato de1,1-dimetiletila.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,41 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,09 (m, 2H), 2,29 (m,2H), 2,94 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,39 (q, 2H), 5,27 (m, 1H), 8,13 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila
Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 ml) a 4-[4-(etoxicarbonil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,41 g, 1,3 mmol)%ou seja, o produto do Exemplo 32, Etapa A). A mistura de reação foi agitadapor 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo em seguida. Amistura resultante foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e acamada aquosa foi extraída por três vezes com diclorometano. O solvente foiremovido com evaporador giratório para gerar 0,23 g de 4-piperidinil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila na forma de óleo. Este composto apresentoupureza suficiente para uso em reações subseqüentes.
A calda de ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acético(0,23 g, 1,1 mmol) em diclorometano (5 ml), adicionou-se cloreto de oxalila(0,20 ml, 1,4 mmol) e uma gota de Λ/,/V-dimetilformamida. Após 45 minutos, amistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvidoem diclorometano (10 ml). A mistura de reação foi adicionada em seguida asolução de 4-piperidinil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (0,23 g) etrietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 0C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A camada orgânicafoi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca (Na2SO4) e osolvente foi removido com evaporador giratório. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de líquidos sob média pressão (MPLC) utilizando 35 a60% acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 0,35 g do compostotítulo na forma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,41 (t, 3H), 2,23 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,09 (m,1H), 3,40 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,43 (q, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,00(m, 2H), 6,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
2-[1 -[[5-Metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-2/-/-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (0,35 g, 0,82 mmol) (ou seja, o produto doBxemplo 32, Etapa B) foi dissolvido em mistura de metanol (5 ml) etetraidrofuran (2 ml). Solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (1,6 ml, 1,6mmol) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada por uma noite.A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido emágua. A camada aquosa foi lavada com dietil éter e a camada aquosa foiacidificada com ácido clorídrico concentrado até pH 1 e extraída comdiclorometano e clorofórmio em seguida. As camadas orgânicas combinadasforam secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo para gerar 0,27 g do compostotítulo na forma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 2,23 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,41(m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 6,37 (s, 1H),8,13 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de /V-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-/\/-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-2/-/-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A calda de ácido 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,070 g, 0,18 mmol)(ou seja, o produto do Exemplo 32, Etapa C) em diclorometano (2 ml),adicionou-se cloreto de oxalila (0,05 ml, 0,35 mmol) e uma gota de N1N-dimetilformamida. Após 45 minutos, a mistura de reação foi concentrada avácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Amistura de reação foi adicionada em seguida a solução de (f?)-/V-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ilamina (32 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (0,033ml, 0,24 mmol) em diclorometano (2 ml) a 0 0C. A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por uma noite. A camada orgânica foilavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca (Na2SO4) e osolvente foi removido com evaporador giratório. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de líquidos sob média pressão (MPLC) utilizando35-60% de acetato de etila em hexanos como eluente para gerar 74 mg doproduto título, composto de acordo com a presente invenção na forma deóleo.NMR 1H (CDCI3) δ 1,8-2,3 (m, 8Η), 2,31 e 2,33 (2s, total 3H), 2,86(m, 2H), 2,81 e 3,01 (2s, total 3H), 3,13 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 e 4,07 (2m,total 1H), 4,32 e 4,42 (2m, total 1H), 4,71 e 4,75 (2m, total 1H), 5,02 (m, 2H),5,83 e 6,08 (2m, total 1H), 6,34 e 6,34 (s e d, total 1H), 7,30 (m, 4H), 8,06 e8,11 (2s, total 1H).
Exemplo 33
PREPARAÇÃO DE N-METIL-1-ri-rr5-METIL-3-(TRIFLUOROMETIL)-1 H-PIRAZOI -1-IL]ACETILl-4-PIPERIDINILl-N-rf 1 R)-1,2,3,4-TETRAIDRO-1 -NAFTALENILl-1 H-PIRAZOL-4-carboxamida (Composto 233)
Etapa A: Preparação de 4-[4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il]-1-piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Por meio de procedimento análogo ao do Exemplo 32, Etapa A, 4-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de f-butila (0,79 g, 3,6 mmol) reagiu comtrifenilfosfina (1,26 g, 4,8 mmol), azodicarboxilato de dietila (0,76 ml, 4,8 mmol)e 1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (0,50 g, 3,6 mmol) para gerar o compostotítulo (0,76 g) na forma de sólido branco.
NMR 1H (acetona-de) δ 1,29 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H),2,07 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,46 (m, 1H), 7,82 (s,1H), 8,19 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
Por meio de procedimento análogo ao do Exemplo 32, Etapa B, 4-
[4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,389· 1·2 mmoO (°u seja, o produto do Exemplo 33, Etapa A) foi desprotegido comácido trifluoroacético (4 ml) para gerar a amina correspondente (0,18 g). Estalamina reagiu com o cloreto ácido formado a partir de ácido 5-metil-3-(trifluorometil)-l/-/-pirazol-1 -acético (0,18 g, 0,88 mmol) e cloreto de oxalila(0,10 ml, 1,15 mmol) na presença de trietilamina (0,16 ml, 1,15 mmol) paragerar 0,24 g do composto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,35 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,34 (s,3H), 2,90 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,63(m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil>-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-1 H-pirazol-4-carboxílico
Por meio de procedimento análogo ao do Exemplo 32, Etapa C, 2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-il]acetil]-4-piperidinil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (0,24 g, 0,58 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 33,Etapa B) foi hidrolisado com 1 N hidróxido de sódio aquoso (1,2 ml, 1,2 mmol)para gerar 0,125 g do composto título na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO-cfe) δ 1,82 (m, 1H), 2,07 (m, 3H), 2,21 (s, 3H),2,83 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,29 (m,2H), 6,50 (s, 1H), 7,82 e 7,90 (dois s, total 1H), 8,30 e 8,42 (dois s, total 1H).
Etapa D: Preparação de A/-metil-1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida
Por meio de procedimento análogo ao do Exemplo 32, Etapa D,ácido 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,081 g, 0,21 mmol) (ou seja, o produto do Exemplo 33, Etapa C)reagiu com cloreto de oxalila (0,05 ml) e o produto resultante reagiu com (R)-A/-metil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -ilamina (0,038 g, 0,23 mmol) e trietilamina(0,038 ml, 0,27 mmol) para gerar 0,073 g do composto título, composto deacordo com a presente invenção na forma de óleo após purificação por meio decromatografia de líquidos sob média pressão.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,8-2,3 (m, 8H), 2,33 e 2,34 (dois s, total 3H),2,82 (m, 3H), 2,78 e 2,92 (dois s, total 3H), 3,31 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (m,1H), 4,64 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 5,36 e 6,02 (dois m, total 1H), 6,34 (s, 1H),7,19 (m, 4Η), 7,68 e 7,80 (dois s, total 1H), 7,80 e 7,93 (dois s, total 1H).
Por meio dos procedimentos descritos no presente, junto commétodos conhecidos na técnica, podem ser preparados os compostos dasTabelas 1A a 10 a seguir. São utilizadas as abreviações abaixo nas Tabelasque se seguem: t indica terciário, s indica secundário, η indica normal, /' indicaiso, c indica ciclo, Ac indica acetila, Me indica metila, Et indica etila, Pr indicapropila, /-Pr indica isopropila, c-Pr indica ciclopropila, Bu indica butila, Penindica pentila, Hex indica hexila e CN indica ciano. Traço (-) indica ausência desubstituintes.
A presente invenção inclui, mas sem limitar-se, aos exemplos desubstâncias a seguir.
Tabela 1A
<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>TABELA 1B
<table>table see original document page 144</column></row><table>Rl
2-bromo-5-iodofen i Ia2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafIuoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifenila
2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila
2-etil-5-iodofenila2-etil-5-metilfenila
2,5-dietilfenila2-etil-5-propilfenila2-etil-5-((trifluorometil))fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila
3-bromopirazol-1-ila
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila
3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila3,5-dimetilpirazol-1-ila
Rl
2-metóxi-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila5-cloro-3-nitropirazol-1-ila5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-metilpirazol-1 -ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila<table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila
3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila3,5-dimetilpirazol-1-ila3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-nitropirazol-1-ila5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila<table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table>Rl
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila2-metoxifenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-metilfenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2,5-dibromofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-(trifluorometil)fenila5-cloro-2-metilfenila5-bromo-2-metilfenila2,5-dimetilfenila5-etil-2-metilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila5-bromo-2-metoxifenila2-metóxi-5-metilfenila
2-metóxi-5-(trifIuorometil)fenila
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1-ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ilaRl
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
RS
CNCNCNCN/-Prn-Bui- Bu/7-Penn-HexEtenilaEtinila4-metil-3-penten-1-ilac-Prc-Buc-Penc-HexTrifIuorometiIa2,2,2-trifluoroetila3,3-dicloro-2-propen-1-ilaEtinilaPropinilaMetiletinilaTrifluorometiletinila2,2-diclorocicloprop-1 -ilanitroMetoximetilaMetoxietilaEl
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
Tabela 1D
Ri
O
Rl
2-metoxifenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-c!orofenila2-c!oro-5-metilfenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2,5-dibromofenila2-bromo-5-metilfenila
R5
1-metoxietila
2-metoxietilaHidroximetila
AcetilaIsobutiriiaMetoxicarbonilaEtoxiearbonilaMetilaminoearbonilaDimetilaminoearbonilaTrimetilsililaEtEtEt
R6
2-metilfenila2-metilfenila2-metilfenila2-metilfenila
2-metilfenila
2-metilfenila2-metilfenila<table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>Rl
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
3,5-dicloropirazol-l-ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila3,5-dibromopirazol-1-ila
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
R6
4-clorofenila4-clorofenila4-clorofenila4-clorofenila4-clorofenila4-clorofenila4-clorofenila
2-eti Ifenila
4-f-butilfenila
4-allilfenila
4-etinilfenila
4-ciclopropilfenilaA-
(trifluorometil)fenila4-(2-cloroetenil)fenila
4-bromoetinilfenilaRl
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l-ila
R6
4-(2,2-diclorocicloprop-1-il)fenila
2-fluorofenila
3-fluorofenila
4-fluorofenila
2-clorofenila
4-bromofenila
4-hidroxifenila
4-aminofenila
4-cianofenila
4-nitrofenila
4-metoxifenila4-
(trifluorometoxi)fenila4-(metiltio)fenilaR1 R6
5-metil-3- 4-
(trifluorometil)pirazo!e-1-ila (metilsulfonil)fenila
(5-metil-3- 4-
(trifluorometil)pirazol-l-ila (metilsulfonil)fenila
5-metil-3- 4-(trifluorometiltio)
(trifluorometil)pirazol-l -ila fenila
4-
5-metil-3- (trifluorometilsulfonil)
(trifluorometil)pirazol-l -ila fenila
5-metil-3- 4-
(trifluorometil)pirazol-l-ila (metilamino)fenila
5-metil-3- 4-
(trifluorometil)pirazol-l -ila (dimetilamino)fenila
5-metil-3- 4-
(trifluorometil)pirazol-l -ila (ádopropilamino)fenila
5-metil-3- 2-
(trifluorometil)pirazol-l -ila (metoximetil)fenila5-metil-3-
(trifluorometil)pirazol-l -ila 3,4-(dimetoxi)fenila5-metil-3-
(trifluorometil)pirazol-l -ila 4-acetilfenila
5-metil-3- 4-
(trifluorometil)pirazol-l -ila (metoxicarbonil)fenila5-metil-3-
(trifluorometil)pirazol-l -ila 4-(acetiloxi)fenila
4-
5-metil-3- (metilaminocarbonil)
(trifluorometil)pirazol-l -ila fenila<table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>El
5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-{trifluorometil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila3-ciano-5-metilpirazol-1-ila5-metil-3-nitropirazol-1 -ila3,6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila2,5-dicloro-3-piridila
Rl
5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila
3,5-dimetil-2-tienila
3,5-dicloro-2-tienila
2,5-dimetil-3-tienila2,5-dicloro-3-tienila2,5-dicloro-4-piridila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
Tabela 2B
Rl
2-metoxifenila
3-bromofenila3-iodofenila
3-(trifluorometil)fenila3-(2,2,2-trifluoroetil)fenila3-(pentafluoroetil)fenila3-cianofenila3-nitrofenila
Rl
2-bromo-5-cloroferiila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofen i Ia2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila2-bromo-5-(trifluorometil)fenila2-bromo-5-(2,2,2-<table>table see original document page 169</column></row><table>Rl
5-etil-2-metoxifenila
2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifenila2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila2-etil-5-iodofenila
2-etil-5-metilfenila
2,5-dietilfenila
2-etil-5-propilfenila
2-etil-5-(trifluorometil)fenila2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-
(pentafluoroetil)fenila
5-ciano-2-etilfenila
2-eti I-5-n i trofe η i I a
3-cloropirazol-1 -ila
El
5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila
5-metil-3-nitropirazol-1 -ila5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila
5-cloro-3-bromopirazol-1-ila
5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila
5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila
5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila
5-dor»3-(tiifluorometil)pirazol-1 -ila
5-cloro-3-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-(pentafluoroetil)pirazol-l-ila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila
5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila5-bromo-3-metilpirazol-1-ila
5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
3,5-dibromopirazol-1 -ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila<table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table>Rl
2-bromo-5-(trifluorometil)fenila
2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-bromo-5-(pentafluoroetil)fenila2-bromo-5-cianofenila2-bromo-5-nitrofenila5-cloro-2-metilfenila5-bromo-2-metilfenila5-iodo-2-metilfenila3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila
3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1 -ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila
3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1-ila5-metil-3-propilpirazol-1-ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila
Bl
2,5-dietilfenila2-etil-5-propilfenila
2-etil-5-(trifluorometil)fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1-ila
5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(tiifluorometil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-etil-3-metilpirazol-1-ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila
3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table>H
G
G-42
R3a
H
H G-43 HH G-44 HH G-45 HH G-46 HH G-47 HH G-48 HH G-49 HH G-50 HH G-51 H
F,C
RlI
H
H
H
ÍB?ln G R3a3-Me G-1 H2,6-di- Me G-1 H3,5-di- Me G-1 H3-n-Bu G-1 H4-MeO G-1 H4-OH G-1 H4-CI G-1 H4-Br G-1 H4-CN G-1 H
R11
H
Tabela 3B
(R2)n
(Min G R3a RlI ÍR?ln G R3a R11H G-1 H - H G-4 H -H G-2 H - H G-5 H -H G-3 H H H G-6 H HH G-7 H - H G-41 H -H G-8 H - H G-42 H HH G-9 H H H G-43 H HH G-10 H - H G-44 H -H G-11 H - H G-45 H -<table>table see original document page 177</column></row><table>Tabela 3C
<formula>formula see original document page 178</formula>
<table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table>
As definições de R51 R101 R151 (R16)m, R16a, Qa1 (R8)m e (R9)inos compostos da Tabela 4 são exibidos na Realização 50, a menos queindicado em contrário.
Tabela 5
<table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table>
Tabela 6A<table>table see original document page 193</column></row><table>5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metilfen ila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila
2-metóxi-5-metilfenila
5-etil-2-metoxifenila
2-metóxi-5-propilfenila
5-metil-3-nitropirazol-1-ila
5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila
5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila
5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila
5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-doro-3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila
Rl
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila
3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila
3-cianopirazol-1-ila
3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila
3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila
3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila
3-etil-5-metilpirazol-1 -ila
5-metil-3-propilpirazol-1 -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
5-metil-3-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazol-1-ila
5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila
3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila
3-cloro-5-etilpirazol-1-ila
3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila
5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazoM-ila
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-(pentaf!uoroetil)pirazol-1-ila
3,5-dimetil-2-tienila
3,5-dicloro-2-tienila2,5-dimetil-3-tienila2,5-dicloro-3-tienila<table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table>El
3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila
3-iodo-5-metilpirazol-1-ila3-etil-5-metilpirazol-1-ila5-metil-3-propilpirazo!-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-metil-3-{pentafiuoroetil)pirazol-1 -ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila
5-metil-3-nitropirazol-1 -ila
5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila
Rl
5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-etil-3-metilpirazol-1 -ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila3,5-d i meti l-2-tie η i Ia3,5-dicloro-2-tienila2,5-dimetil-3-tienila
2.5-dicloro-3-tienila
3.6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila
2,5-dicloro-3-piridila2,5-dicloro-4-piridila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1-metil-3-{trifluorometil)pirazol-5-ila1 -metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ilaTabela 6C
3-bromofenila
3-iodofenila3-(trifluorometil)fenila3-(2,2,2-trifluoroetil)fenila3-(pentafluoroetil)fenila3-cianofenila3-nitrofenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-iodofenila2-cloro-5-metilfenila2-cloro-5-etilfenila
2-cloro-5-(trifluorometil)feni Ia
2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila2-cloro5-cianofenila2-cloro-5-nitrofenila2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila
2-bromo-5-(trifluorometil)fenila2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-bromo-5-(pentafluoroetil)fenila2-bromo-5-cianofenila2-bromo-5-nitrofenila5-cIoro-2-metilfenila5-bromo-2-metilfenila5-iodo-2-metilfenila2,5-dimetilfenila5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(21212-trifluoroetil)fenila
2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila
5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila2-metóxi-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila<table>table see original document page 0</column></row><table>Rl
3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila
5-metil-3-propilpirazol-1 -ila
5-metil-3-{trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-nitropirazol-1-ila3,6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila2,5-dicloro-3-piridila
Rl
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila
3,5-dimetil-2-tienila
3,5-dicloro-2-tienila
2,5-dimetil-3-tienila2,5-dicloro-3-tienila2,5-dicloro-4-piridila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1 -metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
Tabela 7 A
R
0
Rl
2-metoxifenila
3-bromofenila3-iodofenila
3-(trifluorometil)fenila3-(2,2,2-trifluoroetil)fenila3-(pentafluoroetil)fenila
Rl
2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenilaRl
3-cianofenila3-nitrofenila
2,5-diclorofenila
5-bromo-2-clorofenila
2-cloro-5-iodofenila
2-cloro-5-metilfenila
2-cloro-5-etilfenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila
2-cloro-5-(2,2,2-
trifluoroetil)fenila
2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila
2-cloro-5-cianofenila
2-cloro-5-nitrofenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila
5-ciano-2-metilfen ila
2-metil-5-nitrofenila
5-cloro-2-metoxifenila
5-bromo-2-metoxifenila
5-iodo-2-metoxifenila
2-metóxi-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila
Rl
2-bromo-5-(trifIuorometil)fenila
2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-bromo-5-(pentafiuoroetil)fenila
2-bromo-5-cianofenila
2-bromo-5-nitrofenila
5-cloro-2-metilfenila
5-bromo-2-metilfenila
5-iodo-2-metilfenila
2,5-dimetilfenila
5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila
3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-meti^3-(trifluorc>rnetil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila
5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ilaRl
2-metóxi-5-propilfenila
2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila
5-ciano-2-metoxifenila
2-metóxi-5-nitrofenila
5-cloro-2-etilfenila
5-bromo-2-etilfenila
2-etil-5-iodofenila
2-etil-5-metilfenila
2,5-dietilfenila
2-etii-5-propilfenila
2-etil-5-(trifluorometil)fenila2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila
Rl
3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-nitropirazol-1 -ila
5-cloro-3-metilpirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila
5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila
5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila
5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila
5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila
5-doro3-(trifiuorometil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-(pentafiuoroetil)pirazol-l -ila
5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila
5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila
5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila
5-bromo-3-cloropirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1 -ila
5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila
5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila
5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila
5-bromo-3-
(trifluorometil)pirazol-l -ila
5-bromo-3-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazol-1 -ila
5-bromo-3-
(pentafluoroetil)pirazoM-ila<table>table see original document page 203</column></row><table>Rl
3-cianofenila3-nitrofenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-iodofenila2-cloro-5-metilfenila2-bromo-5-(trifluorometil)fenila2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-bromo-5-(pentafluoroetil)fenila2-bromo-5-cianofenila2-bromo-5-nitrofenila5-cloro-2-metilfenila5-bromo-2-metilfenila5-iodo-2-metilfenila2,5-dimetilfenila5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila
Rl
2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila2-etil-5-propilfenila
2-etil-5-(trifluorometil)fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila
3-(trifluorometi!)pirazol-1-ila
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila
3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1-ila<table>table see original document page 205</column></row><table>Rl
5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-l-ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila
5-etil-3-metilpirazol-1-ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
Rl
2.5-dicloro-3-tienila
3.6-dimetil-2-piridila
2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila
2,5-dicloro-3-piridila2,5-dicloro-4-piridila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1 -metil-3-(trifiuorometjl)pirazol-5-ila1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila
Tabela 7C
oRl
2-metoxifenila
3-bromofenila3-iodofenila
3-(trifluorometil) fenila3-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
Rl
3-cianofenila3-nitrofenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-iodofenilaEl
3-(pentafluoroetil)fenila2-cloro-5-etilfenila2-cloro-5-(trifiuorometil)feni Ia2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila
2-cloro-5-cianofenila
2-cloro-5-n itrofen i Ia2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila
2-bromo-5-(trifluorometil)fenila2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-bromo-5-(pentafluoroetil)fenila
2-bromo-5-cianofenila
2-bromo-5-nitrofenila
5-cloro-2-metilfenila
5-bromo-2-metilfenila
5-iodo-2-metilfenila
2,5-dimetilfenila
Rl
2-cloro-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila
2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila
2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifenila2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila2-etil-5-iodofenila2-etil-5-metilfenila
2,5-dietilfenila2-etil-5-propilfeniIa
2-etil-5-(trifluorometil)fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila
3-(trifluorometil)pirazol-1-ilaEl
5-etil-2-metilfenila
2-metil-5-propilfenila
5-isopropil-2-metilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila
5-ciano-2-metilfenila
2-metil-5-nitrofenila
5-cloro-2-metoxifenila
5-bromo-2-metoxifenila
5-iodo-2-metoxifenila
2-metóxi-5-metilfenila
5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila
3-ciano-5-metilpirazol-1-ila
5-metil-3-nitropirazol-1 -ila
5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila
5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila
5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila
5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila
5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-doro-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila
El
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila
3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila
3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila
3-etil-5-metilpirazol-1 -ila
5-metil-3-propilpirazol-1 -ila
5-metil-3-(trifluoromet'l)pirazol-1 -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila
5-etil-3-metilpirazol-1 -ila
3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-propilpirazol-1 -ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-{pentafluoroetil)pinazol-1 -ila3,5-dimetil-2-tienila
3,5-dicloro-2-tienila<table>table see original document page 209</column></row><table>Rl
3-(pentafluoroetil)fenila3-cianofenila3-nitrofenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-iodofenila2-cloro-5-metilfenila2-cloro-5-etilfenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila
2-cloro-5-cianofenila2-cloro-5-nitrofenila2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila2-bromo-5-(trifluorometil)fenila2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-bromo-5-(pentafluoroetil)fenila2-bromo-5-cianofenila2-bromo-5-nitrofenila5-cloro-2-metilfenila
Rl
2-metil-5-(pentafIuoroetil)fenila5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila2-metóxi-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifenila2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila2-etil-5-iodofenila2-etil-5-metilfenila
2,5-dietilfenila2-etil-5-propilfenila
2-etil-5-(trifluorometil)fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila2-etil-5-nitrofenilaRl
5-bromo-2-metilfenila5-iodo-2-metilfenila2,5-dimetilfenila3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila
3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1-ila3-etil-5-metilpirazol-1-ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluoiOmetil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-met'l-3-(pentafluorOetil)pirazol-1 -ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-nitropirazol-1 -ila5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila
El
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-{trifluorometil)pinazol-1 -ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-etil-3-metilpirazol-1 -ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-et'l-3-{pentafluoiOetil)pirazol-1 -ila3,5-d imeti l-2-tie η i Ia3,5-dicloro-2-tienila2,5-dimetil-3-tienila
2.5-dicloro-3-tienila
3.6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila<table>table see original document page 212</column></row><table>
Tabela 8B
<table>table see original document page 212</column></row><table>Rl
5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-iodofenila2-cloro-5-metilfenila2-cloro-5-etilfenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila2-cloro-5-cianofenila2-cloro-5-nitrofenila2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifenila2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila2-etil-5-iodofenila
2-etil-5-metilfenila
2,5-dietilfenila2-etil-5-propilfenila
Rl
5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila2-metóxi-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila
5-cloro-3-metilpirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-cloro3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-{pentafluoroetil)pirazol-1 -ila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ilaRl
2-etil-5-(trifluorometil)fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila
3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila
3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila
3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila3,5-dimetilpirazol-1-ila3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1-ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-{trifluorometil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-nitropirazol-1 -ila3,6-dimetil-2-piridila
Rl
5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
3,5-dibromopirazol-1 -ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-etil-3-metilpirazol-1 -ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-propilpirazol-1 -ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-etil-3-{2l2l2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila
3,5-dimetil-2-tienila
3,5-dicloro-2-tienila2,5-dimetil-3-tienila2,5-dicloro-3-tienila2,5-dicloro-4-piridila<table>table see original document page 215</column></row><table>2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila2-cloro-5-cianofenila2-cloro-5-nitrofenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila
2-metóxi-5-metilfenila
5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifenila2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila2-etil-5-iodofenila
2-etil-5-metilfenila
El
2,5-dimetilfenila5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila
3-nitropirazol-1-ila3,5-dimetilpirazol-1-ila3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1-ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-nitropirazol-1 -ila
5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila<table>table see original document page 217</column></row><table>Tabela 9A
El
2-metoxifenila
3-bromofenila3-iodofenila
3-(trifluorometil)fenila3-(2,2,2-trifiuoroetil)fenila3-(pentafluoroetil)fenila3-cianofenila3-nitrofenila2,5-diclorofenila5-bromo-2-clorofenila2-cloro-5-iodofenila2-cloro-5-metilfenila2-bromo-5-(trifluorometil)fenila2-bromo-5-(2,2,2-trifIuoroetil)fenila2-bromo-5-(pentafiuoroetil)fenila2-bromo-5-cianofenila2-bromo-5-nitrofenila5-cloro-2-metilfenila5-bromo-2-metilfenila5-iodo-2-metilfenila
Rl
2-cloro-5-etilfenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-cloro-5-(pentafluoroetil)fenila2-cloro-5-cianofenila2-cloro-5-nitrofenila2-bromo-5-clorofenila
2,5-dibromofenila2-bromo-5-iodofenila2-bromo-5-metilfenila2-bromo-5-etilfenila2-bromo-5-propilfenila2-etil-5-propilfenila2-etil-5-(trifiuorometil)fenila2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila2,5-dimetilfenila5-etil-2-metilfenil2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafiuoroetil)fenila5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila2-metóxi-5-metilfenila5-etil-2-metoxifenila2-metóxi-5-propilfenila2-metóxi-5-(trifluorometil)fenila2-metóxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metóxi-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metoxifeni Ia2-metóxi-5-nitrofenila5-cloro-2-etilfenila5-bromo-2-etilfenila2-etil-5-iodofenila2-etil-5-metilfenila2,5-dietilfenila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila
Rl
3-(trifIuorometil)pirazol-1 -ila3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3-cianopirazol-1 -ila3-nitropirazol-1-ila3,5-dimetilpirazol-1-ila3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila3-ciano-5-metilpirazol-1-ila5-metil-3-nitropirazol-1 -ila5-cloro-3-metilpirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ilaEl
5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-bromo-3-(2,2,2-trifiuoroetil)pirazol-1-ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-metilpirazol-1 -ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1-ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-propilpirazol-1 -ila
Rl
5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1-ila3,5-dimetil-2-tienila3,5-dicloro-2-tienila2,5-dimetil-3-tienila
2.5-dicloro-3-tienila
3.6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila2,5-dicloro-3-piridila2,5-dicloro-4-piridila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
Tabela 9B
oEl
2-metoxifenila
3-bromofenila3-iodofenila
Rl
3-cianofenila3-nitrofenila2,5-diclorofenila<table>table see original document page 221</column></row><table>2,5-dimetilfenila5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenila5-isopropil-2-metilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-metil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-metilfenila2-metil-5-nitrofenila5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-metoxifenila5-iodo-2-metoxifenila
2-metóxi-5-metilfenila
5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila3-ciano-5-metilpirazo!-1-ila5-metil-3-nitropirazol-1-ila5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila
5-cloro-3-etilpirazol-1 -ila
5-cloro-3-propilpirazol-1-ila5-cloro-3-{trifluorometil)pirazol-1 -ila
Rl
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3-cianopirazol-1-ila3-nitropirazol-1-ila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila3-bromo-5-metilpirazol-1 -ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila
5-etil-3-metilpirazol-1 -ila
3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-propilpirazol-1 -ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila3,5-dimetil-2-tienilaRl
5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-cloro-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila5-cloro-3-nitropirazo!-1 -ila5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
3,5-dibromopirazol-1 -ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l-ila
Tabela 9C
Rl
3,5-dicloro-2-tienila
2,5-dimetil-3-tienila
2.5-dicloro-3-tienila
3.6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila2,5-dicloro-3-piridila2,5-dicloro-4-piridila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
1 -metil-3-{trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
Rl
2-metoxifenila
3-bromofenila
Rl
5-etil-2-metilfenila2-metil-5-propilfenilaRl Rl3-iodofenila 5-isopropil-2-metilfenila3-(trifluorometil)fenila 2-metil-5-(trifluorometil)fenila3-(2,2,2-trifluoroetil)fenila 2-metil-5-(2,2,2- trifluoroetil)fenila3-(pentafluoroetil)fenila 2-metil-5- (pentafluoroetil)fenila3-cianofenila 5-ciano-2-metilfenila3-nitrofenila 2-metil-5-nitrofenila2,5-diclorofenila 5-cloro-2-metoxifenila5-bromo-2-clorofenila 5-bromo-2-metoxifenila2-cloro-5-iodofenila 5-iodo-2-metoxifenila2-cloro-5-metilfenila 2-metóxi-5-metilfenila2-cloro-5-etilfenila 5-etil-2-metoxifenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila 2-metóxi-5-propilfenila2-cloro-5-(2,2,2- 2-metóxi-5-trifluoroetil)fenila (trifluorometil)fenila2-cloro-5- 2-metóxi-5-(2,2,2-(pentafluoroetil)fenila trifluoroetil)fenila2-cloro-5-cianofenila 2-metóxi-5- (pentafluoroetil)fenila2-cloro-5-nitrofenila 5-ciano-2-metoxifeni Ia2-bromo-5-clorofenila 2-metóxi-5-nitrofenila2,5-dibromofenila 5-cloro-2-etilfenila2-bromo-5-iodofenila 5-bromo-2-etilfenila2-bromo-5-metilfenila 2-etil-5-iodofenila2-bromo-5-etilfenila 2-etil-5-metilfenila2-bromo-5-propilfenila 2,5-dietilfenilaEl
2-bromo-5-(trifluorometil)fenila
2-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila
2-bromo-5-(pentafluoroetil)fenila
2-bromo-5-cianofenila2-bromo-5-nitrofenila5-cloro-2-metilfenila5-bromo-2-metilfenila
5-iodo-2-metilfenila2,5-dimetilfenila3-(2,2,2-trifiuoroetil)pirazol-1 -ila3-(pentafluoroetil)pirazol-1 -ila
3-cianopirazol-1-ila
3-nitropirazol-1-ila3,5-dimetilpirazol-1-ila
3-cloro-5-metilpirazol-1 -ila
3-bromo-5-metilpirazol-1-ila3-iodo-5-metilpirazol-1 -ila
3-etil-5-metilpirazol-1 -ila5-metil-3-propilpirazol-1 -ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila
El
2-etil-5-propilfenila
2-etil-5-(trifluorometil)fenila
2-etil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenila2-etil-5-(pentafluoroetil)fenila5-ciano-2-etilfenila
2-etil-5-nitrofenila
3-cloropirazol-1-ila3-bromopirazol-1 -ila
3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila5-bromo-3-iodopirazol-1 -ila5-bromo-3-etilpirazol-1 -ila
5-bromo-3-propilpirazol-1 -ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-l -ila5-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1-ila5-bromo-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila5-etil-3-metilpirazol-1 -ila3-cloro-5-etilpirazol-1 -ila3-bromo-5-etilpirazol-1 -ila5-etil-3-iodopirazol-1 -ila
3,5-dietilpirazol-1-ilaRl
5-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-metil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila
3-ciano-5-metilpirazol-1 -ila
5-metil-3-nitropirazol-1 -ila
5-cloro-3-metilpirazol-1 -ila
3,5-dicloropirazol-1-ila
5-cloro-3-bromopirazol-1 -ila
5-cloro-3-iodopirazol-1 -ila
5-cloro-3-etilpirazol-1-ila
5-cloro-3-propilpirazol-1 -ila
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-l-ila5-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila
5-cloro-3-
(pentafluoroetil)pirazol-l -ila
5-cloro-3-cianopirazol-1 -ila
5-cloro-3-nitropirazol-1 -ila5-bromo-3-metilpirazol-1 -ila5-bromo-3-cloropirazol-1 -ila
Bl
5-etil-3-propilpirazol-1 -ila
5-etil-3-{trifluoiOmetil)pinazol-1 -ila
5-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-1 -ila5-etil-3-(pentafluoroetil)pirazol-l -ila
3,5-dimetil-2-tienila
3,5-dicloro-2-tienila
2,5-dimetil-3-tienila
2.5-dicloro-3-tienila
3.6-dimetil-2-piridila2,5-dimetil-3-piridila
2.5-dimetil-4-piridila
3.6-dicloro-2-piridila
2,5-dicloro-3-piridila
2,5-dicloro-4-piridila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1 -ila1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
3,5-dibromopirazol-1-ilatabela 10
<formula>formula see original document page 227</formula>
rl g** q2,5-diclorofenila χ1 G-26 (1R)-A/-metil- -fenilpropilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-26 (1R)-A/-metil- -fenilpropilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-26 (1R)-A/-metil- -fenilpropilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-A/-metil- -fenilpropilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-/V-metil- -fenilpropilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 (1R)-A/-metil- -fenilpropilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-26 (1R)-A/-metil- -fenilpropilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-26 (1/?)-/S/-metil- -fenilpropilamino2,5-diclorofenila χ1 G-26 (1 R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χί G-26 (1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino 2,5-dimetilfenila χ1 G-26 (1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino<table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table>Rl G** Q3,5-dibromopirazol-1 -ila χΐ G-26 /V,2-dimetil-1-indanilamino 5-bromo-3-{trifluorometil)pirazol-1-ila χΊ G-26 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-26 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-26 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-bis-(trifIuorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-26 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-26 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 2,5-diclorofenila χ1 G-26 /V,2,2-trimeti -1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-26 /\/,2,2-trimeti -1-indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-26 /V,2,2-trimeti -1-indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-26 /V,2,2-trimeti -1-indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino3,5-dicloropirazol-1 -ila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino3,5-dibromopirazol-1 -ila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χΊ G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χΊ G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 /V,2,2-trimeti -1-indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-26 A/,2,2-trimeti -1-indanilamino2,5-diclorofenila χ1 G-26 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-26 /\/-meti I-3-h id róxi-1 -indanilamino 2,5-dimetilfenila χ1 G-26 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino 2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-26 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino 3,5-dimetilpirazol-1-ila χΊ G-26 A/-metil-3-hid róxi-1 -indanilamino<table>table see original document page 235</column></row><table>Rl x: G**2,5-dimetilfenila χ1 G-272-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-273,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-275-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-273,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-275-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-273,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-275-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-273,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-275-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-273,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-271-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-271-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χΊ G-272,5-diclorofenila χ1 G-272-cloro-5-(trifluorometil)fenila χΊ G-272,5-dimetilfenila χ1 G-272-metil-5-(trifluorometil)fenila χΊ G-273,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-275-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-273,5-dicloropirazol-1-i!a χ1 G-27
Q
(1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino(1R)-A/-metil-1-fenilpropilamino(1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino(1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino(1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino(1R)-A/-metil-1-fenilpropilamino(1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino(1 R)-/V-metil-1 -fenilpropilamino(1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino(1 R)-/\/-metil-1 -fenilpropilamino(1R)-/\/-metil-1-fenilpropilamino(1R)-A/-metil-1-fenilpropilamino(1 R)-/V-metil-1 -fenilpropilamino(1 R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino(1 R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino(1 R)-N- metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3l4-tetrahidro-1-
naftalenilamino(1R)-/\Z-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1-ila
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2,5-dimetilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
236
x: gz Q
(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-27
tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-27
tetrahidro-1-naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-27
tetrahidro-1-naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-27
tetrahidro-1-naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-27
tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-27
tetrahidro-1-naftalenilaminoRl X* G**
3,5-dicloropirazol-l -ila X1 G-27
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-27
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-27
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-27
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-27
2,5-diclorofenila X1 G-27
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-27
2,5-dimetilfenila X1 G-27
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-27
3,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-27
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1-ila
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1-ila
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila2,5-dimetilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila
238
2Ç1 G^ Q
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino
A/^-dimetil-I^.S^-tetrahidro-l-
X1 G-27
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-27
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-27
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-27
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-27
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-27
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-27
naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-27
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-27
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-27
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-27
1-naftalenilaminoRl
X* G*
3,5-dimetilpirazol-1-ila
X1 G-27
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-dicloropirazol-1-ila
X1 G-27
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-dibromopirazoM -ila
X1 G-27
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-dietilpirazol-1-ila
X1 G-27
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-27
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila
2,5-dimetilfenila
X1 G-27
X1 G-27
X1 G-27
X1 G-27
X1 G-27
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
N, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
Λ/, 2,2-tri meti I-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino240 Rl G** Q χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ΐΌ-2-metil-5-(trifluorometil)fenila G-27 1-naftalenilamino χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3,5-dimetilpirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χΊ A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χ1 /\/-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-3,5-dicloropirazol-1 -ila G-27 1-naftalenilamino χ1 /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χΊ /\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3,5-dibromopirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χΊ /V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χ1 A/-meti l-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-3,5-dietilpirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-27 1-naftalenilamino χ1 /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila G-27 1-naftalenilamino χΊ /V-metil-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro-1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila G-27 1-naftalenilamino2,5-diclorofenila χ1 G-27 (1R)-/\/-metil-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-27 (1 R)-A/-metil-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-27 (1R)-A/-metil-1-indanilaminoBl G**2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-273,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-275-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-275-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-dibromopirazol-1 -ila X1 G-275-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-dietilpirazoM-ila X1 G-275-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-271-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-271-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-272,5-diclorofenila X1 G-272-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-272,5-dimetilfenila X1 G-272-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-273,5-dimetilpirazol-1 -ila X1 G-275-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-275-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-dibromopirazol-1 -ila X1 G-275-bromo-3-(trifiuorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-275-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-273,5-bis-(trifIuorometii)pirazol-1-ila X1 G-271-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-271-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-27
Q
1 R)-N- metil-1 -indanilamino1R)-A/-metil-1-indanilamino1 R)-A/-metil-1 -indanilamino1R)-/V-metil-1 -indanilamino1 R)-/V-metil-1 -indanilamino1 R)-/\/-metil-1 -indanilamino1 R)-A/-metil-1 -indanilamino1 f?)-A/-metil-1 -indanilamino1R)-/\/-metil-1-indanilamino1 R)-N- metil-1 -indanilamino1 f?)-A/-metil-1 -indanilamino1 R)-/V-metil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimetil-1-indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1-indanilaminoA/,2-dimetil-1-indanilaminoA/,2-dimetil-1-indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoyv,2-dimetil-1 -indanilaminoRl í! G** Q2,5-cliclorofenila χΐ G-27 Ν, 2,2-trimetil-1 -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-27 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-27 Ν, 2,2-trimetil-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-27 Ν, 2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-27 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-27 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1 -ila χ1 G-27 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 A/,2,2-trimetil-1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-27 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 A/,2,2-trimetiI-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-27 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-27 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-27 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-27 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-27 /\/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-27 /V-metil-3-hidróxi-1 -indanilaminoEl Χ!
3,5-bis-(trifIuorometil)pirazol-1 -ila X^
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χΐ
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χΐ
2,5-diclorofenila χΐ
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χΐ
2,5-dimetilfenila X1
2-metil-5-(trifluorometil)fenila Xl
3,5-dimetilpirazol-1-ila X^
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1
3,5-dicloropirazol-1 -ila χΐ
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χΐ
3,5-dibromopirazol-1 -ila Xl
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila Xl
3,5-dietilpirazol-1-ila X1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χΐ
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χΐ
2,5-diclorofenila χΐ
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1
2,5-dimetilfenila X1
2-metil-5-(trifluorometil)fenila Xl
3,5-dimetilpirazol-1-ila X^
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1
3,5-dicloropirazol-1-ila X^
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1
3,5-dibromopirazol-1 -ila X1
G** Q
G-27 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino
G-27 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino
G-27 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino
G-27 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-meti I·-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-meti I-3-ΟΧΟ-1 -indanilamino
G-27 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-27 /V-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1-indanilamino
G-27 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino
G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino
G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino
G-36 (1 R)-A/-metil-1 -fenilpropilamino
G-36 (1R)-/V-metil-1 -fenilpropilamino
G-36 (1R)-/V-metil-1 -fenilpropilamino
G-36 (1R)-A/-metil-1-fenilpropilamino
G-36 (1 R)-/V-metil-1 -fenilpropilaminoG-36 (1R)-/V-metil-1 -fenilpropilaminoRl K G** Q5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 (1R)-A/-metil-1-fenilpropilamino3,5-dieti!pirazol-1-ila χ1 G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χΊ G-36 (1R)-/V-metil-1-fenilpropilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-36 (1f?)-/\/-metil-1-fenilpropilamino2,5-diclorofenila χ1 G-36 (1 R)-N-meti 1-1,2,3,4-tetrah id ro-1 naftalenilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-36 (1 R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-36 (1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-36 (1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino3,5-dimetiIpirazol-1-ila χ1 G-36 (1 R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 (1 R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-36 (1 R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 (1 R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-36 (1 R)-N- metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 (1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-36 (1/=?)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenilaminoR1
X* G*
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila X1 G-36
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-i!a X1 G-36
1-metil-3-(trifiuorometil)pirazol-5-ila X1 G-36
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-36
2,5-diclorofenila X1 G-36
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-36
2,5-dimetilfenila X1 G-36
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-36
3,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-36
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-36
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-dibromopirazoM-ila X1 G-36
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-iIa X1 G-36
(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
(1 f?)-/V-metil-1,2,3,4-tetra hidro-1-
naftalenilamino
(1f?)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
(1 R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilaminoR1
3,5-dietilpirazol-1-ila
X1 G-36
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-36
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-36
2,5-diclorofenila
X1 G-36
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-36
2,5-dimetilfenila
X1 G-36
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-36
3,5-dimetilpirazol-1-ila
X1 G-36
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-dicloropirazol-1-ila
X1 G-36
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-dibromopirazol-1-ila
X1 G-36
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil~4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/\/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoRl
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila
2,5-dimetilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila3,5-dimetilpirazol-1-ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila3,5-dicloropirazol-1-ila
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
X1 G-36
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-36
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
X1 G-36
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-36
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-36
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-36
naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-tri meti 1-1,2,3,4-tetrah id ro-
X1 G-36
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilaminoW,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilaminoRl X* G**
3,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-36
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-36
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-36
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-36
2,5-diclorofenila X1 G-36
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-36
2,5-dimetilfenila X1 G-36
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-36
3,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-36
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-36
3,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-36
Q
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoΛ/,2,2-trimetil -1,2,3,4-tetrah idro-
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-tri metil -1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-trimeti I-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-meti l-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-meti l-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftaienilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-l-ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila2-cloro-5-(trifluorometil)fenila
2,5-dimetilfenila2-metil-5-(trif1uorometil)fenila3,5-dimetilpirazol-1 -ila5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-trifluorometil)pirazol-1-ila
249
GÜ Q
/V-meti 1-4-0X0-1,2,3,4-tetra h id ro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-36
1-naftalenilaminoN- meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro-
X1 G-36
1-naftalenilamino/V-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
X1 G-36
1-naftalenilaminoN- meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
X1 G-36
1-naftalenilamino
/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-
X1 G-36
1-naftalenilamino
χΊ G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-W-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχΊ G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχΊ G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoχ1 G-36 (1R)-/V-metil- -indanilaminoRl K G**3,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-365-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-363,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-361-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-361-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-362,5-diclorofenila X1 G-362-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-362,5-dimetilfenila X1 G-362-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-363,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-365-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-363,5-dicloropirazoM-ila X1 G-365-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-363,5-dibromopirazol-1 -ila X1 G-365-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-363,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-365-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-363,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-361-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-361-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-362,5-diclorofenila X1 G-362-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-362,5-dimetilfenila X1 G-362-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-363,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-365-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-363,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-36
Q
(1 f?)-A/-metil-1 -indanilamino(1R)-/V-metil-1-indanilamino(1R)-/V-metil-1 -indanilamino(1R)-/V-metil-1-indanilamino(1R)-/V-metil-1-indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1-indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilamino/\/,2-dimetil-1-indanilaminoA/,2-dimetil-1-indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimeti!-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2-dimetil-1-indanilamino/V,2-dimetil-1 -indanilaminoA/,2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilamino/V,2,2-trimetil-1-indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoA/,2,2-trimetil-1-indanilamino/V,2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoRl 2<1 G** Q5-cloro-3-(trifluorometil)pirazo!-1-ila χ1 G-36 Λ/, 2,2-tri meti I -1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-l-ila χ1 G-36 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dietilpirazoM-ila χ1 G-36 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-36 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metil-4-{trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-36 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-36 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2-metil-5-(trifluorometi!)fenila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-36 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazo!-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1 -ila χ1 G-36 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-36 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-36 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2,5-diclorofenila χ1 G-36 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-36 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-36 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-36 /V-metil-3-oxo-1 -indanilaminoRl G** Q3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-36 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χΊ G-36 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-36 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1 -ila χ1 G-36 /\/-meti I-3-ΟΧΟ-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χΊ G-36 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χΊ G-36 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-36 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-36 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-36 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-1 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenilamino3,5-dicloropirazol-1 -ila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilaminoBl χ* G**
3,5-dibromopirazol-1-i!a X1 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
3,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-1
2,5-diclorofenila X1 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-1
2,5-dimetilfenila X1 G-1
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-1
3,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X^ G-1
Q
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-meti!-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil~4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-meti I -4-h id róxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/N/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoRl X* G**
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X^ G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X^ G-1
3,5-dietilpirazol-1 -ila X1 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-1
2,5-diclorofenila X1 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-1
2,5-dimetilfenila X1 G-1
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-1
3,5-dimetilpirazol-1 -ila X1 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-1
Q
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/S/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetra h id ro-1-naftalenilamino3,5-dicloropirazoM -ila
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1 -ila
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila
2,5-dimetilfenila2-metil-5-(trifluorometil)fenila3,5-dimetilpirazol-1-ila
255
X* G^ Q
A/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoN, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetra h id ro-
X1 G-1
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetrah id ro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-
X1 G-1
1-naftalenilamino
. A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilamino/\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilamino
. /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
X1 G-1
1-naftalenilaminoEl G** Q χ1 W-meti Ι-4-0Χ0-1,2,3,4-tetrah id ro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-1 1-naftalenilamino χ1 /V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetrahid ro-3,5-dicloropirazol-1 -ila G-1 1-naftalenilamino χΊ A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-1 1-naftalenilamino χ1 /\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3,5-dibromopirazol-1 -ila G-1 1-naftalenilamino χ1 N- meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-1 1-naftalenilamino χ1 /V-meti I-4-0X0-1,2,3,4-tetrah id ro-3,5-dietilpirazol-1 -ila G-1 1-naftalenilamino χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-1 1-naftalenilamino χ1 A/-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-1 1-naftalenilamino χ1 W-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila G-1 1-naftalenilamino χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila G-1 1-naftalenilamino2,5-diclorofenila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1 -ila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1-indanilaminoEl XI G** Q 5-cloro-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila χΐ G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-dibromopirazol-1-ila χΊ G-1 W,2-dimetil-1 -indanilamino 5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1- •indanilamino3,5-dietilpirazoM-ila χ1 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino 5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 /V,2-dimetil-1-indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-1 A/,2-dimetil-1-indanilamino 2,5-diclorofenila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino2,5-dimetilfenila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)feniia χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ1 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino5-bromo-3-(trif!uorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino1-metil-4-(trifIuorometil)imidazol-2-ila χ1 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino2,5-diclorofenila χ1 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino 2,5-dimetilfenila χ1 G-1 /\/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino 2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoRl G**3,5-dimetilpirazol-1 -ila X1 G-15-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-dicloropirazol-1 -ila X1 G-15-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-15-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-15-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-11-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-11-metiM-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-12,5-diclorofenila X1 G-12-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-12,5-dimetilfenila X1 G-12-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-13,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-15-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-dicloropirazol-1 -ila X1 G-15-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-15-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-15-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-13,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-11-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-11-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-1
Q
A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/\/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/\/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/\/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/V-metil-3-hidróxi-1-indanilamínoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/V-metiI-3-0X0-1 -indanilamino/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino/\/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilamino/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino/\/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilamino/\/-metil-3-oxo-1 -indanilaminoA/-metil-3-oxo-1 -indanilamino/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino/V-metil-3-oxo-1 -indanilaminoRl χ* G**
2,5-diclorofenila X1 G-2
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-2
2,5-dimetilfenila X1 G-2
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-2
3,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
X1 G-2
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-2
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-2
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-2
Q
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metii-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/-metii-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-meti!-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoRl
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila
2,5-dimetilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
5-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1 -ila
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
X1 G-2
tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoΛ/, 2-d imeti I -1,2,3,4-tetra hidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoΛ/, 2-d i metil-1,2,3,4-tetra hidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-2
naftalenilaminoW,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X1 G-2
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X1 G-2
naftalenilaminoR1 X* G**
1-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-5-ila X1 G-2
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-2
2,5-diclorofenila X1 G-2
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-2
2,5-dimetilfenila X1 G-2
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-2
3,5-dimetilpirazoM-ila X1 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-2
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-2
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-2
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
Q
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoN, 2,2-tri metil-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoΛ/, 2,2-tri meti I-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilaminoN, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino/\Z,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoR' X* G**
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-2
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-2
2,5-diclorofenila X1 G-2
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X1 G-2
2,5-dimetilfenila X1 G-2
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-2
3,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-2
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-2
3,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-2
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X^ G-2
Q
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V-meti l-4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino
/V-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftaleni!amino
A/-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino
N- meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino
/V-meti l-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino
/V-metil -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino
/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V-meti I -4-0X0-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino
/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoEl G** Q χΊ /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro·3,5-dietilpirazol-1-ila G-2 1-naftalenilamino χ1 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro·5-etil-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila G-2 1-naftalenilamino χ1 /V-metil-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro·3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-2 1-naftalenilamino χ1 /V-meti I-4-OXO-1,2,3,4-tetra h id ro1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila G-2 1-naftalenilamino χ1 /V-meti!-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila G-2 1-naftalenilamino2,5-diclorofenila χ1 G-2 /V,2-dimetil-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ-ι G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila X1 G-2 /\/,2-dimetil-1-indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χΊ G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-d i meti I pi razo I-1 -i Ia χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-2 /V,2-dimeti!-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χΊ G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-2 /V,2,2-trimetil-1 -indanilaminoRl K. G**2,5-dimetilfenila X1 G-22-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-23,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-25-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-dicloropirazol-1 -ila X1 G-25-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-dibromopirazol-1-ila X1 G-25-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-25-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-21-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-21-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X1 G-22,5-diclorofenila X1 G-22-cloro-5-(trifluorometil)feni Ia X1 G-22,5-dimetilfenila X1 G-22-metil-5-(trifluorometil)fenila X1 G-23,5-dimetilpirazol-1-ila X1 G-25-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-dicloropirazol-1-ila X1 G-25-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-dibromopirazol-l -ila X1 G-25-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-dietilpirazol-1-ila X1 G-25-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-23,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X1 G-21-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X1 G-2
Q
A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino/V,2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetiM -indanilaminoA/,2,2-trimetil-1-indanilaminoA/,2,2-trimetil-1 -indanilaminoA/,2,2-trimetil-1-indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilamino/V,2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoN, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoΛ/, 2,2-trimeti I -1 -indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino/V-metil-3-hidróxi-1 -indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino/V-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoW-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoW-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino/V-metil-3-hidróxi-1 -indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1 -indanilaminoA/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoRl X! G**1-metil-4-{trifluorometil)imidazol-2-ila χΐ G-22,5-diclorofenila χ1 G-22-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-22,5-dimetilfenila χ1 G-22-metil-5-(trifluorometil)fenila χ1 G-23,5-dimetilpirazol-1 -ila χ1 G-25-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-23,5-dicloropirazol-1-ila χ1 G-25-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-23,5-dibromopirazol-1-ila χ1 G-25-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-23,5-dietilpirazol-1-ila χ1 G-25-etil-3-(trifluorometil)p irazol-1 -ila χ1 G-23,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ1 G-21-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ1 G-21-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ1 G-22,5-diclorofenila χ2 G-12-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-12,5-dimetilfenila χ2 G-12-metil-5-(trifluorometil)fenila Χ2 G-13,5-dimetilpirazol-1-ila χ2 G-15-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1
Q
A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino
/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-meti I-3-OXO-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
/V-metii-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
A/-meti I-3-0X0-1 -indanilamino
/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-metíl-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilaminoRl X* G**
3,5-dicloropirazol-1-ila X2 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X2 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dietilpirazoM-ila X2 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X2 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-1
2,5-diclorofenila X2 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1
2,5-dimetilfenila X2 G-1
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1
3,5-dimetilpirazol-1-ila X2 G-1
Q
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-meti I -4-h id róxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-meti I-4-h id róxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino/\/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/\/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilaminoRl X* G**
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X2 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X2 G-1
5-bromo-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dietilpirazol-1-ila X2 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X2 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-1
2,5-diclorofenila X2 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1
2,5-dimetilfenila X2 G-1
2-metil-5-(trifiuorometi!)fenila X2 G-1
Q
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-l-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoΛ/, 2,2-trimeti I-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoRl X* G**
3,5-dimetilpirazol-1-ila X2 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X2 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X2 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dietilpirazol-1-ila X2 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X2 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-1
2,5-diclorofenila X2 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1
2,5-dimetilfenila X2 G-1
Q
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/\/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidiO-
1-naftalenilamino
A/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino
N, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-1-naftalenilamino
/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilaminoRl X* G**
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1
3,5-dimetilpirazol-1-ila X2 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X2 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X2 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-dietilpirazol-1-ila X2 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1
1-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-5-ila X2 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-1
2,5-diclorofenila X2 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1
2,5-dimetilfenila X2 G-1
Q
A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoN- meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-meti l-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoA/-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoA/-meti i-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilaminoA/-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-1-naftalenilamino/\/,2-dimetil-1-indanilamino/V,2-dimetil-1-indanilaminoA/,2-dimetil-1 -indanilaminoRl XI G** Q 2-metil-5-(trifIuorometil)fenila X2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-dimetilpirazol-1-ila X2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-dicloropirazol-1 -ila X2 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino 5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino 5-bromo-3-(trifluorometii)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-dietilpirazoM-ila χ2 G-1 A/,2-dimetil-1- indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ2 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino 2,5-diclorofenila χ2 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino2,5-dimetilfenila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1 -ila χ2 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila Χ2 G-1 /V,2,2-trimetil- -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilaminoS.õ-bis-ítrifluorometiOpirazol-l-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-1 /S/,2,2-trimetil- -indanilamino1-metiM-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ2 G-1 A/,2,2-trimetil- -indanilaminoRl G** Q 2,5-diclorofenila X2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1 /V-metil-3-h id róxi- -indanilamino2,5-dimetilfenila X2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila X2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1 -ila χ2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazo!-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metii-3-hidróxi- -indanilamino3,5-dibromopirazol-1 -ila χ2 G-1 /V-metil-3-hidróxi- -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-h id róxi- -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-hidróxi- -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-1 /V-metil-3-hidróxi- -indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ2 G-1 /V-metil-3-hidróxi- -indanilamino2,5-diclorofenila χ2 G-1 /V-metil-3-oxo-1- indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-1 /\/-metil-3-oxo-1- •indanilamino2,5-dimetilfenila χ2 G-1 /\/-metil-3-oxo-1- -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-1 /V-metil-3-oxo-1- -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ2 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil) pirazol-1 -ila χ2 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-oxo-1- -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 A/-meti I-3-0X0-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-1 A/-metil-3-oxo-1- -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-1 /V-meti I-3-0X0-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilaminoRl X! G** Q3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-1 /V-metil-3-oxo-1-indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X2 G-1 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino2,5-diclorofenila X2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-2 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino2,5-dimetilfenila χ2 / G-2 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino2-metil-5-(trifluorometil)fen il a χ2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1.2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila χ2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila Χ2 G-2 /V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenilaminoX* G**
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X2 G-2
1-metiM-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-2
2,5-diclorofenila X2 G-2
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-2
2,5-dimetilfenila X2 G-2
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X2 G-2
X2 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-23,5-dicloropirazol-1-ila
X2 G-2
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-2
3,5-dibromopirazol-1-ila X2 G-2
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-23,5-dietilpirazol-1-ila X2 G-2
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
X2 G-2
Q
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/\/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/.2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoW,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoRl
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila
2,5-diclorofenila
2-cloro-5-(trifluorometil)feni Ia
2,5-dimetilfenila
2-metil-5-(trifluorometil)fenila
3,5-dimetilpirazol-1-ila
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dicloropirazol-1 -ila5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dibromopirazol-1-ila5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila
3,5-dietilpirazol-1-ila
x: Gz Q
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X2 G-2
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
X2 G-2
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
X2 G-2
naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilamino/V^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilaminoW^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilaminoA/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
X2 G-2
1-naftalenilaminoRl X* G**
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-2
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-2
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X2 G-2
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-2
2,5-diclorofenila X2 G-2
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-2
2,5-dimetilfenila X2 G-2
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X2 G-2
X2 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-2
3,5-dicloropirazol-1-ila X2 G-2
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-23,5-dibromopirazol-1 -ila
X2 G-2
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-2
Q
A/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino/S/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-meti I-4-OXO-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino/V-meti Ι-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3, ■4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
/V-metil-4-οχο-1,2,3,4-tetra h id ro-1-naftalenilaminoRl Xl G** Q X2 /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3,5-dietilpirazol-1-ila G-2 1-naftalenilamino X2 /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-2 1-naftalenilamino X2 A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila G-2 1-naftalenilamino X2 /V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-iia G-2 1-naftalenilamino χ2 N- meti I -4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila G-2 1-naftalenilamino2,5-diclorofenila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1-indanilamino2,5-dimetilfenila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1-indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1 -ila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino5-bromo-3-{trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-2 A/,2-dimetil-1-indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-2 A/,2-dimetil-1 -indanilamino1-metil-4-(trifIuorometil)imidazol-2-ila χ2 G-2 /V,2-dimetil-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilaminoEl Xl G** Q2,5-dimetilfenila X2 G-2 A/,2,2-trimetií-1 -indanifamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila X2 G-2 A/,2,2-trimetil-1-indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila X2 G-2 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X2 G-2 A/,2,2-trimetil-1-indanilamino3,5-dicloropirazol-1 -ila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/,2,2-trimetil-1-indanilamino3,5-dibromopirazol-1 -ila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-2 A/,2,2-trimetil-1-indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ2 G-2 /V/,2,2-trimetil-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-2 /V-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-2 A/-metil-3-h id róxi-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino3,5-dicioropirazol-1-ila χ2 G-2 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila Χ2 G-2 W-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-2 /V-metil-3-hid róxi-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 /\/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-2 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilaminoRl X! G**1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X2 G-22,5-diclorofenila X2 G-22-cloro-5-(trifluorometil)fenila X2 G-22,5-dimetilfenila X2 G-22-metil-5-(trifluorometil)fenila χ2 G-23,5-dimetilpirazol-1-ila χ2 G-25-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-23,5-dicloropirazol-1-ila χ2 G-25-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-23,5-dibromopirazol-1-ila χ2 G-25-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-23,5-dietilpirazol-1-ila χ2 G-25-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-23,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ2 G-21-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ2 G-21-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ2 G-22,5-diclorofenila X3 G-12-cloro-5-(trifluorometil)fenila Χ3 G-12,5-dimetilfenila Χ3 G-12-metil-5-(trifluorometil)fenila Χ3 G-13,5-dimetilpirazol-1-ila χ3 G-15-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1
Q
A/-metH-3-hidróxi-1-indanilamino
A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1-indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-meti I-3-OXO-1 -indanilamino
/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilamino
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-meti I -4-h id róxí-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino
/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-
tetrahidro-1-naftalenilaminor1 X* G"
3,5-dicloropirazo!-1-ila X3 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X3 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dietilpirazoM-ila X3 G-1
5-eti!-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X3 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X3 G-1
2,5-diclorofenila X3 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
2,5-dimetilfenila X3 G-1
2-metii-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
3,5-dimetilpirazol-1-ila X3 G-1
Q
A/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminoA/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino/N/-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V-metil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoW,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilaminoRl X* G**
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X3 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X3 G-1
5-bromo-3-(trif!uorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dietilpirazol-1-ila X3 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X3 G-1
1-metil-4-{trifluorometil)imidazol-2-ila X3 G-1
2,5-diclorofenila X3 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
2,5-dimetilfenila X3 G-1
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
Q
A/^-dimetil-I^S^-tetrahidro-l-
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
A/,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
A/^-dimetii-I^.S^-tetrahidro-l-
naftalenilamino
Λ/, 2-d i metil-1,2,3,4-tetra h id ro-1 -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/V,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino
/V12-d i metil-1,2,3,4-tetrah id ro-1 -
naftalenilaminoA/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoRl X* G**
3,5-dimetilpirazol-1-ila X3 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X3 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X3 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dietilpirazol-1 -ila X3 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila X3 G-1
1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila X3 G-1
2,5-diclorofenila X3 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
2,5-dimetilfenila X3 G-1
Q
A/^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V^^-trimetil-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino
/V/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
Λ/, 2,2-tri meti I -1,2,3,4-tetra h i d ro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino
A/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil -4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3 4-tetra h id ro-1-naftalenilamino
/\/-metil-4-oxo-1,2,3 4-tetra h id ro-
1-naftalenilaminoR1 X* G**
2-metil-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
3,5-dimetilpirazol-1-ila X3 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dicloropirazol-1-ila X3 G-1
5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dibromopirazol-1-ila X3 G-1
5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-dietilpirazoM-ila X3 G-1
5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X3 G-1
1-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-5-ila X3 G-1
1-metil-4-(trifluorometi!)imidazol-2-ila X3 G-1
2,5-diclorofenila X3 G-1
2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1
2,5-dimetilfenila X3 G-1
Q
A/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-meti!-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/\Z-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-meti I-4-oxo-1,2,3,4-tetrah id ro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metiM-oxo-I^.S^-tetrahidro-
1-naftalenilamino/\/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilaminoA/-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenilamino/V-metil-4-oxo-1,2,3,4-tetra h id ro-1-naftalenilamino/V,2-dimetil-1 -indanilamino/V,2-dimetil-1-indanilamino/V,2-dimetil-1-indanilaminoRl G** Q2-metil-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1 -ila X3 G-1 A/,2-dimeti!-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazo!-1-ila X3 G-1 A/,2-dímetil-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1 -ila X3 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ3 G-1 A/,2-dimetil-1-indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ3 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V,2-dimetil-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 A/,2-dimetrl-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ3 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ3 G-1 A/,2-dimetil-1 -indanilamino2,5-diclorofenila χ3 G-1 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ3 G-1 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ3 G-1 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ3 G-1 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1 -ila χ3 G-1 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ3 G-1 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ3 G-1 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila Χ3 G-1 A/,2,2-trimetil-1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ3 G-1 N, 2,2-trimetil-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 A/,2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ3 G-1 /V,2,2-trimetil-1 -indanilamino1-metiM-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ3 G-1 A/,2,2-trimetil-1 -indanilaminoRl XI G** Q2,5-diclorofenila χ3 G-1 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2,5-dimetilfenila X3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila X3 G-1 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ3 G-1 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ila χ3 G-1 /V-metil-3-hidróxi-1-indanilamino1-metil-4-(trifluorometil)imidazol-2-ila χ3 G-1 A/-metil-3-hidróxi-1-indanilamino2,5-diclorofenila χ3 G-1 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino2-cloro-5-(trifluorometil)fenila χ3 G-1 A/-metil-3-oxo-1 -indanilamino2,5-dimetilfenila χ3 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino2-metil-5-(trifluorometil)fenila χ3 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dimetilpirazol-1-ila χ3 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dicloropirazol-1-ila Χ3 G-1 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-cloro-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dibromopirazol-1-ila χ3 G-1 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-bromo-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila χ3 G-1 /V-metil-3-oxo-1 -indanilamino3,5-dietilpirazol-1-ila χ3 G-1 /\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino5-etil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila χ3 G-1 A/-metil-3-oxo-1-indanilaminor! X* G**
3,5-bis-(trifluorometil)pirazol-1-ila X^ G-1
1-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-5-ila X^ G-1
1-metil-4-{trifluorometil)imidazol-2-ila X^ G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X4 G-1
5-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila X^ G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X6 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X7 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X8 G-1
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X4 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X5 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X6 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-ila X7 G-2
5-metil-3-(trifIuorometil)pirazol-1-ila X8 G-2
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila X^5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1 -ila X^Obs.:
R2 éH.
G-1G-1
/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino/V-metil-3-oxo-1 -indanilamino/\/-metil-3-oxo-1 -indanilamino(1 R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino(1 R)-/V/-metil-1,2,3,4-tetra h id ro-1 -
naftalenilamino(1 R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilamino(1 R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l -
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilamino(1R)-/V-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenilaminoA/-metil-1 -fenilcicloprop-1 -ilamino/\/-metil-1-fenilcicloprop-1-ilamino
R3a é H.Formulação/Utilidade
Composto de acordo com a presente invenção geralmente seráutilizado como ingrediente ativo fungicida em composição, ou seja formulação,com pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo queconsiste de tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos, que serve deveículo. Os ingredientes da composição ou formulação são selecionados paraque sejam consistentes com as propriedades físicas do ingrediente ativo, modode aplicação e fatores ambientais tais como tipo de solo, umidade etemperatura.
Formulações úteis incluem composições líquidas e sólidas. Ascomposições líquidas incluem soluções (incluindo concentradosemulsionáveis), suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/oususpoemulsões) e similares, que podem ser opcionalmente espessadas naforma de géis. Os tipos gerais de composições líquidas aquosas sãoconcentrado solúvel, concentrado em suspensão, suspensão de cápsulas,emulsão concentrada, microemulsão e suspoemulsão. Os tipos gerais decomposições líquidas não aquosas são concentrado emulsionável, concentradomicroemulsionável, concentrado dispersível e dispersão em óleo.
Os tipos gerais de composições sólidas são pós secos, pós,grânulos, pelotas, pílulas, pastilhas, tabletes, filmes preenchidos (incluindorevestimentos de sementes) e similares, que podem ser dispersíveis em água("molháveis") ou hidrossolúveis. Filmes e revestimentos formados comsuspensões fluidas ou soluções formadoras de filme são particularmente úteispara o tratamento de sementes. O ingrediente ativo pode ser (micro)encapsulado e adicionalmente moldado na forma de suspensão ou formulaçãosólida; alternativamente, toda a formulação de ingrediente ativo pode serencapsulada (ou "sobrerrevestida"). A encapsulação pode controlar ou retardara liberação do ingrediente ativo. Grânulo emulsionável combina as vantagensde formulação concentrada emulsionável e formulação granular seca.Composições de alta resistência são principalmente utilizadas comointermediários para formulação adicional.
Formulações pulverizáveis são tipicamente estendidas em meioapropriado antes da pulverização. Essas formulações líquidas e sólidas sãoformuladas para que sejam facilmente diluídas no meio de pulverização,normalmente água. Volumes de pulverização podem variar de cerca de um avários milhares de litros por hectare, mas encontram-se mais tipicamente nafaixa de cerca de dez a várias centenas de litros por hectare. Formulaçõespulverizáveis podem ser misturadas no tanque com água ou outro meioapropriado para tratamento foliar por meio de aplicação aérea ou no solo, oupara aplicação ao meio de crescimento da planta. Formulações líquidas esecas podem ser medidas diretamente em sistemas de irrigação porgotejamento ou medidas no sulco durante o plantio. Formulações líquidas esólidas podem ser aplicadas sobre sementes vegetais na forma de tratamentosde sementes antes do plantio para proteger raízes em desenvolvimento eoutras partes subterrâneas das plantas e/ou folhagem por meio de absorçãosistêmica.
As formulações conterão tipicamente quantidades eficazes deingrediente ativo, diluente e tensoativo dentro das faixas aproximadas a seguir,que somam 100% em peso.
<table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table>
Os diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas tais comobentonita, montmorilonita, atapulgita e caulim, gesso, celulose, dióxido detitânio, óxido de zinco, amido, dextrina, açúcares (tais como Iactose esacarose), sílica, talco, mica, terra diatomácea, uréia, carbonato de cálcio,carbonato e bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Diluentes sólidos típicossão descritos em Watkins et al, Handbook of Insecticide Dust Diluents andCarriers, segunda edição, Dorland Books, Caldwell1 Nova Jérsei.
Os diluentes líquidos incluem, por exemplo, água, N,N-dimetilalcanamidas (tais como Λ/,/V-dimetilformamida), Iimoneno1 sulfóxido dedimetila, /\/-alquilpirrolidonas (tais como A/-metilpirrolidinona), etileno glicol,trietileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol, carbonatode propileno, carbonato de butileno, parafinas (tais como óleos mineraisbrancos, parafinas normais, isoparafinas), alquilbenzenos, alquilnaftalenos,glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, triacetin, hidrocarbonetos aromáticos,alifáticos desaromatizados, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, cetonas tais comociclohexanona, 2-heptanona, isoforona e 4-hidróxi-4-metil-2-pentanona,acetatos tais como acetato de isoamila, acetato de hexila, acetato de heptila,acetato de octila, acetato de nonila, acetato de tridecila e acetato de isobornila,outros ésteres tais como ésteres de Iactato alquilados, ésteres dibásicos e γ-butirolactona e álcoois, que podem ser lineares, ramificados, saturados ouinsaturados, tais como metanol, etanol, n-propanol, álcool isopropílico, n-butanol, álcool isobutílico, π-hexanol, 2-etil hexanol, n-octanol, decanol, álcoolisodecílico, isooctadecanol, álcool cetílico, álcool laurílico, álcool tridecílico,álcool oleílico, ciclohexanol, álcool tetraidrofurfurílico, álcool diacetona e álcoolbenzílico. Diluentes líquidos também incluem glicerol ésteres de ácidos graxossaturados e insaturados (tipicamente C6-C22), tais como óleos de frutas esementes de plantas (tais como óleos de oliva, mamona, linhaça, gergelim,milho, amendoim, girassol, semente de uva, açafrão, semente de algodão,soja, colza, coco e semente de palma), gorduras de fontes animais (tais comosebo de boi, sebo de porco, banha, óleo de fígado de bacalhau, óleo de peixe)e suas misturas. Diluentes líquidos também incluem ácidos graxos alquilados(tais como metilados, etilados e butilados), em que os ácidos graxos podem serobtidos por meio de hidrólise de glicerol ésteres de fontes vegetais e animais epodem ser purificados por meio de destilação. Diluentes líquidos típicos sãodescritos em Marsden, Solvents Guide, segunda edição, Interscience, NovaIorque, 1950.
As composições líquidas e sólidas de acordo com a presneteinvenção freqüentemente incluem um ou mais tensoativos. Os tensoativospodem ser classificados como não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Ostensoativos não iônicos úteis para as composições do presente incluem, massem limitar-se a: alcoxilados álcoois tais como alcoxilados álcoois baseados emálcoois naturais e sintéticos (que podem ser lineares ou ramificados) epreparados a partir dos álcoois e óxido de etileno, oxido de propileno, óxido debutileno ou suas misturas; etoxilados amina, alcanolamidas e alcanolamidasetoxiladas; triglicérides alcoxilados, tais como óleos de soja, mamona e colzaetoxilados, alcoxilados de alquilfenol, tais como etoxilados de octilfenol,etoxilados de nonilfenol, etoxilados de dinonil fenol e etoxilados de dodecil fenol(preparados a patir dos fenóis e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido debutileno ou suas misturas); polímeros de bloco preparados a partir de óxido deetileno ou óxido de propileno e polímeros de bloco reversos em que os blocosterminais são preparados a partir de óxido de propileno; ácidos graxosetoxilados; óleos e ésteres graxos etoxilados; metil ésteres etoxilados;triestirilfenol etoxilado (incluindo os preparados a partir de óxido de etileno,óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas); ésteres de ácidosgraxos, glicerol ésteres, derivados com base em lanolina, ésteres polietoxiladostais como ésteres de ácidos graxos de sorbitan polietoxilado, ésteres de ácidograxo de sorbitol polietoxilado e ésteres de ácidos graxos de glicerolpolietoxilado; outros derivados de sorbitan tais como ésteres de sorbitan;tensoativos poliméricos, tais como copolímeros aleatórios, copolímeros debloco, resinas peguiladas alquiladas (polietileno glicol, polímeros de enxerto oude pente e polímeros estrelados; polietileno glicóis (pegs); ésteres de ácidosgraxos de polietileno glicol; tensoativos com base em silicone; e derivados deaçúcar, tais como ésteres de sacarose, alquil poliglicosídeos e alquilpolissacarídeos.
Tensoativos aniônicos úteis incluem, mas sem limitar-se a: ácidosalquilaril sulfônicos e seus sais; álcool carboxilado ou etoxilados de alquilfenol;derivados de sulfonato de difenila; Iignina e derivados de lignina, tais comolignossulfonatos; ácidos maleico ou succínico ou seus anidridos; sulfonatos deolefina; ésteres de fosfato tais como fosfato ésteres de alcoxilados álcoois,fosfato ésteres de alcoxilados de alquilfenol e fosfato ésteres de etoxilados deestiril fenol; tensoativos com base em proteína; derivados de sarcosina; étersulfato de estiril fenol; sulfatos e sulfonatos de óleos e ácidos graxos; sulfatos esulfonatos de alquilfenóis etoxilados; sulfatos de álcoois; sulfatos de álcooisetoxilados; sulfonatos de aminas e amidas tais como tauratos de A/,A/-alquila;sulfonatos de benzeno, cumeno, tolueno, xileno e dodecil e tridecilbenzenos;sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno e alquilnaftaleno; sulfonatos de petróleo fracionado; sulfussuccinamatos; esulfossuccinatos e seus derivados, tais como sais de sulfossuccinato dedialquila.Tensoativos catiônicos úteis incluem, mas sem limitar-se a:amidas e amidas etoxiladas; aminas, tais como /V-alquil propanodiaminas,tripropilenotriaminas e dipropilenotetraminas, e aminas etoxiladas, diaminasetoxiladas e aminas propoxiladas (preparadas a partir das aminas e óxido deetileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas); sais de amina,tais como acetatos de amina e sais de diamina; sais de amônio quaternário,tais como sais quaternários, sais quaternários etoxilados e sais diquaternários;e óxidos de amina, tais como óxidos de alquildimetilamina e óxidos de bis-(2-hidroxietil)-alquilamina.
Também são úteis para as composições do presente misturas detensoativos aniônicos e não iônicos ou misturas de tensoativos não iônicos ecatiônicos. Tensoativos não iônicos, aniônicos e catiônicos e seus usosrecomendados são descritos em uma série de referências publicadas queincluem McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, edições anuais norte-americanas e internacionais publicadas pela Divisão McCutcheon's, TheManufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely e Wood, Encyclopedia ofSurface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nova Iorque, 1964; e A. S.Davidson e B. Milwidsky, Synthetie Detergents, sétima edição, John Wiley andSons, Nova Iorque, 1987.
As composições de acordo com a presente invenção podemtambém conter aditivos e auxiliares de formulação, conhecidos dos técnicos noassunto como auxiliares de formulação. Esses aditivos e auxiliares deformulação podem controlar: pH (tampões), formação de espuma durante oprocessamento (antiespumantes tais como poliorganossiloxanos (por exemplo,Rhodorsil® 416)), sedimentação de ingredientes ativos (agentes formadores desuspensão), viscosidade (espessantes tixotrópicos), crescimento microbianoem recipientes (antimicrobianos), congelamento de produto (anticongelantes),cor (tinturas/dispersões de pigmento (por exemplo, Corante Vermelho Pro-Ized®)), lavagem (formadores de filme ou aglutinantes), evaporação(retardantes da evaporação) e outros atributos da formulação. Os formadoresde filme incluem, por exemplo, acetatos de polivinila, copolímeros de acetatode polivinila, copolímero de acetato de vinila e polivinilpirrolidona, álcooispolivinílicos, copolímeros de álcool polivinílico e ceras. Exemplos de aditivos eauxiliares de formulação incluem os relacionados em McCutcheon's Volume 2:Functional Materials, edições anuais internacionais e norte-americanaspublicadas pela Divisão McCutcheon, The Manufacturing ConfectionerPublishing Co. e Patente PCT n0 WO 03/024222.
Será evidente que o escopo de composições de acordo com apresente invenção referentes aos compostos da Fórmula 1 junto com o escopode composições de acordo com a presente invenção relativas a compostos quepossuem fórmula correspondente à Fórmula 1, exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenila e o escopo de composições de acordo com a presente invençãorelativas ao composto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida corresponde a escopo de composições decompostos que possuem fórmula correspondente à Fórmula 1 conformedescrito acima em que a ressalva (a) e a ressalva (c) são ambas omitidas (ouseja, somente a ressalva (b) encontra-se em vigor).
O composto da Fórmula 1 (ou o composto que possui fórmulacorrespondente à Fórmula 1, exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenila ou ocomposto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida, conforme venha a ser o caso) e quaisquer outrosingredientes ativos são tipicamente incorporados às composições do presentepor meio de dissolução do ingrediente ativo em solvente ou por moagem emdiluente seco ou líquido. Soluções, que incluem concentrados emulsionáveis,podem ser preparadas por meio da simples mistura dos ingredientes. Caso osolvente de composição líquida destinado a uso como concentradoemulsionável seja imiscível em água, emulsificante é tipicamente adicionadopara emulsificar o solvente que contém ativo mediante diluição com água.Caldas de ingredientes ativos, com diâmetros de partículas de até 2000 μηι,podem ser moídas úmidas utilizando moinhos de meios para obter partículascom diâmetros médios de menos de 3 μηι. Caldas aquosas podem serelaboradas em concentrados de suspensão terminada (vide, por exemplo, aPatente Norte-Americana n° 3.060.084) ou processadas adicionalmente pormeio de secagem por pulverização para formar grânulos dispersíveis em água.Formulações secas normalmente necessitam de processos de moagem seca,que produzem diâmetros médios de partícula na faixa de 2 a 10 μηι. Pós e póssecos podem ser preparados por meio de mistura e, normalmente, moagemcomo em moinho martelo ou moinho de energia fluida. Grânulos e pelotaspodem ser preparados por meio de pulverização do material ativo sobreveículos granulares formados previamente ou por meio de métodos deaglomeração. Vide Browning, Agglomeration, Chemical Engineering, quatro dedezembro de 1967, págs. 147-48, Perry's Chemical EngineerjS Handbook,quarta edição, McGraw-HiII1 Nova Iorque, 1963, págs. 8-57 e seguintes, e WO91/13546. Pelotas podem ser preparadas conforme descrito em US 4.172.714.Grânulos dispersíveis em água e hidrossolúveis podem ser preparadosconforme ensinado em US 4.144.050, US 3.920.442 e DE 3.246.493. Pastilhaspodem ser preparadas conforme ensinado em US 5.180.587, US 5,232,701 eUS 5.208.030. Filmes podem ser preparados conforme ensinado em GB2.095.558 e US 3.299.566.
Para informações adicionais referentes ao método de formulação,vide T. S. Woods, The FormuIatorjS Toolbox - Product Forms for ModernAgriculture em Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-EnvironmentChallenge1 T. Brooks e T. R. Roberts, Eds., Proceedings ofthe 9th InternationalCongress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge,1999, págs. 120-133. Vide também US 3.235.361, Col. 6, linha 16 até Col. 7,linha 19 e Exemplos 10^1; US 3.309.192, Col. 5, linha 43 até Col. 7, linha 62 eExemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 e169-182; US 2.891.855, Col. 3, linha 66 até Col. 5, linha 17 e Exemplos 1^;Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque,1961, págs. 81-96; Hance et al, Weed Control Handbook, oitava edição,Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989; e Developments in formulationtechnology, PJB Publications, Richmond, Grã-Bretanha, 2000.
Nos Exemplos a seguir, todos os percentuais são em peso etodas as formulações são preparadas de formas convencionais. Os númerosdos compostos designam compostos nas Tabelas índice A.
Exemplo AConcentrado de Alta ResistênciaComposto 1Sílica aerogelSílica fina amorfa sintética
Exemplo B
Pó molhávelComposto 1
Dodecilfenol polietileno glicol éterLigninossulfonato de sódioSilicoaluminato de sódioMontmorilonita (calcinada)
Exemplo C
Grânulos
Compostol 100%
grânulos de atapulgita (matéria de baixa volatilidade,
0,71/0,30 mm; peneiras padrão norte-americano n° 25-50) 90.0%.
98.5%0.5%1.0%.
65.0%2.0%4.0%6.0%23.0%Exemplo D
Suspensão Aquosa
Composto 1 25.0%
atapulgita hidratada 3.0%
Iigninossulfonato de cálcio bruto 10.0%
di-hidrogênio fosfato de sódio 0.5%
água 61.5%.
Exemplo E
Pelotas extrudadas
Composto 1 25.0%
Sulfato de sódio anidro 10.0%
Ligninossulfonato de cálcio bruto 5.0%
Alquilnaftalenossulfonato de sódio 1.0%
Bentonita de cálcio/magnésio 59.0%.
Exemplo F
Microemulsão
Compostol 1.0%
Triacetina 30.0%
Alquilpoliglicosídeo C8-Ci0 30.0%
Monooleatodeglicerila 19.0%
Água 20.0%.
Exemplo GConcentrado emulsionável
Composto 1 10.0%
Metil éster de ácido graxo C8-Ci0 70.0%
Hexoleato de polioxietileno sorbitol 20.0%.
Formulações concentradas emulsionáveis são composiçõesparticularmente apropriadas para os compostos de acordo com a presenteinvenção que são sólidos amorfos que amolecem somente alguns graus acimada temperatura ambiente (tais como Composto 149). Embora ampla variedadede solventes imiscíveis em água e tensoativos possa ser utilizada nessasformulações concentradas emulsionáveis, glicerol ésteres tais como triglicéridecaprílica/cáprica como solvente e misturas de resina de alquídeo polietilenoglicol (peg) e éster de etoxilado de sorbitol como tensoativo funcionamespecialmente bem. Utilizando estes ingredientes, o concentrado emulsionávelpode ser simplesmente preparado por meio de adição do éster de etoxilado desorbitol ao solvente de triglicéride caprílica/cáprica e aquecimento em seguidada mistura mecanicamente agitada até cerca de 50 0C. O composto da Fórmula1 é adicionado à mistura, que é agitada vigorosamente até a completadissolução do composto da Fórmula 1. O aquecimento é suspenso, adiciona-sea resina peg alquídeo e a mistura é agitada até que o líquido se resfrie àtemperatura ambiente. O Exemplo H ilustra essa composição formulada. Estaformulação é altamente eficaz na cura de míldeo felpudo da uva e doença daferrugem posterior da batata.
Exemplo HConcentrado emulsionável
Composto 149 10.0%
Triglicéride caprílica/cáprica 70.0%
Éster etoxilado de sorbitol 12.0%
Resina peg alquídeo 8.0%.
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteiscomo agentes de controle de doenças das plantas. A presente invençãocompreende ainda, portanto, método de controle de doenças de plantascausadas por patógenos vegetais fúngicos que compreende a aplicação àplanta ou parte dela a ser protegida, ou à semente ou muda de planta a serprotegida, de quantidade eficaz de composto de acordo com a presenteinvenção ou composição fungicida que contém o mencionado composto. Oscompostos e/ou composições de acordo com a presente invenção fornecem ocontrole de doenças causadas por amplo espectro de patógenos vegetaisfúngicos nas classes basidiomicetes, ascomicetes, oomicetes edeuteromicetes. Eles são eficazes no controle de amplo espectro de doençasdas plantas, particularmente patógenos foliares de plantas ornamentais, grama,legumes, safras de campo, cereais e frutas. Estes patógenos incluem:oomycetes, incluindo doenças de Phytophthora, tais como Phytophthorainfestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthoracinnamoni, Phytophthora capsici; doenças de Pythium, tais como Pythiumaphanidermatum; e doenças na família das peronosporáceas, tais comoPlasmopara viticola, Peronospora spp. (incluindo Peronospora tabacina ePeronospora parasitica), Pseudoperonospora spp. (incluindoPseudoperonospora cubensis) e Bremia lactucae; Ascomycetes, incluindodoenças Alternaria tais como Alternaria solani e Alternaria brassicae ; doençasGuignardia tais como Guignardia bidwell; doenças Venturia tais como Venturiainaequalis ; doenças Septoria tais como Septoria nodorum e Septoria tritici;doenças de míldeo do pó tais como Erysiphe spp. (incluindo Erysiphe graminise Erysiphe polygoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena e Podosphaeraleucotricha; Pseudocercosporella herpotrichoides ; doenças Botrytis tais comoBotrytis einerea; Monilinia fruetieola ; doenças Selerotinia tais como Selerotiniaselerotiorum; Magnaporthe grisea; Phomopsis viticola; doençasHelminthosporium tais como Helminthosporium tritici repentis; Pyrenophorateres; doenças de antracnose tais como Glomerella ou Colletotrichum spp. (taiscomo Colletotrichum graminicola e Colletotríchum orbiculare); eGaeumannomyces graminis\ Basidiomicetes, incluindo doenças da ferrugemcausadas por Puccinia spp. (tais como Puccinia recôndita, Puccinia striiformis,Puccinia hordei, Puccinia graminis, and Puccinia arachidis); Hemileia vastatrix;e Phakopsora pachyrhizi; outros patógenos que incluem Rhizoctonia spp (taiscomo Rhizoctonia solani); doenças Fusarium tais como Fusarium roseum,Fusarium graminearum, Fusarium oxysporum; Verticillium dahliae; Sclerotiumrolfsii; Rynchosporium seealis; Cercosporidium personatum, Cereosporaaraehidieola e Cereospora betieola; e outros gêneros e espécies relacionadosde perto com esses patógenos.
Além da sua atividade como fungicida, as composições oucombinações também possuem atividade contra bactérias tais como Erwiniaamylovora; Xanthomonas eompestris; Pseudomonas syringae e outrasespécies relacionadas. Merece observação o controle fornecido a doençascausadas pelas classes ascomicetes e oomicetes. Merece observaçãoespecífica o controle fornecido a doenças causadas pela classe oomicetes.
O controle de doenças das plantas normalmente é obtido pormeio da aplicação de quantidade eficaz de composto de acordo com apresente invenção antes ou depois da infecção, à parte da planta a serprotegida tal como as raízes, haste, folhagem, frutas, sementes, tubérculos oubulbos, ou aos meios (solo ou areia) nos quais as plantas a serem protegidasestão crescendo. Os compostos podem também ser aplicados à semente paraproteger a semente e a muda. Os compostos podem também ser aplicados pormeio da água de irrigação para o tratamento de plantas.
As taxas de aplicação para estes compostos podem serinfluenciadas por vários fatores do ambiente e deverão ser determinadas sobcondições de uso real. A folhagem pode normalmente ser protegida quandotratada em taxa de menos de cerca de 1 g/ha a cerca de 5000 g/ha deingrediente ativo. Sementes e mudas podem normalmente ser protegidasquando a semente for tratada em taxa de cerca de 0,1 a cerca de 10 g p/ kg desemente.
Os compostos de acordo com a presente invenção podemtambém ser misturados com um ou mais outros inseticidas, fungicidas,nematicidas, bactericidas, acaricidas, reguladores do crescimento,quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atrativos, feromônios,estimulantes da alimentação ou outros compostos biologicamente ativos paraformar pesticida de múltiplos componentes gerando espectro ainda mais amplode proteção agrícola. Exemplos desses protetores agrícolas com os quais oscompostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados são:inseticidas tais como abamectina, acefato, azinfós-metil, bifenthrin, buprofezin,carbofuran, clorfenapir, clorpirifós, clorpirifós-metil, ciflumetofen, ciflutrin,beta-ciflutrin, cialotrin, lambda-cialotrin, deltametrina, diafentiuron, diazinon,diflubenzuron, dimeflutrin, dimetoato, dinotefuran, esfenvarelato, fenoxicarb,fenpropatrin, fenvarelato, fipronil, flonicamid, flubendiamida, flucitrinato,tau-fluvalinato, fonofós, imidacloprid, indoxacarb, isofenfós, malation,metaflumizona, metaldeído, metamidofós, metidation, metomil, metoprene,metoxiclor, metoflutrin, monocrotofós, noviflumuron, oxamil, paration,paration-metil, permetrina, forato, fosalone, fosmet, fosfamidon, pirimicarb,profenofós, proflutrin, pirafluprol, piridalil, piriprol, rotenona, espirodiclofen,espiromesifen, espirotetramat, sulprofós, tebufenozida, teflutrin, terbufós,tetraclorvinfós, tiametoxam, tiodicarb, tralometrin, triclorfon e triflumuron;fungicidas tais como acibenzolar, aldimorf, amisulbrom, azaconazol,azoxistrobin, benalaxil, benomil, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropil,binomial, bifenila, bitertanol, blasticidin-S, mistura de Bordéus (sulfato de cobretribásico), boscalid/nicobifen, bromuconazol, bupirimato, butiobato, carboxin,carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, clozolinato,clotrimazol, oxicloreto de cobre, sais de cobre, tais como sulfato de cobre ehidróxido de cobre, ciazofamid, ciflunamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil,diclofluanid, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol,dimethomorf, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dinocap, discostrobin,ditianon, dodemorf, dodina, econazol, etaconazol, edifenfós, epoxiconazol,etaboxam, etirimol, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol,fenbuconazol, fencaramid, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil,fenpropidin, fenpropimorf, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferbam,ferfurazoato, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluopicolida,fluoxastrobin, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet,fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxil, furametapir, hexaconazol, himexazol,guazatina, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, iodicarb, ipconazol,iprobenfós, iprodiona, iprovalicarb, isoconazol, isoprotiolano, casugamicin,cresoxim-metil, mancozeb, mandipropamid, maneb, mapanipirin, mefenoxam,mepronil, metalaxil, metconazol, metasulfocarb, metiram, metominostrobin,mepanipirim, metiram, metrafenona, miconazol, miclobutanil, neo-asozin(metanoarsonato férrico), nuarimol, octilinona, ofurace, orisastrobin, oxadixil,ácido oxalínico, oxpoconazol, oxicarboxin, paclobutrazol, penconazol,pencicuron, pentiopirad, perfurazoato, ácido fosfônico, ftalida, picobenzamid,picoxistrobin, polioxin, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb,cloridrato de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol,piraciostrobin, priazofós, pirifenox, pirimetanil, pirifenox, pirolnitrina, piroquilon,quinconazol, quinoxifen, quintozene, siltiofam, simeconazol, espiroxamina,estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tecrazeno, tecloftalam, tecnazeno,tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato, tiofanato-metil, tiram, tiadinil,tolclofós-metil, tolifluanid, triadimefon, triadimenol, triarimol, triazóxido,tridemorf, trimorfamida triciclazol, trifloxistrobin, triforina, triticonazol,uniconazol, validamicin, vinclozolin, zineb, ziram e zoxamida, nematicides taiscomo aldoxicarb e fenamifós; bactericidas tais como estreptomicin; acaricidastais como amitraz, chinometionat, clorobenzilato, cihexatin, dicofol, dienoclor,etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato,hexitiazox, propargita, piridaben e tebufenpirad; e agentes biológicos tais comoBacillus thuringiensis, Bacillus thuringiensis delta endotoxina, bacilovírus ebactérias, vírus e fungos entomopatogênicos. Descrições de vários compostosdisponíveis comercialmente relacionados acima podem ser encontrados emThe Pesticide Manual, décima segunda edição, C. D. S. Thomlin, ed., BritishCrop Protection Council, 2000. Para realizações em que um ou mais dessesvários parceiros de mistura são utilizados, a razão em peso entre esses váriosparceiros de misturas (no total) e o composto da Fórmula 1 é tipicamente decerca de 1:100 a cerca de 3000:1. Merecem observação razões em peso decerca de 1:30 a cerca de 300:1 (tais como razões de cerca de 1:1 a cerca de30:1). Será evidente que a inclusão destes componentes adicionais podeexpandir o espectro de doenças controladas além do espectro controlado pelocomposto da Fórmula 1 isoladamente.
Merecem observação combinações de composto da Fórmula 1,composto que possui fórmula correspondente à Fórmula 1, exceto pelo fato deque R1 é 4-fluorofenila e/ou o composto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida com pelo menos umoutro fungicida. Merecem observação específica as composições em que ooutro fungicida possui local de ação diferente com pelo menos um outrofungicida. Merecem observação composições que, além do composto daFórmula 1 (ou o composto que possui fórmula correspondente à Fórmula 1,exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenila ou o composto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-4-ticonforme venha a ser o caso), incluem pelo menos um composto selecionado apartir do grupo que consiste de:
(1) fungicidas alquilenobis(ditiocarbamato);
(2) cimoxanil;
(3) fungicidas de fenilamida;
(4) fungicidas de pirimidinona;(5) clorotalonil;
(6) carboxamidas que agem no complexo Il do local detransferência de elétrons respiratórios mitocôndricos fúngicos;
(7) quinoxifen; (8) metrafenona; (9) ciflufenamid; (10) ciprodinil; (11) compostos de cobre; (12) fungicidas de ftalimida; (13) fosetil-alumínio; (14) fungicidas de benzimidazol; (15) ciazofamid; (16) fluazinam; (17) iprovalicarb; (18) propamocarb; (19) validomicin; (20) fungicidas de diclorofenil dicarboximida; (21) zoxamida; (22) fluopicolida; (23) mandipropamid; (24) amidas de ácido carboxílico que agem sobre a biossíntese
de fosfolipídios e deposição nas paredes celulares;
(25) dimetomorf;
(26) inibidores da biossíntese de esteróis não-DMI;
(27) inibidores da desmetilase na biossíntese de esteróis;
(28) fungicidas do complexo bci; esais apropriados para uso agrícola dos compostos de (1) até
(285).Funqicidas de pirimidinona (grupo (4))
Os fungicidas de pirimidinona incluem os compostos da Fórmula 47
<formula>formula see original document page 304</formula>
em que:
M forma anel fenila fundido, tiofeno ou piridina;-R11 é alquila C1-C6;-R12 é alquila Ci-C6 ou alcóxi Ci-C6;-R13 é halogênio; e-R14 é hidrogênio ou halogênio.
Fungicidas de pirimidinona são descritos no Pedido de PatenteInternacional Publicado n0 WO 94/26722, Patente Norte-Americana n°6.066.638, Patente Norte-Americana n° 6.245.770, Patente Norte-Americana n°6.262.058 e Patente Norte-Amerieana n° 6.277.858.
Merecem observação fungicidas de pirimidinona selecionados apartir do grupo:
-6-bromo-3-propil-2-propilóxi-4 (3H)-quinazolinona;-6,8-diodo-3-propil-2-propilóxi-4 (3H)-quinazolinona;-6-iodo-3-propil-2-propilóxi-4 (3/-/)-quinazolinona(proquinazid);
-6-cloro-2-propóxi-3-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona;
-6-bromo-2-propóxi-3-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona;
-7-bromo-2-propóxi-3-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona;-6-bromo-2-propóxi-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona;-6,7-dibromo-2-propóxi-3-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4 (3 H)-ona; e
-3-(ciclopropilmetil)-6-iodo-2-(propiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
Inibidores da Demetilase na Biossíntese de Esteróis (27)
Os inibidores da biossíntese de esteróis controlam fungosinibindo enzimas no processo de biossíntese de esteróis. Fungicidasinibidores da demetilase possuem local de ação comum no processo debiossíntese de esteróis fúngicos, ou seja, a inibição da demetilação naposição 14 de Ianosterol ou 24-metileno di-hidrolanosterol, que sãoprecursores de esteróis em fungos. Os compostos que agem neste localsão freqüentemente denominados inibidores da demetilase, fungicidas DMIou DMIs. A enzima demetilase às vezes é indicada por outros nomes naliteratura bioquímica, incluindo citocromo P-450 (14DM). A enzimademetilase é descrita, por exemplo, em J. Biol. Chem. 1992, 267, 13175-79 e referências ali mencionadas. Os fungicidas DMI enquadram-se emvárias classes químicas: azóis (incluindo triazóis e imidazóis), pirimidinas,piperazinas e piridinas. Os triazóis incluem azaconazol, bromuconazol,ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (incluindo diniconazol-M),epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol,hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil,penconazol, propiconazol, protioconazol, quinconazol, simeconazol,tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol euniconazol. Os imidazóis incluem clotrimazol, econazol, imazalil,isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz e triflumizol. As pirimidinasincluem fenarimol, nuarimol e triarimol. As piperazinas incluem triforina. Aspiridinas incluem butiobato e pirifenox. Pesquisas bioquímicasdemonstraram que todos os fungicidas mencionados acima são fungicidasDMI conforme descrito por Κ. H. Kuck et al em Modern SelectiveFungicides - Properties1 Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr(Ed.), Gustav Fischer Verlag: Nova Iorque, 1995, 205-258.Fungicidas do Complexo Bc1 (28)
Fungicidas de estrobilurina tais como fluoxastrobin, orisastrobin,picoxistrobin, piraclostrobin e trifloxistrobin conhecidamente possuem modo deação fungicida que inibe o complexo £>Ci na cadeia de respiração mitocôndrica(Agnew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1328-1349). Outros fungicidas de estrobilurinincluem (2£)-2-(2-[[6-(3-cloro-2-metilfenóxi)-5-flúor-4-pirimidinil]óxi]fenil)-2-(metoxiimino)-/V-metiletanamida, (2E)-2-(metoxiimino)-A/-metil-2-(2-[[([(1 £)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etiliden]amino)óxy]metil]fenil)etanamida, (2E)-2-metoxiimino)-/V-metil-2-[2-[(E)-([1-[3-(trifluorometil)fenil]etóxi]imino)metil]fenil)etanamida. Outros compostos que inibem o complexo bci na cadeia derespiração mitocôndrica incluem famoxadona e fenamidona. O complexo bci àsvezes é indicado por outros nomes na literatura bioquímica, incluindo complexoIII da cadeia de transferência de elétrons, e ubihidroquinona: citocromo coxidoreductase. É identificado exclusivamente pela Comissão de Enzimasnúmero EC1.10.2.2. O complexo bci é descrito, por exemplo, em J. Biol. Chem.1989, 264, 14543—48; Methods EnzymoL 1986, 126, 253-71; e referências alimencionadas.
Outros Grupos Fungicidas
Alquilenobis(ditiocarbamato)s (1) incluem compostos tais comomancozeb, maneb, propineb e zineb.
Fenilamidas (3) incluem compostos tais como metalaxil, benalaxil,furalaxil e oxadixil.
Carboxamidas (6) incluem compostos tais como boscalid,carboxin, fenfuram, flutolanil, furametpir, mepronil, oxicarboxin, tifluzamida,pentiopirad e A/-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida (Pedido de patente PCT n° WO 2003/010149) e são conhecidaspor inibirem a função mitocôndrica por meio de rompimento de complexo Il(succinato desidrogenase) na cadeia de transporte de elétrons respiratória.Compostos de cobre (11) incluem compostos tais como oxicloretode cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluindo composições taiscomo mistura de Bordéus (sulfato de cobre tribásico).
Ftalimidas (12) incluem compostos tais como folpet e captan.
Fungicidas de benzimidazol (14) incluem benomil e carbendazim.
Fungicidas de diclorofenil dicarboximida (20) incluem clozolinato,diclozolina, iprodiona, isovalediona, miclozolin, procimidona e vinclozolin.
Inibidores da biossíntese de esterol não de DMI (26) incluemfungicidas morfolina e piperidina. As morfolinas e piperidinas são inibidores dabiossíntese de esterol que se demonstrou inibirem etapas no processo debiossíntese de esterol posteriormente às inibições atingidas pela biossíntese deesterol DMI (27). As morfolinas incluem aldimorf, dodemorf, fenpropimorf,tridemorf e trimorfamida. As piperidinas incluem fenpropidin.
Será evidente que o escopo de métodos de controle de doençasdas plantas de acordo com a presente invenção referentes aos compostos daFórmula 1 junto com o escopo de métodos de controle de doenças das plantasrelativos a compostos que possuem fórmula correspondente à Fórmula 1,exceto pelo fato de que R1 é 4-fluorofenila e o escopo de métodos de controlede doenças das plantas de acordo com a presente invenção relativas aocomposto de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida corresponde a escopo de métodos de controle de doençasdas plantas com compostos que possuem fórmula correspondente à Fórmula 1conforme descrito acima em que a ressalva (a) e a ressalva (c) são ambasomitidas (ou seja, somente a ressalva (b) encontra-se em vigor). Merecemobservação os métodos em que as doenças das plantas causadas porpatógenos vegetais fúngicos de Oomicete são controladas.
O controle de doenças das plantas normalmente é obtido pormeio da aplicação de quantidade eficaz de composto de acordo com apresente invenção antes ou depois da infecção, à parte da planta a serprotegida tal como as raízes, haste, folhagem, frutas, sementes, tubérculos oubulbos, ou aos meios (solo ou areia) nos quais as plantas a serem protegidasestão crescendo. Os compostos podem também ser aplicados à semente paraproteger a semente e a muda.
As taxas de aplicação para estes compostos podem ser influenciadaspor vários fatores do ambiente e deverão ser determinadas sob condições de usoreal. A folhagem pode normalmente ser protegida quando tratada em taxa demenos de cerca de 1 g/ha a cerca de 5000 g/ha de ingrediente ativo. Sementes emudas podem normalmente ser protegidas quando a semente for tratada em taxade cerca de 0,1 a cerca de 10 g p/ kg de semente.
Os Testes a seguir demonstram a eficácia de controle decompostos de acordo com a presente invenção sobre patógenos específicos. Aproteção de controle de patógenos gerada pelos compostos não se limita,entretanto, a estas espécies. Vide Tabelas índice AeB para descrições decompostos. São utilizadas as abreviações a seguir nas Tabelas índice que seseguem: t indica terciário, s indica secundário e Ph indica fenila. Osestereocentros são marcados como R (rectus) e S (sinister) com base nosistema de Cahn-Ingold-Prelog. A abreviação "Ex." indica "Exemplo" e éseguida por algarismo que indica em qual exemplo o composto é preparado. AsTabelas índice AeB relacionam o peso molecular do íon parental com maisalta abundância isotópica (M+1) formado pela adição de H+ (peso molecular de1) à molécula, observado por meio de espectrometria de massa utilizandoionização química sob pressão atmosférica (AP+).
Tabela Índice A
<formula>formula see original document page 308</formula><table>table see original document page 309</column></row><table><table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table>Comp.
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
Rl
2,5-dimetiltiazol-
4-ila3-f-
butilisoxazol-
5-ila2,5-
dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2.4-dimetilpirrol-
1-ila
2.5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
A W1 X G (*)
Qb
APH
(M+1)
CH2 O X1 G-1 (1/?)-1 -feniletiia 483
CH2 O X1 G-1 (1f?)-1-feniletila 495
CH2 O X1 G-1 1-(2-piridinil)etila 477
CH2 O X1 G-1 1-(3-piridinil)etila 477
CH2CH2
CH2CH2
CH2CH2CH2
χΐχΐ
G-1
G-1
CH2 O X1 G-1
χΐχΐ
G-1
G-1
1-fenil-2-metilpropan-1-ila
1-fenil-3-metilbutan-1-ila1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenila
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
indan-1-ila
X1 G-1X1 G-1X1 G-1
1-fenil-2-propen-1-ila
1-fenil-3-buten-1-ila(1R)-1-naftaleniletila
504
518
502
502
488
CH2 O X1 G-1 (1R)-1-feniletiia 465
CH2 O X1 G-1 fenil-cianometila 487
488
502
526Comp.
108
109
110(Εχ. 3)
111
112
113
114
116
117(Εχ. 2)
118
Rl
2,5-
W1 X G (*)
106 CH2 O X1 G-1
dimetilfenila
107 3-bromofenila CH2 O X1 G-1
3-
trifluorometil-fenila2,5-dimetilfenila
2,5-diclorofenila
2,5-
(Ex. 11) dimetilfenila
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
2,5-
dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2-cloro-5-trifluorometil-fenila
CH2CH2
CH2
115 2-metoxifenila CH2 O
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3,5-
dimetilpirazol-1-ila
χΐχ1χ1χ1
G-1
G-1
G-1
G-1
3-metilfenila CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
Qb
(1R)-2-naftaleniletila
(1R)-1-fenilpropila
(1R)-1-fenilpropila
1-fenil-2-metoxietila
(1R)-1-fenilpropila(1R)-1-(3,5-dichloro-2-piridinil)etila
1-(2,5-dimetil-3-
tienil)etila1-(2,5-dimetil-3-furil)etila
(1R)-1-fenilpropila
(1/?)-1-fenilpropila
(1R)-1-fenilpropila
(1R)-1-fenilpropila
(1/?)-1-fenilpropila
API(M-H)
526540
531
506530
545
510494
564
492476
534
480Comp.
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
Rl
3-etilfenila3,5-dimetiltriazol-1 -ila
2.4-dimetilimida-
zol-1-ila3-
trifluorometil-triazol-1-ila2-propil-4-trifluorometi-limidazol-1-ila
2-metil-5-trifluorometil-
fenila2-metóxi-5-metilfenila
2.5-dimetilfenila3-isopropil-5-metilpirazol-1-
ila2-etil-4-metilimidazol-1 -ila
2,5-dimetiifenila
A W1 X G (*)CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2CH2
Qb
(1/?)-1-feniletila
CH2 O X1 G-1 (1 f?)-1 -feniletila
O X1 G-1O X1 G-2
(1f?)-1-feniletila(1R)-1-feniletila
CH2 O X1 G-1 (1R)-1-feniletila
CH2 O X1 G-1
6,7,8,9-tetrahidro-5/Υ-benzociclohepteη-5-ila
AP+
(M-H)476
(1f?)-1-feniletila 467
CH2 O X1 G-1 (1f?)-1 -feniletila 466
CH2 O X1 G-1 (1/?)-1-feniletila 507
CH2 O X1 G-1 (1R)-1-feniletila 548
530
492
460
494
CH2 O X1 G-1 (1R)-1-feniletila 480
516Comp.
130
131
132(Εχ. 6)
133
134
135
136
137
138
139
140
141
El
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
CH2
2,5-dimetilfenila
2,5-
dimetilfenila
2,5-
dimetilfenila
2,5-dimetilfenila2-
isopropilimidazol-1-ila
3-
ciclohexiltria-zol-1-ila
4-f-
butilimidazol-1-ila
CH2
CH2
CH2CH2
CH2CH2
CH2
W1 X G (*)
CH2 OCH2 O
CH2 O
χΐχΐ
G-1
CH2 O X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
Qb
AP+
(M-H)
X1 G-1 (R)-indan-l-ila 488
G-1 (S)-indan-l-ila 488
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila(1 S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
4,5,6,7-tetrahidro-benzo[ò]tien-4-ila
4,5,6,7-
tetrahidro-
benzo[ò]furan-4-
ila
X1 G-1 chroman-4-ila
502
502
508
492
X1 G-1 tiochroman-4-ila 520
504
. 2,3-dihidro-
X1 G-1 „ 490
benzofuran-3-ila
X1 G-1 (1R)-1-feniletila 480
X1 G-1 (1 R)-1 -feniletila 521
X1 G-1 (1R)-1-feniletila 494Comp.
142
143
144
145(Εχ. 6)
147(Εχ. 6)
149(Εχ. 6)
150(Εχ. 6)
Bl
3-s-butil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metiipirazol-1-ila
2,5-
A W1 X G (*)
CH2
(Ex. 6) diclorofenila
146 2-metóxi-5-(Ex. 6) metilfenila
148 2-metóxi-5-(Ex. 6) bromofenila
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3,5-
dimetilpirazol-1 -Ma
Qb
X1 G-1
CH2 O X1 G-1
2-metoxifenila CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
2-chloro-5-trifluorometil- CH2 O X1 G-1fenila
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
(K)-1-(3,5-dicloro-2-piridinif)etil
(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1f?)-1,2,3,4-
tetrahidro-1-
naftalenila
(1/?)-1,2,3,4-
tetrahidro-1-
naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-
tetrahidro-1-
naftalenila
(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
AP+
(M+1)
CH2 O X1 G-1 (1R)-1-feniletila 508
589
542
504
518
576
582
546
492Comp.
151(Εχ. 8)
152(Εχ. 7)
153
154
(Εχ. 10)
155
156
157
158
159
160
161162
Rl
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
2,5-
W1 X G W
Qb
(Εχ. 9) dimetilfenila
2,5-dimetilfenila3-
trifluorometil-
fenila3-
trifluorometil-fenila
2-metoxifenila3-
trifluorometil-fenila2-metóxi-5-metilfenila3-
trifluorometil-
fenila2-clorofenila2-clorofenila
(1 R)-1,2,3,4-
CH2 O X1 G-2 tetrahidro-1-
naftalenila
CH2 O χ1 G-2
CH2 O χ1 G-2
CH2 O X1 G-2
(1R)-1-fenilpropila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila(1/?)-1-fenilpropila
AP-1
(M+1)
530
518
486
474
NH O Xi G-1 (1/?)-1-feniletila 518
NH O X1 G-1 (1R)-1-feniletila 517
NH O Xi G-2 (1 f?)-1 -feniletila 464
NH O X1 G-2 (1/?)-1-feniletila 502
NH S X1 G-1 (1R)-1-feniletila 509
NH S Xi G-1 (1R)-1-feniletila 533
CH2 O Xi G-1 Benzila 468
CH2 O χ1 G-1 2-feniletila 482comp.163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
ix. 1!
320
Rl
3-triflurometil-
fenila3-metilfenila3-metilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila3-
trifluorometil-fenila3-
trifluorometil-fenila
3-metilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
2,5-dimetilfenila
3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila
W1
G W
Qb
CH2 O X1 G-1 3-piridinilmetila
CH2CH2
CH2CH2
CH2
CH2
CH2CH2
CH2
CH2
CH2CH2CH2
CH2
OO
OO
OOO
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
χΐχΐ
χΐ
χΐ
χΐχΐχΐ
G-1G-1
G-1
G-1
G-1G-1G-1
X1 G-1
3-piridilmetila2-piridilmetila
(1R)-1-ciclohexiletila
Benzila2-piridilmetila
4-piridilmetila
4-piridilmetila3,4-dimetóxi-2-
feniletilaisotiocroman-4-ila1,2,3,4-tetrahidrofenan-tren-1-ila
Ciclohexila
1,1-dimetil-2-(4-fluorofenil)etila3-metilciclohex-1-ila2,3-
dimetilciclohex-1-ila
AP
(M-H)
503
449449
483463
503
503
449536
520
552
454522468
482
CH2 O X1 G-1 (f?)-1-indan-1-ila
533Comp.
179
180
181
182
183
184
185
186
187
El
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -Ma
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
A W1 X G (*)
CH2
Qb
X1 G-1
CH2 O X1 G-1
2-fenilciclohex-1-ila
(1 S)-1,2,3,4-
CH2 O X1 G-1 tetrahidro-1-
naftalenila
AP+
(M+1)
CH2 O X1 G-1 croman-4-ila 548
CH2 O X1 G-1 tiocroman-4-ila 564
560
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteη-5-ila
4,5,6,7-
CH2 O X1 G-1 tetrahidrobenzo[ 552
b]tien-4-ila
4,5,6,7-
CH2 O X1 G-1 benzo[6]furan-4- 536
ila
„ 2,3-dihidro-
CH2 O X1 G-1 534
benzofuran-3-ila
Λ isotiochroman-4-
CH2 O X1 G-1 564
* ila
574
546Comp.
188(Εχ. 23)
189
190
191(h)(Εχ. 26)
192(b)
193 (c)(Εχ. 22)
194
195
Rl
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-
1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-
1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -íla3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
W1
G (*)
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
Qb
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
5-hidróxi-1,2,3,4-X1 G-1 tetrahidro-1-naftalenila
6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 f?,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidróxi-1-naftalenila
4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
írans-2-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
frans-2-acetóxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
AP+(M-H)
546
562
562
562
560
560
562
604Comp.
196
197
198
199
200 (h)
201
202
203
204
Bl
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metiIpirazol-1-ila
3-metil-2-piridila
CH2
CH2
CH-
CH2
W1
G <*)
X1 G-1
X1 G-1
CH2 O X1 G-1
O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
X1 G-1
CH2 O X1 G-11
CH2 O X1 G-23
CH2 O X1 G-1
Qb
5-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenila
6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenila
7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-
naftalenila
4,4-dimetil-
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1S,2/?)-2-hidroxiindan-1-ila
6-chloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 f?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
AP+
(M+1)
576
576
576
574
548
580
530
530
489Comp.
207
208(Εχ. 16)
209(Εχ. 15)
210(Εχ. 14)
211(Εχ. 27)
212
213
Rl
W1
206 h(Εχ. 28)
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -Ha
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-etilpirazol-1-ila3,5-dietilpirazol-1-ila3,5-bis-trifluorometil-pirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trif Iuorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -Ha
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
G (*)
205 2-piridinila CH2 O X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
Qb
(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila(1Κ,4/?)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidróxi-1-naftalenila
írans-2-hidróxi-indan-1-ila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila(1 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
c/s-4-acetóxi-
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilac/s-4-metóxi-
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
AP+
(M+1)
475
562
548
560
520
600
560
604
576Comp.
214
215
R1
6-chloro-2-piridila
4,6-dimetil-2-piridila
CH2
CH2
W1 X G (*)
X1 G-1
X1 G-1
Qb
(1 K)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
APH
(M+1)
509
503
216
217
trif Iuorometil-5-metilpirazol-1 -Ma3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-(Ex. 31) 5-metilpirazol-1-ila
218
219
221
222
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-
220 trifluorometil-(Ex. 30) 5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-(Ex. 21) 5-metilpirazol-1-ila
CH2 O X1 G-20 (1f?)-1-feniletila 505
CH2
CH2
CH2
X1 G-30
CH2 O X3 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X2 G-1
X1 G-1
X1 G-1
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
Metilcarbamato
de 1,2,3,4-
tetrahidro-4-
naftalenol-1-ila(aa)
(1 f?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
5-chloroindan-1-ila
2,2-dimetilindan-1-ila
530
544
619
547
566
560Comp.
223
224
225
226(Εχ. 20)
227
228
229
230
231(Εχ. 18)
Rl
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila
W1 X G (*)
CH2 O X1 G-15
CH2
CH-
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
X2 G-7
X1 G-8
Qb
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
χΐ
G-37(d)
X1 G-1
APH
(M+1)
546
548
531
CH2 O X1 G-1 2-metilindan-1-ila 546
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1- 560naftalenila
trans-2-etil-1,2-
dihidro-1- 572
naftalenila
Λ 3-carbometóxi-
O X1 G-1 590
indan-1-ila
trans-2-metil-1,2-X1 G-1 dihidro-1- 558
naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-X1 G-26 tetrahidro-1- 529naftalenilaComp.
232(Εχ. 32)
233(Εχ. 33)
234 h(Εχ. 24)
235
236(Εχ. 25)
237
238(Εχ. 12)
239 (e)
240
Rl3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-1-ila
3,5-dicloro-pirazol-1-ila
3-
trifluorometil-5-t-
butilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-
isopropilpirazol-1-ila
W1
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
G (*)
X1 G-36
X1 G-27
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
Qb
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1R,2S)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1-naftalenila
3-
hidroximetilindaη-1-ila
2,2-dimetil-
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
1-meti 1-1-feniletila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
AP+ÍM+1>
530
529
560
562
574
534
532
588
574Comp.
241
242 W
243
244
245
246(Εχ. 17)
247
248
249(Εχ. 13)
Rl
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1 -ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-cloropirazol-1-ila
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
W1 X G W
X8 G-1
X8 G-1
CH2 O X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-49
X1 G-1
X1 G-1
X1 G-1
Qb
(1K)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
1(2-metilfenil)etila
Metil ester deácido (GS)-O-fenilacético
Acido (GS)-D-fenilacético
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(DS)-D-fenilacetamida
Benzila
(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
AP·1
(M+1)
561
597
534
564
550
532
549
506
566Comp.
250
251
252
253
254 (9)
255
256
257
Rl
3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-
trifluorometil-
5-metilpirazol-
1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila3-cloro-5-metilpirazol-1-ila
W1 X G (*)
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O X1 G-1
CH2 O Χ"! G-1
Qb
1-(2-fluorofeniljetila
1(2-chlorofenil)etila
1(2-bromofenil)etila
1-(4-chlorofenil)-2,2,2-trifluoroetila
perhidronaftalen-1-ila
CH2 O X1 G-55
1-(2-metoxifenil)etila
(1/?)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
APh
(M-H)
538
554
598
608
552
550
531
51210
Comp.
258
259
Rl
3-bromo-5-metilpirazol-1-ila3-
trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
Obs.:
W1
CH2
G (*)
X1 G-1
CH2
X1 G-1
Qb
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenila
2-feniletila
AP+
(M+1)
556
520
(*)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)(aa)
R3a é H a menos que indicado em contrário.
em que R3a é 5-CI.
mistura de eis e trans.
mistura de eis e trans.
R3a é CH3.
contém 40% de isômero 3-t-butil-5-trif!uorometil-pirazol-1-ila.sal de HCI.
mistura de eis e trans.
mistura racêmica com seu enantiômero.
meios de metilearbamato de 1,2,3,4-tetraidro-4-naftalenol-1-ila
Tabela Índice B
-N
Rj
/--
X
-N1
W1Comp. El X W1 Q AP+ (M+1)260 2-clorofenila χ1 O (1 S)-1 -feniletilamino 468261 2-clorofenila χΊ O (1R)-1 -feniletilamíno 468262 2-clorofenila X1 O benzilamino 454263 2-clorofenila χ1 O 1-metil-1- feniletilamino 482264 2-clorofenila χ1 O 2-feniletilamino 468265 2-clorofenila X1 O 2-indanilamino 480266 2-clorofenila χ1 O 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilamino 494267 2-clorofenila χ1 O 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolino 481268 2-clorofenila χ1 O 4-metilpiperidino 446269 2-clorofenila χ1 O 2-(3- piridinil)pirrolidino 495270 3- trifluorometilfe- nila χ1 O (1R)-1-(4- bromofenil)etilamino 580271 3-bromofenila χ1 O (1R)-1-(4- fluorofenil)etilamino 530272 3-bromofenila χ1 O (1R)-1- ciclohexiletilamino 518273 3-bromofenila χ1 O (1R)-1-(4- nitrofenil)etilamino 557274 3-bromofenila X1 O (1R)-1-(4- metilfenil)etilamino (1f?)-1-(2- 526275 3-bromofenila χ1 O trifluorometilfenil)etila mino 580276 3-bromofenila χ1 O (1R)-1-(2- fluorofenil)etilamino (1R)-1-(3- 530277 3-bromofenila χ1 O trifluorometilfeni IJetiIa mino 580278 3-bromofenila χ1 O (1R)-1- fenilpropilamino 526279 3-bromofenila χΊ O (1R)-1-(4- metoxifenil)eti lamino 542AP+
Comp. Rl X w! Q
(M+1)
280 3-bromofenila χΐ O (1R)-1-(4- 546 clorofenil)etilamino A (1R)-1-(3- 281 3-bromofenila X1 O 542 metoxifenil)eti lamino 282 3-bromofenila χ1 O □-cianobenzilamino 523283 2,5-dimetilfenila χ1 O (1R)-1-feniletilamino 463 A (1f?)-/V-allil-1- 284 2,5-dimetilfenila X1 O 502 feniletilamino χ1 (1R)-/V-isopropil-1- 285 2,5-dimetilfenila O 504 feniletilamino χ1 (1R)-A/-etil-1- 286 2,5-dimetilfenila O 490 feniletilamino χ1 (1f?)-/V-propil-1- 287 2,5-dimetilfenila O 504 feniletilamino χ-ι 2-(3,4- 288 2,5-dimetilfenila O 522 dimetoxifenil)etilamino 3-trifluorometil- (1 R)-/V-metil-1,2,3,4- 289 χΊ 5-metilpirazol-1- S tetrahidro-1- 562(Ex.29) naftalenilamino ila 3-trifluorometil- 290 5-metilpirazol-1- χ1 O 2-(4- 566 clorofenil)pirrolidino ila 3-trifluorometil- 7(1 H)-oxo-2,3,8,8a- 291 5-metilpirazol-1- χ1 O tetrahidrociclopent[/)]i 558 ila soquinolino 3-trifluorometil- (1 f?)-A/-metil-1,2,3,4- 292 (') 5-metilpirazol-1- χ2 O tetrahidro-1- 575 ila naftalenilamino 3-trifluorometil- (1R)-/V-metil-1,2,3,4- 293 (J) 5-metilpirazol-1- χ2 O tetrahidro-1- 561 ila naftalenilaminoComp. Rl X W1
3-trifluorometil-
294 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
295 5-metilpirazol-1- X1 O
ila
3-trifluorometil-
296 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
297 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
298 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
299 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
300 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
301 5-metilpirazol-1-
ila
3-trifluorometil-
302 5-metilpirazol-1- X1 O
ila
3-trifluorometil-
303 5-metilpirazol-1- X1 O
ila
3-trifluorometil-
304 5-metilpirazol-1- X1 O
ila
3-trifluorometil-
305 5-metilpirazol-1- X1 O
ila
AP+
(M+1)
1,2,3,4-tetrahidro-1-X1 O 532
naftalenilamino
2,3-dihidro-1 H-isoindolo
X1 O (1R)-1-feniletilamino
(1R)-W-etil-1-feniletilamino
(1R)-A/-propil-1-feniletilamino
(1R)-/V-allil-1-feniletilamino
(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
504
1.2,3,4-
χ1 O 518
tetrahidroisoquinolino
6,7-dimetóxi-1,2,3,4-χ1 O 578
tetrahidroisoquinolino
1-metil-2,3-dihidro-χ1 O 518
1H-isoindolo
X1 O perhidroisoquinolino 524
χΊ O perhidroquinolino 524
506
534
548
546
532Comp.
Rl
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazo!-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
315 (k) 3-trifluorometil-5-metilpirazol-1-ila
3-trifluorometil-316(0 5-metilpirazol-1- X1ila
306
307
308
309
310
311
312
313
314
(Ex.31)
W1
X1 O
X1 O
X1 O
O
X1 O
X1 O
Q
(1 R)-/V-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino
piperidino
4-metilpiperidino
χΐ O 4,4-dimetilpiperidino
1,2,3,6-tetrahidropiridino
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridino
3-metilpiperidino
X1 O 3,3-dimetilpiperidino
X1 O 2-feniletilamino
(1R)-/V-metil-1,2,3,4-O tetrahidro-1-
naftalenilamino(1R)-A/-metil-1,2,3,4-O tetrahidro-1-
naftalenilamino
AP·»·(M+1)
560470484498468544484498506544572
Obs.:
(0 Possui substituição 2,6-dimetila sobre os átomos de
carbono adjacentes ao átomo de nitrogênio unido a C(=W1) do anel depiperazina que compreende X.j) Possui substituição 2-metila sobre um dos átomos decarbono adjacentes ao átomo de nitrogênio unido a C(=W1) do anel depiperazina que compreende X.
(k) Anel que compreende X contém uma união dupla carbono-carbono e, portanto, é anel 1,2,3,4-tetraidropiridina.
(l) Possui ponte de etileno entre as posições 2 e 6 (sobreátomos de carbono adjacentes ao átomo de nitrogênio) do anel de piperidinaque compreende X (para formar sistema de anéis 8-azabiciclo[3.2.1]octano).
Exemplos Biológicos da Invenção
Protocolo geral de preparação de suspensões de teste para os Testes A a E:Os compostos de teste foram dissolvidos em primeiro lugar emacetona em quantidade igual a 3% do volume final e suspensos em seguida naconcentração desejada (em ppm) em acetona e água purificada (mistura 50/50em volume) que contém 250 ppm do tensoativo Trem® 014 (ésteres de álcoolpoli-hídrico). As suspensões de teste resultantes foram utilizadas em seguidaem testes Α-E. Pulverização de suspensão de teste de 200 ppm até o ponto deexaustão das plantas de teste foi o equivalente a taxa de 500 g/ha.
Teste A
A suspensão de teste foi pulverizada até o ponto de exaustãosobre mudas de pepino. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas comsuspensão de esporos de Pseudoperonospora cubensis (o agente causador demíldeo felpudo do pepino), incubadas em atmosfera saturada a 20 0C por 24horas e movidas em seguida para câmara de crescimento a 20 0C por seisdias, após o quê foram realizadas avaliações de doenças.
Teste B
Mudas de grupos foram inoculadas com suspensão de esporos dePlasmopara viticola (o agente causador do míldeo felpudo da uva) e incubadasem atmosfera saturada a 20 0C por 24 horas. Após curto período de secagem,a suspensão de teste foi pulverizada até o ponto de exaustão sobre as mudasde uva e movidas em seguida para câmara de crescimento a 20 0C por cincodias, após o quê as unidades de teste foram colocadas de volta em atmosferasaturada a 20 0C por 24 horas. Mediante remoção, foram realizadas avaliaçõesde doenças.
Teste C
A suspensão de teste foi pulverizada até o ponto de exaustãosobre mudas de tomate. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas comsuspensão de esporos de Phytophthora infestans (o agente causador deferrugem posterior do tomate), incubadas em atmosfera saturada a 20 0C por24 horas e movidas em seguida para câmara de crescimento a 20 0C por cincodias, após o quê foram realizadas avaliações de doenças.
Teste D
Mudas de tomate foram inoculadas com suspensão de esporos dePhytophthora infestans (o agente causador da ferrugem posterior do tomate) eincubadas em atmosfera saturada a 20 0C por 17 horas. Após curto período desecagem, a suspensão de teste foi pulverizada até o ponto de exaustão sobreas mudas de tomate e movida em seguida para câmara de crescimento a 20 0Cpor quatro dias, após o quê foram realizadas as avaliações de doenças.
Teste E
A suspensão de teste foi pulverizada até o ponto de exaustãosobre mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com poeirade esporos de Erysiphe graminis f. sp. tritici (o agente causador de míldeo dopó de trigo) e incubadas em câmara de crescimento a 20 0C por sete dias, apóso quê foram realizadas avaliações de doenças.
Além dos testes Α-E, os compostos foram também pulverizadossobre plantas de tomate inoculadas com Botrytis cinerea 24 horas após otratamento e dois conjuntos separados de plantas de trigo inoculadas comPuccinia recôndita ou Septoria nodorum 24 horas após o tratamento. Oscompostos testados não foram eficazes contra estes patógenos sob a condiçãodestes testes.
Protocolo geral de preparação de suspensões de teste para o Teste F:
Os compostos de teste foram dissolvidos em primeiro lugar emsulfóxido de dimetila (DMSO) em quantidade igual a 4% do volume final esuspensos em seguida na concentração desejada (em ppm) em acetona eágua purificada (mistura 30/70 em volume). As suspensões de teste resultantesforam utilizadas em seguida no Teste F. Pulverização de suspensão de testede 250 ppm sobre as plantas de teste foi o equivalente a taxa de 250 g/ha.
Teste F
A suspensão de teste foi pulverizada sobre mudas de pepino. Nodia seguinte, as mudas foram inoculadas com suspensão de esporos dePseudoperonospora cubensis (o agente causador de míldeo felpudo dopepino), incubadas em atmosfera saturada a 20 0C por 24 horas e movidas emseguida para câmara de crescimento a 20 0C por seis dias, após o quê foramrealizadas avaliações de doenças.
Resultados para os Testes AaF são fornecidos na Tabela A. Natabela, avaliação de 100 indica 100% de controle da doença e avaliação de 0indica ausência de controle de doença (com relação aos controles). Traço (-)indica ausência de substituintes.
<table>table see original document page 338</column></row><table>Comp. n° Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
6 0 28 0 41
7 0 0 0 - 0 -
8 99 31 29 - 0 93
9 82 28 0 0
10 0 20 0 0 95
11 0 31 91 - 0 97
12 0 6 0 0
13 0 0 0 - 0 -
14 0 6 0 - 0 -
15 100 76 98 - 0 99
16 100 95 100 - 0 99
17 0 4 0 79
18 100 80 100 - 0 96
19 100 99 100 0 -
20 100 0 93 - 0 99
21 100 99 99 - 21 100
22 93 20 31 21
23 90 6 29 86
24 100 100 100 - 21
25 97 61 62 - 0 -
26 97 17 90 - 0 -
27 100 8 99 - 0 92
28 99 5 31 - 0 -
29 100 33 98 - 0 47
30 0 0 0 0
31 0 0 0 - 0 -
32 87 0 95 - 0 93Comp. n° Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
33 96 51 91 29
34 85 48 31 - 0 -
35 88 66 93 - 0 97
36 100 99 100 - 91 95
37 85 23 80 87
38 0 45 0 - 55 43
39 100 100 100 - 85 100
40 98 76 60 - 0 -
41 100 94 100 - 0 82
42 99 31 100 - 21
43 100 83 100 - 21
44 97 57 98 - 21 0
45 95 70 98 - 0 -46* 0 0 0 0 -
47 100 100 100 - 96 100
48 0 6 29 - 49 39
49 97 83 67 85
50 - 55 100 99 0 100
51 - 20 100 96 0 100
52 - 20 100 74 0 96
53 - 20 100 89 0
54 - 11 100 69 0 50
55 - 7 100 92 0 47
56 - 31 93 0 0 -
57 - 100 100 94 50 99
58 - 100 100 94 0 100
59 - 84 98 63 21 93Comp. η" Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
60 - 95 93 42 67 47
61 - 2 69 0 0 -
62 - 92 92 24 29 43
63 - 100 100 93 0 99
64 - 100 100 95 92 93
65 - 92 100 100 0 100
66 - 2 54 42 0 -
67 - 10 68 0 0 99
68 - 47 100 16 0 95
69 - 88 100 0 29 100
70 - 100 100 100 0
71 - 34 74 0 0 -
72 - 1 91 66 0 -
73 - 2 75 9 0 -
74 - 27 99 92 0 -
75 - 16 100 72 0 0
76 - 0 79 0 0 -
77 - 100 100 100 88 50
78 - 100 78 46 0 -
79 - 82 77 0 0 -
80 - 99 100 70 29 49
81 - 100 100 100 0 50
82 - 100 97 53 55 93
83 - 14 31 0 0 -
84 - 41 44 0 0 -
85 - 99 99 9 32
86 - 99 99 100 0 86Comp. n° Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
87 - 79 88 8 0 100
88 - 43 33 0 0 -
89 - 100 99 99 43 93
90 - 17 26 9 0 -
91 - 16 99 79 0 -
92 - 83 100 100 0 100
93 - 9 26 0 0 -
94 - 0 100 100 0 93
95 - 0 100 83 0 97
96 - 98 100 49 0
97 - 53 86 0 0
98 - 0 84 0 0 -
99 - 97 100 99 0
100 - 94 100 99 0
101 - 0 70 8 0 -
102 100 99 - o -
103 - 100 71 79
104 - 100 87 - o -
105 - 96 100 - O-
106 O 24 - O -
107 - 99 100 O-
108 - 99 100 - O-
109 - 99 99 94
110 - 100 100 - 50
111 - 96 99 37 98
112 - 93 100 99 95
113 - O 97 31 O -Comp. η" Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
114 - 99 100 99 0
115 - 100 100 99 0
116 - 100 49 87 0 -
117 - 100 100 100 0
118 - 99 100 99 0
119 - 95 99 33 89 100
120 - 7 51 100 0 -
121 - 0 47 0 0 -
122 - 28 53 96 17
123 - 13 100 47 7
124 - 100 100 0 71 90
125 - 100 100 99 94 100
126 - - ...
127 - 0 92 0 0 -
128 - 0 0 0 0 -
129 - 0 50 57 0 -
130 - 99 54 100 0
131 - 77 55 62 0 -
132 - 100 100 100 0 100
133 - 77 53 79 0 -
134 - 97 51 100 0
135 - 16 51 47 0 -
136 - 77 100 80 0
137 - 100 51 93 0 -
138 - 91 100 37 44
139 - 0 0 0 0-
140 - 0 0 0 0 -Comp. η" Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
141 0 0 0 0 -
142 0 0 0 87 -
143 - 69 100 99 0 50
144 - 100 100 100 0 99
145 - 96 100 100 0 93
146 - 100 100 100 0 99
147 - 98 100 100 0 100
148 - 98 100 100 0 92
149 - 100 100 100 0 100
150 - 83 100 100 0 100151* - 99 100 99 0
152* - 99 100 99 0
153* - 99 100 98 0
154* - 99 100 68 0
155 100 41 31 - 0 -
156 100 62 21 100
157 - 63 100 91 0
158 - 9 95 0 0 90
159 - 95 99 91 73 93
160 - 47 40 0 0 50
161 0 14 15 42
162 0 14 15 42 43
163 - 24 55 0 0 -
164 1 60 0 0 -
165 - 11 14 0 0 -
166 - 34 68 16 0
167 - 27 97 0 0 99Comp. n° Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
168 15 8 0 0 -
169 8 68 0 0 -
170 - 7 29 0 0 -171-0 24 0 -
172 - 43 100 100 0 99
173 - 0 0 0 0 95
174 - 68 100 63 0 90
175 - 93 95 0 0 43
176 - 15 95 24 0 49
177 - 86 100 79 0 43
178 - 100 100 99 0179" - 96 100 87 0180** - 47 100 92 0181** - 73 100 98 0182* - 99 100 98 0
183** - 0 40 16 0 -
184** - 77 99 76 0 -
185** - 99 100 98 0
186** - 0 97 58 0 -
187 - 98 100 99 0 93
188** - 99 100 99 84 99
189 - 93 100 99 0
190 - 8 100 99 0 93
191 - 79 100 99 0
192 - 97 100 99 0
193 - 100 100 99 0
194* - 0 98 74 0 -Comp. n° Teste A Teste B
195 - 47
196* - 97
197* - 98
198* - 99
199* - 99
200* - 39
201* - 98
202 - 97
203 - 94
204 - 16
205 - 0206* - 99
207 - 36
208 - 100
209 - 98
210 - 100211* - 99212* - 97213* - 99
214 - 98
215 - 0
216 - 72
217 - 52218* - 91219 - 69220* - 95221** - 77
Teste C Teste D Teste E Teste F
99 88 0 -
100 99 0100 99 0100 99 0100 99 0
98 98 0 -100 99 0
100 99 0
100 99 0
99 98 0 -75 17 0
100 99 0
99 99 0 -
100 99 0100 99 0100 99 0100 99 0100 99 0100 99 0
99 99 0 -
100 99 0
95 16 0 -
99 40 0 -
100 99 0
99 99 0 -
100 98 099 98 0Comp. η" Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
222* - 100 100 99 0
223* - 99 100 99 0
224* - 93 100 99 0
225 - 83 100 99 0
226* - 100 100 99 0
227 - 44 63 0 0 -
228 - 88 100 99 0
229 - 97 100 90 0
230 - 87 100 94 0
231 - 100 100 99 0
232 - 100 100 99 0233* - 99 100 99 0234* - 100 100 99 0235 - 94 100 99 0236* - 100 100 99 0237 - 81 99 99 62
238** - 100 100 99 0
239* - 63 57 0 0 -
240** - 99 100 99 0
241 - 17 99 68 47
242 - 16 100 73 0
243* - 91 86 82 0 -
244 - 100 99 93 0 -
245 - 0 47 0 0 -
246 - 16 100 96 0
247 - 0 90 17 0 -
248 - 88 100 80 53Comp. η" Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
249* - 100 100 99 0
250** - 97 97 71 0 -
251** - 100 100 97 0
252** - 99 99 85 19
253* - 96 90 67 0 -
254 - 95 99 99 0 -
255** 25 9 0 0
256* - 99 100 86
257** - 99 100 99
258** - 100 100 99
259 - - -
260 - 14 0 - 0 -
261 93 0 31 21
262 94 6 52 - 0
263 92 0 15 - 0 0
264 96 20 0 - 68 93
265 0 34 0 47
266 100 6 57 - 42 86
267 95 6 21 - 0
268 0 6 36 - 0 -
269 0 40 0 - 0 -
270 0 0 0 0
271 7 67 0 0 -
272 - 14 50 0 0 -
273 44 o 0 0-
274 - 29 37 0 0
275 - 30 9 0 0 0Comp. n° Teste A Teste B Teste C Teste D Teste E Teste F
276 30 17 0 0
277 - 15 9 0 0-
278 - 0 33 0 0 93
279 - 0 0 0 0 0
280 - 0 24 0 0 -
281 - 15 0 0 0 -
282 55 8 0 0 39
283 - 48 84 0 0 99
284 - 10 21 0 0-
285 - 10 25 0 0 -
286 - 39 23 0 52 -
287 0 50 0 0 -
288 - 73 76 0 95289* - 100 100 99 65
290 - 0 90 26 0 -
291 - 95 100 99 0
292 - 71 100 93 0
293 - 100 100 99 0
294 - 99 100 96 0
295 - 39 95 39 0 -
296 - 82 100 93 0
297 - 39 63 33 0 -298** 57 80 0 0
299 - 83 99 96 0 -
300 - 62 97 58 0 -
301 - 99 99 80
302 - 86 95 26 - -Comp. n° Teste A Teste B Teste C Teste D303 - 45 95 26304 - 72 57 26305 - 100 100 99306 - 96 100 83307 - 79 100 26308 - 98 100 93309 - 96 100 83310 - 47 73 9311 - 31 83 0312 - 91 100 80313 - 98 99 92314 - 98 100 99315** - 72 100 88316 - 97 100 97* indica compostos testados a 40 ppm
indica compostos testados a 10 ppm

Claims (35)

Reivindicações
1. COMPOSTO, selecionado a partir da Fórmula 1, seu N-óxido ou sal apropriado para uso agrícola:<formula>formula see original document page 351</formula>em que:R1 é fenila opcionalmente substituído ou anelheteroaromático com cinco ou seis membros;A é CH2 ou NH;W1 é O ou S;X é radical selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 351</formula>em que a união de X que é identificado com "t" é conectada aoátomo de carbono identificado com "q" da Fórmula 1, a união que é identificadacom "u" é conectada ao átomo de carbono identificado com "r" da Fórmula 1 ea união que é identificada com "v" é conectada a G;cada R2 é independentemente alquila C1-C4l alquenila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, ciano ou hidróxi;η é O1 1 ou 2; oudois R2 são tomados em conjunto como alquileno Ci-C3 oualquenileno C2-C3 para formar sistema de anéis bicíclicos em ponte; oudois R2 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentesunidos por união dupla são tomados em conjunto como -CH=CH-CH=CH-opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir dealquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi CrC4l haloalcóxi Ci-C4l halogênio,hidróxi, amino, ciano e nitro;G é anel heteroaromático com cinco membrosopcionalmente substituído ou anel heterocíclico saturado ou parcialmentesaturado com cinco membros;W2 é O ou S;Q é -NQaQb;Qa é H, alquila C1-C3l alquenila C2-C3l alquinila C2-C3lcicloalquilalquila C4-C10l alquilcicloalquila C4-Ci0l alquilcicloalquilalquila C5-C10lhaloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3l ciano, hidróxi, alcóxi C1-C3l alcoxialquilaC2-C3l hidroxialquila C1-C3, alquilcarbonila C2-C3, alcoxicarbonila C2-C3,alquilaminocarbonila C2-C3 ou dialquilaminocarbonila C3-C5;Qb é sistema de anéis bicíclicos saturados ou parcialmentesaturados com oito a onze membros opcionalmente substituído ou sistema deanéis tricíclicos parcialmente saturados com dez a quinze membrosopcionalmente substituído, em que cada sistema de anéis contémopcionalmente de um a três heteroátomos selecionados a partir de até 1 O1 até 1S e até 3 N e que inclui opcionalmente de um a três membros de anéisselecionados a partir do grupo que consiste de C(=0), C(=S), S(O) ou S(O)2; ou- Qb é CR5R6R15; ouQa e Qb são tomados em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual são unidos para formar anel heterocíclico saturado ouparcialmente saturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído;R5 é H1 alquila Ci-C6, alquenila C2-C6l alquinila C2-C6lcicloalquila C3-C6l cicloalquilalquila C4-Ci0l alquilcicloalquiia C4-Ci0lalquilcicloalquilalquila C5-Ci0l haloalquila Ci-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C61 halocicloalquila C3-C6l ciano, nitro, alcoxialquila C2-C4lhidroxialquila Ci-C4l alquilcarbonila C2-C4, alcoxicarbonila C2-C61alquilaminocarbonila C2-C61 dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;R6 é fenila opcionalmente substituído, benzila, naftalenila,cicloalquila C3-C61 cicloalquenila C3-C6 ou anel heteroaromático com cinco ouseis membros; e- R15 é H, alquila Ci-C4, alquenila C2-C4l alquinila C2-C4lcicloalquila C3-C4l cicloalquilalquila C4-Ci0, alquilcicloalquiia C4-Ci0lalquilcicloalquilalquila C5-C10l haloalquila C1-C4l haloalquenila C2-C4,haloalquinila C2-C4l halocicloalquila C3-C4 ou alcoxialquila C2-C4; ouQa e R5 são tomados em conjunto com os átomos que osconectam para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 2 N; ouQa e R6 são tomados em conjunto com os átomos que osconectam para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 2 N; ouR5 e R15 são tomados em conjunto com o átomo decarbono ao qual são unidos para formar anel com cinco a sete membrosopcionalmente substituído que contém como membros de anéis dois a seteátomos de carbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionadosa partir de até 1 O, até 1 S e até 1 N; ouR5 e R6 são tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são unidos para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 1 N;desde que:(a) o composto da Fórmula 1 seja diferente de 2-[1-[(2-clorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/V-[(1R)-1-feniletil]-4-tiazolocarboxamida;(b) quando X for X21 X31 X41 X6 ou X81 G não seja ligado a X pormeio de heteroátomo do anel G; e(c) R1 seja diferente de 4-fluorofenila.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que:R1 é fenila ou anel heteroaromático com cinco ou seismembros, opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionadosindependentemente a partir de R4;cada R4 é independentemente alquila CrC6l alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-Ci0, alquilcicloalquilaC4-Ci0l alquilcicloalquilalquila C5-C10, haloalquila C1-C6l haloalquenila C2-C6lhaloalquinila C2-C6l halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4l alquilsulfinila C1-C4lalquilsulfonila C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8lcicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4, hidroxialquila C1-C4l alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C6l alquilcarbonilóxi C2-C6l alquilcarboniltio C2-C6lalquilaminocarbonila C2-C6l dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;G é anel heteroaromático com cinco membros ou anelheterocíclico saturado ou parcialmente saturado com cinco membros, em quecada anel é opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionadosa partir de R3 sobre membros de anéis de carbono e selecionado a partir de R11sobre membros de anéis de nitrogênio;cada R3 é independentemente alquila C1-Ca, haloalquila Ci-C3 ou halogênio;R11 é alquila Ci-C3;Q é radical selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 355</formula><formula>formula see original document page 356</formula><formula>formula see original document page 357</formula><formula>formula see original document page 358</formula>em que o átomo de carbono identificado com o asterisco (*)contém estereocentro e, para Q-2 a Q-76, cada R8 é ligado independentementeaos átomos de carbono do anel carbocíclico não aromático ou anelheterocíclico do grupo Q e cada R9 é ligado independentemente aos átomos decarbono de fenila ou anel heteroaromático do grupo Q;cada R8 é independentemente H1 alquila C1-C4, alquenilaC2-C4l alquinila C3-C4l cicloalquila C3-C6l haloalquila CrC4l haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi Ci-C4l alquiltio C1-C4l alquilsulfinila C1-C4lalquilsulfonila C1-C4l haloalquiltio C1-C4l haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila C1-C4l alquilamino C1-C4l dialquilamino C2-C4,cicloalquilamino C3-C6l alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila C1-C4l alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C4l alquilcarbonilóxi C2-C4l alquilcarboniltio C2-C4lalquilaminocarbonila C2-C4, alquilaminocarbonilóxi C2-C4ldialquilaminocarbonila C3-C6 ou trialquilsilila C3-C6;cada R9 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C61 alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C61 haloalquila C1-C61 haloalquenila C2-C61haloalquinila C2-C61 halocicloalquila C3-C61 halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4,alquilsulfonila C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino Ci-C4, dialquilamino C2-C8lcicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4, hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C61 alquilcarbonilóxi C2-C6, alquilcarboniltio C2-C61alquilaminocarbonila C3-C8l dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;Rl^HouaIquiIaC1-C3;m é O1 1 ou 2;j é O1 1 ou 2;cada R16 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C61 alquinila C2-C61 cicloalquila C3-C61 cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquilaC4-C10l alquilcicloalquilalquila C5-C10l haloalquila C1-C61 haloalquenila C2-C61haloalquinila C2-C61 halocicloalquila C3-C61 halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4l alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4,alquilsulfonila Cl-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila Ci-C4lhaloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8,cicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4, hidroxialquila C1-C4l alquilcarbonilaC2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilcarbonilóxi C2-C6l alquilcarboniltio C2-C6,alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;ou anel fenila ou benzila, opcionalmente substituído com até três substituintesselecionados a partir de R13; ou- dois R16 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentessão tomados em conjunto como -(CH2)3- ou -(CH2)4- opcionalmentesubstituídos com um a três substituintes selecionados a partir de alquila CrC4lhaloalquila C1-C4, alcóxi Ci-C4l haloalcóxi Ci-C4, halogênio, hidróxi, amino,ciano e nitro;- R16a é H1 alquila C1-C61 alquenila C3-C61 alquinila C3-C61cicloalquila C3-C61 cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquila C4-C10lalquilcicloalquilalquila C5-C10l haloalquila C1-C61 haloalquenila C3-C6,haloalquinila C3-C61 halocicloalquila C3-C61 alcóxi C1-C4l haloalcóxi C1-C4lalquilsulfonila C1-C4l haloalquilsulfonila C1-C4l amino, alquilamino C1-C4ldialquilamino C2-C8l cicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4l hidroxialquilaC1-C4l alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C61 alquilaminocarbonila C2-C6ou dialquilaminocarbonila C3-C6; ou anel fenila ou benzila, opcionalmentesubstituído com até três substituintes selecionados a partir de R13;cada R13 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C61 alquinila C2-C61 cicloalquila C3-C61 cicloalquilalquila C4-C10l alquilcicloalquilaC4-C10l alquilcicloalquilalquila C5-Ci0l haloalquila C1-C61 haloalquenila C2-C61haloalquinila C2-C61 halocicloalquila C3-C6l halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinila C1-C4lalquilsulfonila Cl-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinila C1-C4,haloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4l dialquilamino C2-C8,cicloalquilamino C3-C61 alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila C1-C4l alquilcarbonilaC2-C4l alcoxicarbonila C2-C61 alquilcarbonilóxi C2-C61 alquilcarboniltio C2-C6,alquilaminocarbonila C2-C61 dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;R6 é fenila, benzila, naftalenila, cicloalquila C3-C6,cicloalquenila C3-C6 ou anel heteroaromático com cinco ou seis membros, cadaqual opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados apartir de R7 sobre membros de anéis de carbono e R12 sobre membros deanéis de nitrogênio;cada R7 é independentemente alquila C1-C61 alquenila C2-C61 alquinila C2-C6l cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C10l alquilcicloalquilaC4-C10l alquilcicloalquilalquila C5-C10, haloalquila C1-C61 haloalquenila C2-C61haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4l haloalcóxi C1-C4l alquiltio C1-C4l alquilsulfinila C1-C4,alquilsulfonila C1-C4l haloalquiltio C1-C61 haloalquilsulfinila C1-C4, haloalquilsulfonilaC-I-C4, alquilamino C1-C4l dialquilamino C2-C8l cicloalquilamino C3-C61 alcoxialquilaC2-C4l hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C6,alquilcarbonilóxi C2-C61 alquilcarboniltio C2-C6, alquilaminocarbonila C2-C61dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6; eR12 é H ou alquila C1-C3.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, em que:R1 é um dentre U-1 a U-50;ké 0,1 ou 2;G é um dentre G-1 a G-55;R3a é H, alquila C1-C3, haloalquila Ci-C3 ou halogênio;Rl1^HouaIquiIaC1-C3;R6 é um dentre H-1 a H-46; eρ é 0, 1 ou 2;desde que, quando U for U-4, U-11 até U-15, U-24 até U-26, U-31e U-35 e radical R4 for ligado a átomo de nitrogênio do anel, o mencionadoradical R4 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C61 cicloalquila C3-C6,haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6, haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6 ou alcoxialquila C2-C4.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, em que:cada R2 é independentemente alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi Ci-C2, halogênio, ciano ou hidróxi;cada R4 é independentemente alquila C1-C3l alquenila C2-C3l alquinila C2-C3l ciclopropila, haloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3,haloalquinila C2-C3l halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ouhaloalcóxi C1-C2;X é radical selecionado a partir de X11 X2 e X3;Qa é H ou CH3;R5 é alquila C1-C4l alquenila C2-C4l alquinila C2-C4lcicloalquila C3-C4l haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4l haloalquinila C2-C4,halocicloalquila C3-C4, ciano ou alcoxialquila C2-C4;cada R7 é independentemente alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3l ciclopropila, haloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3lhaloalquinila C2-C3, halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ouhaloalcóxi C1-C2;cada R8 é independentemente H, alquila C1-C4, alquenilaC2-C4l alquinila C3-C4, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4 ou alcoxicarbonilóxi C2-C4;cada R9 é independentemente alquila C1-C3l ciclopropila,haloalquila C1-C3l haloalquila, halociclopropila, halogênio, hidróxi,alquilcarbonilóxi C2-C3l alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2;R10 é H ou metila;cada R16 é independentemente alquila C1-C3l alquenila C2-C3l alquinila C2-C3, ciclopropila, haloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3lhaloalquinila C2-C3l halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi C1-C2 ouhaloalcóxi C1-C2; ou anel de fenila ou benzila, opcionalmente substituído comaté três substituintes selecionados a partir de R13;R16a é H, alquila C1-C3, alila, propargila, ciclopropila ouhaloalquila Ci-C3; ou anel fenila ou benzila, opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados a partir de R13;cada R13 é independentemente alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3, ciclopropila, haloalquila CrC3l haloalquenila C2-C3,haloalquinila C2-C3l halociclopropila, halogênio, ciano, nitro, alcóxi CrC2 ouhaloalcóxi C1-C2; e- R15 é H ou CH3.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, em que:R1 é um dentre U-1 a U-3, U-13, U-20, U-22, U-23, U-37 aU-39 e U-50; ecada R4 é independentemente halogênio, alquila CrC3,haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, em que:G é G-1, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G--27, G-36, G-37, G-38, G-49 ou G-50;R3a é H1 CH3l Cl ou Br; e- R11 é H ou CH3.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, em que Gnão é substituído.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, em que:Q é Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-8, Q-9, Q-10, Q-12, Q-14, Q-22,Q-23, Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 ou Q-84;R5 é alquila C1-C4l alquenila C2-C4l alquinila C2-C4,cicloalquila C3-C4l haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4, haloalquinila C2-C4,halocicloalquila C3-C4, ciano ou alcoxialquila C2-C4;R6 é H-1, H-20, H-32, H-45 ou H-46;cada R7 é independentemente halogênio, alquila Ci-C3lhaloalquila C1-C3, alcóxi Ci-C2 ou haloalcóxi C1-C2;cada R8 é independentemente alquila C1-C2l haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2l haloalcóxi C1-C2, alquilcarbonilóxi C2-C4 ou hidróxi; ecada R9 é independentemente halogênio, hidróxi, OCH3 ouCH3.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, em que:Q é Q-1, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 ou Q-62;- Qa é CH3;R5 é alquila C1-C4l haloalquila C1-C4l alquenila C2-C4lhaloalquenila C2-C4 ou ciano;R6 é H-1 ou H-45;R12 é H ou CH3;- cada R7 é independentemente F1 Cl1 Br, OCH3 ou metila;R8 é CH3, OCH3 ou hidróxi;R10 é H ou CH3; eR15 éH.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, em que:- W1 e W2 são independentemente O;Qa é CH3;R3a é H;m, j, η e ρ são todos independentemente O ou 1;cada R7 é independentemente F, Cl, Br, OCH3 ou metila;- cada R8 é independentemente alquila C1-C2l alcóxi C1-C2ou hidróxi; ecada R9 é independentemente F1 Cl, Br, hidróxi, OCH3 ouCH3.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 101 em que:R1 é U-1 ou U-50;cada R4 é independentemente halogênio, alquila C1-C3,haloalquila C1-C3 ou alcóxi C1-C2;k é 1 ou 2;G é G-1, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 ou G-38;Q é Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 ou Q-41;R5 é alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou ciano; eR6 é H-45;desde que, quando k for 1, R4 seja conectado à posição 3 ou 5 deU-1 e à posição 2 ou 3 de U-50; e, quando k for 2, R4 independentementeselecionado seja conectado a cada uma das posições 3 e 5 de U-1 e a cadauma das posições 2 e 5 de U-50.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X1; eG é G-1.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X1; eG é G-2.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X1; eG é G-15.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X1; eG é G-26.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X1; eG é G-36.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X2; eGéG-1.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, em que:X é X2; eG é G-2.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,selecionado a partir do grupo que consiste de:-2-[1 -[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1 R)--1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;-2-[1-[(2,5-diclorofenil)acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-/\/-[(1R)--1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;N-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]--4-piperidinil]-/V-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;A/-[(1/:?)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-/\/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxamida;A/-methyl-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-A/-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarbotioamida;A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]--4-piperidinil]-A/-[(1R4S)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero;A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]--4-piperidinil]-/V-(1,2,3,4-tetraidro-2-metil-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida;A/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifIuorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]--4-piperidinil]-A/-[(1R,4f?)-1,2,3,4-tetraidro-4-hidróxi-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida e seu enantiômero;-2-[1 -[[5-etil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-píperid»nil]-A/-metil-/\/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;-2-[1-[[3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-A/-metiI-A/-[(1 ,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;/V-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-/V-(1,2,3,4-tetraidro-4-oxo-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida;/V-metil-2-[4-[[5-metil-3-(trifIuorometil)-1 H-pirazol-1 -iljacetil]-1-piperazinil]-/V-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;/V-(2,3-di-hidro-2,2-dimetil-1 H-inden-1 -il)-/V-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4^A/-(2,3-di-hidro-2-metil-1 H-inden-1 -il)-/V-metil-2-[1 -[[5-metil--3-(trifiuorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxamida;/V-metil-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]--4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1 -naftalenil]-1 H-pirazolo-3-carboxamida;A/-metil-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljacetil]--4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-2H-1,2,3-triazolo-4-carboxamida;/V-metil-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]--4-piperidinil]-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-1 H-pirazolo-4-carboxamida;A/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]--4-piperidinil]-A/-[(1Rl2S)-1,2,3,4-tetraidro-2-metil-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;A/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]--4-piperidinil]-A/-(1,2,3,4-tetraidro-2,2-dimetil-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida eseu enantiômero;-2-[1-[(3,5-dicloro-1 H-pirazol-1-il)acetil]-4-piperidinil]-/V-metil-/\/-[(1f?)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;-2-[1-[[5-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-A/-metil-A/-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-l -naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;A/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-/V-[(1R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-oxazolocarboxamida;eA/-metil-2-[1 -[[5-metil-3-(trifíuorometil)-1 /-/-pirazol-1 -íl]acetil]-4-pipendinil]-A/-(1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil)-4-tiazolocarboxamida.
20. MÉTODO DE CONTROLE DE DOENÇAS DE PLANTAS,causadas por patógenos vegetais fúngicos de Oomicete1 que compreende aaplicação à planta ou parte dela, ou à semente ou muda de planta, dequantidade eficaz como fungicida de composto que possui fórmulacorrespondente à Fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que aressalva (a) e a ressalva (c) são ambas omitidas.
21. COMPOSIÇÃO FUNGICIDA, que compreende (1)composto que possui fórmula correspondente à Fórmula 1 de acordo com areivindicação 1, em que a ressalva (a) e a ressalva (c) são ambas omitidas; e(2) pelo menos um outro fungicida.
22. COMPOSIÇÃO FUNGICIDA, que compreende (1)quantidade eficaz como fungicida de composto que possui fórmulacorrespondente à Fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, em que aressalva (a) e a ressalva (c) são ambas omitidas; e (2) pelo menos umcomponente adicional selecionado a partir do grupo que consiste detensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
23. COMPOSTO, selecionado a partir da Fórmula 2a, seu N-óxido ou sal apropriado para uso agrícola:<formula>formula see original document page 368</formula>em que:R1 é fenila opcionalmente substituído ou anelheteroaromático com cinco ou seis membros;Aé CH2 ou NH;W1 é O ou S;X é radical selecionado a partir de:em que a união de X que é identificado com "t" é conectada aoátomo de carbono identificado com "q" da Fórmula 1, a união que é identificadacom "u" é conectada ao átomo de carbono identificado com "r" da Fórmula 1 ea união que é identificada com "v" é conectada a G;cada R2 é independentemente alquila Ci-C4, alquenila C1-C4, haloalquila Ci-C4l alcóxi Ci-C4l halogênio, ciano ou hidróxi;η é O1 1 ou 2; oudois R2 são tomados em conjunto como alquileno C1-C3ou alquenileno C2-C3 para formar sistema de anéis bicíclicos em ponte; oudois R2 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentesunidos por união dupla são tomados em conjunto como -CH=CH-CH=CH-opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir dealquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4l halogênio,hidróxi, amino, ciano e nitro;G é anel heteroaromático com cinco membrosopcionalmente substituído ou anel heterocíclico saturado ou parcialmentesaturado com cinco membros;Z10 é Cl1 OH ou OR40; eR40 é alquila C1-C4;desde que:b. quando X for X21 X31 X41 X6 ou X81 G não seja ligado a X pormeio de heteroátomo do anel G; ec. R1 seja diferente de 4-fluorofenila.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 23, em que:η é 0;R1 é U-1 ou U-50;cada R4 é independentemente Cl1 Br, metila, etila,trifluorometila ou metóxi;W1 é O;A é CH2;X é X1 ou X2; eG é G-1, G-2, G-15, G-26 ou G-36 e G é não substituído.
25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24,selecionado a partir do grupo que consiste de:-2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4,5-di-hidro-4-oxazolocarboxilato de metila;-2-[1 -[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil-4-oxazolocarboxilato de metila;-1 -[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metila;-2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxilato de etila;2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperazinil]-4-tiazolocarboxilato de etila;2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-2/-/-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila;1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxilato de etila;ácido 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4oxazolocarboxílico;ácido 2-[1-[(2,5-dimetilfenil)acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxílico;ácido 1 -[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-3-carboxílico;ácido 2-[1 -[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarboxílico;ácido 2-[4-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-1 -piperazinil-4-tiazolocarboxílico;ácido 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico;ácido 1 -[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-4-carboxílico;cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-4-tiazolocarbonila;cloreto de 2-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetil]-4-piperidinil]-2H-1,2,3-triazol-4-carbonila; ecloreto de 1-[1-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetil]-4-piperidinil]-1H-pirazol-4-carbonila.
26. COMPOSTO, selecionado a partir da Fórmula 6a, seu N-óxido ou sal apropriado para uso agrícola:<formula>formula see original document page 372</formula>em que:X é radical selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 372</formula>em que a união de X que é identificado com "t" é conectada aoátomo de carbono identificado com "q" da Fórmula 1, a união que é identificadacom "u" é conectada ao átomo de carbono identificado com "r" da Fórmula 1 ea união que é identificada com "v" é conectada a G;cada R2 é independentemente alquila CrC4l alquenila C1-C4, haloalquila C1-C4l alcóxi C1-C4, halogênio, ciano ou hidróxi;η é O1 1 ou 2; ou- dois R2 são tomados em conjunto como alquileno C1-C3 oualquenileno C2-C3 para formar sistema de anéis bicíclicos em ponte; oudois R2 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentesunidos por união dupla são tomados em conjunto como -CH=CH-CH=CH-opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir dealquila C1-C4l haloalquila C1-C4l alcóxi C1-C4l haloalcóxi CrC4l halogênio,hidróxi, amino, ciano e nitro;G é anel heteroaromático com cinco membrosopcionalmente substituído ou anel heterocíclico saturado ou parcialmentesaturado com cinco membros;W2 é O ou S;Q é -NQaQb;Qa é H, alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinila C2-C3,cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquila C4-C10 alquilcicloalquilalquila C5-C10lhaloalquila C1-C3l haloalquenila C2-C3, ciano, hidróxi, alcóxi C1-C3, alcoxialquilaC2-C3l hidroxialquila C1-C3, alquilcarbonila C2-C3l alcoxicarbonila C2-C3lalquilaminocarbonila C2-C3 ou dialquilaminocarbonila C3-C5;Qb é sistema de anéis bicíclicos saturados ou parcialmentesaturados com oito a onze membros opcionalmente substituído ou sistema deanéis tricíclicos parcialmente saturados com dez a quinze membrosopcionalmente substituído, em que cada sistema de anéis contémopcionalmente de um a três heteroátomos selecionados a partir de até 1 O1 até-1 S e até 3 N e que inclui opcionalmente de um a três membros de anéisselecionados a partir do grupo que consiste de C(=0), C(=S), S(O) ou S(O)2;ouQb é CR5R6R15; ouQa e Qb são tomados em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual são unidos para formar anel heterocíclico saturado ouparcialmente saturado com cinco ou seis membros opcionalmente substituído;R5 é H1 alquila C1-C6l alquenila C2-C6l alquinila C2-C6,cicloalquila C3-C6l cicloalquilalquila C4-C10l alquilcicloalquila C4-C10lalquilcicloalquilalquila C5-C10, haloalquila C1-C6l haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C6l halocicloalquila C3-C6l ciano, nitro, alcoxialquila C2-C4,hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonila C2-C4l alcoxicarbonila C2-C6lalquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;R é fenila opcionalmente substituído, benzila, naftalenila,cicloalquila C3-C6, cicloalquenila C3-C6 ou anel heteroaromático com cinco ouseis membros; eR15 é H1 alquila C1-C4, alquenila C2-C4l alquinila C2-C4lcicloalquila C3-C4l cicloalquilalquila C4-C10, alquilcicloalquila C4-C10alquilcicloalquilalquila C5-C10, haloalquila C1-C4, haloalquenila C2-C4,haloalquinila C2-C4, halocicloalquila C3-C4 ou alcoxialquila C2-C4; ouQa e R são tomados em conjunto com os átomos que osconectam para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 2 N; ouQa e R6 são tomados em conjunto com os átomos que osconectam para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituído que contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O1 até 1 S e até 2 N; ouR5 e R15 são tomados em conjunto com o átomo decarbono ao qual são unidos para formar anel com cinco a sete membrosopcionalmente substituído que contém como membros de anéis dois a seteátomos de carbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionadosa partir de até 1 O, até 1 S e até 1 N; ouR5 e R6 são tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são unidos para formar anel com cinco a sete membros opcionalmentesubstituídoque contém como membros de anéis dois a sete átomos decarbono e, opcionalmente, de um a três heteroátomos selecionados a partir deaté 1 O, até 1 S e até 1 N; eZ^11 é H, -C(=0)CH2CI, -C(=0)CH2Br ou -C(=0)CH2l;desde que, quando X for X21 X31 X41 X6 ou X81 G não seja ligado aX por meio de heteroátomo do anel G.
27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, em que:η é 0;W2 é O;X é X1 ou X2;G é G-1, G-2, G-15, G-26 ou G-36 e G é não substituído; eQ é Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 ou Q-41 e Qa é H ou alquila C1-C3.
28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27,selecionado a partir do grupo que consiste de:N-metil-N-[(1 R)-1 -fenilpropil]-2-(4-piperidinil)-4-tiazolocarboxamida;N-metil-N-[(1 R)-1 -feniletil]-2-(1 -piperazinil)-5-tiazolocarboxamida;monocloridrato de N-metil-2-(4-piperidinil)-N-[(1 R)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenil]-4-tiazolocarboxamida;fenilpropil]amino]cabonil]-2-oxazolil]-1 -piperidina; emonocloridrato de 4-[4-[[meti l[( 1R)-1,2,3,4-tetra id ro-1 -naftalenil]amino]-carbonil]-2-oxazolil]-1-piperidina.
29. COMPOSTO, selecionado a partir da Fórmula 18, seu N-óxido ou sal apropriado para uso agrícola:monocloridrato<formula>formula see original document page 375</formula>em que:X é radical selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 376</formula>em que a união de X que é identificado com "t" é conectada aoátomo de carbono identificado com "q" da Fórmula 1, a união que é identificadacom "u" é conectada ao átomo de carbono identificado com "r" da Fórmula 1 ea união que é identificada com "v" é conectada a G;cada R2 é independentemente alquila C1-C4, alquenila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, ciano ou hidróxi;η é 0, 1 ou 2; oudois R2 são tomados em conjunto como alquileno C1-C3 oualquenileno C2-C3 para formar sistema de anéis bicíclicos em ponte; oudois R2 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentesunidos por união dupla são tomados em conjunto como -CH=CH-CH=CH-opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir dealquila C1-C4l haloalquila C1-C4l alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4l halogênio,hidróxi, amino, ciano e nitro;G é anel heteroaromático com cinco membrosopcionalmente substituído ou anel heterocíclico saturado ou parcialmentesaturado com cinco membros;R40 é alquila C1-C4;desde que:b. quando X for X21 X31 X41 X6 ou X81 G não seja ligado a X pormeio de heteroátomo do anel G; ed. quando X for X11 G for G-1 e η for O1 R40 seja diferente dealquila C2.
30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, em que:η é 0;X é X1 ou X2; eG é G-1, G-2, G-15, G-26 ou G-36 e G é não substituído.
31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, que é 4-piperidinil-2/-/-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila.
32. COMPOSTO, selecionado a partir da Fórmula 5a, seu N-óxido ou sal apropriado para uso agrícola:<formula>formula see original document page 377</formula>em que:cada R4 é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-Ci0, alquilcicloalquilaC4-C10 alquilcicloalquilalquila C5-C10, haloalquila C1-C6, haloalquenila C2-C6,haloalquinila C2-C6, halocicloalquila C3-C6, halogênio, hidróxi, amino, ciano,nitro, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4l alquiltio C1-C4l alquilsulfinila Ci-C4lalquilsulfonila C1-C4l haloalquiltio C1-C4l haloalquilsulfinila C1-C4lhaloalquilsulfonila C1-C4, alquilamino C1-C4l dialquilamino C2-C8lcicloalquilamino C3-C6, alcoxialquila C2-C4l hidroxialquila C1-C4, alquilcarbonilaC2-C4, alcoxicarbonila C2-C6, alquilcarbonilóxi C2-C6, alquilcarboniltio C2-C61alquilaminocarbonila C2-C6, dialquilaminocarbonila C3-C8 ou trialquilsilila C3-C6;ek é 1 ou 2.
33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 32,selecionado a partir do grupo que consiste de:cloreto de 3,5-dicloro-1H-pirazol-1-acetila;cloreto de 5-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetila; ecloreto de 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-acetila.
34. COMPOSTO, selecionado a partir da Fórmula 15, seu N-óxido ou sal apropriado para uso agrícola:<formula>formula see original document page 378</formula>em que:R1 é _ fenila opcionalmente substituído ou anelheteroaromático com cinco ou seis membros;A é CH2 ou NH;cada R2 é independentemente alquila Ci-C4, alquenila CrC4, haloalquila Ci-C4l alcóxi C1-C4l halogênio, ciano ou hidróxi;η é O1 1 ou 2; oudois R2 são tomados em conjunto como alquileno Ci-C3 oualquenileno C2-C3 para formar sistema de anéis bicíclicos em ponte; oudois R2 ligados a átomos de carbono de anéis adjacentesunidos por união dupla são tomados em conjunto como -CH=CH-CH=CH-opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir dealquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4l haloalcóxi C1-C4l halogênio,hidróxi, amino, ciano e nitro.
35. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 34, em que:η é 0;R1 é U-1 ou U-50;cada R4 é independentemente Cl, Br1 metila, etila,trifluorometila ou metóxi; eA é CH2.
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