KR20080031030A - 살진균성 카르복사미드 - Google Patents

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KR20080031030A
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브루스 로렌스 핀켈스테인
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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 모든 구조이성질체 및 입체이성질체를 비롯한 하기 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 및 농업용으로 적합한 이의 염, 이들을 함유하는 농업용 조성물 및 살진균제로서의 이들의 용도에 관한 것이며, 단 화학식 1의 화합물은 (1) 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드가 아니고, (2) R1은 4-플루오로페닐이 아니다.
<화학식 1>
Figure 112008006422523-PCT00332
상기 식 중, R1, R2, A, G, Q, W1, W2, X 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (단, 상기 조건 (1) 및 (2) 모두 생략)을 함유하는 조성물, 및 유효량의 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (단, 상기 조건 (1) 및 (2) 모두 생략)을 적용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의해 발병하는 식물 질병을 방제하는 방법을 개시한다.
농업용 조성물, 진균성 식물 병원체, 카르복사미드, 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드

Description

살진균성 카르복사미드 {FUNGICIDAL CARBOXAMIDES}
본 발명은 특정 카르복사미드, 이의 N-옥사이드, 농업용으로 적합한 염 및 조성물, 및 살진균제로서의 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
진균성 식물 병원체에 의하여 발병하는 식물 질병의 방제는 높은 작물 수확율을 얻는데 있어서 매우 중요하다. 관상 식물, 채소, 목초지, 곡류 및 과수에 대한 식물 질병 손상은 생산성에 심각한 감소를 야기하여 소비자에게 비용 증가를 전가시키게 된다. 이러한 목적에 대하여 다수의 제품이 시판되고 있으나, 보다 효과적이거나, 저렴하거나, 독성이 적거나, 환경적으로 더 안전하거나 또는 작용 자리가 상이한 신규한 화합물에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 05/003128호에는 MTP (미소체 트리글리세리드 전달 단백질) 억제제로서의 하기 화학식 i의 티아졸릴피페리딘 유도체가 개시되어 있다.
Figure 112008006422523-PCT00001
상기 식 중,
A는 라디칼
Figure 112008006422523-PCT00002
로부터 선택된 라디칼이며,
R1, R2, R2', R3, R4 및 R5는 상기 개시물에서 정의된 바와 같다.
국제 특허 공개 제WO 04/058751호에는 혈관 긴장도를 변경시키기 위한 피페리디닐-티아졸 카르복사미드 유도체가 개시되어 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 모든 구조이성질체 및 입체이성질체를 비롯한 하기 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드, 농업용으로 적합한 이의 염, 이들을 함유하는 농업용 조성물 및 살진균제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008006422523-PCT00003
상기 식 중,
R1은 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
A는 CH2 또는 NH이고,
W1은 O 또는 S이고,
X는
Figure 112008006422523-PCT00004
로부터 선택된 라디칼이고 (여기서, "t"로 표시된 X의 결합은 화학식 1의 "q"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "u"로 표시된 결합은 화학식 1의 "r"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "v"로 표시된 결합은 G에 연결됨),
R2 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고,
n은 0, 1 또는 2이거나, 또는
2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌으로서 가교된 비시클릭 고리계를 형성하거나, 또는
이중 결합에 참여한 인접 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R2는 함께 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -CH=CH-CH=CH-이고,
G는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고,
W2는 O 또는 S이고,
Q는 -NQaQb이고,
Qa는 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, 시아노, 히드록시, C1-C3 알콕시, C2-C3 알콕시알킬, C1-C3 히드록시알킬, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C5 디알킬아미노카르보닐이고,
Qb는 임의로 치환된 8원 내지 11원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 비시클릭 고리계이거나 또는 임의로 치환된 10원 내지 15원의 부분적으로 포화된 트리시클릭 고리계이고, 각각의 고리계는 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 3개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로는 C(=O), C(=S), S(O), 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하거나, 또는
Qb는 CR5R6R15이거나, 또는
Qa 및 Qb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 시아노, 니트로, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R6은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
R15는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬 또는 C2-C4 알콕시알킬이거나, 또는
Qa 및 R5는 이들을 연결하는 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 2개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
Qa 및 R6은 이들을 연결하는 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 2개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
R5 및 R15는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 1개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
R5 및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 1개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하되, 단
(a) 화학식 1의 화합물은 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드가 아니고,
(b) X가 X2, X3, X4, X6 또는 X8인 경우, G는 G 고리의 헤테로원자를 통해서 X에 결합되지 않고,
(c) R1은 4-플루오로페닐이 아니다.
보다 특별하게는, 본 발명은 모든 구조이성질체 및 입체이성질체를 비롯한 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 살진균적으로 유효량의 화학식 1의 화합물, 및 계면활성제, 고상 희석제 또는 액상 희석제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 살진균성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물과 1종 이상의 기타 살진균제, 특히 작용 모드가 상이한 1종 이상의 기타 살진균제의 혼합물을 포함하는 살진균성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식물 또는 이의 일부에, 또는 식물 종자 또는 묘목에 살진균적으로 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 본 명세서에 기재된 조성물로서)을 적용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의하여 발병하는 식물 질병을 방제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 살진균적으로 유효량의 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (R1이 4-플루오로페닐인 것 제외), 및 계면활성제, 고상 희석제 또는 액상 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 살진균성 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 살진균적으로 유효량의 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (R1이 4-플루오로페닐인 것 제외) 및 1종 이상의 기타 살진균제를 포함하는 살진균성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식물 또는 이의 일부에, 또는 식물 종자 또는 묘목에 살진균 적으로 유효량의 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (R1이 4-플루오로페닐인 것 제외) (즉, 본 명세서에 기재된 조성물로서)을 적용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의하여 발병하는 식물 질병을 방제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 살진균적으로 유효량의 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드의 화합물, 및 계면활성제, 고상 희석제 또는 액상 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 살진균성 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드의 화합물과 1종 이상의 기타 살진균제를 포함하는 살진균성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식물 또는 이의 일부에, 또는 식물 종자 또는 묘목에 살진균적으로 유효량의 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드의 화합물 (즉, 본 명세서에 기재된 조성물로서)을 적용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의하여 발병하는 식물 질병을 방제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "포함한다", "포함하는", "비롯한", "갖는다" "갖는" 또는 이들의 임의의 변형은 비제한적인 포함을 망라하는 것을 의도한다. 예를 들어, 임의의 목록의 성분을 포함하는 조성물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 필수적으로 이들 성분만으로 제한되는 것이 아니라, 명확하게 나열되어 있지 않거나 또는 이러한 조성물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유한 다른 성분을 포함할 수 있다. 또한, 달리 언급되지 않으면, "또는"은 포괄적인 또는의 의미이며 배타적인 또는의 의미가 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는, A가 참 (또는 존재함)이고 B가 거짓 (또는 존재하지 않음), A가 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B가 참 (또는 존재함), 및 A와 B 모두가 참 (또는 존재함) 중 임의의 하나에 의해 충족된다.
또한, 단수의 사용은 본 발명의 원소 및 성분을 기재하기 위해 사용하였다. 이것은 단지 편의를 위해서 일 뿐이며 본 발명의 일반적인 범주를 제공하기 위함이다. 이것은 하나 또는 하나 이상을 포함하는 것으로 이해해야 하며, 달리 의미하는 것이 명백하지 않으면 단수는 또한 복수를 포함한다.
상기 상술에서, 단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 화합물명에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. 용어 "1-2 알킬"은 치환체에 대해서 하나 또는 2개의 가능한 위치가 독립적으로 선택되는 알킬일 수 있음을 나타낸다. "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 알켄, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예를 들어 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 알킨, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 다중 삼중 결합을 포함하는 잔기, 예를 들어 2,5-헥사디이닐을 포함할 수 있다. "알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형 알칸디일을 나타낸다. "알킬렌"의 예로는 CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3) 및 상이한 부틸렌 이성질체가 포함된다. "알케닐렌"은 하나의 올레핀 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알켄디일을 나타낸다. "알케닐렌"의 예로는 CH=CH, CH2CH=CH, CH=C(CH3) 및 상이한 부테닐렌 이성질체가 포함된다. "알키닐렌"은 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킨디일을 나타낸다. "알키닐렌"의 예로는 C≡C, CH2C≡C, C≡CCH2 및 상이한 부티닐렌 이성질체가 포함된다. "알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"은 알킬 내의 알콕시 치환을 나타낸다. "알콕시알킬"의 예로는 CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 및 CH3CH2OCH2CH2가 포함된다. "알콕시알콕시"는 알콕시 내의 알콕시 치환을 나타낸다. "알케닐옥시"는 직쇄형 또는 분지형 알케닐옥시 잔기를 포함한다. "알케닐옥시"의 예로는 H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O 및 CH2=CHCH2CH2O가 포함된다. "알키닐옥시"는 직쇄형 또는 분지형 알키닐옥시 잔기를 포함한다. "알키닐옥시"의 예로는 HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O 및 CH3C≡CCH2CH2O가 포함된다. "알킬티오"는 분지형 또는 직쇄형 알킬티오 잔기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"은 알킬술피닐기의 두개의 거울상이성질체를 모두 포함한다. "알킬술피닐"의 예로는 CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) 및 상이한 부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 이성질체가 포함된다. "알킬술포닐"의 예로는 CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 및 상이한 부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐 이성질체가 포함된다. "알킬아미노", "디알킬아미노", "알케닐티오", "알케닐술피닐", "알케닐술포닐", "알키닐티오", "알키닐술피닐", 및 "알키닐술포닐" 등은 상기 예와 유사하게 정의된다. "시클로알킬"은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "카르보시클릭 고리"는 원자가 고리 골격을 형성하며 단지 탄소로부터만 선택되는 고리를 나타낸다. 용어 "방향족 고리계"는 다중시클릭 고리계가 방향족인 헤테로사이클 및 완전히 불포화된 카르보사이클을 나타낸다. 방향족은 고리 원자 각각이 본질적으로는 동일한 평면에 존재하고 고리 평면에 대해서 수직인 p-오비탈을 갖고, (4n + 2) π 전자 (n은 0 또는 양의 정수임)가 고리와 회합되어 회켈(Hueckel) 규칙을 따르는 것을 나타낸다. 용어 "방향족 카르보시클릭 고리계"는 다중시클릭 고리계 중 적어도 하나의 고리가 방향족인 완전 방향족 카르보사이클 및 카르보사이클을 포함한다. 용어 "방향족 헤테로시클릭 고리계" 및 "헤테로방향족 고리"는 다중시클릭 고리계 중 적어도 하나의 고리가 방향족인 완전 방향족 헤테로사이클 및 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "포화(된) 헤테로시클릭 고리계"는 고리계의 고리 중 어떤 것도 방향족이 아닌 포화 헤테로사이클을 나타낸다. 용어 "부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리계"는 고리계 내의 고리 중 일부가 방향족일 수 있는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리계는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상의 수소의 치환에 의해서 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착될 수 있다. 당업자는, N-옥사이드로의 산화를 위해서 질소가 이용가능한 비공유 전자쌍을 필요로 하기 때문에 질소를 함유하는 모든 헤테로사이클이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아님을 인식할 것이며, 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 이러한 질소 함유 헤테로사이클을 인지할 것이다. 당업자는 또한 3급 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 헤테로사이클 및 3급 아민의 N-옥사이드로의 제조를 위한 합성 방법은 헤테로사이클 및 3급 아민을 과산화산, 예를 들어 과아세트산 및 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 과산화수소, 알킬 히드로퍼옥사이드, 예를 들어 t-부틸 히드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨, 및 디옥시란, 예를 들어 디메틸디옥시란으로 산화시키는 것을 비롯하여 당업자에게 널리 공지되어 있다. N-옥사이드의 제조를 위한 이들 방법은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고 정리되어 있다. 예를 들어, 문헌 [T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press], [M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press], [M. R. Grimmett and B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press], [M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press], 및 [G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]을 참고하기 바란다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 화합물명에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 용어 "1-2 할로겐"은 치환체에 대해서 하나 또는 2개의 가능한 위치가 독립적으로 선택되는 할로겐일 수 있음을 나타낸다. 또한, "할로알킬"과 같은 화합물명에서 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예로는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2가 포함된다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐", "할로시클로알킬", "할로알콕시", 및 "할로알킬티오" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알케닐"의 예로는 (Cl)2C=CHCH2 및 CF3CH2CH=CHCH2가 포함된다. "할로알키닐"의 예로는 HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C=C 및 FCH2C≡CCH2가 포함된다. "할로알콕시"의 예로는 CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O 및 CF3CH2O가 포함된다. "할로알킬티오"의 예로는 CCl3S, CF3S, CCl3CH2S 및 ClCH2CH2CH2S가 포함된다. "할로알킬술피닐"의 예로는 CF3S(O), CCl3S(O), CF3CH2S(O) 및 CF3CF2S(O)가 포함된다. "할로알킬술포닐"의 예로는 CF3S(O)2, CCl3S(O)2, CF3CH2S(O)2 및 CF3CF2S(O)2가 포함된다. "부분적으로 포화된 비시클릭 고리계"의 예로는 테트라히드로나프탈렌, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린이 포함된다. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸-디메틸실릴과 같은 "트리알킬실릴"은 규소 원자에 부착되거나 규소 원자를 통해서 연결된 3개의 분지형 및/또는 직쇄형 알킬 라디칼을 포함한다. 치환기의 탄소 원자의 총 수는 접두어 "Ci-Cj"로 표시되며, 여기서 i 및 j 는 1 내지 10의 숫자이다. 예를 들어, C1-C4 알킬술포닐은 메틸술포닐 내지 부틸술포닐을 나타내고, C2 알콕시알킬은 CH3OCH2를 나타내고, C3 알콕시알킬은 예를 들어 CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 또는 CH3CH2OCH2를 나타내고, C4 알콕시알킬은 총 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기로 치환된 알킬기의 다양한 이성질체를 나타내며, 그 예로는 CH3CH2CH2OCH2 및 CH3CH2OCH2CH2가 포함된다. C2 알킬아미노알킬은 CH3NHCH2-를 나타내고, C3 알킬아미노알킬은 예를 들어 CH3(CH3NH)CH-, CH3NHCH2CH2- 또는 CH3CH2NHCH2-를 나타내고, "알킬카르보닐"의 예로는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2가 포함된다. "알콕시카르보닐"의 예로는 CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) 및 상이한 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성질체가 포함된다. "알킬아미노카르보닐"의 예로는 CH3NHC(=O)-, CH3CH2NHC(=O)-, CH3CH2CH2NHC(=O)-, (CH3)2CHNHC(=O)- 및 상이한 부틸아미노- 또는 펜틸아미노카르보닐 이성질체가 포함된다. "디알킬아미노카르보닐"의 예로는 (CH3)2NC(=O)-, (CH3CH2)2NC(=O)-, CH3CH2(CH3)NC(=O)-, (CH3)2CHN(CH3)C(=O)- 및 CH3CH2CH2(CH3)NC(=O)-가 포함된다. 상기 설명에서, 화학식 1의 화합물이 1개 이상의 헤테로시클릭 고리를 포함하는 경우, 모든 치환체는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상의 수소의 치환에 의해 상기 탄소 또는 질소를 통해 이들 고리에 부착된다.
화학식 1에서 점선은 표시한 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 나타낸다.
X가 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8로부터 선택되는 라디칼인 경우, "t"로 표시된 X의 왼쪽 결합은 화학식 1의 "q"로 표시된 질소 옆의 탄소 원자에 연결되고, "u"로 표시된 X의 오른쪽 아래 결합은 화학식 1의 "r"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "v"로 표시된 X의 오른쪽 위 결합은 화학식 1의 G 고리에 연결된다.
치환체의 수 (1을 초과하는 경우)가 다양할 수 있음을 나타내는 아래 첨자를 갖는 치환체로 화합물이 치환되는 경우, 이 치환체는 정의된 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 아래 첨자가 예를 들어 (R)i-j와 같이 범위를 나타내는 경우, 치환체의 수는 i와 j 사이의 정수 (i 및 j 포함)로부터 선택될 수 있다. 또한, 당업자는 가능한 부착 지점의 수가 광범위한 정의보다 좁을 수 있는 가능한 치환체의 수를 제한함을 인식할 것이며, 예를 들어 실시양태 14에서 나타낸 바와 같이 U-16, U-17, U-18, U-19, U-32, U-33 및 U-35에서 아래 첨자 "k"는 1을 초과할 수 없다.
기가 수소일 수 있는 치환체 (예를 들어, Qa, R5 또는 R15)를 함유하고 이 치환체가 수소인 경우, 이는 상기 기가 비치환된 것과 동일한 것으로 인지된다. 가변적 기가 한 위치에 임의로 부착되어 있는 것으로 나타나져 있는 경우 (예를 들어 (R2)n (여기서, n은 0일 수 있음)), 상기 가변적 기 정의에서 언급되지 않았을 경우라도 수소가 그 위치에 존재할 수 있다. 기 내의 위치가 "치환되지 않거나" 또는 "비치환" 된 것으로 언급되어 있는 경우, 수소 원자가 부착되어 임의의 유리 원자를 채운다. R1, R2, R5, R6, R15, R16, R16a, G, Qa 및 Qb에 대해서 열거된 기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환된 기 또는 수소가 아닌 치환체가 적어도 하나 이상인 기를 나타낸다. 이들 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 수소가 아닌 치환체로 치환시킴으로써 수용할 수 있을 만큼 많은 임의적인 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로는, (존재하는 경우) 임의적인 치환체의 수는 1 내지 3개이다.
상기한 바와 같이, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고; G는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고; Qa 및 Qb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R6은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고; Q-2 내지 Q-85는 임의로 치환된다. 이들 R1, G, R6, Qa 및 Qb 기와 관련하여 용어 "치환(된)"은 살진균성 활성을 소멸시키지 않는 수소가 아닌 치환체가 적어도 하나인 기를 나타낸다. 이들 기는 임의로 치환되기 때문에, 이들은 임의의 수소가 아닌 치환체를 가질 필요가 없다.
본 개시물에서 치환체의 명명은 화학 구조 분야의 당업자에게 정확하게 전달되는 간결성을 제공하는 인지되는 전문어를 사용한다. 예를 들어, 명명법에서 사용되는 경우, 접두사 "퍼"는 "완전히"를 나타내며, "퍼히드로"는 지시된 헤테로방향족 고리 또는 고리계 (예를 들어, 퀴놀린, 이소퀴놀린)가 완전히 수소화되어 완전히 포화되었음을 의미한다. 또한, 헤테로사이클 치환체 이름이 철자 "o(오)"로 끝다는 것 (예를 들어, "피페리디노", "피롤리디노", "이소퀴놀리노", "이소인돌리노")은 헤테로사이클 치환체가 헤테로사이클의 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합됨을 의미한다. 간결성을 위해서, 자리 설명은 생략될 수 있으며, 케미컬 앱스트랙트 시스템 명명법 (Chemical Abstracts system of nomenclature)에 따라서 "피라졸-1-일"은 "1H-피라졸-1-일"을 의미한다. 용어 "피리딜"은 "피리디닐"과 유의어이다. 열거된 치환체의 순서는 케미컬 앱스트랙트 시스템과 상이할 수 있다 (이러한 차이가 의미에 영향을 미치지 않을 경우).
A. 화학식 1의 화합물의 예로는 하기 정의된 화합물이 포함된다.
R1은 임의로는 하기 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
R4 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
G는 5원의 헤테로방향족 고리이거나 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고, 고리 각각은 임의로는 R3 (탄소 고리원에 위치함)로부터 선택되고 R11 (질소 고리원에 위치함)로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되고,
R3 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 할로겐이고,
R11은 C1-C3 알킬이고,
Q는 하기에 기재된 실시양태 50과 관련하여 기재된 바와 같이 Q-1 내지 Q-85로부터 선택된 라디칼이다.
B. R1이 하기에 기재된 실시양태 14와 관련하여 기재된 U-1 내지 U-50 중 하나이고, G는 하기에 기재된 실시양태 36과 관련하여 기재된 G-1 내지 G-55 중 하나이고, R3a 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 할로겐 (보다 특별하게는 H, C1-C3 알킬 또는 할로겐, 가장 특별하게는 H 또는 C1-C3 알킬)이고, R11a는 H 또는 C1-C3 알킬이고, R6은 하기에 기재된 실시양태 65와 관련하여 기재된 H-1 내지 H-46 중 하나이고, R12는 H 또는 C1-C3 알킬인 상기 단락 A의 화합물을 주목할 만하다. 이들 화합물 중에서, R4 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고, R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬, 시아노 또는 C2-C4 알콕시알킬이고, R7 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고, R8 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알킬카르보닐옥시이고, R9 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, 할로시클로프로필, 할로겐, 히드록시, C2-C3 알킬카르보닐옥시, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고, R10은 H 또는 메틸이고, R16 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이고, R16는 H, C1-C3 알킬, 알릴, 프로파질, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이고, R13 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 화합물을 특히 주목할 만한다.
C. 상기 단락 B의 화합물의 예로는 X가 X1, X2 및 X3 중 하나이고, R2 각각은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고, Qa는 H 또는 CH3이고, R15는 H 또는 CH3인 화합물이 포함된다.
D. 상기 단락 C의 화합물의 예로는 R1이 U-1 내지 U-3, U-11, U-13, U-20, U-22, U-23, U-36, U-37 내지 U-39 및 U-50 중 하나이고, R4 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 화합물이 포함된다. 또한 G가 G-1, G-2, G-3, G-7, G-8, G-10, G-11, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-28, G-30, G-36, G-37, G-38 또는 G-49 내지 G-55이고, R3a는 H, CH3, Cl 또는 Br이고, R11은 H 또는 CH3인 화합물이 포함된다. G (예를 들어, G가 비치환된 것을 포함함)가 G-1, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37, G-38, G-49 또는 G-50인 화합물을 주목할 만하다.
E. 또한 단락 C의 화합물의 예로는 Q가 Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-8, Q-9, Q-10, Q-12, Q-14, Q-22, Q-23, Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 또는 Q-84이고, R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬, 시아노 또는 C2-C4 알콕시알킬이고, R6은 H-1, H-20, H-32, H-45 또는 H-46이고, R7 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고, R8 각각은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C2-C4 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시이고, R9 각각은 독립적으로 할로겐, 히드록시, OCH3 또는 CH3인 화합물이 포함된다. Q가 Q-1, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 또는 Q-62이고, Qa는 메틸이고, R5는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐 또는 시아노이고, R6은 H-1 또는 H-45이고, R12는 H 또는 CH3이고, R7 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, OCH3 또는 메틸이고, R15는 H이고, R8은 CH3, OCH3 또는 OH이고, R10은 H 또는 CH3인 화합물이 포함된다.
F. 단락 C의 추가적인 화합물의 예로는 W1 및 W2가 독립적으로 O이고, Qa는 CH3이고, m, j, n 및 p는 모두 독립적으로 0 또는 1이고, R3a는 H이고, R7 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, OCH3 또는 메틸이고, R8 각각은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 히드록시이고, R9 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, 히드록시, OCH3 또는 CH3인 화합물이 포함된다. R1이 U-1 또는 U-50이고, R4 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C2 알콕시이고, G는 G-1, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 또는 G-38이고, Q는 Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 또는 Q-41이고, R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 시아노이고, R6은 H-45이고, R4 각각은 독립적으로 U-1의 3-위치 또는 5-의치에 연결되고, R4 각각은 U-1의 3-위치 및 5-위치에 독립적으로 연결되고, R4 각각은 U-50의 2-위치 또는 3-위치에 독립적으로 연결되거나, 또는 R4 각각은 U-50의 2-위치 및 5-위치에 독립적으로 연결된 화합물 (예를 들어, X가 X1이고 G는 G-1이거나, X가 X1이고 G는 G-2이거나, X가 X1이고 G는 G-15이거나, X가 X1이고 G는 G-26이거나, X가 X1이고 G는 G-36이거나, X가 X2이고 G는 G-1이거나, 또는 X가 X2이고 G는 G-2인 화합물)이 포함된다. 상기에서, "R4 각각은 U-1의 3-위치 또는 5-위치에 독립적으로 연결"은 k가 1이고 R4는 U-1의 3-위치 또는 5-위치에 연결된 것을 의미하고, "R4 각각은 U-1의 3-위치 및 5-위치에 독립적으로 연결"은 k가 2이고 독립적으로 선택된 R4는 U-1의 3-위치 및 5-위치 각각에 연결된 것을 의미하고, "R4 각각은 U-50의 2-위치 또는 3-위치 독립적으로 연결"은 k가 1이고 R4는 U-50의 3-위치에 또는 5-위치에 연결된 것을 의미하고, "R4 각각은 U-50의 2-위치 및 5-위치에 독립적으로 연결"은 k가 2이고 독립적으로 선택된 R4는 U-50의 2-위치 및 5-위치 각각에 연결된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 각종의 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비해 풍부하거나 또는 다른 입체이성질체로부터 분리될 경우 활성이 더 클 수 있고/있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 인지하고 있을 것이다. 또한, 당업자는 상기 입체이성질체를 분리하고/하거나, 풍부하게 하고/하거나, 선택적으로 생성하는 방법을 알고 있을 것이다. 따라서 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 농업용으로 적합한 이의 염으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 개별적인 입체이성질체, 또는 광학적으로 활성인 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1에서 Q가 Q-1이고, Q-1의 R5, R6 및 R15가 상이한 경우, 화학식 1은 이들이 공통적으로 결합된 탄소 원자에 키랄 중심을 갖는다. 본 발명은 라세믹 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 라세믹 혼합물에 비해서 화학식 1의 거울상이성질체가 풍부한 화합물을 포함한다.
Figure 112008006422523-PCT00005
본질적으로는 화학식 1의 화합물의 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 Q가 Q-1인 화학식 1'의 화합물 및 화학식 1"의 화합물이 포함된다.
거울상이성질체적으로 풍부한 경우, 하나의 거울상이성질체가 다른 것보다 많은 양으로 존재하고, 그 풍부한 양은 (2x-1)·100 ％ (여기서, x는 우세한 거울상이성질체의 혼합물 중의 몰분율임)로 정의되는 거울상이성질체적 과량 ("ee")의 표현으로 정의될 수 있다 (예를 들어, 20％의 ee는 거울상이성질체의 비율이 60:40인 것에 상응한다).
Q가 Q-1 내지 Q-74인 화학식 1의 화합물에 대해서, 보다 살진균적으로 활성인 거울상이성질체는 R15가 수소이고, 별표 (*)로 표시된 탄소 원자에 부착된 수소 원자는 화학식 1' (Q-2 내지 Q-74의 방향족 고리는 화학식 1'에서 별표 (*)로 표시된 탄소 원자에 대해서 Q-1의 R6과 유사한 방식으로 위치함)에서와 같이 별표 (*)로 표시된 탄소 원자에 부착된 수소가 아닌 3개의 원자에 의해서 정의된 평면 아래에 존재하는 것이라고 여겨진다. 예를 들어, R5가 CH3, R6이 페닐, R15가 H인 경우, 화학식 1'은 R5, R6 및 R15가 공통적으로 결합된 탄소 원자에서 R 배열을 갖는다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 보다 활성인 이성질체를 50％ 이상의 거울상이성질체적 과량으로, 보다 바람직하게는 75％ 이상의 거울상이성질체적 과량으로, 보다 더 바람직하게는 90％ 이상의 거울상이성질체적 과량으로, 가장 바람직하게는 94％ 이상의 거울상이성질체적 과량으로 갖는다. 보다 활성인 이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 실시양태를 특히 주목할 만하다.
화학식 1의 화합물은 추가의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치환체 R4, R5, R7, R8, R9, R13, R15, R16, R16a, Qa, Qb 및 X1 내지 X8은 자체적으로 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 라세믹 혼합물 뿐만 아니라 이들 추가 키랄 중심에서 풍부하고 본질적으로는 순수한 입체배열을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 화학식 1의 화합물의 아미드 결합으로 인해서 하나 이상의 형태 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 형태 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 형태 이성질체의 혼합물에 비해서 풍부한 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 농업용으로 적합한 염은 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔술폰산 또는 발레르산과 같은 무기 또는 유기 산과의 산 부가 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 농업용으로 적합한 염은 상기 화합물이 산성 기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 포함할 경우 유기 염기 (예를 들어, 피리딘, 암모니아 또는 트리에틸아민) 또는 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨의 수소화물, 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여 형성된 것을 포함한다. 당업자는, 환경에서 및 생리학적 조건 하에서 본 발명의 화합물의 염이 상응하는 염이 아닌 형태와 평형이기 때문에, 농업용으로 적합한 염은 염이 아닌 형태의 생물학적 활용성을 공유한다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 실시양태는 하기의 실시양태를 포함한다.
실시양태 1. A가 CH2인 화학식 1의 화합물.
실시양태 2. A가 NH인 화학식 1의 화합물.
실시양태 3. W1이 O인 화학식 1의 화합물 .
실시양태 4. W1이 S인 화학식 1의 화합물.
실시양태 5. W2가 O인 화학식 1의 화합물.
실시양태 6. W2가 S인 화학식 1의 화합물.
실시양태 7. R2가 메틸인 화학식 1의 화합물.
실시양태 8. n이 0 또는 1인 화학식 1의 화합물.
실시양태 9. n이 0인 실시양태 8의 화합물.
실시양태 10. X가 X1, X2 또는 X3인 화학식 1의 화합물.
실시양태 11. X가 X1 또는 X2이고 각각의 고리가 포화된 실시양태 10의 화합물.
실시양태 12. X가 X1인 실시양태 10의 화합물.
실시양태 13. X가 X1이고 고리가 포화된 실시양태 12의 화합물.
실시양태 14. R1이 하기 U-1 내지 U-50 중 하나인 화학식 1의 화합물.
Figure 112008006422523-PCT00006
Figure 112008006422523-PCT00007
상기 식 중, k는 0, 1 또는 2이되,
단 U가 U-4, U-11 내지 U-15, U-24 내지 U-26, U-31 및 U-35이고 R4 라디칼이 고리의 질소 원자에 부착된 경우, 상기 R4 라디칼은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬 또는 C2-C4 알콕시알킬이다.
실시양태 15. R1이 U-1 내지 U-5, U-8, U-11, U-13, U-15, U-20 내지 U-28, U-31, U-36, U-37, U-38, U-39 및 U-50으로부터 선택된 실시양태 14의 화합물.
실시양태 16. R1이 U-1 내지 U-3, U-5, U-8, U-13, U-20, U-22, U-23, U-25 내지 U-28, U-36 내지 U-39 및 U-50으로부터 선택된 실시양태 15의 화합물.
실시양태 17. R1이 U-1 내지 U-3, U-13, U-20, U-22, U-23, U-36 내지 U-39 및 U-50으로부터 선택된 실시양태 16의 화합물.
실시양태 18. R1이 U-1 또는 U-50인 실시양태 17의 화합물.
실시양태 19. R1이 U-1인 실시양태 18의 화합물.
실시양태 19a. X가 X1, X2 또는 X3이고, R2 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, G는 0 내지 1개의 O, 0 내지 1개의 S 및 0 내지 3개의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리이고, Qa는 CH3이고, Qb는
Figure 112008006422523-PCT00008
Figure 112008006422523-PCT00009
로부터 선택된 라디칼인 화학식 1 및 실시양태 18과 19 중 임의의 한 화합물.
상기 식 중, Qb-2 내지 Qb-15는 별표 (*)로 표시된 탄소 원자를 제외하고는 임의로 치환되고, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 시아노, 니트로, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고, R6은 임의로 치환된 페닐, 나프탈레닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이다.
실시양태 20. R1이 U-50인 실시양태 18의 화합물.
실시양태 21. R1이 임의로는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고, R4 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알킬티오, C1-C2 할로알킬티오, C1-C2 알콕시알킬, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C4 디알킬아미노카르보닐인 화학식 1의 화합물.
실시양태 22. R4 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 실시양태 21의 화합물.
실시양태 23. R4 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 실시양태 22의 화합물.
실시양태 24. R4 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 알콕시인 실시양태 23의 화합물.
실시양태 25. R4 각각이 독립적으로 Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 실시양태 24의 화합물.
실시양태 26. 적어도 하나의 R4가 Cl인 실시양태 25의 화합물.
실시양태 27. 적어도 하나의 R4가 Br인 실시양태 25의 화합물.
실시양태 28. 적어도 하나의 R4가 메틸인 실시양태 25의 화합물.
실시양태 29. 적어도 하나의 R4가 에틸인 실시양태 25의 화합물.
실시양태 30. 적어도 하나의 R4가 트리플루오로메틸인 실시양태 25의 화합물.
실시양태 31. 적어도 하나의 R4가 메톡시인 실시양태 25의 화합물.
실시양태 32. R4 각각이 U-1의 3-위치 또는 5-위치에 독립적으로 연결된 (즉, k가 1이고, R4는 U-1의 3-위치 또는 5-위치에 연결된) 실시양태 19의 화합물.
실시양태 32a. R4 각각이 U-1의 3-위치 또는 5-위치에 독립적으로 연결되고 (즉, k가 1이고, R4는 U1의 3-위치 또는 5-위치에 연결되고), R4 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴인 실시양태 19a의 화합물.
실시양태 33. R4 각각이 U-1의 3-위치 및 5-위치에 독립적으로 연결된 (즉, k가 2이고, 독립적으로 선택된 R4는 U-1의 3-위치 및 5-위치에 연결된) 실시양태 19의 화합물. R4 각각이 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴인 상기 실시양태 19의 화합물에 상응하는 실시양태 33의 화합물을 주목할 만하다.
실시양태 34. R4 각각이 U-50의 2-위치 또는 3-위치에 독립적으로 연결된 (즉, k가 1이고, R4는 U-50의 2-위치 또는 3-위치에 연결된) 실시양태 20의 화합물.
실시양태 35. R4 각각이 U-50의 2-위치 및 5-위치에 독립적으로 연결된 (즉, k가 2이고, 독립적으로 선택된 R4는 각각 U-50의 2-위치 및 5-위치에 연결된) 실시양태 20의 화합물.
실시양태 36. G가 하기 G-1 내지 G-55 중 하나인 화학식 1의 화합물.
Figure 112008006422523-PCT00010
Figure 112008006422523-PCT00011
Figure 112008006422523-PCT00012
상기 식 중, R3 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 할로겐이고, R3a 각각은 H 또는 R3으로부터 독립적으로 선택되고, R11은 C1-C3 알킬이고, R11a는 H 또는 R11로부터 선택되고, 왼쪽에 돌출된 결합은 X에 결합되고, 오른쪽에 돌출된 결합은 C(=W2)에 결합된다.
실시양태 37. G가 G-1 내지 G-3, G-7, G-8, G-10, G-11, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26 내지 G-28, G-30, G-36 내지 G-38 및 G-49 내지 G-55로부터 선택되는 실시양태 36의 화합물.
실시양태 38. G가 G-1, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37, G-38, G-49, G-50 및 G-55로부터 선택되는 실시양태 37의 화합물.
실시양태 39. G가 G-1, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 및 G-38로부터 선택되는 실시양태 38의 화합물.
실시양태 40. G가 G-1, G-2, G-15, G-26 및 G-36으로부터 선택되는 실시양태 39의 화합물.
실시양태 41. G가 G-1인 실시양태 40의 화합물. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 46 내지 96, 실시양태 A1 내지 A4, 및 실시양태 A6 내지 A13 내의 화합물의 실시양태를 주목할 만하다.
실시양태 42. G가 G-2인 실시양태 39의 화합물. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 46 내지 96, 실시양태 A1 내지 A4, 및 실시양태 A6 내지 A13 내의 화합물의 실시양태를 주목할 만하다.
실시양태 43. G가 G-15인 실시양태 36의 화합물. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 46 내지 96, 실시양태 A1 내지 A4, 및 실시양태 A6 내지 A13 내의 화합물의 실시양태를 주목할 만하다.
실시양태 44. G가 G-26인 실시양태 36의 화합물. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 46 내지 96, 실시양태 A1 내지 A4, 및 실시양태 A6 내지 A13 내의 화합물의 실시양태를 주목할 만하다.
실시양태 45. G가 G-36인 실시양태 36의 화합물. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 46 내지 96, 실시양태 A1 내지 A4, 및 실시양태 A6 내지 A13 내의 화합물의 실시양태를 주목할 만하다.
실시양태 46. G가 5원의 헤테로방향족 고리이거나 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고, 고리 각각은 임의로는 R3 (탄소 고리원에 위치함)로부터 선택되고 R11 (질소 고리원에 위치함)로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되고, R11은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, R3 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬 또는 할로겐인 화학식 1의 화합물.
실시양태 47. R3이 메틸인 실시양태 46의 화합물.
실시양태 48. G가 비치환된 실시양태 36 내지 45 중 임의의 한 화합물.
실시양태 49. R3a가 H이고 R11이 H 또는 메틸인 실시양태 36의 화합물.
실시양태 50. Q가 하기 Q-1 내지 Q-85로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
Figure 112008006422523-PCT00013
Figure 112008006422523-PCT00014
Figure 112008006422523-PCT00015
Figure 112008006422523-PCT00016
Figure 112008006422523-PCT00017
Figure 112008006422523-PCT00018
상기 식 중, 별표 (*)로 표시된 탄소 원자에는 입체중심이 있고, R15는 상기에 기재된 바와 같고, Q-2 내지 Q-76에 대해서 R8 각각은 Q기의 비방향족 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자에 독립적으로 부착되고, R9 각각은 Q기의 페닐 또는 헤테로방향족 고리의 탄소 원자에 독립적으로 부착되고,
R8 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C4 알콕시카르보닐, C2-C4 알킬카르보닐옥시, C2-C4 알킬카르보닐티오, C2-C4 알킬아미노카르보닐, C2-C4 알킬아미노카르보닐옥시, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R9 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R10은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
j는 0, 1 또는 2이고,
R16 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이거나, 또는
인접한 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R16은 함께, 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성하고,
R16a는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬술포닐, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8 디알킬아미노카르보닐이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이고,
R13 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R6은 각각 임의로는 R7 (탄소 고리원에 위치함) 및 R12 (질소 고리원에 위치함)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
R7 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R12는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
실시양태 51. Q가 Q-1 내지 Q-4, Q-8 내지 Q-10, Q-12, Q-14, Q-22 내지 Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 및 Q-84로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
실시양태 52. Q가 Q-1, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 및 Q-62인 실시양태 51의 화합물.
실시양태 53. Q가 Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 및 Q-41인 실시양태 52의 화합물.
실시양태 54. Q가 Q-1인 실시양태 53의 화합물.
실시양태 55. Q가 Q-2인 실시양태 53의 화합물.
실시양태 56. Q가 Q-8인 실시양태 53의 화합물.
실시양태 57. Q가 Q-23인 실시양태 53의 화합물.
실시양태 58. Q가 Q-41인 실시양태 53의 화합물.
실시양태 59. R5가 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬, 시아노, 니트로, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8 디알킬아미노카르보닐인 화학식 1의 화합물.
실시양태 60. R5가 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬, 시아노 또는 C2-C4 알콕시알킬인 실시양태 59의 화합물.
실시양태 61. R5가 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐 또는 시아노인 실시양태 60의 화합물.
실시양태 62. R5가 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 시아노인 실시양태 61의 화합물.
실시양태 63. R5가 C1-C3 알킬인 실시양태 62의 화합물.
실시양태 64. R5가 에틸인 실시양태 63의 화합물.
실시양태 65. R6이 하기 H-1 내지 H-46 중 하나인 실시양태 50의 화합물.
Figure 112008006422523-PCT00019
Figure 112008006422523-PCT00020
상기 식 중, R7 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고, p는 0, 1 또는 2이다.
실시양태 66. R6이 H-1, H-20, H-32, H-45 또는 H-46인 실시양태 65의 화합물.
실시양태 67. R6이 H-1 또는 H-45인 실시양태 66의 화합물.
실시양태 68. R6이 H-45인 실시양태 67의 화합물.
실시양태 69. Qb가 CR5R6R15이고, R6은 각각 임의로는 R7 (탄소 고리원에 위치함) 및 R12 (질소 고리원에 위치함)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고, R7 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알킬티오, C1-C2 할로알킬티오, C2-C3 알콕시알킬, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알킬카르보닐옥시, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C4 디알킬아미노카르보닐이고, R12는 C1-C3 알킬인 화학식 1의 화합물.
실시양태 70. R7 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 실시양태 69의 화합물.
실시양태 71. R7 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 실시양태 70의 화합물.
실시양태 72. R7 각각이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 C1-C3 알킬인 실시양태 71의 화합물.
실시양태 73. R7 각각이 독립적으로 F, Cl, Br, 히드록시, 메톡시 또는 메틸인 실시양태 72의 화합물.
실시양태 74. p가 0인 실시양태 65의 화합물.
실시양태 75. R12가 H 또는 C1-C2 알킬인 실시양태 65의 화합물.
실시양태 76. R12가 메틸인 실시양태 75의 화합물.
실시양태 77. R15가 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 화학식 1의 화합물.
실시양태 78. R15가 H 또는 C1-C3 알킬인 실시양태 77의 화합물.
실시양태 79. R15가 H인 실시양태 78의 화합물.
실시양태 80. Qa가 H 또는 C1-C3 알킬인 화학식 1의 화합물.
실시양태 81. Qa가 H 또는 메틸인 실시양태 80의 화합물.
실시양태 82. Qa가 메틸인 실시양태 81의 화합물.
실시양태 83. R8 각각이 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알킬카르보닐옥시인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 84. R8 각각이 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알킬카르보닐옥시인 실시양태 83의 화합물.
실시양태 85. R8 각각이 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시 또는 C2-C3 알킬카르보닐옥시인 실시양태 84의 화합물.
실시양태 86. R8이 H, 메틸, 메톡시 또는 히드록시인 실시양태 85의 화합물.
실시양태 87. m이 0 또는 1인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 88. m이 0인 실시양태 87의 화합물.
실시양태 89. R9 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C2-C3 알킬카르보닐옥시, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C2 알킬티오, C1-C2 할로알킬티오, C2-C3 알콕시알킬, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C4 디알킬아미노카르보닐인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 90. R9 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, 할로시클로프로필, 할로겐, 히드록시, C2-C3 알킬카르보닐옥시, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 실시양태 89의 화합물.
실시양태 91. R9 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 할로겐인 실시양태 90의 화합물.
실시양태 92. R9 각각이 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, 히드록시 또는 메톡시인 실시양태 91의 화합물.
실시양태 93. j가 0 또는 1인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 94. j가 0인 실시양태 93의 화합물.
실시양태 95. R10 각각이 H 또는 메틸인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 96. Q가 Q-1 내지 Q-75 및 Q-83 내지 Q-85이고 Q가 상기 실시양태 50에서 상기에 도시된 배향 (여기서, R15는 별표 (*)로 표시된 탄소 원자에 부착된 수소가 아닌 3개의 원자에 의해서 정의된 평면의 아래에 배향되어 있음 (예를 들어, Q-1인 경우 화학식 1'임))을 갖는 화학식 1의 화합물.
실시양태 97. R16 각각이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 98. R16a가 H, C1-C3 알킬, 알릴, 프로파질, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리인 실시양태 50의 화합물
실시양태 99. Q가 Q-76, Q-77, Q-79, Q-80, Q-81, Q-82, Q-83, Q-84 또는 Q-85인 경우, m이 0 또는 1인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 100. m이 1인 실시양태 99의 화합물.
실시양태 101. Q가 Q-78이고 R16a가 H가 아닌 경우, m이 0인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 102. Q가 Q-78이고 R16a가 H인 경우, m이 1인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 103. Q가 Q-78인 경우, R16a가 H가 아니고 m이 0인 실시양태 50의 화합물.
실시양태 1 내지 103의 조합을 하기에 예시하였다.
실시양태 A1. n이 0이고, R1은 임의로는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고, R4 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴인 화학식 1의 화합물.
실시양태 A2. W1이 O이고 W2가 O인 실시양태 A1의 화합물.
실시양태 A3. A가 CH2인 실시양태 A2의 화합물.
실시양태 A4. X가 X1 및 X2인 실시양태 A3의 화합물.
실시양태 A5. G가 G-1, G-2, G-15, G-26 또는 G-36인 실시양태 A4의 화합물.
실시양태 A6. G가 비치환된 것인 실시양태 A5의 화합물.
실시양태 A7. Q가 Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 또는 Q-41이고 Qa는 H 또는 C1-C3 알킬인 실시양태 A6의 화합물.
실시양태 A8. R5가 C1-C3 알킬이고, R6은 H-45이고, R15는 H이고, p는 0인 실시양태 A7의 화합물.
실시양태 A9. j가 0이고, m은 0 또는 1이고, R8은 H, 메틸, 메톡시 또는 히드록시인 실시양태 A7의 화합물.
실시양태 A10. R1이 U-1 또는 U-50인 실시양태 A8 및 A9 중 임의의 한 화합물.
실시양태 A11. R4 각각이 독립적으로 Cl, Br, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 실시양태 A10의 화합물.
실시양태 A12. Q가 Q-1이고, Qa는 메틸이고, R5는 C1-C2 알킬이고, R15는 H이고, R5 및 R6에 부착된 탄소 원자가 R 배열의 입체중심인 실시양태 A11의 화합물.
실시양태 A13. Q가 Q-2, Q-8, Q-23 또는 Q-41이고, Qa는 메틸이고, R15는 H이고, 별표 (*)로 표시된 탄소 원자는 R로 기재된 배열의 입체중심이 있되, 단 m이 1이고 R8이 히드록시 또는 메톡시이고 R8기가 별표 (*)로 표시된 탄소 원자에 인접한 탄소에 부착되어 있는 경우, 별표 (*)로 표시된 탄소 원자가 S로 기재된 배열의 입체중심인 실시양태 A11의 화합물.
특정 실시양태에는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물이 포함된다.
2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
2-[1-[(2,5-디클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르보티오아미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,4S)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-1-나프탈레닐)-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체,
2-[1-[[5-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
2-[1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프탈레닐)-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-1H-인덴-1-일)-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-(2,3-디히드로-2-메틸-1H-인덴-1-일)-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드,
N-메틸-1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-2,2-디메틸-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
2-[1-[(3,5-디클로로-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
2-[1-[[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-옥사졸카르복사미드, 및
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)-4-티아졸카르복사미드.
G가 티아졸 고리이고, Q는 Q-1이고, X는 X1이고, X는 상기 티아졸 고리의 2 위치에서 G 티아졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 옥사졸 고리이고, Q는 Q-1이고, X는 X1이고, X는 상기 옥사졸 고리의 2 위치에서 G 옥사졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 42, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 티아졸 고리이고, Q는 Q-1이고, X는 X2이고, X는 상기 티아졸 고리의 2 위치에서 G 티아졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 11, 실시양태 14 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 옥사졸 고리이고, Q는 Q-1이고, X는 X2이고, X는 상기 옥사졸 고리의 2 위치에서 G 옥사졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 11, 실시양태 14 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 티아졸 고리이고, Q는 Q-2이고, X는 X1이고, X는 상기 티아졸 고리의 2 위치에서 G 티아졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 옥사졸 고리이고, Q는 Q-2이고, X는 X1이고, X는 상기 옥사졸 고리의 2 위치에서 G 옥사졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 42, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 티아졸 고리이고, Q는 Q-2이고, X는 X2이고, X는 상기 티아졸 고리의 2 위치에서 G 티아졸에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 11, 실시양태 14 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 옥사졸 고리이고, Q는 Q-2이고, X는 X2이고, X는 상기 옥사졸 고리의 2 위치에서 G 옥사졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 11, 실시양태 14 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 티아졸 고리이고, Q는 Q-8이고 X는 X1이고, X는 고리 상기 티아졸 고리의 2 위치에서 G 티아졸에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 옥사졸 고리이고, Q는 Q-8이고, X는 X1이고, X는 상기 옥사졸 고리의 2 위치에서 G 옥사졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 35, 실시양태 42, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 티아졸 고리이고, Q가 Q-8이고, X는 X2이고, X는 상기 티아졸 고리의 2 위치에서 G 티아졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 11, 실시양태 14 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
G가 옥사졸 고리이고, Q는 Q-8이고, X는 X2이고, X는 상기 옥사졸 고리의 2 위치에서 G 옥사졸 고리에 연결된 화학식 1의 화합물을 주목할 만하다. 실시양태 1 내지 11, 실시양태 14 내지 35, 실시양태 41, 실시양태 59 내지 82, 실시양태 96, 실시양태 A1 내지 A4, 실시양태 A6, 실시양태 A8 및 실시양태 A10 내지 A12 내의 이들 화합물의 실시양태를 특히 주목할 만하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 (이의 모든 구조이성질체 및 입체이성질체, N-옥사이드, 및 농업용으로 적합한 염을 포함함), 및 1종 이상의 기타 살진균제를 포함하는 살진균성 조성물을 제공한다. 이러한 조성물의 실시양태로서 상기에 기재한 임의의 화합물 실시양태에 상응하는 화합물을 포함하는 조성물을 주목할 만하다.
본 발명은 살진균적으로 유효량의 화학식 1의 화합물 (이의 모든 구조이성질체 및 입체이성질체, N-옥사이드, 및 농업용으로 적합한 염을 포함함), 및 계면활성제, 고상 희석제 및 액상 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 살진균성 조성물을 제공한다. 이러한 조성물의 실시양태로서 상기에 기재한 임의의 화합물 실시양태에 상응하는 화합물을 포함하는 조성물을 주목할 만하다.
본 발명은 식물 또는 이의 일부에, 또는 식물 종자 또는 묘목에 살진균적으로 유효량의 화학식 1의 화합물 (이의 모든 구조이성질체 및 입체이성질체, N-옥사이드, 및 농업용으로 적합한 염)을 적용하는 것을 포함하는, 진균성 식물 병원체에 의하여 발병하는 식물 질병을 방제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법의 실시양태로서 상기에 기재한 임의의 화합물 실시양태에 상응하는 화합물을 살진균적으로 유효량으로 적용하는 것을 포함하는 방법을 주목할 만하다. 화합물이 본 발명의 조성물로서 적용되는 실시양태를 특히 주목할 만하다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 내지 22에 기재된 바와 같은 하나 이상의 하기 방법 및 이의 변형에 의해서 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 화학식 1 내지 46의 화합물에서 R1, R2, A, W1, W2, X, G, Qa, Qb 및 n의 정의는 상기 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다. 화학식 1a 내지 1k의 화합물은 화학식 1의 화합물의 다양한 부분집합이다. 화학식 19a 내지 19b의 화합물은 화학식 19의 화합물의 다양한 부분집합이다. 화학식 23a, 26a 및 27a의 화합물은 각각 화학식 23, 26 및 27의 다양한 부분집합이다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 산 스캐빈저의 존재 하에서 화학식 2의 산 클로라이드를 화학식 3의 아민과 커플링시켜 화학식 1a의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 전형적인 산 스캐빈저로는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 기타 스캐빈저로는 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 및 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 포함된다. 특정 예에서 중합체 지지 산 스캐빈저, 예를 들어 중합체 결합 디이소프로필에틸아민 및 중합체 결합 N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 유용하다. 후속 단계에서, 다양한 통상의 황화제(thiating reagent), 예를 들어 포스포러스 펜타술파이드 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약)을 사용하여 화학식 1a의 아미드를 화학식 1b의 티오아미드로 전환시킬 수 있다. 당업자는 W1이 O인 경우, W2의 O로부터 S로의 전환은 W1의 O로부터 S로의 전환에 의해서 성취될 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 3의 아민은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 먼저 1급 아민 Qa-NH2을 알킬 포름에이트와 가열시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원시키거나 또는 Qa(=O)를 알킬아민으로 처리하여 제조된 N-알킬 이민을 나트륨 보로하이드라이드 환원시킴으로써 Qa가 알킬기인 화학식 3의 아민을 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00021
하기 반응식 2에 화학식 1a의 화합물의 대안의 제조 방법을 도시하였고, 그것은 탈수 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)의 존재 하에서 화학식 4의 산을 화학식 3의 아민과 커플링시키는 것을 포함한다. 중합체 지지 시약, 예를 들어 중합체 결합 시클로헥실카르보디이미드가 이 반응에서 또한 유용하다. 이들 반응은 전형적으로는 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 0 내지 40℃에서 수행한다.
Figure 112008006422523-PCT00022
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1에 기재된 바와 같이 산 스캐빈저의 존재 하에서 화학식 5의 산 클로라이드를 화학식 6의 아민과 커플링시켜 A가 메틸렌인 화학식 1c의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 6 아민의 산 염을 또한 이 반응에 사용할 수 있고, 당업자에게 공지된 바와 같이 이때는 적어도 2 당량의 산 스캐빈저가 존재한다. 아민이 존재하는 염을 형성하기 위해서 사용되는 전형적인 산으로는 염산, 옥살산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 후속 단계에서, 다양한 통상의 황화제, 예를 들어 포스포러스 펜타술파이드 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약)을 사용하여 화학식 1c의 아미드를 화학식 1d의 티오아미드로 전환시킬 수 있다. 당업자는 W2가 O인 경우 W1의 O로부터 S로의 전환이 선택적이 아닐 수 있음을 인식할 것이다.
Figure 112008006422523-PCT00023
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 또한 상기 반응식 2에 기재한 절차와 유사하게 탈수 커플링제의 존재 하에서 화학식 7의 산을 화학식 6의 아민 (또는 이의 산 염)과 커플링시킴으로써 화학식 1c의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 7의 산은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 예를 들어, 염기의 존재 하에서 상응하는 R1H 화합물을 할로아세트산 또는 에스테르와 반응시킴으로써 R1이 질소를 통해 연결된 헤테로방향족 고리인 R1CH2COOH를 제조할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,084,955호를 참조하기 바란다. 할로겐을 시아나이드로 치환시킨 후 가수분해함으로써 상응하는 R1CH2-할로겐 화합물로부터 (예를 들어, 문헌 [K. Adachi, Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 1969, 27, 875-876] 참고), 또는 빌게로트-킨들러 (Willgerodt-Kindler) 반응에 의해서 R1C(=O)CH3로부터 (예를 들어 문헌 [H. R. Darabi, et.al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 7549-7552] 및 [M. M. Alam and S. R. Adapa, Synthetic Communications 2003, 33, 59-63] 및 이들에 기재된 문헌 참고), 또는 t-부틸 아세테이트 또는 디에틸 말로네이트와의 팔라듐 촉매화 커플링 후 에스테르 가수분해에 의해서 R1Br 또는 R1I로부터 (예를 들어 문헌 [W. A. Moradi 및 S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002] 및 [J. F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565] 참고) R1이 탄소를 통해 연결된 페닐 또는 헤테로방향족 고리인 R1CH2COOH를 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00024
상기 반응식 1, 2, 3 및 4의 합성 절차는 단지 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 유용한 방법의 대표적인 예이며, 합성 문헌에는 아미드 형성 반응이 광범위하게 기재되어 있다. 당업자는 통상의 알킬화 또는 아실화 방법에 의해서 Qa가 H인 화학식 1의 화합물로부터 Qa가 H 또는 OH 이외의 것인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 다양한 널리 공지된 방법에 의해서 각각 화학식 4 및 화학식 7의 산으로부터 화학식 2 및 화학식 5의 산 클로라이드를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 8의 모 헤테로사이클과 화학식 9의 할로아세트아미드를 반응시켜 R1이 질소 원자를 통해 연결된 5원의 질소 함유 헤테로방향족 고리인 화학식 1c의 특정 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 0 내지 80℃에서 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에서 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 각각 상기 반응식 3 및 4에 기재된 아미드-형성 반응과 유사하게 화학식 6의 아민 과 할로아세틸 할라이드 또는 할로아세트산 또는 이의 무수물의 반응에 의해서 화학식 9의 할로아세트아미드를 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00025
하기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 화학식 10의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 화학식 6의 아민과 반응시켜 A가 NH이고 R1이 페닐 또는 탄소 원자를 통해 연결된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리인 화학식 1e 및 1f의 화합물을 각각 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로는 주변 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다.
Figure 112008006422523-PCT00026
또한 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 11의 아민과 화학식 12의 카르바모일 클로라이드 또는 티오카르바모일 클로라이드 또는 이미다졸의 반응에 의해서 화학식 1e 및 1f의 화합물을 제조할 수 있다. Z2가 염소인 경우, 반응은 전형적으로는 산 스캐빈저의 존재 하에서 수행한다. 전형적인 산 스캐빈저로는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 기타 스캐빈저로는 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨 및 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 포함된다. 각각 포스겐 또는 티오포스겐, 또는 이들의 등가물로의 처리에 의해서 화학식 6의 아민으로부터 화학식 12의 카르바모일 클로라이드 또는 티오카르바모일 클로라이드 (여기서, Z2는 Cl임)를 제조할 수 있고, 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라서 각각 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카르보닐디이미다졸로의 처리에 의해서 화학식 6의 아민으로부터 화학식 12의 카르바모일 이미다졸 또는 티오카르바모일 이미다졸 (여기서, Z2는 이미다졸-1-일임)을 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00027
하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 촉매적 수소화에 의해서 화학식 1h의 화합물로부터 G가 탄소 원자를 통해 피페리딘 고리에 연결된 화학식 1g의 특정 화합 물을 제조할 수 있다. 전형적인 조건은 주변 온도에서 용매, 예를 들어 에탄올 중에 현탁된 금속 촉매, 예를 들어 활성 탄소와 같은 불활성 담체 상에 지지된 팔라듐 (담체에 대한 금속의 중량비는 5 내지 20％임)의 존재 하에서, 14 내지 100 psi (96 내지 689 kPa), 바람직하게는 40 내지 50 psi (276 내지 345 kPa)의 압력에서 화학식 1h의 화합물을 수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 환원에 관련된 합성 문헌은 매우 다양하다. 예를 들어, 문헌 [Catalytic Hydrogenation, L. Cerveny, Ed., Elsevier Science, Amsterdam, 1986]를 참고하기 바란다. 당업자는 촉매 및 조건을 적절하게 선택함으로써 화학식 1h의 화합물에 존재할 수 있는 특정 관능기를 또한 촉매적 수소화 조건 하에서 환원시킬 수 있음을 인식할 것이다.
Figure 112008006422523-PCT00028
하기 반응식 9에 도시한 바와 같이, 염기의 존재 하에서 화학식 13의 피페리딘 내의 적절한 이탈기 Z3을 화학식 14의 질소 함유 헤테로사이클로 치환시킴으로써 G가 질소 원자를 통해 피페리딘 고리에 연결된 화학식 1g의 특정 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 염기로는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨이 포함되며, 반응은 0 내지 80℃에서 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수 행한다. 화학식 13의 피페리딘 내의 적합한 이탈기로는 브롬, 요오드, 메실레이트 (OMs, OS(O)2CH3), 및 트리플레이트 (OS(O)2CF3) 등이 포함되며, 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 Z3이 OH인 상응하는 화학식 13의 피페리딘 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00029
하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 15의 피페라진과 화학식 16의 헤테로시클릭 할라이드 또는 트리플레이트 (OTf, OS(O)2CF3)의 반응에 의해서 화학식 1i의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 0 내지 80℃에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에서 용매, 예를 들어 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 후속 단계에서, 다양한 통상의 황화제, 예를 들어 포스포러스 펜타술파이드 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약)을 사용하여 화학식 1i의 화합물을 화학식 1j의 화합물로 전환할 수 있다. 당업자는 W2가 O인 경우, W1의 O로부터 S로의 전환이 선택적이 아닐 수 있음을 인식할 것이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해서, Z4가 OH 인 상응하는 화학식 16의 화합물로부터 Z4가 트리플레이트인 화학식 16의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00030
하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이, 보통은 에스테르의 용해를 돕는 공용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및/또는 메탄올과 함께 물의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 상응하는 화학식 17의 에스테르 화합물의 비누화에 의해서 화학식 4의 산 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로는 0 내지 60℃에서 수행하며, 생성된 카르복실레이트 염이 약간 과량의 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산의 첨가에 의해서 유리 산으로 전환된다.
Figure 112008006422523-PCT00031
하기 반응식 12에 개략적으로 설명된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 제조를 위해서 상기에 기재된 것과 유사한 방법에 의해서 화학식 18의 아민 화합물로부 터 화학식 17의 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 당업자는 R40이 C1-C4 알킬인 기 COOR40이 기 C(=W2)NQaQb로 치환된 것인 반응식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10과 유사한 방법을 사용하여 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 화학식 17의 중간체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
Figure 112008006422523-PCT00032
하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이, PG가 t-부톡시카르보닐 (t-Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기와 같은 산 불안정한 아민 보호기인 화학식 19의 보호된 아민 화합물로부터 화학식 18의 아민 화합물을 제조할 수 있다. 보호기는 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디옥산의 존재 하에서 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 기체상 HCl로의 처리에 의해서 제거할 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 아민은 이의 산 염으로서 단리되거나 또는 후속 단계에서 염기로의 처리에 의해서 유리 아민으로 전환될 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00033
상기 반응식 13에 개략적으로 설명된 바와 같이, 화학식 18의 화합물의 제조를 위해서 상기에 기재한 바와 유사한 방법에 의해서, 하기 반응식 14에 도시한 바와 같이 PG가 t-부톡시카르보닐 (t-Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기와 같은 산 불안정한 아민 보호기인 화학식 20의 보호된 아민으로부터 화학식 6의 아민을 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00034
하기 반응식 15에 개략적으로 설명된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 제조를 위해서 상기에 기재된 것과 유사한 방법에 의해서, 화학식 20의 보호된 아민을 화학식 21의 산 또는 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 당업자는 유사하게 상기 반응식 1, 2, 8, 9 및 10에서 기 R1AC(=W1)을 PG (여기서, PG는 t-부톡시카르보닐 (t-Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기와 같은 통상의 산 불안정한 아민 보호 기임)로 치환시켜 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 화학식 20의 중간체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 상기 반응식 11에 기재된 방법과 유사하게, 비누화에 의해서 화학식 19의 화합물로부터 R41이 OH인 화학식 21의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00035
다수의 화학식 19의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 목록 1 (이에 제한되지는 않음)에 도시된 바와 같은 중간체로 시작하여 제조할 수 있다. 5원의 헤테로방향족 고리계 또는 5원의 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리계 (예를 들어, G-1 내지 G-55)의 형성에 대한 합성 문헌은 다양하다. 예를 들어, 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4-6, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984], [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996] 및 연속 간행물인 [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York]을 참고하기 바란다. 방향족 고리계와의 교차 커플링 반응에 사용하기 위한 유기 아연 시약을 제조하기 위한 화학식 26의 중간체의 사용이 기재되어 있 다. 예를 들어 문헌 [S. Bellotte, Synlett 1998, 379-380], 및 [M. Nakamura et al., Synlett 2005, 1794-1798]를 참고하기 바란다.
목록 1
Figure 112008006422523-PCT00036
상기 식 중, Z5는 Br, I, OH, OMs, 또는 OTf이고, W는 O 또는 S이고, PG는 산 불안정한 보호기, 예를 들어 t-Boc 또는 Cbz이다.
또한, 하기 반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화학식 30의 시클릭 보로네이트를 화학식 31의 헤테로방향족 화합물 (여기서, Z6은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이거나, 또는 트리플레이트기임)과 반응시켜서 G가 탄소 원자를 통해 테트라히드로피리딘 고리에 연결된 화학식 19a의 화합물을 제조할 수 있다. 문헌 [P. R. Eastwood, Tetrahedron Letters 2000, 41, 3705-3708]에서 화학식 30의 보로네이트와 아릴 할라이드 및 트리플레이트의 커플링에 대해서 보고된 바와 유사하게, 반응은 디옥산과 같은 용매 중에서 촉매량의 팔라듐, 예를 들어 PdCl2dppf (PdCl2-1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센) 및 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트의 존재 하에서 80 내지 100℃에서 수행한다. 헤테로사이클의 합성에서 팔라듐의 사용은 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. J. Li and G. W. Gribble, "Palladium in Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Amsterdam, 2000]을 참고하기 바란다. 당업자에게 공지된 바와 같이 사용할 수 있는 매우 다양한 촉매 종류, 염기 및 반응 조건이 존재한다. Y가 할로겐인 화학식 31의 많은 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112008006422523-PCT00037
문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11(18), 2475-2479], [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(12), 1683-1686], [Tetrahedron 2002, 58(23), 4707-4716] 및 PCT 특허 출원 공개 제WO 2004/007499 호에 기재된 절차를 사용하여 하기 반응식 17에 개략적으로 설명된 바와 같이, 피페리딘 고리 내의 적절한 이탈기를 바람직한 헤테로사이클 에스테르로 치환하여 G가 G-25 내지 G-30인 N-연결된 유사체를 제조할 수 있다. 별법으로는, 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 통해서 히드록시피페리딘 및 적절한 헤테로사이클로부터 N-연결된 유사체를 제조할 수 있다. 이러한 반응의 예는 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47(27), 6921-6934]를 참고하기 바란다. 헤테로사이클 에스테르의 제조는 문헌 [Synthesis 1990, 753-754], [Synthesis 1995, 1491-1492], [J. Het. Chem. 1993, 30(4), 865-872], [Tetrahedron 1986, 42(8), 2351-2358], [J. Het. Chem. 1988, 25(2), 651-654], 및 [Helv. Chem. Acta 1996, 79(2), 449-453]에 기재되어 있다.
Figure 112008006422523-PCT00038
하기 반응식 18에 기재된 바와 같이, 화학식 19b 화합물의 t-BOC기의 제거 및 에스테르의 비누화 후에 통상적인 조건 하에서 적절한 산 클로라이드 또는 아민을 사용하여 아미드를 형성하여 화학식 1k의 최종 화합물을 산출한다.
Figure 112008006422523-PCT00039
하기 반응식 19에 나타낸 경로에 의해서 화학식 23a의 아미노 피페리딘으로부터 화학식 33의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11(18), 2475-2479] 및 [J. Org. Chem. 1985, 50(21), 4006-4014]를 참고하기 바란다.
Figure 112008006422523-PCT00040
하기 반응식 20에 나타낸 바와 같이, 또한 화학식 27a의 N-벤질 히드라지노 피페리딘으로부터 화학식 46의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999, 9(9), 1285-1290] 및 [J. Het. Chem., 1993, 30(4), 865-872]를 참고하기 바란다.
Figure 112008006422523-PCT00041
또한 하기 반응식 21에 나타낸 경로에 의해서, 화학식 23a의 아미노 피페리딘으로부터 화학식 37의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11(18), 2475-2479] 및 [Organic Letters 2002, 4(23), 4133-4134]를 참고하기 바란다.
Figure 112008006422523-PCT00042
또한 하기 반응식 22에 나타낸 바와 같이, 문헌 [Organic Letters 2004, 6(23), 4223-4225]의 일반적인 방법에 따라서 아지드로 먼저 전환시키고 이어서 에틸 프로피올레이트를 사용하여 시클로첨가시켜 화학식 26a의 4-브로모 피페리딘으로부터 화학식 43의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999, 9(9), 1285-1290]을 참조하기 바란다.
Figure 112008006422523-PCT00043
화학식 1의 화합물의 제조를 위해 상기에 기재된 일부 시약 및 반응 조건은 중간체에 존재하는 특정 관능기와 상용성이 아닐 수 있음이 인식된다. 이러한 경우에는, 보호/탈보호의 순서 또는 관능기의 상호전환을 합성법에 도입하면 목적 생성물의 획득에 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성의 숙련자에게는 자명할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참고). 당업자는, 일부 경우에서 임의의 각 반응식에 도시된 바와 같이 소정의 시약을 도입한 후에 화학식 1의 화합물들의 합성을 완료하기 위해서 상세히 기재되지 않은 통상적인 합성 단계들을 추가적으로 수행하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서 제시된 특정 순서가 의미하는 바가 아닌 순서로도 상기 반응식들에서 예시된 단계들의 조합을 수행하는 것이 필요할 수도 있음을 인식할 것이다.
당업자는 또한 치환체를 첨가하거나 기존 치환체를 개질하기 위해서 본원에 기재된 화학식 1의 화합물 및 중간체가 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼성, 유기금속성, 산화 및 환원 반응될 수 있음을 인식할 것이다.
추가적인 상술 없이도, 당업자는 상기의 설명을 이용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시로서만 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본원을 제한하지 않는다. 하기 실시예에서의 단계는 전체 합성 전환에서의 각 단계에 대한 절차를 설명하는 것이며, 각 단계를 위한 출발 물질은 다른 실시예 또는 단계에 기재된 특정 제조 절차를 수행함으로써 필수적으로 제조될 수 있는 것은 아니다. 백분율 (％)은 크로마토그래피용 용매 혼합물을 제외하거나 또는 달리 명시되어 있지 않다면 중량을 기준으로 한다. 달리 명시되어 있지 않다면 크로마토그리패용 용매 혼합물에 대한 부 및 백분율은 부피를 기준으로 한다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 기록되며, "s"는 단일항을 의미하고, "d"는 이중항을 의미하고, "t"는 삼중항을 의미하고, "m"은 다중항을 의미하고, "q"는 사중항을 의미하고, "br s"는 넓은 단일항을 의미하고, "br d"는 넓은 이중항을 의미하고, "br m"은 넓은 다중항을 의미한다.
실시예 1
2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐프로필]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 58)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[4-( 에톡시카르보닐 )-2- 티아졸릴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
빙조에서 0℃로 냉각된 에탄올 (180 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-(아미노티옥 소메틸)-1-테트라히드로피리딘-카르복실레이트 (30 g, 123 mmol)의 현탁액에 에탄올 (180 mL) 중의 에틸 브로모피루베이트 (15.7 mL, 125 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 31 g의 갈색 오일을 얻었고, 그것을 방치하여 고형화시켰다. 이 조 생성물의 일부 (8.1 g)를 에테르 200 mL와 함께 가열하고, 이어서 에테르를 경사분리하였다. 이것을 2회 반복하고, 합한 에테르 용액을 감압 하에서 증발시켜 황색 고형물로서 표제 화합물 7.6 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00044
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 4-(4- 카르복시 -2- 티아졸릴 )-1-피페리딘- 카르복실레이트의 제조
메탄올 20 mL 및 테트라히드로푸란 20 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 A의 생성물) (3.4 g, 10 mmol)의 용액에 1 N 수성 NaOH 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 과량의 20％ 수성 시트르산 용액으로 산성화시켜 점착성 침전물을 얻었다. 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하여 침전물을 용해시키고, 수층을 NaCl로 포화시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 그을음색 고형물로서 표제 화합물 3.09 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00045
단계 C: (αR)-α-에틸-N- 메틸벤젠메탄아민 ((α,R)-α-에틸-N- 메틸벤젠메탄아민이라고도 지칭됨)의 제조
디클로로메탄 90 mL 중의 (R)-(+)-1-페닐프로필아민 (9.19 g, 68.1 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (11.4 mL, 81.7 mmol)으로 처리한 후 에틸 클로로포름에이트 (7.8 mL, 81.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 1 N 수성 염산 100 mL 중에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 무색 오일 14.2 g을 얻었다. 오일을 테트라히드로푸란 15 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 25 mL 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (7.82 g, 206 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 물 8 mL, 15％ 수성 NaOH 용액 8 mL 및 물 24 mL를 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트® (규조토 여과 조제)로 여과하고, 생성된 고형물을 고온의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과액 및 세척액을 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 7.06 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00046
단계 D: 1,1-디메틸에틸 4-[4-[[ 메틸[(1R)-1-페닐프로필]아미노 ]-카르보닐]-2- 티아졸릴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
1-(1,1-디메틸에틸) 4-(4-카르복시-2-티아졸릴)-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물) (3.1 g, 9.9 mmol)을 무수 아세토니트릴 10 mL 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (3.0 mL, 21 mmol)으로 처리하여 균일한 용액을 얻었다. 이것에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (3.98 g, 10.5 mmol), 이어서 (αR)-α-에틸-N-메틸벤젠메탄아민 (즉, 실시예 1, 단계 C의 생성물) (10 mmol, 1.50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 어두운 색 오일 5.1 g을 얻었다. 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 3.6 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00047
단계 E: N- 메틸 -N-[(1R)-1- 페닐프로필 ]-2-(4- 피페리디닐 )-4- 티아졸카르복사미드의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[4-[[메틸[(1R)-1-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 D의 생성물) (3.6 g, 8.1 mmol)를 에테르 100 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 20 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 형성된 침전물을 수집하였다. 모액을 감압 하에서 농축시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 20 mL로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 이전에 수집한 침전물과 합하고, 물 중에 용해시키고, 에테르로 세척하였다. 수층을 1 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 후속 반응에서 사용하기에 적합한 주황색 오일로서 표제 화합물 2.33 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00048
단계 F: 2-[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1-페닐프로필]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
N-메틸-N-[(1R)-1-페닐프로필]-2-(4-피페리디닐)-4-티아졸카르복사미드 (즉, 실시예 1, 단계 E의 생성물) (206 mg, 0.6 mmol)를 무수 디클로로메탄 4 mL 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민 (90 μL, 0.65 mmol), 2,5-디메틸벤젠아세트산 (98 mg, 0.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (125 mg, 0.65 mmol) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (~1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 진탕하고, 5 mL 용적의 켐일루트 (ChemElute)TM (규조토 여과 튜브)에 통과시키고 1 N 수성 염산 용액 3 mL로 예비처리하고, 컬럼 부피 2배의 디클로로메탄로 용리하였다. 디클로로메탄 용액을 감압 하에서 농축시키고, 아세톤을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 연황색 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 276 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00049
실시예 2
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1-페닐프로필]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 117)의 제조
단계 A: 5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아세트산의 제조
N,N-디메틸포름아미드 80 mL 중의 3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸 (10.0 g, 66.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (11.1 mL, 100 mmol) 및 탄산칼륨 (18.4 g, 133 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 주황색 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 피라졸 에스테르 15.7 g을 얻었다. 테트라히드로푸란 100 mL 중의 에스테르를 물 90 mL 중의 50％ 수성 NaOH 용액 11 mL로 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하고, 수용액을 에테르로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 12.1 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00050
단계 B: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세 틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1- 페닐프로필 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
N-메틸-N-[(1R)-1-페닐프로필]-2-(4-피페리디닐)-4-티아졸카르복사미드 (즉, 실시예 1, 단계 E의 생성물) (150 mg, 0.44 mmol)를 무수 디클로로메탄 3 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (30 μL, 0.22 mmol), 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (83 mg, 0.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (84 mg, 0.44 mmol) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (~1 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 진탕하고, 감압 하에서 농축시키고, 용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 (2 g)에 통과시켰다. 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트 용액을 감압 하에서 농축시키고, 100％ 물로부터 100％ 아세토니트릴로의 용매 구배를 사용하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해서 잔류물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 85 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00051
실시예 3
2-[1-[(2,5-디클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐프로필]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 110)의 제조
단계 A: 2,5- 디클로로벤젠아세트산의 제조
에탄올 16 mL 중의 2,5-디클로로벤질 브로마이드 (5.4 g, 22.5 mmol) 및 물 4 mL 중의 칼륨 시아나이드 (1.63 g, 25 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 냉각시키고, 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 융점이 89 내지 91℃인 백색 분말로서 2,5-디클로로페닐아세토니트릴 3.5 g을 얻었다. 니트릴을 에탄올 20 mL 중에 현탁시키고, 25％ 수성 NaOH 용액 20 mL를 첨가하였다. 혼합물을 셈 익스플로러 (CEM ExploreTM) 마이크로파 반응기에서 140℃로 30분 동안 가열한 후 냉각시키고, 빙수 중에 붓고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 90℃로 5시간 동안 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00052
단계 B: 2-[1-[(2,5- 디클로로페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1-페 닐프로 필]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
N-메틸-N-[(1R)-1-페닐프로필]-2-(4-피페리디닐)-4-티아졸카르복사미드 (즉, 실시예 1, 단계 E의 생성물) (171 mg, 0.5 mmol)를 무수 디클로로메탄 3 mL 중에 용해시켰다. 이것에 트리에틸아민 (35 μL, 0.25 mmol), 2,5-디클로로벤젠아세트산 (102 mg, 0.5 mmol) (즉, 실시예 3, 단계 A의 생성물), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.56 mmol) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (~1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 진탕하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 170 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00053
실시예 4
2-[4-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-1-피페라지닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-5-티아졸카르복사미드 (화합물 74)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[5-( 메톡시카르보닐 )-2- 티아졸릴 ]-1- 피페라진카 르복실레이트의 제조
1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (1.86 g, 10 mmol), 메틸 2-브로모-5-티아졸카르복실레이트 (2.0 g, 9.0 mmol), 디아자비시클로운데센 (1.5 mL, 10 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨 (2 mg)을 무수 디메틸술폭사이드 10 mL 중에 용해시키고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 추가로 디메틸술폭사이드 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 일시적으로 가열하여 고형물을 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 40분 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반하면서 상기 따뜻한 용액을 1 N 수성 염산 10 mL를 함유하는 차가운 물 200 mL에 적가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에테르 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 연황색 고형물로서 표제 화합물 2.62 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00054
단계 B: 1-(1,1-디메틸에틸) 4-(5- 카르복시 -2- 티아졸릴 )-1-피페라진- 카르복실레이트의 제조
메탄올 15 mL 및 테트라히드로푸란 15 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[5-(메톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-1-피페라진카르복실레이트 (즉, 실시예 4, 단계 A의 생성물) (2.56 g, 8 mmol)를 1 N 수성 NaOH 용액 (10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 세척하고, 과량의 20％ 수성 시트르산 용액으로 산성화시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 연분홍색 고형물로서 표제 화합물 2.12 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00055
단계 C: 1,1-디메틸에틸 4-[5-[[ 메틸[(1R)-1-페닐에틸]아미노 ]-카르보닐]-2- 티아졸릴 ]-1- 피페라진카르복실레이트의 제조
1-(1,1-디메틸에틸) 4-(5-카르복시-2-티아졸릴)-1-피페라진카르복실레이트 (즉, 실시예 4, 단계 B의 생성물) (1.0 g, 3.2 mmol)를 무수 아세토니트릴 10 mL 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (892 μL, 6.4 mmol)으로 처리하여 균일한 용액을 얻었다. 이것에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.33 g, 3.5 mmol), 이어서 (αR)-N,α-디메틸벤젠메탄아민 (즉, 실시예 1, 단계 C의 생성물) (200 μL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 주황색 폼 1.38 g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 1:9로부터 100:0으로의 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 0.78 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00056
단계 D: N- 메틸 -N-[(1R)-1- 페닐에틸 ]-2-(1- 피페라지닐 )-5-티아졸- 카르복사 미드의 제조
메탄올 10 mL 및 디클로로메탄 10 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[5-[[메틸[(1R)-1-페닐에틸]아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-1-피페라진카르복실레이트 (즉, 실시예 4, 단계 C의 생성물) (0.75 g, 1.7 mmol)를 에테르 중의 1 N HCl 15 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 물 및 염수 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.48 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00057
단계 E: 2-[4-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-1- 피페라지닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1-페닐에틸]-5- 티아졸카르복사미드의 제조
무수 디클로로메탄 40 mL 중의 2,5-디메틸페닐아세트산 (1.64 g, 10 mmol)을 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL, 11 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)로 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오일로서 2,5-디메틸페닐아세틸 클로라이드를 얻었다. 산 클로라이드 (97 μL, 0.6 mmol)를 디클로로메탄 15 mL 중의 N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-2-(1-피페라지 닐)-5-티아졸카르복사미드 (즉, 실시예 4, 단계 D의 생성물) (165 mg, 0.5 mmol) 및 중합체 결합 4-(디메틸아미노)피리딘 (PS-DMAP, 1.4 meq (밀리-당량)/g, 1.0 g)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 3시간 동안 진탕하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 황색 고형물로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 140 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00058
실시예 5
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 70)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[4-[[ 메틸[(1R)-1-페닐에틸]아미노 ]-카르보닐]-2-티 아졸 릴]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
1-(1,1-디메틸에틸) 4-(4-카르복시-2-티아졸릴)-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물) (6.86 g, 21.96 mmol)를 무수 아세토니트릴 30 mL 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (6.12 mL, 43.92 mmol)으로 처리하여 균일한 용액을 얻었다. 이것에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (9.16 g, 24.16 mmol), 이어서 (α,R)-N,α-디메틸벤젠-메탄아민 (3.19 mL, 21.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 어두운 색 오일을 얻었다. 용리액으로서 헥산 중 25로부터 100％로의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 9.12 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00059
단계 B: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1- 페닐에틸 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
메탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물 10 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4-[[메틸[(1R)-1-페닐에틸]아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 5, 단계 A의 생성물) 400 mg (0.77 mmol)의 용액을 에테르 중의 2 N 염산 10 mL로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 10 mL로 3회 처리하고, 이어서 농축시켜 조 피페리딘 히드로클로라이드가 남았다. 이어서 반응 혼합물을 아세토니트릴 10 mL 중에 용해시키고, 트리에틸아민 1.0 mL를 첨가하였다. 한편, 아세토니트릴 10 mL 중의 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 310 mg (1.49 mmol)의 용액을 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중의 50％)의 용액 1.0 mL로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 상기 아민 용액과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 50 mL로 희석시키고, 1 N 수성 염산, 1 N 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)로 정제하여 백색 고형물로서 본 발 명의 화합물인 표제 생성물 330 mg을 수득하였다.
Figure 112008006422523-PCT00060
실시예 6
2-[1-[(치환된-페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 144, 화합물 145, 화합물 146, 화합물 147, 화합물 148 및 화합물 132) 및 N-메틸-2-[1-[[치환된-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 149 및 화합물 150)의 일반적인 제조
단계 A: (1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -N- 메틸 -1- 나프탈렌아민의 제조
(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민 (5.0 g, 34 mmol)을 에틸 포름에이트 15 mL 중에서 60℃에서 밤새 가열하였고, 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 교반하면서 반응 혼합물을 헥산 100 mL에 첨가하고, 생성된 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 백색 침형으로서 포름아미드 4.63 g을 얻었다. 생성된 포름아미드 (4.54 g, 26 mmol)를 테트라히드로푸란 50 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 20 mL 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.1 g, 29 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 물 1.1 mL, 15％ 수성 NaOH 용액 1.1 mL 및 물 3.3 mL를 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이 트로 희석하였다. 수 그램의 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트® (규조토 여과 조제)로 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 4.0 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00061
단계 B: 1,1-디메틸에틸 4-[4-[(메틸[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]아미노]카르보닐]-2- 티아졸릴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 50 mL 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 4-[4-카르복시-2-티아졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 1, 단계 B의 생성물) (3.84 g, 12.29 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.36 g, 12.29 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.76 mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 (즉, 실시예 6, 단계 A의 생성물) (2.18 g, 13.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 20 mL로 희석시키고, 1 N 수성 염산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 헥산 중 20％로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 2.4 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00062
단계 C: N- 메틸 -2-(4- 피페리디닐 )-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[4-[(메틸[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]아미노]-카르보닐]-2-티아졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 6, 단계 B의 생성물) (2.4 g, 5.26 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올 (1:1)의 혼합물 20 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중의 1 N HCl 13.15 mL (52.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 20 mL 중에 용해시키고, 감압 하에서 농축시켜 (이 절차를 3회 반복함) 고형물로서 표제 화합물 1.7 g을 생성하였다.
Figure 112008006422523-PCT00063
단계 D: 2-[1-[(치환된- 페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4-테 트 라히드로-1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 및 N- 메틸 -2-[1-[[치환된-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나 프탈레닐]-4- 티아졸카르복사미드의 일반적인 제조
디클로로메탄 3 mL 중의 N-메틸-2-(4-피페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드 (즉, 실시예 6, 단계 C의 생성물) (157 mg, 0.4 mmol), 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 아세트산 (0.44 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg, 0.48 mmol), 트리에틸아민 (100 μL) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘 (~1 mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10 mL로 희석시키고, 1 N 수성 염산, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 20％ 메탄올의 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물을 얻었다.
2-[1-[(2,5-디클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 144):
Figure 112008006422523-PCT00064
2-[1-[(2-메톡시페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 145):
Figure 112008006422523-PCT00065
2-[1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 146):
Figure 112008006422523-PCT00066
2-[1-[(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 147):
Figure 112008006422523-PCT00067
2-[1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 148):
Figure 112008006422523-PCT00068
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 149):
Figure 112008006422523-PCT00069
2-[1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 150):
Figure 112008006422523-PCT00070
2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 132):
Figure 112008006422523-PCT00071
실시예 7
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1-페닐프로필]-4-옥사졸카르복사미드 (화합물 152)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[[[1-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ]아미노]카르보닐]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 100 mL 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 히드로겐 1,4-피페리딘디카르복실레이트 (5.5 g, 24 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.08 g, 26.5 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (2.75 mL, 25 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DL-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.89 g, 25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기층을 1 N 수성 염산, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 6.58 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00072
단계 B: 1,1-디메틸에틸 4-[4,5- 디히드로 -4-( 메톡시카르보닐 )-2- 옥사졸릴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
무수 아세토니트릴 70 mL 및 무수 디클로로메탄 20 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[[[1-(히드록시메틸)-2-메톡시-2-옥소에틸]아미노]카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 7, 단계 A의 생성물) (6.58 g, 19.92 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (7.8 g, 29.87 mmol) 및 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 4.12 g (31.87 mmol)을 첨가하였다. 균일해질 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 사염화탄소 4.59 g (29.87 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 170 mL, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 50 mL로 희석시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 120 mL 중에 붓고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 용리액으로서 헥산 중 75로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 오일을 정제하여 미량의 트리페닐포스핀을 함유하는 오일로서 표제 화합물 2.95 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00073
단계 C: 1,1-디메틸에틸 4-[4-( 메톡시카르보닐 )-2- 옥사졸릴 ]-1- 피페리딘카 르복실레이트의 제조
0℃에서 디클로로메탄 100 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4,5-디히드로-4-(메톡시카르보닐)-2-옥사졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 7, 단계 B의 생성물) (2.89 g, 9.26 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 1.52 mL (10.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 브로모트리클로로메탄 (1 mL, 10.18 mmol)을 7분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 25로 부터 75％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 1.41 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00074
단계 D: 1-(l,1-디메틸에틸) 4-(4- 카르복시 -2- 옥사졸릴 )-1-피페리딘- 카르 복실레이트의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[4-(메톡시카르보닐)-2-옥사졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 7, 단계 C의 생성물) (1.41 g, 4.55 mmol)를 테트라히드로푸란 12 mL 중에 용해시키고, 물 8 mL를 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1 N 수성 수산화나트륨 용액 (9.1 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 희석시키고, 디에틸 에테르 30 mL를 첨가하고, 20％ 시트르산 용액을 적가하여 수상을 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 1.21 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00075
단계 E: 1,1-디메틸에틸 4-[4-[[ 메틸[(1R)-1-페닐프로필]아미노 ]-카르보닐]-2- 옥사졸릴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 4 mL 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 4-(4-카르복시-2-옥사졸릴)-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 7, 단계 D의 생성물) (600 mg, 2.02 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (425 mg, 2.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (224 mg, 2.22 mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (αR)-α-에틸-N-메틸벤젠메탄아민 392.5 mg (2.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산 4 mL 중에 붓고, 유기층을 1 N 수성 염산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 25로부터 75％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 209 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00076
단계 F: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1- 페닐프로필 ]-4- 옥사졸카르복사미드의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[4-[[메틸[(1R)-1-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 7, 단계 E의 생성물) (209 mg, 0.49 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올 (1:1)의 혼합물 3 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중의 1 N HCl 1.23 mL (4.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 5 mL 중에 용해시키고, 감압 하에서 농축시켜 (이 절차를 3회 반복함) 아민 히드로클로라이드를 얻었다. 무수 아세토니트릴 2 mL 중의 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (89.5 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (178.25 mg, 0.47 mmol)의 현탁액 및 이어서 아세토니트릴 2 mL 중의 아민 히드로클로라이드 140 mg (0.43 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 헥산 중 25로부터 75％로의 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 84 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00077
실시예 8
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-옥사졸카르복사미드 (화합물 151)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[4-[[메틸[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]아미노]카르보닐]-2- 옥사졸릴 ]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 4 mL 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 4-(4-카르복시-2-옥사졸릴)-1-피페리딘카르복실레이트 (600 mg, 2.02 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (425.57 mg, 2.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (224.55 mg, 2.22 mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 424 mg (2.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 헥산 중 25로부터 75％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 360 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00078
단계 B: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 옥사졸카르복사미드의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[4-[[메틸[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]아미노]-카르보닐]-2-옥사졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 8, 단계 A의 생성물) (317 mg, 0.72 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올 (1:1)의 혼합물 3 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중의 1 N HCl 1.8 mL (7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 5 mL 중에 용해시키고, 증발시켜 (이 순서를 3회 반복함) 아민 히드로클로라이드를 얻었다. 무수 디클로로메탄 3 mL 중의 5-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-1-일아세트산 (179 mg, 0.86 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (191.7 mg, 1.00 mmol), 및 1-메틸모르폴린 (354 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 무수 디클로로메탄 2 mL 중의 아민 히드로클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 75％ 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 79 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00079
실시예 9
2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-옥사졸카르복사미드 (화합물 153)의 제조
단계 A: 메틸 1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4-피페리딘- 카르복실레이트의 제조
무수 디클로로메탄 10 mL 중의 메틸 이소니페코테이트 2.86 g (20 mmol) 및 트리에틸아민 2.53 g (2.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 5 mL 중의 2,5-디메틸페닐아세틸 클로라이드 4.02 g (22 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물 20 mL 중에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 잔류물을 결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 4.95 g (수율 87.5％)을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00080
단계 B: 1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리딘카르복실산의 제조
메틸 1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리딘카르복실레이트 (즉, 실시예 9, 단계 A의 생성물) (4.95 g, 17.1 mmol)를 테트라히드로푸란 20 mL 중에 용해시키고, 물 15 mL를 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키 고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 35 mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 염수 20 mL로 희석시키고, 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 세척하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 수상을 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 4.08 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00081
단계 C: N-[[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]카르보닐]- DL -세린 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 5 mL 중의 1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리딘카르복실산 (즉, 실시예 9, 단계 B의 생성물) (1.44 g, 5.23 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.1 g, 5.75 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (529 mg, 5.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DL-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (814 mg, 5.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N 수성 염산 (10 mL)과 디클로로메탄 (10 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 1 N 수성 염산, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 1.61 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00082
단계 D: 메틸 2-[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4,5- 디히드로 -4-옥 사졸카르복실레이트 의 제조
무수 아세토니트릴 25 mL와 무수 디클로로메탄 7 mL 중의 N-[[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]카르보닐]-DL-세린 메틸 에스테르 (즉, 실시예 9, 단계 C의 생성물) (2.59 g, 6.88 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.71 g, 10.32 mmol) 및 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 g, 12.38 mmol)을 첨가하였다. 균일해질 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 사염화탄소 (1.59 g, 10.32 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50 mL, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 15 mL로 희석시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 40 mL 중에 붓고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일 6 g을 얻었다. 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 오일을 정제하여 표제 화합물 900 mg을 얻었다. 또한 반응 혼합물로부터 출발 아미드 360 mg을 회수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00083
단계 E: 메틸 2-[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4- 옥사졸카르복실레이트의 제조
0℃에서 디클로로메탄 25 mL 중의 메틸 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4,5-디히드로-4-옥사졸카르복실레이트 (즉, 실시예 9, 단계 D의 생성물) (1.09 g, 3.04 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (508 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서 브로모트리클로로메탄 (662 mg, 3.34 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고 (2 x 25 mL), 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 600 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00084
단계 F: 2-[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4- 옥사졸 - 카르복실산의 제조
메틸 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-옥사졸카르복실레이트 (즉, 실시예 9, 단계 E의 생성물) (665 mg, 1.87 mmol)를 테트라히드로푸란 5 mL 중에 용해시키고, 물 3.3 mL를 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1 N 수성 수산화나트륨 용액 (3.7 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액 (4 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 20％ 시트르산 용액을 적가하여 수상을 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 490 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00085
단계 G: 2-[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4-테 트 라히드로-1- 나프탈레닐 ]-4- 옥사졸카르복사미드의 제조
디클로로메탄 3 mL 중의 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-옥사졸카르복실산 (즉, 실시예 9, 단계 F의 생성물) (245 mg, 0.72 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (153 mg, 80 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (88 μL)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 (129 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 수성 염산 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 75 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00086
실시예 10
2-[1-[(2,5- 디메틸페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1- 페닐프로필 ]-4- 옥사졸카르복사미드 (화합물 154)의 제조
디클로로메탄 3 mL 중의 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-옥사졸카르복실산 (즉, 실시예 9, 단계 F의 생성물) (245 mg, 0.72 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (153 mg, 80 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (88 μL)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. (αR)-α- 에틸-N-메틸벤젠메탄아민 (즉, 실시예 1, 단계 C의 생성물) (0.80 mmol, 119 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 수성 염산 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 90 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00087
실시예 11
N-[(1R)-1-(3,5- 디클로로 -2- 피리디닐 )에틸]에틸]-2-[1-[(2,5-디메틸- 페닐 )아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -4- 티아졸카르복사미드 (화합물 111)의 제조
아세토니트릴 5 mL 중의 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복실산 (즉, 실시예 9, 단계 B의 생성물) 200 mg (0.56 mmol)의 용액에 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중 50％, 0.8 mmol)의 용액 0.5 mL를 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 0.5 mL를 함유하는 아세토니트릴 5 mL 중의 (R)-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-에틸]-메틸아민 110 mg (0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하는 실리카겔 중압 액체 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 점성 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 80 mg을 수득하였다.
Figure 112008006422523-PCT00088
실시예 12
2-[1-[(3,5-디클로로-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 238)의 제조
단계 A: N,N-디메틸-1H- 피라졸 -1-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 (150 mL) 중의 피라졸 (10.0 g, 147 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (26.6 mL, 192 mmol) 및 N,N-디메틸술파모일 클로라이드 (20.0 mL, 181 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 대략 60시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 패드로 여과하였다. 이어서 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 처리하여 고형물이 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 합한 여과액을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 27.46 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure 112008006422523-PCT00089
단계 B: 3- 클로로 -N,N-디메틸-1H- 피라졸 -1-술폰아미드의 제조
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 N,N-디메틸-1H-피라졸- 1-술폰아미드 (5.0 g, 28 mmol) (즉, 실시예 12, 단계 A의 생성물)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (시클로헥산 중의 2 M 용액, 15.0 mL, 30 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물에 농후한 침전물이 형성되었고, 첨가 후 30분 동안 교반을 계속하였다. 교반되는 현탁액에, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 헥사클로로에탄 (7.1 g, 30 mmol) 용액을 적가하였다. 30분 후 생성된 투명한 용액을 주변 온도로 가온시키고, 물 (70 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄 중 50％ 헥산)로 조 생성물을 정제하여 5-클로로-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 1.71 g을 얻었다. 5-클로로-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드를 촉매량의 피라졸과 함께 12시간 동안 110℃로 가열하여 표제 화합물로 이성질체화시켰다.
Figure 112008006422523-PCT00090
단계 C: 3,5- 디클로로 -N,N-디메틸-1H- 피라졸 -1-술폰아미드의 제조
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 3-클로로-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (1.68 g, 8 mmol) (즉, 실시예 12, 단계 B의 생성물)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 시클로헥산 중의 2 M n-부틸리튬 (4.5 mL, 9 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 첨가 후 용액에 농후한 침전물이 형성되었고, 30분 동안 교반하였다. 교반되는 현탁액에, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 헥사클로로에탄 (2.0 g, 8.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 1.5시간 후 생성된 투명한 용액을 주변 온도로 가온시키고, 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 1.97 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00091
단계 D: 3,5- 디클로로 -1H- 피라졸의 제조
자석 교반기가 있는 둥근 바닥 플라스크에서, 3,5-디클로로-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-술폰아미드 (1.97 g, 8.0 mmol) (즉, 실시예 12, 단계 C의 생성물)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 17 mmol)으로 처리하고 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 690 mg을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00092
단계 E: 에틸 3,5- 디클로로 -1H- 피라졸 -1-아세테이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 3,5-디클로로-1H-피라졸 (690 mg, 5.0 mmol) (즉, 실시예 12, 단계 D의 생성물), 탄산칼륨 (3 g, 21 mmol)의 현탁액을 에틸 브로모아세테이트 (1.0 mL, 9.0 mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 1.05 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00093
단계 F: 3,5- 디클로로 -1H- 피라졸 -1-아세트산의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 3,5-디클로로-1H-피라졸-1-아세테이트 (1.29 g, 5.8 mmol) (즉, 실시예 12, 단계 E의 생성물)의 용액을 물 (3 mL) 중의 수산화나트륨 (5 mL, 15％ 수용액)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 진한 염산을 사용하여 수용액을 pH 1로 산성화시켰다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 이어서 추출물을 농축시키고, 헥산 중 20％ 에틸아세테이트부터 재결정화시켜 표제 화합물 370 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00094
단계 G: 2-[1-[(3,5- 디클로로 -1H- 피라졸 -1-일)아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메 틸-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (1 mL) 중의 3,5-디클로로-1H-피라졸-1-아세트산 (70 mg, 0.36 mmol) (즉, 실시예 12, 단계 F의 생성물) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.1 mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 N-메틸-2-(4-피 페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드 (즉, 실시예 6, 단계 C의 생성물) (100 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol), 및 탄산칼륨 (150 mg, 1 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 이어서 주변 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 80 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00095
실시예 13
2-[1-[[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 249)의 제조
단계 A: N,N-디메틸-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-술폰아미드의 제조
디클로로메탄 (40 mL) 중의 3-트리플루오로메틸피라졸 (5.0 g, 36 mmol), 트리에틸아민 (7.0 mL, 50 mmol)의 용액에 N,N-디메틸술파모일 클로라이드 (5.5 mL, 51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 승온시켜 2일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 패드로 여과하였다. 이어서 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켜 황갈색 잔류물을 얻 었다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 이어서 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 8.71 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00096
단계 B: 5- 클로로 -N,N-디메틸-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-술폰아미드의 제조
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-술폰아미드 (4.0 g, 16 mmol) (즉, 실시예 13, 단계 A의 생성물)를 -78℃로 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (시클로헥산 중의 2 M 용액, 8.6 mL, 17.2 mmol)으로 적가 처리하였다. 첨가 후 반응 혼합물에 농후한 침전물이 형성되었고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 교반되는 현탁액에, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 헥사클로로에탄 (4.2 g, 18 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후 생성된 투명한 용액을 주변 온도로 가온시키고, 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 4.38 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00097
단계 C: 5- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸의 제조
자석 교반기가 있는 둥근 바닥 플라스크에서, 5-클로로-N,N-디메틸-3-(트리 플루오로메틸)-1H-피라졸-1-술폰아미드 (4.38 g, 15.8 mmol) (즉, 실시예 13, 단계 B의 생성물)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (2.7 mL, 35 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (15 mL)로 희석시키고, 탄산나트륨을 사용하여 pH 12로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 2.1 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00098
단계 D: 에틸 5- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아세테이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 5-클로로-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (2.1 g, 12.3 mmol) (즉, 실시예 13, 단계 C의 생성물), 탄산칼륨 (3.6 g, 26 mmol)의 현탁액을 에틸 브로모아세테이트 (2.1 mL, 18.8 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 0으로부터 50％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 940 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00099
단계 E: 5- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아세트산의 제조
테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 에틸 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세테이트 (218 mg, 0.85 mmol)의 용액을 물 (0.6 mL) 중의 수산화나트륨 (0.2 mL, 50％ 수용액)으로 처리하고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 140 mg을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00100
단계 F: 2-[1-[[5- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피 페리디 닐]-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (2 mL) 중의 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (140 mg, 0.61 mmol) (즉, 실시예 13, 단계 E의 생성물) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.1 mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 N-메틸-2-(4-피페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드 (즉, 실시예 6, 단계 C의 생성물) (280 mg, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.5 mmol), 및 탄산칼륨 (300 mg, 2.1 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시키고, 이어서 주변 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 130 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00101
실시예 14
2-[1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 210)의 제조
단계 A: 3,5- 비스 -( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아세트산의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 3,5-비스-(트리플루오로메틸)피라졸 (1.0 g, 4.90 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨 (오일 중의 60％ 분산액, 215 mg, 5.37 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 에틸 요오도아세테이트 (2.0 g, 9.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에스테르 570 mg를 수 득하였다. 조 에스테르를 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 용해시키고, 물 (1.5 mL) 중의 수산화나트륨 (150 mg)으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 190 mg을 수득하였다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00102
단계 B: 2-[1-[[3,5- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
에틸 아세테이트 (5.0 mL) 중의 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (190 mg, 0.73 mmol) (즉, 실시예 14, 단계 A의 생성물)의 용액을 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중의 50％ 용액, 1.0 mL, 1.6 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 N-메틸-2-(4-피페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드 (즉, 실시예 6, 단계 C의 생성물) (210 mg, 0.53 mmol), 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.75 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용 하는 실리카겔 상 MPLC로 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 110 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00103
실시예 15
2-[1-[(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 209)의 제조
단계 A: 3,5- 디에틸 -1H- 피라졸의 제조
물 (10 mL) 중의 3,5-헵탄디온 (2.4 g, 18.8 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.0 g, 19.0 mmol) 및 아세트산 (1 방울)의 용액을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켜 백색 침전물을 형성하였다. 이어서 침전물을 여과하고, 클로로포름 중에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키고 생성된 반응물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 2.14 g을 수득하였다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00104
단계 B: 에틸 3, 5- 디에틸 -1H- 피라졸 -1-아세테이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 3,5-디에틸-1H-피라졸 (2.14 g, 17.2 mmol) (즉, 실시예 15, 단계 A의 생성물)의 용액에 탄산칼륨 (4.7 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.9 mL, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2.79 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00105
단계 C: 3,5- 디에틸 -1H- 피라졸 -1-아세트산의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 3,5-디에틸-1H-피라졸-1-아세테이트 (2.79 g, 13.3 mmol) (즉, 실시예 15, 단계 B의 생성물)를 물 (7.5 mL) 중의 수산화나트륨 (1.0 g)으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 수층을 진한 염산을 사용하여 산성화시켜 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 690 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00106
단계 D: 2-[1-[(3,5- 디에틸 -1H- 피라졸 -1-일)아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
에틸 아세테이트 (5.0 mL) 중의 3,5-디에틸-1H-피라졸-1-아세트산 (135 mg, 0.74 mmol) (즉, 실시예 15, 단계 C의 생성물)의 용액을 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중의 50％ 용액, 1.0 mL, 1.6 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 N-메틸-2-(4-피페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드 (즉, 실시예 6, 단계 C의 생성물) (210 mg, 0.53 mmol), 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.75 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 상 MPLC로 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 60 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00107
실시예 16
2-[1-[[5-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 208)의 제조
단계 A: 5-에틸-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸의 제조
물 (10 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2,4-헥산-디온 (2.4 g, 14.3 mmol), 히드라진 수화물 (1.0 g, 19.0 mmol) 및 아세트산 (1 방울)의 용액을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켜 백색 침전물을 형성하였다. 이어서 침전물을 여과하고, 클로로포름 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 1.39 g을 수득하였다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00108
단계 B: 에틸 5-에틸-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아세테이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 5-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.39 g, 8.5 mmol) (즉, 실시예 16, 단계 A의 생성물)의 용액에 탄산칼륨 (2.3 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.4 mL, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 1.34 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 C: 5-에틸-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-아세트산의 제조
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 에틸 5-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세테이트 (1.34 g, 7.5 mmol) (즉, 실시예 16, 단계 B의 생성물)를 물 (3.5 mL) 중의 수산화나트륨 (0.5 g)으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 수층을 진한 염산을 사용하여 산성화시켜 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 690 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00109
단계 D: 2-[1-[[5-에틸-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복 사미드의 제조
에틸 아세테이트 (5.0 mL) 중의 5-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (170 mg, 0.76 mmol) (즉, 실시예 16, 단계 C의 생성물)의 용액을 1-프로 판포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중의 50％ 용액, 1.0 mL, 1.6 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 N-메틸-2-(4-피페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드 (즉, 실시예 6 단계 C의 생성물) (219 mg, 0.56 mmol), 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.75 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 MPLC로 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 200 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00110
실시예 17
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-옥사졸린카르복사미드 (화합물 246)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 [(1S)-1-( 히드록시메틸 )-2-[메틸[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1- 나프탈레닐 ]아미노]-2- 옥소에틸 ] 카르바메이트의 제조
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 (0.887 g, 5.5 mmol) (즉, 실시예 6, 단계 A의 생성물)의 용액을 0℃에서 t-Boc-L-세린 (1.03 g, 5 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (0.677 g, 0.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필카르보디이미드 (0.663 g, 5.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 농축시키고, 용리액으로서 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트의 구배를 사용하는 중압 액체 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.11 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00111
단계 B: (2S)-2-아미노-3-히드록시-N- 메틸 -N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1-나 프탈레 닐] 프로판아미드 모노히드로클로라이드의 제조
메탄올 (15 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 [(1S)-1-(히드록시메틸)-2-[메틸[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트 (1.11 g, 3.19 mmol) (즉, 실시예 17, 단계 A의 생성물)의 용액에 에테르 (15 mL, 30 mmol) 중의 2 M 염화수소 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 진공 하에서 다시 농축시켰다. 고진공 하에서 잔류물을 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 750 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00112
단계 C: 에틸 1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피 페리디닐카르복실레이트 의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중의 에틸 4-피페리딘카르복실레이트 (1.57 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (2.09 mL, 15 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 5 mL 중의 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드 (실시예 19, 단계 B에 기재한 바와 같이 제조)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL 중에 붓고, 유기층을 물, 1 M 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수의 순서로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 3.2 g을 얻었다
Figure 112008006422523-PCT00113
단계 D: 1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐카르복실산의 제조
메탄올 (10 mL) 중의 에틸 1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐카르복실레이트 (3.6 g, 10.36 mmol) (즉, 실시예 17, 단계 C의 생성물)의 용액을 0℃에서 1 M 수산화나트륨 수용액 (15.54 mL, 15.54 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1 M 염산 (15.54 mL, 15.54 mmol)을 첨가하고, 메탄올 대부분을 진공 하에서 증발시켜 백색 결정이 남았다. 결정을 여과하고, 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 2.25 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00114
단계 E: N-[(1S)-1-( 히드록시메틸 )-2-[메틸[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1-나 프탈레 닐]아미노]-2- 옥소에틸 ]-1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리딘카르복사미드의 제조
테트라히드로푸란 8 mL 중의 (2S)-2-아미노-3-히드록시-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]프로판아미드 모노히드로클로라이드 (546.33 mg, 2.2 mmol) (즉, 실시예 17, 단계 B의 생성물) 및 N-메틸모르폴린 (222.53 mg, 2.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐카르복실산 (638.56 mg, 2 mmol) (즉, 실시예 17, 단계 D의 생성물), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 (27 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필카르보디이미드 (265 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 침전물을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 생성된 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물, 1 M 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 에틸아세테이트 중 0으로부터 20％로의 메탄올을 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 생성된 생성물을 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 600 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00115
단계 F: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세 틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 옥사졸린카르복사미드의 제조
테트라히드로푸란 2 mL 중의 N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-[메틸[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]아미노]-2-옥소에틸]-1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리딘카르복사미드 (207 mg, 0.38 mmol) (즉, 실시예 17, 단계 E의 생성물) 및 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드, 분자내 염 (inner salt) (부르기스 (Burgess) 시약) (104.86 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 2.5시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 헥산 중 75로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 중압 액체 크로마토그래피로 추가로 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 90 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00116
실시예 18
N-메틸-1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드 (화합물 231)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-1-피페리딘- 카르복실레이트 의 제조
디클로로메탄 50 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레 이트 (4.02 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 mL)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (1.7 mL, 22 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1 M 수성 염산으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 5 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00117
단계 B: 1,1-디메틸에틸 4-[3-( 메톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-1- 피페리 딘카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 20 mL 중의 미네랄 오일 중 60％ 수소화나트륨 (192 mg, 4.8 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에서 교반하면서 메틸 3-피라졸카르복실레이트 (605.37 mg, 4.8 mmol)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 5 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[(메틸술포닐)옥시]-1-피페리딘-카르복실레이트 (1.18 g, 4 mmol) (즉, 실시예 18, 단계 A의 생성물)의 용액을 반응 혼합물에 점차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5일 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 증발시키고, 용리액으로서 에틸아세테이트 중 0으로부터 10％로의 메탄올로 용리하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 290 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00118
또한, 표제 화합물 전에 1,1-디메틸에틸 4-[5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 370 mg이 용리 분리되었다.
Figure 112008006422523-PCT00119
단계 C: 메틸 1-(4- 피페리디닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 모노히드로클 로라이드의 제조
디에틸 에테르 5 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (300 mg, 0.97 mmol) (즉, 실시예 18, 단계 B의 생성물)의 용액에 에테르 중의 2M 염화수소 용액 (4.85 mL, 9.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 200 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00120
단계 D: 메틸 1-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 5 mL 중의 메틸 1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (220 mg, 0.9 mmol) (즉, 실시예 18, 단계 C의 생성물) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 약 15분 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸- 1-아세틸 클로라이드 (227 mg, 1 mmol) (실시예 19, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 점차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 유기층을 1 M 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물 320 mg을 얻었다
Figure 112008006422523-PCT00121
단계 E: 1-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H- 피라졸 -3- 카르복실산의 제조
메탄올 8 mL 중의 메틸 1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (320 mg, 0.8 mmol) (즉, 실시예 18, 단계 D의 생성물)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)을 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 1 M 수성 염산 (1.6 mL, 1.6 mmol), 이어서 염화나트륨 포화 수용액 5 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 유리 모양의 고형물로서 표제 화합물 270 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00122
단계 F: N- 메틸 -1-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-1H- 피라졸 -3- 카 르 복사미드의 제조
디클로로메탄 5 mL 중의 1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-3-카르복실산 (270 mg, 0.7 mmol) (즉, 실시예 18, 단계 E의 생성물), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (147.61 mg, 0.77 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.088 mL, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N- 메틸-1-나프탈렌아민 (124.16 mg, 0.77 mmol) (즉, 실시예 6, 단계 A의 생성물)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 유기층을 물, 1 M 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수의 순서로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 용리액으로서 헥산 중 75로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 55 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00123
실시예 19
N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 178)
단계 A: 에틸 2-(4- 피페리디닐 )-4- 티아졸카르복실레이트 모노히드로클로라 이드의 제조
디에틸 에테르 100 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-1-피페리딘-카르복실레이트 (11.1 g, 32.7 mmol) (즉, 실시예 1, 단계 A의 생성물)의 용액을 0℃에서 디에틸 에테르 중의 2 M 염화수소 용액 (166 mL, 331 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 침전물을 무수 에탄올 100 mL 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 에탄올 중에 재용해시키고, 다시 증발시켜 고형물을 얻었다. 생성된 고형물을 수시간 동안 고진공 하에 두어서 흡습성 백색 분말로서 표제 화합물 10.38 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00124
단계 B: 에틸-2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4- 티아졸카르복실레이트의 제조
5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트산 (7.58 g, 36.4 mmol) (즉,실시예 2, 단계 A 의 생성물)을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 옥살릴 클로라이드 (3.5 mL, 40 mmol)로 적가 처리하고, 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 고진공 하에 두어서 그을음색 고형물로서 상응하는 산 클로라이드, 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드 7.93 g을 얻었다. 산 클로라이드를 디클로로메탄 50 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 에틸 2-(4-피페리디닐)-4-티아졸카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (10.38 g, 33.1 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 A의 생성물) 및 트리에틸아민 (23 mL, 165 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 1 M 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하였다. 여과된 혼합물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 증발시켜 오일로서 표제 화합물 13.0 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00125
단계 C: 2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4- 티아졸카르복실산의 제조
메탄올 60 mL 중의 에틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복실레이트 (13.0 g, 30.2 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 B의 생성물)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 N 수성 NaOH 용액 (36.3 mL, 36.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1 N 수성 염산 (36.3 mL, 36.3 mmol)으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 100℃로 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 10.95 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00126
단계 D: 2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4- 티아졸카르보닐 클로라이드의 제조
디클로로메탄 100 mL 중의 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복실산 (2.55 g, 5.87 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 C의 생성물)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 디클로로메탄 10 mL 중의 옥살릴 클로라이드 (0.60 mL, 6.8 mmol)의 용액을 적가하여 반응 혼합물을 처리하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 균일한 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 수시간 동안 고진공 하에 두어서 연황색 고형물로서 표제 화합물 2.46 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00127
단계 E: N-[(1R)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]-N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트 리플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4- 티아졸카르복사미드의 제조
2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (210 mg, 0.5 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 디클로로메탄 5 mL 중의 (1R)-2,3-디히드로-N,2-디메틸-1H-인덴-1-아민 (147 μL, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (139 μL, 1.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1 N 수성 염산 3 mL로 예비처리된 배리안 1005 켐 일루트 (Varian 1005 Chem Elut)TM에 통과시켰다. 컬럼을 컬럼 부피 3배의 디클로로메탄으로 플러싱하였다. 수집된 디클로로메탄 용액을 진공 하에서 증발시키고, 용리액으로서 1-클로로부탄 중 50으로부터 100％로의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 생성물인 표제 화합물 214 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00128
실시예 20
N-(2,3- 디히드로 -2- 메틸 -1H- 인덴 -1-일)-N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루 오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 226)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 5 mL 중의 2,3-디히드로-N,2-디메틸-1H-인덴-1-아민 (177 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.6 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (421 mg, 1 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 4 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 폼으로서 본 발명의 생성물인 표제 화합물 215 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00129
실시예 21
N-(2,3- 디히드로 -2,2-디메틸-1H- 인덴 -1-일)-N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리 플루오로메틸)-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 222)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 5 mL 중의 2,3-디히드로-N,2,2-트리메틸-1H-인덴-1-아민 (193 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.38 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (386 mg, 0.92 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 4 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 폼으로서 본 발명의 생성물인 표제 화합물 300 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00130
실시예 22
N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-(1,2,3,4- 테트라히드로 -2- 메틸 -1- 나프탈레닐 )-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 193)의 제조
디클로로메탄 2 mL 중의 1,2,3,4-테트라히드로-N,2-디메틸-1-나프탈렌아민 (115 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.825 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보 닐 클로라이드 (231 mg, 0.55 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 0℃에서 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 4 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 백색 폼으로서 본 발명의 생성물인 표제 화합물 270 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00131
실시예 23
N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피 페리디닐]-N-(1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 )-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 188)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 2 mL 중의 1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 (145 mg, 0.9 mmol) (실시예 6, 단계 A에 기재된 방법으로 제조) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.13 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (316 mg, 0.75 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 4 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 60으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토 그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 242 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00132
실시예 24
N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R,2S)-1,2,3,4- 테트라히드로 -2- 메틸 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체 (화합물 234)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 2 mL 중의 (1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-N,2-디메틸-나프탈렌아민 및 이의 거울상이성질체 (0.043 g, 0.25 mmol) (실시예 6, 단계 A에 기재된 방법으로 제조) 및 트리에틸아민 (0.104 mL, 0.74 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (85 mg, 0.2 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 4 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 60으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실라카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 43 mg을 얻었다.
질량 스펙트럼 558 (M+1).
실시예 25
N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-(1,2,3,4- 테트라히드로 -2,2-디메틸-1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사 미드 (화합물 236)의 제조
0℃에서 디클로로메탄 1 mL 중의 1,2,3,4-테트라히드로-N,2,2-트리메틸-나프탈렌아민 (0.0423 g, 0.22 mmol) (실시예 6, 단계 A에 기재된 방법으로 제조) 및 트리에틸아민 (0.036 mL, 0.26 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (316 mg, 0.75 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 2 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 60으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 70 mg을 얻었다 .
Figure 112008006422523-PCT00133
실시예 26
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페 리디닐]-N-[(1R,4S)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체 (화합물 191)의 제조
단계 A: (1S,4R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -4-( 메틸아미노 )-1- 나프탈렌올 및 이의 거울상이성질체의 제조
0℃에서 디클로로메탄 40 mL 중의 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에폭시나프탈렌 (2.92 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)의 용액에 9-브로모-9-보라비시클로[3.3.1]노난 (테트라히드로푸란 중의 1 M 용액, 30 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 중의 2 M 메틸아민 용액 (40 mL)을 첨가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1 M 수성 염산 100 mL 중에 붓고, 여과하였다. 여과된 수층을 디클로로메탄으로 세척하고, NaOH 펠렛을 사용하여 pH 13으로 염기성화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 점착성 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 2.15 g을 얻었다.
단계 B: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R,4S)-1,2,3,4- 테트라히드로 -4-히드록시-1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체의 제조
0℃에서 디클로로메탄 5 mL 중의 (1S,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-(메틸아미노)-1-나프탈렌올 및 이의 거울상이성질체 (283 mg, 1.6 mmol) (즉, 실시예 26, 단계 A의 생성물) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (605 mg, 1.44 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 에틸아세테이트 중 0으로부터 20％로의 아세톤을 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 회백색 분말로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 700 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00135
실시예 27
N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-(1,2,3,4- 테트라히드로 -4-옥소-1- 나프탈레닐 )-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 211)의 제조
클로로포름 (2 mL) 중의 N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,4S)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체 (96 mg, 0.17 mmol) (즉, 실시예 26, 단계 B의 생성물) 및 이산화망간 (400 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 소용돌이를 형성하도록 밤새 실온에서 회전시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® (규조토 여과 조제)로 여과하고, 용리액으로서 에틸아세테이트 중 20％ 아세톤을 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00136
실시예 28
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체 (화합물 206)의 제조
단계 A: (1R,4R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -4-( 메틸아미노 )-1- 나프탈렌올 및 이의 거울상이성질체의 제조
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 (1S,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-(메틸아미노)-1-나프탈렌올 및 이의 거울상이성질체 (517.6 mg, 2.92 mmol) (즉, 실시예 26, 단계 A의 생성물)의 용액에 트리페닐포스핀 (766 mg, 2.92 mmol) 및 아세트산 (175 mg, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.541 mL, 3.4 mmol)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 반응 잔류물 디에틸 에테르로 희석시키고, 1 N 수성 염산으로 추출하였다. 수산화나트륨의 50％ 수용액을 사용하여 수성 추출물을 pH 9로 염기성화시키고 디에틸 에테르로 즉시 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 역 (inverted) 아세테이트인, (1R,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-(메틸아미노)-1-나프탈레닐 아세테이트와 이의 거울상이성질체 390 mg을 얻었다. 아세테이트 및 이의 거울상이성질체를 실온에서 2 g의 바이오-라드 (Bio-Rad) AG1-X2 (OH-) 수지와 함께 6시간 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고, 여과액을 진공 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 희석시키고, 1 N 수성 염산으로 추출하였다. 산 추출물을 수산화나트륨의 50％ 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 고형물로서 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00137
단계 B: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R,4R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -4-히드록시-1- 나프탈레닐 ]-4-티 아졸카르복사미 드 및 이의 거울상이성질체의 제조
0℃에서 디클로로메탄 2 mL 중의 (1R,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-(메틸아미노)-1-나프탈렌올 및 이의 거울상이성질체 (70 mg, 0.39 mmol) (즉, 실시예 28, 단계 A의 생성물) 및 트리에틸아민 (0.082 mL, 0.59 mmol)의 용액에 2-[1-[[5-메틸- 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드 (181 mg, 0.43 mmol) (즉, 실시예 19, 단계 D의 생성물)를 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 5 mL로 희석시키고, 물, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 에틸아세테이트 중 0으로부터 내지 20％로의 아세톤을 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 160 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00138
실시예 29
N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르보티오아미 드 (화합물 289)의 제조
톨루엔 5 mL 중의 N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 149) (273 mg, 0.5 mmol) (즉, 실시예 6, 단계 D의 생성물) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (202 mg, 0.5 mmol) (로손 시약)의 혼합물을 3일 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키 고, 1 M 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과된 잔류물을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 헥산 중 50으로부터 100％로의 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00139
실시예 30
N-메틸-2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 220)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[4-( 에톡시카르보닐 )-2- 티아졸릴 ]-1- 피페라진카르복실레이트의 제조
1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (1.86 g, 10 mmol), 메틸 2-클로로-5-티아졸카르복실레이트 (1.92 g, 10.0 mmol), 디아자비시클로운데센 (1.5 mL, 10 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨 (2 mg)을 무수 디메틸술폭사이드 10 mL 중에 용해시키고, 16시간 동안 80℃로 승온시켰다. 교반하면서 상기 따뜻한 용액을 차가운 물 200 mL에 적가하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 생성된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색 오일 3.23 g을 얻었고. 그것을 방치하여 고형화시켰다. 고형물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 연황색 결정으로서 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00140
단계 B: 에틸 2-(1- 피페라지닐 )-4- 티아졸카르복실레이트 모노히드로클로라 이드의 제조
디클로로메탄 10 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-1-피페라진카르복실레이트 (1.0 g, 3.4 mmol) (즉, 실시예 30, 단계 A의 생성물)의 용액을 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 2 M 염화수소로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008006422523-PCT00141
단계 C: 에틸-2-[4-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-1- 피페라지닐 ]-4- 티아졸카르복실레이트의 제조
5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드 (1.05 g, 2.5 mmol) (실시예 19, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)를 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄 20 mL 중의 2-(1-피페라지닐)-4-티아졸카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (1.0 g, 3.0 mmol) (즉, 실시예 30, 단계 B의 생성물) 및 분말 무수 탄산칼륨 (2.2 g, 15.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과된 잔류물을 진공 하에서 증발시켜 백색 폼 1.0 g을 얻었다. 생성된 폼을 1-클로로부탄 중에서 슬러리하고, 여과하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.83 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00142
단계 D: 2-[4-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-4- 티아졸카르복실산의 제조
메탄올 (10 mL)과 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물 중의 에틸-2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-4-티아졸카르복실레이트 (0.83 g, 1.93 mmol) (즉, 실시예 30, 단계 C의 생성물)의 용액을 1 N 수성 NaOH 용액 (4.0 mL, 4.0 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1 N 수성 염산 용액 (4.5 mL, 4.5 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 현탁액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하여 고형물을 얻었다. 생성된 고형물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 0.64 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00143
단계 E: N- 메틸 -2-[4-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-1- 피페라지닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사 미드의 제조
2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-4-티아졸카르복실산 (200 mg, 0.5 mmol) (즉, 실시예 30, 단계 D의 생성물)을 무수 디클로로메탄 5 mL 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (150 μL, 1.08 mmol)으로 처리하여 균일한 용액을 얻었다. 이 반응 혼합물에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 210 mg, 0.55 mmol), 및 이어서 (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 (106 mg, 0.60 mmol) (즉, 실시예 6, 단계 A의 생성물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, 20％ 수성 시트르산 용액 5 mL로 예비 처리된 배리안 켐 일루트TM CE1010 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 컬럼 부피 3배의 디클로로메탄으로 플러싱하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 폼으로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 223 mg을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00144
실시예 31
N-메틸-2-[1,2,3,6-테트라히드로-1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 218) 및 N-메틸-2-[1,2,3,4-테트라히드로-1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 315)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4- 브로모 -4-[4-( 에톡시카르보닐 )-2- 티아졸릴 ]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
사염화탄소 40 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-1-피페라진카르복실레이트 (3.4 g, 10 mmol) (즉, 실시예 30, 단계 A의 생성물), N-브로모숙신이미드 (1.96 g, 11 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 40 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 1-클로로부탄 중의 0으로부터 20％로의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 1.9 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00145
단계 B: 1,1-디메틸에틸 4-[4-( 에톡시카르보닐 )-2- 티아졸릴 ]-3,6- 디히드로 -1(2H)-피 페리딘카르복실레 이트의 제조
1,1-디메틸에틸 4-브로모-4-[4-(에톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-1-피페리딘카르복실레이트 (1.9 g, 4.5 mmol) (즉, 실시예 31, 단계 A의 생성물) 및 무수 탄산칼륨 (1.0 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 20 mL 중에서 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 1-클로로부탄 중 0으로부터 20％로의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.1 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00146
단계 C: 에틸 2-(1,2,3,6- 테트라히드로 -4- 피리디닐 )-4- 티아졸카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄 50 mL 중의 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-2-티아졸릴]-3,6-디히드로-1(2H)-피페리딘카르복실레이트 (1.1 g, 3.25 mmol) (즉, 실시예 31, 단계 B의 생성물)의 혼합물을 디에틸 에테르 중의 2 M HCl 용액 10 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켜 주황색 고형물로서 표제 화합물 1.0 g을 얻었다.
Figure 112008006422523-PCT00147
단계 D: 에틸 2-[1,2,3,6- 테트라히드로 -1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4- 피리디닐 ]-4- 티아졸카르복실레이트의 제조
5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드 (1.05 g, 2.5 mmol) (실시예 19, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조)를 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄 20 mL 중의 2-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-4-티아졸카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (1.0 g, 3.3 mmol) (즉, 실시예 31, 단계 C의 생성물) 및 분말 무수 탄산칼륨 (2.2 g, 15.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 20분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 수성 염산, 물, 중탄산나트 륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과된 잔류물을 진공 하에서 증발시켜 백색 폼 1.0 g을 얻었다. 생성된 폼을 1-클로로부탄 중의 0으로부터 50％로의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상 중압 액체 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.67 g을 얻었고, 이것을 방치하여 고형화시켰다.
Figure 112008006422523-PCT00148
단계 E: N- 메틸 -2-[1,2,3,6- 테트라히드로 -1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프 탈레닐]-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 218) 및 N- 메틸 -2-[1,2,3,4- 테트라히드로 -1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4-테 트 라히드로-1- 나프탈레닐 ]-4- 티아졸카르복사미드 (화합물 315)의 제조
에틸 2-[1,2,3,6-테트라히드로-1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피리디닐]-4-티아졸카르복실레이트 (0.67 g) (즉, 실시예 31, 단계 D의 생성물)를 메탄올 10 mL 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH 용액 2 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1 N 수성 염산 (2 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성된 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 그을음색 고형물 0.61 g을 얻었다. 생성된 고형물을 디클로로메탄 25 mL 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 0.5 mL 및 N,N-디메틸포름아미드 5 μL로 처리하였 다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 그을음색 폼을 얻었다. 생성된 폼을 디클로로메탄 3 mL 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 5 mL 중의 (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 (350 mg, 1.97 mmol) (즉, 실시예 6, 단계 A의 생성물)과 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1 N 수성 염산 7 mL로 예비 처리된 배리안 켐 일루트TM CE1010 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 컬럼 부피 3배의 디클로로메탄으로 플러싱하고, 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 2종의 이성질체 화합물을 얻었다.
백색 폼으로서 N-메틸-2-[1,2,3,4-테트라히드로-1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 315) 124 mg,
Figure 112008006422523-PCT00149
백색 폼으로서 N-메틸-2-[1,2,3,6-테트라히드로-1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 (화합물 218) 114 mg,
Figure 112008006422523-PCT00150
실시예 32
N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (화합물 232)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[4-( 에톡시카르보닐 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일]-1-피 페리딘카르복실레이트 의 제조
0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 t-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.43 g, 3.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.05 g, 4.0 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.63 mL, 4.0 mmol)를 적가하였다. 5분 후 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 에틸 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.43 g, 3.0 mmol, 문헌 [D. R. Buckle, C. J. M. Rockell, J. Chem Soc, Perkin Transaction 1 1982, 2, 627-630]에 따라 제조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용리액으로서 헥산 중 15로부터 40％로의 에틸아세테이트를 사용하는 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)로 잔류물을 정제하여 오일로서 표제 화합물 0.42 g을 산출하였다.
Figure 112008006422523-PCT00151
또한 표제 화합물 전에 1,1-디메틸에틸 4-[5-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 0.35 g이 용출분리되었다.
Figure 112008006422523-PCT00152
단계 B: 에틸 2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]- 4- 피페리디닐 ]-2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트의 제조
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.41 g, 1.3 mmol) (즉, 실시예 32, 단계 A의 생성물)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 오일로서 에틸 4-피페리디닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 0.23 g을 산출하였다. 이 화합물은 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (0.23 g, 1.1 mmol)의 슬러리에 옥살릴 클로라이드 (0.20 mL, 1.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하였다. 45분 후 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 0℃에서 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)의 중의 에틸 4-피페리디닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.23 g) 및 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 용리액으로서 헥산 중 35로부터 60％로의 에틸아세테이트를 사용하는 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)로 잔류물을 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합 물 0.35 g을 산출하였다.
Figure 112008006422523-PCT00153
단계 C: 2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산의 제조
에틸 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.35 g, 0.82 mmol) (즉, 실시예 32, 단계 B의 생성물)를 메탄올 (5 mL)과 테트라히드로푸란 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고, 진한 염산을 사용하여 수층을 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄, 및 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 0.27 g을 산출하였다.
Figure 112008006422523-PCT00154
단계 D: N- 메틸 -2-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (2 mL) 중의 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸- 1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.070 g, 0.18 mmol) (즉, 실시예 32, 단계 C의 생성물)의 슬러리에 옥살릴 클로라이드 (0.05 mL, 0.35 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하였다. 45분 후 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 (R)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아민 (32 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 용리액으로서 헥산 중 35로부터 60％로의 에틸아세테이트를 사용하는 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)로 잔류물을 정제하여 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 생성물 74 mg을 산출하였다.
Figure 112008006422523-PCT00155
실시예 33
N-메틸-1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 233)의 제조
단계 A: 1,1-디메틸에틸 4-[4-( 에톡시카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일]-1- 피페리딘카르복실레이트의 제조
실시예 32 단계 A와 유사한 절차를 사용하여, t-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.79 g, 3.6 mmol)를 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.8 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.76 mL, 4.8 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.50 g, 3.6 mmol)와 반응시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (0.76 g)을 산출하였다.
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단계 B: 에틸 1-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트의 제조
실시예 32 단계 B와 유사한 절차를 사용하여, 1,1-디메틸에틸 4-[4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.38 g, 1.2 mmol) (즉, 실시예 33, 단계 A의 생성물)를 트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 탈보호화시켜 상응하는 아민 (0.18 g)을 산출하였다. 이 아민을 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.15 mmol)의 존재하에서 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세트산 (0.18 g, 0.88 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.15 mmol)로부터 형성된 산 클로라이드와 반응시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물 0.24 g을 산출하였다.
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단계 C: 1-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H- 피라졸 -4- 카르복실산의 제조
실시예 32 단계 C와 유사한 절차를 사용하여, 에틸 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플 루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.24 g, 0.58 mmol) (즉, 실시예 33, 단계 B의 생성물)를 1 N 수성 수산화나트륨 (1.2 mL, 1.2 mmol)으로 가수분해하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.125 g을 산출하였다.
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단계 D: N- 메틸 -1-[1-[[5- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸]-4- 피페리디닐 ]-N-[(1R)-1,2,3,4- 테트라히드로 -1- 나프탈레닐 ]-1H- 피라졸 -4- 카르복사미드의 제조
실시예 32, 단계 D와 유사한 절차를 사용하여, 1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.081 g, 0.21 mmol) (즉, 실시예 33, 단계 C의 생성물)을 옥살릴 클로라이드 (0.05 mL)와 반응시키고, 생성된 생성물을 (R)-N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아민 (0.038 g, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.27 mmol)과 반응시키고 중압 액체 크로마토그래피로 정제한 후 오일로서 본 발명의 화합물인 표제 화합물 0.073 g을 산출하였다.
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당업계에 공지된 방법과 함께 본원에 기재된 절차에 의해서, 하기 표 1A 내지 10의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 표에서 다음의 약어를 사용하였다. t는 3급을 의미하고, s는 2급을 의미하고, n은 노르말을 의미하고, i는 이소를 의미하고, c는 시클로를 의미하고, Ac는 아세틸을 의미하고, Me는 메틸을 의미하고, Et은 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, c-Pr은 시클로프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미하고, Pen은 펜틸을 의미하고, Hex는 헥실, CN은 시아노를 의미한다. 줄표(-)는 치환체가 없음을 나타낸다.
본 발명에는 하기 화합물이 포함되지만, 하기 예시적인 종류로 제한되지 않는다.
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제형/용도
본 발명의 화합물은 일반적으로 담체로서 작용하는 액상 희석제, 고상 희석제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 조성물, 즉 제형 내의 살진균성 활성 성분으로서 사용될 것이다. 이러한 제형 또는 조성물 성분은 활성 성분의 물성, 적용 형태 및 환경적 요인, 예컨대 토양 유형, 수분 및 온도와 부합되도록 선택된다.
유용한 제형으로는 액상 및 고상 조성물이 포함된다. 액상 조성물로는 용액제 (에멀젼성 농축물을 포함함), 현탁액제 및 에멀젼제 (마이크로에멀젼 및/또는 서스포에멀젼을 포함함) 등이 포함되며, 이는 임의로는 겔로 점증될 수 있다. 수성 액상 조성물의 일반적은 유형은 에멀젼성 농축물, 마이크로에멀젼성 농축물, 분산성 농축물 및 오일 분산액이다.
고상 조성물의 일반적인 종류는 더스트, 분말, 과립, 펠렛, 환제, 파스틸, 정제, 충전된 필름 (종자 코팅을 포함함) 등이 있으며, 이것은 수분산성 ("습윤성") 또는 수용성이 될 수 있다. 필름 형성 용액 또는 유동성 현탁액으로부터 형성된 필름 및 코팅이 종자 처리를 위해서 특히 유용하다. 활성 성분은 (마이크로)캡슐화될 수 있으며, 현탁액 또는 고상 제형으로 추가로 형성될 수 있거나, 또는 활성 성분의 전체 제형이 캡슐화 (또는 "오버코팅")될 수 있다. 캡슐화는 활성 성분의 방출을 조절하거나 또는 지연시킬 수 있다. 에멀젼성 과립은 에멀젼성 농축액 제형 및 건조 과립 제형의 이점을 모두 포함한다. 고농도 조성물은 주로 추가 제형을 위한 중간체로서 사용된다.
분무가능한 제형은 전형적으로는 분무 전에 적절한 매질 중에서 증량된다. 이러한 액상 및 고상 제형은 분무 매질, 주로 물 중에서 쉽게 희석되도록 제형화된다. 분무 부피는 1 헥타아르 당 약 1 내지 수천 리터의 범위일 수 있지만, 보다 전형적으로는 1 헥타아르 당 약 10 내지 수천 리터의 범위이다. 분무가능한 제형은 공기 또는 토양 적용에 의한 잎 처리를 위해서, 또는 식물의 성장 매질에 대한 적용을 위해서 물 또는 또다른 적합한 매질과 탱크 혼합될 수 있다. 액상 및 건조 제형은 세류 관개계 (drip irrigation system) 내로 직접 계량투입될 수 있거나 또는 경작 동안에 도랑으로 계량투입될 수 있다. 액상 및 고상 제형을 경작 전에 종자 처리제로서 식물 종자에 적용하여 전체 흡수를 통해서 성장중인 뿌리 및 다른 뿌리 부분 및/또는 잎을 보호할 수 있다.
제형은 전형적으로 하기의 대략적인 범위 이내의 유효량의 활성 성분, 희석제 및 계면활성제를 함유하며, 총합은 100 중량％이다.
중량％
활성 성분 희석제 계면활성제
수분산성 및 수용성 과립, 정제 및 분말 0.001-90 0-99.999 0-15
오일 분산액, 현탁액, 에멀젼, 용액제 (에멀젼성 농축물 포함) 1-50 40-99 0-50
더스트 1-25 70-99 0-5
과립 및 펠렛 0.001-99 5-99.999 0-15
고농도 조성물 90-99 0-10 0-2
고상 희석제로는 예를 들어 점토, 예컨대 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 애타풀자이트 및 카올린, 석고, 셀룰로오즈, 이산화티탄, 산화아연, 전분, 덱스트린, 당 (예, 락토오스, 수크로스), 실리카, 활석, 운모, 규조토, 우레아, 탄화칼슘, 탄산나트륨과 중탄산나트륨, 및 황산나트륨이 포함된다. 전형적인 고상 희석제는 문헌 [Watkins, et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd edition, Dorland Books, Caldwell, New Jersey]에 기재되어 있다.
액상 희석제로는 예를 들어 물, N,N-디메틸알칸아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드), 리모넨, 디메틸 술폭사이드, N-알킬피롤리돈 (예컨대, N-메틸피롤리돈), 에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 파라핀 (예컨대, 백색 미네랄 오일, 노르말 파라핀, 이소파라핀), 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 글리세린, 글리세롤 트리아세테이트, 소르비톨, 트리아세틴, 방향족 탄화수소, 탈방향족화 지방족화합물, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 케톤, 예를 들어 시클로헥산온, 2-헵탄온, 이소포론 및 4-히드록시-4-메틸-2-펜탄온, 아세테이트, 예를 들어 이소아밀 아세테이트, 헥실 아세테이트, 헵틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 노닐 아세테이트, 트리데실 아세테이트 및 이소보르닐 아세테이트, 다른 에스테르, 예를 들어 알킬화 락테이트 에스테르, 이염기성 에스테르 및 γ-부티로락톤, 및 선형, 분지형, 포화되거나 또는 불포화될 수 있는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, 이소부틸 알콜, n-헥산올, 2-에틸헥산올, n-옥탄올, 데칸올, 이소데실 알콜, 이소옥타데칸올, 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 올레일 알콜, 시클로헥산올, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 디아세톤 알콜 및 벤질 알콜이 포함된다. 액상 희석제로는 또한 포화 및 불포화 지방산 (전형적으로는 C6-C22)의 글리세롤 에스테르, 예를 들어 식물 종자 및 과일유, (예컨대, 올리브유, 피마자유, 아마인유, 참께유, 옥수수유, 탕콩유, 해바라기유, 포도씨유, 홍화유, 면실유, 대두유, 평지씨유, 코코넛유 및 팜씨유), 동물 기원 지방 (예컨대, 우지, 돈지, 라드, 간유, 어유), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 액상 희석제로는 또한 알킬화 (예컨대, 메틸화, 에틸화, 부틸화) 지방산이 포함되며, 지방산은 식물 기원 및 동물 기원으로부터의 글리세롤 에스테르의 가수분해에 의해서 입수될 수 있고, 증류에 의해서 정제될 수 있다. 전형적인 액상 희석제는 문헌 [Marsden, Solvents Guide, 2nd edition., Interscience, New York, 1950]에 기재되어 있다.
본 발명의 고상 및 액상 조성물은 보통 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성으로 분류할 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 비이온성 계면활성제로는 알콜 알콕실레이트, 예를 들어 (분지형 또는 선형일 수 있는) 천연 및 합성 알콜 기재 알콜 알콕실레이트 및 알콜과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 알콜 알콕실레이트; 아민 에톡실레이트, 알칸올아미드 및 에톡실화 알칸올아미드; 알콕실화 트리글리세리드, 예를 들어 에톡실화 대두유, 피마자유 및 평지씨유; 알킬페놀 알콕실레이트, 예를 들어 옥틸페놀 에톡실레이트, 노닐페놀 에톡실레이트, 디노닐 페놀 에톡실레이트 및 도데실 페놀 에톡실레이트 (페놀과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조), 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드와 역 블록 중합체로부터 제조된 블록 중합체 (여기서 종결 블록은 프로필렌 옥사이드로부터 제조됨); 에톡실화 지방산; 에톡실화 지방 에스테르 및 오일; 에톡실화 메틸 에스테르; 에톡실화 트리스티릴페놀 (에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 것 포함), 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, 라놀린 기재 유도체, 폴리에톡실레이트 에스테르, 예를 들어 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르 및 폴리에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르; 다른 소르비탄 유도체, 예를 들어 소르비탄 에스테르; 중합체 계면활성제, 예를 들어 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 알키드 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 수지, 그래프트 또는 빗형 중합체 및 별형 중합체; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 실리콘 기재 계면활성제; 및 당 유도체, 예를 들어 수크로스 에스테르, 알킬 폴리글리코시드 및 알킬 폴리사카라이드가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 음이온성 계면활성제로는 알킬아릴 술폰산 및 이의 염; 카르복실화 알콜 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 디페닐 술포네이트 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체, 예를 들어 리그노술포네이트; 말레산 또는 숙신산 또는 이들의 무수물; 올레핀 술포네이트; 포스페이트 에스테르, 예를 들어 알콜 알콕실레이트의 포스페이트 에스테르, 알킬페놀 알콕실레이트의 포스페이트 에스테르 및 스티릴 페놀 에톡실레이트의 포스페이트 에스테르; 단백질 기재 계면활성제; 사르코신 유도체; 스티릴 페놀 에테르 술페이트; 오일 및 지방산의 술페이트 및 술포네이트; 에톡실화 알킬페놀의 술페이트 및 술포네이트; 알콜의 술페이트; 에톡실화 알콜의 술페이트; 아민 및 아미드의 술포네이트, 예를 들어 N,N-알킬타우레이트; 벤젠, 쿠멘, 톨루엔, 크실렌, 및 도데실 및 트리데실벤젠의 술포네이트; 축합 나프탈렌의 술포네이트; 나프탈렌 및 알킬 나프탈렌의 술포네이트; 분별 페트롤리엄의 술포네이트; 술포숙시나메이트; 및 술포숙시네이트 및 이들의 유도체, 예를 들어 디알킬 술포숙시네이트 염이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 양이온성 계면활성제로는 아미드 및 에톡실화 아미드; 아민, 예를 들어 N-알킬 프로판디아민, 트리프로필렌트리아민 및 디프로필렌테트라민, 및 에톡실화 아민, 에톡실화 디아민 및 프로폭실화 아민 (아민과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조); 아민 염, 예를 들어 아민 아세테이트 및 디아민 염; 4급 암모늄 염, 예를 들어 4급 염, 에톡실화 4급 염 및 디-4급 (diquaternary) 염; 및 아민 옥사이드, 예를 들어 알킬디메틸아민 옥사이드 및 비스-(2-히드록시에틸)-알킬아민 옥사이드가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
비이온성 및 음이온성 계면활성제의 혼합물 또는 비이온성 및 양이온성 계면활성제의 혼합물이 또한 본 발명의 조성물에 유용하다. 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제 및 이들의 추천 용도는 문헌 [McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, annual American and International Editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.], [Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964], 및 [A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987]를 비롯한 다양한 문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 당업자에게 제형 조제로서 공지된 보조제 및 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 보조제 및 첨가제는 pH (완충액), 처리 동안의 발포 (폴리오르가노실록산과 같은 소포제 (예컨대, 로도르실 (Rhodorsil)® 416)), 활성 성분의 침전 (현탁제 (suspending agent)), 점도 (틱소트로픽 증점제), 내부 (in-container) 미생물 성장 (항균제), 생성물 결빙 (결빙방지제), 색상 (염료/안료 분산제 (예컨대, 프로-르제드 (Pro-lzed)® 컬러런트 레드 (Colorant Red)), 제거 (wash-off) (필름 형성제 또는 스티커), 증발 (증발 지연제), 및 다른 제형 특성을 조절할 수 있다. 필름 형성제로는 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 공중합체 및 왁스가 포함된다. 제형 보조제 및 첨가제의 예로는 문헌 [McCutcheon's Volume 2: Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.], 및 PCT 공개 제WO 03/024222호에 열거된 것이 포함된다.
R1이 4-플루오로페닐이 아닌 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물과 관련된 본 발명의 조성물의 범위 및 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드의 화합물과 관련된 본 발명의 조성물의 범위와 함께, 화학식 1의 화합물과 관련된 본 발명의 조성물의 범위는 상기 조건 (a) 및 (c) 모두를 생략한 (즉, 상기 조건 (b)만 유효한) 상기 화학식 1의 화합물의 조성물의 범위에 상응한다는 것은 명백할 것이다.
화학식 1의 화합물 (또는 상기 경우에서와 같이 R1이 4-플루오로페닐이 아닌 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 또는 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드의 화합물) 및 임의의 다른 활성 성분은 전형적으로는 용액 중에 활성 성분을 용해시키거나 또는 액상 또는 무수 희석액 중에 분쇄함으로써 본 발명의 조성물에 혼입된다. 성분을 간단히 혼합함으로써 에멀젼성 농축물을 비롯한 용액을 제조할 수 있다. 에멀젼성 농축물로서 사용하도록 의도된 액상 조성물의 용매가 물과 비혼화성이면, 물과 희석할 시에 활성 함유 용매를 유화시키기 위해 전형적으로 유화제를 첨가하였다. 중간 밀을 사용하여 입자 직경이 2,000 μm 이하인 활성 성분 슬러리를 습윤 밀링하여 평균 직경이 3 μm 미만인 입자를 수득할 수 있다. 수성 슬러리를 가공된 현탁 농축물로 제조할 수 있거나 (예를 들어, 미국 특허 제3,060,084호 참조) 또는 분무 건조에 의해서 추가로 가공하여 수 분산성 과립을 형성할 수 있다. 무수 제형은 보통은 무수 밀링 공정을 요구하며, 이것은 2 내지 10 μm 범위의 평균 입자 직경을 생성한다. 더스트 및 분말은 햄머 밀 또는 유체 에너지 밀에서 블렌딩 및 일반적으로는 분쇄하여 제조할 수 있다. 과립 및 펠렛은 예비형성된 과립 담체에 활성 물질을 분무하여 또는 응집 기술에 의하여 제조할 수 있다. 문헌 [Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 및 그 이하] 및 WO91/13546를 참고하기 바란다. 펠렛은 미국 특허 제4,172,714호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 수분산성 및 수용성 과립은 미국 특허 제4,144,050호, 미국 특허 제3,920,442호 및 독일 특허 제3,246,493호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 정제는 미국 특허 제5,180,587호, 미국 특허 제5,232,701호 및 미국 특허 제5,208,030호에 교시된 바와 같이 제조할 수 있다. 필름은 영국 특허 제2,095,558호 및 미국 특허 제3,299,566호에 교시된 바와 같이 제조할 수 있다.
제형 기술에 관한 추가의 정보는 문헌 [T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133]를 참고하기 바란다. 또한 미국 특허 제3,235,361호의 컬럼 6, 제16행 내지 컬럼 7, 제19행 및 실시예 10-41; 미국 특허 제3,309,192호의 컬럼 5, 제43행 내지 컬럼 7, 제62행 및 실시예 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 및 169-182; 미국 특허 제2,891,855호의 컬럼 3, 제66행 내지 컬럼 5, 제17행 및 실시예 1 내지 4; 문헌 [Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96], [Hance et al., Weed Control Handbook, 8th edition., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989] 및 [Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000]을 참고하기 바란다.
하기의 실시예에서, 모든 백분율은 중량을 기준으로 한 것이며, 모든 제형은 통상의 방법으로 제조하였다. 화합물 번호는 하기 색인표 A에서의 화합물을 지칭한다.
실시예 A
고농도 농축물
화합물 1 98.5％
실리카 에어로겔 0.5％
합성 비정질 미세 실리카 1.0％
실시예 B
습윤성 분말
화합물 1 65.0％
도데실페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 2.0％
나트륨 리그닌술포네이트 4.0％
나트륨 실리코알루미네이트 6.0％
몬모릴로나이트 (소성) 23.0％
실시예 C
과립
화합물 1 10.0％
애타풀자이트 과립 (저휘발성 물질, 0.71/0.30 mm, U.S.S. No. 25-50 sieves) 90.0％
실시예 D
수성 현탁액
화합물 1 25.0％
수화 애타풀자이트 3.0％
조 칼슘 리그닌술포네이트 10.0％
나트륨 디히드로겐 포스페이트 0.5％
물 61.5％
실시예 E
압출 펠렛
화합물 1 25.0％
무수 황산나트륨 10.0％
조 칼슘 리그닌술포네이트 5.0％
나트륨 알킬나프탈렌 술포네이트 1.0％
칼슘/마그네슘 벤토나이트 59.0％
실시예 F
마이크로에멀젼
화합물 1 1.0％
트리아세틴 30.0％
C8-C10 알킬폴리글리코시드 30.0％
글리세릴 모노올레이트 19.0％
물 20.0％
실시예 G
에멀젼성 농축물
화합물 1 10.0％
C8-C10 지방산 메틸 에스테르 70.0％
폴리옥시에틸렌 소르비톨 헥솔레에이트 20.0％
에멀젼성 농축물 제형은 주변 온도보다 단지 약간 높은 온도에서만 연화되는 비정질 고형물인 본 발명의 화합물 (예컨대, 화합물 149)을 위해서 특히 적합한 조성물이다. 매우 다양한 물과 비혼화성인 용매 및 계면활성제가 이러한 에멀젼성 농축물 제형에 사용될 수 있지만, 용매로서의 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드와 같은 글리세롤 에스테르 및 계면 활성제로서의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 알키드 수지와 소르비톨 에톡실레이트 에스테르의 혼합물이 특히 잘 작용하였다. 이들 성분을 사용할 경우, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 용매에 소르비톨 에톡실레이트 에스테르를 첨가한 후 기계적으로 교반되는 혼합물을 약 50℃로 가온시킴으로써 에멀젼성 농축물을 간단히 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 혼합물에 첨가하고, 화학식 1의 화합물이 완전히 용해될 때까지 이것을 격렬하게 교반하였다. 가열을 중지하고, 알키드 PEG 수지를 첨가하고, 액상물이 주변 온도로 냉각될 때까지 혼합물을 교반하였다. 실시예 H에 이러한 제형 조성물을 예시하였다. 이 제형은 포도 노균병 및 감자 역병의 치료에 효과적이었다
실시예 H
에멀젼성 농축물
화합물 149 10.0％
카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 70.0％
소르비톨 에톡실레이트 에스테르 12.0％
알키드 PEG 수지 8.0％
본 발명의 화합물은 식물 질병 방제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 보호할 식물 또는 이의 일부, 또는 보호할 식물 종자 또는 묘목에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 함유한 살진균성 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물 병원체에 의해 발생하는 식물 질병을 방제하기 위한 방법을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 바시디오마이세테 (Basidiomycete), 아스코마이세테 (Ascomycete), 오오마이세테 (Oomycete) 및 듀테로마이세테 (Deuteromycete) 강에서 광범위한 진균성 식물 병원체에 의한 질병의 방제를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 넓은 범위의 식물 질병, 특히 관상 식물, 잔디, 채소류, 목초지, 곡물 및 과수의 잎의 병원체를 방제하는데 효과적이다. 이러한 병원체는 피토프토라 (Phytophthora) 병, 예를 들어 피토프토라 인페스탄스 (Phytophthora infestans), 피토프토라 메가스페르마 (Phytophthora megasperma), 피토프토라 파라시티카 (Phytophthora parasitica), 피토프토라 신나모니 (Phytophthora cinnamoni), 피토프토라 캅시시 (Phytophthora capsici)를 포함하는 오오마이세테 (Oomycete); 피티움 (Pythium) 병, 예를 들어 피티움 아파니데르마툼 (Pythium aphanidermatum); 및 페로노스포라세애 (Peronosporaceae) 군의 병, 예를 들어 플라스모파라 비티콜라 (Plasmopara viticola), 페로노스포라 (Peronospora) 종 (페로노스포라 타바시나 (Peronospora tabacina) 및 페로노스포라 파라시티카 (Peronospora parasitica)를 포함함), 수도페로노스포라 (Pseudoperonospora) 종 (수도페로노스포라 쿠벤시스 (Pseudoperonospora cubensis)를 포함함), 및 브레미아 락투새 (Bremia lactucae); 알테르나리아 (Alternaria) 병, 예를 들어 알테르나리아 솔라니 (Alternaria solani) 및 알테르나리아 브라시새 (Alternaria brassicae)를 포함하는 아스코마이세테 (Ascomycete); 기그나디아 (Guignardia) 병, 예를 들어 기그나디아 비드웰 (Guignardia bidwell); 벤투리아 (Venturia) 병, 예를 들어 벤투리아 이나에퀄리스 (Venturia inaequalis); 셉토리아 (Septoria) 병, 예를 들어 셉토리아 노도럼 (Septoria nodorum) 및 셉토리아 트리티시 (Septoria tritici); 흰가루병, 예를 들어 에리시페 (Erysiphe) 종 (에리시페 그라미니스 (Erysiphe graminis) 및 에리시페 폴리고니 (Erysiphe polygoni)를 포함함), 운시눌라 네카터 (Uncinula necatur), 스파에로테카 풀리게나 (Sphaerotheca fuligena), 및 포도스파에라 류코트리카 (Podosphaera leucotricha); 수도세르코스포렐라 헤르포트리코이데스 (Pseudocercosporella herpotrichoides); 보트리티스 (Botrytis) 병, 예를 들어 보트리티스 시네레아 (Botrytis cinerea); 모닐리니아 프룩티콜라 (Monilinia fructicola); 슬레로티니아 (Sclerotinia) 병, 예를 들어 슬레로티니아 슬레로티오럼 (Sclerotinia sclerotiorum); 마그나포르테 그리세아 (Magnaporthe grisea); 포모프시스 비티콜라 (Phompsis viticola); 헬민토스포리움 (Helminthosporium) 병, 예를 들어 헬민토스포리움 트리티시 레펜티스 (Helminthosporium tritici repentis); 피레노포라 테레스 (Pyrenophora teres); 탄저병, 예를 들어 글로메렐라 (Glomerella) 또는 콜레토트리쿰 (Colletotrichum) 종 (예를 들어 콜레토트리쿰 그라미니콜라 (Colletotichum graminicola) 및 콜레토트리쿰 오르비쿨라레 (Colletotrichum Orbiculare)) ; 및 개우마노마이세스 그라미니스 ( Gaeumannomyces graminis); 푸치니아 (Puccinia) 종 (예를 들어 푸치니아 레콘디타 (Puccinia recondita), 푸치니아 스트리이포르미스 (Puccinia striiformis), 푸치니아 호르데이 (Puccinia hordei), 푸치니아 그라미니스 (Puccinia graminis), 및 푸치니아 아라키디스 (Puccinia arachidis))에 의해 유발되는 갈녹병을 포함한 바시디오마이세테 (Basidiomycete); 헤밀레이아 바스타트릭스 (Hemileia vastatrix); 및 파코프소라 파키리지 (Phakopsora pachyrhizi); 리족토니아 (Rhizoctonia) 종 (예를 들어 리족토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani))를 비롯한 다른 병원체; 푸사리움 (Fusarium) 병, 예를 들어 푸사리움 로세움 (Fusarium roseum), 푸사리움 그라미네아룸 (Fusarium graminearum), 푸사리움 옥시스포럼 (Fusarium oxysporum); 베르티실리움 다흘리애 (Verticillium dahliae); 슬레로티움 롤프시이 (Sclerotium rolfsii); 린코스포리움 세칼리스 (Rynchosporium secalis); 세르코스포리디움 페르소나툼 (Cercosporidium personatum), 세르코스포라 아라키디콜라 (Cercospora arachidicola) 및 세르코스포라 베티콜라 (Cercospora beticola); 및 이 병원체와 밀접하게 연관된 다른 속 및 종이 포함된다. 이의 살진균성 활성 이외에, 조성물 및 배합물은 또한 박테리아, 예를 들어 어르위니아 아밀로보라 (Erwinia amylovora), 크산토모나스 캄페스트리스 (Xanthomonas campestris), 수도모나스시린개 (Pseudomonas syringae) 및 다른 관련된 종에 대한 활성을 가질 수 있다. 아스코마이세테, 및 오오마이세테 강에 의해 유발되는 질병을 방제하는 것을 주목할 만하다. 오오마이세테 강에 의해 유발되는 질병을 방제하는 것을 특히 주목할 만하다.
식물 질병 방제는 통상적으로 감염 전 또는 감염 후 보호될 식물의 부분에, 예를 들어 뿌리, 줄기, 잎, 과실, 종자, 덩이줄기 또는 비늘줄기에, 또는 보호될 식물이 성장하는 매체 (토양 또는 모래)에 유효량의 본 발명의 혼합물을 적용함으로써 수행된다. 화합물은 또한 종자에 적용되어 종자 및 묘목을 보호할 수 있다. 화합물은 또한 식물을 처리하기 위한 관개수를 통해 적용될 수 있다.
이들 화합물의 적용률은 다수의 환경 인자에 의해 영향받을 수 있어서 실제 사용 조건 하에서 결정되어야 한다. 잎은 통상적으로 활성 성분 약 1 g/ha 미만 내지 약 5,000 g/ha의 비율로 처리된 경우 보호될 수 있다. 종자 및 묘목은 통상적으로 종자가 종자 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 g의 비율로 처리되는 경우 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 기타 살충제, 살진균제, 선충구제제, 살균제, 진드기구충제, 성장 조절제, 화학피임제, 신호물질, 기피제, 유인물질, 페로몬, 섭식 자극물질 또는 기타의 생물학적 활성 화합물과 혼합되어 훨씬 더 넓은 범위의 농업용 보호를 산출하는 다중성분 살충제를 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물과 제형화할 수 있는 이와 같은 농업용 보호제의 예로는 살충제, 예를 들어 아바멕틴, 아세페이트, 아진포스-메틸, 비펜트린, 부프로페진, 카르보푸란, 클로르페나피르, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 시플루메토펜, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디플루벤주론, 디메플루트린, 디메토에이트, 디노테푸란, 에스펜발레레이트, 페녹시카르브, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 포노포스, 이미다클로프리드, 인독사카르브, 이소펜포스, 말라티온, 메타플루미존, 메탈데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메토플루트린, 모노크로토포스, 노비플루무론, 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 페르메트린, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카르브, 프로페노포스, 프로플루트린, 피라플루프롤, 피리달릴, 피리프롤, 로테논, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라매트, 술프로포스, 테부페노지드, 테플루트린, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티아메톡삼, 티오디카르브, 트랄로메트린, 트리클로르폰 및 트리플루무론; 살진균제, 예를 들어 아시벤졸라, 아디모르프, 아미술브롬, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베날락실, 베노밀, 벤티아발리카르브, 벤티아발리카르브-이소프로필, 비노미알, 비페닐, 베테르타놀, 블라스티시딘-S, 보르듀옥스 (Bordeaux) 혼합물 (3염기성 황산구리), 보스칼리드/니코비펜, 브로무코나졸, 부피리메이트, 부티오베이트, 카르복신, 카르프로파미드, 카프타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 클로로네브, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 클로트라마졸, 옥시염화구리, 구리 염, 예를 들어 황산구리 및 수산화구리, 시아조파미드, 시플루나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 디클로플루나니드, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노캡, 디스코스트로빈, 디티아논, 도데모르프, 도딘, 에코나졸, 에타코나졸, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에티리몰, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록사이드, 페르밤, 페르푸라조에이트, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버, 플루오피콜리드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 프랄락실, 프라메타피르, 헥사코나졸, 히멕사졸, 구아자틴, 이마잘릴, 이미벤코나졸, 이미노크타딘, 요오디카르브, 잎코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소코나졸, 이소프로티올란, 카수가마이신, 크레속심-메틸, 만코제브, 만디프로파미드, 마네브, 마파니피린, 메페녹삼, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메타술포카르브, 메티람, 메토미노스트로빈, 메파니피림, 메티람, 메트라페논, 미코나졸, 미클로부타닐, 네오-아소진(페릭 메탄아르소네이트), 누아리몰, 옥틸리논, 오푸라스, 오리사스트로빈, 옥사딕실, 옥솔린산, 옥스포코나졸, 옥시카르복신, 파클로부트라졸, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜티오피라드, 페르조에이트, 포스폰산, 프탈리드, 피코벤자미드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브-히드로클로라이드, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 프리아조포스, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리페녹스, 피로니트린, 피로퀼론, 퀸코나졸, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 실티오팜, 시메코나졸, 스피록사민, 스트렙노마이신, 황, 테부코나졸, 테크라젠, 테클로프탈람, 테크라젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아리몰, 트리아족시드, 트리데모르프, 트리모프르하미드 트리시클라졸, 트리플록시스트로빈, 트리포린, 트리티코나졸, 우니코나졸, 발리다마이신, 빈클로졸린, 지네브, 지람 및 족사미드; 선충구제제, 예를 들어 알독시카르브 및 페나미포스; 살균제, 예를 들어 스트렙토마이신; 진드기구충제, 예를 들어 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 시헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥사이드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파르가이트, 피리다벤 및 테부펜피라드; 및 생물학적 작용제, 예를 들어 바실루스 투린기엔시스 (Bacillus thuringiensis), 바실루스 투린기엔시스 (Bacillus thuringiensis) 델타 내독소, 바쿨로바이러스 및 엔토모파토겐 박테리아, 바이러스 및 진균 등이 포함된다. 상기에서 열거한 다양한 시판중인 화합물의 설명은 문헌 [The Pesticide Manual, Twelfth Edition, C.D.S. Thomlin, ed., British Crop Protection Council, 2000]에서 찾아볼 수 있다. 하나 이상의 이들 각종 혼합 파트너를 사용한 실시양태의 경우, 다양한 혼합 파트너 (총량) 대 화학식 1의 화합물의 중량비는 전형적으로는 약 1:100 내지 약 3000:1이다. 약 1:30 내지 약 300:1의 중량비 (예를 들어 약 1:1 내지 약 30:1의 비율)를 주목할 만하다. 이들 추가의 성분을 포함하는 것은 화학식 1의 화합물 단독에 의하여 방제되는 범위를 넘어서 방제되는 질병의 범위를 확대시킬 수 있음이 자명할 것이다
화학식 1의 화합물, R1이 4-플루오로페닐이 아닌 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물, 및/또는 화합물 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드와 1종 이상의 기타 살진균제의 배합물을 주목할 만하다. 기타 살진균제가 상이한 활성 자리를 갖는 것과 1종 이상의 기타 살진균제의 조성물을 특히 주목할 만하다. 화학식 1의 화합물 (또는 R1이 4-플루오로페닐이거나 또는 화합물 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드인 것을 제외한 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물) 이외에 하기 (1) 내지 (28)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함한 조성물을 특히 주목할 만하다
(1) 알킬렌비스(디티오카르바메이트) 살진균제,
(2) 시목사닐,
(3) 페닐아미드 살진균제,
(4) 피리미딘온 살진균제,
(5) 클로로탈로닐,
(6) 진균 미토콘드리아 호흡 전자 전달 자리의 착체 II에서 작용하는 카르복사미드,
(7) 퀴녹시펜,
(8) 메트라페논,
(9) 시플루페나미드,
(10) 시프로디닐,
(11) 구리 화합물,
(12) 프탈이미드 살진균제,
(13) 포세틸-알루미늄,
(14) 벤즈이미다졸 살진균제,
(15) 시아조파미드,
(16) 플루아지남,
(17) 이프로발리카르브,
(18) 프로파모카르브,
(19) 발리도마이신,
(20) 디클로로페닐 디카르복시미드 살진균제,
(21) 족사미드,
(22) 플루피콜리드,
(23) 만디프로파미드,
(24) 인지질 생합성 및 세포벽 침착에 작용하는 카르복실산 아미드,
(25) 디메토모르프,
(26) 비-DMI 스테롤 생합성 억제제,
(27) 스테롤 생합성에서 데메틸라제의 억제제,
(28) bc1 착체 살진균제, 및
화합물 (1) 내지 (285)의 농업용으로 적합한 염.
피리미딘온 살진균제 (군 (4))
피리미딘온 살진균제는 하기 화학식 47의 화합물을 포함한다.
<화학식 47>
Figure 112008006422523-PCT00288
상기 식 중,
M은 융합된 페닐, 티오펜 또는 피리딘 고리를 형성하며,
R11은 C1-C6 알킬이며,
R12는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고,
R13은 할로겐이고,
R14는 수소 또는 할로겐이다.
피리미딘온 살진균제는 국제 특허 출원 공개 제WO94/26722호, 미국 특허 제6,066,638호, 미국 특허 제6,245,770호, 미국 특허 제6,262,058호 및 미국 특허 제6,277,858호에 기재되어 있다.
하기로 이루어진 군에서 선택된 피리미딘온 살진균제를 주목할 만하다.
6-브로모-3-프로필-2-프로필옥시-4(3H)-퀴나졸리논,
6,8-디요오도-3-프로필-2-프로필옥시-4(3H)-퀴나졸리논,
6-요오도-3-프로필-2-프로필옥시-4(3H)-퀴나졸리논(프로퀴나지드),
6-클로로-2-프로폭시-3-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-브로모-2-프로폭시-3-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
7-브로모-2-프로폭시-3-프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온,
6-브로모-2-프로폭시-3-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온,
6,7-디브로모-2-프로폭시-3-프로필티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 및
3-(시클로프로필메틸)-6-요오도-2-(프로필티오)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
스테롤 생합성에서 데메틸라제 ( demethylase )의 억제제 (27)
스테롤 생합성 억제제는 스테롤 생합성 경로에서 효소를 억제함으로써 진균을 방제한다. 데메틸라제-억제 살진균제는 진균류의 스테롤 생합성 경로 내에서 공통 활성 자리를 갖는다. 즉, 진균류에서 스테롤에 대한 전구체인 라노스테롤 또는 24-메틸렌 디히드로라노스테롤의 14 위치에서 탈메틸화를 억제한다. 이 자리에서 작용하는 화합물은 보통은 데메틸라제 억제제, DMI 살진균제, 또는 DMI로서 지칭된다. 데메틸라제 효소는 생화학 문헌에서 때때로 사이토크롬 P-450 (14DM)를 비롯한 다른 이름으로 지칭된다. 데메틸라제 효소는 예를 들어 문헌 [J. Biol. Chem. 1992, 267, 13175-79] 및 여기에 인용된 문헌에 기재되어 있다. DMI 살진균제는 아졸 (트리아졸 및 이미다졸 포함), 피리미딘, 피페라진 및 피리딘의 화학적 종류로 분류된다. 트리아졸로에는 아자코나졸, 브로무코나졸, 시프로코나졸, 디페노코나졸, 디니코나졸 (디니코나졸-M 포함), 에폭시코나졸, 에타코나졸, 펜부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루트리아폴, 헥사코나졸, 이미벤코나졸, 잎코나졸, 메트코나졸, 미클로부타닐, 펜코나졸, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 퀸코나졸, 시메코나졸, 테부코나졸, 테트라코나졸, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리티코나졸 및 우니코나졸이 포함된다. 이미다졸에는 클로트리마졸, 에코나졸, 이마잘릴, 이소코나졸, 미코나졸, 옥스포코나졸, 프로클로라즈 및 트리플루미졸이 포함된다. 피리미딘에는 페나리몰, 누아리몰 및 트리아리몰이 포함된다. 피페라진에는 트리포린이 포함된다. 피리딘에는 부티오베이트 및 피리페녹스가 포함된다. 생화학적 연구는 상기에 언급된 살진균제가 문헌 [K. H. Kuck, et al. in Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: New York, 1995, 205-258]에 기재된 바와 같이 DMI 살진균제를 나타내었다.
bc 1 착체 살진균제 (28)
스트로빌루린 살진균제, 예를 들어 플루옥사스트로빈, 오리사스트로빈, 피콕시스트로빈, 피라클로스트로빈 및 트리플옥시스트로빈은 미토콘드리아 호흡 사슬에서 bc1 착제를 억제하는 살진균성 활성 모드를 갖는다고 공지되어 있다 (문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1328-1349]). 다른 스트로빌루린 살진균제에는 (2E)-2-(2-[[6-(3-클로로-2-메틸페녹시)-5-플루오르-4-피리미디닐]옥시]페닐)-2-(메톡시이미노)-N-메틸-에탄아미드, (2E)-2-(메톡시이미노)-N-메틸-2-(2-[[([(1E)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸리덴]아미노)옥시]메틸]페닐)에탄아미드, (2E)-2-메톡시이미노)-N-메틸-2-[2-[(E)-([1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]이미노)메틸]페닐)에탄아미드가 포함된다. 미토콘드리아 호습 사슬에서 bc1 착체를 억제하는 다른 화합물에는 파목사돈 및 페나미돈이 포함된다. bc1 착체는 때때로 생화학 문헌에서 다른 이름, 즉, 전자 전달 사슬의 착체 III, 및 우비히드로퀴논: 사이토크롬 c 옥시도리덕타제로서 지칭된다. 특히 효소 번호 (Enzyme Commission number) EC1.10.2.2로 식별된다. bc1 착체는 예를 들어 문헌 [J. Biol. Chem. 1989, 264, 14543-48, Methods Enzymol. 1986, 126, 253-71], 및 여기에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
기타의 살진균제 군
알킬렌비스(디티오카르바메이트)(1)로는 만코제브, 마네브, 프로피네브 및 지네브와 같은 화합물이 포함된다.
페닐아미드(3)로는 메탈락실, 베날락실, 푸랄락실 및 옥사딕실과 같은 화합물이 포함된다.
카르복사미드(6)로는 보스칼리드, 카르복신, 펜푸람, 플루톨라닐, 푸라메트피르, 메프로닐, 옥시카르복신, 티플루자미드, 펜티오피라드 및 N-[2-(1,3-디메틸부틸)페닐]-5-플루오로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 (PCT 특허 출원 공개 제WO 2003/010149호)와 같은 화합물이 포함되며, 이들은 호흡 전자 전달 사슬에서 착체 II(숙시네이트 데히드로게나제)를 파열시켜 미토콘드리아 기능을 억제시키는 것으로 알려져 있다.
구리 화합물(11)로는 보르듀옥스 혼합물 (3염기성 황산구리)과 같은 조성물을 비롯한 옥시염화구리, 황산구리 및 수산화구리와 같은 화합물이 포함된다.
프탈이미드(12)로는 폴페트 및 캅탄과 같은 화합물이 포함된다.
벤즈이미다졸 살진균제(14)로는 베노밀 및 카르벤다짐이 포함된다.
디클로로페닐 디카르복스이미드 살진균제(20)로는 클로졸리네이트, 디클로졸린, 이프로디온, 이소발레디온, 미클로졸린, 프로시미돈 및 빈클로졸린이 포함된다.
비-DMI 스테롤 생합성 억제제(26)로는 모르폴린 및 피페리딘 살진균제가 포함된다. 모르폴린 및 피페리딘은 DMI 스테롤 생합성에 의하여 성취되는 억제 (27)보다 더 차후의 시점에서 스테롤 생합성 경로에서의 단계를 억제하는 것으로 밝혀진 스테롤 생합성 억제제이다. 모르폴린으로는 알디모르프, 도데모르프, 펜프로피모르프, 트리데모르프 및 트리모르파미드가 포함된다. 피페리딘의 예로는 펜프로피딘이 포함된다.
R1이 4-플루오로페닐이 아닌 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물과 관련된 본 발명의 식물 질병 방제 방법의 범위 및 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드의 화합물과 관련된 본 발명의 식물 질병 방제 방법의 범위와 함께, 화학식 1의 화합물과 관련된 본 발명의 식물 질병 방제 방법의 범위는 상기 조건 (a) 및 (c) 모두를 생략한 (즉, 상기 조건 (b)만 유효한) 상기 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물을 사용한 식물 질병 방제 방법의 범위에 상응한다. 오오마이세테 진균성 식물 병원체에 의해 유발되는 질병을 방제하는 것을 주목할 만하다.
식물 질병 방제는 통상적으로 감염 전 또는 감염 후 보호될 식물의 부분에, 예를 들어 뿌리, 줄기, 잎, 과실, 종자, 덩이줄기 또는 비늘줄기에, 보호될 식물이 성장하는 매체 (토양 또는 모래)에 유효량의 본 발명의 화합물을 적용함으로써 수행된다. 화합물은 또한 종자에 적용되어 종자 및 묘목을 보호할 수 있다.
이들 화합물의 적용률은 다수의 환경 인자에 의해 영향받을 수 있어서 실제 사용 조건 하에서 결정되어야 한다. 잎은 통상적으로 활성 성분 약 1 g/ha 미만 내지 약 5,000 g/ha의 비율로 처리된 경우 보호될 수 있다. 종자 및 묘목은 통상적으로 종자가 종자 1 kg 당 활성 성분 약 0.1 내지 약 10 g의 비율로 처리되는 경우 보호될 수 있다.
하기의 시험에 특정의 병원체에 대한 본 발명의 조성물의 방제 효능을 예시하였다. 그러나, 화합물에 의하여 제공되는 병원체 방제 보호는 상기의 종에 제한되지는 않는다. 화합물 설명에 대해서는 색인표 A 및 B를 참고하기 바란다. 색인표에서 하기의 약어를 사용하였다. t는 3급을 의미하고, s는 2급을 의미하고, Ph는 페닐을 의미한다. 입체중심은 칸-인골드-프레로그 시스템에 기초하여 R (rectus) 및 S (sinister)로 표시하였다. "실시예" 뒤의 번호는 화합물이 제조된 실시예를 나타낸다. 색인표 A 및 B에 대기압 화학 이온화 (AP+)를 사용하는 질량 스펙트럼에 의해서 관찰된, 분자에 대해 H+ (분자량 1)가 첨가되어 형성된 최대 동위원소 존재 모이온 (M+1)의 분자량을 열거하였다.
<색인표 A-a>
Figure 112008006422523-PCT00289
<색인표 A-b>
Figure 112008006422523-PCT00290
<색인표 A-c>
Figure 112008006422523-PCT00291
<색인표 A-d>
Figure 112008006422523-PCT00292
<색인표 A-e>
Figure 112008006422523-PCT00293
<색인표 A-f>
Figure 112008006422523-PCT00294
<색인표 A-g>
Figure 112008006422523-PCT00295
<색인표 A-h>
Figure 112008006422523-PCT00296
<색인표 A-i>
Figure 112008006422523-PCT00297
<색인표 A-j>
Figure 112008006422523-PCT00298
<색인표 A-k>
Figure 112008006422523-PCT00299
<색인표 A-l>
Figure 112008006422523-PCT00300
<색인표 A-m>
Figure 112008006422523-PCT00301
Figure 112008006422523-PCT00302
<색인표 B-a>
Figure 112008006422523-PCT00303
<색인표 B-b>
Figure 112008006422523-PCT00304
<색인표 B-c>
Figure 112008006422523-PCT00305
주석:
(i)는 X를 포함하는 피페라진 고리의 C(=W1)에 결합된 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 2,6-디메틸 치환체를 가짐.
(j)는 X를 포함하는 피페라진 고리의 C(=W1)에 결합된 질소 원자에 인접한 탄소 원자 중 하나에 2-메틸 치환체를 가짐.
(k) X를 포함하는 고리는 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하여 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 고리임.
(l)은 X를 포함하는 피페리딘 고리의 (질소 원자에 인접한 탄소 원자의) 2와 6 위치 사이에 에틸렌 결합을 가짐 (8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 고리계 형성).
본 발명의 생물학적 실시예
시험 A 내지 E를 위한 시험 현탁액의 제조를 위한 일반적인 프로토콜
시험 화합물을 먼저 최종 부피의 3％와 동일한 양의 아세톤 중에 용해시키고 250 ppm의 계면활성제 트렘(Trem)® 014 (다가 알콜 에스테르)를 함유한 순수한 물 및 아세톤 (부피비 50/50 혼합) 중에 목적하는 농도 (ppm)으로 현탁하였다. 이어서, 생성된 시험 현탁액을 하기 시험 A 내지 E에 사용하였다. 200 ppm의 시험 현탁액을 시험 식물 상에 흘러내릴 정도로 분무한 것의 시용률은 500 g/ha이었다.
시험 A
오이 묘목에 시험 현탁액을 흘러내릴 정도로 분무하였다. 다음 날 묘목을 수도페로노스포라 쿠벤시스 (오이 노균병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고, 20℃에서 24시간 동안 포화 분위기에서 배양한 후, 20℃에서 6일 동안 성장 챔버로 옮겨둔 후, 질병률을 조사하였다.
시험 B
포도 묘목을 플라스모파라 비티콜라 (포도 노균병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고, 20℃에서 24시간 동안 포화 분위기에서 배양하였다. 짧은 건조 시간 후, 포도 묘목에 시험 현탁액을 흘러내릴 정도로 분무한 후, 20℃에서 5일 동안 성장 챔버로 옮겨둔 후, 시험 단위를 20℃에서 24시간 동안 포화 분위기에 다시 놓아두었다. 꺼낸 후, 질병률을 조사하였다.
시험 C
토마토 묘목에 시험 현탁액을 흘러내릴 정도로 분무하였다. 다음 날 묘목을 피토프토라 인페스탄스 (토마토 역병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고, 20℃에서 24시간 동안 포화 분위기에서 배양한 후, 20℃에서 5일 동안 성장 챔버로 옮겨둔 후, 질병률을 조사하였다.
시험 D
토마토 묘목을 피토프토라 인페스탄스 (토마토 역병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고, 20℃에서 17시간 동안 포화 분위기에서 배양하였다. 짧은 건조 시간 후, 토마토 묘목에 시험 현탁액을 흘러내릴 정도로 분무한 후, 20℃에서 4일 동안 성장 챔버로 옮겨둔 후, 질병률을 조사하였다.
시험 E
밀 묘목에 시험 현탁액을 흘러내릴 정도로 분무하였다. 다음 날 묘목을 에리시페 그라미니스 에프 종 트리티시 (Erysiphe graminis f. sp . tritici) (밀류백분병의 원인 인자)의 포자 더스트로 접종하고 20℃에서 7일 동안 성장 챔버에서 배양한 후, 질병률을 조사하였다.
시험 A 내지 E이외에, 또한 보트리티스 시네레아로 접종된 토마토 식물 및 푸치니아 레콘디타 또는 셉토리아 노도럼으로 접종된 두개의 독립된 세트의 밀 식물에 처리 24시간 후 화합물을 분무하였다. 시험된 화합물은 이들 시험 조건 하에서 상기 병원체에 대해 효과적이지 않았다.
시험 F를 위한 시험 현탁액의 제조를 위한 프로토콜
시험 화합물을 먼저 최종 부피의 4％와 동일한 양의 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 중에 용해시킨 후 아세톤 및 순수한 물 (부피비 30/70 혼합) 중에 목적하는 농도 (ppm)로 현탁하였다. 이어서, 생성된 시험 현탁액을 하기 시험 F에 사용하였다. 250 ppm의 시험 현탁액을 시험 식물 상에 분무하는 것의 시용률은 250 g/ha이었다.
시험 F
오이 묘목에 시험 현탁액을 분무하였다. 다음 날 묘목을 수도페로노스포라 쿠벤시스 (오이 노균병의 원인 인자)의 포자 현탁액으로 접종하고, 20℃에서 24시간 동안 포화 분위기에서 배양한 후, 20℃에서 6일 동안 성장 챔버로 옮겨둔 후, 질병률을 조사하였다.
시험 A 내지 F에 대한 결과를 하기 표 A에 나타냈다. 표에서, 100은 100％의 질병 방제율을 나타내고 0은 (대조군에 비해) 질병 방제가 없음을 나타낸다. 줄표 (-)는 시험 결과가 없음을 나타낸다.
Figure 112008006422523-PCT00306
Figure 112008006422523-PCT00307
Figure 112008006422523-PCT00308
Figure 112008006422523-PCT00310
Figure 112008006422523-PCT00311
Figure 112008006422523-PCT00312
Figure 112008006422523-PCT00313
Figure 112008006422523-PCT00314
Figure 112008006422523-PCT00315

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112008006422523-PCT00316
    상기 식 중,
    R1은 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    A는 CH2 또는 NH이고,
    W1은 O 또는 S이고,
    X는
    Figure 112008006422523-PCT00317
    로부터 선택된 라디칼이고 (여기서, "t"로 표시된 X의 결합은 화학식 1의 "q"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "u"로 표시된 결합은 화학식 1의 "r"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "v"로 표시된 결합은 G에 연결됨),
    R2 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고,
    n은 0, 1 또는 2이거나, 또는
    2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌으로서 가교된 비시클릭 고리계를 형성하거나, 또는
    이중 결합에 참여한 인접 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R2는 함께 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -CH=CH-CH=CH-이고,
    G는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고,
    W2는 O 또는 S이고,
    Q는 -NQaQb이고,
    Qa는 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, 시아노, 히드록시, C1-C3 알콕시, C2-C3 알콕시알킬, C1-C3 히드록시알킬, C2-C3 알킬 카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C5 디알킬아미노카르보닐이고,
    Qb는 임의로 치환된 8원 내지 11원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 비시클릭 고리계이거나 또는 임의로 치환된 10원 내지 15원의 부분적으로 포화된 트리시클릭 고리계이고, 각각의 고리계는 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 3개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로는 C(=O), C(=S), S(O), 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포함하거나, 또는
    Qb는 CR5R6R15이거나, 또는
    Qa 및 Qb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 시아노, 니트로, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    R6은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    R15는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬 또는 C2-C4 알콕시알킬이거나, 또는
    Qa 및 R5는 이들을 연결하는 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 2개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
    Qa 및 R6은 이들을 연결하는 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 2개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
    R5 및 R15는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 1개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하 거나, 또는
    R5 및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 1개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하되,
    단 (a) 화학식 1의 화합물은 2-[1-[(2-클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4-티아졸카르복사미드가 아니고,
    (b) X가 X2, X3, X4, X6 또는 X8인 경우, G는 G 고리의 헤테로원자를 통해서 X에 결합되지 않고,
    (c) R1은 4-플루오로페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 임의로는 하기 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    R4 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로 겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    G는 5원의 헤테로방향족 고리이거나 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고, 고리 각각은 임의로는 R3 (탄소 고리원에 위치함)로부터 선택되고 R11 (질소 고리원에 위치함)로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되고,
    R3 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 할로겐이고,
    R11은 C1-C3 알킬이고,
    Q는 하기 화학식 Q-1 내지 Q-85의 화합물로부터 선택된 라디칼인 화합물.
    Figure 112008006422523-PCT00318
    Figure 112008006422523-PCT00319
    Figure 112008006422523-PCT00320
    Figure 112008006422523-PCT00321
    Figure 112008006422523-PCT00322
    Figure 112008006422523-PCT00323
    상기 식 중,
    별표 (*)로 표시된 탄소 원자에는 입체중심이 있고, 화학식 Q-2 내지 Q-76에서 R8 각각은 Q기의 비방향족 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자에 독립적으로 부착되고, R9 각각은 Q기의 페닐 또는 헤테로방향족 고리의 탄소 원자에 독립적으로 부착되고,
    R8 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C4 알콕시카르보닐, C2-C4 알킬카르보닐옥시, C2-C4 알킬카르보닐티오, C2-C4 알킬아미노카르보닐, C2-C4 알킬아미노카르보닐옥시, C3-C6 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    R9 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    R10은 H 또는 C1-C3 알킬이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    j는 0, 1 또는 2이고,
    R16 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이거나, 또는
    인접한 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R16은 함께, 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성하고,
    R16a는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬술포닐, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8 디알킬아미노카르보닐이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이고,
    R13 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보 닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    R6은 각각 임의로는 R7 (탄소 고리원에 위치함) 및 R12 (질소 고리원에 위치함)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    R7 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    R12는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 U-1 내지 U-50 중 하나이고,
    k는 0, 1 또는 2이고,
    G는 G-1 내지 G-55 중 하나이고,
    R3a는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 할로겐이고,
    R11a는 H 또는 C1-C3 알킬이고,
    R6은 H-1 내지 H-46 중 하나이고,
    p는 0, 1 또는 2이되,
    단 U가 U-4, U-11 내지 U-15, U-24 내지 U-26, U-31 및 U-35이고 R4 라디칼이 고리의 질소 원자에 부착된 경우, 상기 R4 라디칼은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬 또는 C2-C4 알콕시알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2 각각이 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, 할로겐, 시 아노 또는 히드록시이고,
    R4 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고,
    X는 X1, X2, 및 X3으로부터 선택된 라디칼이고,
    Qa는 H 또는 CH3이고,
    R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬, 시아노 또는 C2-C4 알콕시알킬이고,
    R7 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고,
    R8 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알 킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시 또는 C2-C4 알킬카르보닐옥시이고,
    R9 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, 할로시클로프로필, 할로겐, 히드록시, C2-C3 알킬카르보닐옥시, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고,
    R10은 H 또는 메틸이고,
    R16 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이고,
    R16a는 H, C1-C3 알킬, 알릴, 프로파질, 시클로프로필 또는 C1-C3 할로알킬이거나, 또는 임의로는 R13으로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질 고리이고,
    R13 각각은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 할로시클로프로필, 할로 겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고,
    R15는 H 또는 CH3인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 U-1 내지 U-3, U-13, U-20, U-22, U-23, U-37 내지 U-39 및 U-50 중 하나이고,
    R4 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    G가 G-1, G-2, G-7, G-8, G-14, G-15, G-23, G-24, G-26, G-27, G-36, G-37, G-38, G-49 또는 G-50이고,
    R3a는 H, CH3, Cl 또는 Br이고,
    R11은 H 또는 CH3인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, G가 비치환된 것인 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    Q가 Q-1, Q-2, Q-3, Q-4, Q-8, Q-9, Q-10, Q-12, Q-14, Q-22, Q-23, Q-24, Q-40, Q-41, Q-59, Q-62, Q-74 또는 Q-84이고,
    R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬, 시아노 또는 C2-C4 알콕시알킬이고,
    R6은 H-1, H-20, H-32, H-45 또는 H-46이고,
    R7 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C2 알콕시 또는 C1-C2 할로알콕시이고,
    R8 각각은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, C2-C4 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시이고,
    R9 각각은 독립적으로 할로겐, 히드록시, OCH3 또는 CH3인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Q가 Q-1, Q-2, Q-8, Q-14, Q-23, Q-41, Q-59 또는 Q-62이고,
    Qa는 CH3이고,
    R5는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐 또는 시아노이고,
    R6은 H-1 또는 H-45이고,
    R12는 H 또는 CH3이고,
    R7 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, OCH3 또는 메틸이고,
    R8은 CH3, OCH3 또는 히드록시이고,
    R10은 H 또는 CH3이고,
    R15는 H인 화합물.
  10. 제4항에 있어서,
    W1 및 W2가 독립적으로 O이고,
    Qa는 CH3이고,
    R3a는 H이고,
    m, j, n 및 p는 모두 독립적으로 0 또는 1이고,
    R7 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, OCH3 또는 메틸이고,
    R8 각각은 독립적으로 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 히드록시이고,
    R9 각각은 독립적으로 F, Cl, Br, 히드록시, OCH3 또는 CH3인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이 U-1 또는 U-50이고,
    R4 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C2 알콕시이고,
    k는 1 또는 2이고,
    G는 G-1, G-2, G-15, G-26, G-27, G-36, G-37 또는 G-38이고,
    Q는 Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 또는 Q-41이고,
    R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 시아노이고,
    R6은 H-45이되,
    단 k가 1인 경우 R4는 U-1의 3-위치 또는 5-위치 및 U-50의 2-위치 또는 3- 위치에 연결되고, k가 2인 경우 독립적으로 선택된 R4는 각각 U-1의 3-위치와 5-위치 및 U-50의 2-위치 및 5-위치에 연결되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X가 X1이고, G는 G-1인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, X가 X1이고, G는 G-2인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, X가 X1이고, G는 G-15인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, X가 X1이고, G는 G-26인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, X가 X1이고, G는 G-36인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, X가 X2이고, G는 G-1인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, X가 X2이고, G는 G-2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    2-[1-[(2,5-디클로로페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르보티오아미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,4S)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-1-나프탈레닐)-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,4R)-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체,
    2-[1-[[5-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐] -N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    2-[1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소-1-나프탈레닐)-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-1H-인덴-1-일)-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-(2,3-디히드로-2-메틸-1H-인덴-1-일)-N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드,
    N-메틸-1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R,2S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사 미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-2,2-디메틸-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 및 이의 거울상이성질체,
    2-[1-[(3,5-디클로로-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    2-[1-[[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-메틸-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-옥사졸카르복사미드, 및
    N-메틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)-4-티아졸카르복사미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 식물 또는 이의 일부에, 또는 식물 종자 또는 묘목에 살진균적으로 유효량의 제1항에 따른 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (제1항에 기재된 조건 (a) 및 (c) 모두 생략)을 적용하는 것을 포함하는, 오오마이세테 진균성 식물 병원체에 의하여 발병하는 식물 질병의 방제 방법.
  21. (1) 제1항에 따른 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (제1항에 기재된 조 건 (a) 및 (c) 모두 생략), 및 (2) 1종 이상의 기타 살진균제를 포함하는 살진균성 조성물.
  22. (1) 살진균적으로 유효량의 제1항에 따른 화학식 1에 상응하는 화학식의 화합물 (제1항에 기재된 조건 (a) 및 (c) 모두 생략), 및 (2) 계면활성제, 고상 희석제 및 액상 희석제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 살진균성 조성물.
  23. 하기 화학식 2a의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염.
    Figure 112008006422523-PCT00324
    상기 식 중,
    R1은 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    A는 CH2 또는 NH이고,
    W1은 O 또는 S이고,
    X는
    Figure 112008006422523-PCT00325
    로부터 선택된 라디칼이고 (여기서, "t"로 표시된 X의 결합은 화학식 1의 "q"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "u"로 표시된 결합은 화학식 1의 "r"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "v"로 표시된 결합은 G에 연결됨),
    R2 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고,
    n은 0, 1 또는 2이거나, 또는
    2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌으로서 가교된 비시클릭 고리계를 형성하거나, 또는
    이중 결합에 참여한 인접 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R2는 함께 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -CH=CH-CH=CH-이고,
    G는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고,
    Z10은 Cl, OH, 또는 OR40이고,
    R40은 C1-C4 알킬이되,
    단 (b) X가 X2, X3, X4, X6 또는 X8인 경우, G는 G 고리의 헤테로원자를 통해서 X에 결합되지 않고,
    (c) R1은 4-플루오로페닐이 아니다.
  24. 제23항에 있어서,
    n이 0이고,
    R1은 U-1 또는 U-50이고,
    R4 각각은 독립적으로 Cl, Br, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고,
    W1은 O이고,
    A는 CH2이고,
    X는 X1 또는 X2이고,
    G는 G-1, G-2, G-15, G-26 또는 G-36이고, G는 비치환된 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    메틸 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4,5-디히드로-4-옥사졸카르복실레이트,
    메틸 2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-옥사졸카르복실레이트,
    메틸 1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트,
    에틸-2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복실레이트,
    에틸-2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-4-티아졸카르복실레이트,
    에틸 2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트,
    에틸 1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-옥사졸-카르복실산,
    2-[1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르복실산,
    1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-3-카르복실산,
    2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐] -4-티아졸카르복실산,
    2-[4-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-1-피페라지닐]-4-티아졸카르복실산,
    2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
    1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-4-카르복실산,
    2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-4-티아졸카르보닐 클로라이드,
    2-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐 클로라이드, 및
    1-[1-[[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸]-4-피페리디닐]-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 하기 화학식 6a의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염.
    Figure 112008006422523-PCT00326
    상기 식 중,
    X는
    Figure 112008006422523-PCT00327
    로부터 선택된 라디칼이고 (여기서, "t"로 표시된 X의 결합은 화학식 1의 "q"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "u"로 표시된 결합은 화학식 1의 "r"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "v"로 표시된 결합은 G에 연결됨),
    R2 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고,
    n은 0, 1 또는 2이거나, 또는
    2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌으로서 가교된 비시클릭 고리계를 형성하거나, 또는
    이중 결합에 참여한 인접 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R2는 함께 임의로 는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -CH=CH-CH=CH-이고,
    G는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고,
    W2는 O 또는 S이고,
    Q는 -NQaQb이고,
    Qa는 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, 시아노, 히드록시, C1-C3 알콕시, C2-C3 알콕시알킬, C1-C3 히드록시알킬, C2-C3 알킬카르보닐, C2-C3 알콕시카르보닐, C2-C3 알킬아미노카르보닐 또는 C3-C5 디알킬아미노카르보닐이고,
    Qb는 임의로 치환된 8원 내지 11원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 비시클릭 고리계이거나 또는 임의로 치환된 10원 내지 15원의 부분적으로 포화된 트리시클릭 고리계이고, 각각의 고리계는 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 3개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 임의로는 C(=O), C(=S), S(O), 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 포 함하거나, 또는
    Qb는 CR5R6R15이거나, 또는
    Qa 및 Qb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R5는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 시아노, 니트로, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    R6은 임의로 치환된 페닐, 벤질, 나프탈레닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    R15는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C4 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C4 할로시클로알킬 또는 C2-C4 알콕시알킬이거나, 또는
    Qa 및 R5는 이들을 연결하는 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 2개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
    Qa 및 R6은 이들을 연결하는 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 2개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
    R5 및 R15는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 1개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하거나, 또는
    R5 및 R6는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 고리원으로서 2 내지 7개의 탄소 원자 및 임의로는 1개 이하의 O, 1개 이하의 S 및 1개 이하의 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원의 고리를 형성하고,
    Z11은 H, -C(=O)CH2Cl, -C(=O)CH2Br 또는 -C(=O)CH2I이되,
    단 X가 X2, X3, X4, X6 또는 X8인 경우, G는 G 고리의 헤테로원자를 통해서 X에 결합되지 않는다.
  27. 제26항에 있어서,
    n이 0이고,
    W2는 O이고,
    X는 X1 또는 X2이고,
    G는 G-1, G-2, G-15, G-26 또는 G-36이며, G는 비치환되고,
    Q는 Q-1, Q-2, Q-8, Q-23 또는 Q-41이며, Qa는 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    N-메틸-N-[(1R)-1-페닐프로필]-2-(4-피페리디닐)-4-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]-2-(1-피페라지닐)-5-티아졸카르복사미드,
    N-메틸-2-(4-피페리디닐)-N-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-4-티아졸카르복사미드 모노히드로클로라이드,
    4-[4-[[메틸[(1R)-1-페닐프로필]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-1-피페리딘 모노히드로클로라이드, 및
    4-[4-[[메틸[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]아미노]카르보닐]-2- 옥사졸릴]-1-피페리딘 모노히드로클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 하기 화학식 18의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염.
    Figure 112008006422523-PCT00328
    상기 식 중,
    X는
    Figure 112008006422523-PCT00329
    로부터 선택된 라디칼이고 (여기서, "t"로 표시된 X의 결합은 화학식 1의 "q"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "u"로 표시된 결합은 화학식 1의 "r"로 표시된 탄소 원자에 연결되고, "v"로 표시된 결합은 G에 연결됨),
    R2 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고,
    n은 0, 1 또는 2이거나, 또는
    2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌으로서 가교된 비시클릭 고리계를 형성하거나, 또는
    이중 결합에 참여한 인접 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R2는 함께 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -CH=CH-CH=CH-이고,
    G는 임의로 치환된 5원의 헤테로방향족 고리 또는 5원의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이고,
    R40은 C1-C4 알킬이되,
    단 (b) X가 X2, X3, X4, X6 또는 X8인 경우, G는 G 고리의 헤테로원자를 통해서 X에 결합되지 않고,
    (d) X가 X1이고 G는 G1이고 n은 0인 경우, R40은 C2 알킬이 아니다.
  30. 제29항에 있어서,
    n이 0이고,
    X는 X1 또는 X2이고,
    G는 G-1, G-2, G-15, G-26 또는 G-36이며, G는 비치환된 것인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 에틸 4-피페리디닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트인 화합물.
  32. 하기 화학식 5a의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염.
    Figure 112008006422523-PCT00330
    상기 식 중,
    R4 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C10 시클로알킬알킬, C4-C10 알킬시클로알킬, C5-C10 알킬시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬 아미노, C2-C4 알콕시알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐옥시, C2-C6 알킬카르보닐티오, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
    k는 1 또는 2이다.
  33. 제32항에 있어서,
    3,5-디클로로-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드,
    5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드, 및
    5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-아세틸 클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  34. 하기 화학식 15의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 농업용으로 적합한 염.
    Figure 112008006422523-PCT00331
    상기 식 중,
    R1은 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고,
    A는 CH2 또는 NH이고,
    R2 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 히드록시이고,
    n은 0, 1 또는 2이거나, 또는
    2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌으로서 가교된 비시클릭 고리계를 형성하거나, 또는
    이중 결합에 참여한 인접 고리 탄소 원자에 부착된 2개의 R2는 함께 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 -CH=CH-CH=CH-이다.
  35. 제34항에 있어서,
    n이 0이고,
    R1은 U-1 또는 U-50이고,
    R4 각각은 독립적으로 Cl, Br, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고,
    A는 CH2인 화합물.
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