WO1997006781A1 - Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles - Google Patents

Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles Download PDF

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acid
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amorphization
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Misao Miyamoto
Toshihisa Oda
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a technique for effectively using a poorly soluble drug, and more particularly to a method for producing a solid dispersion by an S ⁇ amorphous method.
  • This technology is used in fields where the dissolution of drugs is an issue, for example, in the fields of agrochemicals and cosmetics, especially in the field. Background art
  • Measures to increase the bioavailability of poorly soluble drugs include improving the solubility of the drug by improving the wettability and dispersibility of the drug particles, forming solid dispersions, and using polymorphs.
  • a method of particular interest is a method for producing a solid dispersion by a drug amorphization method.
  • a solid dispersion is a dispersion in which a drug is dispersed in a carrier in a monomolecular state and the drug is completely amorphized: a dispersion held in a ⁇ state.
  • the amorphous form of H3 ⁇ 4S is in a higher energy state than the crystalline form, and is expected to have high solubility and solubility.
  • the ⁇ method is a solvent method, a melting method (filing), a melting-one solvent method, a mechanochemical method, and others: ⁇ [I
  • both the drug and the water-soluble polymer base as an amorphous stabilizer are dissolved in an organic solvent that dissolves the solvent, and then the solvent is distilled off in the presence of core particles or as it is,
  • This is a method of obtaining a solid dispersion by dispersing.
  • This method is used for the solubility of poorly soluble drugs.
  • this method is an excellent method for improving the quality, it has disadvantages, such as the use of organic ⁇ 3 ⁇ 4, which leads to high costs and some cases in which the residual solvent in the drug is concerned.
  • the melting method utilizes the drop of a mixture of a drug and a water-soluble polymer base as an amorphous stabilizer, and is added below the melting point of the two to disperse the drug in molecules, It is a method of solidifying and pulverizing.
  • the melting method is superior in that no organic solvent is used. However, depending on the type of poorly soluble drug, sufficient amorphousization may not be obtained only by adding an amorphousizing stabilizer as a carrier for a fixed dispersion.
  • the ⁇ reduction is at most 1 ov.
  • the high-melting agent is often amorphous in nature, so the apparent melt viscosity is high, the microdispersion between the drug and the water-soluble polymer is poor, and depending on the drug, sufficient Amorphization may not be obtained in some cases.
  • the mechanochemical method (treatment) uses mechanical energy such as rising, shearing, and friction to promote the amorphization of a drug solid and the dispersion of the amorphous drug in a carrier. Is a way to get Specifically, ball mill mixed grinding, planetary mill processing, There are processes such as ffi-shrinking press process and shear ⁇ -roll mixing process.
  • the present inventors have sought to overcome the problems left in these methods; as a result of the investigation, it has been found that (1) a poorly soluble drug, (2) an amorphization-inducing agent, and (3) an amorphous stabilizer.
  • a method for amorphizing a poorly soluble drug by mixing three components and subjecting the mixture to heating or mechanochemical treatment was found.
  • high-frequency heating is more preferable than ordinary heating with one heater or steam heating.
  • the present inventors have found a method for amorphizing a poorly soluble drug by mixing two components of (1) a poorly soluble drug and (3) an amorphous stabilizer and heating the mixture at a high frequency. .
  • the poorly soluble drug (1) in the present invention is a drug having extremely low solubility in water and poor absorption from the intestinal tract, ⁇ m., Etc., and is difficult to improve the absorption by ordinary formulation. It is a drug that can increase absorption by becoming amorphous.
  • dihydropyridine-based proboscis such as diphdipine and dicardipine hydrochloride, phenacetin, digitoxin, diazepam, phenytoin, tolptamide, theophylline, griseofulvin, chloramphenicol and the like can be mentioned.
  • the (2) amorphization-inducing agent in the present invention may be any compound that causes a mixture with a drug to cause a drop, and a crystalline compound is particularly preferable.
  • Heat or mechanical energy present below the function and property of changing the crystal eaves energy of a poorly soluble drug in the direction of lower energy and increasing the fluctuation of the crystal eaves at the same S are ⁇ ⁇ ⁇ !.
  • the amorphization inducing agent selected depends on the type of the poorly soluble drug.For example, a) in the case of a basic poorly soluble drug, a neutral substance or an acidic substance, particularly an acidic substance, b) an acidic poorly soluble drug In this case, it is preferable to select a neutral substance or a basic substance, particularly a basic substance.
  • amorphization-inducing agent examples include, for example, amino acids or salts thereof (aspartic acid and its Na salt, M salt, etc., glycine, alanine, glutamic acid and ⁇ glutamic acid, etc.), aspartame, erythorbic acid and salts thereof ( Na salt, etc.), ascorbic acid or its salt (Na salt, etc.), stearic acid ester, aminoethylsulfonic acid, inositol, ethyl urea, citric acid or its salt (1a, 1a.
  • Salt such as dihydrogen Na, Ca salt
  • Glycyrrhizic acid or its salt Na salt such as 3la, 1a, ammonium salt such as diammonium, monoammonium, K salt, etc.
  • gluconic acid or its salt Na salt, Ca salt, Mg salt etc.
  • creatinine, Salicylic acid or its salt Na salt, etc.
  • ⁇ 3 ⁇ 4 or its salt Na salt, K'Na salt, hydrogen, ⁇ salt, etc.
  • succinic acid or its salt ClNa a salt of mono-Na etc.
  • calcium acetate Sodium kaolin, aluminum hydroxide, sorbic acid or its salt 00 ⁇ ), dehydro or its salt (Na salt, etc.), thioline: ⁇ sodium, nicotinic acid amide, urea, fumaric acid or its salt (Na salt, etc.), macrogol, maltose, maltol, maleic acid, mannitol, meglumine,
  • the amorphization-inducing agent is an amino acid or a salt thereof (aspartic acid and its Na salt, Mg salt, etc., glycine, alanine, glutamic acid ⁇ and glutamic acid hydrochloride, etc.), ascorbic acid or a salt thereof (Na salt, etc.) , Stearic acid ester, aminoethyl sulfonate, ethyl urea, citrate or a salt thereof (HNa, ⁇ la, dihydrogen Na salt, Ca salt, etc.), glycyrrhizic acid or a salt thereof (Na salt such as 31a .: 31a, Ammonium salt, ammonium salt such as monoammonium, K salt, etc.), creatinine, sake Salt (Na salt, K'Na salt, hydrogen salt, etc.), succinic acid or its salt (Na salt such as l! A, etc.), urea, fumaric acid or its salt (Na salt such as
  • the amorphization-inducing agent is an amino acid or a salt thereof (aspartic acid and its Na salt, Mg salt, etc., glycine, alanine, glutamic acid ⁇ and glutamic acid hydrochloride, etc.), ethyl urea, glycyrrhizic acid or a salt thereof (31a, Na salt such as ZlNa, etc., ammonium salt such as ammonium and monoammonium, K salt, etc.), tartaric acid or its salt (Na salt, K'Na salt, 7j element salt, etc.), succinic acid or its salt ( Ia, Na salts such as 3 ⁇ 4), urea, maltose, maltol, mannitol, meglumine, etc. More preferably, the amorphization-inducing agent is glycyrrhizic acid or a salt thereof (HNa,
  • Na salts such as Na
  • ammonium salts such as diammonium and monoammonium
  • K salts succinic acid and its salts
  • Na salts such as dia and Hfe
  • urea maltol
  • mannitol examples include Na salts such as Na, ammonium salts such as diammonium and monoammonium, and K salts), succinic acid and its salts (Na salts such as dia and Hfe), urea, maltol, and mannitol.
  • the melting point of the mixture of the amorphous inducer and the sparingly soluble drug may vary depending on the combination of the sparingly soluble drug, but it is preferable to use a method of lowering the melting point of the sparingly soluble drug by at least 5 below the melting point.
  • the heating is high-frequency heating, it is possible to amorphize a poorly soluble drug by high-frequency heating a mixture of a sparingly soluble drug and an amorphous phase without using an amorphization inducer. .
  • high-frequency heating of a three-component system containing an amorphization-inducing agent gives satisfactory results.
  • An amorphous stabilizer is obtained by loosening the crystal structure of a poorly soluble drug with the amorphization-inducing agent. , It interacts with the transformation of the crystal to stabilize the amorphous state. Therefore, any amorphous stabilizer that has the above function can be used in the present invention.
  • any amorphous stabilizer may be used as long as it is a compound that retains a functional group that interacts with a poorly soluble drug, but preferably a flexible functional group that is highly compatible with a poorly soluble drug is thermally stable.
  • High-quality ⁇ For example, is it preferable to use the following amorphous base material? The compatibility with poorly soluble drugs is high, and the solubility parameter of both compounds is close to the solubility parameter (Solubility Parameter .-ENCYCLOPEDIA OF POLYMER SCIENCE AND BNG INBBRING, VOL 15 P393, JOHN WILEY & SONS, INC. 1989). ⁇ value compound.
  • the amorphization stabilizer is a compound having a high compatibility with not only a poorly soluble drug but also an amorphization inducer.
  • the functional groups of interacting amorphous amorphous ij selected according to the type of poorly soluble drug are different.
  • a basic poorly soluble drug a neutral substance or an acidic substance
  • an acidic substance and b) an acidic poorly soluble drug it is preferable to select a neutral substance or a basic substance, particularly a basic substance.
  • Examples of the (3) amorphous stabilizer in the present invention include cellulose derivatives (for example, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroquinpropyl cellulose (HPC), hydroquinpropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS), methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose phthalate, etc.), polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, vinyl alcohol 'acetic acid Vinyl copolymers, ethylene 'vinyl acetate copolymers, polyethylene oxide derivatives (eg, polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene cetyl ether, polyoxyethylene alkyl) Ethers, polyoxyethylene O Chi le-phenylene ether, polyoxyethylene O rail ⁇ Min, polyoxyethylene O Rail Ether, sodium polyoxyethylene oleyl phosphate, polyoxyethylene castor oil,
  • compounds having a gel forming ability for example, silicon dioxide, 7K aluminum oxide and the like can also be used as the amorphous stabilizer of the present invention.
  • amorphous stabilizer hydroquinethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPM C-AS), polyvinylpyrrolidone, polystyrene Sodium sulfonate, dextran, / 8 or arcyclodextrin, acrylic resins (methacrylic acid, methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, trimethylammonium methyl methacrylate, Methacrylic acid derivatives such as acrylic acid and ethyl acrylate, and homopolymers or copolymers derived from Z or acrylic acid, etc.) and polyvinyl acetal getyl aminoacetate
  • hydroquinpropylmethylcellulose mouth HPMC
  • HPMC-AS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • polyvinylpyrrolidone acrylic resins (methacrylic acid, methacrylic acid) Homopolymers of methacrylic acid derivatives such as methyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, trimethylammonium methacrylate, acrylic acid, ethyl acrylate, etc., and Z or acrylic acid derivatives Copolymer and the like) and polyvinylacetate dimethylaminoacetate and the like.
  • the spleen of (1) a poorly soluble drug, (2) an inducer for amorphization, and (3) an amorphous stabilizing agent is appropriately determined depending on the type of the poorly soluble drug used.
  • the solid dispersion of the poorly soluble drug of the present invention comprises the following components: (1) a poorly soluble drug, (2) an amorphous inducer, and (3) an amorphous stabilizer, which are granulated by a wet or dry method.
  • the heating of the mixture at this time is preferably carried out at a temperature equal to or lower than the melting point of the poorly soluble drug, and is preferably as close as possible to the start of amorphization induction. If the addition is lower than, for example, 5 to 1 CTC, the amorphization will not proceed sufficiently.
  • Heat treatment may be performed at the time of granulation, and after granulation, it may be performed by a usual heating method such as heater heating, steam heating infrared ray heating or far infrared ray heating, for example, a shelf dryer, a fluidized bed dryer, a gyro.
  • Amorphization may be performed by heat treatment with a dryer, a powdered dryer, or the like.
  • Amorphization is possible by mechanochemical treatment using not only heat but also mechanical energy such as] ⁇ , shearing, and friction.
  • non-amorphization can be achieved only by mechanochemical treatment, such as ball milling, planetary milling, Bii pressing, shearing, and so on, without heating the three components mentioned above. It is possible. According to this method, it becomes possible to amorphize even a drug unstable to heat.
  • the processing time required for amorphization is generally 20 minutes to 120 minutes, preferably 30 minutes to 90 minutes for heat treatment, and 1 minute to 20 minutes, preferably 3 minutes to 90 minutes for mechanical energy processing. 10 minutes is preferable from the viewpoint of quality control, uniformity, and energy saving.
  • high-frequency heat treatment can be used in addition to the above-described normal heat treatment.
  • the peripheral band can be selected depending on the object to be heated, and micro ira heat using a microphone aperture band is particularly preferable.
  • Microphone n3 ⁇ 43 ⁇ 4ra heat can be used for 4 laps assigned to the ISM (Industrial, Scientific and Medical) frequency by the Radio Law, namely 915, 2450, 5800, and 22125 MHz. Typically, use a 915 or 24501 ⁇ 112 circumference.
  • Microphone 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ Heating method can be selected by oven type (microwave oven ⁇ ; conveyor type) or waveguide: ⁇ depending on the shape of heat source.
  • the solid dispersion of the sparingly soluble drug is obtained by granulating (mixing) (1) the sparingly soluble drug and (3) an amorphous stabilizer in ⁇ ; It is obtained by doing.
  • the processing time required for amorphization with high ambient heat varies depending on the high-frequency output. 3 to 40 minutes, preferably 5 to 30 minutes is preferable in terms of quality control, average “ ⁇ ”, etc. in the case of the chilling process. High-frequency heating can provide a highly uniform solid dispersion in a short time compared to the time required for normal heat treatment.
  • granulation there is no special method for granulation (mixing), and a universal mixer, a m-place, a dash mill, a wet granulator, a granulator, and the like are used.
  • ordinary granulation, processing or mechanochemical treatment eg, pole mill grinding, planetary mill treatment, press treatment, shear roll treatment, flow coater, kneader treatment, etc.
  • mechanochemical treatment eg, pole mill grinding, planetary mill treatment, press treatment, shear roll treatment, flow coater, kneader treatment, etc.
  • the usual mechanical ax using a shelf dryer, a layer dryer, a gyro dryer, a powder dryer, etc. may be subjected to the above mechanochemical treatment.
  • the amorphization inducing agent and (3) the amorphous stabilizer are used.
  • An activator, an antioxidant, a preservative, a stabilizer, etc. may be blended to make the material amorphous.
  • the (2) amorphization inducing agent and (3) the amorphization stabilizer can be made amorphous by mixing one component or two or more components, respectively.
  • the crystallinity is measured by powder X-ray diffraction measurement. Perform powder X-ray diffraction measurement of a simple mixture of the three components of the poorly soluble drug, the amorphization-inducing agent, and the amorphous stabilizer, and read the diffraction (SO) at a diffraction angle of 20 derived from the crystal of the poorly soluble drug. Similarly, the diffraction (S1) of the poorly soluble drug after heat treatment or the like is read, and S0 is plotted on the horizontal axis and SI is plotted on the vertical axis for each corresponding crystal peak. Approximate by a regression line passing through the origin, and the degree of crystallinity (%) is defined as 100 times the slope. For example, if the crystallinity does not change, that is, if the crystallinity is 10096, the regression elevation angle will be 45 ° and the slope will be 1. For a crystallinity of 10%, the slope is 0.1.
  • Example 2 A mixture of 150 g of dicardipine, 100 g of urea and 150 g of hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) in a tray dryer under atmospheric pressure. Heat treatment was performed for 1 hour at C to obtain a solid dispersion. In this solid dispersion, no crystalline peak of dicardipine hydrochloride was observed.
  • HMPC hydroxypropylmethylcellulose
  • ill ⁇ are hydrochloric two Karujipin is 170 e C, it is a mixture of urea 137 ⁇ two Karujipin and urea 129, amorphous-inducing starting temperature was at 1 15. 100 g and 00 g of crystalline cellulose were added to 300 g of the solid dispersion, and the mixture was subjected to dry granulation by a conventional method, followed by tableting to obtain a solid tablet.
  • Example 2 instead of the heat treatment for 1 hour in Example 1, heating was performed by microwave for 20 minutes using a microwave drier (frequency 245 mm) for 20 minutes to obtain a solid dispersion. .
  • This solid dispersion was amorphous without any crystalline peak of difezedin.
  • Example 1 the same procedure as in Difficult Example 1 was performed except that only
  • Example 2 was carried out in exactly the same manner as in Example 2 except that only one of the following was changed.
  • Example 3 a test was performed except for only urea (amorphization-inducing agent). As a result of powder X-ray diffraction, the crystallinity was 80%.
  • Example 5 The procedure was performed in exactly the same manner as in Example 2, except that the heat treatment was performed for 1 hour with a ⁇ type drier instead of the microphone mouth-wave heating of Example 5.
  • the crystallinity of dicardipine hydrochloride is 70%, not a complete solid dispersion and the availability of i o production
  • the poorly soluble drug can be converted into an amorphous solid dispersion, and the solubility and absorption of the poorly soluble drug can be improved to improve the biological properties. It can be expected to enhance usability.

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Description

明 細 書 難溶性薬物の非晶質化法 技術分野
本発明は、 難溶性薬物を有効に利用する技術、 特に S ^な非晶質化法による固 体分散体の製造法に関する。 この技術は、 薬物の溶出性が課題とされる分野、 例 えば農薬、 香粧品ゃ 分野、 特に 分野にて利用される。 背景技術
経口投与製剤の設計において、 難溶性薬物の溶解性や吸収性を改善させること により生物学的利用能を高めることが、 薬剤の有効性、 安^ ¾面の点で重要であ る。
難溶性薬物の生物学的利用能を高める方策として、 薬物の粒子の ¾¾¾化と濡れ や分散性の改善、 固体分散体化、 多形の利用などによる薬剤の溶解性を改善する 方法があるが、 特に注目される方法は、 薬物の非晶質化法による固体分散体を製 造する方法である。 固体分散体とは、 薬物を担体中に単分子 態で分散させたも ので、 薬物が完全に非晶質化した: ^態で保持された分散体を示す。 H¾Sに非晶質 形は、 結晶形に比較して、 高エネルギー 態にあり、 高レ、溶解性が期待されるも のである。
固体分散体の！ ^法は、 溶媒法、 溶融法（加繊）、 溶融一溶媒法、 メカノケ ミカル法、 その他に:^ [Iされる。
溶媒法は、 薬物と非晶質安定化剤である水溶性高分子基剤の両者を溶解する有 機溶媒に溶解せしめた後に、 核粒子の存在下又はそのままの漏で、 溶媒を留去 ，気散せしめて固体分散体を得る方法である。 この方法は、難溶性薬物の溶解性 を改善させる方法としては優れた方法ではあるが、 の有機 ^¾を使用するこ とから、 コストが高く、 又薬剤への残存溶媒が懸念される例も見られるなど 欠点がある。
溶融法（加 ） は、 薬物と非晶質安定化剤である水溶性高分子基剤の混^! の 降下を利用し、 両者の融点以下で加 し、 薬物を分子 、で分散させ、 、 固化、 粉砕する方法である。
溶融法は、 有機溶媒を使用しないという点で優れたものである。 しかし、 難溶 性薬物の種類によっては、 固定分散体用担体としての非晶質化安定剤の添加のみ では、 十分な非晶質化が得られないことがある。
又、 薬物を完全に非晶質化させるためには、 薬物や固定分散体用担体の融点以 下ではあるが、 高温で赚処理する ' があり、 薬物の分解、 担体の劣化などが みられるのみならず、 非晶質化が不十分な例も生じる。
例えば、 難溶性薬物と非晶質安定化剤である水溶性高分子基剤のみを用レ、て融 点降下を利用して両者を加 融する方法では、 齓 降下はたかだか 1 o v であり、 熱処理 が高温となるばかりか、 高^ ¾剤はもともと非晶質である ことが多いため、 見かけの溶融粘度が高く、 薬物と水溶性高分子のミクロ分散性 が悪く、 薬物によっては、 十分な非晶質化が得られないこともある。
又、 固体分散体用担体として、 水溶性高^ ¾剤ではなく、 非晶質化誘導剤と してのホスファチジルコリンなどの低 ^^匕合物を用い、 難溶性薬物と加»融 する試みもなされている。 しかし、 加熱処理により薬物の分解変成等が起こるこ とが懸念される。又、 加熱処理品を室温まで を下げた場合、 得られた非晶質 t態が保持されにくく、 安定性が悪いことが懸念される。
メカノケミカル法（処理） は、 騰、 剪断、 摩擦などの機械工ネルギーを用い て薬物固体の非晶質化の促進、非晶質化した薬物の担体への分散促進を向上させ、 固体分散体を得る方法である。具体的には、 ボールミル混合粉砕、 遊星ミル処理、 ffi縮プレス処理、 剪断 σ—ル混合処理等の処理等がある。
メカノケミカル処理では、 難溶性薬物に非晶質安定化剤を加えた場合であつて も、 機械エネルギーのレベルが低いためか、 TOでは完全に非晶質化することは 難しく、 麟な が とされる場合もある （特開平 4— 8 1 8 1 0 6 )。 以上のように、 の方法より麵で完全な非晶質化： {^、の固体分散体を、 ェ 業的に^ iに得られる方法が求められている。 発明の開示
本発明者らは、 これら 法に残された課題を克服すベ 鋭; 討した結果、 ( 1 )難溶性薬物、 ( 2 )非晶質化誘導剤及び（ 3 )非晶質安定化剤の 3成分 を混合し、 加熱又はメカノケミカル処理することを とする難溶性薬物の非晶 質化法を見出した。 又、 加 »理として、通常のヒータ一加熱やスチーム加熱よ り高周波加熱が好ましいことを見出したものである。
又、 （ 1 )難溶性薬物及び（ 3 )非晶質安定化剤の 2成分を混合し、 高周 ¾¾0 熱することを ^とする難溶性薬物の非晶質化法を見出したものである。
さらに本発明の非晶質化法により得られた固体分散体を用いた難溶性薬物の製 剤の製造も可能である。
本発明における （1 )難溶性薬物は、 水に対する溶解度が極めて低く、腸管、 ^m. ,等からの吸収性の悪い薬物であって、 通常の製剤化では吸収性の改 善が困難な薬物であり、 非晶質化することにより吸収を高めることができる薬物 である。例えば、 二フヱジピン、 塩酸二カルジピン等のジヒドロピリジン系の化 吻、 フエナセチン、 ジギトキシン、 ジァゼパム、 フエニトイン、 トルプタミ ド、 テオフィリン、 グリセオフルビン、 クロラムフエ二コールなどが挙げられる。 本発明における （2 )非晶質化誘導剤は、 薬物との混合物が 降下を起こす 化合物であれば良く、 特に結晶性化合物が好ましい。熱又は機械エネルギー存在 下で、 難溶性薬物の結晶軒エネルギーを低エネルギー方向に変化させ、 かつ、 同一 Sにて結晶軒のゆらぎを大きくする機能 ·性質を^ 化^!である。難 溶性薬物の種類に応じて選択される非晶質化誘導剤が異なり、 例えば、 a)塩基性 難溶性薬物の場合は、 中性物質又は酸性物質、 特に酸性物質、 b)酸性難溶性薬物 の場合は、 中性物質又は塩基性物質、 特に塩基性物質を選択することが好ましい。 非晶質化誘導剤は、 具体的には例えば、 アミノ酸又はその塩（ァスパラギン酸 とその Na塩、 M塩等、 グリシン、 ァラニン、 グルタミン酸 び^グルタミン 酸等）、 ァスパラテーム、 エリソルビン酸又はその塩（Na塩等）、ァスコルビン 酸又はその塩（Na塩等）、 ステアリン酸エステル、 アミノエチルスルホン酸、 ィ ノシトール、 ェチル尿素、 クェン酸又はその塩（ 1a、 1a. 二水素 Na等の塩、 Ca塩等）、 グリチルリチン酸又はその塩（3la、 1a等の Na塩、 二アンモニゥム、 モノアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 K塩等）、 グルコン酸又はその塩（Na塩、 Ca塩、 Mg塩等）、 クレアチニン、 サリチル酸又はその塩（Na塩等）、 Κ¾又は その塩（Na塩、 K'Na塩、 水素 ·Κ塩等）、 コハク酸又はその塩 ClNa、一 Na等の a 塩）、 酢酸カルシウム、 サッカリンナトリゥム、 水酸化アルミ二ゥム、 ソルビン 酸又はその塩 00 ^等）、 デヒドロ 又はその塩（Na塩等）、 チォリン:^ ナトリウム、 ニコチン酸アミ ド、 尿素、 フマル酸又はその塩（Na塩等）、 マクロ ゴール類、 マルト一ス、 マルトール、 マレイン酸、 マンニトール、 メグルミン、 デスォキシコール酸ナトリゥム及びホスファチジルコリン等が举げられる。
好ましくは、非晶質化誘導剤は、 アミノ酸又はその塩（ァスパラギン酸とその Na塩， Mg塩等、 グリシン、 ァラニン、 グルタミン酸^ ¾び塩酸グルタミン酸等）、 ァスコルビン酸又はその塩（Na塩等）、 ステアリン酸エステル、 アミノエチルス ルホン酸、 ェチル尿素、 クェン酸又はその塩（HNa、 ^la, 二水素 Na等の塩、 Ca 塩等）、 グリチルリチン酸又はその塩 (31a. :31a等の Na塩、 二アンモニゥム、 モノアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 K塩等）、 クレアチニン、 酒 ¾又はそ の塩（Na塩、 K'Na塩、 水素 ·Κ塩等） 、 コハク酸又はその塩（l! a、 等の Na塩 )、 尿素、 フマル酸又はその塩（Na塩等）、 マクロゴール類、 マルト一ス、 マル トール、 マンニトール及びメグルミン等が举げられる。
さらに好ましくは、 非晶質化誘導剤は、 アミノ酸又はその塩（ァスパラギン酸 とその Na塩， Mg塩等、 グリシン、 ァラニン、 グルタミン酸^ ¾び塩酸グルタミン 酸等）、 ェチル尿素、 グリチルリチン酸又はその塩（31a、 ZlNa等の Na塩、 ニァ ンモニゥム、 モノアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 K塩等）、酒石酸又はその 塩（Na塩、 K'Na塩、 7j素 ·Κ塩等）、 コハク酸又はその塩（ Ia、 ~¾等の Na塩 ) 、 尿素、 マルト一ス、 マルトール、 マンニトール及びメグルミン等が举げられ より好ましくは、 非晶質化誘導剤は、 グリチルリチン酸又はその塩（HNa、 二
Na等の Na塩、 二アンモニゥム、 モノアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 K塩等）、 コハク酸又はその塩（二 a、 Hfe等の Na塩）、 尿素、 マルトール及びマンニトー ル等が举げられる。
又、 非晶質誘 匕剤と難溶性薬物との混合物の融点降下は難溶性薬物との組み 合わせにより異なるが、 好ましくは難溶性薬物の融点より 5で以上低下させる化 を用いるの力よい。
さらに好ましくは、 非晶質誘^匕剤と難溶性薬物との混合物の副 降下か ϋ溶 性薬物の より 1 5 以上、 特に好ましくは 2 5 以上低下させる化合物を用 いるのがよい。
加熱が高周波加熱の場合、 非晶質化誘導剤を用レ、ずに難溶性薬物と非晶質化安 のみの混合物を高周波加熱することにより難溶性薬物の非晶質化が可能であ る。 当然、 非晶質化誘導剤を配合した 3成分系の高周波加熱も充分の結果を与え 非晶質安定化剤は、難溶性薬物の結晶構造を非晶質化誘導剤でゆるがせた上で、 その結晶 の変^ に相互作用して非晶質状態を安定化するものである。 従って、上記作用を^ 非晶質安定化剤であれば、 本発明に用いることができ る。 すなわち難溶性薬物と相互作用を 官能基を保持する化合物であれば非晶 質安定化剤はいずれでも良いが、 好ましくは難溶性薬物と相溶性の高い、 フレキ シブルな官能基を^ 、 熱安定性の高い化^！、 例えは下記の非晶質性の高好 基剤を用いるのか 'よい。難溶性薬物との相溶性が高レ、化合物とは両者の溶解性ノ ラメータ一 （Solubility Parameter .-ENCYCLOPEDIA OF POLYMER SCIENCE AND BNG INBBRING, VOL 15 P393, JOHN WILEY & SONS, INC. 1989) が近レゝ値の化合物であ る。 さらに好ましくは、 非晶質化安定剤は難溶性薬物だけでなく非晶質化誘導剤 とも相溶性が高レ、化合物である。
又、 難溶性薬物の種類に応じて選択される相互作用する非晶質化安^ ijの官能 基が異なり、例えば、 a)塩基性難溶性薬物の場合は、 中性物質又は酸性物質、 特 に酸性物質、 b)酸性難溶性薬物の場合は、 中性物質又は塩基性物質、 特に塩基性 物質を選択することが好ましい。
本発明における （3 )非晶質安定化剤としては、 例えば、 セルロース誘 (例えば、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース (H PMC) 、 ヒドロキンプロピルセルロース （H P C) 、 ヒドロキンプロピル メチルセルロースアセテートサクシネート （H PMC— A S) 、 メチルセル口一 ス、 ェチルセルロース、 カルボキンメチルセルロース、 酸フタル酸セルロース 等が挙げられる） 、 ポリビニルピロリドン、 架橋ポリビニルピロリ ドン、 ポリビ ニルアルコール、 ポリ酢酸ビニル、 ビニルアルコール '酢酸ビニルコポリマー、 エチレン '酢酸ビニルコポリマ一、 ポリエチレンォキサイド誘導体 （例えば、 ポ リェチレングリコール、 ポリォキシェチレンポリォキシプロピレンセチルエーテ ル、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンォクチルフエ二 ルエーテル、 ポリオキシエチレンォレイルァミン、 ポリオキシエチレンォレイル エーテル、 ポリオキシエチレンォレイルエーテルリン酸ナトリウム、 ポリオキシ エチレン硬ィ匕ヒマシ油、 ポリオキシエチレンステアリルエーテル、 ポリオキシェ チレンステアリルエーテルリン酸、 ポリオキシエチレンセチルエーテル、 ポリオ キシエチレンセチノレエ一テルリン酸ナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビット ミツロウ、 ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、 ポリオキシエチレンヒ マシ油、 ポリオキシエチレンベへニルエーテル、 ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレングリコール、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテ ル、 ポリォキシェチレンラウリルエーテル、 ポリォキシェチレンラノリン、 ポリ ソルベート 4 0、 ポリソルべ一ト 6 0、 ポリソルべ一ト 6 5、 ポリソルべ一ト 8 0等が挙げられる） 、 ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、 ゼラチン、 可溶性デ ンプン、 プルラン、 デキストラン、 アラビアゴム、 コンドロイチン硫酸又はその Na塩、 ヒアルロン酸、 ベクチン、 キチン、 キトサン、 な、 又は 7—シクロデキ ストリン、 アルギン酸誘 {$： (アルギン びその ^¾びプロピレングリコー ルエステル等が挙げられる） 、 ァクリル樹脂類（メタアタリル酸、 メタアクリル 酸メチル、 メタアクリル酸プチル、 メタアクリル酸ジメチルアミノエチル、 メタ ァクリル酸塩化トリメチルァンモニゥムェチル、 ァクリル酸、 ァクリル酸ェチル 等のメタァクリル酸誘 及び Z又はァクリノレ酸誘 のホモポリマー又はコポ リマー等、 例えばアミノアルキル'メタァクリレ一トコポリマー、 メタアクリル 酸メチル ·メタァクリノレ酸コポリマー、 メタアクリル酸，ァクリル酸ェチルコポ リマ一、 メタアクリル酸'ァクリノレ酸 n-プチルコポリマ一、 ァクリル酸エステル •酢酸ピニルコポリマ一、 ァクリル酸- 2-ェチルへキシル · ビニルピロリ ドンコ ポリマー、 アクリル酸デンプン等が挙げられる） 及びポリビニルァセタ一ルジェ チルァミノァセテ一ト等を挙げることができる。
その他、 ゲル形成能を有する化合物、 例えば、 二酸化ケイ素、 7K酸化アルミ二 ゥム等も本発明の非晶質安定化剤として用いることができる。 好ましくは、 非晶質安定化剤として、 ヒドロキンェチルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース （HPMC)、 ヒドロキシプロピルセルロース （H PC)、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート （HPM C-AS)、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、 デキ ストラン、 、 /8又はアーシクロデキストリン、 アクリル樹脂類（メタアクリル 酸、 メタアクリル酸メチル、 メタアクリル酸プチル、 メタアクリル酸ジメチルァ ミノェチル、 メタァクリル酸塩化トリメチルァンモニゥムェチル、 ァクリル酸、 ァクリル酸ェチル等のメ夕ァクリル酸誘導体及び Z又はァクリル酸誘 のホモ ポリマ一又はコポリマー等が举げられる） 及びポリビニルァセタールジェチルァ ミノァセテ一ト等を挙げることができる。
より好ましくは、 非晶質安定化剤として、 ヒドロキンプロピルメチルセル口一 ス （HPMC)、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート (HPMC-AS)、 ポリビニルピロリ ドン、 アクリル樹脂類（メタアクリル酸、 メタアクリル酸メチル、 メタアクリル酸プチル、 メタァクリノレ酸ジメチルァミノ ェチル、 メタアクリル酸塩ィ匕トリメチルアンモニゥムェチル、 アクリル酸、 ァク リル酸ェチル等のメタアクリル酸誘^及び Z又はアクリル酸誘導体のホモボリ マー又はコポリマー等が挙げられる） 及びポリビニルァセタ一ルジェチルァミノ ァセテ一ト等を挙げることができる。 本発明における （1)難溶性薬物、 （2)非晶質化誘 及び（3)非晶質安 定化剤の配合種徹び脾は、 使用される難溶性薬物の種類により適錢定され る力、 通常重量比で、 (1) ： (2) ： (3) =1 ： (0. 1-10) ： (0. 1一 10)であり、 好ましくは、 （1) ： (2) ： (3) =1： (0. 3-3) ： (0. 3-8) . さらに好ましくは、 （1) ： (2) ： (3) =1 ： (0. 3 —2) ： (0. 5-5)である。 本発明の難溶性薬物の固体分散体は、 麵成分の （1 )難溶性薬物、 （2)非 晶質化誘導剤及び（3)非晶質安定化剤を、 湿式又は乾式にて造粒（混合） し、 その混合物を混合と同時に又は混合後、 非晶質化誘導開始 ¾¾上でかつ難溶性 薬物が分解劣化しない にて 理するか、 又はこの加熱処理と同一のェネル ギー^ ^のメカノケミカル処理することにより得られる。 この時の混合物の加熱 ¾ は難溶性薬物の融点以下で行うのが好ましく、 可能な限り非晶質化誘導開始 ί¾ に近レ、 ί¾が好ましい。 加 が非晶質化誘導開始 ょり例えば 5ない し 1 CTC以上低いと非晶質化が充分に進行しない。
非晶質化誘導開始 とは、 難溶性薬物と非晶質化誘導剤の混合 （1 ： 1 ) 1 O m gを、 示差 計 (D S C) を用いて、 ^速度 1 O eCZ分で測定す る時に藤される吸熱開始 ί¾ (ピーク立ち上がり をいう。
造粒（混合）方法としては、 特別な手法は' なく、 万能混合機、 m 置、 ダッシュミル、 湿式造粒機、 造粒機等が用いられる。 又造粒時に熱処理 を行ってもよく、 造粒後、 通常のヒ一ター加熱、 スチーム加 赤外線加熱や遠 赤外線加熱等の加熱方法にて、 例えば、 棚式乾燥機、 流動層乾燥機、 ジャイロ乾 燥機、 粉雌燥機等で加熱処理をして非晶質化を行ってもよい。
さらに、 加えるエネルギーとしては、 熱のみならず、 ]Εϋ、 剪断、 摩擦等の機 械エネルギーによるメカノケミカル処理にても、 非晶質化は可能である。例えば、 前述 '頌 3成分を加熱せずに、 ボールミル粉砕、 遊星ミル処理、 Biiプレス処理、 剪断口ール処理、 二一ダ一等の処理等のメカノケミカル処理のみによっても非晶 質化は可能である。 この方法によれば、 熱に対し不安定な薬物に対しても非晶質 化が可能になる。
加えて、超音波などの振動エネルギーや電場、 磁気等の電磁気エネルギー処理 にて、 3成分混合系中の難溶性薬物の結晶!^の変 態化エネルギーとして用 いることも可能である。 非晶質化誘導 での熱処理又は同一エネルギー条件での機械エネルギー処理 はいずれも可能である。 非晶質化に要する処理時間は、 熱処理の場合、 通常 20 分ないし 120分、 好ましくは 30分ないし 90分が、 又、 機械エネルギー処理 の場合、通常 1分ないし 20分、 好ましくは 3分ないし 10分が、 品質コント口 ール、均^ ¾、 省エネルギーの面から好ましい。
加熱処理の場合は上記の通常の加熱処理の他に高周波加熱処理も使用できる。 本発明における高周 ¾¾ίΠ熱としては、 高周波誘 高周波誘導加熱、 ブラ ズマ加熱等のいずれでもよレ、が、 特に高周波誘 ¾&Π熱が好ましレ、0
周 «帯は加熱する被加熱体に依存して選択することが可能で、 特にマイク口 波帯を用いるマイクロ ira熱が好ましい。 マイク n¾¾ra熱の使用周建は、 電波 法で I SM (Industrial, Scientific and Medical)周波数として割り当てられ ている 4周薩、 すなわち 915、 2450、 5800、 22125MHzを使 用することができる。 的には、 915又は 24501^112の周¾|¾を使用で さ 。
マイク σ¾¾Π熱の方法については、 オーブン方式（電子レンジ^;、 コンベア 式）、 導波管: ^のいづれでも ¾¾Π熱物の形状により選択することができる。 高周波加熱の場合にぉレゝては非晶質化誘導剤は «分ではなく、 他の 2成分 (1)難溶性薬物と （3)非晶質安定化剤の配合種緑び比率は、 使用される難 溶性薬物の種類により適 S¾定されるが、 通常重量比で、 （1) ： (3) =1 ： (0. 1— 10)であり、 好ましくは、 （1) ： (3) =1 ： (0. 3— 8)、 さらに好ましくは、 (1) ： (3) =1 ： (0. 5— 5)である。
この場合、 難溶性薬物の固体分散体は、 (1)難溶性薬物と （3)非晶質安定 化剤を、 湿¾は^;にて造粒（混合） し、 同時に又はその後、 高周波加熱する ことにより得られる。
高周 ¾¾Π熱での非晶質化に要する処理時間は高周波出力により異なるが、 バッ チ ¾L理の場合で 3分から 4 0分、 好ましくは 5分から 3 0分が品質コントロー ル、 均"^等の面から好ましい。 コンベア式の ®¾理ではバッチ式での非晶質 エネルギ一から で処理時間が決定できる。 高周波加熱は通常の熱処理 での所要時間に比べ短時間で均一性の高い固体分散体が得られる。
造粒（混合）方法としては、 特別な手法は なく、 万能混合機、 m 置、 ダッシュミル、 湿式造粒機、 造粒機等が用いられる。又、 造粒時に通常 の加 ,理若しくは のメカノケミカル処理（例えば、 ポールミル粉碎、 遊星 ミル処理、 赚プレス処理、 剪断ロール処理、 フローコ一ター、 ニーダ一等の処 理等） を行ってもよく、 造粒後、 棚式乾燥機、 層乾燥機、 ジャイロ乾'燥機、 粉 燥機等を用レゝた通常の加 axは上述のメカノケミカル処理を行つても よい o
又、 熱、 高周 ¾dra舰びメカノケミカル処理を組み合わせて難することも可
Ifc める。
本発明の難溶性薬物の非晶質化においては（ 1 )難溶性薬物、 ( 2 )非晶質化 誘導剤及び（3 )非晶質安定化剤の 3成分以外の成分として、 水、 界面活性剤、 酸化防 、 防腐剤や安 等を配合して非晶質化することも可能である。 又、 ( 2 )非晶質化誘導剤と （3 )非晶質化安定剤については、 それぞれ 1成分でも、 2成分以上配合しても、 非晶質化することが可能である。
本発明の非晶質化法により得られる固体分散体の製造方法及び固体分散体を含 有する経口製剤においては、 上 E ^働分以外に、 製剤分野で に用いられる 賦形剤 （例えば、 結晶セルロース、 ¾ 等）、 崩赚 I】、 滑沢剤、 着色剤等を適宜 添加することもできる。 発明を実施するための最良の形態
本発明の （ 1 )難溶性薬物、 ( 2 )非晶質化誘導剤及び（ 3 )非晶質安定化剤 の■ 3成分の び加熱又はメカノケミカル処理について、 又、 本発明の
(1)難溶性薬物と （3)非晶質安定化剤を高周波加熱することの 性につい て、 以下 ¾ 例を用いて説明する。
離方法 1
試料 1 Omgを、 示差 計 (DSC)を用いて、 速度 10。CZ分で 測定する。 吸熱ピークの頂点 ί¾を試料の il^とする。難溶性薬物と非晶質化誘 導剤の混合物（1 : 1)を試料とし、 DSCを用いて測定するときに!^される 吸熱開始 (ピーク立ち上がり ί¾) を非晶質化誘導開始 ί¾とする。
纖方法 2
結晶化度は粉末 X線回折測定により測定する。 難溶性薬物、 非晶質化誘導剤及 び非晶質安定化剤の 3成分単純混合 の粉末 X線回折測定を行い難溶性薬物の 結晶に由来する回折角度 20における回折 (SO)を読みとる。又、 同様に 加熱処理等を実施した での難溶性薬物の回折 (S1)を読みとり、 横軸 に S0、縦軸に SIを対応する結晶ピークごとにプロットする。 原点を通る回帰直 線にて近似してその傾きの 100倍をもって結晶化度 (%) とする。 例えば結晶 化度が変化しなレ、場合、 すなわち 10096の場合、 回帰 の仰角が 45° とな り傾きが 1となる。 結晶化度 10%の場合、 傾きは 0.1となる。
実施例 1
二フエジピン 10 g、 コノヽク酸 10 g及び HPMC— AS 20 gの混合物に水 5 gを加え湿式造粒し、 160でで 1時間加熱して固体分散体を得た。 この固体 分散体は、 二フエジピンの結晶性ピークは認められなかった。 これを常法により、 顆粒とした。 融点は、 二フエジピンが 175。Cヽ コハク酸が 192で、 二フエジ ピンとコハク酸の混^!は 167。Cであり、 非晶質化誘導開始 は 158。Cで あった
実施例 2 ^二カルジピン 150 g、 尿素 100 g及びヒドロキシプロピルメチルセル ロース （HMPC) 150 gの混合物を、常圧下、 棚式乾燥機にて 1 15。Cで 1 時間熱処理して固体分散体を得た。 この固体分散体は、 塩酸二カルジピンの結晶 性ピークは認められなかつた。
ill ^は、 塩酸二カルジピンが 170eC、 尿素が 137 ^二カルジピンと 尿素の混合物が 129でであり、 非晶質化誘導開始温度は 1 15でであった。 この固体分散体 300 gに対し結晶セルロース 100 g、 00 gを加え、 常法により乾式造粒した後、 打錠にて固形錠剤を得た。
実施例 3
塩酸二カルジピン 3 g、 尿素 1, 5 g及び HPMC5. 5 gの混合物を高 星ミルを用い、 1 00Gにて 3分間処理した。 粉末 X線回折測定の結果、 結晶性 ピークは認められなかった。
実施例 4
実施例 1の 1 60て、 1時間の加熱処理に代えて、 マイクロウエーブ乾燥機 (周波数 245 ΟΜΗζ) を用いて、 20分閭 （700W) マイクロ波による加 熱を行い、 固体分散体を得た。 この固体分散体は、 二フエジピンの結晶性ピーク は認められず、 非晶質であった。
実施例 5
塩酸二カルジピン 20 gとヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサ クシネート （HPMC— AS) 40 gに水 20 gを加え、 湿式造粒し、 マイクロ ウェーブ乾燥機 （周波数 245 OkHz) を用いて 15分間 (700W) マイク 口波加熱を行い、 固体分散体を得た。 この固体分散体は、 塩酸二カルジピンの結 晶性ピークは認められなかつた。
この固体分散体 50 gに対し結晶セルロース 50 g、 乳糖 50 gを加え、 常法 により乾式造粒した後、 打餘にて固形錠剤を得た。 実施例 6
トルブタミ ド 3 gとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ ート （HPMC—AS) 6£に水5 を方11ぇ、 孚 L鉢で混合し、 マイクロウエーブ 乾燥機（周 ¾¾2450 kHz)を用いて 20分間（500W)マイクロ融 Π熱 を行い、 固体分散体を得た。 この固体分散体は、 トルプタミ ドの結晶性ピークは 認められなかった。
実施例 7
テオフィリン 5 g、 コノヽク酸 2 g及びポリビニルピロリドン 15 gを乾式増粒 し、 マイクロウエーブ乾燥機（周 ¾1¾2450 kHz)を用いて 20分間（50 0W)マイクロ波加熱を行い、 固体分散体を得た。 この固体分散体は、 テオフィ リンの結晶性ピークは認められなかった。
比較例 1
実施例 1において、 次のレ、ずれかのみを変化させて難例 1と全く同様に実施 し》
1— A：コハク酸（非晶質化誘導剤） のみを除いたもの。
1 -B： HP C-AS (非晶質安定化剤） のみを除いたもの。
1 -C： 140°C (非晶質化誘導開始 S 158°Cより低い ί¾)で熱処理した もの。
いずれの場合も完全に非晶質化しておらず、 完全な固体分散体ではなかった。 二フエジピンの結晶ィ匕度
実施例 1 結晶性ピークは認められなかつた。
比較例 1 - A 50%
比較例 1一 B 二フエジピンとは異なる粉末 X線回折ピークが認められた < 比較例 1 - C 100%
比較例 2 実施例 2におレ、て、 次のいずれかのみを変化させて実施例 2と全く同様に実施 した。
2— A：尿素 （非晶質化誘導剤） のみを除いたもの。
2-B : HP C (非晶質安定化剤） のみを除いたもの。
2-C： 1 00°C (非晶質ィ 導開始温度 1 1 5でより低い温度）で熱処理した もの。
レ、ずれの場合も完全に非晶質化しておらず、 完全な固体分散体ではなかつた。 塩酸二カルジピンの結晶化度
実施例 2 結晶性ピークは認められなかつた。
比較例 2- A 85%
比較例 2—B j¾二力ルジピンとは異なる粉末 X線回折ピークが認められた t 比較例 2— C 95 %
比較例 3
実施例 3において、 尿素（非晶質化誘導剤） のみを除いて試験を行ったが、 粉 末 X線回折の結果、 結晶化度は 80%であった。
比較例 4
実施例 5のマイク口波加熱に代えて、 栅式乾燥機にて 1 1 5て、 1時間の加熱 処理を行う他は実施例 2と全く同様に実施した。
塩酸二カルジピンの結晶化度は、 70%であり、 完全な固体分散体ではなかつ i o 産 の利用可能性
本発明は、 上記のように構成されているため、 難溶性薬物を非晶質化 態の固 体分散体として^ tでき、 難溶性薬物の溶解性や吸収性を改善させることにより 生物学的利用能を高めることが、 期待できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 難溶性薬物と非晶質化誘導剤及び非晶質安定化剤とを、 加 はメ力 ノケミカル することを■とする難溶性薬物の固体分散体の!^方法。
2. 加熱が髙周 «熱である請求項 1記載の^ t方法。
3. 難溶性薬物と非晶質安定化剤を、 高周波加熱することを髓とする難 溶性薬物の固体分散体の ¾i 方法 o
4. 非晶質化誘導剤が、 アミノ麟しくはその塩、 ァスパラテーム、 エリ ソルピン酸若しくはその塩、 ァスコルビン酸若しくはその塩、 ステアリン酸エス テル、 アミノエチルスルホン酸、 イノシトール、 ェチル尿素、 クェン酸若しくは その塩、 グリチルリチン酸若しくはその塩、 グルコン酸若しくはその塩、 クレア チニン、 サリチル^ =しくはその塩、 酒: しくはその塩、 コノヽク しくは その塩、 カルシウム、 サッカリンナトリウム、 水酸ィ匕アルミニウム、 ソルビ ン酸若しくはその塩、 デヒドロ ,若しくはその塩、 チォリン:^ナトリウム、 ニコチン酸アミド、 尿素、 フマル酸若しくはその塩、 マクロゴール類、 マルトー ス、 マルトール、 マレイン酸、 マンニトール、 メグルミン、 デスォキシコール酸 ナトリゥム又はホスファチジルコリンである請求項 1記載の製造方法。
5. 非晶質安定化剤が、 セルロース誘導 ポリビニルピロリドン、 架橋 ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール、 ポリ酢酸ビニル、 ビニルアルコ —ル '酢酸ビニルコポリマー、 エチレン '酢酸ビニルコポリマー、 ポリエチレン オキサイド誘^^ ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、 ゼラチン、 可溶性デン プン、 プルラン、 デキストラン、 アラビアゴム、 コンドロイチン硫酸もしくはそ の Na塩、 ヒアルロン酸、 ぺクチン、 キチン、 キトサン、 α、 3若しくは 7—シク ロデキストリン、 アルギン酸誘 ァクリル樹脂類、 ポリビニルァセタールジ ェチルァミノァセテ一ト、 二酸化ケイ素又は水酸化アルミニゥムである請求項 1 記載の 方法。
6. 非晶質安定化剤が、 セルロース誘導^ ポリビニルピロリ ドン、 架橋 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 ポリ酢酸ビニル、 ビニルアルコ ール ·酢酸ビニルコポリマー、 エチレン ' |¾ビニルコポリマー、 ポリエチレン オキサイド誘 ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、 ゼラチン、 可溶性デン プン、 プルラン、 デキストラン、 アラビアゴム、 コンドロイチン硫酸もしくはそ の Na塩、 ヒアルロン酸、 ぺクチン、 キチン、 キトサン、 な、 3若しくは 7—シク ロデキストリン、 アルギン酸誘 アクリル樹脂類、 ポリビニルァセタール、 ジェチルァミノァセテ一ト、 二酸化ケイ素又は水酸化アルミニゥムである請求項 3記載の ¾it方法。
7. 請求項 1ないし 6項のいずれか一つに記載の製造方法により得られる 難溶性薬物の固体分散体を含有することを特徴とする製剤。
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