JPWO2003086405A1 - 固体分散体組成物 - Google Patents
固体分散体組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003086405A1 JPWO2003086405A1 JP2003583424A JP2003583424A JPWO2003086405A1 JP WO2003086405 A1 JPWO2003086405 A1 JP WO2003086405A1 JP 2003583424 A JP2003583424 A JP 2003583424A JP 2003583424 A JP2003583424 A JP 2003583424A JP WO2003086405 A1 JPWO2003086405 A1 JP WO2003086405A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solid dispersion
- compound
- glycol
- dispersion composition
- polyoxyethylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有することを特徴とする固体分散体組成物。本発明の固体分散体組成物は、水への溶出性が優れ、溶出した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの濃度も一定時間維持され血中への吸収性も改善される。
Description
技術分野
本発明は、溶出性及び溶出安定性の優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、「化合物１」という）含有固体分散体組成物に関する。
背景技術
化合物１は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防治療薬、特に関節リウマチの治療薬として有用であることが知られている（特開２０００−１９８７７６）。
本発明者は、当該化合物１を経口投与用医薬組成物として利用すべく検討してきた。しかし、この化合物１は、極めて水に溶け難く、組成物からの溶出性が悪く、充分な薬効が得られないことが判明した。
難水溶性薬物含有組成物から当該薬物の水への溶出性を改善する手段としては、一般に当該薬物を微細化する方法、誘導体に変換する方法が知られている。しかし、化合物１の場合、微細化しても溶出性が改善されず、誘導体に変換すると薬効が変化し好ましくないことが判明した。
従って、本発明の目的は、化合物１の組成物からの溶出性を高め、かつ溶出した化合物１の濃度も維持され溶出安定性にも優れた化合物１含有医薬組成物を提供することにある。
発明の開示
本発明者は、化合物１と種々の成分とを組み合せて組成物を調製し、その組成物からの化合物１の溶出性を検討したところ、化合物１にヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを組み合せて固体分散体組成物とすれば、化合物１の溶出性が顕著に向上し、さらに溶出後の化合物１の濃度も維持され、経口投与用医薬として有用な組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有することを特徴とする固体分散体組成物を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる固体分散体組成物と薬理学的に許容される成分を含有することを特徴とする易溶出性医薬組成物を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において使用する化合物１、すなわち２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、例えば、特開２０００−１９８７７６に記載の方法で製造される。
本発明の固体分散体組成物中に化合物１は０．１〜３５重量％、さらに１〜３０重量％、特に５〜２５重量％含有するのが好ましい。
本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％、好ましくは２８〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％、好ましくは７〜１２重量％であり、かつ粘度が２．５〜７ｍｍ２／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８ｍＬに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）が市販されている。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、化合物１、１重量部に対して、２〜１５重量部、特に３〜１０重量部含有するのが好ましい。
本発明において使用するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのエチレンオキサイドの平均重合度は、３〜２００、さらに５４〜１９６、特に１０５〜１６０であるのが好ましく、プロピレンオキサイドの平均重合度は、５〜７０、さらに５〜４０、特に５〜３０であるのが好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、具体的には、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールなどが挙げられ、ＰＥＰ１０１（フロイント産業製）、アデカプルロニックＦ−８７、アデカプルロニックＬ−４４、アデカプルロニックＦ６８、アデカプルロニックＬ−３１（旭電化工業製）、ユニルーブ、ユニルーブ４０ＤＰ−４０Ｂ、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、プロノン（日本油脂製）などが市販されている。かっこ内は平均重合度を示す。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、化合物１、１重量部に対して０．０１〜３重量部、特に０．１〜１重量部含有するのが好ましい。
これら３成分の固体分散体組成物を製造するには、例えば、３成分を溶剤中に溶解した後、下記に示した方法により溶剤を除去する方法が好ましい。
溶剤としては、これら３成分の溶解能力の点でメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタンなどの有機溶媒、それらの混合物またはそれらと水の混合物などが挙げられる。
溶剤の除去は、該溶剤を除去できれば特に制限はなく、例えば、減圧留去、スプレードライヤー又は流動層造粒機若しくは転動造粒機などの機械で核粒子（乳糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム等）に噴霧するなどの方法が挙げられる。
本発明の固体分散体組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有していれば、他の成分を一緒に含有して製造しても本発明の効果は維持される。
固体分散体組成物は、溶出性の点で、平均粒径が１〜１０００μｍ、さらに２〜８００μｍ、特に１０〜６００μｍであるのが好ましい。この平均粒径は、レーザー光散乱回折法で測定した値をいう。
本発明の易溶出性医薬組成物は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを、予め固体分散体組成物とした後、これをそのまま易溶出性医薬組成物として用いるか、あるいは薬理学的に許容される成分と混合して種々の形態の易溶出性医薬組成物として用いることもできる。本発明の場合、溶出性の点で後者の形態が特に好ましい。
薬理学的に許容される成分としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルランなどの結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄などの着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料などの矯味剤などが挙げられる。
本発明の易溶出性医薬組成物は、固形の形態であれば限定されるものではない。例えば、服用しやすい形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などが挙げられる。
実施例
本発明を、実施例及び比較例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
化合物１、１５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２９重量％、ヒドロキシプロポキシ基１０重量％）（信越化学工業製：ＴＣ−５Ｒ）４５０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製：ＰＥＰ１０１）３０ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４Ｌに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液を流動層造粒機にて乳糖３００ｇに噴霧し固体分散体顆粒を得た。
平均粒径３２７μｍ（レーザー光散乱回折式粒度分布測定装置：ベックマン・コールター（株）、ＬＳ２３０、以下同様。）
実施例２
実施例１のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製：ＰＥＰ１０１）を、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（旭電化工業製：アデカプルロニックＦ６８）に代えて、同方法で平均粒径３８６μｍの固体分散体顆粒を得た。
比較例１
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（実施例１と同じもの）３ｇを乳鉢にて混合し粉末を得た。
比較例２
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２１μｍ
比較例３
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＧＳ−Ｂ）１．５ｇ、及びステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＹＳ−４０）３ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径１８μｍ
比較例４
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ製：ニッコールＴＯ−１０Ｍ）７．５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２６μｍ
試験例１ 溶出試験
製造した実施例１〜２、比較例１〜４の組成物の溶出性及び溶出安定性の確認を次法に従って行った。
溶出試験（日局一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法））
化合物１、１０ｍｇ含有する固体分散体を水９００ｍＬ中に投入し、温度３７±１℃、パドル回転数５０ｒ／ｍｉｎの条件で試験し、５，３０，６０，１２０分後の化合物１の濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのセルロースアセテート製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ｃｓ）にて濾過し、逆相系カラム（ジーエルサイエンス製：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表１に示す。
化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを単に混合した比較例１やポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合せず、化合物１及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのみを配合して固体分散体組成物として製造した比較例２では化合物１がほとんど水へ溶解せず、また、他種の界面活性剤を配合して製造した固体分散体組成物の比較例３、４では、化合物１は最初は水へ溶解はするが、その後経時的に濃度が著しく低下した。反面、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合して固体分散体組成物として製造した実施例１又は２は、化合物１の水への溶出性もあり、かつ、経時的に一定の濃度が維持され溶出安定性にも優れていた。
実施例３
実施例１で製造した固体分散体顆粒６２ｇ、乳糖１６０ｇ、カルメロースカルシウム３６ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを混合し、打錠機で打錠し、０．２６ｇ／個の直径８．５ｍｍの錠剤を得た。
得られた錠剤は実施例１の固体分散体顆粒と同様な溶出性を示した。
産業上の利用可能性
本発明の固体分散体組成物は、水への溶出性が優れ、溶出した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの濃度も一定時間維持され溶出安定性にも優れている。
本発明は、溶出性及び溶出安定性の優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、「化合物１」という）含有固体分散体組成物に関する。
背景技術
化合物１は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防治療薬、特に関節リウマチの治療薬として有用であることが知られている（特開２０００−１９８７７６）。
本発明者は、当該化合物１を経口投与用医薬組成物として利用すべく検討してきた。しかし、この化合物１は、極めて水に溶け難く、組成物からの溶出性が悪く、充分な薬効が得られないことが判明した。
難水溶性薬物含有組成物から当該薬物の水への溶出性を改善する手段としては、一般に当該薬物を微細化する方法、誘導体に変換する方法が知られている。しかし、化合物１の場合、微細化しても溶出性が改善されず、誘導体に変換すると薬効が変化し好ましくないことが判明した。
従って、本発明の目的は、化合物１の組成物からの溶出性を高め、かつ溶出した化合物１の濃度も維持され溶出安定性にも優れた化合物１含有医薬組成物を提供することにある。
発明の開示
本発明者は、化合物１と種々の成分とを組み合せて組成物を調製し、その組成物からの化合物１の溶出性を検討したところ、化合物１にヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを組み合せて固体分散体組成物とすれば、化合物１の溶出性が顕著に向上し、さらに溶出後の化合物１の濃度も維持され、経口投与用医薬として有用な組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有することを特徴とする固体分散体組成物を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる固体分散体組成物と薬理学的に許容される成分を含有することを特徴とする易溶出性医薬組成物を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において使用する化合物１、すなわち２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、例えば、特開２０００−１９８７７６に記載の方法で製造される。
本発明の固体分散体組成物中に化合物１は０．１〜３５重量％、さらに１〜３０重量％、特に５〜２５重量％含有するのが好ましい。
本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％、好ましくは２８〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％、好ましくは７〜１２重量％であり、かつ粘度が２．５〜７ｍｍ２／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８ｍＬに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）が市販されている。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、化合物１、１重量部に対して、２〜１５重量部、特に３〜１０重量部含有するのが好ましい。
本発明において使用するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのエチレンオキサイドの平均重合度は、３〜２００、さらに５４〜１９６、特に１０５〜１６０であるのが好ましく、プロピレンオキサイドの平均重合度は、５〜７０、さらに５〜４０、特に５〜３０であるのが好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、具体的には、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールなどが挙げられ、ＰＥＰ１０１（フロイント産業製）、アデカプルロニックＦ−８７、アデカプルロニックＬ−４４、アデカプルロニックＦ６８、アデカプルロニックＬ−３１（旭電化工業製）、ユニルーブ、ユニルーブ４０ＤＰ−４０Ｂ、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ、プロノン（日本油脂製）などが市販されている。かっこ内は平均重合度を示す。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、化合物１、１重量部に対して０．０１〜３重量部、特に０．１〜１重量部含有するのが好ましい。
これら３成分の固体分散体組成物を製造するには、例えば、３成分を溶剤中に溶解した後、下記に示した方法により溶剤を除去する方法が好ましい。
溶剤としては、これら３成分の溶解能力の点でメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタンなどの有機溶媒、それらの混合物またはそれらと水の混合物などが挙げられる。
溶剤の除去は、該溶剤を除去できれば特に制限はなく、例えば、減圧留去、スプレードライヤー又は流動層造粒機若しくは転動造粒機などの機械で核粒子（乳糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム等）に噴霧するなどの方法が挙げられる。
本発明の固体分散体組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有していれば、他の成分を一緒に含有して製造しても本発明の効果は維持される。
固体分散体組成物は、溶出性の点で、平均粒径が１〜１０００μｍ、さらに２〜８００μｍ、特に１０〜６００μｍであるのが好ましい。この平均粒径は、レーザー光散乱回折法で測定した値をいう。
本発明の易溶出性医薬組成物は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを、予め固体分散体組成物とした後、これをそのまま易溶出性医薬組成物として用いるか、あるいは薬理学的に許容される成分と混合して種々の形態の易溶出性医薬組成物として用いることもできる。本発明の場合、溶出性の点で後者の形態が特に好ましい。
薬理学的に許容される成分としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルランなどの結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄などの着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料などの矯味剤などが挙げられる。
本発明の易溶出性医薬組成物は、固形の形態であれば限定されるものではない。例えば、服用しやすい形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などが挙げられる。
実施例
本発明を、実施例及び比較例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
化合物１、１５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２９重量％、ヒドロキシプロポキシ基１０重量％）（信越化学工業製：ＴＣ−５Ｒ）４５０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製：ＰＥＰ１０１）３０ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４Ｌに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液を流動層造粒機にて乳糖３００ｇに噴霧し固体分散体顆粒を得た。
平均粒径３２７μｍ（レーザー光散乱回折式粒度分布測定装置：ベックマン・コールター（株）、ＬＳ２３０、以下同様。）
実施例２
実施例１のポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（フロイント産業製：ＰＥＰ１０１）を、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（旭電化工業製：アデカプルロニックＦ６８）に代えて、同方法で平均粒径３８６μｍの固体分散体顆粒を得た。
比較例１
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（実施例１と同じもの）３ｇを乳鉢にて混合し粉末を得た。
比較例２
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２１μｍ
比較例３
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＧＳ−Ｂ）１．５ｇ、及びステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＹＳ−４０）３ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径１８μｍ
比較例４
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ製：ニッコールＴＯ−１０Ｍ）７．５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
平均粒径２６μｍ
試験例１ 溶出試験
製造した実施例１〜２、比較例１〜４の組成物の溶出性及び溶出安定性の確認を次法に従って行った。
溶出試験（日局一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法））
化合物１、１０ｍｇ含有する固体分散体を水９００ｍＬ中に投入し、温度３７±１℃、パドル回転数５０ｒ／ｍｉｎの条件で試験し、５，３０，６０，１２０分後の化合物１の濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのセルロースアセテート製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ｃｓ）にて濾過し、逆相系カラム（ジーエルサイエンス製：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表１に示す。
実施例３
実施例１で製造した固体分散体顆粒６２ｇ、乳糖１６０ｇ、カルメロースカルシウム３６ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを混合し、打錠機で打錠し、０．２６ｇ／個の直径８．５ｍｍの錠剤を得た。
得られた錠剤は実施例１の固体分散体顆粒と同様な溶出性を示した。
産業上の利用可能性
本発明の固体分散体組成物は、水への溶出性が優れ、溶出した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの濃度も一定時間維持され溶出安定性にも優れている。
Claims (2)
- ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有することを特徴とする固体分散体組成物。
- ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる固体分散体組成物と薬理学的に許容される成分を含有することを特徴とする易溶出性医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37241602P | 2002-04-16 | 2002-04-16 | |
| US60/372,416 | 2002-04-16 | ||
| PCT/JP2003/004762 WO2003086405A1 (fr) | 2002-04-16 | 2003-04-15 | Composition de dispersion solide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003086405A1 true JPWO2003086405A1 (ja) | 2005-08-18 |
| JP4295629B2 JP4295629B2 (ja) | 2009-07-15 |
Family
ID=29250849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003583424A Expired - Fee Related JP4295629B2 (ja) | 2002-04-16 | 2003-04-15 | 固体分散体組成物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6753330B2 (ja) |
| EP (1) | EP1495759A4 (ja) |
| JP (1) | JP4295629B2 (ja) |
| KR (1) | KR20040101437A (ja) |
| CN (1) | CN1291719C (ja) |
| AU (1) | AU2003235156B2 (ja) |
| BR (1) | BR0309212A (ja) |
| CA (1) | CA2481595A1 (ja) |
| EA (1) | EA007153B1 (ja) |
| HK (1) | HK1082669A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20040959A2 (ja) |
| IL (2) | IL164206A0 (ja) |
| IS (1) | IS7488A (ja) |
| MX (1) | MXPA04010174A (ja) |
| MY (1) | MY128945A (ja) |
| NO (1) | NO20044337L (ja) |
| NZ (1) | NZ535541A (ja) |
| PL (1) | PL372980A1 (ja) |
| TW (1) | TWI319772B (ja) |
| UA (1) | UA79610C2 (ja) |
| WO (1) | WO2003086405A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200407657B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004096281A1 (ja) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Kowa Co., Ltd. | 溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法 |
| US20070021418A1 (en) * | 2003-07-30 | 2007-01-25 | Kowa Co., Ltd. | Method of inhibiting production of osteopontin |
| US20050220881A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-10-06 | Bvm Holding Co. | Pharmaceutical composition |
| JP2006001859A (ja) * | 2004-06-16 | 2006-01-05 | Shiseido Co Ltd | 絆創膏組成物 |
| US20090005384A1 (en) * | 2005-01-25 | 2009-01-01 | Kowa Co., Ltd | Method for Producing Adsorptive Porous Body |
| KR20080038339A (ko) * | 2005-08-31 | 2008-05-06 | 코와 가부시키가이샤 | 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료법 |
| US20080132560A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-06-05 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| JP2009155282A (ja) * | 2007-12-27 | 2009-07-16 | Kowa Co | 固体分散体含有医薬組成物 |
| DE102008047910A1 (de) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| WO2019241077A1 (en) * | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Abon Pharmaceuticals Llc. | Oral eliglustat transmucosal delivery system |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996019239A1 (fr) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees |
| WO1997006781A1 (fr) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles |
| JP2000198776A (ja) * | 1997-11-19 | 2000-07-18 | Kowa Co | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
| WO2001025198A1 (fr) * | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Amelioration de la solubilite de derives d'alcools amines tricycliques |
| JP2004131393A (ja) * | 2002-10-08 | 2004-04-30 | Kowa Co | 易溶出性製剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2324126T3 (es) * | 1997-11-19 | 2009-07-30 | Kowa Co., Ltd. | Derivados de piridazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo. |
-
2003
- 2003-04-09 MY MYPI20031301A patent/MY128945A/en unknown
- 2003-04-15 NZ NZ535541A patent/NZ535541A/en unknown
- 2003-04-15 WO PCT/JP2003/004762 patent/WO2003086405A1/ja active IP Right Grant
- 2003-04-15 AU AU2003235156A patent/AU2003235156B2/en not_active Ceased
- 2003-04-15 UA UA20041109330A patent/UA79610C2/uk unknown
- 2003-04-15 PL PL03372980A patent/PL372980A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 EP EP03746488A patent/EP1495759A4/en not_active Withdrawn
- 2003-04-15 EA EA200401377A patent/EA007153B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 JP JP2003583424A patent/JP4295629B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 CA CA002481595A patent/CA2481595A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-15 MX MXPA04010174A patent/MXPA04010174A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 BR BR0309212-7A patent/BR0309212A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 IL IL16420603A patent/IL164206A0/xx active IP Right Grant
- 2003-04-15 KR KR10-2004-7016203A patent/KR20040101437A/ko active IP Right Grant
- 2003-04-15 CN CNB038083795A patent/CN1291719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 US US10/414,008 patent/US6753330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 TW TW092108801A patent/TWI319772B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-21 IL IL164206A patent/IL164206A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 ZA ZA200407657A patent/ZA200407657B/en unknown
- 2004-10-04 IS IS7488A patent/IS7488A/is unknown
- 2004-10-12 NO NO20044337A patent/NO20044337L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-13 HR HRP20040959 patent/HRP20040959A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-27 HK HK06101306A patent/HK1082669A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996019239A1 (fr) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees |
| WO1997006781A1 (fr) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles |
| JP2000198776A (ja) * | 1997-11-19 | 2000-07-18 | Kowa Co | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
| WO2001025198A1 (fr) * | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Amelioration de la solubilite de derives d'alcools amines tricycliques |
| JP2004131393A (ja) * | 2002-10-08 | 2004-04-30 | Kowa Co | 易溶出性製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY128945A (en) | 2007-03-30 |
| BR0309212A (pt) | 2005-02-09 |
| HK1082669A1 (en) | 2006-06-16 |
| EA200401377A1 (ru) | 2005-06-30 |
| TW200408671A (en) | 2004-06-01 |
| HRP20040959A2 (en) | 2004-12-31 |
| WO2003086405A1 (fr) | 2003-10-23 |
| IL164206A (en) | 2008-04-13 |
| KR20040101437A (ko) | 2004-12-02 |
| PL372980A1 (en) | 2005-08-08 |
| IL164206A0 (en) | 2005-12-18 |
| MXPA04010174A (es) | 2005-02-03 |
| EA007153B1 (ru) | 2006-08-25 |
| JP4295629B2 (ja) | 2009-07-15 |
| EP1495759A1 (en) | 2005-01-12 |
| CN1646128A (zh) | 2005-07-27 |
| TWI319772B (en) | 2010-01-21 |
| NO20044337L (no) | 2004-10-12 |
| NZ535541A (en) | 2006-09-29 |
| AU2003235156B9 (en) | 2003-10-27 |
| IS7488A (is) | 2004-10-04 |
| EP1495759A4 (en) | 2010-12-29 |
| UA79610C2 (en) | 2007-07-10 |
| AU2003235156A1 (en) | 2003-10-27 |
| AU2003235156B2 (en) | 2007-07-05 |
| US6753330B2 (en) | 2004-06-22 |
| ZA200407657B (en) | 2006-07-26 |
| CA2481595A1 (en) | 2003-10-23 |
| US20040019122A1 (en) | 2004-01-29 |
| CN1291719C (zh) | 2006-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4947820B2 (ja) | ナテグリニド含有製剤 | |
| EP4218740A1 (en) | Novel compositions | |
| JP6530845B2 (ja) | イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化方法 | |
| JPWO2005046696A1 (ja) | フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤 | |
| JP5103173B2 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| EP3027174B1 (en) | Pharmaceutical compositions of fingolimod | |
| JP4295629B2 (ja) | 固体分散体組成物 | |
| JP2004131393A (ja) | 易溶出性製剤 | |
| JP2003104888A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の錠剤 | |
| KR101394121B1 (ko) | 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물 | |
| JPWO2020090968A1 (ja) | 抗腫瘍剤を含む造粒物 | |
| JP4572296B2 (ja) | ピモベンダン経口投与製剤 | |
| JPH08208476A (ja) | ニフェジピン含有持続性製剤 | |
| JP4572293B2 (ja) | ピモベンダン経口投与製剤 | |
| JP2001335483A (ja) | ニルバジピン含有製剤 | |
| JP5563371B2 (ja) | クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤 | |
| JP7288625B2 (ja) | シロドシン含有口腔内崩壊錠 | |
| JP2004067533A (ja) | 易溶出性製剤 | |
| JP4393119B2 (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
| JP2003321397A (ja) | 易溶出性製剤 | |
| JP2024064876A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2022072050A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051020 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090407 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090410 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120417 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |