TWI592405B - 雜芳基化合物及其用途 - Google Patents

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霍摩茲 瑪茲迪亞斯尼
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牛德強
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Description

雜芳基化合物及其用途 相關申請案之交互引述
本申請案係主張於2009年12月29日提出申請之美國序號第12/648693號之優先權，其係於2009年6月26日提出申請之美國序號第12/492,180號之部份延續申請案，其主張於2008年6月27日提出申請之美國暫准申請案序號第61/076,450號、於2009年1月29日提出申請之美國暫准申請案序號第61/148,388號及於2009年4月20日提出申請之美國暫准申請案序號第61/170,874號之優先權，各者之全部內容在此併入本案以為參考資料。
發明之技術領域
本發明係有關於適用作為蛋白質激酶抑制劑之化合物。本發明亦提供包含本發明的化合物之藥學上可接受的組成物及使用該組成物治療各種疾患之方法。
 發明背景
近年來，由於更佳瞭解與疾病相關聯的酵素與其他生物分子之結構，大幅協助新治療劑之搜尋。而蛋白質激酶已成為廣泛研究標的之一種重要的酵素類型。
蛋白質激酶構成結構上相關的酵素之一個大家族，及其等負責控制細胞內的多種訊息傳導過程。因其等的結構與催化功能之保存，蛋白質激酶被認為是演化自一個共同的祖系基。幾乎所有的激酶含有一個相似的250至300個胺基酸之催化區域。激酶可依其等所磷酸化之受質而分類成多個家族(如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)。
一般而言，蛋白質激酶係藉由引起一磷酸基自核苷三磷酸轉移至涉及訊息傳遞路徑之一種蛋白質受體，而媒介細胞內的訊息傳遞。該等磷酸化事件係作用為可調控或調節標的蛋白質生物功能之分子啟動/關閉型開關。最終係因回應多種細胞外及其他刺激而觸發該等磷酸化事件。該等刺激的實例包括環境與化學壓力訊號(如滲壓休克、熱休克、紫外線輻射、細菌內毒素及過氧化氫)、細胞介素(如介白素-1(IL-1)與腫瘤壞死因子α(TNF-α))及生長因子(如顆粒性白血球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)與纖維母細胞生長因子(FGF))。細胞外的刺激可影響與細胞生長、遷移、分化作用、荷爾蒙分泌作用、轉錄因子活化作用、肌肉收縮、葡萄糖代謝作用、蛋白質合成之控制及細胞週期之調節相關之一或多種細胞反應。
眾多疾病係與如上述之蛋白質激酶媒介事件所觸發的異常細胞反應相關聯。該等疾病包括但不限於自體免疫疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經性與神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏與氣喘、阿滋海默氏(Alzheimer)症及荷爾蒙相關疾病。因此，仍需尋找適於作為治療劑之蛋白質激酶抑制劑。
 發明概要
如今已發現本發明的化合物及其藥學上可接受的組成物，係有效作為一或多種蛋白質激酶之抑制劑。該等化合物具有通式化學式I-a與I-b：
或其藥學上可接受的一鹽類，其中環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1係如此處所界定。
本發明的化合物及其藥學上可接受的組成物係適用於治療與蛋白質激酶媒介事件所觸發的異常細胞反應相關聯之多種疾病、疾患或病況。該等疾病、疾患或病況係包括在此所述者。
本發明所提供之化合物亦適用於研究生物與病理現象中的激酶；研究該等激酶所媒介的細胞內訊息傳導路徑；及比較評估新的激酶抑制劑。
圖式簡單說明
第1圖係描述磷-plc γ2(p-plc γ2)與化合物I-2在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用；及化合物I-2在一個“洗除”實驗中的結果。
第2圖係描述p-plc γ2與化合物I-4在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用；及化合物I-4在一個“洗除”實驗中的結果。
第3圖係描述p-plc γ2與化合物I-7在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用；及化合物I-7在一個“洗除”實驗中的結果。
第4圖係描述p-plc γ2與化合物I-35在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用。
第5圖係描述p-plc γ2與化合物I-38在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用。
第6圖係描述MS分析確認藉由化合物I-2在TEC激酶Cys449之共價改質作用。
第7圖係描述MS分析確認藉由化合物I-4在TEC激酶Cys449之共價改質作用。
第8圖係描述MS分析確認藉由化合物I-7在TEC激酶Cys449之共價改質作用。
第9圖係描述在含有EGFR刪除式突變體的HCC827細胞中之化合物I-2在一個“洗除”實驗中的結果，其係化合物I-4及化合物I-7在相同“洗除”實驗中的結果相比較。
第10圖係描述在含有EGFR野生型的A431細胞中之化合物I-7在一個“洗除”實驗中的結果，其係與一個EGF對照組的結果相比較。
第11圖係描述MS分析確認藉由化合物I-7在JAK-3激酶Cys909的共價改質作用。
第12圖係描述P-Stat5與化合物I-2在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用；及P-JAK-3與化合物I-2在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用。
第13圖係描述P-Stat5與化合物I-4在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用；及P-JAK-3與化合物I-4在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用。
第14圖係描述P-Stat5與化合物I-7在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用。
第15圖係描述MS分析確認化合物I-7對於BTK的共價改質作用。
第16圖係描述一種西方墨點法，其顯示在以不同量的I-7處理後可供探針化合物I-215利用的BTK蛋白質。
第17圖係描述第16圖中的西方墨點法結果之定量作用。
第18圖係描述用於化合物I-7與探針化合物I-215的洗除實驗之一種西方墨點法。
第19圖係描述第18圖中的西方墨點法結果之定量作用。
第20圖係描述BTK之一胺基酸序列(序列辨識編號1)。
第21圖係描述TEC之一胺基酸序列(序列辨識編號2)。
第22圖係描述ITK之一胺基酸序列(序列辨識編號3)。
第23圖係描述BMX之一胺基酸序列(序列辨識編號4)。
第24圖係描述TXK之一胺基酸序列(序列辨識編號5)。
第25圖係描述JAK3之一胺基酸序列(序列辨識編號6)。
 特定實施例之詳細說明 1.本發明的化合物之概述
在特定實施例中，本發明提供具化學式I-a或I-b之一化合物：
或其藥學上可接受的一鹽類，其中：A環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基；一個3至7員的飽和或部分不飽和碳環；一個8至10員的雙環飽和、部分不飽和或芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的飽和或部分不飽和雜環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個7至10員的雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環雜芳基環；B環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基；一個3至7員的飽和或部分不飽和碳環；一個8至10員的雙環飽和、部分不飽和或芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的飽和或部分不飽和雜環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個7至10員的雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環雜芳基環；R1係一個彈頭基；Ry係氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵代脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基係獨立地為氫或一個選擇性被取代的基，該選擇性被取代的基係選自C1-6脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的雜環；或具1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；W1與W2係各自獨立地為一個共價鍵或一個二價C1-3烯烴鏈，其中W1或W2的一個伸甲基單元係選擇性地被-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；R2係氫、選擇性被取代的C1-6脂族或-C(O)R，或：R2及A環上的一個取代基係與其等的居間原子一起形成一個4至6員的飽和、部分不飽和或芳族稠環，或：R2與Ry係與其等的居間原子一起形成一個4至7員的部分不飽和或芳族稠環；m與p係獨立地為0至4；及Rx與Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q為1至4；或當Rx與R1同時存在於B環上時，係與其等的居間原子一起形 成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至7員的飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係被一個彈頭基與0至3個獨立地選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族的基取代；或當Rv與R1同時存在於A環上時，係與其等的居間原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至7員的飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係被一個彈頭基與0至3個獨立地選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族的基取代。
2.化合物與定義
本發明的化合物包括該等概述於上者，及藉由在此所揭露的類型、子類及物種而進一步說明。當在此使用時，將採用下列定義，除非另有說明。就本發明之目的而言，化學元素係依據第75版化學與物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)之CAS版的元素週期表鑑定。另外，有機化學的一般原理係述於由美國加州梭莎利托(Sausalito)的大學科學書籍(University Science Books)出版社於1999年出版及Thomas Sorrell所著之“有機化學(Organic Chemistry)”乙書及由美國紐約州紐約市約翰威立父子(John Wiley & Sons)出版公司於2001年出版及Smith,M.B.與March,J.所編輯之“馬其高等有機化學(March’s Advanced Organic Chemistry)”乙書第五版，其等的全部內容在此併入本案以為參考資料。
如用於此之“脂族”或“脂族基”一詞，係指一直鏈(亦即 未分支)或分支、經取代或未經取代之完全飽和或含有一或多個不飽和單元的烴鏈，或一種完全飽和或含有一或多個不飽和單元的單環烴或雙環烴，但其並非芳族(在此亦稱作“碳環”、“環脂族”或“環烷基”)及與該分子的其餘部分有單一連接點。除非另有規定，脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。在又其他實施例中，脂族基含有1至3個脂族碳原子，在再其他實施例中，脂族基含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，“環脂族”(或“碳環”或“環烷基”)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之一種單環C3-C6烴，但其並非芳族及與該分子的其餘部分有單一的連接點。適宜的脂族基包括但不限於直鏈或分支、經取代或未經取代的烷基、烯基、炔基及其等的併合體諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
“低級烷基”一詞係指一種C1-4直鏈或分支烷基。例示性低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
“低級鹵烷基”一詞係指一種經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或分支烷基。
“雜原子”一詞係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽的任一氧化形式；任一鹽基態氮的四級化形式；或一雜環中之一個可被取代的氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-取代吡咯啶基中))。
如用於此之“不飽和”一詞，係指具有一或多個不飽和單元之一部分。
如用於此之“二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈”一詞，係指如在此所界定之直鏈或分支的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
“伸烷基”一詞係指一個二價烷基。“伸烷基鏈”係一種聚伸甲基，亦即-(CH2)n-，其中n係一個正整數，較佳自1至6、自1至4、自1至3、自1至2或自2至3。一個經取代的伸烷基鏈係其中一或多個伸甲基氫原子被一個取代基置換之一種聚伸甲基。適宜的取代基係包括下列就經取代的脂族基所述者。
“伸烯基”一詞係指一個二價烯基。經取代的伸烯基鏈係一種含有至少一個雙鍵的聚伸甲基，其中一或多個氫原子被一個取代基置換。適宜的取代基係包括下列就經取代的脂族基所述者。
如用於此之“伸環丙基”一詞，係指具下列結構的二價環丙基：
“鹵素”一詞係指氟、氯、溴或碘。
單獨使用或作為一個較大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部份之“芳基”一詞，係指具有總共5至14個環員的單環與雙環系統，其中該系統中的至少一環係芳族，及其中該系統中的各環含有3至7個環員。“芳基”一詞可與“芳基環”一詞互換使用。在本發明的特定實施例中，“芳基”係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蔥基等之一芳族環系統，及其可具有一或多個取代基。在如用於此之“芳基”一詞的範圍內，亦包括其中一芳族環與一或多個非芳族環稠合之一基，諸如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基等。
單獨使用或作為一個較大部分如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”中的一部份之“雜芳基”與“雜芳”等詞，係指具有5至10個環原子及較佳5、6或9個環原子之基；具有在一環狀陣列中所共享之6、10或14個π電子；及除了碳原子之外，具有1至5個雜原子。“雜原子”一詞係指氮、氧或硫，及包括氮或硫的任一氧化形式與鹽基態氮的任一四級化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲基、嘌呤基、啶基喋啶基。如用於此之“雜芳基”與“雜芳”等詞，亦包括其中一雜芳族環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基，其中自由基或連接點係在該雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、啡基(phenazinyl)、啡噻基、啡基(phenoxazinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4--3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。“雜芳基”一詞可與“雜芳基環”、“雜芳基”或“雜芳族”等詞互換使用，該等詞中之任一者係包括選擇性被取代的環。“雜芳烷基”一詞係指經一雜芳基取代之一烷基，其中該烷基與雜芳基部分係獨立地與選擇性地被取代。
如用於此之“雜環”、“雜環基”、“雜環自由基”及“雜環狀環”等詞係可互換使用，及係指一種安定的飽和或部分不飽和之5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，及除了碳原子之外，具有一或多個及較佳一至四個如上所界定的雜原子。當“氮”一詞係參照一雜環的一個環原子使用時，其係包括一個經取代的氮。舉例而言，在具有0至3個選自氧、硫或氮的雜原子之一飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-經取代的吡咯啶基中)。
一雜環可在任一雜原子或碳原子與其側鏈基連接而產生一種安啶的結構，及任一環原子可選擇性地被取代。該等飽和或部分不飽和雜環自由基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑啶基、六氫吡基、二烷基、二氧雜環戊烷基、二氮雜環庚三烯基、氧氮雜環庚三烯基、硫氮雜環庚三烯基、啉基及啶基。“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環狀基”、“雜環部分”及“雜環自由基”等詞，在此係可互換使用，及亦包括其中一雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氫哌喃基、啡啶基或四氫喹啉基，其中自由基或連接點係在該雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。“雜環基烷基”一詞係指經一雜環基取代之一烷基，其中該烷基與雜環基部分係獨立地與選擇性地被取代。
如用於此之“部分不飽和”一詞，係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。“部分不飽和”一詞意欲涵蓋具有多個不飽和位址的環，但並非意欲包括如在此所界定之芳基或雜芳基部分。
如在此所述，本發明的化合物可含有“選擇性被取代的”部分。一般而言，不論在“經取代的”一詞之前是否加有“選擇性地”一詞，其係指所指定部分的一或多個氫被適宜的取代基置換。除非另有說明，一種“選擇性被取代的”基可在該基可被取代的各位置具有一適宜的取代基；及當在任一已知結構中之一個以上的位置可被選自一特定群組之一個以上的取代基取代時，在每一個位置的取代基可相同或不同。本發明所設想的取代基組合，較佳為該等導致形成安定或化學上可行的化合物者。如用於此之“安定”一詞，係指化合物當經歷容許用於其等的製造、檢測及在特定實施例中之其等的回收、純化及用於在此所揭露之本發明的一或多種目的之用途之條件時，不會產生實質的改變。
在一種“選擇性被取代的”基之一個可被取代的碳原子上的適宜單價取代基，係獨立地為鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可被Ro取代之-(CH2)0-4Ph；可被Ro取代之-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被Ro取代之-CH=CHPh；可被Ro取代之-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或分支伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或分支伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下所界定地被取代及係獨立地為氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6員的雜芳基環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的飽和、部分不飽和或芳基環；或儘管上述定義，二個獨立存在的Ro係與其等的居間原子一起形成一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至12員的飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所界定地被取代。
R°(或藉由二個獨立存在的R°與其等的居間原子一起所形成之環)上的適宜單價取代基，係獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R‧、-(鹵代R‧)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR‧、-(CH2)0-2CH(OR‧)2；-O(鹵代R‧)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R‧、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR‧、-(CH2)0-2SR‧、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR‧、-(CH2)0-2NR‧ 2、-NO2、-SiR‧ 3、-OSiR‧ 3、-C(O)SR‧、-(C1-4直鏈或分支伸烷基)C(O)OR‧或-SSR‧，其中各R‧係未經取代或當之前加有“鹵代”時係僅經一或多個鹵素取代，及係獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員的飽和、部分不飽和或芳基環。R°之一個飽和碳原子上的適宜二價取代基係包括=氧與=硫。
一種“選擇性被取代的”基之一個飽和碳原子上的適宜二價取代基，係包括下列：=氧、=硫、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各獨立存在的R*係選自氫、可如下所界定地被取代之C1-6脂族或一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之未經取代的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。與所鄰接之一種“選擇性被取代的”基之可被取代的碳結合之適宜二價取代基，係包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各獨立存在的R*係選自氫、可如下所界定地被取代之C1-6脂族或一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之未經取代的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在R*之脂族基上的適宜取代基係包括鹵素、-R‧、-(鹵代R‧)、-OH、-OR‧、-O(鹵代R‧)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR‧、-NH2、-NHR‧、-NR‧ 2或-NO2，其中各R‧係未經取代或當之前加有“鹵代”時係僅經一或多個鹵素取代，及係獨立地為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員的飽和、部分不飽和或芳基環。
一種“選擇性被取代的”基之一個可被取代的氮上的適宜取代基，係包括-、-N、-C(O)、-C(O)O、-C(O)C(O)、-C(O)CH2C(O)、-S(O)2 、-S(O)2N、-C(S)N、-C(NH)N或-N()S(O)2 ；其中各係獨立地為氫、可如下所界定地被取代之C1-6脂族、未經取代的-OPh或一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之未經取代的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環；或儘管上述定義，二個獨立存在的係與其等的居間原子一起形成一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之未經取代的3至12員的飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
在之脂族基上的適宜取代基係獨立地為鹵素、-R‧、-(鹵代R‧)、-OH、-OR‧、-O(鹵代R‧)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR‧、-NH2、-NHR‧、-NR‧ 2或-NO2，其中各R‧係未經取代或當之前加有“鹵代”時係僅經一或多個鹵素取代，及係獨立地為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或一個具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員的飽和、部分不飽和或芳基環。
如用於此之“藥學上可接受的鹽類”一詞，係指在見解正確的醫學判斷之範圍內適於與人類與低等動物的組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應等及具有合理的效益/風險比率之該等鹽類。藥學上可接受的鹽類係技藝中眾所周知。例如S. M. Berge等人於1977年期刊“J. Pharmaceutical Sciences”第66期第1-19頁乙文中詳述藥學上可接受的鹽類，其在此併入本案以為參考資料。本發明的化合物之藥學上可接受的鹽類，係包括該等自適宜的無機與有機酸與鹼所衍生者。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽類之實例，係與無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸或與有機酸諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由使用技藝中所用的其他方法諸如離子交換所形成之一胺基的鹽類。其他藥學上可接受的鹽類包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸，十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸，半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘化物，2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。
衍生自適當的鹼之鹽類包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽類。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當適當時，其他藥學上可接受的鹽類包括無毒性銨、四級銨及使用相對離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽所形成的胺陽離子。
除非另有說明，在此所述的結構係意欲包括該結構的所有異構(如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；例如各不對稱中心的R與S組態、Z與E雙鍵異構物及Z與E構形異構物。因此，該化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物，係位於本發明的範圍內。除非另有說明，本發明的化合物之所有互變異構形式係位於本發明的範圍內。另外，除非另有說明，在此所述的結構係意欲包括相異處僅在於存在一或多種同位素富化原子之化合物。例如，包括藉由氘或氚置換氫或藉由一種13C-或14C-富化的碳置換一碳之具有本結構的化合物，係位於本發明的範圍內。該等化合物係適用於例如作為分析工具、作為生物分析中的探針或作為如本發明的治療劑。在一些實施例中，化學式I-a與I-b的R1基包含一或多個氘原子。
如用於此之“不可逆”或“不可逆抑制劑”一詞，係指能以一種實質上不可逆的方式與一標的蛋白質激酶共價鍵結之一抑制劑(亦即一化合物)。亦即，一種可逆抑制劑可與標的蛋白質激酶結合(但通常無法形成一個共價鍵)，及因此可與標的蛋白質激酶解離；一種不可逆抑制劑一旦形成共價鍵，則將維持與標的蛋白質激酶之實質結合狀態。不可逆抑制劑通常展現時間依存性，據此抑制程度隨著抑制劑與酵素接觸的時間而增加。用於鑑定一化合物是否作用為一種不可逆抑制劑之方法，係具一般技藝者所知。該等方法包括但不限於該化合物與蛋白質激酶標的之抑制作用廓型的酵素動力學分析、使用經抑制劑化合物之存在改質之蛋白質藥物標的之質譜法、亦稱作“洗除”之不連續暴露實驗及使用標記諸如經放射性標記的抑制劑以顯示酵素的共價改質作用，以及嫻熟技藝者所知的其他方法。
具一般技藝者將瞭解特定的反應性官能基可作用為“彈頭”。如用於此之“彈頭”或“彈頭基”一詞，係指存在於本發明的化合物上之一官能基，其中該官能基可與存在於標的蛋白質之結合凹處中的一胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或其他可被共價改質的殘基)共價結合，藉此不可逆地抑制該蛋白質。將瞭解如在此所界定與說明之-L-Y基，係提供用於以共價與不可逆方式抑制該蛋白質之該等彈頭基。
如用於此之“抑制劑”一詞，係界定為以可測量的親和力而結合及/或抑制標的蛋白質激酶之一化合物。在特定實施例中，一抑制劑所具有的IC50及/或結合常數係低於約50 μM，低於約1 μM，低於約500 nM，低於約100 nM或低於約10 nM。
如用於此之“可測量的親和力”與“以可測量方式抑制”等詞，係指在包含本發明的一化合物或其組成物及ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中的至少一者之一試樣與包含ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中的至少一者及不存在該化合物或其組成物之一對等試樣之間，在ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中之至少一者的活性方面之可測量的變化。
3.例示性化合物之說明
就一方面而言，本發明係提供具化學式I-a或I-b之一化合物，
或其藥學上可接受的一鹽類，其中：A環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基；一個3至7員的飽和或部分不飽和碳環；一個8至10員的雙環飽和、部分不飽和或芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的飽和或部分不飽和雜環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個7至10員的雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環雜芳基環；B環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基；一個3至7員的飽和或部分不飽和碳環；一個8至10員的雙環飽和、部分不飽和或芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的飽和或部分不飽和雜環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個7至10員的雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環雜芳基環；R1係-L-Y，其中：L係一個共價鍵或一個二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中L的一、二或三個伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置換；Y係氫、選擇性地被側氧基、鹵素或CN取代的C1-6脂族或一個具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環，及其中該環係被獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN或C1-6脂族之1至4個基取代，其中：Q係一個共價鍵或一個二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支 烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換；及Z係氫或選擇性地被側氧基、鹵素或CN取代之C1-6脂族；Ry係氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵代脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基係獨立地為氫或一個選擇性被取代的基，該選擇性被取代的基係選自C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；W1與W2係各自獨立地為一個共價鍵或一個二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2的一個伸甲基單元係選擇性地被-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；R2係氫、選擇性被取代的C1-6脂族或-C(O)R，或：R2及A環上的一個取代基係與其等的居間原子一起形成一個4至6員的部分不飽和或芳族稠環；或R2與Ry係與其等的居間原子一起形成一個4至6員的飽和、部分不飽和或芳族稠環；m與p係獨立地為0至4；及Rx與Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，或：當Rx與R1同時存在於B環上時，係與其等的居間原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至7員的飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係被一個彈頭基與0至3個獨立地選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族的基取代；或當Rv與R1同時存在於A環上時，係與其等的居間原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至7員的飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係被一個彈頭基與0至3個獨立地選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族的基取代。
如上所廣泛界定，A環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基；一個3至7員的飽和或部分不飽和碳環；一個8至10員的雙環飽和、部分不飽和或芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的飽和或部分不飽和雜環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個7至10員的雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環雜芳基環。在特定實施例中，A環係一個選擇性被取代的苯基。在一些實施例中，A環係一個選擇性被取代的萘基環，或一個具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之雙環的8至10員雜芳基環。在特定的實施例中，A環係一個選擇性被取代的3至7員碳環。在又其他實施例中，A環係一個具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之選擇性被取代的4至7員雜環。
在特定實施例中，A環係如在此所界定地被取代。在一些實施例中，A環係被獨立地選自鹵素、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro之一、二或三個基取代，其中各Ro係如在此所界定。A環上的例示性取代基係包括溴、碘、氯、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
例示性A環基係述於第1表中。
其中各Ro、及R1係如上所界定及述於此處之類型與子類中。
在特定實施例中，A環係選自i、ii、iv、v、vi、vii、ix、xiv、xvi、lii、lxiii、lxxi、lxxiv、lxxvi、lxxviii及lxxxi。
如上所廣泛界定，B環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基；一個3至7員的飽和或部分不飽和碳環；一個8至10員的雙環飽和、部分不飽和或芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個4至7員的飽和或部分不飽和雜環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個7至10員的雙環飽和或部分不飽和雜環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環雜芳基環。在特定實施例中，B環係一個選擇性被取代的苯基。在一些實施例中，B環係一個選擇性被取代的萘基環，或一個具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之雙環的8至10員雜芳基環。在特定的實施例中，B環係一個選擇性被取代的3至7員碳環。在又其他實施例中，B環係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個選擇性被取代的4至7員的雜環。
在一些實施例中，B環係苯基。在一些實施例中，B環係具有1至3個氮之一個6員的雜芳基環。在一些實施例中，B環係具有1或2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環。
在一些實施例中，B環係具有1個氮之一個5至6員的飽和雜環。在一些實施例中，B環係具有1至3個氮之一個9至10員雙環的部分飽和雜芳基環。在一些實施例中，B環係具有1個氮之一個9至10員雙環的部分飽和雜芳基環。在一些實施例中，B環係具有1個氮與1個氧之一個9至10員雙環的部分飽和雜芳基環。
在一些實施例中，B環係一個選擇性被取代的基，其係選自苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吲哚啉基、吲唑基及異吲哚啉基。
例示性B環基係述於第2表中。
其中各R1與Rx係如上所界定及述於此處之類型與子類中。
在特定實施例中，B環係選自i、ii、iii、iv、v、ix、x、xi、xiii、xvi、xvii、xix、xx、xxv、xxvi、xxxii、xxxiv、xxxv、xxxviii、xlii、xlvi、xlviii、l、lviii、lxiv、lxxviii、lxxxiii、lxxxvi、xciv、c、ci、cii、ciii、civ及cv。
在一些實施例中，化學式I的m部分為1、2、3或4。在一些實施例中，m為1。在其他實施例中，m為0。
在一些實施例中，化學式I的p部分為1、2、3或4。在一些實施例中，p為1。在其他實施例中，p為0。
如上所廣泛界定，化學式I的各Rx基係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q為1至4，或當Rx與R1同時存在於B環上時，係與其等的居間原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至7員的飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係被一個彈頭基與0至3個獨立地選自側氧基、鹵素、CN或C1-6脂族的基取代。
在一些實施例中，Rx的各例係獨立地選自-R、-OR、-O(CH2)qOR或鹵素。在特定實施例中，Rx係低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷氧基或鹵素。例示性Rx基包括甲基、甲氧基、甲氧基乙氧基及氟代基。在一些實施例中，Rx為氫。
如上所廣泛界定，化學式I的各Rv基係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q為1至4，或當Rv與R1同時存在於A環上時，係與其等的居間原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至7員的飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係被一個彈頭基與0至3個獨立地選自側氧基、鹵素、CN或C1-6脂族的基取代。
在一些實施例中，Rv的各例係獨立地選自-R、-OR、-O(CH2)qOR或鹵素。在特定實施例中，Rv係低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基烷氧基或鹵素。例示性Rv基包括甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧基乙氧基及氯代基。在一些實施例中，Rv為氫。
在一些實施例中，q部分為1、2、3或4。在特定實施例中，q為1。在特定的實施例中，q為2。
如上所廣泛界定，Ry係氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵代脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2，其中R係如上所界定及如在此所述。在特定實施例中，Ry係氫、鹵素、-CN、-CF3、低級烷基或低級鹵烷基、-C≡CR及環丙基。在其他實施例d中，Ry係-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2。在特定實施例中，Ry係-OCH3。在特定的實施例中，Ry係-C(O)CH3。在又其他實施例中，Ry係-C(O)NHR。在一些實施例中，Ry為氫。在特定實施例中，Ry為氟。在特定的實施例中，Ry為甲基。
如上所廣泛界定，W1與W2係各自獨立地為一個共價鍵或一個二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2的一個伸甲基單元係選擇性地被-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換。在特定實施例中，W1與W2係相同。在一些實施例中，W1與W2係不同。
在一些實施例中，W1係一個共價鍵。在特定實施例中，W1係一個二價C1-3伸烷基鏈，其中W1的一個伸甲基單元係選擇性地被-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換。在特定實施例中，W1係-C(=O)、-NR2-、-S-或-O-。在一些實施例中，W1係-NR2-。在其他實施例中，W1係-O-。在特定實施例中，W1係-NH-、-S-或-O-。在一些實施例中，W1係-CH2O-、-CH2S-或-CH2NH-。在一些方面，W1係-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-或-CH2CH2-。
在特定實施例中，W2係一個共價鍵。在一些實施例中，W2係一個二價C1-3伸烷基鏈，其中W2的一個伸甲基單元係選擇性地被-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換。在特定實施例中，W2係-C(=O)、-NR2-、-S-或-O-。在一些實施例中，W2係-NR2-。在其他實施例中，W2係-O-。在特定實施例中，W2係-NH-、-S-或-O-。在一些實施例中，W2係-CH2O-、-CH2S-或-CH2NH-。在一些方面，W2係-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-或-CH2CH2-。
在一些實施例中，B環係苯基，因此形成具化學式II-a或H-b之一化合物： 或其藥學上可接受的一鹽類，其中A環、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1中之各者係如上所界定及述於上述與此處的類型與子類中。
在特定實施例中，A環係苯基，因此形成具化學式III-a或III-b之一化合物： 或其藥學上可接受的一鹽類，其中B環、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1中之各者係如上所界定及述於上述與此處的類型與子類中。
在特定實施例中，A環係苯基及B環係苯基，因此形成具化學式IV-a或IV-b之一化合物： 或其藥學上可接受的一鹽類，其中m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1中之各者係如上所界定及述於上述與此處的類型與子類中。
如上所廣泛界定，各R2係獨立地為氫、選擇性被取代的C1-6脂族或-C(O)R，或R2及A環上的一個取代基係與其等的居間原子一起形成一個4至6員的部分不飽和或芳族稠環，或R2及Ry係與其等的居間原子一起形成一個4至6員的飽和、部分不飽和或芳族稠環。就一方面而言，R2為氫。如另一方面，R2係-C(O)R，其中R係一個選擇性被取代的 C1-6脂族基。
如一些方面，R2及A環上的一個取代基係與其等的居間原子一起形成一個4至7員的飽和或部分不飽和環，因此形成具化學式I-a-i或I-b-i之一化合物： 或其藥學上可接受的一鹽類，其中A環、R1、Rx及m中之各者如上所界定及述於上述與此處的類型與子類中。
嫻熟技藝者將瞭解類似於上述具化學式I-a-i與I-b-i的化合物之形成作用，當R2及A環上的一個取代基係與其等的居間原子一起形成一個4至7員的飽和或部分不飽和環時，具化學式II-a、II-b、III-a、III-b、IV-a及IV-b之化合物將形成對應化合物II-a-i、II-b-i、III-a-i、III-b-i、IV-a-i及IV-b-i。
就一些方面而言，R2與Ry係與其等的居間原子一起形成一個4至7員的部分不飽和環，因此形成具化學式I-a-ii或I-b-ii之一化合物： 或其藥學上可接受的一鹽類，其中A環、R1、Rx及m中之各者如上所界定及述於上述與此處的類型與子類中。
嫻熟技藝者將瞭解類似於上述具化學式I-a-ii與I-b-ii的化合物之形成作用，當R2與Ry係與其等的居間原子一起形成一個4至7員的部分不飽和環時，具化學式II-a、II-b、III-a、III-b、IV-a及IV-b之化合物將形成對應化合物II-a-ii、II-b-ii、III-a-ii、III-b-ii、IV-a-ii及IV-b-ii。
如上所廣泛界定，化學式I與II中的R1基係-L-Y，其中：L係一個共價鍵或一個二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中L的一、二或三個伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置換；Y係氫、選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族或一個具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環，及其中該環被1至4個Re基取代；及各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、一種適宜的脫離基或一個選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族，其中：Q係一個共價鍵或一個二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及 Z係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族。
在特定實施例中，L係一個共價鍵。
在特定實施例中，L係一個二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈。在特定實施例中，L係-CH2-。
在特定實施例中，L係一個共價鍵、-CH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
在一些實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在特定實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
如上述，在特定實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵。具一般技藝者將認知該雙鍵可存在於烴鏈的主鏈中或可在主鏈“外”及因此形成一伸烷基。舉例而言，該種具有一個伸烷基分支鏈之L基係包 括-CH2C(=CH2)CH2-。因此，在一些實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一種伸烷基雙鍵。例示性L基包括-NHC(O)C(=CH2)CH2-。
在特定實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-置換。在特定實施例中，L係-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH=CH-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-或-CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-或-CH(CH3)OC(O)CH=CH-。
在特定實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-OC(O)-置換。
在一些實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L係-CH2OC(O)CH=CHCH2-、-CH2-OC(O)CH=CH-或-CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-。
在特定實施例中，L係-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、 -CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-，其中各R係獨立地為氫或選擇性被取代的C1-6脂族。
在特定實施例中，L係-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-。
在一些實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個三鍵。在特定實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個三鍵及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L具有至少一個三鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置換。
例示性L基係包括-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、 -NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-。
在特定實施例中，L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L的一個伸甲基單元係被伸環丙基置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係獨立地被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換。例示性L基係包括-NHC(O)-伸環丙基-SO2-與-NHC(O)-伸環丙基-。
如上所廣泛界定，Y係氫；選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或一個具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環；及其中該環被1至4個Re基取代，各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、一種適宜的脫離基或C1-6脂族，其中Q係一個共價鍵或一個二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及Z係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族。
在特定實施例中，Y為氫。
在特定實施例中，Y係選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族。在一些實施例中，Y係選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基。在其他實施例中，Y係選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基。在一些實施例中，Y係C2-6烯基。在其他實施例中，Y係C2-4炔基。
在其他實施例中，Y係被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基。該等Y基包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN及-CH2NO2。
在特定實施例中，Y係具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的飽和單環，其中Y係被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。
在一些實施例中，Y係具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。例示性的該等環係環氧化物與氧雜環丁烷環，其中各環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。
在其他實施例中，Y係具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。該等環係包括哌啶與吡咯啶，其中各環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y為 ，其中各R、Q、Z及Re係如上所界定及在此所述。
在一些實施例中，Y係一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中各環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y為，其中Re係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y係選擇性地被鹵素、CN或NO2取代的環丙基。
在特定實施例中，Y係具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。
在一些實施例中，Y係一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。在一些實施例中，Y係環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中各環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y為，其中各Re係如上所界定及在此所述。
在特定實施例中，Y係具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y係選自：
其中各R與Re係如上所界定及在此所述。
在特定實施例中，Y係具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y係苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述。
在一些實施例中，Y係選自： 其中各Re係如上所界定及在此所述。
在其他實施例中，Y係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述。在一些實施例中，Y係具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子之一個5員的部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述。例示性的該等環係異唑基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑、噻二唑及二唑，其中各環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述。在特定實施例中，Y係選自： 其中各R與Re係如上所界定及在此所述。
在特定實施例中，Y係具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述。如另一方面，Y係具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個9至10員的雙環、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述。例示性的該等雙環包括2,3-二氫苯并[d]異噻唑，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述。
如上所廣泛界定，各Re基係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、一種適宜的脫離基或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族，其中Q係一個共價鍵或一個二價C1-6飽和或不飽和的直鏈或分支烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換：及Z係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族。
在特定實施例中，Re係選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族。在其他實施例中，Re係側氧基、NO2、鹵素或CN。
在一些實施例中，Re係-Q-Z，其中Q係一個共價鍵及Z 為氫(亦即Re為氫)。在其他實施例中，Re係-Q-Z，其中Q係一個二價C1-6飽和或不飽和的直鏈或分支烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在其他實施例中，Q係一個具有至少一個雙鍵的二價C2-6直鏈或分支烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在特定實施例中，Re基的Z部分為氫。在一些實施例中，-Q-Z係-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH=CH2。
在特定實施例中，各Re係獨立地選自側氧基、NO2、CN、氟代基、氯代基、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F、-C(O)CH2CN或-CH2C(O)CH3。
在特定實施例中，Re係一種適宜的脫離基，亦即易遭受親核性置換作用之一基。“適宜的脫離基”係即可被一個所欲的進入型化學部分諸如所成興趣之半胱胺酸的硫醇部分置換之一化學基。適宜的脫離基係技藝中眾所周知，如見由美國紐約州紐約市約翰威立父子(John Wiley & Sons)出版公司出版之Jerry March所著的“高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)”乙書第五版。該等脫離基包括但不限於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、選擇性被取代的烷基磺醯氧基、選擇性被取代的烯基磺醯氧基、選擇性被取代的芳基磺醯氧基、醯基及重氮部分。適宜的脫離基之實 例包括氯代基、碘代基、溴代基、氟代基、乙醯氧基、甲烷磺醯氧基(甲磺醯氧基)、甲苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、硝基-苯基磺醯氧基(對硝基苯磺醯氧基)及溴-苯基磺醯氧基(對溴苯磺醯氧基)。
在特定實施例中，使用下列的-L-Y實施例與組合：(a)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(b)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(c)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(d)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個 雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(e)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-OC(O)-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(f)L係-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-；其中R為氫或選擇性被取代的C1-6脂族；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(g)L係-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2 CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或 (h)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個伸烷基雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(i)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個三鍵及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(j)L係-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(k)L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L的一個伸甲基單元係被伸環丙基置換及L之一或二個附加的伸甲基單元係獨立地被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；或(l)L係一個共價鍵及Y係選自：(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R、Q、Z及Re係如上所界定及在此所述；或
(vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述；
(m)L為-C(O)-及Y係選自：
(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R、Q、Z及Re係如上所界定及在此所述；或
(vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(x)，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述；
(n)L為-N(R)C(O)-及Y係選自：
(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R、Q、Z及Re係如上所界定及在此所述；或
(vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述；
(o)L係一個二價C1-8飽和或不飽和的直鏈或分支烴鏈；及Y係選自：
(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R、Q、Z及Re係如上所界定及在此所述；或
(vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
，其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述；
(p)L係一個共價鍵、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NH CH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NH SO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-；及Y係選自：
(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或
(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或
(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或
(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(vi)，其中各R、Q、Z及Re係如上所界定及在此所述；或
(vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(x)，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xii)，其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各Re係如上所界定及在此所述；或
(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代，其中各Re基係如上所界定及在此所述；或
其中各R與Re係如上所界定及在此所述；或
(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代，其中Re係如上所界定及在此所述。
在特定實施例中，化學式Ia或Ib的Y基係選自該等述於下列第3表者，其中各波形線係指與分子的其餘部分之連接點。
其中各Re係獨立地為一種適宜的脫離基、NO2、CN或側氧基。
在特定實施例中，R1係-C≡CH、-C≡CCH2NH(異丙基)、-NHC(O)C≡CCH2CH3、-CH2-C≡C-CH3、-C≡CCH2OH、-CH2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH2OC(=O)C≡CH。在一些實施例中，R1係選自-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2或-CH2NHC(O)CH=CH2。
在特定實施例中，R1係選自下列第4表中所述者，其中各波形線係指與分子的其餘部分之連接點。
其中各Re係獨立地為一種適宜的脫離基、NO2、CN或側氧基。
如上所廣泛界定，R1係一個彈頭基；或當R1與Rx形成一環時，則-Q-Z係一個彈頭基。在無意受任一特定理論約束之下，據信該等R1基亦即彈頭基，係特別適於與特定蛋白質激酶的結合區中之一關鍵半胱胺酸殘基共價結合。在結合區中具有一個半胱胺酸殘基之蛋白質激酶係具一般技藝者所知，及包括ErbB1、ErbB2與ErbB4或其一突變體。在特定實施例中，本發明的化合物具有一個彈頭基，其特徵在於本發明的化合物係以下列一或多種的半胱胺酸殘基為標的：
ERBB1　ITQLMPFG C LLDYVREH
ERBB2　VTQLMPYG C LLDHVREN
ERBB4　VTQLMPHG C LLEYVHEH
因此，在一些實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在特定實施例中，該半胱胺酸殘基係ErbB1或其一突變體的Cys797、ErbB2或其一突變體的Cys805及ErbB4或其一突變體的Cys803，其中所提供的殘基編號係依據統一蛋白資料庫(Uniprot)(ErbB1的編碼為POO533；ErbB2的編碼為PO4626，及ErbB4的編碼為Q15303)。將瞭解ErbB1(EGFR)的Cys係依親代序列是否含有訊息肽而分別稱為773或797。因此，如本發明的相關半胱胺酸殘基ErbB1可述為Cys 773或Cys 797，及該等詞可互換使用。
具一般技藝者將瞭解，如在此所界定的多種彈頭基係適用於該等共價鍵結作用。該等R1基包括但不限於該等在此所述及述於下列第4表者。
如上述化學式I-a與I-b中所述，R1彈頭基可位於鄰、間或對之位置。在特定實施例中，R1彈頭基係位於相對於分子的其餘部分之苯環的間位。
在特定實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與TEC的一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在一些實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 449。
在特定實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與BTK的一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在一些實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 481。
在特定實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與ITK的一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在一些實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 442。
在特定實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與BMX的一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在一些實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 496。
在特定實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與JAK3的一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在一些實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 909。
在特定實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可與TXK的一個半胱胺酸殘基共價結合，藉此以不可逆方式抑制該酵素。在一些實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 350。
具一般技藝者將瞭解，如在此所界定的多種彈頭基係適用於該等共價鍵結作用。該等R1基包括但不限於該等在此所述及述於下列第3表者。
本發明的例示性化合物係述於下列第5表中。
在特定實施例中，本發明提供上述第5表中所述的任一化合物或其藥學上可接受的一鹽類。
在特定實施例中，本發明提供選自下列之一化合物：
或其藥學上可接受的一鹽類。
如在此所述，本發明的化合物係ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4或其一突變體中之至少一者的不可逆抑制劑。在一些實施例中，所提供的化合物係一種TEC激酶(如BTK)與JAK3之不可逆抑制劑。具一般技藝者將瞭解，本發明的特定化合物係可逆抑制劑。在特定實施例中，該等化合物係適於作為分析比較化合物。在其他實施例中，該等可逆型化合物係適於作為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體之抑制劑，及因此適用於治療此述之一或多種疾患。本發明之一種例示性可逆型化合物具有下列結構。
或其藥學上可接受的一鹽類。
4.用途、配方與投藥作用
藥學上可接受的組成物
如另一實施例，本發明提供包含本發明的一化合物或其藥學上可接受的一衍生物及一種藥學上可接受的載體、佐劑或載劑之一組成物。在本發明的組成物中之化合物的量，係有效地在一生物試樣中或在一病患中以可測量的方式抑制一種蛋白質激酶，特別是ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中的至少一者或其一突變體。在特定實施例中，在本發明的組成物中之化合物的量，係有效地在一生物試樣中或在一病患中以可測量的方式抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中的至少一者或其一突變體。在特定實施例中，本發明的一組成物係配製供投藥至需要該組成物的一病患。在一些實施例中，本發明的一組成物係配製供口服投藥至一病患。
如用於此之“病患”一詞，係指一種動物，較佳為一種哺乳類動物及最佳為一人類。
“藥學上可接受的載體、佐劑或載劑”一詞，係指不會破壞與其一起配製之化合物的藥理活性之一種無毒性載體、佐劑或載劑。可用於本發明的組成物中之藥學上可接受的載體、佐劑或載劑，係包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人類血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽類、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽類、矽酸膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素式物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
一種“藥學上可接受的衍生物”係指本發明的一化合物之任一無毒性鹽、酯、一酯的鹽類或其他衍生物，其在投藥至一接受者之際，可直接或間接地提供本發明的一化合物或其一抑制性的活性代謝物或殘餘物。
如用於此之“其抑制性的活性代謝物或殘餘物”一詞，係指其一代謝物或殘餘物亦為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中的至少一者或其一突變體之一抑制劑。
本發明的組成物可依口服、非經腸、藉由吸入性噴劑、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由一種植入式貯存器之方式投藥。如用於此之“非經腸”一詞，係包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、椎管內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。該組成物較佳係以口服、腹膜內或靜脈內方式投予。本發明的組成物之無菌可注射形式，可為含水或含油的懸浮液。依據技藝中的已知技術，使用適宜的分散或潤濕劑及懸浮劑配製該等懸浮液。無菌的可注射製劑亦可為位於一種在非經腸方面可接受的無毒性稀釋劑或溶劑中之一種無菌的可注射溶液或懸浮液，例如位於1,3-丁二醇中之一溶液。在可接受的載劑與溶劑之中，可使用水、林格氏(Ringer)液及等張氯化鈉溶液。此外，習慣使用無菌的不揮發油作為溶劑或懸浮基質。
就該目的而言，可使用之任一溫和的不揮發油，係包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。脂肪酸諸如油酸及其甘油酯衍生物係適用於製備可注射物，如藥學上可接受的天然油類，諸如橄欖油或蓖麻油，特別是其等的聚氧乙基化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有一種長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如藥學上可接受的劑型包括乳化液與懸浮液之配製中所常用的羧甲基纖維素或類似的分散劑。就配製目的而言，亦可使用其他常用的表面活性劑，諸如常用於製造藥學上可接受的固態、液態或其他劑型之妥文(Tween)類、司盤(Span)類及其他乳化劑或生物可利用性增進劑。
本發明之藥學上可接受的組成物可以任一口服上可接受的劑型而口服投予，包括但不限於膠囊、錠劑、含水的懸浮液或溶液。在口服錠劑之情況下，常用的載體包括乳糖與玉米澱粉。典型亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就供口服投藥的膠囊形式而言，適用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當需要供口服用的含水懸浮液時，有效成分係與乳化劑及懸浮劑組合。若為所欲時，亦可添加特定的甜味劑、調味劑或著色劑。
任擇地，本發明之藥學上可接受的組成物可以供直腸投藥的栓劑形式投予。其等可藉由將該藥劑與一種在室溫為固態但在直腸溫度為液態之適宜的非刺激性賦形劑混合而製備，及因此將在直腸熔化而釋出藥物。該等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇類。
本發明之藥學上可接受的組成物亦可以局部方式投予，尤其是當治療標的包括藉由局部施用即可及的區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道的疾病。即可製備用於該等區域或器官中的各者之適宜的局部配方。
能藉由一種直腸栓劑配方(如上)或藉由一種適宜的灌腸配方，而局部施用於下腸道。亦可使用局部經皮貼片。
就局部施用而言，所提供之藥學上可接受的組成物可配製成一種含有懸浮或溶解於一或多種載體中的有效成分之適宜軟膏劑。用於局部投予本發明的化合物之載體包括但不限於礦物油、液態石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟與水。任擇地，所提供之藥學上可接受的組成物可配製成一種適宜的洗劑或乳膏劑，其含有懸浮或溶解於一或多種藥學上可接受的載體中的有效成分。適宜的載體包括但不限於礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苄基醇及水。
就眼科用途而言，所提供之藥學上可接受的組成物可配製成位於經調整pH值的等張無菌食鹽水中之微化懸浮液，或較佳為具有或不具有防腐劑諸如氯化苄烷銨之位於經調整pH值的等張無菌食鹽水中之溶液。任擇地，就眼科用途而言，藥學上可接受的組成物可在一種軟膏劑諸如石蠟脂中配製。
本發明之藥學上可接受的組成物亦可藉由鼻用氣霧劑或吸入劑投予。該等組成物係依據藥學配製技藝中眾所周知的技術製備，及可製備為食鹽水中的溶液，使用苄基醇或其他適宜的防腐劑、吸收促進劑以增進生物可利用性、氟氯碳化物及/或其他習用的助溶劑或分散劑。
最佳地，本發明之藥學上可接受的組成物係配製供口服投藥。
可與載體物質組合以製造單一劑型中的一組成物之本發明的化合物量，將依所治療的宿主、特定的投藥模式而異。所提供的組成物之配製，較佳應可對於領受該等組成物的一病患投予介於0.01至100毫克/公斤體重/日之間的抑制劑之一劑量。
亦應瞭解用於任一特定病患的特定劑量與治療方式將依多種因子而定，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、整體健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排出速率、藥物組合及主治醫師的判斷與所治療的特定疾病之嚴重性。本發明之一化合物在組成物中的量，亦將依組成物中的特定化合物而定。
化合物與藥學上可接受的組成物之用途
此述的化合物與組成物一般適用於抑制一或多種酵素的蛋白質激酶活性。
抗藥性之出現係標靶療法的重大挑戰。例如，曾報導對於與以及開發中的其他數種激酶抑制劑之抗藥性。此外，曾報導對於cKit與PDGFR受體之抗藥性。曾報導不可逆抑制劑可能有效對抗抗藥性形式的蛋白質激酶(Kwak,E. L.、R. Sordella等人(2005年)於期刊“PNAS”第102(21)期第7665-7670頁之“EGF受體的不可逆抑制劑可能防止對於吉非替尼(gefitinib)之獲得性抗性(Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib)”乙文)。在無意受任一特定理論約束之下，據信本發明的化合物可為抗藥性形式的蛋白質激酶之有效抑制劑。
如用於此之“臨床抗藥性”一詞，係指因一藥物標的突變的結果，該藥物標的喪失對於藥物治療之感受性。
如用於此之“抗性”一詞，係指編碼一標的蛋白質之野生型核酸序列及/或該標的之蛋白質序列的變化，該變化降低或消除抑制劑對於標的蛋白質之抑制性效應。
藉由此述化合物與組成物所抑制及此述方法所適用之激酶實例，係包括ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶(包括BTK、ITK、TEC、BMX與RLK)及/或JAK3或其一突變體。
用於本發明中的一化合物作為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體的抑制劑之活性，可在試管內、活體內或在一細胞株內分析。試管內分析係包括測定磷酸化活性及/或後續功能結果或活化型ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體的腺苷三磷酸酶活性之抑制作用之分析。替用的試管內分析係量化抑制劑與ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3結合之能力。可藉由在結合之前以放射性標記該抑制劑，分離抑制劑/ErbB1、抑制劑/ErbB2、抑制劑/ErbB3、抑制劑/ErbB4、抑制劑/TEC激酶(亦即TEC、BTK、ITK、RLK及BMX)或抑制劑/JAK3複合體及測定所結合之放射性標記的量，而測量抑制劑結合作用。任擇地，可藉由進行一競爭實驗，其中新抑制劑係與已結合已知的放射性配位體之ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3至培養，而測定抑制劑結合作用。用於分析作為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體的抑制劑之本發明的一化合物之詳細條件，係述於下列實例中。
蛋白質酪胺酸激酶係催化一磷酸鹽基自ATP或GTP轉移至位於一蛋白質受質上的一個酪胺酸殘基之一種酵素類型。受體酪胺酸激酶之作用係經由一磷酸化事件活化二級傳訊效應器，而將訊息自一細胞外傳送至細胞內。藉由該等訊息促進多種細胞過程，包括增生作用、碳水化合物之利用、蛋白質合成作用、血管生成、細胞生長及細胞存活。
(a) ErbB家族
ErbB受體係受體酪胺酸激酶的一個主要家族，及係由一個細胞外的配位體結合區、一個單一的跨膜域及一個具酪胺酸激酶活性的細胞內領域所組成。ErbB家族包含ErbB1(通常稱為EGFR)、ErbB2(通常稱為HER2或neu)、ErbB3(通常稱為HER3)及ErbB4(通常稱為HER4)。已辨識出用於受體家族的不同成員之超過10種的配位體(包括EGF、TGFα、AR、BTC、EPR、HB-EGF、NRG-1、NRG-2、NRG-3、NRG-4)。在配位體結合之際，細胞外領域進行構形改變，容許與ErbB家族的其他成員形成同元二聚體或異元二聚體。二聚合作用引發作用為轉接蛋白與下游效應器的對接位址之細胞內領域中的特定殘基之酪胺酸磷酸化作用。在一些情境中，發生磷脂醯基-肌醇3-激酶(PI3K)與有絲分裂原活化型蛋白質激酶路徑之活化作用，導致細胞增生作用與存活(Lin,N.U.與Winer,E. P.於2004年期刊“Breast Cancer Res”第6期第204-210頁乙文)。
無已知配位體的ErbB2缺陷及無激酶活性的ErbB3缺陷，使得家族成員之間的交互作用成為必要。EGFR、ErbB3及ErbB4與配位體結合而引發ErbB受體同元二聚合作用或異元二聚合作用，而ErbB2作用為較佳的二聚合夥伴。成對組合之組成係攸關訊息的多樣化，因二聚體的身分決定何種下游路徑被活化。在ErbB訊息傳導路徑中之代表性下游基因產物，係包括Shc、Grb2、SOS1、Ras、Raf1、Mek、ERK1、ERK2、ERα、Akt、mTOR、FKHR、p27、CyclinD1、FasL、GSK-3、Bad及STAT3。
存在EGFR與ErbB家族的其他成員涉及人類癌症之有力先例，因為所有實體性腫瘤中的60%以上，係過度表現該等蛋白質或其等的配位體中之至少一者。在組成上具活性的致腫瘤性EGFR vIII係具有一個截短型細胞外領域之一突變體，及曾報導其存在於高達78%的乳癌中及亦在神經膠母細胞瘤中發現。在乳房、肺、頭頸、膀胱腫瘤中共同發現EGFR的過度表現，而ErbB2在上皮來源的人類腫瘤中之表現作用通常升高。在患有非小細胞肺癌的病患中，已辨識出酪胺酸激酶域的突變作用之活化(Lin,N. U.與Winer,E. P.於2004年期刊“Breast Cancer Res”第6期第204-210頁乙文)。ErbB1及/或ErbB2擴增作用亦涉及鱗狀細胞癌、唾腺癌、卵巢癌及胰腺癌(美國麻州薩德貝理(Sudbury)的瓊斯與巴雷特(Jones and Barlett)出版公司於1995年出版及由Cooper,G. C.所著之“致癌基因(Oncogenes)”乙書第2版；Zhang,Y.等人於2006年期刊“Cancer Res”第66期第1025-32頁乙文)。ErbB2的過度表現具有強力的轉化活性，可能歸因於其與其他ErbB受體合作之能力(Sherman,L.等人於1999年期刊“Oncogene”第18期第6692-99頁乙文)。事實上，同時過度表現EGFR與ErbB2的一些人類癌症之預後，係比僅單獨過度表現其中一受體的癌症差。
ErbB訊息傳遞網路通常是乳癌致病機轉的關鍵部分。ErbB2的擴增作用係與特徵在於比較快速的腫瘤生長、轉移擴及內臟位址及抗藥性之侵襲性腫瘤表現型相關聯。已顯示ErbB2在20%的腋下淋巴結陰性(“ANN”)乳癌個案中擴增，及業已辨識出該擴增作用係ANN乳癌復發風險之一項獨立的預後因子(Andrulis,I. L.等人於1998年期刊“J Clin Oncol”第16期第1340-9頁乙文)。
藉由導向ErbB2的一種單株抗體即曲司珠單株抗體(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))對於ErbB訊息傳遞的標定封鎖作用，已顯示增進罹患ErbB2陽性的較晚期乳癌婦女之存活。其他導向對抗ErbB受體之單株抗體係包括西妥昔單抗(cetuximab)(爾必得舒(Erbitux))與帕木單株抗體(panitumumab)(維克替比(Vectibix))。
已發現數種小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)以選擇性方式作用在ErbB家族成員上。顯著的實例包括吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎(Iressa))與厄洛替尼(erlotinib)(得舒緩(Tarceva))，該二者皆標定EGFR。該等小分子係在與受體的激酶域結合方面與ATP競爭。相較於單株抗體，TKI所具有的數項優點係在於具口服生物可利用、耐受度良好及在試管內似乎具有對抗截短型形式的ErbB2與EGFR受體(如EGFR vIII)之活性。此外，小分子TKI的小型尺寸可容許其等滲入保護位址諸如中樞神經系統。最後，ErbB受體的激酶域之間之同源性，容許開發同時地標定一個以上的ErbB家族成員之TKI，其優點係在此說明。
雖然特定的惡性腫瘤已與個別受體的過度表現連結，有效的訊息傳導係仰賴ErbB受體家族成員的共同表現作用。ErbB受體家族成員在訊息傳導與惡性腫瘤轉化作用中之合作，可能使得標定個別受體的藥劑在治療癌症方面之成效受限；對於標定單一ErbB受體的藥劑之抗性的可能機制，係該受體家族的其他成員之向上調節作用(Britten,C. D.於2004年期刊“Mol Cancer Ther”第3期第1335-42頁乙文)。
標定二或多種ErbB受體的藥劑係稱作泛ErbB調節劑。ERRP係在大部分的良性胰管上皮細胞與胰島細胞中表現之一種泛ErbB負向調節劑。已發現腫瘤漸進性地喪失ERRP表現作用。爾必得舒(Erbitux)與賀癌平(Herceptin)的成效僅在有限的病患基礎(EGFR或ErbB2表現作用增加之腫瘤)上顯示，其可能部分歸因於多個ErbB家族成員之共同表現作用。
在試管內與活體內模式中，使用一種雙重ErbB方法之策略所具有的抗腫瘤活性，似乎大於標定單一ErbB受體之藥劑。因此，標定多個ErbB家族成員之藥劑可能對於較廣的病患族群提供治療效益(Zhang，Y.等人於2006年期刊“Cancer Res”第66期第1025-32頁乙文)。在特定實施例中，所提供的化合物抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之一或多者。在一些實施例中，所提供的化合物抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4或其一突變體中之二或多者，及因此為泛ErbB抑制劑。
顯然，越來越多的證據支持在癌症療法中同時抑制二或多種ErbB(亦即泛ErbB)受體。使用小分子之可能的泛ErbB方法，係包括使用標定個別ErbB受體的藥劑之組合物、使用標定多個ErbB受體的單一藥劑或使用干擾ErbB受體交互作用的藥劑(如二聚合作用)。其他策略包括使用與抗體組合的一種小分子之療法或化學預防療法(Lin,N. U.與Winer,E. P.於2004年期刊“Breast Cancer Res”第6期第204-210頁乙文)。
小分子泛ErbB抑制作用之一實例為CI-1033，其係與細胞內之激酶域的ATP結合位址共價結合之一種不可逆型泛ErbB抑制劑。另一種不可逆型泛ErbB受體酪胺酸激酶抑制劑為HKI-272，其抑制在培養與異種移植物中表現ErbB-1(EGFR)與ErbB-2(HER-2)的腫瘤細胞之生長，及在HER-2-陽性乳癌中具有抗腫瘤活性(Andrulis,I. L.等人於1998年期刊“J Clin Oncol”第16期第1340-9頁乙文)。相較於可逆抑制劑，不可逆抑制劑已展現優越的抗腫瘤活性。
第I型神經纖維瘤病(NF1)係一種顯性遺傳的人類疾病，每2500至3500人中有1人受到影響。其影響數種器官系統，包括骨骼、皮膚、虹膜及中樞神經系統，如表現在學習障礙與神經膠瘤。NF1的一個標誌係發生周邊神經系統的良性腫瘤(神經纖維瘤)，其數目與尺寸因病患而有大幅差異。神經纖維瘤係由許旺(Schwann)細胞、神經元、纖維母細胞及其他細胞所組成之異質腫瘤，其中以許旺(Schwann)細胞為主要(60至80%)的細胞類型。
在NF1中及NF1的動物模式中，EGFR的異常表現作用係與腫瘤發生相關聯，表明在致病機轉中扮演一角色及代表一種新穎的可能治療標的。在其中EGF並非驅使細胞生長的主要因子之條件下，EGFR表現作用影響自NF1病患所衍生的腫瘤細胞株之生長。該等數據表明EGFR可能在NF1腫瘤形成與許旺(Schwann)細胞轉化作用中扮演一重要角色(DeClue,J. E.等人於2000年期刊“J Clin Invest”第105期第1233-41頁乙文)。
罹患NF1的病患發生稱作惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)之侵襲性許旺(Schwann)細胞贅瘤。許旺(Schwann)細胞係周邊神經系統中的主要支持細胞族群。該等贅生物中的贅生性許旺(Schwann)細胞，係以可變方式表現媒介NRG-1反應之ErbB酪胺酸激酶(ErbB2、ErbB3、ErbB4)。神經調節素(Neuregulin)-1(NRG-1)蛋白係促進發育中的神經系統之眾多細胞類型的分化作用、存活及/或增生作用，而在髓鞘形成化許旺(Schwann)細胞中之NRG-1過度表現作用，係引發形成惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)(Fallon,K. B. 等人於2004年期刊“J Neuro Oncol”第66期第273-84頁乙文)。
許旺(Schwann)細胞生長的解除管制作用，係驅使在第I型神經纖維瘤病(NF1)病患中同時發生良性神經纖維瘤與MPNST之一主要缺陷。試管內的MPNST與轉形的小鼠許旺(Schwann)細胞之生長，在EGF為主要生長因子的條件下係具高度的EGF依賴性及可藉由EGFR抑制劑阻斷。已發現一些人類MPNST細胞株展現組成性ErbB磷酸化作用。雖然ErbB抑制劑之治療消除該等細胞株的ErbB磷酸化作用及降低DNA合成作用，用於MPNST的有效化療方法仍未可得(Stonecypher,M. S.等人於2005年期刊“Oncogene”第24期第5589-5605頁乙文)。
許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)係幾乎全部由許旺(Schwann)類型細胞所組成之周邊神經腫瘤，及典型地在第II型神經纖維瘤病(NF2)腫瘤抑制基因具有突變作用。90%的NF2病患發生雙側前庭許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)及/或脊髓許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)。增大的許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)可壓迫鄰近結構，造成耳聾及其他神經問題。手術難以移除該等腫瘤，及通常造成病患發病率之增加。
正常的人類許旺(Schwann)細胞與許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)細胞皆表現神經調節素(Neuregulin)受體(亦即ErbB受體)，及許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)細胞回應神經調節素(Neuregulin)而增生。異常的神經調節素(Neuregulin)製造作用或反應，可能對於異常的許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)細胞增生作用有所貢獻(Pelton,P. D.等人於1998年期刊“Oncogene”第17期第2195-2209頁乙文)。
NF2腫瘤抑制因子即莫林蛋白(Merlin)，係涉及酪胺酸激酶活性調節作用之一種膜/細胞骨架相關蛋白。已有文獻紀錄果蠅(Drosophila)中之莫林蛋白(Merlin)突變作用與EGFR路徑突變作用之間的基因交互作用(LaJeunesse,D. R.等人於2001年期刊“Genetics”第158期第667-79頁乙文)。其他證據表明莫林蛋白(Merlin)可藉由將EGFR拘束在其無法傳訊或被內化之一膜區室內，而抑制EGFR內化作用及細胞與細胞接觸之際的訊息傳遞(McClatchey,A. I.等人於2005年期刊“Genes and Development”第19期第2265-77頁乙文；Curto,M. C.等人於2007年期刊“J Cell Biol”第177期第893-903頁乙文)。
如用於此之“治療作用”、“治療(treat)”及“治療(treating)”等詞，係指逆轉、減輕、延遲如在此所述之一疾病或疾患的初發或抑制進程或其一或多種症狀。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀之後投予治療。在其他實施例中，可在未出現症狀時投予治療。例如，可在症狀初發之前，對於易罹患的一個體(如鑑於症狀史及/或鑑於基因或其他易罹患性因子)投予治療。亦可在症狀解除之後繼續治療，例如預防或延遲其等的復發。
所提供的化合物係ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之一或多者的抑制劑，及因此適用於治療與ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之一或多者的活性相關聯之一或多種疾患。因此，在特定實施例中，本發明提供用於治療一種ErbB1媒介型、ErbB2媒介型、ErbB3媒介型及/或ErbB4媒介型疾患之一種方法，其步驟包括對於需要的一病患投予本發明的一化合物或其藥學上可接受的組成物。
如用於此之“ErbB1媒介型”、“ErbB2媒介型”、“ErbB3媒介型”及/或“ErbB4媒介型”疾患或病況等詞，係指其中已知ErbB1、ErbB2、ErbB3及/或ErbB4或其一突變體中的一或多者扮演一角色之任一疾病或其他有害病況。因此，本發明的另一實施例係有關於治療或減輕其中已知ErbB1、ErbB2、ErbB3及/或ErbB4或其一突變體中的一或多者扮演一角色之一或多種疾病的嚴重性。更詳細地，本發明係有關於治療或減輕選自增生性疾患之一疾病或病況的嚴重性之一種方法，其中該方法係包括對於需要的一病患投予如本發明的一化合物或組成物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕選自癌症之一或多種疾患的嚴重性之一種方法。在一些實施例中，該癌症係與一實體性腫瘤相關聯。在特定實施例中，該癌症為乳癌、神經膠母細胞瘤、肺癌、頭頸癌、大腸直腸癌、膀胱癌或非小細胞肺癌。在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕選自鱗狀細胞癌、唾腺癌、卵巢癌或胰腺癌之一或多種疾患的嚴重性之一種方法。
在特定實施例中，本發明提供用於治療或減輕第I型神經纖維瘤病(NF1)、第II型神經纖維瘤病(NF2)、許旺(Schwann)細胞贅生物(如MPNST者)或許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)的嚴重性之一種方法。
(b) TEC家族
在此稱作“TEC激酶”之非受體酪胺酸激酶的TEC家族，係經由抗原-受體諸如TCR、BCR及Fc受體而在訊息傳遞中扮演一核心角色(Miller A等人於期刊“Current Opinion in Immunology”第14期第331-340頁(2002年)乙文所回顧評論)。TEC激酶係T細胞活化作用所必需。該家族的三個成員Itk、Rlk及，係在T細胞中的抗原受體接合作用下游被活化及傳送訊息至下游效應器，包括PLC-γ。在小鼠中合併刪除Itk與Rlk，導致充分地抑制包括增生作用、細胞介素製造作用及對於細胞內寄生蟲(弓蟲(Toxoplasma gondii))的免疫反應之TCR反應(Schaeffer等人於期刊“Science”第284期第638-641頁(1999年)乙文)。在ITK/RLK缺陷型T細胞中達成TCR接合之後的細胞內傳訊作用；而三磷酸肌醇製造作用、鈣移動作用及MAP激酶活化作用皆降低。TEC激酶亦為B細胞發育與活化作用所必需。
TEC激酶包括主要在造血細胞中表現之5個家族成員：TEC、BTK、ITK(亦稱作TSK與EMT)、RLK(亦稱作TXK)及BMX(亦稱作ETK)。已在黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)、斑馬魚(斑馬丹尼魚(Danio reri))、鰩魚(晶吻鰩(Raja eglanteria))及海膽(細刺黑膽(Anthocidaris crassispina))中發現其他相關的TEC激酶。
所提供的化合物係一或多種TEC激酶之抑制劑，及因此適用於治療與一或多種TEC激酶的活性相關聯之一或多種疾患。因此，在特定實施例中，本發明提供用於治療一種TEC媒介型疾患之一種方法，其步驟包括對於需要的一病患投予本發明的一化合物或其藥學上可接受的組成物。
如用於此之“TEC媒介型病況”一詞，係指其中已知TEC激酶扮演一角色之任一疾病或其他有害病況。該等病況包括該等在此所述及述於Melcher,M等人於“醫學化學中之抗炎與抗過敏劑(Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry)”第6冊第1號第61-69頁之“TEC家族激酶在發炎過程之角色(The Role of TEC Family Kinases in Inflammatory Processes)”乙文(2007年2月)中者。因此，本發明的另一實施例係有關於治療或減輕其中已知TEC激酶扮演一角色之一或多種疾病的嚴重性。更詳細地，本發明係有關於治療或減輕選自自體免疫、炎性、增生性及過度增生性疾病及免疫媒介型疾病包括移植器官或組織之排斥與後天性免疫不全症候群(AIDS)(亦稱作HIV)之一疾病或病況的嚴重性之一種方法，其中該方法包括對於需要的一病患投予本發明的一組成物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括呼吸道疾病及包括但不限於可逆性阻塞性氣道疾病，包括氣喘諸如支氣管性、過敏性、內因性、外因性及粉塵性氣喘，尤其慢性或痼疾性氣喘(如後期氣喘氣道過度反應)與支氣管炎。在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，包括特徵在於鼻黏膜發炎之該等病況，包括急性鼻炎、過敏、萎縮性鼻炎及慢性鼻炎包括乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎與藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括浮膜性、纖維素性及偽膜性鼻炎；及腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉熱)與血管舒縮性鼻炎；類肉瘤病；農夫肺與相關疾病；纖維性肺；及自發性間質肺炎。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括骨骼與關節的疾病，及包括但不限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括關節黏連性脊椎炎、乾癬性關節炎與萊特氏(Reiter)症)、貝塞特氏(Behcet)症、休格倫氏(Sjogren)症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌及骨轉移。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括皮膚的疾病與疾患，及包括但不限於牛皮癬、全身性硬化症、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎及其他濕疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔蘚、天疱瘡、梅毒天疱瘡、表皮分解性水皰症、蕁麻疹、血管水腫、血管炎、紅斑、表皮性嗜伊紅白血球過多症、葡萄膜炎、禿髮症、斑禿及春季型結膜炎。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括胃腸道的疾病與疾患，包括但不限於粥狀下痢、直腸炎、嗜伊紅白血球性胃腸炎、肥大細胞增生症、胰臟炎、克隆氏(Crohn)症、潰瘍性大腸炎、具有遠離腸道的效應如偏頭痛、鼻炎及濕疹之食物相關型過敏。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括其他組織與全身性疾病的該等疾病與疾患，及包括但不限於多發性硬化症、動脈粥狀硬化、紅斑性狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎、重症肌無力、糖尿病、腎病症候群、嗜伊紅性筋膜炎、IgE過高症候群、麻風瘤性麻風、西澤里(Sezary)症候群與自發型血小板減少性紫瘢、動脈血管手術後之血管再狹窄化、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤及前列腺癌)及動脈粥狀硬化。在特定實施例中，該糖尿病為第I型糖尿病。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括異體移植物的排斥作用，及包括但不限於在例如腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚及角膜移植後之對於異體移植物的急性與慢性排斥作用；及移植物對抗宿主的慢性疾病。
在一些實施例中，本發明係有關於用於治療或減輕與上述TEC激酶相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該方法包括對於需要的一病患投予如本發明的一化合物或組成物。
(c)布魯頓氏(Bruton)酪胺酸激酶(BTK)
TEC激酶的一成員即布魯頓氏(Bruton)酪胺酸激酶(“BTK”)，係在T淋巴球與自然殺手細胞以外的所有造血細胞類型中表現之一種關鍵性訊息傳遞酵素。在將細胞表面的B細胞受體(BCR)刺激作用與下游細胞內反應連結之B細胞訊息傳遞路徑中，BTK扮演一重要角色。
BTK係B細胞發育、活化作用、訊息傳遞及存活之一種關鍵調節劑(Kurosaki於2000年期刊“Curr Op Imm”第276-281頁乙文；Schaeffer與Schwartzberg於2000年期刊“Curr Op Imm”第282-288頁乙文)。此外，BTK在其他數種造血細胞訊息傳遞路徑中扮演一角色，如巨噬細胞中之類鐸受體(TLR)與細胞介素受體媒介型TNF-α製造作用、肥大細胞中之IgE受體(Fc_epsilon_RI)訊息傳遞作用、B譜系淋巴細胞中的Fas/APO-1細胞凋亡性訊息傳遞之抑制作用及膠原蛋白所激發的血小板聚集作用。如見C. A. Jeffries等人(2003年)於期刊“Journal of Biological Chemistry”第278期第26258-26264頁乙文；N. J. Horwood等人(2003年)於期刊“The Journal of Experimental Medicine”第197期第1603-1611頁乙文；Iwaki等人(2005年)於期刊“Journal of Biological Chemistry”第280(48)期第40261-40270頁乙文；Vassilev等人(1999年)於期刊“Journal of Biological Chemistry”第274(3)期第1646-1656頁乙文及Quek等人(1998年)於期刊“Current Biology”第(20)期第1137-1140頁乙文。
BTK突變之病患可充分阻斷B細胞的發育，造成成熟的B淋巴球與漿細胞幾乎完全不存在，而嚴重地降低Ig水平及充分抑制用以回憶抗原的體液反應(Vihinen等人於期刊“Frontiers in Bioscience”第5期第d917-928頁乙文中所回顧評論)。具BTK缺陷的小鼠之周邊B細胞數目減少及IgM與IgG3的血清水平大幅降低。在小鼠中刪除BTK係對於抗IgM所引發的B細胞增生作用具有深遠的效應，及抑制對於第II型非胸腺依存性抗原的免疫反應(Ellmeier等人(2000年)於期刊“J Exp Med”第192期第1611-1623頁乙文)。BTK亦經由高親和力IgE受體(Fc_epsilon_RI)，而在肥大細胞活化作用中扮演一關鍵角色。具BTK缺陷的鼠類肥大細胞在Fc_epsilon_RI交聯作用之後，其去顆粒作用降低及促炎性細胞介素製造作用降低(Kawakami等人於期刊“Journal of Leukocyte Biology”第65期第286-290頁乙文)。
BTK係涉及糖尿病。非肥胖型糖尿病小鼠中的BTK缺陷顯著地保護對抗糖尿病及增進B細胞相關耐受性，如無法產生胰島素的自體抗體所示(Kendall等人(2009年)於期刊“J. Immunol.”第183期第6403-6412頁乙文)。BTK的調控作用及B細胞相關耐受性之增進可因此用於治療糖尿病，尤其T細胞媒介型自體免疫糖尿病，如第I型糖尿病。
BTK亦涉及各種癌症。例如，相較於正常的胰臟細胞，在胰腺癌細胞中之BTK係向上調節，及在慢性胰臟炎細胞中之BTK亦向上調節，其有時為胰腺癌的前兆(Crnogorac-Jurcevic等人(2005年)於期刊“Gastroenterology”第129期第1454-1463頁乙文)。歸因於BTK在調節B細胞發育、活化、訊息傳遞及存活方面所扮演的關鍵角色，BTK涉及與B細胞相關的眾多癌症。
所提供的化合物係BTK的抑制劑，及因此適用於治療與BTK的活性相關聯之一或多種疾患。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療BTK媒介型疾患之一種方法，其步驟包括對於需要的一病患投予本發明的一化合物或其藥學上可接受的組成物。
如用於此之“BTK媒介型”疾患或病況一詞，係指其中已知BTK或其一突變體扮演一角色之任一疾病或其他有害病況。因此，本發明的另一實施例係有關於治療或減輕其中已知BTK或其一突變體扮演一角色之一或多種疾病的嚴重性。更詳細地，本發明係有關於治療或減輕選自增生性疾患或自體免疫疾患之一疾病或病況的嚴重性之一種方法，其中該方法係包括對於需要的一病患投予如本發明的一化合物或組成物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法。在一些實施例中，該疾病或病況係一種自體免疫疾病，如炎性腸疾、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、自發型血小板減少性紫瘢(ITP)、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、史迪爾氏(Still)症、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎、歐德氏(Ord)甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏(Graves)症、自體免疫甲狀腺炎、休格倫氏(Sjogren)症候群、多發性硬化症、全身性硬化症、萊姆性神經型疏螺旋體症、格巴二氏(Guillain-Barre)症候群、急性瀰散性腦脊髓炎、愛迪生氏(Addison)症、僵直性肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎炎、惡性貧血、粥狀下痢、古巴士德氏(Goodpasture)症候群、自發型血小板減少性紫瘢、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁鬱積性肝硬化、萊特氏(Reiter)症候群、高安氏(Takayasu)動脈炎、暫時性動脈炎、溫性自體免疫溶血性貧血、華格納氏(Wegener)肉芽腫、牛皮癬、全身性毛髮全禿症、貝塞特氏(Behcet)症、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球病變、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、大水疱性類天疱瘡、神經性肌強直、硬皮症或外陰疼痛。在一些實施例中，該疾病或病況係一種過度增生性疾病或免疫媒介型疾病，包括移植器官或組織之排斥作用與後天性免疫不全症候群(AIDS及亦稱作HIV)。在特定實施例中，該糖尿病為第I型糖尿病。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係選自異種免疫病況或疾病，其包括但不限於移植物對抗宿主之疾病、移植作用、輸血、過敏性中毒、過敏(如對於植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒素、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、第I型過敏症、過敏結膜炎、過敏鼻炎及異位性皮膚炎。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係選自炎性疾病，如氣喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥作用、大腸炎、結膜炎、克隆氏(Crohn)症、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、心子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒氏(Henoch-Schonlein)紫瘢、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺疾病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性大腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係選自癌症。在一實施例中，該癌症係一種B細胞增生性疾患，如瀰散性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特(Waldenstrom)巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱作漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、漿細胞瘤、淋巴結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大型B細胞淋巴瘤、血管內大型B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、伯奇氏(Burkitt)淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫。在一些實施例中，該癌症為乳癌、前列腺癌或肥大細胞的癌症(如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增生症)。在一實施例中，該癌症係骨癌。在另一個實施例中，該癌症係來自其他原發性來源及轉移至骨骼。在特定實施例中，該癌症係大腸直腸癌或胰腺癌。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病或病況的嚴重性之一種方法，其包括骨骼與關節疾病及包括但不限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括關節黏連性脊椎炎、乾癬性關節炎與萊特氏(Reiter)症)、貝塞特氏(Behcet)症、休格倫氏(Sjogren)症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌及骨轉移。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係選自血栓栓塞疾患，如心肌梗塞、心絞痛、在動脈血管手術後之再栓塞、在動脈血管手術後之血管再狹窄化、在主動脈冠狀動脈繞道手術後之再栓塞、在主動脈冠狀動脈繞道手術後之血管再狹窄化、中風、暫時性腦缺血、周邊動脈栓塞性疾患、肺栓塞或深層靜脈血栓症。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其包括感染性與非感染性發炎事件及自體免疫與其他炎性疾病。該等自體免疫與炎性疾病、疾患及症候群係包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏(Crohn)症、激躁性腸道症候群、潰瘍性大腸炎、休格倫氏(Sjogren)症、組織移植物之排斥作用、超急性移植器官之排斥、氣喘、過敏鼻炎、慢性梗阻性肺病(COPD)、自體免疫多腺症(亦稱作自體免疫多腺症候群)、自體免疫禿髮症、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮症、血管炎、自體免疫性溶血與血小板減少狀態、古巴士德氏(Goodpasture)症候群、動脈粥樣硬化、愛迪生氏(Addison)症、帕金森氏(Parkinson)症、阿滋海默氏(Alzheimer)症、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性自發型血小板減少性紫瘢、瓦爾登斯特(Waldenstrom)巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節疾病、白斑症、自體免疫腦垂腺機能衰退症、格巴二氏(Guillain-Barre)症候群、貝塞特氏(Behcet)症、硬皮症、蕈樣真菌病、急性炎性反應(諸如急性呼吸性窘迫症候群與腦缺血/再灌流傷害)及葛瑞夫茲氏(Graves)症。在特定實施例中，該糖尿病為第I型糖尿病。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與BTK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、B細胞慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、毛樣細胞白血病、非霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨癌、骨轉移、骨質疏鬆症、糖尿病(如第I型糖尿病)、激躁性腸道症候群、克隆氏(Crohn)症、狼瘡及腎臟移植。
(d) ITK
介白素-2可誘導型T細胞激酶(“ITK”)係表現在T細胞、肥大細胞及自然殺手細胞中。在T細胞中，其係在T細胞受體(TCR)刺激之際被活化；及在肥大細胞中，係在高親和力IgE受體活化之際被活化。在T細胞中之受體刺激作用之後，一種Src酪胺酸激酶家族成員即Lck，磷酸化ITK之激酶域活化環中的Y511(S. D. Heyeck等人於1997年期刊“J. Biol. Chem.”第272期第25401-25408頁乙文)。PLC-γ的磷酸化作用與活化作用需要活化型ITK與Zap-70(S. C. Bunnell等人於2000年期刊“J. Biol. Chem.”第275期第2219-2230頁乙文)。PLC-γ催化肌醇1,4,5-三磷酸鹽與二醯基甘油的形成作用，其等分別導致鈣移動作用與PKC活化作用。該等事件活化多種下游路徑及最終導致去顆粒作用(肥大細胞)與細胞介素基因的表現(T細胞)(Y. Kawakami等人於1999年期刊“J. Leukocyte Biol.”第65期第286-290頁乙文)。
已在ITK剔除小鼠中確認ITK在T細胞活化作用中所扮演的角色。來自ITK剔除小鼠的CD4+T細胞，在混合型淋巴球反應或在ConA或抗CD3刺激作用之際之增生性反應縮減。(X. C. Liao與D. R. Littman於1995年期刊“Immunity”第3期第757-769頁乙文)。同樣地，來自ITK剔除小鼠的T細胞在TCR刺激作用之際產生很少的IL-2，而導致該等細胞的增生作用降低。在另一研究中，ITK缺陷型CD4+T細胞在TCR刺激作用之際所產生之包括IL-4、IL-5及IL-13的細胞介素水平減少，即使在誘導條件之促誘發作用後亦然(D. J. Fowell於1999年期刊“Immunity”第11期第399-409頁乙文)。
亦在該等基因剔除小鼠的T細胞中確認ITK在PLC-γ活化作用中與在鈣移動作用中所扮演的角色，其已嚴重地損及IP3之產生及在TCR刺激作用之際並無細胞外的鈣流入(K. Liu等人於1998年期刊“J. Exp. Med”第187期第1721-1727頁乙文)。該等研究證實ITK在T細胞與肥大細胞的活化作用中扮演一關鍵角色。因此在藉由該等細胞的適當活化作用所媒介之疾病中，ITK的抑制劑將具有治療效益。
已非常確定T細胞在調節免疫反應方面扮演一重要角色(Powrie與Coffman於1993年期刊“Immunology Today”第14期第270-274頁乙文)。誠然，T細胞的活化作用通常為免疫疾患中的起始事件。在TCR的活化作用之後，則有T細胞活化作用所需的鈣之流入。在活化之際，T細胞產生細胞介素，包括IL-2、4、5、9、10及13，而導致T細胞增生作用、分化作用及效應器功能。以IL-2的抑制劑所進行之臨床研究顯示，干擾T細胞活化作用與增生作用有效地抑制活體內的免疫反應(Waldmann於1993年期刊“Immunology Today”第14期第264-270頁乙文)。因此，抑制T淋巴球活化作用與後續的細胞介素製造作用之藥劑，係在治療上適於在需要該免疫抑制作用的一病患中選擇性地抑制免疫反應。
肥大細胞藉由釋出促炎性介質與細胞介素，而在氣喘與過敏疾患中扮演一關鍵角色。Fc.epsilon.RI、IgE的高親和力受體之抗原媒介型聚集作用，造成肥大細胞的活化作用(D. B. Corry等人於1999年期刊“Nature”第402期第B18-23頁乙文)。其觸發一系列的訊息傳遞事件，而造成包括組織胺、蛋白酶、白三烯及細胞介素之介質的釋出(J. R. Gordon等人於1990年期刊“Immunology Today”第11期第458-464頁乙文)。該等介質引發血管滲透性增加、黏液製造作用、支氣管收縮、組織降解與發炎，因此在氣喘與過敏疾患的病原學與症狀中扮演關鍵角色。
已發表之使用ITK剔除小鼠的數據表明，在ITK功能不存在下，所產生的記憶型T細胞數目增加(A. T. Miller等人於2002年期刊“The Journal of Immunology”第168期第2163-2172頁乙文)。增進接種方法之一策略係增加所產生的記憶型T細胞數目(S. M. Kaech等人於期刊“Nature Reviews Immunology”第2期第251-262頁乙文)。此外，在小鼠中刪除ITK，造成細胞介素IL-2、IL-4、IL-5、IL-10及IFN-y之T細胞受體(TCR)誘導性增生作用與分泌作用降低(Schaeffer等人於期刊“Science”第284期第638-641頁(1999年)乙文；Fowell等人(1999年)於期刊“Immunity”第11期第399-409頁乙文；Schaeffer等人(2001年)於期刊“Nature Immunology”第2(12)期第1183-1188頁乙文)。在ITK-/-小鼠中，過敏性氣喘的免疫症狀減弱。當回應過敏原OVA的挑戰時，ITK-/-小鼠中之肺發炎、嗜伊紅白血球浸潤及黏液製造作用急劇地減少(Mueller等人(2003年)於期刊“Journal of Immunology”第170期第5056-5063頁乙文)。ITK亦涉及異位性皮膚炎。曾報導相較於對照組或患有輕微異位性皮膚炎的病患而言，該基因更高度表現在來自患有中等及/或嚴重異位性皮膚炎的病患之周邊血液T細胞中(Matsumoto等人(2002年)於期刊“International Archives of Allergy and Immunology”第129期第327-340頁乙文)。
當回應TCR接合作用時，來自RLK-/-小鼠的脾細胞所分泌的IL-2，係野生型動物所產生的一半(Schaeffer等人(1999年)於期刊“Science”第284期第638-641頁乙文)，而在小鼠中合併刪除Itk與Rlk則導致充分抑制TCR-誘導性反應，包括細胞介素IL-2、IL-4、IL-5及IFN-y的增生作用與製造作用(Schaeffer等人(2001年)於期刊“Nature Immunology”第2(12)期第1183-1188頁乙文；Schaeffer等人(1999年)於期刊“Science”第284期第638-641頁乙文)。在ITK/RLK缺陷型T細胞中達成TCR接合之後的細胞內傳訊作用；三磷酸肌醇製造作用、鈣移動作用、MAP激酶活化作用及轉錄因子NFAT與AP-1的活化作用皆降低(Schaeffer等人(1999年)於期刊“Science”第284期第638-641頁乙文；Schaeffer等人(2001年)於期刊“Nature Immunology”第2(12)期第1183-1188頁乙文)。
所提供的化合物係ITK的抑制劑，及因此適用於治療與ITK的活性相關聯之一或多種疾患。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療ITK媒介型疾患之一種方法，其步驟包括對於需要的一病患投予本發明的一化合物或其藥學上可接受的組成物。
如用於此之“ITK媒介型”疾患或病況一詞，係指其中已知ITK或其一突變體扮演一角色之任一疾病或其他有害病況。因此，本發明的另一實施例係有關於治療或減輕其中已知ITK或其一突變體扮演一角色之一或多種疾病的嚴重性。更詳細地，本發明係有關於治療或減輕選自肥大細胞媒介型病況、嗜鹼性白血球媒介型疾患、免疫或過敏疾患之一疾病或病況的嚴重性之一種方法，其中該方法係包括對於需要的一病患投予如本發明的一化合物或組成物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療或減輕與ITK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係一種免疫疾患，包括炎性疾病、自體免疫疾病、器官與骨髓移植之排斥作用及其他與T細胞媒介型免疫反應或肥大細胞媒介型免疫反應相關聯之疾患。
在特定實施例中，本發明提供用於治療或減輕與ITK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係急性或慢性發炎、過敏症、接觸性皮膚炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性硬化症、糖尿病(如第1型糖尿病)、炎性腸疾、格巴二氏(Guillain-Barre)症候群、克隆氏(Crohn)症、潰瘍性大腸炎、癌症、移植物對抗宿主之疾病(及其他形式之器官或骨髓移植的排斥作用)或紅斑性狼瘡。
在特定實施例中，本發明提供用於治療或減輕與ITK相關聯之一或多種疾病與病況的嚴重性之一種方法，其中該疾病或病況係一種肥大細胞所驅動的病況、嗜鹼性白血球媒介型疾患、可逆型氣道阻塞性疾病、氣喘、鼻炎、慢性梗阻性肺病(COPD)、周邊T細胞淋巴瘤或HIV[亦稱作後天性免疫不全症候群(AIDS)]。該等病況包括該等述於Readinger等人(2008年)於期刊“PNAS”第105期第6684-6689頁乙文中者。
(e)JAK家族
詹納斯(Janus)激酶(JAK)係由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2所組成之一個酪胺酸激酶家族。JAK在細胞介素訊息傳遞作用中扮演一關鍵角色。JAK激酶家族的下游受質包括訊息轉導與轉錄活化(STAT)蛋白質。JAK/STAT訊息傳遞作用係涉及媒介眾多的異常免疫反應，諸如過敏、氣喘、自體免疫疾病諸如移植物之排斥作用、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化症與多發性硬化症，以及涉及實體性與血液性惡性腫瘤諸如白血病與淋巴瘤。在JAK/STAT路徑之藥學介入曾被回顧評論[Frank於期刊“Mol. Med.”第5期第432-456頁(1999年)乙文及Seidel等人於期刊“Oncogene”第19期第2645-2656頁(2000年)乙文]。
JAK1、JAK2及TYK2之表現分布甚廣，而JAK3主要在造血細胞中表現。JAK3僅與共同的細胞介素受體γ鏈(yc)結合，及藉由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15活化。
事實上已顯示IL-4與IL-9所誘導的鼠類肥大細胞之增生與存活，係依JAK3-與yc-訊息傳遞作用而定[Suzuki等人於期刊“Blood”第96期第2172-2180頁(2000年)乙文]。
敏化肥大細胞的高親和力免疫球蛋白(Ig)E受體之交聯作用，導致促炎性介質包括數種血管活性細胞介素之釋出，造成急性過敏或即發性(第I型)過敏反應[Gordon等人於期刊“Nature”第346期第274-276頁(1990年)乙文與Galli於期刊“N. Engl. J. Med.”第328期第257-265頁(1993年)乙文]。已確定JAK3在試管內與活體內的IgE受體媒介型肥大細胞反應中所扮演的關鍵角色[Malaviya等人於期刊“Biochem. Biophys. Res. Commun.”第257期第807-813頁(1999年)乙文]。此外，亦已報導經由JAK3抑制作用而預防肥大細胞活化作用所媒介的第I型過敏反應，包括過敏性中毒[Malaviya等人於期刊“J. Biol. Chem.”第274期第27028-27038頁(1999年)乙文]。藉由JAK3抑制劑標定肥大細胞，可調控試管內的肥大細胞去顆粒作用，及在活體內預防IgE受體/抗原媒介型過敏性反應。
最近的研究述及成功地標定JAK3，以供抑制免疫及接受異體移植物。該研究表明在投予JAK3抑制劑時，在威斯達弗斯(Wistar Furth)接受者中的水牛心臟異體移植物之存活具有劑量依存性，顯示在移植物對抗宿主之疾病中調節有害的免疫反應之可能性[Kirken於期刊“Transp;. Proc.”第33期第3268-3270頁(2001年)乙文]。
已暗示IL-4媒介型STAT-磷酸化作用係早期與晚期類風濕性關節炎(RA)所涉及之機制。該疾病的特徵係在於RA滑膜與滑液中之促炎性細胞介素的向上調節作用。已證實IL-4/STAT路徑之IL-4媒介型活化作用係經由詹納斯(Janus)激酶(JAK1與3)所媒介，及IL-4相關型JAK激酶係在RA滑膜中表現[Muller-Ladner等人於期刊“J. Immunol.”第164期第3894-3901頁(2000年)乙文]。
家族性肌萎縮性側索硬化症(FALS)係影響約10%的ALS病患之一種致命性神經退化性疾患。當以JAK3特異性抑制劑治療時，FALS小鼠的存活率增加。其確認JAK3在FALS中扮演一角色[Trieu等人於期刊“Biochem. Biophys. Res. Commun.”第267期第22-25頁(2000年)乙文]。
訊息轉導與轉錄活化(STAT)蛋白質係藉由JAK家族激酶等活化。最近的研究結果表明藉由以特異性抑制劑標定JAK家族激酶而介入JAK/STAT訊息傳遞路徑之可能性，及其可用於治療白血病[Sudbeck等人於期刊“Clin. Cancer Res.”第5期第1569-1582頁(1999年)乙文]。顯示JAK3特異性化合物抑制表現JAK3的細胞株DAUDI、RAMOS、LC1;19、NALM-6、MOLT-3及HL-60之群落生長。JAK3與TYK2的抑制作用廢除STAT3的酪胺酸磷酸化作用，及抑制蕈樣真菌病即一種表皮性T細胞淋巴瘤形式之細胞生長。
JAK3亦涉及糖尿病。JAK3抑制劑展現強力的免疫調控活性，及在自體免疫第1型糖尿病的NOD小鼠模式中延遲糖尿病的初發(Cetkovic-Cvrlje等人於期刊“Clin. Immunol.”第106期第213-225頁(2003年)乙文)。
如另一實施例，本發明提供在一病患中用於治療或減輕JAK3媒介型疾病或病況的嚴重性之一種方法，其步驟包括對於該病患投予如本發明之一組成物。
如用於此之“JAK3媒介型疾病”一詞，係指其中已知JAK3激酶扮演一角色之任一疾病或其他有害病況。因此，本發明的另一實施例係有關於治療或減輕其中已知JAK3扮演一角色之一或多種疾病的嚴重性。更詳細地，本發明係有關於治療或減輕選自下列之一疾病或病況的嚴重性之一種方法：免疫反應諸如過敏或第I型過敏反應、氣喘；自體免疫疾病諸如移植之排斥作用、移植物對抗宿主之疾病、類風濕性關節炎、糖尿病(如第I型糖尿病)、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症；神經退化性疾患諸如家族性肌萎縮性側索硬化症(FALS)；以及涉及實體性與血液性惡性腫瘤諸如白血病與淋巴瘤，其中該方法包括對於需要的一病患投予如本發明之一組成物。
依據本發明之方法，該化合物與組成物可使用有效用於治療或減輕的癌症、自體免疫疾患、神經退化性或神經性疾患、精神分裂症、骨骼相關疾患、肝臟疾病或一種心臟疾患的嚴重性之任一量與任一投藥途徑投予。所需的確切量將依個體而異，及依個體物種、年齡及整體狀況、感染的嚴重性、特定藥劑、其投藥模式等而定。本發明的化合物較佳配製成單位劑型，以方便投藥與劑量均一。如用於此“單位劑型”一詞，係指適用於待治療的病患之實際上離散的藥劑單位。然而，將瞭解，本發明的化合物與組成物之每日總用量，在見解正確的醫學判斷之範圍內將由主治醫師決定。用於任一特定病患或生物體之特定的有效劑量水平，將依多項因子而定，包括所治療的疾患及該疾患的嚴重性；所用的特定化合物之活性；所用的特定組成物；病患的年齡、體重、整體健康狀態、性別及飲食；所用的特定化合物之投藥時間、投藥途徑與排出速率；治療期間；與所用的特定化合物組合使用或疊合之藥物；及醫學技藝中眾所周知之同類因子。如用於此之“病患”一詞，係指一動物，較佳地為一種哺乳類動物及最佳為一人類。
依所治療的感染之嚴重性而定，本發明之藥學上可接受的組成物能以口服、直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏劑或滴劑形式)、頰、口或鼻用噴劑形式等之方式投藥至人類及其他動物。在特定實施例中，本發明的化合物可以口服或非經腸方式投予每日約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤及較佳自約1毫克/公斤至約25毫克/公斤個體體重之劑量水平，一天投藥一或多次，以得到所欲的治療效應。
供口服投藥用的液態劑型，係包括但不限於藥學上可接受的乳劑、微乳劑、液劑、懸液劑、糖漿劑及酏劑。除了活性化合物之外，液態劑型可含有技藝中所常用的惰性稀釋劑，諸如例如水或其他溶劑、助溶劑與乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲基醇、去水山梨醇的聚乙二醇類與脂肪酸酯類及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，該口服組成物亦可包括佐劑諸如潤濕劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可依據已知技藝，使用適宜的分散或潤濕劑及懸浮劑，而配製可注射式製劑，例如無菌的可注射式含水或含油懸浮液。無菌的可注射式製劑亦可為位於一種非經腸方面可接受的無毒性稀釋劑或溶劑中之一種無菌的可注射式溶液、懸浮液或乳化液，例如位於1,3-丁二醇中之一溶液。在可接受的載劑與溶劑之中，可使用水、林格氏(Ringer)液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，習慣使用無菌的不揮發油作為溶劑或懸浮基質。就該目的而言，可使用任何溫和的不揮發油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，在製備可注射物時，使用脂肪酸諸如油酸。
例如可藉由過濾通過一種留置細菌型過濾器，或藉由在使用前在可溶解或分散於無菌的水或其他無菌的可注射式基質中之無菌固態組成物形式中納入滅菌劑，而進行注射式配方之滅菌作用。
為延長本發明的一化合物之效應，減緩自皮下或肌內注射的化合物之吸收作用通常為適合需要的。其可藉由使用水溶性不佳的晶質或非晶質物質之液態懸浮液而達成。化合物的吸收速率則依溶解速率而定，及溶解速率進而可依晶體大小與晶形而定。任擇地，藉由將化合物溶解或懸浮於一種油載劑中，而延遲以非經腸方式投予的化合物形式之吸收作用。藉由在生物可降解性聚合物諸如聚乳酸交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微膠囊基質，而製造可注射式貯存器形式。依化合物相對於聚合物的比率及所用的特定聚合物之性質，可控制化合物的釋出速率。生物可降解性聚合物的其他實例包括聚(原酸酯)與聚(酐)。亦可藉由將化合物截留在與身體組織相容的脂質體或微乳液中，而製備可注射式貯存器配方。
供直腸或陰道投藥用的組成物較佳為栓劑，其可藉由將本發明的化合物與在環境溫度為固態但在體溫為液態及因此在直腸或陰道腔中熔化及釋出活性化合物之適宜的非刺激性賦形劑或載體諸如可可脂、聚乙二醇或一種栓劑蠟混合而製備。
供口服投藥用的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，該活性化合物係與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣混合，及/或與a)填料或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑諸如例如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉柏膠；c)保濕劑諸如甘油；d)崩散劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉，褐藻酸、特定的矽酸鹽類及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑諸如石蠟；f)吸收促進劑諸如四級銨化合物；g)潤濕劑諸如例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑諸如高嶺土與膨土；及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑之軟質與硬質填充式明膠膠囊中，亦可使用類似類型的固體組成物作為填料。可使用膜衣與殼諸如腸溶膜衣及藥學配製技藝中眾所周知的其他膜衣，製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型。其等可選擇性地含有乳濁劑，及亦可為選擇性地以延遲方式僅在或優先在腸道的一特定部分釋出有效成分之一組成物。可使用的嵌埋型組成物之實例包括聚合性物質與蠟。在使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑之軟質與硬質填充式明膠膠囊中，亦可使用類似類型的固體組成物作為填料。
活性化合物亦可為具有上述一或多種賦形劑之微膠囊化形式。可使用膜衣與殼諸如腸溶膜衣、控制釋出型膜衣及藥學配製技藝中眾所周知之其他膜衣，製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉摻合。如一般慣例，該等劑型亦可包含惰性稀釋劑以外的附加物質，如製錠用潤滑劑及其他製錠助劑諸如硬脂酸鎂與微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其等可選擇性地含有乳濁劑，及亦可為選擇性地以延遲方式僅在或優先在腸道的一特定部分釋出有效成分之一組成物。可使用的嵌埋型組成物之實例包括聚合性物質與蠟。
本發明的一化合物之供局部或透皮投藥用的劑型，係包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、液劑、噴劑、吸入劑或貼片。有效成分係在無菌條件下與一種藥學上可接受的載體及任何所需的防腐劑或可能需要的緩衝液摻合。預計眼用配方、耳用滴劑及眼用滴劑亦在本發明的範圍內。另外，本發明預計透皮貼片之用途，其具有提供以受控方式輸送一化合物至身體之附加優點。可藉由將化合物溶解或分散於適當的基質中，而製備該等劑型。亦可使用吸收增進劑，以增加化合物透過皮膚之通量。可藉由提供一種速率控制式膜或藉由將化合物分散在一種聚合物基質或凝膠劑中，而控制該速率。
依據一實施例，本發明係有關於在一生物試樣中抑制蛋白質激酶活性之一種方法，其步驟包括以本發明的一化合物或包含該化合物之一組成物接觸該生物試樣。
如另一實施例，本發明係有關於在一生物試樣中抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體的活性之一種方法，其步驟包括以本發明的一化合物或包含該化合物之一組成物接觸該生物試樣。在特定實施例中，本發明係有關於在一生物試樣中以不可逆方式抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體的活性之一種方法，其步驟包括以本發明的一化合物或包含該化合物之一組成物接觸該生物試樣。
如用於此之“生物試樣”一詞，係包括但不限於細胞培養或其萃取物；自一種哺乳類動物或其萃取物所得之生檢物質；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其萃取物。
對於生物試樣中之蛋白質激酶或選自ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3或其一突變體之一種蛋白質激酶的活性之抑制作用，係適於嫻熟技藝者所知的多種目的。該等目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物試樣儲存及生物分析。
本發明的另一實施例係有關於在一病患中抑制蛋白質激酶活性之一種方法，其步驟包括對於該病患投予本發明的一化合物或包含該化合物之一組成物。
如另一實施例，本發明係有關於在一病患中抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中之一或多者或其一突變體的活性之一種方法，其步驟包括對於該病患投予本發明的一化合物或包含該化合物之一組成物。依據特定實施例，本發明係有關於在一病患中以不可逆方式抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中之一或多者或其一突變體的活性之一種方法，其步驟包括對於該病患投予本發明的一化合物或包含該化合物之一組成物。在其他實施例中，本發明提供在需要的一病患中用於治療由ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶及/或JAK3中之一或多者或其一突變體所媒介的疾患之一種方法，其步驟包括對於該病患投予如本發明的一化合物或其藥學上可接受的組成物。該等疾患係詳述於此。
依待治療的特定病況或疾病而定，一般所投予用於治療該病況之附加治療劑，亦可存在於本發明的組成物中。如用於此之一般所投予用於治療一特定疾病或病況之附加治療劑，係已知“適於所治療的疾病或病況”者。
例如，本發明的化合物或其藥學上可接受的一組成物，係與用於治療增生性疾病與癌症之化學治療劑組合投藥。已知的化學治療劑之實例包括但不限於阿德力黴素(Adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓樸替康(topotecan)、紫杉醇、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(如太平洋紫杉醇)、長春花生物鹼(如長春鹼)、蒽環素(如艾黴素(doxorubicin))、表鬼臼毒素(如鬼臼乙叉苷)、順鉑(cisplatin)、mTOR抑制劑(如雷帕黴素(rapamycin))、滅殺除癌(methotrexate)、放線菌素D、尾海兔素(dolastatin) 10、秋水仙素、吐根鹼、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯氨啶(metoprine)、環孢靈(cyclosporine)、唐黴素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、兩性黴素(amphotericin)、烷化劑(如氯芥苯丁酸)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑(cisplatin)、咪唑尼達(metronidazole)及基利克(GleevecTM)等。在其他實施例中，本發明的一化合物係與一種生物作用劑諸如癌思停(Avastin)或維克替比(VECTIBIX)組合投藥。
在特定實施例中，本發明的化合物或其藥學上可接受的一組成物係與選自下列任一或多種的抗增生性藥劑或化學治療劑組合投藥：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維生素A酸(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、阿那羅唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酸酶、阿扎胞苷(azacitidine)、活毒卡介苗、貝伐珠單抗(bevacizumab)、氟尿嘧啶、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替左米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、喜樹鹼、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞來考昔(celecoxib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氯芥苯丁酸、克拉立濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放線菌素D、達依泊汀α(dalbepoetinα)、唐黴素(daunorubicin)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、歐洲紫杉醇、艾黴素(doxorubicin)(中性)、鹽酸艾黴素(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone)、表柔比星(epirubicin)、依泊汀α(epoetinα)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、鬼臼乙叉苷磷酸鹽、鬼臼乙叉苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin)、乙酸組胺瑞林(histrelin)、羥基尿素、伊莫單抗(ibritumomab)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、來羅唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸、乙酸柳菩林(leuprolide)、左美索(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol)、黴法蘭(melphalan)、巰基嘌呤、6-MP、美司鈉(mesna)、滅殺除癌(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞(pemetrexed)二鈉、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)鈉、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib)、滑石、泰莫辛芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、VM-26、睪內酯、硫鳥嘌囹、6-TG、塞替派(thiotepa)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲司珠單株抗體(trastuzumab)、維生素A酸(tretinoin)、ATR A、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱(vinorelbine)、唑來膦酸鹽(zoledronate)或唑來膦酸。
亦可與本發明的抑制劑組合使用之其他藥劑實例，包括但不限於：用於治療阿滋海默氏(Alzheimer)症之諸如鹽酸多奈哌齊(donepezil)()與利斯的明(Rivastigmine)()；用於治療帕金森氏(Parkinson)症之諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑諸如β干擾素(如與)、乙酸格拉替雷(glatiramer)()及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於治療氣喘之諸如沙丁胺醇(albuterol)與孟魯司特(montelukast)()；用於治療精神分裂症之藥劑諸如金普薩(zyprexa)、理思必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎藥劑諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫調控性與免疫抑制性藥劑諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸鹽嗎啉乙酯(mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；神經滋養因子諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利鲁唑(riluzole)及抗帕金森氏(Parkinson)症藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽類、鈣離子通道阻斷劑及抑素；用於治療肝臟疾病之藥劑諸如皮質類固醇、膽苯烯胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液疾患之藥劑諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；及用於治療免疫不全疾患之藥劑諸如γ球蛋白。
在特定實施例中，本發明的化合物或其藥學上可接受的一組成物係與一種單株抗體或一種siRNA治療劑組合投藥。
該等附加的藥劑可與含有本發明的化合物之組成物分開投藥，而作為多劑量療法之一部分。任擇地，該等藥劑可為單一劑型的一部分，而在單一的組成物中與本發明的一化合物混合在一起。若以作為多劑量療法的一部分投予，該二種活性劑可同時、循序或在彼此間隔的一期間內及一般彼此間隔5小時之內投藥。
如用於此之“組合”、“組合型”等詞與相關詞彙，係指如本發明的治療劑之同時或循序投藥作用。例如，本發明的一化合物可與在分開的單位劑型中或同在單一的單位劑型中之另一治療劑同時或循序投藥。因此，本發明提供單一的單位劑型，其包含所提供的一化合物、一種附加的治療劑及一種藥學上可接受的載體、佐劑或載劑。
本發明的一化合物與附加的治療劑二者(在包含如上述之一種附加的治療劑之該等組成物中)可與載體物質組合以製造一種單一劑型之量，將依所治療的宿主與特定的投藥模式而異。較佳地，所配製之本發明的組成物，應可使得所投予之本發明的一化合物之劑量介於0.01至100毫克/公斤體重/日之間。
在包含一種附加的治療劑之該等組成物中，該附加的治療劑與本發明的化合物可以協同方式作用。因此，在該等組成物中之附加治療劑的量，將低於僅使用該治療劑之單一療法中所需者。在該等組成物中，所投予之附加治療劑的劑量可介於0.01至1,000微克/公斤體重/日之間。
在本發明的組成物中所存在之附加治療劑的量，將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之一組成物中一般所投予的量。目前所揭露的組成物中之附加治療劑的量，較佳為包含該治療劑作為唯一治療活性劑之一組成物中一般所存在的量之約50%至100%。
在用於塗佈一種可植入式醫學裝置諸如假器官、人工瓣膜、人工血管、支架及導管之組成物中，亦可納入本發明的化合物或其藥學組成物。例如已使用血管支架，以克服血管再狹窄化(血管壁在損傷之後的再度狹窄化)。然而，使用支架或其他可植入式裝置之病患，具有形成血栓或活化血小板之風險。藉由以含有一種激酶抑制劑之一種藥學上可接受的組成物預先塗佈該裝置，可預防或減輕該等有害效應。經本發明的一化合物塗佈之可植入式裝置，係本發明的另一實施例。
5.探針化合物
就特定方面而言，本發明的一化合物可繫留至一種可檢測部分而形成一種探針化合物。就一方面而言，本發明的一探針化合物係包含如在此所述之一種具化學式I-a或I-b的不可逆蛋白質激酶抑制劑、一種可檢測部分及將抑制劑與可檢測部分連接之一個繫留部分。
在一些實施例中，本發明的該等探針化合物係包含所提供之一種具化學式I-a或I-b的化合物，其係藉由一個二價繫留部分-T-而繫留至一種可檢測部分Rt。該繫留部分可經由A環、B環或R1而與具化學式I-a或I-b的一化合物連接。具一般技藝者將瞭解當一個繫留部分與R1連接時，R1係示為R1’的一個二價彈頭基。在特定實施例中，所提供之一種探針化合物係選自化學式V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a、或VII-b中之任一者：
其中A環、B環、R1、m、p、Rx、Ry、Rv、W1及W2中之各者係如上述有關化學式I-a與I-b部份所界定及述於此處之類型與子類中，R1’係一個二價彈頭基，T係一個二價繫留部分；及Rt係一種可檢測部分。
在一些實施例中，Rt係選自一級標記或二級標記之一種可檢測部分。在特定實施例中，Rt係選自螢光標記(如螢光染料或螢光團)、質量標籤、化學發光基團、發色團、電子密集基團或能量轉移劑之一種可檢測部分。
如用於此之“可檢測部分”一詞係可與“標記”及“訊號子”等詞互換使用，及係有關於可被檢測的任一部分，如一級標記與二級標記。可使用在所研究的一系統中用於量化(按絕對值、約略值、相對值)可檢測部分之方法，而測量一種可檢測部分之存在。在一些實施例中，該等方法係具一般技藝者所熟知，及包括量化一訊號部分(如一種標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和性標記、光親和性標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物物質、奈米粒子、旋轉標記、螢光團、含金屬部分、放射性部分、量子點、新穎的官能基、與其他分子共價或非共價交互作用之基團、光鎖定部分、光化輻射可激發部分、配位體、可光異構化部分、生物素、生物素類似物(如生物素亞碸)、納入一個重原子之部分、化學上可裂解的基團、可光裂解的基團、氧化還原-活性劑、經同位素標記的部分、生物物理探針、磷光基團、化學發光基團、電子密集基團、磁性基團、插入基團、發色團、能量轉移劑、生物上的活性劑、可檢測標記及上述的任一組合物)之任一方法。
一級標記諸如放射性同位素(如氚、32磷、33磷、35硫、14碳、123碘、124碘、125碘或131碘)、包括但不限於穩定的同位素(如13碳、2氫、17氧、18氧、15氮、19氟及127碘)之質量標籤、正子發射型同位素(如11碳、18氟、13氮、124碘及15氧)及螢光標記，係產生毋需進一步改質即可檢測的訊號之訊號基團。用於分析可檢測部分之方法可包括但不限於螢光、正子發射斷層攝影術、SPECT醫學成像、化學發光、電子自旋共振、紫外線/可見光吸光光譜分析法、質譜法、核磁共振、磁共振，流動式細胞測量術、自動放射線攝影術、閃爍計數、磷光成像及電化學方法。
如用於此之“二級標記”一詞，係指需要一種第二中間物之存在方能產生可檢測的訊號之部分，諸如生物素與各種蛋白質抗原。就生物素而言，第二中間物可包括鏈黴卵白素-酵素複合體。就抗原標記而言，第二中間物可包括抗體-酵素複合體。一些螢光基團因為其等在非輻射性螢光共振能量轉移(FRET)過程中將能量轉移至另一基團而作用為二級標記，及該第二個基團產生所檢測的訊號。
如用於此之“螢光標記”、”螢光染料”及“螢光團”等詞，係指在一確定的激發波長吸收光能量及在不同波長發射光能量之部分。螢光標記的實例包括但不限於：亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)染料(亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)350、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)488、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)532、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)546、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)568、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)594、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)633、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)660及亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基羅丹明(rhodamine)6G、羧基-X-羅丹明(rhodamine)(ROX)、瀑布藍(Cascade Blue)、瀑布黃(Cascade Yellow)、香豆素染料343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯(Dansyl)、達帕昔(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、藻紅、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRD染料(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺(Lissamine)羅丹明(rhodamine) B、海濱藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green) 488、俄勒岡綠(Oregon Green) 500、俄勒岡綠(Oregon Green) 514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、苯甲菲、羅丹明(rhodamine) B、羅丹明(rhodamine) 6G、羅丹明(rhodamine)綠、羅丹明(rhodamine)紅、蘿多綠(Rhodol Green)、2’,4’,5’,7’-四-溴碸-螢光素、四甲基羅丹明(rhodamine)(TMR)、羧基四甲基羅丹明(rhodamine)(TAMRA)、德州紅(Texas Red)、德州紅(Texas Red)-X、5(6)-羧基螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-雙(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-二萘嵌苯雙(二甲醯亞胺)、HPTS、乙基伊紅(Eosin)、DY-490XL麥嘉史托克(MegaStokes)、DY-485XL麥嘉史托克(MegaStokes)、阿第倫達克(Adirondack)綠520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1、5-FAM、BCECF、二氯螢光素、羅丹明(rhodamine) 110、羅丹明(rhodamine) 123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor) 500、FITC、弗洛(Fluo)-3、弗洛(Fluo)-4、氟化祖母綠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、多樣綠(Diversa Green)-FP、龍綠(Dragon Green)、伊凡綠(EvaGreen)、碎波綠(Surf Green)EX、光譜綠(Spectrum Green)、神經示蹤(NeuroTrace)500525、NBD-X、有絲分裂追蹤劑(MitoTracker)綠FM、溶酶體追蹤劑(LysoTracker)綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(後活化作用)、WEGFP(後活化作用)、FlASH-CCXXCC、阿扎米綠(Azami Green)單體、阿扎米綠(Azami Green)、綠色螢光蛋白質(GFP)、EGFP(Campbell Tsien於2003年乙文)、EGFP(Patterson於2001年乙文)、凱德(Kaede)綠、7-苄基胺基-4-硝苄-2-氧雜-1,3-二唑、拜索(Bexl)、艾黴素(doxorubicin)、魯米歐(Lumio)綠及超光澤(SuperGlo)GFP。
如用於此之“質量標籤”一詞，係指可使用質譜法(MS)檢測技術憑藉其質量而獨特地被檢測出之任一部分。質量標籤的實例係包括電承釋出標籤諸如N-[3-[4’-[(對-甲氧基四氟苄基)氧]苯基]-3-甲基甘油醯基]異六氫菸鹼酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其等的衍生物。該等質量標籤的合成與功用係述於第4,650,750號、第4,709,016號、第5,360,8191號、第5,516,931號、第5,602,273號、第5,604,104號、第5,610,020號及第5,650,270號美國專利中。質量標籤的其他實例包括但不限於核苷酸、二去氧核苷酸、具有不同長度與鹼基組成的寡核苷酸、寡肽、寡醣及具有不同長度與單體組成的其他合成聚合物。亦可使用具有適當質量範圍(100至2000道爾頓)之中性與帶電荷的多種有機分子(生物分子或合成化合物)作為質量標籤。亦可使用穩定的同位素(如13碳、2氫、17氧、18氧及15氮)作為質量標籤。
如用於此之“化學發光基團”一詞，係指毋需加熱即可因化學反應的結果而發光之一基團。舉例而言，發光胺(5-胺基-2,3-二氫-1,4-呔二酮)在一鹼與一金屬催化劑之存在下與氧化劑如過氧化氫(H2O2)反應，而產生一激發狀態產物(3-胺基酞酸酯，3-APA)。
如用於此之“發色團”一詞，係指吸收可見光波長、紫外線波長或紅外線波長的光之一分子。
如用於此之“染料”一詞，係指含有一發色團之一種可溶性著色物質。
如用於此之“電子密集基團”一詞，係指當被電子束照射時將散射電子之一基團。該等基團包括但不限於鉬酸銨、次硝酸鉍、碘化鎘、二胺脲、氯化鐵六水合物、六亞甲基四胺、三氯化銦無水、硝酸鑭、乙酸鉛三水合物、檸檬酸鉛三水合物、硝酸鉛、過碘酸、磷鉬酸、磷鎢酸、鐵氰化鉀、亞鐵氰化鉀、釕紅、硝酸銀、蛋白銀(銀分析為8.0至8.5%)“強”、四苯基卟吩銀(S-TPPS)、氯金酸鈉、鎢酸鈉、硝酸鉈、硫半卡肼(TSC)、乙酸氧鈾、硝酸氧鈾及硫酸氧釩。
如用於此之“能量轉移劑”一詞，係指供給或接受來自另一分子的能量之一分子。舉例而言，螢光共振能量轉移(FRET)係一種偶極-偶極偶合過程，藉此一螢光供體分子的激發態能量係以非輻射方式轉移至一個未激發的受體分子，該受體分子然後在較長的波長以螢光方式發射所捐輸的能量。
如用於此之“納入一個重原子的部分”一詞，係指納入通常比碳重之原子的一離子之一種基團。在一些實施例中，該等離子或原子包括但不限於矽、鎢、金、鉛及鈾。
如用於此之“光親和性標記”一詞係指一標記，其所具有的一基團當暴露於光時係與該標記對其具有親和力的一分子形成連結。
如用於此之“光鎖定部分”一詞，係指當在特定波長照明時係與其他離子或分子共價或非共價結合之一基團。
如用於此之“可光異構化部分”一詞，係指其中當照光時係自一異構形式變為另一形式之一基團。
如用於此之“放射性部分”一詞，係指其核自發地釋出核輻射諸如α、β或γ粒子之一基團；其中α粒子為氦核，β粒子為電子，而γ粒子為高能量光子。
如用於此之“旋轉標記”一詞，係指含有展現未配對電子自旋(亦即一種安定的順磁性基團)的一原子或一群組的原子之分子，在一些實施例中係藉由電子自旋共振光譜分析法檢測，及在其他實施例中係與另一分子連接。該等旋轉標記分子包括但不限於硝醯基自由基與氮氧化物，及在一些實施例中係單一旋轉標記或雙重旋轉標記。
如用於此之“量子點”一詞係指膠態半導體奈米結晶，其在一些實施例中係在近紅外線檢測，及具有極高的量子產率(亦即在適度照明時非常明亮)。
具一般技藝者將瞭解，一種可檢測部分可經由一種適宜的取代基而與所提供的一化合物連接。如用於此之“適宜的取代基“一詞，係指可與一種可檢測部分共價連接之一部分。該等部分係具一般技藝者所熟知，及包括含有僅舉數例而言如一個羧酸鹽部分、一個胺基部分、一個硫醇部分或一個羥基部分之基團。將瞭解該等部分可直接或經由一種繫留部分諸如二價飽和或不飽和烴鏈，而與所提供的化合物連接。
在一些實施例中，可檢測部分係經由鏈接化學而與所提供的一化合物連接。在一些實施例中，該等部分係選擇性地在一種銅催化劑之存在下，經由疊氮化物的1,3-環加合作用而與一炔類連接。使用鏈接化學之方法係技藝中所知，及包括Rostovtsev等人於2002年期刊“Angew. Chem. Int. Ed.”第41期第2596-99頁乙文與Sun等人於2006年期刊“Bioconjugate Chem.”第17期第52-57頁乙文中所述者。在一些實施例中，提供一種即可鏈接型抑制劑部分及與一種即可鏈接型-T-Rt部分反應。如用於此之”即可鏈接型”係指含有用於鏈接化學反應中的一疊氮化物或炔類之一部分。在一些實施例中，即可鏈接型抑制劑部分係包含一種疊氮化物。在特定實施例中，即可鏈接型-T-Rt部分係包含用於無銅式鏈接化學反應中之一種應變環辛炔(例如使用Baskin等人於2007年期刊“Proc. Natl. Acad. Sci. USA”第104期第16793-16797頁乙文中所述之方法)。
在特定實施例中，即可鏈接型抑制劑部分係具有下列之一化學式：
其中A環、B環、W1、W2、Ry、Rv、p、Rx及m係如上述有關化學式I之部分所界定及如此處所述，及q為1、2、或3。
例示性即可鏈接型抑制劑包括：
在一些實施例中，即可鏈接型-T-Rt部分係具下列化學式：
如下係其中一種即可鏈接型抑制劑部分與一種即可鏈接型-T-Rt部分經由[2+3]-環加合作用連接之一例示性反應：
在一些實施例中，可檢測部分Rt係選自一種標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和性標記、光親和性標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物物質、奈米粒子、旋轉標記、螢光團、含金屬部分、放射性部分，量子點、新穎的官能基、與其他分子共價或非共價交互作用之基團、光鎖定部分、光化輻射可激發部分、配位體、可光異構化部分，生物素、生物素類似物(如生物素亞碸)、納入一個重原子之部分，化學上可裂解的基團、可光裂解的基團、氧化還原-活性劑、經同位素標記的部分、生物物理探針、磷光基團、化學發光基團、電子密集基團、磁性基團、插入基團、發色團、能量轉移劑、生物上的活性劑、可檢測的標記或其一組合物。
在一些實施例中，Rt係生物素或其類似物。在特定實施例中，Rt係生物素。在特定的實施例中，Rt係生物素亞碸。
在另一個實施例中，Rt係一種螢光團。在另一實施例中，螢光團係選自亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)染料(亞列沙弗陸爾(AlexaFluor)350、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)488、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)532、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)546、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)568、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)594、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)633、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)660及亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基羅丹明(羧基rhodamine)6G、羧基-X-羅丹明(rhodamine)(ROX)、瀑布藍(Cascade Blue)、瀑布黃(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、二甲胺基萘磺醯、達帕昔(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、藻紅、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRD染料(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、麗絲胺(Lissamine)羅丹明(rhodamine)B、海濱藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠(Oregon Green)500、俄勒岡綠(Oregon Green)514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、苯甲菲、羅丹明(rhodamine)B、羅丹明(rhodamine)6G、羅丹明(rhodamine)綠、羅丹明(rhodamine)紅、蘿多綠(Rhodol Green)、2’,4’,5’,7’-四-溴碸-螢光素、四甲基-羅丹明(rhodamine)(TMR)、羧基四甲基羅丹明(rhodamine)(TAMRA)、德州紅(Texas Red)、德州紅(Texas Red)-X、5(6)-羧基螢光素、2,7-二氯螢光素、N、N-雙(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-二萘嵌苯雙(二甲醯亞胺、HPTS、乙基伊紅(Eosin)、DY-490XL麥嘉史托克(MegaStokes)、DY-485XL麥嘉史托克(MegaStokes)、阿第倫達克(Adirondack)綠520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1、5-FAM、BCECF、二氯螢光素、羅丹明(rhodamine) 110、羅丹明(rhodamine) 123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、亞列沙弗陸爾(Alexa Fluor)500、FITC、弗洛(Fluo)-3、弗洛(Fluo)-4、氟化祖母綠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、多樣綠(Diversa Green)-FP、龍綠(Dragon Green)、伊凡綠(EvaGreen)、碎波綠(Surf Green) EX、光譜綠(Spectrum Green)、神經示蹤(NeuroTrace) 500525、NBD-X、有絲分裂追蹤劑(MitoTracker)綠FM、溶酶體追蹤劑(LysoTracker)綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(後活化作用)、WEGFP(後活化作用)、FlASH-CCXXCC、阿扎米綠(Azami Green)單體、阿扎米綠(Azami Green)、綠色螢光蛋白質(GFP)、EGFP(Campbell Tsien於2003年乙文)、EGFP(Patterson於2001年乙文)、凱德(Kaede)綠、7-苄基胺基-4-硝苄-2-氧雜-1,3-二唑、拜索(Bexl)、艾黴素(doxorubicin)、魯米歐(Lumio)綠、或超光澤(SuperGlo)GFP。
如上所概述，所提供之一種探針化合物係包含將不可逆抑制劑與可檢測部分連接之一個繫留部分-T-。如用於此之“繫留”或“繫留部分”一詞係指任一種二價化學間隔基，其包括但不限於一種共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、選擇性被取代的烷基、選擇性被取代的雜烷基、選擇性被取代的雜環烷基、選擇性被取代的環烷基、選擇性被取代的雜環基、選擇性被取代的雜環烷基烷基、選擇性被取代的雜環烷基烯基、選擇性被取代的芳基、選擇性被取代的雜芳基、選擇性被取代的雜環烷基烯基烷基、選擇性被取代的醯胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、選擇性被取代的胺甲酸酯部分、選擇性被取代的腙部分、選擇性被取代的肼部分、選擇性被取代的肟部分、二硫化物部分、選擇性被取代的亞胺部分、選擇性被取代的磺醯胺部分、碸部分、亞碸部分、硫醚部分或其任一組合物。
在一些實施例中，該繫留部分-T-係選自一種共價鍵、聚合物、水溶性聚合物，選擇性被取代的烷基、選擇性被取代的雜烷基、選擇性被取代的雜環烷基、選擇性被取代的環烷基、選擇性被取代的雜環烷基烷基、選擇性被取代的雜環烷基烯基、選擇性被取代的芳基、選擇性被取代的雜芳基及選擇性被取代的雜環烷基烯基烷基。在一些實施例中，該繫留部分係一種選擇性被取代的雜環。在其他實施例中，該雜環係選自伸乙亞胺、環氧乙烷、環硫化物、三亞甲亞胺、氧雜環丁烷、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、四唑、唑、異唑、環氧乙烯、噻唑、異噻唑、二噻、呋喃、噻吩、哌啶、四氫哌喃、噻、吡啶、哌喃、噻哌喃、嗒、嘧啶、吡、六氫吡、、噻、二噻及二烷。在一些實施例中，該雜環係六氫吡。在其他實施例，該繫留部分係選擇性地被鹵素、-CN、-OH、-NO2、烷基、S(O)及S(O)2取代。在其他實施例中，該水溶性聚合物係一種PEG基團。
在其他實施例中，該繫留部分在可檢測部分與蛋白質激酶抑制劑部分之間提供充分的空間間隔。在另外的實施例，該繫留部分係安定的。在又一實施例中，該繫留部分並未實質影響該可檢測部分的反應。在其他實施例中，該繫留部分提供該探針化合物之化學安定性。在其他實施例，該繫留部分提供該探針化合物充分的溶解度。
在一些實施例中，諸如一種水溶性聚合物之一繫留部分-T-，係在一端與所提供的一種不可逆抑制劑偶合，及在另一端與一種可檢測部分Rt偶合。在其他實施例中，一種水溶性聚合物係經由所提供之不可逆抑制劑的一官能基或取代基偶合。在另外的實施例，一種水溶性聚合物係經由訊號部分的一官能基或取代基偶合。
在一些實施例中，用於繫留部分-T-中之親水性聚合物的實例係包括但不限於：聚烷醚類及其烷氧基封端式類似物(如聚氧乙烯乙二醇、聚氧乙烯/丙二醇及其甲氧基或乙氧基封端式類似物、聚氧乙烯乙二醇，後者亦稱作聚乙二醇或PEG)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯基烷醚類；聚唑、聚烷基唑與聚羥基烷基唑；聚丙烯醯胺、聚烷基丙烯醯胺及聚羥基烷基丙烯醯胺(如聚羥基丙基甲基丙烯醯胺及其衍生物)；聚羥基烷基丙烯酸酯；聚唾液酸及其類似物、親水性肽序列；多醣類及其等的衍生物，包括葡聚糖與葡聚糖衍生物，如羧甲基葡聚糖、葡聚糖硫酸鹽、胺基葡聚糖；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素、羥基烷基纖維素；幾丁質及其衍生物，如聚殼質糖、琥珀醯基聚殼質糖、羧甲基幾丁質、羧甲基聚殼質糖；玻尿酸及其衍生物；澱粉類；褐藻酸鹽類；硫酸軟骨素；白蛋白；聚三葡萄糖與羧甲基聚三葡萄糖；聚胺基酸及其衍生物，如聚麩胺酸、聚離胺酸、聚天門冬胺酸、聚天門冬醯胺；順丁烯二酸酐共聚物諸如：苯乙烯順丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚順丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；前述之共聚物、其三元聚合物、其混合物及其衍生物。在其他實施例中，水溶性聚合物可為任一結構形式，其包括但不限於直鏈、叉狀或分支。在其他實施例，多官能聚合物衍生物係包括但不限於具有二個終端的直鏈聚合物，而各終端係與相同或不同的一官能基鍵結。
在一些實施例中，一種水聚合物係包含一種聚(乙二醇)部分。在另外的實施例，該聚合物具有廣範圍的分子量，其包括但不限於介於約100道爾頓與約100,000道爾頓或更高之間。在又另外的實施例中，聚合物的分子量係介於約100道爾頓與約100,000道爾頓之間，包括但不限於約100,000道爾頓、約95,000道爾頓、約90,000道爾頓、約85,000道爾頓、約80,000道爾頓、約75,000道爾頓、約70,000道爾頓、約65,000道爾頓、約60,000道爾頓、約55,000道爾頓、約50,000道爾頓、約45,000道爾頓、約40,000道爾頓、約35,000道爾頓，30,000道爾頓、約25,000道爾頓、約20,000道爾頓、約15,000道爾頓、約10,000道爾頓、約9,000道爾頓、約8,000道爾頓、約7,000道爾頓、約6,000道爾頓、約5,000道爾頓、約4,000道爾頓、約3,000道爾頓、約2,000道爾頓、約1,000道爾頓、約900道爾頓、約800道爾頓、約700道爾頓、約600道爾頓、約500道爾頓、約400道爾頓、約300道爾頓、約200道爾頓及約100道爾頓。在一些實施例中，聚合物的分子量係介於約100道爾頓與50,000道爾頓之間。在一些實施例中，聚合物的分子量係介於約100道爾頓與40,000道爾頓之間。在一些實施例中，聚合物的分子量係介於約1,000道爾頓與40,000道爾頓之間。在一些實施例中，聚合物的分子量係介於約5,000道爾頓與40,000道爾頓之間。在一些實施例中，聚合物的分子量係介於約10,000道爾頓與40,000道爾頓之間。在一些實施例中，聚(乙二醇)分子係一種分支聚合物。在其他實施例，支鏈PEG的分子量係介於約1,000道爾頓與約100,000道爾頓之間，包括但不限於約100,000道爾頓、約95,000道爾頓、約90,000道爾頓、約85,000道爾頓、約80,000道爾頓、約75,000道爾頓、約70,000道爾頓、約65,000道爾頓、約60,000道爾頓、約55,000道爾頓、約50,000道爾頓、約45,000道爾頓、約40,000道爾頓、約35,000道爾頓、約30,000道爾頓、約25,000道爾頓、約20,000道爾頓、約15,000道爾頓、約10,000道爾頓、約9,000道爾頓、約8,000道爾頓、約7,000道爾頓、約6,000道爾頓、約5,000道爾頓、約4,000道爾頓、約3,000道爾頓、約2,000道爾頓及約1,000道爾頓。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量係介於約1,000道爾頓與約50,000道爾頓之間。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量係介於約1,000道爾頓與約40,000道爾頓之間。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量係介於約5,000道爾頓與約40,000道爾頓之間。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量係介於約5,000道爾頓與約20,000道爾頓之間。前述實質上水溶性主鏈之清單絕非窮舉及僅為說明性質，及在一些實施例中，具有上述性質的聚合性物質係適用於此述的方法與組成物中。
具一般技藝者將瞭解，當-T-Rt係經由R1彈頭基而與具化學式I-a或I-b之一化合物連接時，則所產生的繫留部分係包含該R1彈頭基。如用於此之“包含一個彈頭基”之用語，係指藉由具化學式V-a或V-b的-R1’-T-所形成之繫留部分被一個彈頭基取代，或在該繫留部分內納入該彈頭基。例如，藉由-R1’-T-所形成之繫留部分可被一個-L-Y彈頭基取代，其中該等基係如在此所述。任擇地，藉由-R1’-T-所形成之繫留部分，係具有在繫留部分內所納入之一個彈頭基的適當特性。例如，藉由-R1’-T-所形成之繫留部分可包括一或多個不飽和單元與任選的取代基及/或雜原子，其組合而產生可共價改質如本發明的一種蛋白質激酶之一部分。該-R1-T-繫留部分係說明如下。
在一些實施例中，一個-R1’-T-繫留部分的一個伸甲基單元係被一個二價-L-Y’-部分置換，以提供具化學式V-a-iii或V-b-iii之一化合物： 其中A環、B環、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y’及Rt中之各者係如上所界定及述於此處之類型與子類中，及Y’係如上所界定及述於此處之類型與子類中之Y基的一個二價形式。
在一些實施例中，-R1’-T-繫留部分的一個伸甲基單元係被一個-L(Y)-部分置換，以提供具化學式V-a-iv或V-b-iv之一化合物： 其中A環、B環、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y及Rt中之各者係如上所界定及述於此處之類型與子類中。
在一些實施例中，一個繫留部分係被一個L-Y部分取代，以提供具化學式V-a-v或V-b-v之一化合物： 其中A環、B環、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y及Rt中之各者係如上所界定及述於此處之類型與子類中。
在特定實施例中，該繫留部分-T-具有下列之一結構：
在一些實施例中，該繫留部分-T-具有下列結構：
在其他實施例中，該繫留部分-T-具有下列結構：
在其他特定實施例中，該繫留部分-T-具有下列結構：
在又其他實施例中，該繫留部分-T-具有下列結構：
在一些實施例中，該繫留部分-T-具有下列結構：
在一些實施例中，-T-Rt具有下列結構：
在其他實施例中，-T-Rt具有下列結構：
在特定實施例中，-T-Rt具有下列結構：
在一些實施例中，具化學式V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a或VII-b之一探針化合物係衍生自第5表之任一化合物。
在特定實施例中，該探針化合物係下列結構中之一者：
將瞭解可取得商品化的眾多-T-Rt試劑。例如，可自如賽默科技(Thermo Scientific)公司取得具有不同繫留長度之多種生物素化試劑。該等試劑包括NHS-PEG4-生物素與NHS-PEG12-生物素。
在一些實施例中，使用如在此所述之即可鏈接型抑制劑部分與即可鏈接型-T-Rt部分，而製備與上所例示者類似的探針結構。
在一些實施例中，所提供之一種探針化合物係以共價方式改質一種蛋白質激酶的磷酸化構形。就一方面而言，該蛋白質激酶的磷酸化構形係蛋白質激酶的一種活性或非活性形式。在特定實施例中，該蛋白質激酶的磷酸化構形係該激酶的一種活性形式。在特定實施例中，該探針化合物係可滲透細胞。
在一些實施例中，本發明提供在一病患中藉由所提供之一種不可逆抑制劑(亦即具化學式I-a或I-b的一化合物)測定一種蛋白質激酶的佔用率之一種方法，其包括提供自投予該不可逆抑制劑之一化合物的至少一劑量之一病患所取得之一或多種組織、細胞類型或其溶解產物；以一探針化合物(亦即具化學式V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a或VII-b之一化合物)接觸該組織、細胞類型或其溶解產物，以將存在於該溶解產物中之至少一種蛋白質激酶共價改質；及測量經探針化合物共價改質之該蛋白質激酶的量，以相較於該探針化合對於該蛋白質激酶之佔用率而言，測定具化學式I-a或I-b的該化合物對於該蛋白質激酶之佔用率。在特定實施例中，該方法進一步包括調整具化學式I-a或I-b之化合物的劑量之步驟，以增加蛋白質激酶的佔用率。在特定的實施例中，該方法進一步包括調整具化學式I-a或I-b之化合物的劑量之步驟，以降低蛋白質激酶的佔用率。
如用於此之“佔用率”或“佔用”等詞，係指藉由所提供的一種共價抑制劑化合物而將一種蛋白質激酶改質之程度。具一般技藝者將瞭解，投予可能的最低劑量以達成所欲的有效蛋白質激酶佔用率係可取的。
在一些實施例中，待改質的蛋白質激酶為BTK。在其他實施例中，待改質的蛋白質激酶為EGFR。在特定實施例中，該蛋白質激酶為JAK。在特定的實施例中，該蛋白質激酶為ErbB1、ErbB2或ErbB4中之一或多者。在又其他實施例中，該蛋白質激酶為TEC、ITK或BMX。
在一些實施例中，該探針化合物包含待測定佔用率之不可逆抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供用於評估所提供之一種不可逆抑制劑在一哺乳類動物中的效能之一種方法，其包括對於該哺乳類動物投予所提供之一種不可逆抑制劑，對於自該哺乳類動物所分離的組織或細胞或其溶解產物投予所提供之一種探針化合物，測量該探針化合物的可檢測部分之活性，及將可檢測部分的活性與一標準相比較。
在其他實施例中，本發明提供用於評估所提供之一種不可逆抑制劑在一哺乳類動物中的藥力學之一種方法，其包括對於該哺乳類動物投予所提供的一種不可逆抑制劑，對於自該哺乳類動物所分離的一或多種細胞類型或其溶解產物投予在此所呈現的一種探針化合物，及在該抑制劑投藥作用後的不同時間點測量該探針化合物的可檢測部分之活性。
在又其他實施例中，本發明提供用於在試管內標記一種蛋白質激酶之一種方法，其包括以此述的一種探針化合物接觸該蛋白質激酶。在一實施例中，該接觸步驟包括將該蛋白質激酶與在此所呈現的一種探針化合物一起培養。
在特定實施例中，本發明提供用於在試管內標記一種蛋白質激酶之一種方法，其包括以此述的一種探針化合物接觸表現該蛋白質激酶之一或多種細胞或組織或其溶解產物。
在其他特定實施例中，本發明提供用於檢測一種標記蛋白質激酶之一種方法，其包括藉由電泳分離蛋白質、包含此述探針化合物所標記的一種蛋白質激酶之蛋白質，及藉由螢光檢測探針化合物。
在一些實施例中，本發明提供用於評估所提供之一種不可逆抑制劑的試管內藥力學之一種方法，其包括將所提供的不可逆抑制劑與標的蛋白質激酶一起培養，在標的蛋白質激酶中添加在此所呈現的探針化合物，及測定藉由探針化合物改質之標的量。
在特定實施例中，係藉由與抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白、中性抗生物素蛋白或生物素連接蛋白之結合作用，而檢測該探針化合物。
在一些實施例中，係藉由西方墨點法檢測該探針。在其他實施例中，係藉由ELISA檢測該探針。在特定實施例中，係藉由流動式細胞測量術檢測該探針。
在其他實施例中，本發明提供以不可逆抑制劑探測激酶組(kinome)之一種方法，其包括將一或多種細胞類型或其溶解產物與一種生物素化探針化合物一起培養，以產生經一種生物素部分改質之蛋白質；分解該蛋白質；以抗生物素蛋白或其類似物加以捕獲；及進行多維LC-MS-MS，以辨識藉由探針化合物所改質的蛋白質激酶及該激酶的加合位址。
在特定實施例中，本發明提供用於測量細胞中的蛋白質合成作用之一種方法，其包括將細胞與標的蛋白質的一種不可逆抑制劑一起培養，在特定時間點形成細胞的溶解產物，及將該細胞溶解產物與本發明的探針化合物一起培養，以測量在一段較長期間之游離蛋白質的出現。
在其他實施例中，本發明提供用於決定一哺乳類動物中的給藥時程以極大化一種標的蛋白質激酶的佔用率之一種方法，其包括分析自該哺乳類動物所分離的一或多種細胞類型或其溶解產物(衍生自投予所提供之具化學式I-a或I-b的一種不可逆抑制劑之一種哺乳類動物的例如脾細胞、周邊B細胞、全血，淋巴結，小腸組織或其他組織)，其中該分析步驟包括以所提供之一種探針化合物接觸該一或多種組織、細胞類型或其溶解產物，及測量藉由該探針化合物共價改質之蛋白質激酶的量。
範例
如下列實例中所述，在特定的例示性實施例中，係依據下列通用程序製備化合物。將瞭解雖然通用方法說明本發明的特定化合物之合成作用，下列通用方法與具一般技藝者所知的其他方法可應用於此述的所有化合物及該等化合物中之各者的子類與物種。
下列實例中所用的化合物編號，係對應於上述第5表中所述之化合物編號。
第1例
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-7之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於120℃微波30分鐘；B)N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波10分鐘；C)N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達30分鐘，於室溫30分鐘。
步驟-1
1(2.0克，0.012莫耳)、1,3-苯二胺(2.0克，0.018毫莫耳)、DIPEA(2.33克，0.018莫耳)於正丁醇(20毫升)中之一溶液係在120℃進行微波輻照30分鐘。然後以水(100毫升)驟冷該反應混合物，以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，15/85的乙酸乙酯/三氯甲烷)進一步純化，而得暗褐色固體形式之3(1.3克，45%)。
步驟-2
3(1.0克，4.27毫莫耳)、4(1.5克，16.12毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(10.0毫升)中之一溶液進行微波輻照(於200℃達10分鐘)。將反應混合物冷卻，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡褐色固體形式之5(0.5克，40.3%)。
步驟-3
在0℃，在5(200毫克，0.68毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(248毫克，0.2.74毫莫耳)，及於0℃攪拌反應混合物60分鐘。反應混合物然後與己烷一起攪拌半個小時，然後自該混合物傾析移除己烷，及以水(10毫升)驟冷殘餘物。以飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化該水溶液，然後以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，230至400篩目，10/90的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，而得褐色固體形式之I-7(110毫克，46.4%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.10(s,3H),5.73(dd,1.88 & 10.42 Hz,1H),6.24(dd,J=1.88 & 17 Hz,1H),6.44(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.78(t,J=7.36 Hz,1H),7.06-7.11(m,2H),7.26(t,J=8.08 Hz,1H),7.38-7.40(bm,2H),7.65(d,J=8.52 Hz,2H),7.88(s,1H),7.92(s,1H),8.37(s,1H),8.91(s,1H),10.09(s,1H);LCMS: m/e 346.8(M+1).
第2例
N-(3-(4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-1之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) DIEA、正丁醇，於110℃微波30分鐘；B)N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波10分鐘；C)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，0℃達30分鐘，於室溫30分鐘。
步驟-1
1(0.5克，3.35毫莫耳)、間甲苯胺(0.36克，3.35毫莫耳)、DIEA(0.65克，5.0毫莫耳)於正丁醇(2.0毫升)中之一溶液係於110℃進行微波輻照30分鐘。然後在減壓下濃縮該反應混合物，以水(5毫升)驟冷，以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，99/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得黃色固體形式之3(0.4克，54.2%)。
步驟-2
3(0.2克，0.91毫莫耳)、4(0.2克，1.8毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.0毫升)中之一溶液進行微波輻照(於200℃達10分鐘)。然後將反應混合物冷卻，以水(10毫升)稀釋及以二氯甲烷(3x15毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的二氯甲烷萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡黃色固體形式之5(0.14克，53%)。
步驟-3
在0℃，在5(0.075克，0.25毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.19克，2.0毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘。無水的反應混合物係藉由管柱層析法(中性三氧化二鋁，98/2的三氯甲烷/甲醇)進行純化，而得白色固體形式之I-1(0.04克，45%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.56(s,3H),5.71(dd,J=2.0 & 10.08 Hz,1H),6.20-6.25(m,2H),6.45(dd,J=10.12 & 17.00 Hz,1H),6.78(d,J=7.52 Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.31(d,J=8.44 Hz,1H),7.46-7.53(m,3H),7.87(s,1H),7.99(d,J=5.76 Hz,1H),9.15(s,1H),9.24(s,1H),10.03(s,1H);LCMS: m/e 346.4(M+1).
第3例
N-(3-(5-甲基-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-2之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) DIPEA、正丁醇，於110℃微波30分鐘；B) N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波15分鐘；C)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，0℃達30分鐘，於室溫30分鐘。
步驟-1
1(0.1克，0.613毫莫耳)、2(0.066克，0.613毫莫耳)、DIPEA(0.118克，0.919毫莫耳)於正丁醇(2.0毫升)中之一溶液，係在110℃進行微波輻照90分鐘。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，及所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，甲醇/三氯甲烷混合物)進一步純化，而得灰白色固體形式之3(0.05克，34%)。
步驟-2
3(0.05克，0.213毫莫耳)、4(0.046克，0.427毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.0毫升)中之一溶液進行微波輻照(於200℃達15分鐘)。然後將反應混合物冷卻，以水(15毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得灰色固體形式之5(0.03克，46%)。
步驟-3
在0℃，在5(0.025克，0.082毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(0.5毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.073克，0.821毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘。將粗製的反應混合物通過一個氧化鋁管柱(中性三氧化二鋁，三氯甲烷/甲醇混合物)，而得淡褐色固體形式之I-2(0.012克，41%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.10(s,3H),2.27(s,3H),5.72(dd,J=2 & 10.04 Hz,1H),6.22(dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.83(d,J=7.36 Hz,1H),7.09(t,J=8.06 Hz,1H),7.17(t,J=7.78 Hz,1H),7.26(d,J=7.80 Hz,1H),7.47(d,J=1.08 Hz,1H),7.53(s,1H),7.58(d,J=8.60 Hz,1H),7.78(s,1H),7.88(s,1H),8.15(s,1H),9.01(s,1H),9.99(s,1H);LCMS: m/e 360.1(M+1).
第4例
N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-3之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)正丁醇、DIPEA，於110℃微波45分鐘；B)N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波10分鐘；C)N-甲基四氫吡咯酮，DMAP，於0℃達30分鐘。
步驟-1
在1(0.5克，3毫莫耳)於正丁醇(5.0毫升)之一溶液中，添加2(0.64克，0.6毫莫耳)、DIPEA(0.116克，0.8毫莫耳)，及該反應混合物在110℃進行微波輻照45分鐘。將其冷卻，以水(50毫升)驟冷及以乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。以水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得3(0.45克，63%)，其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-2
3(0.45克，1.8毫莫耳)與4(0.41克，3.7毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(4.5毫升)中之一溶液，係在200℃進行微波輻照10分鐘。將其冷卻，以水(25毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，90/10的三氯甲烷/乙酸乙酯)進一步純化，而得淡黃色固體形式之5(0.23克，41%)。
步驟-3
在0℃及氮氣環境下，在5(0.075克，0.24毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加DMAP(0.059克，0.48毫莫耳)與丙烯醯氯(0.064克，0.725毫莫耳)，及將反應混合物維持於該溫度30分鐘。以水(7.5毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以5%檸檬酸(10毫升)、水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(三氧化二鋁，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得灰白色固體形式之I-3(0.01克，11.3%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.27(s,3H),5.72(d,J=9.84 Hz,1H),6.22(d,J=16.92 Hz,1H),6.44(dd,J=10.2 & 17.02 Hz,1H),6.85(d,J=7.12 Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.29(d,J=7.68 Hz,1H),7.43(d,J=7.92 Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.82(s,1H),8.08(s,1H),9.23(bs,2H),10.03(s,1H);LCMS: m/e 364.2(M+1).
第5例
(E)-4-(二甲基胺基)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-4之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)正丁醇、DIPEA，於110℃微波45分鐘；B)N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波10分鐘；C)草醯氯、乙腈，於0℃半個小時，於25℃達2小時，於45℃達5分鐘；D)N-甲基四氫吡咯酮，於0℃至10℃達30分鐘。
步驟-1
1(0.5克，3.0毫莫耳)、2(0.32克，3.0毫莫耳)於正丁醇(5.0毫升)中之一溶液進行微波輻照(於110℃達45分鐘)。將其冷卻，以水(50毫升)驟冷及以乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。以水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得3(0.45克，63%)，其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-2
3(0.45克，1.8毫莫耳)、4(0.41克，3.7毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(4.5毫升)中之一溶液進行微波輻照(於200℃達10分鐘)。將其冷卻，以水(25毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，90/10的三氯甲烷/乙酸乙酯)進一步純化，而得淡黃色固體形式之5(0.23克，41%)。
步驟-3a
在0℃，在6(0.13克，0.80毫莫耳)於乙腈(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加草醯氯(0.122克，0.96毫莫耳)。讓反應混合物在0℃攪拌半個小時，然後在室溫攪拌2小時。最後在45℃加熱5分鐘，加以冷卻，及反應混合物未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-3
在0℃，在5(0.05克，0.16毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加7。在0℃攪拌反應混合物30分鐘，及在10℃攪拌30分鐘。以飽和的碳酸氫鈉溶液(5毫升)將其驟冷，及以二氯甲烷(3x5毫升)萃取。以水(1毫升)、鹽水(1毫升)清洗合併後的有機萃取物，及以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著藉由管柱層析法(二氧化矽，230至400篩目，95/5的三氯甲烷/甲醇)進行純化，而得白色固體形式之I-4(0.02克，29.4%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.21(s,6H),2.28(s,3H),3.08(bd,J=5.6 Hz,2H),6.29(d,J=15.60 Hz,1H),6.67-6.74(m,1H),6.86(d,J=7.20 Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),7.27(d,J=8.00 Hz,1H),7.43(d,J=8.00 Hz,1H),7.62-7.64(m,2H),7.82(s,1H),8.08(d,J=3.6 Hz,1H),9.23(s,1H),9.24(s,1H),9.96(s,1H);LCMS: m/e 421.2(M+1).
第6例
N-(3-(5-甲基-4-(苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-5之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) DIPEA、正丁醇，於110℃微波30分鐘；B) N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波15分鐘；C)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，0℃達30分鐘，於室溫30分鐘。
步驟-1
1(0.1克，0.613毫莫耳)、2(0.114克，1.226毫莫耳)、DIPEA(0.118克，0.919毫莫耳)於正丁醇(2.0毫升)中之一溶液，係在110℃進行微波輻照90分鐘。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，及殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，1/9的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，而得白色固體形式之3(0.08克，59%)。
步驟-2
3(0.08克，0.364毫莫耳)、4(0.059克，0.546毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.0毫升)中之一溶液進行微波輻照(200℃，15分鐘)。將反應混合物冷卻，以水(15毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡灰色固體形式之5(0.06克，60%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.09(s,3H),4.74(s,2H),6.09-6.11(m,1H),6.77-6.85(m,2H),6.91(t,J=1.72 Hz,1H),7.02(t,J=7.36 Hz,1H),7.31(t,J=7.52 Hz,2H),7.75(d,J=7.68 Hz,2H),7.84(s,1H),8.18(s,1H),8.65(s,1H);LCMS: m/e 293.2(M+1).
步驟-3
在0℃，在5(60毫克，0.205毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.148克，1.64毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。將純反應混合物通過一個氧化鋁管柱(中性三氧化二鋁，99/1的三氯甲烷/甲醇)，而得灰白色固體形式之I-5(0.013克，18.5%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.11(s,3H),5.72(dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.22(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=9.32 & 16.92 Hz,1H),7.00(t,J=7.28 Hz,1H),7.09(t,J=8.04 Hz,1H),7.23-7.30(m,3H),7.43(d,J=8.04 Hz,1H),7.75-7.77(m,2H),7.83(s,1H),7.88(s,1H),8.22(s,1H),9.00(s,1H),9.99(s,1H);LCMS: m/e 346(M+1).
第7例
N-(4-甲基-3-(5-甲基-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-8之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) DIPEA、正丁醇，於120℃微波60分鐘；A’)(BOC)2O、甲醇，於-10℃達4小時；B)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達12小時；C) TFA、二氯甲烷，於0℃達30分鐘，於室溫2小時；D)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達30分鐘，於室溫30分鐘。
步驟1’
在-10℃，在A(5克，0.04毫莫耳)於甲醇(75毫升)中之經攪拌的一溶液中，緩慢地添加(BOC)2O(11.59克，0.050毫莫耳)。在該溫度攪拌該反應4小時，然後在減壓下濃縮該反應混合物。將所得的殘餘物溶於乙酸乙酯(300毫升)中。以水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用，而得灰白色固體形式之4(2.5克，27%)。
步驟1
1(0.5克，3.06毫莫耳)、2(0.39克，3.06毫莫耳)、DIPEA(0.59克，4.5毫莫耳)於正丁醇(5毫升)中之一溶液進行微波輻照(120℃，30分鐘)。將反應混合物冷卻，在減壓下除去溶劑，及以水(5毫升)驟冷所得的殘餘物。以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取及以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯層，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得灰白色固體形式之3(0.35克，49%)。
步驟2
3(0.1克，0.43毫莫耳)、4(0.14克，0.64毫莫耳)、乙酸鈀(10毫克，0.043毫莫耳)、BINAP(0.013克，0.021毫莫耳)及碳酸銫(0.2克，1.06毫莫耳)於脫氣甲苯(以氮氣沖洗甲苯15分鐘)中之一溶液，在氮氣環境下進行回流12小時。將反應混合物冷卻及通過一個短型矽藻土()床。以乙酸乙酯(25毫升)稀釋濾液，以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得灰白色固體形式之5(40毫克，22%)。
步驟-3
在0℃，在5(0.04克，0.095毫莫耳)於無水的二氯甲烷(2毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(0.2毫升，5體積)，及將反應混合物維持於該溫度30分鐘。讓其回至室溫，及在該溫度攪拌2小時。以冰冷的水(2毫升)將其驟冷，以碳酸鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯萃取(2x10毫升)。以水(2毫升)、鹽水(2毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用，而得淡褐色固體形式之6(22毫克，73%)。
步驟-4
在0℃，在6(0.2克，0.63毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(4毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.12克，1.25毫莫耳)。將反應維持於該溫度30分鐘然後維持於室溫30分鐘。以冰冷的水(2毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。以水(2毫升)、鹽水(2毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，230至400篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得白色固體形式之I-8(10毫克，4%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.07(s,3H),2.13(s,6H),5.70(dd,J=1.92 & 10.08 Hz,1H),6.20(dd,J=1.96 & 16.88 Hz,1H),6.41(dd,J=10.16 & 16.96 Hz,1H),6.69(d,J=7.36 Hz,1H),6.98(t,J=7.76 Hz,1H),7.11(d,J=8.24 Hz,1H),7.41(q,J=9.92 Hz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.73(s,1H),7.80(s,1H),7.97(s,1H),8.16(s,1H),10.00(s,1H);LCMS: m/e 374(M+1).
第8例
N-(3-(4-(3-溴苯基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-9之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於110℃微波1小時；B) 1.5N鹽酸、乙醇，於90℃微波30分鐘；C)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達30分鐘。
步驟1
1(0.5克，3.06毫莫耳)、2(0.53克，3.06毫莫耳)及DIPEA(0.80毫升，4.06毫莫耳)於正丁醇(5毫升)中之一溶液進行微波輻照(110℃，1小時)。將反應混合物冷卻及在減壓下濃縮而得一殘餘物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(5毫升)中，及以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水溶液(2毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮而得粗製的3，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得褐色固體形式之3(0.125克，13%)。
步驟2
在3(0.15克，0.5毫莫耳)於乙醇(3毫升)中之一溶液中，依序添加4(0.081克，0.75毫莫耳)與1.5N鹽酸(0.055克，1.5毫莫耳)。反應混合物進行微波輻照(於90℃達30分鐘)，加以冷卻及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物溶於乙酸乙酯(5毫升)中，及以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水(2毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮，而得粗製的5。其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡褐色固體形式之5(0.06克，32%)。
步驟3
在0℃，在5(0.06克，0.16毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.117克，1.29毫莫耳)。讓反應混合物在該溫度攪拌30分鐘，然後溶於二氯甲烷(2毫升)中。以碳酸氫鈉溶液(1毫升)、水(1毫升)及鹽水溶液(1毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡褐色固體形式之I-9(0.016克，23%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.16(s,3H),5.75(dd,J=1.72 & 10 Hz,1H),6.23(dd,J=1.76 & 16.88,Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.22-7.34(m,4H),7.38(d,J=8.00 Hz,1H),7.63(d,J=8.08 Hz,1H),7.77(s,1H),7.82(s,1H),7.93(s,1H),9.68(s,1H),10.26(s,1H),10.34(s,1H);LCMS: m/e 426(M+1).
第9例
3-(4-(2-(環丙基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯磺醯胺I-10之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A’) DPPA、苄基醇、三乙基胺、甲苯，於110℃達12小時；
B’)氫氧化鈀、甲酸銨、乙醇，回流6小時；A) DIPEA、正丁醇，於120℃微波1小時；B)1.5N鹽酸、乙醇，回流12小時；C)環丙基磺醯氯、DIPEA、四氫呋喃，於室溫12小時。
步驟1至4。用於合成鷹架7之程序係述於此處化合物I-11的實驗中。
步驟5
在0℃，在7(0.05克，0.0121毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)中之經攪拌的一溶液中，在氮氣環境下依序添加DIPEA(0.023克，0.182毫莫耳)與環丙基磺醯氯(0.031克，0.182毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及維持在該溫度12小時。將其溶於乙酸乙酯(10毫升)中，以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，6/4的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得黃色固體形式之I-10(0.035克，56%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 0.97-0.1.00(m,4H),2.12(s,3H),2.60-2.66(m,1H),2.90(t,J=5.2 Hz,2H),3.52(t,J=6 Hz,2H),4.42(s,2H),7.16(d,J=8.4 Hz,1H),7.27(s,2H),7.31-7.35(m,2H),7.53(s,1H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.92(s,1H),8.03-8.04(m,2H),8.45(s,1H),9.40(s,1H);LCMS: m/e 515(M+1).
第10例
3-(4-(2-(2-氯乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯磺醯胺I-11之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A’)DPPA、苄基醇、三乙基胺、甲苯，於110℃達12小時；
B’)氫氧化鈀、甲酸銨、乙醇，回流6小時；A)DIPEA、正丁醇，120℃微波1小時；B)1.5N鹽酸、乙醇，回流12小時；C)Cl-CH2-COCl、三乙基胺、四氫呋喃，於室溫12小時。
步驟-1
在氮氣下，在1(1.5克，5.4毫莫耳)於甲苯(15毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加DPPA(2.17克，8.11毫莫耳)、三乙基胺(1.05毫升，8.11毫莫耳)及苄基醇(0.876克，8.11毫莫耳)。讓反應混合物回流12小時，加以冷卻及以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。以水(5毫升)、鹽水溶液(5毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。將其過濾及在減壓下濃縮，而殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)純化，而得白色固體形式之2(2.0克，97%)。
步驟-2
在2(2.2克，5.75毫莫耳)於乙醇(25毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加甲酸銨(3.68克，57.5毫莫耳)，及反應混合物回流6小時。將其冷卻，過濾通過一個矽藻土(celite)床，及在減壓下濃縮濾液而得暗褐色油形式之3(1.3克，91%)，其未經進一步純化即使用。
步驟-3
3(1.4克，5.56毫莫耳)、4(0.912克，5.56毫莫耳)及DIPEA(1.077克，8.3毫莫耳)於正丁醇(15毫升)中之一溶液，係在120℃進行微波輻照45分鐘。將反應混合物冷卻及在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(20毫升)中，及以水(5毫升)與鹽水(5毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮而得一殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)純化，而得乳色固體形式之5(1.1克，52%)。
步驟-4
在5(0.25克，0.66毫莫耳)於乙醇(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加6(0.126克，0.73毫莫耳)及催化量的鹽酸水溶液，及反應混合物於100℃回流12小時。將其冷卻，將所沉澱的固體物過濾及以二乙基醚清洗，及在高真空下乾燥而得淡黃色固體形式之7(0.24克，82%)。
步驟-5
在7(0.2克，0.487毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺(0.094克，0.731毫莫耳)。將溶液冷卻至0℃，及在其中添加氯乙醯氯(0.082克，0.731毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌12小時。以冰冷的水(2毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(3x5毫升)萃取。以鹽水溶液(2毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡黃色固體形式之I-11(0.038克，16%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.11(s,3H),2.77-2.89(m,2H),3.70-3.72(m,2H),4.49(d,J=2.92 Hz,2H),4.63(d,J=23.56 Hz,2H),7.15-7.17(m,1H),7.24(s,2H),7.30-7.32(m,2H),7.50-7.65(m,2H),7.91(s,1H),8.04-8.05(m,2H),8.27(s,1H),9.31(s,1H),.LCMS: m/e 486.8(MH+).
第11例
N-(3-(5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-23之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於100℃微波1小時；B)濃鹽酸、正丁醇，於160℃微波20分鐘；C)丙烯醯氯0℃，於室溫1小時。
步驟-1
1(0.2克，1.2毫莫耳)、2(0.12克，0.95毫莫耳)及DIPEA(0.23克，1.78毫莫耳)於正丁醇(2毫升)中之一溶液進行微波輻照(於100℃達1小時)。然後將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮及將殘餘物溶於乙酸乙酯(5毫升)中。以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)、鹽水(2毫升)清洗，然後以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮接著藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)純化，而得淡褐色固體形式之3(0.11克，28.9%)。
步驟-2
在3(0.11克，0.3毫莫耳)、4(0.114克，1.05毫莫耳)於正丁醇(1毫升)中之一溶液中添加濃鹽酸(1滴)，及該混合物進行微波輻照(於165℃達10分鐘)。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮及將殘餘物溶於乙酸乙酯(5毫升)中。以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水(2毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮而得殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)純化，而得褐色固體形式之5(0.08克，65%)。
步驟-3
在0℃，在5(0.015克，0.03毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.005克，0.05毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及維持在該溫度1小時。以二氯甲烷(2毫升)稀釋，及以碳酸氫鈉溶液(1毫升)、水(1毫升)及鹽水(1毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得褐色固體形式之I-23(0.004克，23%)。400 MHz,MeOD:δ2.14(s,3H),5.71(d,J=11.20 Hz,1H),6.30-6.44(m,2H),6.94-6.99(m,4H),7.07-7.15(m,2H),7.22(d,J=7.2 Hz,1H),7.34-7.36(m,3H),7.63(d,J=8.8 Hz,2H),7.79(s,2H);LCMS: m/e 437(M+1).
第12例
N-(3-(5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-33之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) DIPEA、正丁醇，於120℃微波30分鐘；B) 1.5N鹽酸、乙醇，於100℃達12小時；C)N-甲基四氫吡咯酮，於0℃至室溫1小時。
步驟-1
1(0.5克，3.06毫莫耳)、1(0.49克，4.59毫莫耳)及DIPEA(0.59克，4.59毫莫耳)於正丁醇(8毫升)中之一溶液進行微波輻照(於120℃達30分鐘)。將其冷卻，以水(5毫升)驟冷及以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。以鹽水溶液(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/乙酸乙酯)進一步純化，而得淡褐色固體形式之1(0.25克，34.77%)。
步驟-2
在3(0.1克，0.48毫莫耳)於乙醇中(2毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加4(0.070克，0.42毫莫耳)及催化量的1.5N鹽酸(3滴)，然後加熱至100℃達12小時。然後將反應混合物冷卻，將固體物分離，將其過濾及以醚清洗而得5(粗製物為0.1克)，其以該形式用於下一個步驟。
步驟-3
在0℃，在5(0.1克，0.27毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.037克，0.425毫莫耳)，然後在室溫攪拌1小時，然後以水(4毫升)驟冷該反應混合物及以碳酸氫鈉鹼化，然後以乙酸乙酯(5毫升)萃取，以鹽水溶液(1毫升)清洗合併後的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及接著進行濃縮，然後使用製備級HPLC純化粗製物而得灰白色固體形式之I-33(0.07克，6%)。1H NMR(MeOD)δppm: 2.17(s,3H),5.78(dd,J=2.36 & 9.52 Hz,1H),6.34-6.48(m,2H),7.26-7.43(m,5H),7.87(s,1H),7.96-8.03(m,3H);LCMS: m/e 425(M+1).
第13例
N-(3-(甲基(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺I-34之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於100℃達16小時；B)氫化鈉、碘甲烷、四氫呋喃，0℃達30分鐘，於室溫16小時；C)苯胺、濃鹽酸、乙醇，於90℃達60分鐘；D)氫氣、鈀/碳、乙醇，16小時；E)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達1小時。
步驟-1
在2(1.0克，6.0毫莫耳)於甲苯(30.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加1(0.84克，6.0毫莫耳)、BINAP(0.186克，0.3毫莫耳)、碳酸銫(4.87克，15.0毫莫耳)。該反應混合物係藉由氮氣沖洗15分鐘而進行脫氣。然後在反應混合物中添加乙酸鈀(0.134克，0.6毫莫耳)，及該反應混合物在氮氣環境及100℃加熱16小時。然後冷卻，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，及過濾通過矽藻土(celite)。以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)清洗濾液，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，10/90的乙酸乙酯/己烷)進一步純化，而得一固體物，其以醚清洗而得淡黃色固體形式之3(0.6克，37%)。
步驟-2
在0℃，在氫化鈉(0.1克，2.5毫莫耳，於石蠟油中之60%分散液)於無水的四氫呋喃(10.0毫升)中之經攪拌的混合物中，添加3(0.5克，1.89毫莫耳)，及在該溫度攪拌反應混合物30分鐘。在其中添加碘甲烷(0.305克，2.15毫莫耳)，讓反應回至室溫及在該溫度攪拌16小時。以水(25毫升)稀釋該反應混合物，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，99/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡黃色固體形式之4(0.12克，22.7%)。
步驟-3
在4(120毫克，0.431毫莫耳)於乙醇(2毫升)中之一溶液中，添加濃鹽酸(0.044克，1.2毫莫耳)與苯胺(0.16克，1.72毫莫耳)，及該反應混合物在一密封式壓力管中在90℃加熱1小時。將反應混合物冷卻，藉由在減壓下濃縮而除去溶劑，及以10%碳酸氫鈉(10.0毫升)稀釋所得的殘餘物。以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取，及以水(15毫升)、鹽水(15毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，99/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡黃色固體形式之5(0.11克，76%)。
步驟-4
在5(0.110克，0.328毫莫耳)於乙醇(50毫升)之一溶液中添加10%鈀碳(0.022克)，及反應作用混合物在氫氣環境(1.5公斤)及室溫攪拌16小時。將其過濾通過矽藻土(celite)，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。該殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，1/99的甲醇/三氯甲烷)純化，而得無色黏性液體形式之6(0.07克，69.9%)。
步驟-5
在0℃，在6(0.070克，0.23毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.5毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.083克，0.916毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物1小時。以10%碳酸氫鈉溶液(15毫升)將其驟冷，將所沉澱出的固體物過濾及以冷水(5毫升)、己烷(5毫升)清洗。在減壓下乾燥固體物2小時，而得淡黃色固體形式之I-34(0.033克，40%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm:δ1.47(s,3H),3.45(s,3H),5.74(dd,J=Hz,1H),6.22(dd,J=2.0 & 16.98 Hz,1H),6.38(dd,J=10 & 16.94 Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.32(t,J=8.02 Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.77-7.79(m,2H),7.90(s,1H),9.22(s,1H),10.18(s,1H);LCMS: m/e 360.8(M+1).
第14例
N-(3-(5-甲基-2-(3-(丙-2-炔基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-35之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)碳酸鉀、乙腈，於65℃達8小時；B)鐵粉、氯化銨、甲醇、水，於80℃達4小時；C) 1,3-苯二胺、DIPEA、正丁醇，於120℃微波30分鐘；D)濃鹽酸、純乙醇，於110℃達2小時；E)N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達1小時。
步驟-1
在1a(4克，0.0287莫耳)與碳酸鉀(5.6克，0.0574莫耳)於乙腈(15毫升)中之經攪拌的一溶液中添加3-溴丙炔(4.1克，0.0345莫耳)，及讓所產生的混合物回流8小時。然後將反應混合物冷卻，以水驟冷及以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用，而得帶褐色的固體形式之2b，其未經進一步純化即使用。
步驟-2
在2b於甲醇(30毫升)與水(30毫升)的一混合物中之經攪拌的一溶液中，分別添加氯化銨(10.3克，0.194莫耳)與鐵粉(6.8克，0.121莫耳)。所產生的混合物在80℃進行回流4小時。將反應混合物冷卻，以甲醇稀釋及過濾通過一個矽藻土()墊。在減壓下濃縮濾液，及將殘餘物溶於乙酸乙酯中。以水、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，重力管柱層析法，預期產物係以96/4的三氯甲烷/甲醇洗提)進一步純化，而得帶褐色的固體形式之3(3.2克，91%)。
步驟-3
2,4-二氯-5-甲基嘧啶1(0.3克，0.0018莫耳)、1,3-苯二胺(0.24克，0022莫耳)、DIPEA(0.35克，0.0027莫耳)於正丁醇(3毫升)中之一溶液進行微波輻照(於120℃達30分鐘)。將反應混合物冷卻，以水驟冷(15毫升)及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目)進一步純化，而得帶褐色的固體形式之2(0.15克，35%)。
步驟-4
將2(0.15克，0.006莫耳)與3(0.37克，0.0025莫耳)置入一個壓力管中，及在其中依序添加純乙醇(3毫升)與濃鹽酸(0.04克，0.0012莫耳)。將該管緊密地鎖緊，及於120℃加熱2小時。然後將反應混合物冷卻，在減壓下除去溶劑，及將所得的殘餘物溶於乙酸乙酯(10毫升)中。以水(4毫升)、碳酸氫鈉(4毫升)及鹽水(5毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，重力管柱層析法，預期化合物係以94/6的三氯甲烷/甲醇洗提)進一步純化，而得淡褐色固體形式之4(125毫克，56%)。
步驟-5
在0℃，在4(0.1克，0.002莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(8毫升)中之經攪拌的一溶液中，逐滴添加丙烯醯氯(0.1克，0.001莫耳)。將反應維持於該溫度10分鐘，然後讓其回至室溫及在該溫度攪拌1.5小時。然後以10%碳酸氫鈉溶液(8毫升)驟冷，及以乙酸乙酯(2×15毫升)萃取。以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，重力管柱層析法，預期化合物係以90/10的三氯甲烷/甲醇洗提)純化，而得灰白色固體形式之I-35(20毫克，18%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.11(s,3H),3.51(s,1H),4.61(s,2H),5.74(d,J=9.08 Hz,1H),6.25(d,J=15.84 Hz,1H),6.45(s,2H),7.02(s,1H),7.27-7.45(m,5H),7.91(d,J=8.84 Hz,2H),8.36(s,1H),8.93(s,1H),10.09(s,1H),LCMS: m/e 400(M+1).
第15例
(E)-4-(二甲基胺基)-N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-38之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIEA、正丁醇，於120℃微波30分鐘；B)N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波10分鐘；C))草醯氯、乙腈，於0℃達30分鐘，於25℃達2小時，於45℃達5分鐘；D)N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達1小時。
步驟-1
1(2.0克，12毫莫耳)、2(2.0克，18毫莫耳)、DIPEA(2.33克，18毫莫耳)於正丁醇(20.0毫升)中之一溶液在120℃進行微波輻照30分鐘。然後以水(100毫升)驟冷該反應混合物，以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，15/85的乙酸乙酯/三氯甲烷)進一步純化，而得暗褐色固體形式之3(1.3克，45%)。
步驟-2
3(1.0克，4.27毫莫耳)、4(1.5克，16.12毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(10毫升)中之一溶液進行微波輻照(於200℃達10分鐘)。然後將反應混合物冷卻，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡褐色固體形式之5(0.5克，40.3%)。
步驟-2’
在0℃，在6’(70毫克，0.42毫莫耳)於乙腈中(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加草醯氯(80毫克，0.62毫莫耳)。讓反應混合物在0℃攪拌半個小時，然後在室溫攪拌2小時。最後在45℃加熱5分鐘，加以冷卻，及反應混合物未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-3
在0℃，在5(75毫克，0.12毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1毫升)中之經攪拌的一溶液中添加6。在0℃攪拌反應混合物1小時，以冷水(5毫升)驟冷，以三乙基胺鹼化，及以二氯甲烷(3x10毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的有機萃取物及以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，接著藉由在矽凝膠(60至120篩目)上使用位於三氯甲烷中的5%甲醇進行純化，而得褐色膠黏固體形式之粗製化合物(20毫克)，將其再度溶於二氯甲烷中，及與10%碳酸氫鹽溶液一起攪拌30分鐘，將二氯甲烷層分離，以硫酸鈉乾燥，及濃縮而得褐色固體形式之I-38(8毫克，17%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.15(s,3H),2.32(s,6H),3.21(d,J=5.76 Hz,2H),6.27(d,J=15.36 Hz,1H),6.84-6.93(m,2H),7.14(t,J=7.52 Hz,2H),7.27-7.33(m,2H),7.44(dd,J=2.04 Hz & 5.08 Hz,1H),7.53(d,J=7.72 Hz,2H),7.80(s,1H),8.00(s,1H);LCMS: m/e 402.8(M+1).
第16例
N-(4-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-39之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於110℃微波45分鐘；B)濃鹽酸、正丁醇，於150℃微波10分鐘；C)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達30分鐘，於室溫2小時。
步驟-1
1(0.4克，2.4毫莫耳)、2(0.3克，2.6毫莫耳)、DIPEA(0.46克，3.6毫莫耳)於正丁醇(10毫升)中之一溶液進行微波輻照(於110℃達45分鐘)。將反應混合物冷卻，以水(20毫升)驟冷及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。該殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，99/1的三氯甲烷/甲醇)純化，而得灰白色固體形式之3(350毫克，62%)。
步驟-2
3(0.2克，0.8毫莫耳)、4(0.63克，6.8毫莫耳)及濃鹽酸(0.03克，0.8毫莫耳)於正丁醇(10毫升)中之一溶液進行微波輻照(於150℃達10分鐘)。然後將反應混合物冷卻，以水(10毫升)稀釋，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(15毫升)、鹽水(15毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，97/3的三氯甲烷/甲醇)純化，而得褐色膠黏固體形式之5(110毫克，47%)。
步驟-3
在0℃，在5(0.06克，0.2毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.03克，0.3毫莫耳)。讓其在相同溫度攪拌20分鐘，然後在室溫攪拌2小時。以水將反應混合物驟冷，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。以水清洗(10毫升)、鹽水(10毫升)合併後的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目)及最後藉由製備級HPLC純化，而得灰白色固體形式之I-39(10毫克，16%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.10(s,3H),5.71-5.76(m,1H),6.25(dd,J 2.04 & 16.96 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.84(t,J=7.30 Hz,1H),7.14-7.18(m,2H),7.62-7.68(m,6H),7.86(s,1H),8.26(s,1H),8.94(s,1H),10.11(s,1H),LCMS: m/e 346(M+1).
第17例
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙醯胺IR-7之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於120℃微波30分鐘；B)N-甲基四氫吡咯酮，於200℃微波10分鐘；C)6、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達60分鐘。
步驟-1
1(2.0克，12毫莫耳)、2(2.0克，18毫莫耳)、DIPEA(2.33克，18毫莫耳)於正丁醇(20.0毫升)中之一溶液在120℃進行微波輻照30分鐘。然後以水(100毫升)驟冷該反應混合物，以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，15/85的乙酸乙酯/三氯甲烷)進一步純化，而得暗褐色固體形式之3(1.3克，45%)。
步驟-2
3(1.0克，4.27毫莫耳)、4(1.5克，16.12毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(10毫升)中之一溶液進行微波輻照(於200℃達10分鐘)。然後將反應混合物冷卻，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。以水(100毫升)、鹽水(100毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，98/2的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得淡褐色固體形式之5(0.5克，40.3%)。
步驟-3
在0℃，在5(75毫克，0.25毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙醯氯(6)(72毫克，0.75毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物60分鐘。然後以水(5毫升)驟冷該反應混合物，以三乙基胺鹼化及以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，230至400篩目，2/98的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，而得灰白色固體形式之IR-7(0.025克，28.73%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.08(t,J=7.6 Hz,3H),2.11(s,3H),2.31(q,J=7.6 Hz,2H),6.81(t,J=7.2 Hz,1H),7.11(t,J=8 Hz,2H),7.21-7.25(m,1H),7.31(d,J=8.40 Hz,1H),7.36(d,J=8.00 Hz,1H),7.66(d,J=8.40 Hz,2H),7.86(s,1H),7.89(s,1H),8.35(s,1H),8.93(s,1H),9.81(s,1H);LCMS: m/e 348.3(M+1).
第18例
N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-56之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)丙烯醯氯、三乙基胺、DMF，於室溫12小時。
步驟-1
在0℃，在1(0.15克，0.54毫莫耳)與三乙基胺(0.11克，1.08毫莫耳)於二甲基甲醯胺(1毫升)中之經攪拌的一溶液中，在氮氣環境下逐滴添加丙烯醯氯(0.09克，1.08毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及再攪拌12小時。然後以冰冷的水(2毫升)驟冷，及以乙酸乙酯(2x15毫升)萃取。以鹽水(2毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一粗製的殘餘物。殘餘物係藉由製備級HPLC進一步純化，而得淡黃色固體形式之I-56(0.060克，33%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.19(s,3H),5.72(dd,J=2 & 10.08 Hz,1H),6.22(dd,J=2 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10 & 17 Hz,1H),7.16(d,J=8.36 Hz,1H),7.32(dd,J=1.92 & 8.16 Hz,1H),7.42(d,J=5.12 Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.95(d,J=1.68 Hz,1H),8.45(dd,J=6.16 & 8.16 Hz,1H),8.49(d,J=5.16 Hz,1H),8.68(dd,J=1.56 & 4.76 Hz,1H),8.95(s,1H),9.25(d,J=1.56 Hz,1H),10.08(s,1H);LCMS: m/e 332.4(M+1).
第19例
用於製備具有一個含烯酮彈頭的化合物如3-甲基-1-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丁-2-烯-1-酮I-47之通用方法
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。嫻熟技藝者亦瞭解I-47係具有含烯酮彈頭的一種例示性化合物，及可依下列所述之流程圖、步驟及對應中間產物之一種實質類似的方式，合成具有含烯酮彈頭之其他化合物。
化合物1與2係在三乙基胺之存在下偶合而產生化合物3。在高溫以苯胺處理化合物3而產生化合物4。化合物4與氫氧化鉀之皂化作用產生酸化合物5，其係使用EDC偶合至N-O-二甲基羥基胺，而產生化合物6。在低溫處理化合物6而產生例示性化合物I-47。
第20例
N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-182之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、DIPEA、四氫呋喃，回流；B) 4、三級戊醇、乙酸，回流；C)三氟乙酸、二氯甲烷；D) 7、DIPEA、四氫呋喃，-10℃。
步驟-1
將1(800毫克，4.8毫莫耳)、2(996毫克，4.8毫莫耳)及杭寧格氏(Hunig)鹼(948微升5.75毫莫耳)溶於四氫呋喃中(20毫升)。將反應混合物在回流狀態加熱過夜。在冷卻後，分配於水/鹽水(10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑。以乙酸乙酯與庚烷滴定，在過濾後製得1克的白色固體物。LC/MS(RT=2.03/(M+1)) 339.1。
步驟-2
將3(800毫克，2.37毫莫耳)與4(576毫克，2.84毫莫耳)懸浮於三級戊醇(14毫升)與乙酸(5滴)中。加熱至回流4小時。在冷卻後，經由旋轉蒸發作用除去溶劑。將深色油分配於水/鹽水與四氫呋喃(各10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離，及以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得0.55克的紫色固體物。LC/MS(RT=2.997/(M+1)) 470.2。另外自水層結晶出150毫克之減去(BOC)保護基的產物。
步驟-3
在6(550毫克，1.17毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之一溶液中，添加三氟乙酸(2毫升)。攪拌30分鐘及置於室溫中4小時；經由旋轉蒸發作用除去溶劑及將油分配於冷的(0℃)飽和碳酸氫鈉(10毫升)與乙酸乙酯(10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得一深色油。藉由使用自動化快速層析系統及使用20%至100%的庚烷/乙酸乙酯梯度之快速層析法，而得309毫克的淡粉紅色固體物。LC/MS(RT=2.78/(M+1))370.2。
步驟-4
在水/冰-甲醇浴(-10℃)中，將6(309毫克，0.84毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之一溶液冷卻。在其中添加7(71微升，0.88毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加杭寧格氏(Hunig)鹼(145微升，0.88毫莫耳)，及攪拌10分鐘。分配於水/鹽水(10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑，以二乙基醚滴定及過濾之後製得285毫克(80%)的一種灰白色固體物。LC/MS(RT=2.79/(M+H))424.2。
第21例
N-(3-(2-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-86之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.87/(M+H))491.1。
第22例
N-(3-(5-氟-2-(4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-92之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用1-(2-(4-胺基苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.718/(M+H)) 477.1。
第23例
N-(3-(5-氟-2-(4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-93之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用2-(4-胺基苯氧基)-2-甲基丙-1-醇代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.724/(M+H))438.1。
第24例
N-(3-(5-氟-2-(6-異丙氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-172之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用6-異丙氧基吡啶-3-胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.878/(M+H)) 409.2。
第25例
N-(3-(5-氟-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-181之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用5-胺基吲哚啉-2-酮代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.617/(M+H))405.1。
第26例
N-(2-氯-5-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-108之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基5-胺基-2-氯苯基胺甲酸酯代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.852/(M+H))458.1。
第27例
N-(2-氯-5-(5-氟-2-(6-異丙氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-107之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基5-胺基-2-氟苯基胺甲酸酯代替2及在步驟2中使用6-異丙氧基吡啶-3-胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.938/(M+H)) 443.1。
第28例
N-(2-氟-5-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-87之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基5-胺基-2-氟苯基胺甲酸酯代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.797/(M+H)) 442.0。
第29例
N-(3-(5-氟-2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-90之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、DIPEA、四氫呋喃，回流；B) 4、乙酸鈀、X-Phos、碳酸銫、二烷，回流12小時；C)三氟乙酸、二氯甲烷；D) 7、DIPEA、四氫呋喃，-10℃。
步驟-1
將1(800毫克，4.8毫莫耳)、2(996毫克，4.8毫莫耳)及杭寧格氏(Hunig)鹼(948微升5.75毫莫耳)溶於四氫呋喃中(20毫升)。將反應混合物在回流狀態加熱過夜。在冷卻後，將其分配於水/鹽水(10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑。以乙酸乙酯與庚烷滴定，在過濾後製得1克的白色固體物。LC/MS(RT=2.03/(M+1)) 339.1。
步驟-2
將3(205毫克，0.61毫莫耳)與4(150毫克，0.73毫莫耳)溶於二烷(4毫升)中。該溶液進行脫氣1分鐘。依序添加乙酸鈀(20毫克，5莫耳%)、X-Phos配位體(35毫克，10莫耳%)及碳酸銫(325毫克，1.2毫莫耳)。該懸浮液進行脫氣1分鐘，及在氬氣環境下將混合物加熱至回流12小時。在冷卻後，經由旋轉蒸發作用除去溶劑。將深色油分配於水/鹽水與乙酸乙酯(各5毫升)之間，加以攪拌、將沉澱物濾出及將濾液的各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得一深色油。藉由使用0至30%梯度的庚烷/乙酸乙酯之快速層析法而得淡黃色油。LC/MS(RT=3.043/(M+1)) 523.2。
步驟-3
在5(144毫克，0.27毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之一溶液中，添加三氟乙酸(1毫升)。攪拌30分鐘及置於室溫12小時；經由旋轉蒸發作用除去溶劑，及將油分配於冷的(0℃)飽和碳酸氫鈉(5毫升)與乙酸乙酯(5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得淡黃色泡沫體。LC/MS(RT=2.723/(M+1)) 423.1。
步驟-4
在水/冰-甲醇浴(-10℃)中，將6(105毫克，0.25毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)中之一溶液冷卻。在其中添加7(21微升，0.26毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加杭寧格氏(Hunig)鹼(51微升，0.26毫莫耳)及攪拌10分鐘。分配於水/鹽水(5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑，而得一淡黃色泡沫體。LC/MS(RT=2.726/(M+H)) 477.1。
第30例
N-(3-(5-氟-2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-77之製備作用
依據第29例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用N2-(2-甲氧基乙基)-N2-甲基吡啶-2,5-二胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.739/(M+H)) 438.1。
第31例
1-(6-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-194之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)2、DIPEA、四氫呋喃，回流；B)4、乙酸、三級戊醇，回流12小時；C)三氟乙酸、二氯甲烷；D)7、DIPEA、二氯甲烷、N-甲基四氫吡咯酮，-10℃。
步驟-1
將1(186毫克，1.1毫莫耳)、2(280毫克，1.1毫莫耳)及杭寧格氏(Hunig)鹼(220微升，1.3毫莫耳)溶於四氫呋喃中(6毫升)。將反應混合物在回流狀態加熱過夜。在冷卻後，將其分配於水/鹽水(6毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得一黃褐色固體物。LC/MS(RT=3.008/(M+1))381.1。
步驟-2
將3(215毫克，0.56毫莫耳)與4(83毫克，0.66毫莫耳)懸浮於三級戊醇(6毫升)與乙酸(3滴)中。加熱至回流12小時。在冷卻後，經由旋轉蒸發作用除去溶劑。將深色油分配於水/鹽水與乙酸乙酯(各5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離，及以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得一油。藉由在自動化快速層析系統上使用30至70%梯度的庚烷/乙酸乙酯之快速層析法，而得一黃褐色固體物。LC/MS(RT=2.011/(M+1))469.2。
步驟-3
在5(200毫克，0.43毫莫耳)於二氯甲烷中(10毫升)之一溶液中，添加三氟乙酸(1毫升)。攪拌30分鐘及置於室溫12小時；經由旋轉蒸發作用除去溶劑及將油分配於冷的(0℃)飽和碳酸氫鈉(5毫升)與乙酸乙酯(5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得一粉紅色固體物。LC/MS(RT=2.782/(M+1)) 369.1。
步驟-4
在水/冰-甲醇浴(-10℃)中，將6(150毫克，0.41毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)與N-甲基四氫吡咯酮(0.5毫升)中之一溶液冷卻。在其中添加7(34微升，0.43毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加杭寧格氏(Hunig)鹼(70微升，0.43毫莫耳)及攪拌10分鐘。將其分配於水/鹽水(5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相。直接經由使用20至80%梯度的庚烷/乙酸乙酯之快速層析法純化，而得一粉紅色固體物。LC/MS(RT=2.8/(M+H)) 423.1。
第32例
1-(6-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)-2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-141之製備作用
依據第31例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.845/(M+H)) 466.2。
第33例
1-(6-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮I-166之製備作用
依據第31例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基6-胺基吲哚啉-1-羧酸酯代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.825/(M+H))407.1。
第34例
1-(5-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)異吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮I-165之製備作用
依據第31例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基5-胺基異吲哚啉-1-羧酸酯代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.751/(M+H))407.1。
第35例
1-(6-(4-(3-氯苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-149之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、DIPEA、四氫呋喃，回流；B) 4、乙酸、三級戊醇，回流12小時；C)三氟乙酸、二氯甲烷；D) 7、DIPEA、四氫呋喃，-10℃。
步驟-1
將1(484毫克，2.9毫莫耳)、2(305毫克，2.9毫莫耳)及杭寧格氏(Hunig)鹼(526微升，3.5毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中。將反應混合物在回流狀態加熱過夜。在冷卻後，將其分配於水/鹽水(10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑。藉由在自動化快速層析系統上使用0至30%的庚烷/乙酸乙酯梯度之快速層析法，而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.03/(M+1)) 339.1。
步驟-2
將3(150毫克，0.58毫莫耳)與4(175毫克，0.7毫莫耳)懸浮於三級戊醇(8毫升)與乙酸(3滴)中。加熱至回流12小時。在冷卻後，經由旋轉蒸發作用除去溶劑。將深色油分配於水/鹽水與乙酸乙酯(各5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離，及以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得一深色油。藉由在自動化快速層析系統上使用0至25%的庚烷/乙酸乙酯梯度之快速層析法，而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.997/(M+1)) 470.2。
步驟-3
在5(180毫克，0.38毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之一溶液中，添加三氟乙酸(1毫升)。攪拌30分鐘及置於室溫中4小時；經由旋轉蒸發作用除去溶劑，及將油分配於冷的(0℃)飽和碳酸氫鈉(5毫升)與乙酸乙酯(5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相，及經由旋轉蒸發作用除去溶劑而得淡黃色固體物。LC/MS(RT=2.723/(M+1)) 423.1。
步驟-4
在水/冰-甲醇浴(-10℃)中，將6(150毫克，0.4毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)中之一溶液冷卻。在其中添加7(34微升，0.42毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加杭寧格氏(Hunig)鹼(70微升，0.42毫莫耳)及攪拌10分鐘。將其分配於水/鹽水(5毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑，而得一淡黃色固體物。藉由在自動化快速層析系統上使用10至50%的庚烷/乙酸乙酯梯度之快速層析法，而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.945/(M+H))426。
第36例
5-(2-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)吲哚啉-2-酮I-130之製備作用
依據第35例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用5-胺基吲哚啉-2-酮代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.673/(M+H))447.1。
第37例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-2-(苯基胺基)嘧啶-5-甲醯胺I-230之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、三乙基胺、二氯甲烷，0℃至室溫；B) 4、DIPEA、四氫呋喃，於室溫12小時；C) 6、DIPEA、三級戊醇，回流4小時；D)三氟乙酸、二氯甲烷，室溫；E)7、三乙基胺、四氫呋喃，0℃；F)三氟乙酸、三氟甲磺酸、二氯甲烷，室溫。
步驟-1
將1(500毫克，2.4毫莫耳，依據期刊“J. Med. Chem.”第50期第591頁(2007年)乙文與US 2007/0072851自2,4-二羥基嘧啶-5-羧酸製備)溶於二氯甲烷(10毫升)中，及於冰/水浴(0℃)中冷卻。添加2(309微升，2.4毫莫耳)，及攪拌該混合物10分鐘。添加三乙基胺(365微升，2.6毫莫耳)，讓該混合物回溫至室溫及攪拌30分鐘。經由旋轉蒸發作用減少溶劑體積，及藉由在自動化快速層析系統上使用0至30%的庚烷/乙酸乙酯梯度之快速層析法直接純化，而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.789/(M+1)) 312。
步驟-2
將3(170毫克，0.55毫莫耳)、4(113毫克，0.55毫莫耳)及杭寧格氏(Hunig)鹼(108微升，0.65毫莫耳)溶於四氫呋喃中(6毫升)。在室溫中攪拌12小時。將其分配於水/鹽水之間，加以攪拌及將各層分離，及以硫酸鈉乾燥有機相。經由旋轉蒸發作用除去溶劑，在以乙酸乙酯滴定後而得一種白色固體物。LC/MS(RT=3.123/(M+1)) 484。
步驟-3
將5(230毫克，0.48毫莫耳)、6(126微升，1.4毫莫耳)及杭寧格氏(Hunig)鹼(94微升，0.57毫莫耳)溶於三級戊醇(6毫升)中。加熱至回流達4小時，加以冷卻及在固體物質中添加水。加以攪拌、過濾及乾燥，而得一種白色固體物。LC/MS(RT=3.182/(M+1)) 541.2。
步驟-4
將7(180毫克，0.33毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(10毫升)中，及以三氟乙酸(1毫升)處理。在室溫攪拌過夜。以二氯甲烷(40毫升)稀釋及以氫氧化鈉(1N，25毫升)清洗。加以攪拌，形成沉澱物，加以過濾及乾燥而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.934/(M+1))441.1。
步驟-5
在水/冰(0℃)中，將8(130毫克，0.29毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)中之懸浮液冷卻。在其中添加9(25微升(加上附加的5微升)，0.38毫莫耳(總計))，然後添加三乙基胺(43微升(加上附加的11微升)，0.38毫莫耳(總計))，及攪拌總共1小時之時間。添加水，加以攪拌，將剩餘的沉澱物濾出及棄置。以硫酸鈉乾燥濾液。經由旋轉蒸發作用除去溶劑，而得一黃色固體物。藉由在自動化快速層析系統上使用0至25%的庚烷/乙酸乙酯梯度之快速層析法，而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.964/(M+H))495.1。
步驟-6
在I-231(30毫克，0.061毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升)中之懸浮液中，添加三氟乙酸(200微升)與三氟甲基磺酸(68微升，0.61毫莫耳)。在室溫攪拌1小時。在減壓下，經由旋轉蒸發作用除去溶劑，及分配於冷的(0℃)飽和碳酸氫鈉(10毫升)與乙酸乙酯(10毫升)之間，加以攪拌及將各層分離。以硫酸鈉乾燥有機層，經由旋轉蒸發作用除去溶劑，及以二乙基醚滴定後而得一種白色固體物。LC/MS(RT=2.715/(M+H))375.1。
第38例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-N-苯基-2-(苯基胺基)嘧啶-5-甲醯胺I-222之製備作用
依據第37例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用苯胺代替2及省略步驟6，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.991/(M+H)) 451.2。
第39例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-N-環丙基-2-(苯基胺基)嘧啶-5-甲醯胺I-221之製備作用
依據第37例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用環丙胺代替2及省略步驟6，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.838/(M+H)) 415.2。
第40例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-5-甲醯胺I-210之製備作用
依據第37例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用3-甲氧基苯胺代替6，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.743/(M+H)) 405.1。
第41例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺I-209之製備作用
依據第37例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用6-甲氧基吡啶-3-胺代替6，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.657/(M+H))406.2。
第42例
1-{6-[5-乙醯基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基}-丙烯酮I-170之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、DIPEA、四氫呋喃，於70℃達16小時；B)(a)4、PdCl2(PPh3)2、二甲基甲醯胺，70℃；(b) 1N鹽酸、丙酮，於60℃達15分鐘；C)鹽酸/二烷、二氯甲烷；D)7、DIPEA、N-甲基四氫吡咯酮、二氯甲烷，-20℃至室溫；E) 9、pTsOH、二烷，於100℃達15分鐘。
步驟-1
499毫克的1(2.19毫莫耳)、547毫克的2(2.19毫莫耳)及500微升的N,N-二異丙基乙基胺於20毫升的無水四氫呋喃中之一混合物在70℃加熱過夜。在冷卻後，將反應混合物濃縮，及以50毫升的乙酸乙酯、20毫升的碳酸氫鈉溶液、鹽水進行含水處理，及以無水硫酸鈉乾燥。在過濾與濃縮之後，將殘餘物通過一個氧化矽短匣，以庚烷/乙酸乙酯(體積/體積為3/1)洗提，而得815毫克的淡黃色固體物(84%)。LC-MS:m/z 441.0(ES+)，439.0(ES-)。
步驟-2
以氮氣沖洗中間產物3(815毫克，1.85毫莫耳)、4(740毫克，1.1當量)、27毫克的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(2%莫耳)於6毫升的無水二甲基甲醯胺中之一混合物30分鐘。該反應混合物然後於70℃加熱過夜。LC-MS顯示轉化率為70%。在冷卻後，添加30毫升的乙酸乙酯與位於5毫升的水中之760毫克的氟化鉀，及在室溫攪拌該混合物至少2小時。將白色沉澱物濾出，及將有機層分離，以水、鹽水清洗，及以無水硫酸鈉乾燥。
在過濾與濃縮之後，將殘餘物溶於20毫升的丙酮中，接著添加3毫升的1.0N鹽酸水溶液。在60℃加熱該混合物15分鐘，及在減壓下濃縮。使用50毫升的乙酸乙酯、10毫升的飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水、無水硫酸鈉，進行一般處理。在濃縮後，殘餘物係藉由矽凝膠上的快速管柱層析法純化，而得405毫克的黃色固體物(以所耗用的起始物質為基礎為70%)，亦回收183毫克的中間產物3。LC-MS: m/z 405.1(ES+)，403.1(ES-)。
步驟-3
在1.28克的中間產物I-2於10毫升的二氯甲烷中之一混合物中，添加10毫升之位於二烷中的4.0N鹽酸。在室溫攪拌過夜後，除去溶劑，及在真空中乾燥殘餘物。LC-MS: m/z 305.1(ES+)，303.1(ES-)。
步驟-4
在氮氣下及於-20℃，在如上所製得的中間產物6、1毫升的DIPEA於10毫升的N-甲基四氫吡咯酮與10毫升的二氯甲烷中之一混合物中，添加275微升的7(1.1當量)。繼續反應5分鐘，然後以1毫升的異丙醇驟冷。讓反應混合物回溫至室溫，及以100毫升的乙酸乙酯萃取，以10毫升的水清洗二次及以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥。在過濾與濃縮之後，殘餘物係藉由洗提液為庚烷/乙酸乙酯(體積/體積為2/3)之快速管柱層析法純化，而得450毫克(40%)的黃色固體物I-3。LC-MS: m/z 359.1(ES+)，357.1(ES-)。
步驟-5
30毫克的中間產物8(84微莫耳)與13毫克的9(1.2當量)於1毫升的0.08M對甲苯磺酸二烷溶液中之混合物，係於100℃加熱15分鐘。在冷卻後，該反應混合物係以50毫升的乙酸乙酯、含水的碳酸氫鈉、鹽水進行例行處理，及以無水硫酸鈉乾燥。在濃縮後，該殘餘物係藉由以庚烷/乙酸乙酯(體積/體積為1/4)作為洗提液之矽凝膠上的管柱層析法純化，而得22.8毫克的淡白色固體物(61%)。LC-MS: m/z=447.1(ES+)，445.2(ES-)。
第43例
1-{6-[5-乙醯基-2-(4-啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基}-丙烯酮I-169之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用4-啉-4-基-苯基胺代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 501.1(ES+)，499.2(ES-)。
第44例
1-{6-[5-乙醯基-2-(6-啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基}-丙烯酮I-168之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用3-胺基-[6-啉-4-基]-吡啶代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 502.2(ES+)，500.3(ES-)。
第45例
1-{6-[5-乙醯基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基}-丙烯酮I-154之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用1-甲基-1H-吲唑-6-基胺代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 470.1(ES+)，468.1(ES-)。
第46例
1-{6-[5-乙醯基-2-(1H-吲唑-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基}-丙烯酮I-153之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用1H-吲唑-6-基胺代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 456.1(ES+)，454.2(ES-)。
第47例
1-{4-[5-乙醯基-4-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-吡咯啶-2-酮I-152之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用1-(4-胺基-苯基)-吡咯啶-2-酮代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 456.1(ES+)，454.2(ES-)。
第48例
1-(6-{5-乙醯基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基)-丙烯酮I-150之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 490.2(ES+)，488.3(ES-)。
第49例
5-[5-乙醯基-4-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮I-129之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用5-胺基-1,3-二氫-吲哚-2-酮代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 471.1(ES+)，469.2(ES-)。
第50例
1-(6-{5-乙醯基-2-[6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-2,3-二氫-苯并[1,4]-4-基)-丙烯酮I-128之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用2-(5-胺基-吡啶-2-基氧)-乙醇代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 477.1(ES+)，475.2(ES-)。
第51例
N-{3-[5-乙醯基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙烯醯胺I-189之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-胺基苯基胺甲酸酯代替2及在步驟5中使用5-胺基-2-甲氧基吡啶代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 405.1(ES+)，403.2(ES-)。
第52例
N-{3-[5-乙醯基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-4-基氧]-苯基}-丙烯醯胺I-188之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-羥基苯基胺甲酸酯代替2及在步驟5中使用5-胺基-2-甲氧基吡啶代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 406.2(ES+)，404.1(ES-)。
第53例
1-{3-[5-乙醯基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-三亞甲亞胺-1-基}-丙烯酮I-187之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用3-胺基-N-Boc-三亞甲亞胺代替2及在步驟5中使用5-胺基-2-甲氧基吡啶代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 369.1(ES+)，367.2(ES-)。
第54例
N-(3-{5-乙醯基-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-丙烯醯胺I-124之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-胺基苯基胺甲酸酯代替2及在步驟5中使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 448.2(ES+)，446.3(ES-)。
第55例
N-(3-{5-乙醯基-2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-丙烯醯胺I-122之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-胺基苯基胺甲酸酯代替2及在步驟5中使用6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基胺代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 449.2(ES+)，447.1(ES-)。
第56例
N-(3-{5-乙醯基-2-[6-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-丙烯醯胺I-121之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-胺基苯基胺甲酸酯代替2及在步驟5中使用2-(5-胺基-吡啶-2-基氧)-乙醇代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 435.1(ES+)，433.2(ES-)。
第57例
4-(3-丙烯基醯胺基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基胺基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺I-200之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)2、氫化鈉、四氫呋喃，0℃；B)氫氧化鈉、四氫呋喃、甲醇；C)5、TBTU、DIPEA、乙腈，0℃；D)MCPBA、二氯甲烷，0℃；E)8，於50℃達3小時；F)三氟乙酸、二氯甲烷；G)11、DIPEA、二氯甲烷。
步驟1
在(3-羥基苯基)胺基甲酸三級丁基酯2(1.79克，8.59毫莫耳)之經攪拌的0℃溶液中，添加氫化鈉(於礦物油中的60%分散液)(0.34克，8.9毫莫耳)於無水四氫呋喃(30毫升)中之一懸浮液。於0℃攪拌該混合物20分鐘。該苯氧化物溶液然後在0℃逐滴添加至在4-氯-(2-甲基硫醇基)嘧啶-5-羧酸乙基酯1(2克，8.59毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之一溶液中。在0℃攪拌反應混合物2小時。以乙酸乙酯(150毫升)稀釋該反應混合物，及依序以水(50毫升)與鹽水(50毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾及於真空中濃縮。以二氯甲烷：己烷(1：9)清洗粗製產物，而得白色固體形式之標題化合物3(2.43克，70%)。
步驟-2
在-10℃，在4-(3-三級丁氧基羰基胺基苯氧基)-2-(甲基硫醇基-嘧啶)-5-羧酸乙基酯3(2克，4.93毫莫耳)於四氫呋喃(60毫升)中之經攪拌的一溶液中，依序添加甲醇(60毫升)與含水的氫氧化鈉(0.3克，30毫升的水，7.5毫莫耳)。讓反應混合物回溫至室溫及攪拌1小時。以水(50毫升)稀釋反應混合物，以檸檬酸酸化，過濾收集所產生的固體物，及以冰冷的水(50毫升)清洗而得白色固體形式之4。(1.52克，82%)。
步驟-3
在0℃，在4-(3-三級丁氧基羰基胺基苯氧基)-2-(甲基硫醇基)嘧啶-5-羧酸4(2.0克，5.29毫莫耳)與TBTU(2.55克，7.94毫莫耳)於乙腈(30毫升)中之經攪拌的一溶液中，依序添加DIPEA(1.36克，10.6毫莫耳)與苯胺5(0.60克，6.35毫莫耳)。該反應在室溫攪拌2小時。在反應完成之後，將反應混合物倒入冰冷的水(100毫升)中，過濾收集所得之白色固體物及，以冰冷的水(20毫升)清洗，在真空中乾燥而得標題化合物6(1.79克，75%)。
步驟-4
在0℃，在[3-(2-甲基硫醇基-5-苯基胺基甲醯基嘧啶-4-基氧)-苯基]-胺基甲酸三級丁基酯6(1.5克，3.31毫莫耳)於二氯甲烷中之經攪拌的一溶液中，添加m-CPBA(70%，1.62克，2當量)於二氯甲烷(10毫升)中之一溶液。讓反應混合物回溫至室溫及攪拌12小時。以飽和的含水碳酸氫鈉驟冷該反應，及以乙酸乙酯萃取整體。以鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空中濃縮。以二氯甲烷：己烷(1：9)清洗粗製產物，而得白色固體形式之標題化合物7(1.16克，73%)。
步驟-5
在固態[3-(2-甲烷磺醯基-5-苯基胺基甲醯基-嘧啶-4-基氧)-苯基]-胺基甲酸三級丁基酯7(0.5克，1.03毫莫耳)中添加過量的3-甲氧基苯胺(8)(2毫升)，及所產生的混合物在氬氣環境下加熱至50℃達3小時。將反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯/己烷(1：1，20毫升)稀釋，將所產生的沉澱物過濾，及以乙酸乙酯/己烷(1：1，10毫升)清洗，而得白色固體形式之所欲產物9(0.40克，產率為75%)。
步驟-6
在{3-[2-(3-甲氧基-苯基胺基)-5-苯基胺基甲醯基-嘧啶-4-基氧]-苯基}-胺基甲酸三級丁基酯9(0.3克，0.56毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之一溶液中添加三氟乙酸(2毫升)，及在室溫攪拌該混合物1小時。在減壓下除去溶劑及將殘餘物溶於二氯甲烷中，以10%碳酸氫鈉水溶液清洗，加以乾燥(硫酸鈉)，過濾及在減壓下蒸發，而得白色固體形式之游離胺10。
步驟-7
在氬氣環境下冷卻至-70℃之胺10(0.24克，0.56毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加DIPEA(0.072克，0.56毫莫耳)及接著逐滴添加丙烯醯氯(0.050克，0.56毫莫耳)。所產生的混合物在-70℃攪拌5分鐘，及以二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，然後以飽和的氯化鈉水溶液(10毫升)清洗。將有機層乾燥(硫酸鈉)、過濾及在減壓下蒸發。殘餘物係藉由在矽凝膠上使用(5：95的甲醇-三氯甲烷)作為洗提液的快速層析法純化，而得白色固體形式之標的化合物11(0.094克，35%)：1H NMR(200 MHz,DMF-d7)δ8.9(s,1H),8.10-7.70(m,6H),7.60-7.10(m,6H),6.60(m,2H),6.40(dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),5.80(m,2H),3.70(s,3H).
第58例
4-(3-丙烯基醯胺基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺I-159之製備作用
依據第57例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟5中使用6-甲氧基-3-胺基吡啶代替8，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.20(brs,1H),7.90-7.60(m,4H),7.45(m,4H),7.10(m,2H),6.50(m,1H),6.20(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.90(s,3H).
第59例
4-(3-丙烯基醯胺基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基胺基)-嘧啶-5-羧酸環丙基醯胺I-177之製備作用
依據第57例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用環丙胺代替5，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ9.0(s,1H),7.90(brs,1H),7.50(m,3H),7.0(m,4H),6.50(m,1H),6.40(d,J=8.0 Hz,2H),5.80(dd,J=8.2,3.0 Hz,1H),3.60(s,3H),0.90(m,2H),0.62(m,2H).
第60例
4-(3-丙烯基醯胺基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-嘧啶-5-羧酸環丙基醯胺I-176之製備作用
依據第57例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用環丙胺代替5及在步驟5中使用6-甲氧基-3-胺基吡啶代替8，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),7.95(brs,1H),7.90-7.82(m,3H),7.40(m,3H),6.98(d,J=6.0 Hz,1H),6.42(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.90(s,3H),0.95(m,2H),0.83(m,2H).
第61例
4-(3-丙烯基醯胺基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-5-羧酸醯胺I-178之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、氫化鈉、四氫呋喃，0℃；B)氫氧化鋰、四氫呋喃、水；C) 5、TBTU、DIPEA、乙腈；D) MCPBA、三氯甲烷，0℃；E) 8、DMA，於90℃達24小時；F) 4N鹽酸、二烷；G) 11、二氯甲烷；H)三氟甲基磺酸、三氟乙酸、二氯甲烷。
步驟-1
步驟1係以與第57例的步驟1類似之一方式進行。
步驟-2
在80毫升的四氫呋喃/水(1：1)中，藉由氫氧化鋰(500毫克，20毫莫耳)進行3(4.58克，11.3毫莫耳)的皂化作用及以1N鹽酸進行一般處理，而得游離酸4。
步驟-3
在室溫中，酸4在100毫升的乙腈中與4-甲氧基苄基胺(1.55克，11.3毫莫耳)、TBTU(5.4克，16.8毫莫耳)及DIEA(2.4毫升，13.4毫莫耳)直接混合。讓反應混合物運作過夜，在快速層析法(乙酸乙酯-己烷)後製得白色固體形式之6(4.2克，8.5毫莫耳)。
步驟-4
步驟4係以與第57例的步驟4類似之一方式進行，及以三氯甲烷取代二氯甲烷作為溶劑。
步驟-5
在DMA中，7的2-甲基碸(1.0克，1.9毫莫耳)係與3-甲氧基苯胺(420毫克，3.4毫莫耳)混合，及該混合物在90℃加熱24小時。以與第57例的步驟-5類似的之一方式進行處理，而得9(300毫克，0.52毫莫耳)。
步驟-6、7及8
藉由以位於二烷中的4N鹽酸處理，而自9移除Boc基。在40℃，該產物(300毫克，0.52毫莫耳)立即以位於15毫升的二氯甲烷中之丙烯醯氯(43微升，0.52毫莫耳)處理。藉由快速層析法(甲醇-二氯甲烷)純化該中間產物，及與位於二氯甲烷中的三氟甲基磺酸及三氟乙酸反應，而得粗製的苄基胺11(120毫克，0.228毫莫耳)。在室溫中，使用位於三氟乙酸/二氯甲烷(5毫升，1：1)中的三氟甲基磺酸(305微升，3.44毫莫耳)將該中間產物(120毫克，0.228毫莫耳)轉化為I-178，及在經由管柱層析法純化之後製得約35毫克的灰色粉末形式之最終化合物I-178(三個步驟的產率為16%)。MS：m/z=405。
第62例
三級丁基3-(3-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯氧基)丙基胺甲酸酯I-45之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 1、甲烷磺醯氯、二氯甲烷、三乙基胺，於室溫1小時；B) 3、碳酸鉀、二甲基甲醯胺，60℃；C)氫氣、鈀/碳、乙醇，於室溫16小時；D) 6、7、乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於100℃ 16小時；E) 5、乙酸、乙醇，於90℃ 16小時；F)氫氣、鈀/碳、乙醇，於室溫16小時；G) 11，N-甲基四氫吡咯酮，於0℃15分鐘。
步驟-1
在1(1.0克，5.7毫莫耳)於二氯甲烷(20.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺(1.15克，11.41毫莫耳)與甲烷磺醯氯(0.98克，8.56毫莫耳)。在氮氣環境下，在室溫攪拌反應混合物60分鐘。以水(20毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。以10%碳酸氫鈉溶液(25毫升)、水(25毫升)、鹽水(25毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得無色黏性液體形式之2(1.36克，94%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-2
在2(0.749克，5.39毫莫耳)與碳酸鉀(0.99克，7.19毫莫耳)於無水的中二甲基甲醯胺(20毫升)之經攪拌的一溶液中添加3(1.36克，5.39毫莫耳)，及在氮氣環境下，該反應混合物於60℃加熱16小時。將其冷卻，在減壓下濃縮及將殘餘物溶於乙酸乙酯(25毫升)中。以水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)清洗乙酸乙酯溶液，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得帶黃色黏性液體形式之4(1.2克，75%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-3
在4(1.20克，4.05毫莫耳)於乙醇(25毫升)中之一溶液中添加鈀/碳(0.12克，10%重量/重量)，及在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌該反應混合物16小時。將反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶褐色黏性油形式之5(0.95克，88%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在6(1.69克，12.26毫莫耳)於甲苯(50.0毫升)中之一溶液中，添加7(2.0克，12.26毫莫耳)、BINAP(0.3克，0.49毫莫耳)、碳酸銫(7.9克，24.5毫莫耳)。將溶液脫氣(藉由氮氣沖洗15分鐘)，及在其中添加乙酸鈀(0.054克，0.25毫莫耳)。在氮氣環境下，該反應混合物於100℃攪拌16小時。將其冷卻，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋及過濾通過矽藻土(celite)。以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)清洗濾液，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，15/85的乙酸乙酯/己烷)進一步純化。在所需分液的蒸發作用後所得之固體物係以二乙基醚清洗，及在高真空下乾燥而得淡黃色固體形式之8(1.2克，37%)。
步驟-5
在8(0.5克，1.89毫莫耳)與5(0.805克，3.0毫莫耳)於乙醇(10.0毫升)之一溶液中添加冰醋酸(0.056克，0.95毫莫耳)，及反應混合物在一密封管及90℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻，及在減壓下濃縮。以10%碳酸氫鈉溶液(10.0毫升)驟冷殘餘物，及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(15毫升)、鹽水(15毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，50/50的乙酸乙酯/己烷)進一步純化，而得淡黃色固體形式之9(0.57克，61%)。
步驟-6
在9(0.56克，1.13毫莫耳)於乙醇(25毫升))中之一溶液中添加10%鈀/碳(0.068克)，及在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌該反應混合物16小時。將反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶褐色的固體形式之10(0.45克，85%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-7
在0℃，在10(0.25克，0.5382毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.5毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.073克，0.807毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物15分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中。在添加完成之後，該溶液於0℃再攪拌30分鐘，然後過濾通過布氏(Buchner)漏斗，以分離所沉澱的固體物。以冷水與己烷清洗固體物。將其溶於甲醇：二氯甲烷(50：50，10毫升)中，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(50毫升)中，在其中添加三乙基胺，及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得灰白色固體形式之I-45(0.100克，35.8%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.37(s,9H),1.70-1.80(m,2H),2.10(s,3H),3.00-3.06(m,2H),3.79(t,J=6.24 Hz,2H),5.74(d,J=11.92 Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 15.16 Hz,1H),6.35-6.47(m,2H),6.80-6.90(bs,1H),6.97(t,J=8.28 Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.31(s,1H),7.37(d,J=8.2 Hz,1H),7.46(d,J=7.48 Hz,1H),7.90-7.90-7.91(m,2H),8.36(s,1H),8.87(s,1H),10.07(s,1H); LCMS: m/e 519(M+1).
第63例
三級丁基3-(3-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)丙基胺甲酸酯I-183之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)甲烷磺醯氯、二氯甲烷、三乙基胺，於室溫1小時；B)碳酸鉀、二甲基甲醯胺，於60℃達16小時；C)鈀碳、氫氣、乙醇，於室溫16小時。
步驟1’
在2’(4.0克，22.8毫莫耳)於二氯甲烷(80.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺(4.6克，45.5毫莫耳)與甲烷磺醯氯(3.92克，34.2毫莫耳)，及在氮氣環境與室溫中攪拌反應混合物60分鐘。以水(50毫升)將反應驟冷，及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。以10%碳酸氫鈉溶液(50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗合併後的萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得淡黃色黏性液體形式之2(5.5克，95.2%)。化合物2係未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟2’
在1(2.3克，16.5毫莫耳)與碳酸鉀(4.6克，33.3毫莫耳)於無水的二甲基甲醯胺(100毫升)中之經攪拌的一溶液中添加2(5.5克，21.7毫莫耳)，及該反應混合物在氮氣環境及60℃加熱16小時。將反應冷卻，以水(250毫升)驟冷，及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。以10%碳酸氫鈉溶液(100毫升)、水(3x100毫升)及鹽水(100毫升)清洗合併後的萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得淡黃色黏性液體形式之3(4.0克，81.6%)。化合物3係未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟3’
在3(4.0克，13.4毫莫耳)於乙醇(50毫升)之一溶液中添加鈀/碳(0.8克，10%重量/重量)，及在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌該反應混合物16小時。將反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶褐色黏性油形式之4(3.3克，91.9%)。化合物4係未經進一步純化即用於下一個步驟。
在一壓力管中裝填2(10.0克，0.072莫耳)、1(24.1克，0.145莫耳)、正丁醇(100毫升)及DIPEA(13.9克，0.108莫耳)，及於120℃攪拌內容物2小時。將反應混合物冷卻，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將所沉澱的固體物分離，以冷的己烷清洗，及乾燥而得黃色固體形式之3(12.5克，64%)。化合物3係未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟2
在3(1.5克，5.58毫莫耳)與4(1.48克，5.58毫莫耳)於乙醇(30.0毫升)中之一溶液中添加冰醋酸(0.167克，2.79毫莫耳)，及在一壓力管中及於90℃攪拌反應混合物48小時。將反應混合物冷卻，及在減壓下濃縮；以10%碳酸氫鈉溶液(20.0毫升)驟冷殘餘物，及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。以水(25毫升)與鹽水(25毫升)清洗合併後的萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得粗製的5。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(中性三氧化二鋁，0.5/99.5的甲醇/三氯甲烷)純化，而得褐色固體形式之5(1.4克，50.3%)。
步驟3
在5(1.4克，2.8毫莫耳)於乙醇(50毫升)中之一溶液中添加10%鈀/碳(0.28克，10%重量/重量)，及在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌該反應混合物16小時。將反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(中性三氧化二鋁，0.5/99.5的甲醇/三氯甲烷)進一步純化而得一固體物，以二氯甲烷/己烷混合物清洗，而得淡褐色固體形式之6(0.7克，53.4%)。
步驟4
三級丁基3-(3-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)丙基胺甲酸酯。在0℃，在6(0.25克，0.533毫莫耳)與碳酸鉀(0.138克，1.02毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加丙烯醯氯(0.060克，0.665毫莫耳)，及於0℃攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中，及在相同溫度(0℃)攪拌30分鐘。沉澱出一種白色固體物，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。以冷水與己烷清洗固體物，溶於甲醇/二氯甲烷的混合物(50：50，10毫升)中及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(25毫升)中，添加三乙基胺，及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗合併後的萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得淡黃色固體形式之I-183(0.255克，91.4%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.36(s,9H),1.78(五峰,J=6.4 Hz,2H),3.01-3.06(m,2H),3.83(t,J=6.12 Hz,2H),5.74(dd,J=1.4 & 10.04 Hz,1H),6.24(d,J=16.84 Hz,1H),6.41-6.48(m,2H),6.88(s,1H),7.03(t,J=8.24 Hz,1H),7.23-7.31(m,3H),7.41(d,J=8.28 Hz,1H),7.56(d,J=7.96 Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J=3.56 Hz,1H),9.11(s,1H),9.43(s,1H),10.10(s,1H);LCMS: m/e 523.1(M+1).
第64例
三級丁基3-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)丙基胺甲酸酯I-198之製備作用
依據第63例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用三級丁基3-(4胺基苯氧基)丙基胺甲酸酯代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.37(s,9H),1.78(五峰,J=6.36 Hz,2H),3.05(q,J=6.24 Hz,2H),3.86(t,J=6.2 Hz,2H),5.75(dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.72(d,J=9 Hz,2H),6.89(t,J=5.4 Hz,1H),7.26(t,J=8.08 Hz,1H),7.40(d,J=8.12 Hz,1H),7.48-7.52(m,3H),7.92(s,1H),8.05(d,J=3.72 Hz,1H),8.95(s,1H),9.36(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 523.2(M+1).
藉由下列所示的流程圖，製備中間產物三級丁基3-(4胺基苯氧基)丙基胺甲酸酯。
A)氫化鈉、四氫呋喃，於室溫16小時；B)氫氣、鈀/碳、乙醇，於室溫16小時。
步驟-1
在0℃，在1(1.7克，9.7毫莫耳)於無水的四氫呋喃(40毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鈉(0.72克，18.0毫莫耳，於石蠟油中之60%分散液)，及在氮氣環境及在室溫中攪拌反應混合物15分鐘。在其中添加2(2.0克，13.87毫莫耳)，及在室溫攪拌反應混合物16小時。以冷水(20毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(25毫升)萃取。以水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)清洗乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得一油狀液體，其以己烷滴定而得黃色晶質固體形式之3(2.0克，69.5%)。
步驟-2
在3(2.0克，6.749毫莫耳)於乙醇(30毫升)中之一溶液中添加10%鈀/碳(0.4克，20%重量/重量)，及在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌該反應混合物16小時。將反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶粉紅色黏性油形式之4(1.6克，89.3%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
第65例
4-(3丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟-2-(3,4-二甲氧基苯基胺基)-嘧啶I-134之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3,4-二甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.80(d,J=6.5 Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.20(m,1H),7.0(m,2H),6.41(m,2H),5.92(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.89(s,6H).
第66例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)-嘧啶I-133之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3,4,5-三甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),8.0(d,J=6.0 Hz,1H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.0(m,2H),6.45(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,9H).
第67例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟-2-(3-(羥基甲基)苯基胺基)-嘧啶I-145之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-羥基甲基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 4.38(d,J=5.6 Hz,2H),5.07(t,J=5.68 Hz,1H),5.75(d,J=10.84 Hz,1H),6.24(dd,J=16.96 Hz,1H),6.44(dt,J=10.04 & 17.0 Hz,1H),6.83(d,J=7.4 Hz,1H),7.10(t,J=7.72 Hz,1H),7.28(t,J=8.16 Hz,1H),7.40(d,J=8.08 Hz,1H),7.55-7.59(m,3H),7.92(s,1H),8.09(d,J=3.6 Hz,1H),9.11(s,1H),9.40(s,1H),10.1(s,1H);LCMS: m/e 378.0(M+1).
第68例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟-2-(3-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基胺基)-嘧啶I-144之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.8-1.94(m,4H),2.18(q,J=8.08 Hz,2H),3.26-3.40(m,4H),3.80(t,J=6 Hz,2H),5.74(d,J=10.72 Hz,1H),6.24(d,J=15.64 Hz,1H),6.41-6.80(m,2H),7.04(t,J=8.16 Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.33(s,1H),7.42(d,J=8.08 Hz,1H),7.55(d,J=7.52 Hz,1H),7.91(s,1H),8.11(d,J=3.48 Hz,1H),9.13(s,1H),9.43(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 491(M+1).
第69例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基胺基)-嘧啶I-138之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.05-2.15(m,2H),3.0(s,3H),3.22(t,J=7.76 Hz,2H),3.93(t,J=6.08 Hz,2H),5.74(dd,J=1.88 & 10 Hz,1H),6.25(dd,J=1.8 & 16.88 Hz,1H),6.44(dd,J=10.16 & 16.84 Hz,2H),7.05(t,J=8.16 Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35(s,1H),7.42(d,J=8.2 Hz,1H),7.55(d,J=8 Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J=3.6 Hz,1H),9.14(s,1H),9.43(s,1H),10.10(s,1H);LCMS: m/e 484(M+1).
藉由下列所示的流程圖，製備中間產物3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基苯胺。
A)DEAD、三苯基膦、三乙基胺、四氫呋喃，於室溫1小時；B)MCPBA、二氯甲烷，於室溫30分鐘；C)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫1小時。
步驟-1
在氮氣環境下，在2(1.1克，10.3毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加1(2.18克，10.3毫莫耳)、三苯基膦(2.98克，11.3毫莫耳)及三乙基胺(1.68克，15毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃，及在其中添加DEAD(1.98克，11.3毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫及攪拌1小時。以水將其驟冷，以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取，及以水與鹽水溶液(各5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。在減壓下濃縮後所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，8/2的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得白色固體形式之3(2克，60.6%)。
步驟-2
在-10℃，在3(2克，6.7毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)中之經攪拌的一溶液中添加m-CPBA(4.13克，26.7毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫及攪拌30分鐘。以碳酸鈉溶液(10毫升)將其驟冷，以二氯甲烷(10毫升)萃取，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得黃色油形式之4(1.05克，68.8%)。
步驟-3
在0℃，在4(0.75克，2.2毫莫耳)於二氯甲烷(7.5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(3體積)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度再攪拌1小時。在減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液(5毫升)鹼化，及以二氯甲烷(3x10毫升)萃取。以水(2毫升)與鹽水溶液(2毫升)清洗合併後的有機萃取物。以硫酸鈉乾燥接著藉由過濾及在減壓下濃縮，而得褐色固體形式之5(500毫克，96%)。
第70例
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-105之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(2-羥基)乙氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.67(dd,J=4.5 & 10 Hz,2H),3.85-3.87(m,2H),4.83(t,J=5.6 Hz,1H),5.75(bd,J=10 Hz,1H),6.25(d,J=15.6 Hz,1H),6.42-6.46(m,2H),7.05(t,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8 Hz,1H),7.30(d,J=8 Hz,1H),7.33(s,1H),7.41(d,J=8 Hz,1H),7.57(d,J=8 Hz,1H),7.92(s,1H),8.11(d,J=3.6 Hz,1H),9.11(s,1H),9.42(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 409.9(M+1).
藉由下列所示的流程圖，製備中間產物3-(2-羥基)乙氧基苯胺。
A)碳酸鉀、二甲基甲醯胺，於70℃達12小時；B)鈀碳、氫氣、乙醇，於室溫10小時；C) 1M氫化鋁鋰溶液、四氫呋喃，於-15℃達45分鐘。
步驟-1
在1(2.0克，14.37毫莫耳)與碳酸鉀(3.95克，28.6毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(15毫升)中之經攪拌的溶液中添加2(2.88克，17.25毫莫耳)，及該反應在氮氣環境及室溫70℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，及以乙酸乙酯(50毫升)稀釋殘餘物。以水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得淡褐色液體形式之3(2.5克，78%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-2
在3(2.0克，8.88毫莫耳)於乙醇(20毫升)中之一溶液中添加鈀/碳(0.2克，10%重量/重量)，及讓該反應混合物在氫氣環境(1.0公斤氫氣壓)及室溫中攪拌10小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得淡褐色液體形式之4(1.6克，94%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-3
在-15℃及氮氣環境下，在4(1.2克，6.14毫莫耳)於無水的四氫呋喃(12毫升)中之經攪拌的溶液中，添加氫化鋁鋰(9.2毫升，9.20毫莫耳，於四氫呋喃中之1.0M溶液)。讓反應混合物回至室溫及在該溫度攪拌45分鐘。以飽和的氯化銨溶液將反應混合物驟冷，過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及以乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。以鹽水(10毫升)清洗合併後的有機層，及在減壓下濃縮而得暗褐色液體形式之A(0.9克，95%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
第71例
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-118之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於110℃達16小時；B)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於100℃達16小時；C)MeMgBr(於乙醚中的3M溶液)、四氫呋喃，於-78℃達3小時；D)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫3小時；E)碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於室溫45分鐘。
步驟-1
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物製備化合物3。
步驟-2
在氮氣環境下，4(0.7克，3.5毫莫耳)、3(1.45 g，4.3毫莫耳)、乙酸鈀(0.03克，0.14毫莫耳)、BINAP(0.13克，0..21毫莫耳)及碳酸銫(2.8克，8.7毫莫耳)於脫氣甲苯(30毫升)(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一溶液係在100℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(15毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作用與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，6/4的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得白色固體形式之5(700毫克，40%)。
步驟-3
在-78℃，在5(0.4克，0.8毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加甲基溴化鎂((於乙醚中的3M溶液，1.6毫升，4.8毫莫耳)。讓反應混合物在3小時期間回溫至-30℃，再度冷卻至-78℃及以飽和氯化銨溶液(5毫升)驟冷。讓混合物過濾通過矽藻土(celite)，及在減壓下濃縮濾液而得淡黃色固體形式之6(300毫克，78%)，其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在0℃，在6(0.2克，0.4毫莫耳)於二氯甲烷(7.5毫升)中之經攪拌的一溶液中添加三氟乙酸(3體積)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度再攪拌3小時。在減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液(5毫升)鹼化，及以二氯甲烷(3x10毫升)萃取。以水(2毫升)與鹽水溶液(2毫升)清洗合併後的有機萃取物。以硫酸鈉乾燥，接著藉由過濾及在減壓下濃縮而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，6/4的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得白色固體形式之7(130毫克，86%)。
步驟-5
在0℃，在7(0.08克，0.2毫莫耳)與碳酸鉀(0.11克，0.8毫莫耳)於N-甲基四氫吡及酮(1毫升)中之經攪拌的一溶液中添加8(0.023克，0.22毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中，及在相同溫度(0℃)攪拌30分鐘。沉澱出一固體物，其係藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。以冷水、己烷清洗固體物及溶於甲醇/二氯甲烷之一混合物(50：50，5毫升)中，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(10毫升)，在其中添加三乙基胺及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以水(2毫升)、鹽水(2毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，5/5的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得白色固體形式之I-118(35毫克，38%)。1H NMR(CD3OD)δppm: 1.27(s,6H),3.67(s,2H),5.76(dd,J=2.4 & 9.6 Hz,1H),6.34(dd,J=2 & 16.8 Hz,1H),6.42(dd,J=9.6 & 16.8 Hz,1H),6.54(td,J=2 & 7.2 Hz,1H),7.07-7.12(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.40(d,J=8 Hz,1H),7.45(d,J=8 Hz,1H),7.92(d,J=4 Hz,1H),8.07(d,J=2 Hz,1H);LCMS: m/e 436.2(M-1).
第72例
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-啉基-2-側氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-110之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用4-[(3-胺基苯氧基)乙醯基]-啉代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.4-3.5(bm,4H),3.5-3.6(bm,4H),4.69(s,2H),5.75(dd,J=2 & 10 Hz,1H),6.25(dd,J=2 & 17.2 Hz,1H),6.42-6.49(m,2H),7.05(t,J=8 Hz,1H),7.29(t,J=8 Hz,3H),7.41(d,J=8 Hz,1H),7.57(d,J=8.8 Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.6 Hz,1H),9.15(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 491.0(M-2).
藉由下列所示的流程圖，製備中間產物4-[(3-胺基苯氧基)乙醯基]-啉。
A)氫氧化鋰、四氫呋喃、甲醇、水，於室溫4小時；B)亞硫醯氯，85℃，啉，於0℃達30分鐘；C)鈀碳、氫氣、乙酸乙酯，於室溫2小時。
步驟-1
在1(1.0克，4.44毫莫耳)於5毫升/5毫升/5毫升的甲醇/四氫呋喃/水中之經攪拌的一溶液中，添加氫氧化鋰單水合物(0.75克，17.76毫莫耳)，及於室溫攪拌反應混合物4小時。在減壓下將其濃縮，以水(10毫升)稀釋殘餘物，以1.0 N鹽酸(pH值約5至6)酸化及以乙醚(2x20毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗合併後的乙醚萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得灰白色固體形式之2(0.8克，91.43%)。
步驟-2
在氮氣環境下，在2(0.2克，1.014毫莫耳)中添加亞硫醯氯(2.0毫升，27.56毫莫耳)。在混合物中添加一滴N,N二甲基甲醯胺，及於85℃攪拌內容物2小時。在冷卻至室溫後，藉由在減壓下濃縮而除去亞硫醯氯。將殘餘物冷卻至0℃，在其中以少量分次添加啉(0.5克，5.74毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。讓反應混合物回至室溫及在該溫度攪拌30分鐘，加以冷卻及以水驟冷(10毫升)。以乙醚(2x10毫升)萃取內容物，及以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙醚萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得黃色固體形式之3(0.180克，66.67%)。
步驟-3
在3(0.180克，0.676毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)中之一溶液中添加鈀/碳(0.036克，20%重量/重量)，及讓反應混合物在氫氣環境(1.0公斤氫氣壓)及室溫中攪拌2小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得灰白色固體形式之A(0.14克，87.67%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
第73例
N-(3-(5-氟-2-(3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-91之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.16(s,6H),3.32-3.35(m,2H),4.81(t,J=5.74 Hz,1H),5.74(dd,J=1.84 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.88 & 16.96 Hz,1H),6.44(dd,J=10.12 & 16.96 Hz,1H),6.50(dd,J=2.12 & 7.96 Hz,1H),7.02(t,J=8.12 Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.41(d,J=8.16 Hz,1H),7.48(d,J=8.24 Hz,1H),7.57(d,J=8.12 Hz,1H),7.92(s,1H),8.09(d,J=3.6 Hz,1H),9.07(s,1H),9.41(s,1H),10.09(s,1H);LCMS: m/e 438.0(M+1).
藉由下列所示的流程圖，製備中間產物3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯胺。
A)碳酸鉀、二甲基甲醯胺，於室溫16小時；B)鈀/碳、乙醇，於室溫5小時；C)氫化鋁鋰(1M於四氫呋喃中溶液)，於0℃至室溫2小時。
步驟-1
在1(0.5克，3.59毫莫耳)與2(0.84克，4.316毫莫耳)於二甲基甲醯胺中之一溶液中，添加碳酸鉀(0.99克，7.194毫莫耳)。在室溫攪拌16小時後，在減壓下濃縮反應混合物。以乙酸乙酯(10毫升)稀釋殘餘物，及以10%氫氧化鈉溶液(5毫升)、水(5毫升)及鹽水溶液(5毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮而得紅褐色液體形式之3(0.5克，52%)。
步驟-2
在3(0.45克，1.77毫莫耳)於乙醇(5毫升)中之經攪拌的一溶液中添加鈀/碳(45毫克)，及反應混合物進行氫化(囊壓約1.5公斤)達5小時。讓反應混合物通過一個矽藻土(celite)床，及在真空中濃縮而得無色液體形式之4(0.35克，88%)。
步驟-3
在氮氣下及0℃，在4(0.25克，1.15毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鋁鋰(3.45毫升，3.35毫莫耳，於四氫呋喃中之1M溶液)。讓反應混合物回至室溫及在該溫度攪拌2小時。小心地以飽和硫酸鈉溶液(2毫升)驟冷，加以過濾及濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，6/4的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得淡褐色液體形式之5(0.15克，71%)。
第74例
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-164之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.89(五峰,J=7.6 Hz,2H),2.21(t,J=8 Hz,2H),3.40(t,J=6.8 Hz,2H),3.50(t,J=5.6 Hz,2H),3.93(t,J=5.2 Hz,2H),5.75(dd,J=2 & 10 Hz,1H),6.25(dd,J=2 & 16.84 Hz,1H),6.42-6.49(m,2H),7.05(t,J=8.4 Hz,1H),7.28(t,J=8 Hz,2H),7.33(s,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),7.57(d,J=8 Hz,1H),7.92(s,1H),8.12(d,J=3.6 Hz,1H),9.15(s,1H),9.45(s,1H),10.13(s,1H);LCMS: m/e 475(M-2).
第75例
N-(3-(5-氟-2-(6-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-80之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:　2.05-2.20(m,2H),3.00(s,3H),3.24(t,J=7.46 Hz,2H),4.27(t,J=6.32 Hz,2H),5.75(dd,J=1.76 & 10 Hz,1H),6.25(dd,J=1.8 & 16.96 Hz,1H),6.45(dd,J=10.04 & 16.92 Hz,1H),6.65(d,J=8.88 Hz,1H),7.27(t,J=8.08 Hz,1H),7.39(d,J=8.08 Hz,1H),7.49(d,J=8 Hz,1H),7.92(s,1H),7.99(dd,J=2.6 & 8.76 Hz,1H),8.07(d,J=3.64 Hz,1H),8.31(d,J=2.28 Hz,1H),9.10(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 486.9(M+1).
第76例
N-(3-(2-(6-環丁氧基吡啶-3-基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-79之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-環丁氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.57-1.66(m,1H),1.71-1.78(m,1H),1.94-2.04(m,2H),2.32-2.38(m,2H),4.95-5.05(m,1H),5.73-5.76(m,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.58(d,J=8.84 Hz,1H),7.25(t,J=8.04 Hz,1H),7.39(d,J=7.84 Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),7.90(s,1H),7.94(dd,J=2.72 & 8.88 Hz,1H),8.06(d,J=3.68 Hz,1H),8.27(d,J=2.6 Hz,1H),9.04(s,1H),9.41(s,1H),10.1(s,1H);LCMS: m/e 421.2(M+1).
第77例
N-(3-(5-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-78之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.23-1.27(m,3H),1.65-1.69(m,2H),1.83(t,J=11.72 Hz,2H),2.14(s,3H),2.75(d,J=11.24 Hz,2H),4.0(d,J=6.2 Hz,2H),5.74(dd,J=2 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.62(d,J=8.88 Hz,1H),7.27(t,J=8.08 Hz,1H),7.40(d,J=8.88 Hz,1H),7.47(d,J=7.6 Hz,1H),7.92(s,1H),7.97(dd,J=2.76 & 8.92 Hz,1H),8.07(d,J=3.72 Hz,1H),8.28(d,J=2.64 Hz,1H),9.07(s,1H),9.41(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 478.0(M+1).
第77例
N-(3-(5-氟-2-(4-氯-3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-74之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用4-氯-3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.64(s,3H),5.74(dd,J=2.12 & 9.96 Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 17 Hz,1H),6.44(dd,J=10 & 16.84 Hz,1H),7.13(s,1H),7.28(t,J=8.08 Hz,1H),7.36(dd,J=2.12 & 8.68 Hz,1H),7.40(d,J=7.64 Hz,1H),7.45(d,J=2.04 Hz,1H),7.50(d,J=8.12 Hz,1H),7.91(s,1H),8.13(d,J=3.52 Hz,1H),9.28(s,1H),9.48(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 414.0(M+1).
第78例
N-(3-(5-氟-2-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-73之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(MeOD)δppm: 1.33(s,6H),3.75(s,2H),5.80(dd,J=3.28 & 10.64 Hz,1H),6.39(dd,J=2.24 & 16.96 Hz,1H),6.47(dd,J=9.6 & 16.96 Hz,1H),6.84(td,J=3.48 & 9.0 Hz,2H),7.30(t,J=7.72 Hz,1H),7.41-7.50(m,4H),7.89(d,J=3.88 Hz,1H),8.09(s,1H);LCMS: m/e 438(M+1).
第79例
N-(3-(5-氟-2-(6-(1,1-二氧代硫代啉-4-基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-72之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-(1,1-二氧代硫代啉-4-基)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.00-3.15(bm,4H),3.90-4.10(bm,4H),5.76(dd,J=1.64 & 10.04 Hz,1H),6.26(dd,J=1.72 & 16.92 Hz,1H),6.46(dd,J=10.04 & 16.88 Hz,1H),6.87(d,J=9.04 Hz,1H),7.20(t,J=8.04 Hz,1H),7.39(d,J=8.24 Hz,1H),7.50(d,J=7.68 Hz,1H),7.90-7.93(m,2H),8.06(d,J=3.6 Hz,1H),8.35(d,J=2.4 Hz,1H),9.0(s,1H),9.40(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 484(M+1).
第80例
N-(3-(5-氟-2-(6-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-70之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.90(五峰,J=7.6 Hz,2H),2.19(t,J=8.04 Hz,2H),3.41(t,J=6.88 Hz,2H),3.50(t,J=5.36 Hz,2H),4.27(t,J=5.48 Hz,2H),5.75(d,J=10.92 Hz,1H),6.25(d,J=17.04 Hz,1H),6.45(dd,J=10.12 & 16.84 Hz,1H),6.63(d,J=8.96 Hz,1H),7.27(t,J=8.04 Hz,1H),7.39(d,J=7.56 Hz,1H),7.47(d,J=7.32 Hz,1H),7.92(s,1H),7.98(dd,J=2.36 & 8.84 Hz,1H),8.08(d,J=3.3 Hz,1H),8.31(d,J=2.24 Hz,1H),9.10(s,1H),9.44(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 478.0(M+1).
第81例
(R)-N-(3-(5-氟-2-(6-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-69之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用(R)-3-胺基-6-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.91-1.99(m,1H),2.14-2.23(m,1H),3.70-3.77(m,2H),3.81(dd,J=7.90 & 15.48 Hz,1H),3.88(dd,J=4.76 & 10.16 Hz,1H),5.38(t,J=4.68 Hz,1H),5.75(dd,J=1.72 & 10.08 Hz,1H),6.24(d,J=16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.16 & 16.88 Hz,1H),6.63(d,J=8.84 Hz,1H),7.26(d,J=7.64 Hz,1H),7.39(d,J-=7.92 Hz,1H),7.46(d,J=7.64 Hz,1H),7.92(s,1H),7.97(dd,J=2.6 & 8.83 Hz,1H),8.07(d,J=3.6 Hz,1H),8.32(d,J=2.48 Hz,1H),9.08(s,1H),9.42(s,1H),10.10(s,1H);LCMS: m/e 437.2(M+1).
第82例
N-(3-(2-(4-氯-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-55之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用4-氯-3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.07-2.14(m,2H),3.0(s,3H),3.22(t,J=7.72 Hz,2H),3.90(t,J=6.08 Hz,2H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 16.92 Hz,1H),6.44(dd,J=10.12 & 16.96 Hz,1H),7.15(d,J=8.72 Hz,1H),7.30(t,J=8.08 Hz,1H),7.35(dd,J=2.2 & 8.8 Hz,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.91(s,1H),8.14(d,J=3.56 Hz,1H),9.31(s,1H),9.49(s,1H),10.14(s,1H);LCMS: m/e 520.0(M+1).
第83例
N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-96之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO,400 MHz)δ10.13(s,1H),9.43(s,1H),9.18(s,1H),8.09(d,1H,J=3.68 Hz),7.92(s,1H),7.65(dd,1H,J=2.3,14.2 Hz),7.47(d,1H,J=8.24 Hz),7.41(d,1H,J=8.28 Hz),7.27(t,2H,J=8.0 Hz),6.94(t,1H,J=9.4 Hz),6.44(dd,1H,J=16.96,10.1 Hz),6.23(dd,1H,J=1.84,16.96 Hz),5.73(dd,1H,J=1.4,10.1 Hz),4.04(m,2H),3.61(m,2H),3.29(s,3H). MS m/z: 442.0(M+H+).
第84例
N-(3-(2-(4-三級丁氧基羰基-2,3-二氫苯并[1,4]-6-基)胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-175之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用6-胺基-4-三級丁氧基羰基-2,3-二氫苯并[1,4]代替4，而製備標題化合物。MS m/z: 507.1(M+H+)。
第85例
N-(3-(2-(4-三級丁氧基羰基-2,3-二氫苯并[1,4]-6-基)胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-174之製備作用
在室溫中，藉由位於二烷中的4 N鹽酸處理第84例的產物1小時，接著藉由在真空中除去溶劑，而製備標題化合物。MS m/z: 407.1(M+H+)。
第86例
N-(3-(2-(4-三氟乙醯基-2,3-二氫苯并[1,4]-6-基)胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-143之製備作用
在室溫中，藉由以三氟乙酸酐處理第85例的產物1小時，接著藉由在真空中除去溶劑，而製備標題化合物。MS m/z: 503.1(M+H+)。
第87例
N-(3-(2-(4-甲基磺醯基-2,3-二氫苯并[1,4]-6-基)胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-140之製備作用
在0℃，藉由在二氯甲烷中以甲磺醯氯三乙基胺處理第85例的產物30分鐘，接著藉由含水的碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥及在真空中除去溶劑，而製備標題化合物。MS m/z: 485.1(M+H+)。
第88例
N-(3-(2-(4-甲基-2,3-二氫苯并[1,4]-6-基)胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-126之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用6-胺基-4-甲基-2,3-二氫苯并[1,4]代替4，而製備標題化合物。MS m/z: 421.1(M+H+)。
第89例
N-(3-(2-(4-乙醯基-2,3-二氫苯并[1,4]-6-基)胺基-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-112之製備作用
在室溫中，藉由在二氯甲烷中以乙酸酐與吡啶處理第85例的產物1小時，接著藉由依序以1N鹽酸與含水的碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥及在真空中除去溶劑，而製備標題化合物。MS m/z: 449.1(M+H+)。
第90例
N-(3-(2-(1-三級丁氧基羰基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-151之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用5-胺基-N-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑代替4，而製備標題化合物。MS m/z: 490.2(M+H+)。
第91例
N-(3-(2-(1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-156之製備作用
在室溫中，藉由二烷中的4N鹽酸處理第90例的產物，接著藉由在真空中除去溶劑，而製備標題化合物。MS m/z: 390.1(M+H+)。
第92例
N-(3-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-155之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用5-胺基-1-甲基-1H-吲唑代替4，而製備標題化合物。MS m/z: 404.2(M+H+)。
第93例
N-(3-(5-氟-2-(3-胺磺醯基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-160之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)DIPEA、正丁醇，於120℃達2小時，壓力管；B)乙酸、乙醇，於90℃達16小時；C)鈀碳、氫氣、乙醇，於室溫3小時；D)丙烯醯氯、碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達60分鐘。
步驟-1
在一壓力管中裝填2(10.0克，0.072莫耳)、1(24.1克，0.145莫耳)、正丁醇(100毫升)及DIPEA(13.9克，0.108莫耳)，及於120℃攪拌內容物2小時。將反應混合物冷卻，藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將所沉澱的固體物分離，以冷的己烷清洗，及乾燥而得黃色固體形式之3(12.5克，64%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟
步驟-2
在3(0.25克，0.93毫莫耳)與4(0.16克，0.93毫莫耳)於乙醇(2.5毫升)中之一溶液中，添加冰醋酸(0.083克，1.39毫莫耳)，及該反應混合物在一壓力管中及於90℃攪拌16小時。將其冷卻，藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將所沉澱的固體物分離，以冷的乙醚清洗，及乾燥而得褐色固體形式之5(0.245克，65%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-3
在5(0.1克，0.24毫莫耳於甲醇(4毫升)中之一溶液中添加10%鈀/碳(0.2克，20%重量/重量)，及讓反應混合物在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌3小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得褐色固體形式之6(0.076克，82%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在0℃，在6(0.07克，0.18毫莫耳)與碳酸鉀(0.051克，0.37毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(0.7毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.021克，0.23毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物60分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中，及在相同溫度(0℃)維持30分鐘。沉澱出一固體物，及其係藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。以冷水與己烷清洗固體物，溶於甲醇/二氯甲烷(50：50，5毫升)的混合物中，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(10毫升)中，在其中添加三乙基胺，及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(中性三氧化二鋁，3/97的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，而得淡褐色固體形式之I-160(0.028克，35%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 5.75(dd,J=1.68 & 10.24 Hz,1H),6.25(dd,J=1.8 & 17 Hz,1H),6.43(dd,J=10 & 16.92 Hz,1H),7.27-7.35(m,5H),7.40(d,J=8 Hz,1H),7.60(d,J=8.16 Hz,1H),7.92(s,1H),7.95-8.05(m,1H),8.07(s,1H),8.14(d,J=3.52 Hz,1H),9.50(s,2H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 428.9(M+1).
第94例
N-(3-(5-氰基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-109之製備作用
依據下列所述之步驟與中間產物製備標題化合物。
A) DMA、碳酸鉀，於室溫10小時，壓力管；B) PTSA、二烷，於100℃達2小時；C)氰化鋅、三苯基膦、二甲基甲醯胺，於120℃達12小時；D) 4N鹽酸、二烷，於室溫1小時；然後丙烯醯氯、三乙基胺、二氯甲烷，於-10℃達10分鐘。
步驟-1
在5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.45克，2.0毫莫耳)與三級丁基3-胺基苯基胺甲酸酯(0.44克，2.1毫莫耳)於DMA(3毫升)中之一溶液中，添加碳酸鉀(0.55克，4.0毫莫耳)。攪拌該懸浮液10小時。添加水(10毫升)，及過濾收集沉澱物。以乙醚清洗固體物，及乾燥而得0.8克的化合物3。MS: m/e=399.1，401.2(M+1)。
步驟-2
在化合物3(400毫克，1.0毫莫耳)與4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(0.2克，1.2毫莫耳)於8毫升二烷中之一溶液中，添加4-甲基苯磺酸單水合物(0.15克，0.8毫莫耳)。該混合物於100℃攪拌2小時。將溶劑蒸發。將殘餘物溶於30毫升的乙酸乙酯中，及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層分離，及以硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，粗製產物在矽凝膠上進行層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)。而得0.40克的標題化合物5：MS m/z: 530.1、532.1(M+H+)。
步驟-3
在氰化鋅(0.24克，2.0毫莫耳)、Pd(PPh3)4(60毫克，0.05毫莫耳)於3毫升的二甲基甲醯胺中之懸浮液中，添加5(0.25克，0.5毫莫耳)。該混合物進行脫氣及在氬氣下密封，及於120℃加熱12小時。添加水(10毫升)，及過濾收集沉澱物。以乙醚清洗固體物，及乾燥而得0.2克的化合物6。MS: m/e=477.1(M+1)。
步驟-4
將化合物6(0.10克，0.21毫莫耳)溶於二烷中的4 N鹽酸(2毫升)。在室溫攪拌該混合物1小時。在除去溶劑之後，倒入5毫升的二氯甲烷，接著蒸發至乾。將添加二氯甲烷然後蒸發之程序重複三次，而得一殘餘固體物及其直接用於下一個步驟：MS m/z: 377.0(M+H+)。
在-10℃在，如上所製得的中間產物、三乙基胺(0.1毫升，0.8毫莫耳)於2毫升二氯甲烷中之一溶液中，添加丙烯醯氯(19毫克，0.21毫莫耳)。在-10℃攪拌該反應10分鐘，及藉由碳酸氫鈉水溶液驟冷。添加乙酸乙酯(10毫升)，及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層分離，及以硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，粗製產物在矽凝膠上進行層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)，而得30毫克的標題化合物。MS m/z: 431.1(M+H+)。
第95例
N-(3-(5-氰基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-173之製備作用
依據第94例所述之流程圖、步驟及中間產物，在步驟-2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS m/z: 388.2(M+H+)。
第96例
N-(3-(5-環丙基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-139之製備作用
A)環丙基三氟硼酸鉀、乙酸鈀、三芳基膦配體(Xanphos)、碳酸銫、甲苯，於100℃達12小時；B)PTSA、二烷，於100℃達2小時；C)氰化鋅、三苯基膦、二甲基甲醯胺，於120℃達12小時；D)4N鹽酸、二烷，於室溫1小時；然後丙烯醯氯、三乙基胺、二氯甲烷，於-10℃達10分鐘。
步驟-1
將環丙基三氟硼酸鉀(0.4g，3.0毫莫耳)、化合物1(1.0g，2.5毫莫耳)、乙酸鈀(34毫克，0.15毫莫耳)、三芳基膦配體(Xanphos)(0.17克，0.3毫莫耳)及碳酸銫(2.4g，7.5毫莫耳)懸浮於25毫升甲苯與5毫升水中。該混合物進行脫氣，在氬氣下密封，及於100℃加熱12小時。添加50毫升的乙酸乙酯，及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層分離，及以硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，粗製產物在矽凝膠上進行層析法(己烷：乙酸乙酯=3：2)。而得0.54克的標題化合物2：MS m/z: 361.2(M+H+)。
步驟-2
依據第94例步驟-2所述之程序，自化合物2與3製備化合物4。MS m/z: 492.2(M+H+)。
步驟-3
依據第94例步驟-4所述之程序，自化合物4製備標題化合物I-139。MS m/z: 446.1(M+H+)。
第97例
N-(3-(5-環丙基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-167之製備作用
依據第96例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替3，而製備標題化合物。MS m/z: 403.2(M+H+)。
第98例
N-(3-(5-氟-2-(3-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-162之製備作用
A)DIPEA、正丁醇，於110℃達16小時；B)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於100℃達16小時；C)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫2小時；D)碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於室溫45分鐘。
步驟-1
在一壓力管中裝填2(2.0克，9.61毫莫耳)、1(3.21克，19.23毫莫耳)、正丁醇(30毫升)及DIPEA(1.86克，14.42毫莫耳)，及於110℃攪拌內容物16小時。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，以水(30毫升)驟冷及以乙酸乙酯(2x30毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(20毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮而得一殘餘物。以己烷滴定，而得黃色固體形式之3(2.5克，96%)。
步驟-2
在3(0.36克，1.1毫莫耳)於甲苯(15毫升)中之一溶液中，添加3-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基苯胺4(0.25克，1.1毫莫耳)，接著添加BINAP(0.031克，0.05毫莫耳)、乙酸鈀(0.0022克，0.01毫莫耳)及碳酸銫(0.82克，2.5毫莫耳)。攪拌反應混合物，及在其中通入氮氣15分鐘。在氮氣環境下，在100℃加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，以水(15毫升)、鹽水(15毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮而得一殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，以3%之3/97的甲醇/三氯甲烷洗提產物)純化，而得黃色固體形式之5(0.3克，60%)。
步驟-3
在0℃及氮氣環境下，在5(0.25克，0.46毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌的一溶液中添加三氟乙酸(1.0毫升)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌2小時。將粗製的反應混合物倒入冰冷的水(10毫升)中，以碳酸氫鈉溶液鹼化，及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。以水(15毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得黃色固體形式之6(0.130克，65%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在0℃，在6(0.08克，0.18毫莫耳)與碳酸鉀(0.124克，0.9毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.2毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.020克，0.22毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物45分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液，及在相同溫度(0℃)攪拌30分鐘。沉澱出一固體物，其係藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。以冷水、己烷清洗固體物及溶於甲醇/二氯甲烷之一混合物(50：50，5毫升)中，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(10毫升)中，在其中添加三乙基胺，及以乙酸乙酯萃取(2x10毫升)。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得I-162(0.050毫克，56%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.81-1.91(m,4H),2.19(t,J=7.84 Hz,2H),3.26-3.35(m,4H),3.73(t,J=6.04 Hz,2H),5.76(dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.25(dd,J=1.88 & 16.9 Hz,1H),6.38-6.45(m,2H),6.93(t,J=8.12 Hz,1H),7.02-7.04(m,2H),7.11(s,1H),7.43(t,J=8.16 Hz,1H),7.55(d,J=8.24 Hz,1H),7.68(d,J=1.8 Hz,1H),8.56(d,J=2.88 Hz,1H),9.56(s,1H),10.34(s,1H);LCMS: m/e 490.0(M-2).
依據下列所示流程圖，製備中間產物3-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基苯胺4。
A)氫化鈉、二甲基甲醯胺，於室溫16小時；B)氯化錫、濃鹽酸於50℃達2小時。
步驟-1
在0℃，在氫化鈉(1.0克，20.94毫莫耳)於二甲基甲醯胺(10毫升)中之經攪拌的一溶液中添加1(2.0克，13.96毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌30分鐘。在反應混合物中緩慢地添加2(1.96克，13.96毫莫耳)，及讓反應混合物在室溫攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物及以乙酸乙酯(20毫升)稀釋殘餘物。以水(2x5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用，而得粗製的3(2克，55.5%)，其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-2
在3(2克，7.57毫莫耳)於濃鹽酸(20毫升)中之經攪拌的一溶液中，以少量分次添加氯化錫(7.5克，34.06毫莫耳)。在50℃攪拌反應混合物2小時，加以冷卻及以碳酸氫鈉鹼化。以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取，以水(5毫升)、鹽水溶液(5毫升)清洗，及以無水硫酸鈉乾燥。依序進行過濾作減壓下的濃縮作用，而得深褐色固體形式之4(1.65克，93%)，其即以該形式用於下一個步驟。
第99例
N-(4-(5-氟-2-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-146之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用(4-羥基苄基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯代替2及在步驟-2中使用3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δppm: 2.03(五峰,J=7.4 Hz,2H),2.39(t,J=8 Hz,2H),3.07 & 3.06(s,一起為3H),3.57(t,J=6.96 Hz,2H),3.66(t,J=5.08 Hz,2H),4.03-4.04(bd,J=4.96 Hz,2H),4.67 & 4.72(s,一起為2H),5.70-5.85(m,1H),6.43(d,J=16.72 Hz,1H),6.50(d,J=5.72 Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),6.89-6.96(m,2H),7.06-7.08(m,2H),7.18-7.30(m,2H),7.37(d,J=8.44 Hz,1H),8.21(d,J=2.36 Hz,1H);LCMS: m/e 506.2(M+1).
第100例
N-(4-(5-氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-136之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用(4-羥基苄基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯代替2及在步驟-2中使用3-(3-(3-甲基磺醯基)丙氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δppm: 2.25-2.40(m,2H),2.97(s,3H),3.07(s,3H),3.20-3.30(m,2H),3.98-4.05(m,2H),4.67(s,1H),4.72(s,1H),5.7-5.82(m,1H),6.43(dd,J=1.96 & 16.96 Hz,1H),6.49-6.53(m,1H),6.6-6.75(m,1H),6.85-7.00(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.18-7.25(m,2H),7.36(d,J=8.36 Hz,1H),8.21(bd,J=2.52 Hz,1H);LCMS: m/e 515.0(M+1).
第101例
N-(4-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-117之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用(4-羥基苄基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯代替2及在步驟-2中使用6-甲氧基-3-胺基吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.92 & 3.07(s,一起為3H),3.76(s,3H),4.62 & 4.74(s,一起為2H),5.69 & 5.75(dd,J=1.6 & 10.4 Hz,一起為1H),6.20(dd,J=1.2 & 16.4 Hz,1H),6.56(d,J=8.8 Hz,1H),6.82-6.90(m,1H),7.28-7.35(m,4H),7.71(bd,J=7.6 Hz,1H),8.14(s,1H),8.44(bd,J=2.8 Hz,1H),9.48(s,1H);LCMS: m/e 410(M+1).
第102例
N-(4-(5-氟-2-(3-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-111之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用(4-羥基苄基)(甲基)胺基甲酸三級丁基酯代替2及在步驟-2中使用3-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.80-2.6(m,4H),2.20(t,J=7.6 Hz,2H),2.92 & 3.06(s,一起為3H),3.20-3.40(m,4H),3.75-3.90(m,2H),4.62 & 4.73(s,一起為2H),5.65-5.77(m,1H),6.20(dd,J=2.4 & 16.8 Hz,1H),6.24(bd,J=8 Hz,1H),6.86(dd,J=10.4 & 16.8 Hz,1H),6.93(t,J=8 Hz,1H),7.08(t,J=8 Hz,2H),7.28-7.36(m,4H),8.48(d,J=2.8 Hz,1H),9.51(s,1H);LCMS: m/e 520.2(M+1).
第103例
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-184之製備作用
A)碳酸鉀、二甲基甲醯胺，於室溫16小時；B)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於100℃達8小時；C)鈀碳、氫氣、甲醇，於室溫16小時。D)丙烯醯氯、碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達30分鐘。
步驟-1
在氮氣環境下，在1(24克，143.7毫莫耳)與碳酸鉀(20克，143.6毫莫耳)於無水二甲基甲醯胺(300毫升)中之經攪拌的溶液中添加2(10克，71.8毫莫耳)，及於室溫攪拌反應混合物16小時。將其冷卻及以水(600毫升)驟冷。沉澱出一種白色固體物，其係藉由過濾通過布氏(Buchner)漏斗而分離，及真空乾燥而得白色固體形式之3(13克，68%)。
步驟-2
在3(0.9克，3.3毫莫耳)於甲苯(30毫升)中之一溶液中，添加4(950毫克，4.3毫莫耳)及接著添加BINAP(0.12克，0.19毫莫耳)、乙酸鈀(0.02克，0.09毫莫耳)及碳酸銫(2.7克，8.2毫莫耳)。攪拌反應混合物，及在其中通入氮氣15分鐘。然後在氮氣環境及100℃加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(60毫升)稀釋，以水(35毫升)、鹽水(35毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮而得一殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，以8/92的甲醇/三氯甲烷洗提產物)純化，而得白色固體形式之5(0.50克，33%)。
步驟-3
在5(0.5克，1.1毫莫耳)於甲醇(50毫升)中之一溶液中添加10%鈀/碳(0.05克，10%重量/重量)，及讓反應混合物在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土墊，及在減壓下濃縮而得無色黏性液體形式之6(0.3克，65%)。
步驟-4
在0℃，在6(0.21克，0.5毫莫耳)與碳酸鉀(0.27克，2.0毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.5毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(0.053克，0.6毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液，及在相同溫度(0℃)攪拌30分鐘。沉澱出一種白色固體物，其係藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。以冷水與己烷清洗固體物，將其溶於甲醇/二氯甲烷(50：50，10毫升)的混合物中及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(25毫升)中，在其中添加三乙基胺，及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得白色固體形式之I-184(0.150克，65%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.89(五峰,J=7.2 Hz,2H),2.21(t,J=7.6 Hz,2H),3.39(t,J=7.2 Hz,2H),3.49(t,J=5.2 Hz,2H),3.87(t,J=5.6 Hz,2H),5.77(dd,J=1.6 & 10.4 Hz,1H),6.26(dd,J=1.6 & 17.2 Hz,1H),6.39-6.46(m,2H),6.95(t,J=8.4 Hz,1H),7.03-7.12(m,3H),7.44(t,J=8.4 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.70(s,1H),8.51(d,J=2.8 Hz,1H),9.56(s,1H),10.35(s,1H);LCMS: m/e 478(M+1).
依據下列所示流程圖，製備中間產物3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基苯胺4。
A)氫化鈉、四氫呋喃，於室溫16小時；B)鈀碳、氫氣、甲醇，於室溫16小時。
步驟-1
在0℃，在氫化鈉(3.4克，141.6毫莫耳，於石蠟油中之60%分散液)於無水四氫呋喃中(50毫升)中之經攪拌的溶液中添加1(6克，46.0毫莫耳)，及在氮氣環境與室溫中攪拌反應混合物15分鐘。在其中添加2(5.0克，35.4毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之一溶液，及於室溫攪拌反應混合物16小時。以冷水(40毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(35毫升)萃取。以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)清洗乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得一殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，以10/90的甲醇/三氯甲烷洗提產物)純化，而得帶褐色液體形式之3(2.5克，30%)。
步驟-2
在3(2.2克，8.8毫莫耳)於甲醇(50毫升)中之一溶液中添加10%鈀/碳(0.22克，10%重量/重量)，及讓反應混合物在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶黃色液體形式之4(1.7克，89%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
第104例
N-(3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-186之製備作用
依據第103例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替1及在步驟-2中使用6-甲氧基-3-胺基吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.16(s,3H),3.73(s,3H),5.76(dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.39-6.49(m,2H),6.92(dd,J=1.48 & 8 Hz,1H),7.40(t,J=8.08 Hz,1H),7.49(d,J=8.16 Hz,1H),7.64(d,J=1.84 Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),8.17(bs,1H),8.20(s,1H),9.27(s,1H),10.29(s,1H);LCMS: m/e 378(M+1).
第105例
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-248之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)碳酸鉀、二甲基甲醯胺，於室溫24小時；A’)(Boc)2O、四氫呋喃，於60℃達2小時；B)苯胺、濃鹽酸、乙醇，於80℃達1小時；C)三氟乙酸、二氯甲烷，於0℃至室溫小時；D)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達10分鐘。
步驟-1
在2(100毫克，0.48毫莫耳)與碳酸鉀(99.2毫克，0.717毫莫耳)於無水的二甲基甲醯胺(5毫升)中之經攪拌的溶液中添加1(78毫克，0.478毫莫耳)，及該反應在氮氣環境及室溫中繼續進行24小時。在減壓下濃縮反應混合物，及以乙酸乙酯(10毫升)稀釋殘餘物。以水(2x5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得白色固體形式之3(120毫克，75%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-2
在一壓力管中裝填3(75毫克，0.224毫莫耳)、濃鹽酸(40毫克，0.4毫莫耳)、苯胺(83毫克，0.89毫莫耳)及乙醇(2.0毫升)。將該管旋緊封蓋，及於80℃攪拌內容物60分鐘。將反應混合物冷卻，在減壓下濃縮，及以水(5.0毫升)將殘餘物驟冷。以10%碳酸氫鈉溶液鹼化，及以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。以水清洗(2x5毫升)、鹽水(5毫升)合併後的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，50/50的乙酸乙酯/己烷)進一步純化，而得灰白色固體形式之4(0.04克，45.9%)。
步驟-3
在0℃，在4(160毫克，0.40毫莫耳)於二氯甲烷(4.0毫升)中之經攪拌的溶液中，添加三氟乙酸(0.8毫升)。在相同溫度繼續攪拌30分鐘，之後在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶於水(5.0毫升)，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化，及以二氯甲烷(2x5毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗二氯甲烷萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得灰白色固體形式之5(110毫克，93.2%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在0℃，在5(75毫克，0.256毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(0.8毫升)中之經攪拌的一溶液中添加丙烯醯氯(34.8毫克，0.38毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物10分鐘。以水(4.0毫升)將反應混合物驟冷，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化，及以二氯甲烷(2x5毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗二氯甲烷萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，99/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得白色固體形式之I-248(0.035克，39.6%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.15(s,3H),5.75(dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.96 & 16.96 Hz,1H),6.41(dd,J=10.6 & 17 Hz,1H),6.78-6.8(m,1H),6.94(dd,J=1.44 & 8.04 Hz,1H),7.00(t,J=7.52 Hz,2H),7.40-7.44(m,3H),7.53(d,J=8.24 Hz,1H),7.6(t,J=2 Hz,1H),8.23(d,J=1.04 Hz,1H),9.36(s,1H),10.30(s,1H)；LCMS: m/e 346.8(M+1).
第106例
1-(4-(5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-229之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用1-三級丁基氧羰基-4-胺基哌啶代替2及在步驟-2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm:1.35-1.50(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.7-2.85(m,1H),3.10-3.20(m,1H),4.11-4.15(m,2H),4.46(bd,J=13.72 Hz,1H),5.67(dd,J=2.44 & 10.4 Hz,1H),6.10(dd,J=2.44 & 16.6 Hz,1H),6.82-6.88(m,2H),7.22(t,J=7.44 Hz,2H),7.35(d,J=7.56 Hz,1H),7.70(d,J=7.72 Hz,2H),7.87(d,i=3.76 Hz,1H),9.07(s,1H);LCMS: m/e 341.383(M+1).
第107例
2-((3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)(羥基)甲基)丙烯腈I-71之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、DIPEA、正丁醇，於120℃達12小時；B)濃鹽酸、乙醇，於100℃達5小時；C)氫氧化鋰、甲醇/四氫呋喃/水，於室溫6小時；D) Me-NH-OMe.HCl，EDCI.HCl、HOBT、DIPEA、二甲基甲醯胺，於室溫8小時；E)氫化鋁鋰(於四氫呋喃中之1.0M溶液)，於-78℃達30分鐘；F)DABCO、1,4-二烷/水，於室溫48小時。
步驟-1
在一壓力管中，加熱1(0.50克，2.99毫莫耳)、2(0.45克，2.99毫莫耳)及DIPEA(0.57克，4.48毫莫耳)於正丁醇(5.0毫升)中之一溶液(於120℃達16小時)。將其冷卻，以水(5毫升)驟冷及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以水(2毫升)、鹽水(2毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得灰白色固體形式之3(0.70克，83.3%)。
步驟-2
在壓力管中，添加3(0.5克，1.77毫莫耳)與4(0.29克，1.77毫莫耳)於乙醇(2.5毫升)中之一溶液，及在其中添加乙酸(0.1毫升)。將該管緊密閉合，及於100℃攪拌內容物5小時。將反應混合物冷卻，在減壓下除去乙醇，及將殘餘物溶於乙酸乙酯(50毫升)中。以碳酸氫鈉溶液(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將所沉澱的固體物過濾分離。在真空中乾燥而得5(0.6克，80%)。
步驟-3
在5(0.6克，1.4毫莫耳)於6毫升/6毫升/3毫升的甲醇/四氫呋喃/水中之經攪拌的一溶液中，添加氫氧化鋰(0.298克，7毫莫耳)，及在室溫攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮；以水(2毫升)稀釋殘餘物及以二乙基醚(5毫升)萃取。將水層分離及以1.5N鹽酸(pH值約4至5)酸化，加以濃縮及在真空中乾燥，而得白色固體形式之6(0.4克，70%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在6(0.4克，1毫莫耳)於二甲基甲醯胺中(3毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加MeNH-OMe.HCl(0.102克，0.1毫莫耳)、EDCI.HCl(0.003克，1.5毫莫耳)、HOBT(71毫克，0.5毫莫耳)及DIPEA(0.204克，1.5毫莫耳)。在室溫攪拌反應混合物8小時，以水驟冷及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以鹽水清洗合併後的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮，而得白色固體形式之7(0.4克，90.9%)。
步驟-5
在-78℃，在7(0.4克，0.9毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鋁鋰(1.8毫升，1.8毫莫耳)。讓反應混合物在相同溫度攪拌30分鐘，之後以硫酸鈉溶液(2毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(10毫升)萃取。將乙酸乙酯層分離，以水(2毫升)、鹽水溶液(2毫升)清洗，及以無水硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用，而得一殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，7/3的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得黃色固體形式之8(200毫克，58%)。
步驟-6
在室溫中，在8(200毫克，0.523毫莫耳)與9(69毫克，1.3毫莫耳)於1,4-二烷/水(1.4毫升/0.6毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加DABCO(50毫克，0.2523毫莫耳)。在室溫繼續攪拌48小時，之後在減壓下濃縮反應混合物。所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，6/4的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得帶綠色的膠黏物質形式之I-71(0.05克，22.7%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.48(s,3H),3.77(t,J=4.4 Hz,2H),4.11-4.16(m,2H),5.11(s,1H),5.99(s,1H),6.06(s,1H),6.85(s,1H),6.91(d,J=8.84 Hz,2H),7.15(d,J=7.44 Hz,1H),7.30-7.40(m,;LCMS: m/e(M+1).
第108例
2-((4-(5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)(羥基)甲基)丙烯腈I-161之製備作用
依據第107例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δppm: 5.32(s,1H),6.07(d,J=0.8 Hz,1H),6.15(d,J=1.6 Hz,1H),6.84(d,J=2.8 Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.29(t,J=1.6 Hz,2H),7.38(d,J=8.44 Hz,2H),7.52(d,J=8.8 Hz,2H),7.67(dd,J=1.6 & 6.4 Hz,2H),7.96(d,J=3.2 Hz,1H);LCMS: m/e 361.8(M+1).
第109例
2-((4-(5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)(羥基)甲基)丙烯腈I-163之製備作用
依據第107例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-三氟甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 5.29(d,J=3.8 Hz,1H),6.13(s,1H),6.19(s,1H),6.31(dd,J=3.8 Hz,1H),6.83(d,J=7.76 Hz,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),7.30-7.37(m,2H),7.61-7.63(m,2H),7.81(s,1H),7.90(d,J=7.4 Hz,1H),8.16(dd,J=1.44 & 3.56 Hz,1H),9.45(s,1H),9.53(s,1H);LCMS: m/e 446(M+1).
第110例
N-(3-(5-氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-116之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(3-甲基磺醯基)丙氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.02-2.15(m,2H),3.01(s,3H),3.22(t,J=7.56 Hz,2H),3.88(t,J=6.12 Hz,2H),5.77(dd,J=1.84 & 10.12 Hz,1H),6.25(dd,J=1.72 & 16.88 Hz,1H),6.43(d,J=9.96 & 16.76 Hz,2H),6.95(t,J=8.12 Hz,1H),7.06(t,J=7.48 Hz,2H),7.13(s,1H),7.44(t,J=8.12 Hz,1H),7.56(d,J=8.44 Hz,1H),7.68(s,1H),8.50(d,J=2.84 Hz,1H),9.57(s,1H),10.34(s,1H);LCMS: m/e 487.0(M+2).
第111例
N-(3-(5-環丙基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-131之製備作用
依據下列所述之步驟與中間產物製備標題化合物。
A)碳酸鉀、DMA，於室溫5小時；B)PTSA、二烷，於100℃達2小時；C)環丙基三氟硼酸鉀、乙酸鈀、三芳基膦配體(Xanphos)、碳酸銫、甲苯，於100℃達12小時；D)4N鹽酸、二烷，於室溫1小時；然後丙烯醯氯、三乙基胺、二氯甲烷，於-10℃達10分鐘。
步驟-1
在5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.68克，3.0毫莫耳)與三級丁基3-羥基苯基胺甲酸酯(0.65克，3.1毫莫耳)於DMA(4毫升)中之一溶液中，添加碳酸鉀(0.83克，6.0毫莫耳)。攪拌該懸浮液5小時。添加水(15毫升)，及過濾收集沉澱物。以乙醚清洗固體物，及乾燥而得1.2克的化合物3。MS: m/e=400.2，402.2(M+1)。
步驟-2
在化合物3(200毫克，0.5毫莫耳)與4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(0.1克，0.6毫莫耳)於5毫升二烷中之一溶液中，添加4-甲基苯磺酸單水合物(0.08克，0.4毫莫耳)。於100℃攪拌該混合物2小時。將溶劑蒸發。將殘餘物溶於20毫升乙酸乙酯中，及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層分離，及以硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，粗製產物在矽凝膠上進行層析法(1：1的己烷：乙酸乙酯)。而得0.10克的化合物5：MS m/z: 531.1、531.0(M+H+)。
步驟-3
將環丙基三氟硼酸鉀(36毫克，0.25毫莫耳)、化合物5(0.10克，0.19毫莫耳)、乙酸鈀(3.4毫克，0.015毫莫耳)、三芳基膦配體(Xanphos)(17.5毫克，0.03毫莫耳)及碳酸銫(186 毫克，0.57毫莫耳)懸浮於5毫升的甲苯與1毫升的水中。該混合物進行脫氣，在氬氣下密封及於100℃加熱12小時。添加20毫升的乙酸乙酯，及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。將有機層分離，及以硫酸鈉乾燥。在除去溶劑之後，粗製產物在矽凝膠上進行層析法(1：1的己烷：乙酸乙酯)。而得50毫克的化合物6：MS m/z: 493.2(M+H+)。
步驟-4
依據第96例所述之程序，自化合物6製備標題化合物。MS m/z: 447.1(M+H+)。
第112例
1-(4-(5-氟-2-(3-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-207之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、DIPEA、正丁醇，於90℃達12小時；B) 4、乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達16小時；C)氫氧化鋰、甲醇/四氫呋喃/水，於室溫6小時；D) MeNHOMe.HCl、EDCI.HCl、HOBT、DIPEA、二甲基甲醯胺，於室溫3小時；E) 8、四氫呋喃，於0℃至室溫2小時。
步驟-1
在一壓力管中，將1(4克，23.9毫莫耳)、2(3.6克，23.7毫莫耳)及DIPEA(4.6克，35.58毫莫耳)於正丁醇(40毫升)中之一溶液加熱(於90℃達12小時)。將其冷卻，以水(5毫升)驟冷及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以水(60毫升)、鹽水(40毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得灰白色固體形式之3(5.5克，82%)。
步驟-2
4(0.319克，1.76毫莫耳)、3(0.5克，1.76毫莫耳)、乙酸鈀(0.039克，0.17毫莫耳)、BINAP(0.055克，0.08毫莫耳)及碳酸銫(1.44克，4.42毫莫耳)於脫氣甲苯(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一溶液，在氮氣環境及110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(25毫升)稀釋，以水(5毫升)、鹽水(2毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的三氯甲烷/甲醇)進一步純化，而得黃色固體形式之4(0.63克，84%)。
步驟-3
在5(0.3克，0.70毫莫耳)於1毫升/1毫升/0.5毫升的甲醇/四氫呋喃/水中之經攪拌的一溶液中，添加氫氧化鋰(0.147克，3.52毫莫耳)，及於室溫攪拌反應混合物6小時。在減壓下濃縮；以水(2毫升)稀釋殘餘物及以二乙基醚(5毫升)萃取。將水層分離及以1.5N鹽酸(pH值約4至5)酸化，其依此形式濃縮及在真空中乾燥，而得黃色膠黏固體形式之6(0.31克，粗製)，其未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-4
在6(0.29克，0.70毫莫耳)於二甲基甲醯胺(3毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加MeNH-OMe.HCl(0.068克，0.70毫莫耳)、EDCI.HCl(0.202克，1.05毫莫耳)、HOBT(0.047克，0.35毫莫耳)及DIPEA(0.136克，1.05毫莫耳)。在室溫攪拌反應混合物3小時，以水驟冷及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以鹽水清洗合併後的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，20/80的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，而得黃色膠黏固體形式之7(0.061克，19%)。
步驟-5
在0℃，在7(100毫克，0.22毫莫耳)於四氫呋喃(1毫升)中之經攪拌的一溶液中添加8(17.6毫升，8.80毫莫耳)。在室溫攪拌反應混合物2小時。以飽和的氯化銨溶液(0.5毫升)將其驟冷，及以乙酸乙酯(2x3毫升)萃取。以鹽水清洗合併後的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮而得一種白色固體物。其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，以20%的甲醇/三氯甲烷洗提產物)進一步純化，而得黃色膠黏固體形式之I-207(9毫克，9%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.19(s,6H),2.57(t,J=5.64 Hz,2H),3.87(t,J=5.84 Hz,2H),6.45(dd,J=1.64 & 8.08 Hz,1H),6.82(s,1H),7.04(t,J=8.16 Hz,1H),7.18(d,J=8.16 Hz,1H),7.33(s,1H),7.47(t,J=7.88 Hz,1H),7.62(d,J=7.72 Hz,1H),8.13-8.16(m,3H),9.24(s,1H),9.56(s,1H);LCMS: m/e 450.1(M+1).
第113例
1-(4-(5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-206之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用甲基4-胺基苯甲酸酯代替2及在步驟-2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.98(s,3H),2.12(s,3H),6.90-7.00(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.65(d,J=8.16 Hz,2H),7.90(d,J=8.56 Hz,2H),7.98(d,J=8.68 Hz,2H),8.18(bs,1H),9.31(s,1H),9.68(s,1H);LCMS: m/e 363.0(M+1).
第114例
1-(3-(5-氟-2-(3-(丙-2-炔基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-211之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-丙-2-炔基氧苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CD3OD)δppm: 2.0(d,J=1 Hz,3H),2.21(d,J=1.04 Hz,3H),2.94-2.96(d,J=2.44 Hz,1H),4.59(d,J=2.36 Hz,2H),6.79-6.81(m,2H),7.03(dd,J=3.12 & 8.04 Hz,1H),7.14(t,J=2.2 Hz,1H),7.23(t,J=8.12 Hz,1H),7.54(t,J=7.92 Hz,1H),7.83(d,J=7.96 Hz,1H),7.86(dd,J=2.08 & 8.08 Hz,1H),8.03(d,J=4.96 Hz,1H),8.21(t,J=1.88 Hz,1H);LCMS: m/e 417.0(M+1).
第115例
1-(3-(5-氟-2-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-223之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-三氟甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δppm: 2.0(d,J=1.08 Hz,3H),2.24(d,J=1.04 Hz,3H),6.74(t,J=1.24 Hz,1H),6.85(dd,J=1.08 & 7.0 Hz,1H),6.90(s,1H),7.08(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.35(td,J=1.2 & 7.44 Hz,1H),7.49(t,J=7.88 Hz,1H),7.63(s,1H),7.72(td,J=1.04 & 7.76 Hz,1H),7.90-7.92(m,1H),8.00-8.05(m,2H);LCMS: m/e 447(M+1).
第116例
1-(3-(5-氟-2-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-199之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-三氟甲氧基苯胺代替4及在步驟-5中使用異丙烯基溴化鎂代替8，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.97(s,3H),5.6(s,1H),6.0(d,J=0.96 Hz,1H),6.82(d,J=8.08 Hz,1H),7.27(t,J=8.2 Hz,1H),7.41(dd,J=1.12 & 7.56 Hz,1H),7.48(t,J=7.76 Hz,1H),7.60(dd,J=1.28 & 7.88 Hz,1H),7.78(s,1H),7.90(d,J=1.64 Hz,1H),8.15(d,J=8 Hz,1H),8.19(d,J=3.64 Hz,1H),9.55(s,1H),9.65(s,1H);LCMS: m/e 433(M+1).
第117例
1-(4-(5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-185之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用甲基4-胺基苯甲酸酯代替2、在步驟-2中使用苯胺代替4及在步驟-5中使用異丙烯基溴化鎂代替8，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.99(s,3H),5.54(s,1H),1.01(s,1H),6.93(t,J=7.36 Hz,1H),7.24(t,J=7.52 Hz,2H),7.66-7.72(m,4H),8.01(d,J=8.72 Hz,2H),8.19(d,J=3.6 Hz,1H),9.32(s,1H),9.72(s,1H);LCMS: m/e 348.8(M+1).
第118例
N-(3-(2-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-233之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(2-二甲基胺基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CD3OD)δppm: 2.31(s,6H),2.76(t,J=5.6 Hz,2H),3.97(t,J=5.2 Hz,2H),5.78(dd,J=2 & 9.2 Hz,1H),6.38-6.42(m,2H),6.52-6.55(m,1H),7.1-7.11(m 2H),7.30(t,J=8.0 Hz,1H),7.36(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.94(d,J=3.6 Hz,1H),8.05(s,1H);LCMS: m/e 437(M+1).
第119例
N-(3-(5-氟-4-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-130之製備作用
依據第11例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-1中使用5-氟-2,4-二氯嘧啶代替1，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 5.71(dd,J=1.6 & 10 Hz,1H),6.22(dd,J=1.6 & 16.8 Hz,1H),6.44(dd,J=10.4 & 17.2 Hz,1H),6.98-7.05(m,3H),7.1-7.12(m,2H),7.17(t,J=7.2 Hz,1H),7.24(t,J=7.6 Hz,2H),7.35-7.37(m,2H),7.42(t,J=8.4 Hz,2H),7.71(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H),10.05(s,1H);LCMS: m/e 443.0(M+1).
第120例
(S)-N-(3-(5-氟-2-(4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-43之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用(S)-4-(四氫呋喃-3-基氧苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6,500 MHz):δ10.10(s,1H),9.35(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J=4.0 Hz,1H),7.92(s,1H),7.52(d,J=9.0 Hz,2H),7.47(d,J=7.5 Hz,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,1H),7.27(t,J=8.0 Hz,1H),6.72(d,J=9.0 Hz,2H),6.45(dd,J=1.5,17.0 Hz,1H),6.25(dd,J=1.1,16.5 Hz,1H),5.75(dd,J=1.1,10.0 Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),3.88-3.72(m,4H),2.20-2.10(m,1H),1.97-1.90(m,1H). MS m/e=436[M++1].
第121例
(R)-N-(3-(5-氟-2-(4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-46之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用(R)-4-(四氫呋喃-3-基氧苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6,500 MHz):δ10.10(s,1H),9.35(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J=4.0 Hz,1H),7.92(s,1H),7.52(d,J=9.0 Hz,2H),7.47(d,J=7.5 Hz,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,1H),7.27(t,J=8.0 Hz,1H),6.72(d,J=9.0 Hz,2H),6.45(dd,J=1.5,17.0 Hz,1H),6.25(dd,J=1.1,16.5 Hz,1H),5.75(dd,J=1.1,10.0 Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),3.88-3.72(m,4H),2.22-2.14(m,1H),1.97-1.90(m,1H). MS: m/e=436[M++1].
第122例
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-丙烯醯胺I-76之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6,500 MHz):δ10.08(s,1H),9.41(s,1H),9.09(s,1H),8.11(d,J=3.5 Hz,1H),7.90(s,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.32(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.03(t,J=8.0 Hz,1H),6.50-6.40(m,2H),6.24(dd,J=1.5,17.0 Hz,1H),5.74(dd,J=2.0,10.5 Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),2.73(d,J=10 Hz,1H),2.60(d,J=10.5 Hz,1H),2.13(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.75-1.58(m,3H),1.55-1.45(m,1H),1.05-0.95(m,1H). MS: m/e=477(M++1).
第123例
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-丙烯醯胺I-82之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(CDCl3+DMSO-D6,500 MHz):δ9.04(bs,1H),8.30(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.59(d,J=7.0 Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27(t,J=8.5 Hz,1H),7.16(t,J=8 Hz,1H),7.09(d,J=8.5 Hz,1H),6.52(d,J=7.0 Hz,1H),6.51-6.38(m,2H),5.73(dd,J=2.0,9.0 Hz,1H),3.77(d,J=6.0 Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.28(s,3H),1.95(t,J=10.0 Hz,1H),1.85-1.74(m,2H),1.45-1.32(m,2H),1.28-1.25(m,2H).MS: m/e=477(M++1).
第124例
N-(3-(2-(3-(4-(2-羥基乙基)六氫吡-1-基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-83之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(4-(2-三級丁基二甲基矽氧基乙基)六氫吡-1-基苯胺代替4，及如步驟-5以位於二氯甲烷中的三氟乙酸進行TBS醚之去保護作用，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6,500 MHz):δ8.99(s,1H),8.85(s,1H),8.04(d,J=4.0 Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.94(t,J=3.5 Hz,2H),6.48(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),6.35-6.31(m,1H),4.94(s,2H),3.71(t,J=6.0 Hz,2H),3.02(t,J=4.5 Hz,4H),2.57-2.50(m,4H),2.46(t,J=6.0 Hz,2H),0.87(s,9H),0.05(s,6H). MS: m/e=538(M++1).
第125例
N-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-113之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-1中使用4-(N-甲基-N-三級丁基氧羰基胺基)甲基苯胺代替2及在步驟-2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6,200 MHz):δ9.36(bs,1H),9.16(bs,1H),8.10(d,J=3.4 Hz,1H),7.83-7.70(m,2H),7.34(bs,1H),7.26-7.01(m,4H),6.86-6.73(m,1H),6.48(d,J=8.0 Hz,1H),6.21(dd,J=16.4,2.2 Hz,1H),5.76-5.64(m,1H),4.64-4.53(二個單峰,2H),3.65(s,3H),3.00-2.88(二個單峰,3H). MS: m/e=408.2[M++1].
第126例
N-(4-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-114之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-1中使用4-(N-甲基-N-三級丁基氧羰基胺基)甲基苯胺代替2及在步驟-2中使用6-甲氧基-3-胺基吡啶代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(DMSO-D6,200 MHz):δ9.36(bs,1H),9.09(bs,1H),8.32(bs,1H),8.06(dd,J=3.8 Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.20-7.08(m,2H),6.87-6.75(m,1H),6.72(d,J=8.4 Hz,1H),6.22(dd,J=19.4,2.6 Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),4.64-4.53(二個單峰,2H),3.78(s,3H),3.00-2.88(二個單峰,3H). MS: m/e=409(M++1).
第127例
N-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-115之製備作用
依據第20例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-(N-甲基-N-三級丁基氧羰基胺基)甲基苯胺代替2及在步驟-2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(DMSO-d 6,200 MHz):δ9.50-9.30(m,1H),9.15-8.96(m,1H),8.15(bs,1H),7.82-7.59(m,2H),7.45-7.00(m,4H),6.97-6.65(m,2H),6.55-6.45(m,1H),6.26-6.12(m,1H),5.78-5.60(m,1H),4.68(s,1H),4.55 & 3.75(二個單峰,3H),2.90 & 3.00(二個單峰,3H). MS: m/e=408.2[M++1].
第128例
N-(3-(5-氟-2-(3-(4-(2-羥基乙基)六氫吡-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-84之製備作用
依據第98例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(4-(2-三級丁基二甲基矽氧基乙基)六氫吡-1-基苯胺代替4，及如步驟-5以位於二氯甲烷中的三氟乙酸進行TBS醚之去保護作用，而製備標題化合物。1H-NMR(DMSO-D6,500 MHz):δ8.19(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.97(dd,J=2.0,10.5 Hz,1H),6.93(s,1H),6.72(d,J=6.5 Hz,1H),6.57-6.54(m,1H),6.44(d,J=17.0 Hz,1H),6.29-6.20(m,1H),5.78(d,J=10.0 Hz,1H),3.68(t,J=5.5 Hz,2H),3.00-2.94(m,4H),2.63-2.56(m,6H). MS: m/e=479(M++1).
第129例
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-81之製備作用
依據第98例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ8.19(d,J=2.5 Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.08-7.02(m,3H),6.99(d,J=7.0 Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J=7.5 Hz,1H),6.48-6.44(m,1H),6.42(s,1H),6.29-6.23(m,1H),5.77(d,J=10 Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),2.95-2.91(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.28(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.79-1.70(m,3H),1.11-1.04(m,1H). MS: m/e=478(M++1).
第130例
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)-丙烯醯胺I-75之製備作用
依據第98例所述之步驟、流程圖及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(DMSO-D6,500 MHz):δ10.31(s,1H),9.50(s,1H),8.50(s,1H),7.67(s,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(t,J=8.0 Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J=7.0 Hz,2H),6.94(t,J=8.0 Hz,1H),6.45-6.39(m,2H),6.27(d,J=15.0 Hz,1H),5.78(dd,J=2.0,10.5 Hz,1H),3.64(d,J=6.0 Hz,2H),2.75(d,J=6.5 Hz,2H),2.14(s,3H),1.83(t,J=10.5 Hz,2H),1.66-1.64(m,3H),1.25-1.23(m,2H). MS: m/e=478(M++1).
第131例
N-(3-(5-氰基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-157之製備作用
依據第94例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用2,4-二氯-5-氰基嘧啶代替4，而製備標題化合物。MS 379.1(M+Na)。
第132例
N-(3-(5-氟-2-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-244之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-(三氟甲氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 434.1(M+1)。
第133例
N-(3-(5-氟-2-(吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-234之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-胺基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 351.1(M+1)。
第134例
N-(3-(5-氟-2-(4-氟苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-247之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-氟苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 368.1(M+1)。
第135例
N-(3-(5-氟-2-(3-(3-啉基丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-208之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-(3-啉基丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 515.3(M+Na)。
第136例
N-(3-(2-(3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-204之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 474.3(M+Na)。
第137例
N-(3-(2-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-238之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用1-(3-胺基哌啶-1-基)乙酮代替4，而製備標題化合物。MS 421.1(M+Na)。
第138
N-(3-(5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-228之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 351.3(M+1)。
第139例
N-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-243之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用6-甲氧基吡啶-3-胺代替4，而製備標題化合物。MS 381.1(M+1)。
第140例
N-(3-(5-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯基醯胺I-158之製備作用
依據第1例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶代替1及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 392.3(M+1)。
第141例
N-(3-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-192之製備作用
依據第1例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶代替1及在步驟2中使用5-胺基-2-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 393.3(M+1)。
第142例
N-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-222之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 382.3(M+1)。
第143例
4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-N-三級丁基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺I-216之製備作用
依據第37例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用三級丁基胺代替2及省略步驟-6，而製備標題化合物。MS 484.3(M+Na)。
第144例
(R)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-202之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 395.3(M+Na)。
第145例
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-195之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 394.3(M+Na)。
第146例
(S)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-197之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 373.3(M+1)。
第147例
(S)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-196之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 372.3(M+1)。
第148例
(R)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-180之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-三級丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 374.3(M+1)。
第149例
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-190之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-三級丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 395.3(M+Na)。
第150例
(S)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-193之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 396.3(M+Na)。
第151例
(S)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-179之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 395.3(M+Na)。
第152例
1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-203之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替4，而製備標題化合物。MS 381.3(M+Na)。
第153例
1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-201之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物代替。MS 358.3(M+1)。
第154例
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基硫代基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-137之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-巰基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 411.1(M+Na)。
第155例
(R)-1-(3-(2-(3-氯苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-147之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-氯苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 376.1(M+1)。
第156例
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-(2-啉基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-135之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯代替2及在步驟2中使用3-(2-啉基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 471.3(M+1)。
第157例
(E)-4-(二甲基胺基)-N-(3-(5-氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-125之製備作用
依據第139例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟4中使用(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯氯代替7，而製備標題化合物。MS 460.1(M+Na)。
第158例
2-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯基醯胺I-98之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用2-((1H-吡唑-1-基)甲基)丙烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 466.1(M+Na)。
第159例
(E)-4-(三亞甲亞胺-1-基)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-123之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(E)-4-(三亞甲亞胺-1-基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 455.1(M+Na)。
第160例
(E)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)-4-啉基丁-2-烯醯胺I-102之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(E)-4-(啉-4-基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 485.3(M+Na)。
第161例
(E)-4-((1S,4S)-2,5-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-101之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(E)-4-((1S,4S)-2,5-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 496.1(M+Na)。
第162例
(E)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺I-120之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(E)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 487.3(M+Na)。
第163例
(S,E)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-99之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(S,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 485.3(M+Na)。
第164例
(R,E)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-104之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(R,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基代替6，而製備標題化合物。MS 485.3(M+Na)。
第165例
(E)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)丁-2-烯醯胺I-100之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(E)-4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 466.1(M+Na)。
第166例
(R,E)-N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-89之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟4中使用(R,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯氯代替7，而製備標題化合物。MS 545.3(M+Na)。
第167例
(S,E)-N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-88之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟4中使用(S,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯氯代替7，而製備標題化合物。MS 545.3(M+Na)。
第168例
2-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-85之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟4中使用2-((1H-吡唑-1-基)甲基)丙烯醯氯代替7，而製備標題化合物。MS 526.1(M+Na)。
第169例
N-(3-(5-氟-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-28之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。MS 372.1(M+Na)。
第170例
(E)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡-1-基)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-119之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用(E)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡-1-基)丁-2-烯醯氯代替6，而製備標題化合物。MS 512.3(M+Na)。
第171例
1-(3-(5-甲基-2-(3-胺基磺醯基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-基丁-2-烯-1-酮I-224之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替1及在步驟-2中使用3-胺基苯磺醯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.97(s,3H),2.14(s,6H),6.88(s,1H),7.25-7.30(m,4H),7.47(t,J=7.92 Hz,1H),7.62(d,J=7.72 Hz.1H),7.96(s,1H),8.0-8.07(m,3H),8.20(t,J=7.36 Hz,1H),8.55(s,1H),9.37(s,1H);LCMS: m/e 438(M+1).
第172例
N-(3-丙烯基醯胺基苯基)-N-(5-氰基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)丙烯醯胺I-171之製備作用
依據第95例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-4中使用過量的丙烯醯氯，而製備標題化合物。MS m/z: 442.1(M+H+)。
第173例
N-3-(N-甲基-N-(5-氟-2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基胺基)嘧啶-4-基)胺基苯基丙烯醯胺I-127之製備作用
藉由以過量的甲醛與位於乙腈中的NaBH3CN(2當量)及乙酸(4:1)處理第88例的產物，而製備標題化合物。MS m/z: 435.1(M+H+)。
第174例
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基)丙烯醯胺I-205之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，在步驟-1中使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替1與使用3-(三級丁氧基羰基胺基)甲基苯胺代替2及在步驟-2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J=9.0 Hz,2H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.13-6.96(m,4H),6.36-6.25(m,2H),5.97(dd,J=10.5,17.0 Hz,1H),5.78(bs,1H),5.63(d,J=10.5 Hz,1H),4.51(d,J=6.0 Hz,2H),2.12(s,3H). MS: m/e=360(M++1).
第175例
(E)-3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基丁-2-烯酸酯I-246之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xanthophos)、Pd2(dba)3、碳酸銫、乙腈，於90℃達12小時；B)4、三級丁醇，於90℃達4小時；C)6、TEA、二氯甲烷，於-30℃達5分鐘。
步驟-1
在室溫及氮氣環境下，在1(0.34克，2.08毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加碳酸銫(1.09克，3.35毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xanthophos)(0.024克，0.041毫莫耳)、Pd2(dba)3(38毫克，0.04毫莫耳)及2(0.5克，2.1毫莫耳)。以氬氣沖洗反應混合物1小時，及於90℃攪拌12小時。藉由TLC監測反應的進程。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土墊，及在減壓下濃縮濾液。粗製的化合物係藉由矽凝膠管柱層析法純化，而得淡黃色液體形式之3(0.56克，29.16%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ8.0(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),(t,J=7.5 Hz,1H),(d,J=7.5 Hz,1H),6.48(s,1H),4.76(s,2H),2.18(s,3H),0.95(s,9H),0.10(s,6H). MS: m/e=364[M++1].
步驟-2
在室溫中，在3(0.07克，0.19毫莫耳)於三級丁醇(1.5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加苯胺(4)(0.018克，0.19毫莫耳)。將反應混合物加熱至90℃，及在相同溫度攪拌4小時。藉由TLC監測反應的進程。在起始物質完成之後，在減壓下除去揮發性物質，而得淡黃色固體形式之5(0.033克，55.9%)。1H-NMR(DMSO-d6,500 MHz):δ10.45(s,1H),9.82(s,1H),7.91(s,1H),7.58-7.01(m,9H),4.50(s,2H),2.16(s,3H). MS: m/e=307[M++1].
步驟-3
在-30℃及氮氣環境下，在5(0.5克，1.63毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，依序添加6(0.18克，1.72毫莫耳)與TEA(0.66毫升，4.78毫莫耳)。在-30℃攪拌反應混合物5分鐘，及藉由TLC監測反應的進程。在反應完成之後，以水驟冷及以二氯甲烷(2x50毫升)萃取。將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗製物質係藉由矽凝膠管柱層析法純化，而得50毫克之標題化合物的異構混合物。在室溫，以DBU(0.02克，0.127毫莫耳)處理位於二氯甲烷(2毫升)中的該混合物。在室溫攪拌反應混合物2小時，以水驟冷及以二氯甲烷(2x10毫升)萃取。將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得淡黃色固體形式之I-246(0.05克，10%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.58-7.51(m,3H),7.34(t,J=7.5 Hz,1H),7.30-7.23(m,3H),7.13(d,J=7.5 Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),6.40(s,1H),5.87(dd,J=1.5,15.5 Hz,1H),5.16(s,2H),2.13(s,3H),1.87(dd,J=2.0,7.0 Hz,3H).13C-NMR(CDCl3,125 MHz):δ166.3,159.1,158.4,155.4,145.3,139.9,138.9,137.0,128.9,128.7,123.2,122.4,121.9,121.2,121.0,119.3,105.2,65.7,17.9,13.2. MS: m/e=375[M++1].
第176例
(E)-4-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基丁-2-烯酸酯I-60之製備作用
依據第175例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用4-((三級丁基二甲基矽氧基)甲基)苯胺代替2，而製備標題化合物。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ8.19(bs,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J=8.5 Hz,2H),7.53(d,J=7.5 Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),7.28-7.22(m,1H),7.08-6.98(m,2H),6.54(s,1H),5.89(dd,J=12.5,14.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.15(s,3H),1.89(dd,J=1.5,7.0 Hz,3H). MS: m/e=375[M++1].
第177例
N-甲基-N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基)丙烯醯胺I-220之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) 2、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xanthophos)、Pd2(dba)3、碳酸銫、乙腈，於100℃達12小時；B)4、三級丁醇，於90℃達4小時；C) 10N鹽酸、二氯甲烷，於室溫30分鐘；D) 7、TEA、二氯甲烷，於-10℃達10分鐘。
步驟-1
在1(2.6克，15.7毫莫耳)於乙腈(26.7毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加2(2.67克，11.3毫莫耳)、Pd2(dba)3(0.31克，0.33毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xanthophos)(0.52克，0.89毫莫耳)及碳酸銫(6.6克，20.0毫莫耳)。該反應混合物然後藉由以氬氣沖洗而進行脫氣1小時，及進一步加熱至100℃達12小時。在反應完成(藉由TLC監測)之後，讓反應混合物過濾通過矽藻土(celite)床，及在減壓下濃縮濾液。所得的粗製物質係藉由管柱層析法(60至120篩目矽凝膠劑；20%乙酸乙酯/己烷)純化，而得淡褐色固體形式之3(2.32克，56.71%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ8.01(s,1H),7.56(d,J=7.5 Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(t,J=7.0 Hz,1H),7.05(s,1H),6.80(bs,1H),4.45(s,2H),2.87(s,3H),2.30(s,3H),1.48(s,9H).
步驟-2
在室溫，在3(2.32克，6.0毫莫耳)於三級丁醇(11.6毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加4(0.65克，6.9毫莫耳)，及該反應混合物進一步在回流狀態加熱48小時。藉由TLC監測反應的進程。在反應完成之後，在減壓下將三級丁醇濃縮至乾，而得淡黃色固體形式之5(2.3克，85.82%)。1H-NMR(DMSO-d 6,500 MHz):δ10.32(s,1H),9.78(s,1H),7.91(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),7.24(t,J=7.0 Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),4.36(s,2H),2.72(s,3H),2.17(s,3H),1.41,1.34(two s,9H). MS: m/e=420(M++1).
步驟-3
在5(0.05毫克，0.11毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加37%鹽酸(1.0毫升)，及在室溫攪拌30分鐘。在反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下除去揮發性物質。將水層冷卻至0℃，以10%氫氧化鈉溶液鹼化至pH值約8至9，及以二氯甲烷(50毫升)萃取。將有機部分分離，以水、鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下蒸發而得淡黃色固體形式之6(0.015克，48.36%)。1H-NMR(CDCl3,500 MHz):δ7.95-7.85(m,2H),7.68-7.60(m,3H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),7.32-7.20(m,4H),7.05(d,J=7.5 Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.40(s,1H),3.84(s,2H),2.48(s,3H),2.06(s,3H). MS: m/e=320(M++1).
步驟-4
在-10℃及惰性環境下，在6(0.3克，0.94毫莫耳)於二氯甲烷(12毫升)中之經攪拌的一溶液中，在5分鐘期間逐滴添加TEA(0.10克，0.99毫莫耳)與7(0.08克，0.88毫莫耳)。在-10℃攪拌該反應混合物5至10分鐘。在反應完成(藉由TLC監測)之後，以冷水(5毫升)將該反應混合物驟冷，及以二氯甲烷(2x50毫升)萃取。以水、鹽水清洗二氯甲烷層，以無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗製物質係藉由管柱層析法(60至120篩目矽凝膠劑；30%乙酸乙酯/己烷)純化，而得灰白色固體形式之I-220(0.15克，42.85%)。1H-NMR(DMSO-d 6,500 MHz,於80℃):δ8.48(bs,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.69-7.58(m,4H),7.28(t,J=8.0 Hz,1H),7.16(t,J=8.0 Hz,2H),6.91-6.85(m,2H),6.75(dd,J=2.5,15.3 Hz,1H),6.13(d,J=15.0 Hz,1H),5.66(d,J=7.5 Hz,1H),4.60(s,2H),2.95(s,3H),2.12(s,3H). MS: m/e=374(M++1).
第178例
N-甲基-N-(4-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苄基)丙烯醯胺I-219之製備作用
依據第177例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用三級丁基-4-胺基苄基(甲基)-胺甲酸酯代替2，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6,500 MHz及於80℃):δ8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J=8.0 Hz,2H),7.62(d,J=8.0 Hz,2H),7.20-7.13(m,4H),6.86-6.75(m,2H),6.14(dd,J=2.5,17.0 Hz,1H),5.67(d,J=15.0 Hz,1H),4.58(s,2H),2.96(s,3H),2.10(s,3H). MS: m/e=374(M++1).
第179例
N-(5-(5-乙醯基-4-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基胺基)嘧啶-2-基胺基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺I-142之製備作用
依據第42例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-5中使用5-胺基-2(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶代替9，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 542.2(ES+)，540.2.2(ES-)。
第180例
1-(6-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮I-94之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，在步驟-1中使用N-Boc-6-胺基吲哚啉代替2，而製備標題化合物。LC-MS: m/z 450.1(ES+)、448.1(ES-)。
第181例
N-(3-(5-氟-2-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-103之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3-胺基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CDCl3+微量DMSO-d6)δppm: 3.44(s,3H),3.75(t,J=4.4 Hz,2H),4.43(t,J=4.4 Hz,2H),5.81(dd,J=1.8 & 9.6 Hz,1H),6.45(m,1H),6.80(m,3H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.43(m,1H),7.49(m,1H),7.60(m,1H),7.80(dd,J=2.8 & 9.2 Hz,1H),7.94(d,J=3.1 Hz,1H),8.14(s,1H),8.32(d,J=2.9 Hz,1H);LCMS: m/e 425.1(M+1).
第182例
N-(3-(5-氟-2-(4-(3-甲基磺醯基丙氧基)苯基)胺基嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-97之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物藉由在步驟-2中使用4-(3-甲基磺醯基丙氧基)苯胺代替4，而製備三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(CDCl3+微量DMSO-d6)δppm: 1.95(m,2H),2.67(s,3H),2.98(m,5H),3.74(t,J=6.0 Hz,2H),5.45(dd,J=4.1 & 7.3 Hz,1H),6.07(m,2H),6.48(d,J=8.2 Hz,1H),6.77(m,4H),7.09(d,J=7.4 Hz,1H),7.51(d,J=4.1 Hz,1H),7.70(br,1H);LCMS: m/e 486.1(M+1).
第183例
N-(3-(5-氟-2-(6-(三氘甲氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-95之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用6-(三氘甲氧基)吡啶-3-胺代替4，而製備三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(CDCl3+微量DMSO-d6)δppm: 5.78(dd,J=3.7 & 7.8 Hz,1H),6.40(m,2H),6.71(d,J=8.7 Hz,1H),7.3(m,3H),7.75(dd,J=2.7 & 8.7 Hz,1H),7.82(d,J=4.6 Hz,1H),7.95(s,1H),8.33(d,J=2.3 Hz,1H);LCMS: m/e 384.1(M+1).
藉由下列所示的流程圖，製備中間產物6-(三氘化甲氧基)吡啶-3-胺。
在0℃，在位於5毫升CD3OD的氫化鈉(60%，0.30克)中，添加2-氯-5-硝基吡啶(1.0克)。在室溫攪拌該混合物過夜。在該混合物中添加BH3‧NMe3(550毫克)與氫氧化鈀(100毫克)。所產生的混合物進行回流2小時。在冷卻後，將混合物濃縮，及使用矽凝膠層析法純化而得所欲的6-(三氘化甲氧基)吡啶-3-胺(130毫克)。1H NMR(CDCl3)δppm: 3.30(br,2H),6.60(d,J=8.7 Hz,1H),7.03(dd,J=3.2 & 8.7 Hz,1H),7.66(d,J=3.2 Hz,1H).
第184例
N-(3-(5-氟-2(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-148之製備作用
依據第98例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用3,4,5-三甲氧基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS: m/e 441[M+1]。
第185例
3-甲基-1-(3-(5-甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丁-2-烯-1-酮I-232之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替1及在步驟-2中使用苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(CDCl3)δppm: 1.97(s,3H),2.15(s,3H),2.22(s,3H),6.47(s,1H),6.71(s,1H),6.97(t,J=9.8 Hz,1H),7.17(s,1H),7.24(t,J=10.36 Hz,1H),7.27(s,1H),7.44(t,J=10.64 Hz,1H),7.53(d,J=10.48 Hz,2H),7.68(d,J=10.28 Hz,1H),7.94(d,J=10 Hz,1H),7.98(s,1H);LCMS: m/e 359(M+1).
第186例
1-(3-(5-甲基-2-苯基胺基)嘧啶-4-基胺基(哌啶-1-基)丙-2-烯-酮I-27之製備作用
依據第1例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用1-三級丁氧基羰基-3-胺基哌啶代替1，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.30-1.50(m,1H),1.55-1.75(m,1H),1.75-1.90(m,1H),1.92(s,3H),1.95-2.05(m,1H),2.75-3.31(m,2H),3.99-4.09(m,2H),4.10-4.15 & 4.40-4.47(m,1H),5.49 & 5.70(d,J=10.8 Hz & d,J=9.2 Hz respectively,together 1H),6.02 & 6.13(d,J=17.6 Hz & d,J=16.8 Hz respectively,together 1H),6.25-6.40(m,1H),6.63 & 6.80-6.90(dd,J=10.8,16.8 Hz & m respectively,together 1H),6.75-6.85(m,1H),7.15(t,J=8 Hz,2H),7.69(bs,3H),8.81(s,1H);LCMS: m/e 337.8(M+1).
第187例
3-(4-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯磺醯胺I-40之製備作用
依據第1例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用6-胺基-2-三級丁氧基羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉代替1，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm: 2.10(s,3H),2.80-2.83(m,2H),3.75-3.90(m,2H),4.66(s,1H),4.76(s,1H),5.71-5.74(m,1H),6.16(dd,J=2.32 & 16.76 Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.25-7.31(m,4H),7.53-7.57(m,2H),7.90(s,1H),8.05(s,2H),8.28(s,1H),9.31(s,1H);LCMS: m/e 464.8(M+1).
第188例
(S)-N-(3-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-54之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，在步驟-2中使用(S)-3-胺基-6-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶代替4，而製備標題化合物。MS: m/e=437[M+1]。
第189例
N-(3-(5-三氟甲基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-245之製備作用
A) 2、氯化鋅、DCE、三級丁醇(1：1)，於0℃達30分鐘；B) 4、二甲基甲醯胺、DIEPA，於70℃達16小時；C)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫1小時；D) 7、TEA、二氯甲烷。
步驟-1
在1(2克，9.2毫莫耳)於80毫升之三級丁醇/DCE的1：1混合物中之冷的(0℃)溶液中，添加氯化鋅(11毫升之位於乙醚中的1M溶液，1.2當量)。1小時之後，添加2(0.858克，9.2毫莫耳)，接著逐滴添加位於10毫升DCE/三級丁醇的三乙基胺(1.03克；1.1當量)。在攪拌30分鐘後，在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50毫升)中，及以鹽水(10毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾及於真空中濃縮。在自乙酸乙酯/己烷(1：9)再結晶後，製得白色固體形式的所欲產物3(2克，80%)。
步驟-2
在3(0.5克，1.82毫莫耳)與4(0.38克，1.83毫莫耳)於二甲基甲醯胺(10毫升)中之一溶液中，添加DIPEA(0.283克，2.192毫莫耳)，及在氬氣環境下將該混合物加熱至60℃達16小時。蒸餾除去溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50毫升)中，及以鹽水(10毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾及於真空中濃縮。粗製的混合物係藉由快速管柱層析法(洗提液為1：1的乙酸乙酯/己烷)純化，而得白色固體形式之5(0.48克，60%)。
步驟-3
在6(0.25克，0.63毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之一溶液中，添加三氟乙酸(2毫升)，及在室溫攪拌該混合物1小時。在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中，以10%碳酸氫鈉水溶液清洗，加以乾燥(硫酸鈉)、過濾及在減壓下蒸發，而得白色固體形式之游離胺。
步驟-4
在氬氣環境下，在經冷卻至-40℃之6(0.2克)於二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺及接著逐滴添加7(0.069克，0.686毫莫耳)。在-40℃攪拌所產生的混合物10分鐘。以二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，及以鹽水(10毫升)清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾及在減壓下蒸發。殘餘物係藉由使用(5：95的甲醇-乙酸乙酯)作為洗提液之矽凝膠上的快速層析法純化，而得標的化合物I-245。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.60-7.05(m,7H),6.90(m,1H),6.35(m,2H),5.75(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H).
第190例
N-(3-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-242之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.84(s,1H),7.59(m,1H),7.37-7.09(m,5H)6.53(m,1H),6.41(m,2H),5.79(dd,J=8.0,2.0,Hz,1H),3.66(s,3H).
第191例
N-(4-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-236之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用4-胺基-N-三級丁氧基羰基苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.70(d,J=6.0Hz)1H),7.46(d,J=6.0Hz,1H),7.09(brs,1H),7.07(m,2H)6.51(m,1H),6.44(m,2H),5.80(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.56(s,3H).
第192例
N-(4-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)甲基丙烯醯胺I-235之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用4-胺基苯基甲基-N-三級丁氧基羰基胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=8.0 Hz,1H),7.10(m,3H),6.60(m,1H)6.34(m,2H),5.75(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),4.51(s,2H),3.68(s,3H).
第193例
N-(4-氯-3-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-227之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用N-三級丁氧基碳y-3-胺基-6-氯苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),δ8.08(s,1H),7.45(m,2H),7.21-7.07(m,3H),6.60-6.36(m,3H),5.84(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.71(s,3H).
第194例
N-(3-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)甲基丙烯醯胺I-226之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用3-胺基苯基甲基-N-三級丁氧基羰基胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.71-7.33(m,3H),7.21-7.08(m,4H),6.57(m,1H),6.26(d,J=4Hz,2H),5.69(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),4.47(s,2H),3.67(s,3H).
第195例
N-(4-(5-三氟甲基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-218之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-胺基-6-甲氧基吡啶代替2，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.90-7.78(m,3H),7.48(m,2H),7.30(m,2H),6.40(m,2H),5.75(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),3.81(s,3H).
第196例
N-(4-(5-三氟甲基-2-(5-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-214之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-胺基-5-甲氧基吡啶代替2及在步驟-2中使用4-胺基-N-三級丁氧基羰基苯胺代替4，而製備標題化合物。MS: m/e=431[M+1]。
第197例
1-(3-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮I-225之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用1-(3-胺基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),δ8.38(s,1H),7.99-7.77(m,4H),7.50(m,2H),7.20-7.01(m,4H),6.68-6.60(m,2H),3.68(s,3H),2.25(s,3H),1.99(s,3H).
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備1-(3-胺基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮。
A)Boc2O、三乙基胺、DMAP、二氯甲烷；B) NHMe(OMe)-HCl、TBTU、二氯甲烷，0℃至室溫；C)4、四氫呋喃，0℃至室溫；D)三氟乙酸、二氯甲烷。
步驟-1
在含有三乙基胺(3.4毫升，24毫莫耳，1.2當量)與DMAP(122毫克，1.0毫莫耳，5莫耳%)之1(2.70克，20毫莫耳)於二氯甲烷(100毫升)中之一溶液中，添加過二碳酸二(三級丁基)酯(6.54克，30毫莫耳，1.5當量)。在氯化鈣乾燥管下，將混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘餘物分配於乙醚(50毫升)與水(50毫升)之間。以乙醚萃取水層，然後以1N鹽酸酸化至pH值為3，及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。以水與鹽水清洗合併後的有機層，及以硫酸鈉乾燥。濃縮而得粗製產物，其自乙酸乙酯/己烷再結晶而得2(2.92克，62%)。
步驟-2
在0℃，在2(1.5克，6.33毫莫耳)、N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(614毫克，6.33毫莫耳)與TBTU(2.05克，6.33毫莫耳)於二氯甲烷(30毫升)中之一混合物中，添加三乙基胺(2.7毫升，19毫莫耳，3當量)。該混合物在0℃攪拌30分鐘然後在室溫攪拌2小時，此時HPLC分析顯示反應將完成。將反應混合物倒入中150毫升的冷水，收集所沉澱之白色固體形式的產物，及以冷水清洗。在真空烘箱中乾燥該產物過夜，而得白色固體形式之3(1.34克，75%)。
步驟-3
在0℃與氬氣下，在3(546毫克，1.95毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)中之一溶液中，逐滴添加4(於四氫呋喃中的0.5M溶液，9.75毫升，4.9毫莫耳，2.5當量)。在0℃攪拌反應混合物30分鐘，然後將冷卻浴移除，及該反應在室溫攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，及以5%檸檬酸溶液驟冷。在以水(10毫升)稀釋之後，以乙醚(2X15毫升)萃取水層，以水與鹽水清洗合併後的有機層，及以硫酸鈉乾燥。濃縮而得黃色固體形式之5(82%)，其純度係足以直接用於下一個步驟中。
步驟-4
以5毫升之1：3的二氯甲烷：三氟乙酸處理400毫克的5試樣，及在室溫攪拌所產生的溶液15分鐘。在真空中除去溶劑，將殘餘物再溶於二氯甲烷及再蒸發三次。將殘餘物再度溶於二氯甲烷中，及以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗該溶液。以硫酸鈉乾燥二氯甲烷層，加以過濾及蒸發而得白色固體形式之6，其係直接用於下一個反應中。
第198例
1-(3-(2-(3-甲氧基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-環己基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮I-213之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用(d,l)-順-1-(3-胺基-環己基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮代替4，而製備標題化合物。1H NMR(200 MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.33(s,1H),7.19-7.0(m,3H),6.54(d,J=2.7 Hz,1H),6.02(s,1H),4.04(m,1H),3.75(s,3H),2.50(m,1H),2.10(m,1H),1.89-1.15(m,14H).
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備(D,L)-順-1-(3-胺基-環己基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮。
A) Boc2O、碳酸鈉、丙酮、H2O；B) NHMe(OMe)-HCl、TBTU、二氯甲烷，0℃至室溫；C)4、四氫呋喃，0℃至室溫；D)三氟乙酸、二氯甲烷。
步驟-1
在含有碳酸鈉(3.0克，28.2毫莫耳)與丙酮(100毫升)之(+)-1(4.05克，28.2毫莫耳)於水(150毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加Boc2O(7.4克，33.8毫莫耳，1.2當量)，及該混合物於25℃攪拌過夜。將丙酮氣提，及以乙醚(2次)萃取水層。將水層酸化至pH值為3，收集所沉澱的產物及以水清洗。在真空烘箱中乾燥該產物過夜，而得白色固體形式之2(5.90克，85%)。
步驟-2
在0℃，在2(2.45克，10.1毫莫耳)、TBTU(3.44克，10.6毫莫耳，1.05當量)及N-甲基-N-甲氧基胺鹽酸鹽(1.03克，10.6毫莫耳，1.05當量)於二氯甲烷中(40毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺(4.25毫升，30.3毫莫耳，3當量)。在0℃攪拌該混合物20分鐘，將該浴移除，及於25℃繼續攪拌3小時。在以水驟冷之後，將二氯甲烷氣提，及將殘餘物分配於乙醚與水之間。以乙醚萃取水層，以水與鹽水清洗合併後的有機層，及以硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，而得白色固體形式之3(2.37克，82%)。
步驟-3
在0℃與氬氣下，在3(1.23克，4.32毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之一溶液中，逐滴添加4(27毫升，於四氫呋喃中的0.5M溶液，10.8毫莫耳，2.5當量)。在添加完成之後，在0℃攪拌該混合物30分鐘，然後在室溫攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，然後以5%檸檬酸溶液(5毫升)驟冷。在以水稀釋之後，以乙醚(2次)萃取該混合物，以水與鹽水清洗合併後的有機層，及以硫酸鈉乾燥。蒸發留下橘色殘餘物，其係在以位於己烷中的20%乙酸乙酯洗提之矽凝膠上進行層析，而得淡黃色固體形式之5(600毫克，56%)。
步驟-4
以6毫升之1：3的二氯甲烷：三氟乙酸處理500毫克的5試樣，及所產生的溶液在室溫攪拌15分鐘。在真空中除去溶劑，將殘餘物再溶於二氯甲烷及再蒸發三次。將殘餘物再度溶於二氯甲烷中，及以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗該溶液。以硫酸鈉乾燥二氯甲烷層，加以過濾及蒸發而得白色固體形式之6，其未經純化即直接使用。
第199例
1-(5-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧基苯基胺基)嘧啶-4-基)胺基-1,3-二氫異吲哚-2-基)2-丙烯-1-酮I-132之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用3-甲氧基苯胺代替2及在步驟-2中使用2-(N-三級丁氧基羰基)-5-胺基異吲哚啉代替4，而製備標題化合物。MS m/e=456[M+1]。
第200例
3-(2-(2-丙烯醯基異吲哚啉-5-基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯甲腈I-106之製備作用
依據第2例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用5-氟-2,4-二氯嘧啶代替1與使用3-胺基苯甲腈代替2及在步驟-2中使用2-(三級丁氧基羰基-5-胺基異吲哚啉代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.82/(M+H)) 401.1
第201例
N-(3-(5-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-53之製備作用
依據第2例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用5-氟-2,4-二氯嘧啶代替1及使用3-胺基甲基-6-三氟甲基吡啶代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.805/(M+H)) 433.0
第202例
N-(3-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-6之製備作用
依據第2例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用5-氟-2,4-二氯嘧啶代替1與使用3-胺基甲基-2,3-二氫苯并呋喃代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.815/(M+H)) 406.2
第203例
N-(3-(5-氟-2-(4-甲氧基苄基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-241之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，在步驟-2中使用4-甲氧基苄基胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.801/(M+H)) 394.2
第204例
N1-(3-(3-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯氧基)丙基)-N5-(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九基)戊二酸醯胺I-215之製備作用
A)三氟乙酸、二氯甲烷；B) N-生物素基-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA、HOBt、EDC、NMM、二甲基甲醯胺。
步驟-1
將I-45(97毫克，0.19毫莫耳；第62例中所提供之I-45合成作用)溶於二氯甲烷(10毫升)中。添加三氟乙酸(200微升)，及在室溫攪拌24小時。經由旋轉蒸發作用除去溶劑，而得一黃褐色泡沫體(130毫克)，其未經純化即用於下一個反應。LC/MS(RT=2.63/(MH+) 419.2)
步驟-2
將1(80毫克，0.15毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(2毫升)中。在該混合物中添加N-生物素基-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA(114毫克，0.16毫莫耳)與HOBt(25毫克，0.16毫莫耳(89%))，及在冰水浴中冷卻該混合物。依序添加EDC(32毫克，0.16毫莫耳)與N-甲基啉(50微升，0.45毫莫耳)。讓混合物回溫至室溫，及繼續攪拌30分鐘。藉由使用位於二氯甲烷中的10%甲醇梯度之快速層析法進行直接純化作用，而得40毫克黃色薄膜形式之I-215。LC/MS(RT=2.654/(MH+)961.3)
第205例
N-(3-(3-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)苯氧基)丙基)-5-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊醯胺I-237之製備作用
依據第204例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-2中使用D-(+)-生物素代替N-生物素基-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.686/(M+H))645.2
第206例
(R)-N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-316之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用(R)-3-氟-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.85-2.00(m,1H),2.20(m,1H),3.70-3.90(m,4H),4.90(s,1H),5.73(dd,J=1.56 & 10.04 Hz,1H),6.23(dd,J=1.76 & 17.00 Hz,1H),6.44(dd,J=10.08 & 16.88 Hz,1H),7.28(t,J=8.04 Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.67-7.71(m,2H),7.68(dd,J=1.96 & 14.08 Hz,1H),7.92(s,1H),8.1(d,J=3.64 Hz,1H),9.21(s,1H),9.44(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 452.0(M-1).
第207例
1-(4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-325之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用甲基4-胺基苯甲酸酯代替2及在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.01(s,3H),2.15(d,J=0.72 Hz,3H),3.31(s,3H),3.66(dd,J=3.64 & 4.56 Hz,2H),4.11(dd,J=4.44 & 6.12 Hz,2H),6.93(s,1H),7.08(t,J=9.44 Hz,1H),7.27(d,J=8.88 Hz,1H),7.74(dd,J=2.44 & 14.24 Hz,1H),7.93(d,J=8.96 Hz,2H),7.98(d,J=8.92 Hz,2H),8.20(d,J=3.64 Hz,1H),9.35(s,1H),9.73(s,1H);LCMS: m/e 455(M+1).
第208例
1-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-323之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.95(s,3H),2.14(s,3H),3.31(s,3H),3.63(t,J=4.64 Hz,2H),4.06(t,J=4.36 Hz,2H),6.85(bs,1H),6.97(t,J=9.52 Hz,1H),7.26(bd,J=8.32 Hz,1H),7.48(t,J=7.92 Hz,1H),7.62-7.67(m,2H),8.08(bd,J=7.04 Hz,1H),8.15-8.16(m,2H),9.29(s,1H),9.58(s,1H);LCMS: m/e 455(M+1).
第209例
1-(4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-324之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用甲基4-胺基苯甲酸酯代替2、在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4及在步驟5中使用異丙烯基溴化鎂代替8，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.0(s,3H),3.32(s,3H),3.66(t,J=4.36 Hz,2H),4.11(t,J=4.44 Hz,2H),5.55(s,1H),5.94(s,1H),7.07(t,J=9.32 Hz,1H),7.26(t,J=9.4 Hz,1H),7.72-7.76(m,3H),7.99(d,J=8.44 Hz,2H),8.21(d,J=3.56 Hz,1H),9.38(s,1H),9.75(s,1H);LCMS: m/e 441.2(M+1).
第210例
1-(4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮I-329之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用乙基4-胺基苯基乙酸酯代替2、在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4及在步驟5中使用異丙烯基溴化鎂代替8，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.79(s,3H),3.30(s,3H),3.62-3.65(m,2H),4.06(s,2H),4.08-4.10(m,2H),5.95(d,J=1 Hz,1H),6.27(s,1H),7.01(t,J=9.44 Hz,1H),7.15(d,J=8.52 Hz,2H),7.28(d,J=8.88 Hz,1H),7.64-7.70(m,3H),8.08(d,J=3.72 Hz,1H),9.19(s,1H),9.33(s,1H);LCMS: m/e 455.3(M+1).
第211例
1-(4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮I-331之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用乙基4-胺基苯基乙酸酯代替2及在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.84(d,J=1 Hz,3H),2.05(d,J=0.92 Hz,3H),3.30(s,3H),3.62-3.64(m,2H),3.68(s,2H),4.07-4.09(m,2H),6.21(t,J=1.2 Hz,1H),7.01(t,J=8.68 Hz,1H),7.16(d,J=8.48 Hz,2H),7.26(d,J=8.96 Hz,1H),7.65-7.72(m,3H),8.08(d,J=3.72 Hz,1H),9.20(s,1H),9.34(s,1H);LCMS: m/e 469.3(M+1).
第212例
1-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-322之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用1,3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4及在步驟5中使用異丙烯基溴化鎂代替8，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.96(s,3H),3.30(s,3H),3.63(t,J=4.6 Hz,2H),4.07(t,J=4.36 Hz,2H),5.62(s,1H),6.00(s,1H),6.99(t,J=9.24 Hz,1H),7.26(d,J=8.92 Hz,1H),7.39(d,J=7.56 Hz,1H),7.46(t,J=7.72 Hz,1H),7.62(bd,J=14.4 Hz,1H),7.93(s,1H),8.12-8.14(m,2H),9.25(s,1H),9.58(s,1H);LCMS: m/e 441.2(M+1).
第213例
1-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮I-328之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用乙基3-胺基苯基乙酸酯代替2、在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4及在步驟5中使用異丙烯基溴化鎂代替8，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.8(s,3H),3.31(s,3H),3.64(t,J=4.56 Hz,2H),4.06(s,2H),4.09(t,J=4.37 Hz,2H),5.95(s,1H),6.23(s,1H),6.92(d,J=7.52 Hz,1H),7.02(t,J=9.4 Hz,1H),7.27(t,J=7.8 Hz,2H),7.50(s,1H),7.66-7.72(m,2H),8.10(d,J=3.56 Hz,1H),9.21(s,1H),9.36(s,1H);LCMS: m/e 455.1(M+1).
第214例
2-((3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)(羥基)甲基)丙烯腈I-326之製備作用
依據第107例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.30(s,3H),3.62-3.65(m,2H),4.09(t,J=4.6 Hz,2H),5.29(d,J=3.84 Hz,1H),6.13(s,1H),6.19(s,1H),6.31(d,J=4.04 Hz,1H),7.03(t,J=9.24 Hz,1H),7.10(d,J=7.44 Hz,1H),7.28(d,J=8.72 Hz,1H),7.36(t,J=7.8 Hz,1H),7.62(s,1H),7.66(dd,J=2.32 & 14.44 Hz,1H),7.89(d,J=8.2 Hz,1H),8.10(d,J=3.68 Hz,1H),9.14(s,1H),9.45(s,1H);LCMS: m/e 454(M+1).
第215例
2-((4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)(羥基)甲基)丙烯腈I-327之製備作用
依據第107例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用甲基4-胺基苯甲酸酯代替2及在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.30(s,3H),3.64(dd,J=2.96 & 4.56 Hz,2H),4.08(t,J=4.48 Hz,2H),5.29(d,J=3.8 Hz,1H),6.11(s,1H),6.21(s,1H),6.24(d,J=4.12 Hz,1H),7.01(t,J=9.4 Hz,1H),7.29-7.34(m,3H),7.68(dd,J=2.2 & 14.16 Hz,1H),7.77(d,J=8.52 Hz,2H),8.11(d,J=3.68 Hz,1H),9.23(s,1H),9.42(s,1H);LCMS: m/e 454.0(M+1).
第216例
N-(3-(2-(4-氯-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-249之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-氯-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.20(s,6H),3.61(s,2H),4.61(s,1H),5.75(d,J=11.4 Hz,1H),6.24(d,J=18.36 Hz,1H),6.44(dd,J=10.32 & 17.08 Hz,1H),7.13(d,J=8.64 Hz,1H),7.28(t,J=8 Hz,1H),7.37-7.44(m,3H),7.55(d,J=7.08 Hz,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J=3.44 Hz,1H),9.23(s,1H),9.47(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 472.0(M+1).
第217例
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-315之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.19(s,6H),3.67(s,2H),4.62(s,1H),5.75(d,J=10.4 Hz,1H),6.25(d,J=17.2 Hz,1H),6.45(dd,J=10 & 16.8 Hz,1H),6.94(t,J=9.2 Hz,1H),7.29(t,J=8 Hz,2H),7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(d,J=13.6 Hz,1H),7.94(s,1H),8.11(d,J=3.6 Hz,1H),9.19(s,1H),9.45(s,1H),10.14(s,1H);LCMS: m/e 456(M-1).
第218例
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-333之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氟-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.16(d,J=6.12 Hz,3H),3.40-3.46(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.22(六峰,J=5.6 Hz,1H),4.84(t,J=5.68 Hz,1H),5.75(dd,J=1.96 & 10.08 Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.46(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.98(t,J=9.32 Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.43(d,J=8.76 Hz,1H),7.49(d,J=8 Hz,1H),7.68(dd,J=2.44 & 14.28 Hz,1H),7.95(s,1H),8.11(d,J=3.68 Hz,1H),9.23(s,1H),9.46(s,1H),10.17(s,1H);LCMS: m/e 442.2(M+1).
第219例
N-(3-(2-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-334之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-(2,3-二羥基丙氧基)-3-氟苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.42(t,J=5.6 Hz,2H),3.7-3.8(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.94(dd,J=4.36 & 9.92 Hz,1H),4.65(t,J=5.64 Hz,1H),4.93(d,J=5.08 Hz,1H),5.7-5.8(m,1H),6.24(dd,J=1.64 & 16.84 Hz,1H),6.44(dd,J=10 & 16.96 Hz,1H),6.94(t,J=9.32 Hz,1H),7.28(t,J=7.96 Hz,2H),7.40(d,J=8.28 Hz,1H),7.49(d,J=7.44 Hz,1H),7.66(d,J=14.24 Hz,1H),7.92(s,1H),8.09(d,J=3.6 Hz,1H),9.17(s,1H),9.45(s,1H),10.15(s,1H);LCMS: m/e 456(M-1).
第220例
N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-336之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-氯-3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.22(s,6H),3.47(d,J=5.88 Hz,2H),4.88(t,J=5.84 Hz,1H),5.75(dd,J=3.24 & 10 Hz,1H),6.25(dd,J=2 & 16.92 Hz,1H),6.46(dd,J=10.12 & 17.08 Hz,1H),7.15(d,J=8.8 Hz,1H),7.31(t,J=8.2 Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.51-7.60(m,3H),7.93(s,1H),8.13(d,J=3.56 Hz,1H),9.24(s,1H),9.47(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 472.2(M+1).
第221例
N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-337之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-氯-3-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.18(d,J=6.12 Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.82(t,J=5.6 Hz,1H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.12(d,J=8.76 Hz,1H),7.29(t,J=8.08 Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.52(d,J=8.44 Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.64 Hz,1H),9.21(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 458.0(M+1).
第222例
N-(3-(2-(4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-335之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.43(dd,J=0.64 & 6.84 Hz,2H),3.70-3.80(m,2H),3.85-3.95(m,1H),4.62(t,J=5.6 Hz,1H),4.88(d,J=4.76 Hz,1H),5.75(dd,J=1.76 & 10.08 Hz,1H),6.25(dd,J=1.72 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.88 Hz,1H),6.74(d,J=9 Hz,2H),7.27(t,J=8.08 Hz,1H),7.39(d,J=8.04 Hz,1H),7.38-7.53(m,3H),7.93(s,1H),8.05(d,J=3.68 Hz,1H),8.93(s,1H),9.35(s,1H),10.11(s,1H);LCMS: m/e 440.3(M+1).
第223例
(R)-N-(3-(2-(4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-341之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用(R)-4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.85-1.95(m,1H),2.0-2.15(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.83(m,3H),4.68(s,1H),5.74(dt,J=1.92 & 10.0 Hz,1H),6.23(dd,J=1.88 & 16.92 Hz,1H),6.43(dd,J=10.12 & 16.96 Hz,1H),7.14(d,J=8.72 Hz,1H),7.29(t,J=8.08 Hz,1H),7.33(dd,J=4.16 & 8.76 Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.90(s,1H),8.13(d,J=3.56 Hz,1H),9.28(s,1H),9.47(s,1H),10.13(s,1H);LCMS: m/e 469.8(M+1).
第224例
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-332之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.13(s,6H),3.36(d,J=5.84 Hz,2H),4.86(t,J=5.84 Hz,1H),5.73(dd,J=1.96 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.96 & 16.96 Hz,1H),6.44(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),6.95(t,J=9.16 Hz,1H),7.23(dd,J=1.64 & 8.96 Hz,1H),7.28(t,J=8.12 Hz,1H),7.43(d,J=8.8 Hz,1H),7.48(d,J=7.92 Hz,1H),7.70(dd,J=2.48 & 13.84 Hz,1H),7.92(s,1H),8.11(d,J=3.68 Hz,1H),9.25(s,1H),9.45(s,1H),10.10(s,1H)；LCMS: m/e 456.2(M+1).
第225例
N-(3-(2-(3-(2,3-二羥基丙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-339之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-(2,3-二羥基丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(MeOD)δppm: 3.59-3.69(m,2H),3.88-3.98(m,3H),5.78(dd,J=2.16 & 9.6 Hz,1H),6.36(dd,J=2.24 & 17.04 Hz,1H),6.44(dd,J=9.56 & 16.96 Hz,1H),6.54-6.57(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.32(t,J=7.92 Hz,2H),7.44(dd,J=7.88 & 13.4 Hz,2H),7.94(d,J=3.8 Hz,1H),8.09(s,1H);LCMS: m/e 440.1(M+1).
第226例
N-(4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-351之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁氧基羰基胺基-4-胺基苯胺代替2及在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.30(s,3H),3.63(t,J=4.6 Hz,2H),4.08(t,J=4.48 Hz,2H),5.74(dd,J=2 & 10.08 Hz,1H),6.25(dd,J=1.96 & 16.92 Hz,1H),6.44(dd,J=10.04 & 16.96 Hz,1H),7.02(t,J=9.48 Hz,1H),7.23(bd,J=7.44 Hz,1H),7.64(d,J=9 Hz,2H),7.70-7.74(m,3H),8.07(d,J=3.72 Hz,1H),9.19(s,1H),9.34(s,1H),10.13(s,1H);LCMS: m/e 442.0(M+1).
第227例
2-((3-(5-氟-2-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)(羥基)甲基)丙烯腈I-312之製備作用
依據第107例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-胺基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.18(s,6H),3.98(s,2H),4.61(s,1H),5.31(d,J=3.88 Hz,1H),6.13(s,1H),6.19(s,1H),6.32(d,J=4 Hz,1H),6.75(d,J=8.88 Hz,1H),7.10(d,J=7.72 Hz,1H),7.33(t,J=7.84 Hz,1H),7.68(s,1H),7.84(d,J=7.52 Hz,1H),7.96(dd,J=2.72 & 8.88 Hz,1H),8.08(d,J=3.64 Hz,1H),8.33(d,J=1.76 Hz,1H),9.06(s,1H),9.44(s,1H);LCMS: m/e 451(M+1).
第228例
4-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)-N-甲基甲吡啶醯胺I-342之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-(4-胺基苯氧基)-N-甲基甲吡啶醯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 500.2
第229例
(R)-1-(3-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-344之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-1-三級丁氧基羰基-3-胺基哌啶代替2及在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 434.1。
第230例
(R)-1-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-345之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-1-三級丁氧基羰基-3-胺基哌啶代替2及在步驟2中使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 416.2
第231例
4-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)吡啶I-346之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-(4-胺基苯氧基)吡啶代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.802/(M+H))500.2
第232例
1-((R)-3-(5-氟-2-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-347之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-1-三級丁氧基羰基-3-胺基哌啶代替2及在步驟2中使用4-(S)-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 428.3。
第233例
1-((R)-3-(5-氟-2-(4-((R)-四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-348之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(R)-1-三級丁氧基羰基-3-胺基哌啶代替2及在步驟2中使用4-(R)-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 428.3。
第234例
N-(3-(2-(2,3-二氫苯并[b]1,4]二-6-基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-349之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用6-胺基-2,3-二氫苯并[b]1,4]二烷代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 408。
第235例
1-(6-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-343之製備作用
依據第35例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替2，而製備標題化合物。LC/MS(M+H)533.1。
第236例
N-(3-(5-氰基-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-350之製備作用
依據第94例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。LC/MS(M+H)449.1
第237例
N-(3-(5-三氟甲基-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-352之製備作用
依據第189例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替2，而製備標題化合物。LC/MS(M+H) 492.1
第238例
N-(3-(2-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-321之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.30(s,3H),3.60(t,J=4.56 Hz,2H),3.88(t,J=3.48 Hz,2H),5.74(dd,J=4.36 & 10.0 Hz,1H),6.24(dd,J=1.8 & 16.88 Hz,1H),6.44(dd,J=4.36 & 10.0 Hz,1H),7.13(d,J=8.72 Hz,1H),7.28(t,J=8.04 Hz,1H),7.33(dd,J=2.16 & 8.8 Hz,1H),7.41(d,J=7.96 Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),7.84(s,1H),8.13(d,J=3.6 Hz,1H),9.27(s,1H),9.47(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 458.0(M+1).
第239例
N-(3-(5-氟-2-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-313之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-胺基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.16(s,6H),3.93(s,2H),4.57(s,1H),5.74(dd,J=1.68 & 10.04 Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.04 & 16.88 Hz,1H),6.65(d,J=8.88 Hz,1H),7.26(t,J=8.04 Hz,1H),7.39(d,J=8 Hz,1H),7.48(d,J=7.8 Hz,1H),7.91(s,1H),7.99(dd,J=2.72 & 8.92 Hz,1H),8.07(d,J=3.68 Hz,1H),8.27(d,J=2.52 Hz,1H),9.06(s,1H),9.41(s,1H),10.1(s,1H);LCMS: m/e 439.0(M+1).
第240例
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-318之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用3-氟-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 2.05-2.15(m,2H),3.01(s,3H),3.24(t,J=7.56 Hz,2H),4.05(t,J=6.12 Hz,2H),5.74(dd,J=1.84 & 9.72 Hz,1H),6.24(dd,J=1.72 & 16.96 Hz,1H),6.44(dd,J=10 & 16.84 Hz,1H),6.96(t,J=9.36 Hz,1H),7.28(t,J=8.04 Hz,2H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.48(d,J=8.32 Hz,1H),7.69(dd,J=2.2 & 14.4 Hz,1H),7.91(s,1H),8.10(d,J=3.64 Hz,1H),9.20(s,1H),9.44(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 504.2(M+1).
第241例
1-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮I-330之製備作用
依據第112例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用乙基4-胺基甲基苯甲酸酯代替2及在步驟2中使用3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.83(s,3H),2.05(s,3H),3.31(s,3H),3.64(t,J=4.56 Hz,2H),3.69(s,2H),4.08(t,J=4.4 Hz,2H),6.18(s,1H),6.92(d,J=7.44 Hz,1H),7.01(t,J=9.36 Hz,1H),7.27(t,J=7.84 Hz,2H),7.51(s,1H),7.64-7.71(m,2H),8.09(d,J=3.64 Hz,1H),9.19(s,1H),9.34(s,1H);LCMS: m/e 469.1(M+1).
第242例
N-(3-(2-(4-氯-3-(2,3-二羥基丙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-353之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達16小時；B)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫2小時；C)丙烯醯氯、碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於室溫45分鐘。
步驟-1
在氮氣環境下，2(200毫克，0.77毫莫耳)、1(262毫克，0.77毫莫耳)、乙酸鈀(17.3毫克，0.07毫莫耳)、BINAP(24毫克，0.038毫莫耳)及碳酸銫(630毫克，1.9毫莫耳)於脫氣甲苯中(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)之一溶液在100℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(15毫升)稀釋，及過濾通過矽藻土(celite)。以水(5毫升)與鹽水(3毫升)清洗濾液，以硫酸鈉乾燥，加以過濾，及在減壓下濃縮而得黃色固體形式之3(0.3克，69%)。
步驟-2
在0℃，在3(300毫克，0.5毫莫耳)於無水的二氯甲烷(6毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(3毫升)，及將反應混合物維持於該溫度30分鐘。讓該反應回至室溫，及在該溫度攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，及以水(5毫升)驟冷殘餘物，以NaCO3溶液鹼化，及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。以水(5毫升)與鹽水(5毫升)清洗合併後的萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得黃色固體形式之4(200毫克，88%)。
步驟-3
在0℃，在4(240毫克，0.5毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加碳酸鉀(780毫克，5.7毫莫耳)與丙烯醯氯(57毫克，0.5毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物3小時。該反應混合物再於室溫中攪拌30分鐘，藉由逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中而驟冷，及在0℃攪拌30分鐘。沉澱出一固體物，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。以冷水清洗固體物，溶於乙酸乙酯(20毫升)中，藉由使用三乙基胺而鹼化及以水(2毫升)、鹽水(1毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化，而得白色固體形式之標題化合物(45毫克，15.5%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.43-3.50(m,2H),3.78-3.85(m,2H),3.89-3.92(m,1H),4.65(t,J=5.6 Hz,1H),4.93(d,J=4.8 Hz,1H),5.76(dd,J=1.92 & 10.04 Hz,1H),6.26(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.46(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.14(d,J=8.72 Hz,1H),7.30(t,J=8.08 Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.46(dd,J=2.2 & 8.72 Hz,1H),7.56(d,J=8.04 Hz,1H),7.94(s,1H),8.14(d,J=3.6 Hz,1H),9.24(s,1H),9.48(s,1H),10.13(s,1H);LCMS: m/e 473.8(M+).
中間產物2之合成作用
A)DIAD、三苯基膦、三乙基胺、無水四氫呋喃，於室溫1小時；B)氫氣、雷氏(Raney)鎳、甲醇，2小時。
步驟-1
在氮氣環境下，在2’(0.640克，3.7毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加1’(0.5克，3.7毫莫耳)、三苯基膦(1.09克，4.1毫莫耳)及三乙基胺(0.73克，5.6毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃，及添加DIAD(0.84克，4.1毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及攪拌1小時。以水驟冷該反應，以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取，及以水與鹽水溶液(各5毫升)清洗合併後的萃取物。在減壓下濃縮後，所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得白色固體形式之3’(0.6克，60%)。
步驟-2
在氮氣下，在3’(0.3克，1.04毫莫耳)於甲醇中之一溶液中，添加雷氏(Raney)鎳(60毫克，20%重量/重量)，及將反應混合物置於氫氣環境(囊壓力)中16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)床，及在減壓下濃縮濾液。以1.5N鹽酸(2毫升)稀釋該殘餘物，及以乙酸乙酯(5毫升)清洗，以移除有機雜質。以碳酸氫鈉溶液(5毫升)鹼化水層，以乙酸乙酯萃取，以水(2毫升)與鹽水(2毫升)清洗，及以無水硫酸鈉乾燥。依序進行過濾及減壓下的濃縮作用，而得褐色液體形式之2(0.2克，76.9%)。
第243例
(S)-N-(3-(2-(4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-354之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用(S)-4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺代替4，而製備標題化合物。LCMS: m/e 469.8(M+1)。
第244例
(N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(((2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-355之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達6小時；B)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫1小時；C)(Boc)2O，30分鐘然後丙烯醯氯、碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達90分鐘；D)HF(49%水溶液)、乙腈，於室溫2小時；E)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫2小時。
步驟-1
2(0.50克，1.13毫莫耳)、1(0.30克，1.13毫莫耳)、乙酸鈀(0.0025克，0.1毫莫耳)、BINAP(0.0035克，0.05毫莫耳)及碳酸銫(0.92克，2.8毫莫耳)於脫氣甲苯(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一溶液，在氮氣環境及110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用，而得一殘餘物，其進一步以己烷清洗而得黃色固體形式之3(0.3克，42.8%)。
步驟-2
在3(0.3克，0.44毫莫耳)於甲醇(5毫升)中之一溶液中，添加鈀/碳(0.030克，10%重量/重量)，及在氫氣環境(氣球)與室溫中攪拌該反應混合物16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得黃色固體形式之4(0.19克，67.6%)。
步驟-3
在室溫中，在4(0.1克，0.15毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加Boc酐(0.046克，0.212毫莫耳)及於室溫攪拌反應混合物60分鐘。然後冷卻至0℃，及在其中添加碳酸鉀(0.107克，0.77毫莫耳)、丙烯醯氯(0.016克，0.18毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物90分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液。在添加完成之後，在0℃再攪拌該溶液30分鐘，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將固體物分離。以冷水、己烷清洗固體物，溶於甲醇：二氯甲烷(50：50，10毫升)中及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(5毫升)中，在其中添加三乙基胺及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，4/96的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，而得黃色固體形式之5(0.075克，71.4%)。
步驟-4
在0℃，在5(15毫克，0.02毫莫耳)於乙腈中之一溶液中，添加氫氟酸(49%水溶液，0.0048毫升，0.024毫莫耳)。在室溫攪拌反應混合物2小時，以乙酸乙酯(2毫升)萃取，以水(1毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥及加以過濾。在減壓下濃縮濾液。LCMS顯示殘餘物的純度為60%，及未經進一步純化即用於下一個步驟。
步驟-5
在0℃，在6(0.008克，0.013毫莫耳)於二氯甲烷(0.024毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(0.016毫升)。讓反應混合物回至室溫，及另外攪拌2小時。然後濃縮，及與冷的10%碳酸氫鈉(1.0毫升)一起攪拌。以乙酸乙酯(2x2毫升)萃取，及以鹽水(1毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗製的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，2/98的甲醇/三氯甲烷)進一步純化，及藉由製備級TLC純化，而得白色固體形式之標題化合物(2毫克，經HPLC測定純度為81%及經LCMS測定純度為79%)。LCMS: m/e 483(M+)。
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備化合物2。
A)甲醇、亞硫醯氯，回流5小時；B)(Boc)2O、三乙基胺、二氯甲烷，於室溫5小時；C) TBDMS-Cl、咪唑、二甲基甲醯胺，於室溫16小時；D)氫化鋁鋰溶液(於四氫呋喃中的1M溶液)，於-20℃達20分鐘；E) DIAD、三苯基膦、三乙基胺、四氫呋喃，16小時；F)氫氣、鈀/碳、甲醇，於室溫16小時。
步驟-1
在1’(2克，15.26毫莫耳)之經攪拌的一溶液中，添加藉由將亞硫醯氯(2毫升)添加至甲醇(20毫升)中所製備之一溶液。該反應混合物在回流狀態加熱5小時。在反應完成之後，在減壓下除去甲醇，而得無色鹽形式之2’(3.0克)，其係以該形式用於下一個反應中。
步驟-2
在2’(3.0克，12.24毫莫耳)於二氯甲烷(30毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺(1.85克，18.31毫莫耳)與Boc酐(2.92克，13.46毫莫耳)。在室溫繼續攪拌5小時，之後以水驟冷該反應。將有機層分離，加以乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，100%乙酸乙酯)純化，而得白色固體形式之3’(3.2克，64%)。
步驟-3
在3’(3克，12.24毫莫耳)於二甲基甲醯胺(30毫升)中之經攪拌的一溶液中，依序添加咪唑(1.2克，18.36毫莫耳)與TBDMS氯化物(1.84克，12.24克)。繼續攪拌16小時。以乙酸乙酯(50毫升)稀釋該反應混合物，及將乙酸乙酯層分離。以水(5毫升)、鹽水溶液(5毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，6/4的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得無色液體形式之4’(3.2克，80%)。
步驟-4
在-20℃，在4’(0.5克，1.39毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鋁鋰(1.39毫升，1M溶液，1.39毫莫耳)。該反應在相同溫度繼續進行15分鐘，之後以硫酸鈉溶液將其驟冷。將反應物質過濾通過矽藻土(celite)，及在減壓下濃縮濾液。以乙酸乙酯(10毫升)稀釋殘餘物，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及在減壓下濃縮，而得無色液體形式之5’(0.3克，65%)。
步驟-5
在氮氣環境下，在5’(0.1克，0.3毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加6’(0.047克，0.3毫莫耳)、三苯基膦(0.16克，0.64毫莫耳)及三乙基胺(0.048克，0.48毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃，及在其中添加DIAD(0.094克，0.48毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。以水將其驟冷，以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取，及以水與鹽水溶液(各5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。在減壓下濃縮後，所得的殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得黃色固體形式之7’(0.120克，85%)。
步驟-6
在7’(0.1克，0.21毫莫耳)於甲醇(5毫升)中之一溶液中，添加鈀/碳(0.010克，10%重量/重量)，及在氫氣環境(囊)與室溫中攪拌該反應混合物16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶褐色黏性油形式之2(0.085克，91%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
第245例
三級丁基2-(2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-氟苯氧基)乙氧基)乙基胺甲酸酯I-356之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達6小時；B)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫1小時；C)(Boc)2O，30分鐘，然後丙烯醯氯、碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達90分鐘。
步驟-1
2(0.050克，0.159毫莫耳)、1(0.053克，0.159毫莫耳)、乙酸鈀(0.0035克，0.01590毫莫耳)、BINAP(0.0049克，0.0079毫莫耳)及碳酸銫(0.129克，0.3975毫莫耳)於脫氣甲苯(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一溶液，在氮氣環境及110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，其進一步以己烷清洗而得褐色固體形式之3(0.049克，50%)。
步驟-2
在0℃，在3(0.047克，0.0762毫莫耳)於無水的二氯甲烷(3毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(1.0毫升)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。讓該反應回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。在減壓下濃縮，及以碳酸氫鈉溶液(3毫升)驟冷殘餘物。以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取該內容物，及依序以水(10毫升)與10%檸檬酸溶液(3x10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。以10%氫氧化鈉溶液鹼化合併後的檸檬酸萃取物，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(10毫升)清洗乙酸乙酯萃取物，及以硫酸鈉乾燥，而得淡黃色固體形式之4(0.028克，88%)。
步驟-3
在室溫，在4(0.028克，0.06731毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加(Boc)2O(0.016克，0.07404毫莫耳)，及於室溫攪拌反應混合物30分鐘。將其冷卻至0℃，及在其中添加碳酸鉀(0.051克，0.372毫莫耳)與丙烯醯氯(0.0067克，0.07404毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中。在添加完成之後，在0℃再攪拌該溶液30分鐘，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將固體物分離。以冷水、己烷清洗固體物，溶於甲醇：二氯甲烷(50：50，5毫升)及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(3毫升)中，在其中添加三乙基胺及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得灰色固體形式之標題化合物(0.016克，42%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.37(s,9H),3.09(d,J=5.5 Hz,2H),3.43(d,J=5.84 Hz,2H),3.69(s,2H),4.05(s,2H),5.75(d,J=11.12 Hz,1H),6.25(d,J=16.76 Hz,1H),6.46(dd,J=10.12 & 16.84 Hz,1H),6.81(s,1H),6.96(t,J=9.12 Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.43(d,J=7.96 Hz,1H),7.49(d,J=7.56 Hz,1H),7.68(d,J=14 Hz,1H),7.94(s,1H),8.11(d,J=3.24 Hz,1H),9.21(s,1H),9.46(s,1H),10.15(s,1H);LCMS: m/e 571.1(M+1).
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備中間產物2。
A)(Boc)2O、含水氫氧化鈉，於室溫16小時；B)DIAD、三苯基膦、三乙基胺、無水四氫呋喃，於室溫1小時；C)氫氣、鈀/碳、乙醇，於室溫16小時。
步驟-1
在室溫，在氫氧化鈉(0.76克，0.019毫莫耳)於水(9.6毫升)中之一溶液中，添加1’(2.0克，19.022毫莫耳)，及攪拌該反應30分鐘。在5分鐘期間，在其中逐滴添加Boc-酐(4.561克，20.92毫莫耳)於四氫呋喃(12.0毫升)中之一溶液。在室溫攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮，以水(20毫升)稀釋及以乙酸乙酯萃取(4x50毫升)。以水(50毫升)、鹽水(50毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥而得黏性油形式之2’(3.2克，82%)。
步驟-2
在氮氣環境下，在2’(0.38克，1.851毫莫耳)於四氫呋喃中(6毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加3’(0.29克，1.851毫莫耳)、三苯基膦(0.534克，2.0361毫莫耳)及三乙基胺(0.280克，2.776毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃，及在其中添加DIAD(0.411克，2.0361毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。以水將其驟冷，以乙酸乙酯(3x5毫升)萃取，及以水與鹽水溶液(各5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。在減壓下濃縮後所得的殘餘物，係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，9/1的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得黃色固體形式之4’(0.360克，粗製)。
步驟-3
在4’(0.360克，1.0456毫莫耳)於乙醇(10毫升)中之一溶液中，添加鈀/碳(0.072克，20%重量/重量)，及讓反應混合物在氫氣環境(1.5公斤氫氣壓)及室溫中攪拌16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶褐色黏性油形式之2(0.28克，85%)。其未經進一步純化即用於下一個步驟。
第246例
N1-(2-(2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-氟苯氧基)乙氧基)乙基)-N5-(15-側氧基-18-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十八基)戊二酸醯胺I-362之製備作用
依據第204例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基2-(2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-氟苯氧基)乙氧基)乙基胺甲酸酯(第245例中所述之I-356)代替I-45，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 10.1(s,1H),9.87(s,1H),9.52(s,1H),8.09(d,J=4.1 Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(t,J=5.5 Hz,1H),7.66(m,3H),7.48(dd,J=2.3 & 13.8 Hz,1H),7.33(m,2H),7.21(t,J=7.8 Hz,1H),7.11(d,J=9.2 Hz,1H),6.90(t,J=9.2 Hz,1H),6.34(m,2H),6.14(dd,J=2.3 & 17.0 Hz,1H),5.66(dd,J=2.3 & 17.0 Hz,1H),4.20(dd,J=5.0 & 7.3 Hz,1H),3.99(m,3H),3.61(m,2H),3.12(q,J=6.0 Hz,2H),2.97(m,9H),2.72(m,2H),2.46(m,2H),1.95(m,9H),1.1-1.6(m,18H);LCMS: m/e 1013.(M+1).
第247例
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-359之製備作用
A) DIAD、三苯基膦、三乙基胺、無水四氫呋喃，於室溫1小時；B)氫氣、鈀/碳、甲醇，於室溫16小時；C)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達6小時；D)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫1小時；E)(Boc)2O，30分鐘，然後碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達15分鐘。
步驟-1
在氮氣環境下，在1(0.5克，3.18毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加2(0.38克，3.18毫莫耳)、三苯基膦(0.91克，3.498毫莫耳)及三乙基胺(0.48克，4.776毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃，及在其中添加DIAD(0.707克，3.5毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。以水將其驟冷，以乙酸乙酯(3x5毫升)萃取，及以水與鹽水溶液(各5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。在減壓下濃縮後所得的殘餘物，係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，7/3的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得白色固體形式之3(0.61克，65%)。
步驟-2
在3(0.6克，2.31毫莫耳)於乙醇(20毫升)中之一溶液中，添加鈀/碳(0.060克，10%重量/重量)，及該反應混合物在氫氣環境(囊壓力)與室溫中攪拌16小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮而得帶褐色黏性油形式之4(0.375克，70.7%)。
步驟-3
在氮氣環境下，4(0.275克，1.19毫莫耳)、依據第20例步驟-1所製備之5(0.403克，1.19毫莫耳)、乙酸鈀(0.0026克，0.11毫莫耳)、BINAP(0.0037克，0.059毫莫耳)及碳酸銫(0.969克，2.95毫莫耳)於脫氣甲苯(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一溶液，係在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗，及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，5/5的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得黃色固體形式之6(0.350克，55%)。
步驟-4
在0℃，在6(0.3克，0.56毫莫耳)於無水的二氯甲烷(3毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(1.0毫升)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。讓該反應回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。在減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液(3毫升)驟冷殘餘物，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，及以硫酸鈉乾燥而得淡褐色黏性液體形式之7(0.15克，62.5%)。
步驟-5
在約0℃，在7(0.1克，0.23毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經冷卻的一溶液中，添加碳酸鉀(0.15克，1.1毫莫耳)、丙烯醯氯(0.0022克，0.25毫莫耳)，及在0℃攪拌該反應混合物30分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液。在添加完成之後，在0℃再攪拌該溶液30分鐘，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將固體物分離。以冷水、己烷清洗固體物，溶於甲醇：二氯甲烷(50：50，25毫升)，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(3毫升)中，在其中添加三乙基胺及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得黃色固體形式之標題化合物(0.055克，50%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 3.24(s,3H),3.44(t,J=4.88 Hz,2H),3.57(t,J=4.04 Hz,2H),3.69(t,J=4.24 Hz,2H),4.04(t,J=4.04 Hz,2H),5.73(d,J=10.12 Hz,1H),6.23(d,J=16.8 Hz,1H),6.45(dd,J=10.12 & 16.92 Hz,1H),6.95(t,J=9.4 Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.42(d,J=8.04 Hz,1H),7.48(d,J =7.48 Hz,1H),7.67(d,J=14.36 Hz,1H),7.93(s,1H),8.10(d,J=3.44 Hz,1H),9.20(s,1H),9.44(s,1H),10.14(s,1H);LCMS: m/e 486.1(M+1).
第248例
(S)-N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-357之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) TBDMSCl、咪唑、二氯甲烷，於0℃達2小時；B) DIAD、三苯基膦、三乙基胺、無水四氫呋喃，於室溫1小時；C) 氫氣、雷氏(Raney)鎳、甲醇，2小時；D)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達6小時；E)三氟乙酸、二氯甲烷，於室溫1小時；F)(Boc)2O，30分鐘，然後碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於0℃達15分鐘。
步驟-1
在0℃，在1(1克，13.1毫莫耳)於二氯甲烷中之經攪拌的溶液中，添加咪唑(0.875克，13.1毫莫耳)與三級丁基二甲矽基氯化物(1.98克，13.1毫莫耳)。在相同溫度維持2小時，然後將反應混合物過濾與濃縮。該殘餘物係藉由管柱層析法(中性氧化鋁，7/3的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得無色液體形式之2(1.4克，56%)。
步驟-2
在氮氣環境下，在2(1.5克，7.89毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加3(1.36克，7.89毫莫耳)、三苯基膦(2.27克，8.6毫莫耳)及三乙基胺(1.19克，11.1毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃，及在其中添加DIAD(1.75克，8.6毫莫耳)。讓反應混合物回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。以水將其驟冷，以乙酸乙酯(3x5毫升)萃取，及以水與鹽水溶液(各5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。在減壓下濃縮後所得的殘餘物，係藉由管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，7/3的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得黃色油形式之4(2.1克，76.9%)。
步驟-3
在4(2克，5.7毫莫耳)於甲醇(20毫升)中之一溶液中，添加雷氏(Raney)鎳(3克)。在氫氣環境(囊壓力)與室溫中攪拌該反應混合物2小時。讓反應混合物過濾通過一個矽藻土(celite)墊，及在減壓下濃縮，殘餘物係藉由管柱層析法(中性氧化鋁，8/2的石油醚/乙酸乙酯)純化，而得帶褐色黏性油形式之5(1.4克，77%)。
步驟-4
在氮氣環境下，依據第20例步驟-1所製備之6(0.2克，0.63毫莫耳)、1(0.213克，0.63毫莫耳)、乙酸鈀(0.014克，0.063毫莫耳)、BINAP(0.0019克，0.031毫莫耳)及碳酸銫(0.511克，1.5毫莫耳)於脫氣甲苯(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一溶液，係在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用，而得一殘餘物，其使用管柱層析法(二氧化矽，60至120篩目，7/3的石油醚/乙酸乙酯)進一步純化，而得黃色固體形式之7(0.15克，38.4%)。
步驟-5
在0℃，在7(0.15克，0.24毫莫耳)於無水的二氯甲烷(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(1.5毫升)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。讓該反應回至室溫，及在該溫度攪拌1小時。在減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液(3毫升)驟冷殘餘物，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。以水(20毫升)、鹽水(10毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得白色固體形式之8(0.085克，86.7%)。
步驟-6
將8(0.085克，0.21毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(2.0毫升)中之經攪拌的一溶液冷卻至0℃，在其中添加碳酸鉀(0.29克，2.1毫莫耳)與丙烯醯氯(於四氫呋喃中的1M溶液，0.21毫升，0.21毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中。在添加完成之後，在0℃再攪拌該溶液30分鐘，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將固體物分離。以冷水、己烷清洗固體物，溶於甲醇：二氯甲烷(50：50，25毫升)，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(3毫升)中，在其中添加三乙基胺，及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。以水(5毫升)、鹽水(5毫升)清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮而得黃色固體形式之標題化合物(65毫克，67%)。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.18(d,J=6.12 Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.82(t,J=5.6 Hz,1H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.12(d,J=8.76 Hz,1H),7.29(t,J=8.08 Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.52(d,J=8.44 Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.64 Hz,1H),9.21(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 458.0(M+1).
第249例
(R)-N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-358之製備作用
依據第248例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-1中使用(R)-丙烷-1,2-二醇代替1，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 1.18(d,J=6.12 Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.82(t,J=5.6 Hz,1H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08 Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92 Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92 Hz,1H),7.12(d,J=8.76 Hz,1H),7.29(t,J=8.08 Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.52(d,J=8.44 Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.64 Hz,1H),9.21(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 458.0(M+1).
第250例
(E)-4-(二甲基胺基)-N-(3-(5-甲基-4-(間甲苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-360之製備作用
依據第3例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟-3中使用(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯氯代替丙烯醯氯，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm: 7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,J=6.4 Hz,1H),7.45(d,J=7.8 Hz,1H),7.34(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21(dd,J=8.2,8.0 Hz,1H),7.01-6.92(m,4H);6.27(s,1H),6.06(d,J=15.1 Hz,1H),3.14(d,J=5.5 Hz,2H),2.37(s,3H),2.31(s,6H),2.13(s,3H);LCMS m/z 417(M+1).
第251例
N-(3-(2-(3,4-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-277之製備作用
A)碳酸鉀、碳酸銫、二甲基甲醯胺，於90℃達16小時；B)HNO3、乙酸，於室溫1小時；C)鈀/碳，甲醇，於室溫3小時；D)乙酸，乙醇，於80℃達16小時；E)鈀/碳、甲醇，於室溫16小時；F)丙烯醯氯、碳酸鉀、N-甲基四氫吡咯酮，於室溫30分鐘。
步驟-1
在1(5克，45.4毫莫耳)於二甲基甲醯胺(100毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加碳酸鉀(15.6克，112.9毫莫耳)、碳酸銫(36.6克，112.3毫莫耳)及接著添加2(12.4毫升，135.8毫莫耳)，及該反應混合物加熱至90℃達16小時。然後將反應混合物冷卻，加以過濾及在減壓下濃縮濾液。以乙酸乙酯稀釋殘餘物，以水與鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮而得褐色液體形式之3(9.9克，96%)。
步驟-2
在0℃，在3(2.5克，11毫莫耳)於乙酸(50毫升)中之經攪拌的一溶液中，逐滴添加發煙硝酸(0.83克，13.2毫莫耳)，及在室溫攪拌1小時。將反應混合物倒在碎冰上，過濾收集所製得的固體物，及在真空中乾燥而得黃色固體形式之4(2.23克，74%)。
步驟-3
在氮氣環境下，在4(1克，3.68毫莫耳)於甲醇中(20毫升)之一溶液中，添加鈀/碳(0.2克，20%重量/重量)。然後在氫氣壓力(囊)下攪拌該反應混合物3小時。將其過濾通過矽藻土(celite)床，及將濾液濃縮而得褐色油形式之5(0.87克，98%)。
步驟-4
在6(0.45克，1.675毫莫耳)於乙醇(4毫升)中之一溶液中，添加5(0.4克，1.658毫莫耳)與乙酸(0.2毫升)，及將反應混合物加熱至80℃達16小時。然後在真空中濃縮，及殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，6：4的石油醚：乙酸乙酯)純化，而得黃色固體形式之7(0.13克，17%)。
步驟-5
在氮氣環境下，在7(0.13克，0.275毫莫耳)於甲醇(3毫升)中之一溶液中，添加鈀/碳(26毫克，20%重量/重量)。然後在室溫與氫氣壓力(囊)下攪拌該反應混合物16小時。將其過濾通過矽藻土床，及將濾液濃縮而得綠色固體形式之8(0.10克，82%)。
步驟-6
在8(0.1克，0.225毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮(1.0毫升)中之經冷卻的一溶液中，添加碳酸鉀(0.15克，1.1毫莫耳)、丙烯醯氯(0.002克，0.25毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。然後將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液(約5毫升)中，及在0℃攪拌30分鐘。沉澱出一固體物，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而分離。將固體物溶於甲醇：二氯甲烷(1：1，25毫升)中，及在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(3毫升)中，在其中添加三乙基胺，及以乙酸乙酯萃取。以水與鹽水清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮，而得黃色固體形式之I-277(0.049克，44%)。1H NMR(DMSO-d 6):δ=3.28(s,3H),3.29(s,3H),3.56-3.60(m,4H),3.88(t,J=4.8 Hz,2H),3.98(t,J=4.9 Hz,2H),5.74(d,J=12.1 Hz,1H),6.24(d,J=14 Hz,1H),6.45(dd,J=16,10 Hz,1H),6.75(d,J=8.7 Hz,1H),7.21-727(m,3H),7.41(d,J=8 Hz,1H),7.52(d,J=8 Hz,1H),7.89(s,1H),8.07(d,J=3.7 Hz,1H),8.95(s,1H),9.38(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e: 498.2(M+1).
第252例
三級丁基2-(2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)乙氧基)乙基胺甲酸酯I-370之製備作用
依據第245例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基2-(2-(4-胺基苯氧基)乙氧基)乙基胺甲酸酯代替2，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6):δ=1.37(s,9H),3.09(m,2H),3.43(t,J=6.0 Hz,2H),3.68(d,J=4.3 Hz,2H),3.98(t,J=4.3 Hz,2H),5.75(d,J=11.4 Hz,1H),6.25(d,J=15.6 Hz,1H),6.45(dd,J=16.9,10 Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),7.27(t,J=8.1 Hz,1H),7.40(d,J=7.9 Hz,1H),7.47-7.53(m,3H),7.92(s,1H),8.06(d,J=3.6 Hz,1H),8.96(s,1H),9.36(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e: 553.2(M+1).
第253例
N1-(2-(2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)-N5-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九基)戊二酸醯胺之製備作用
依據第204例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用三級丁基2-(2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)苯氧基)乙氧基)乙基胺甲酸酯(第252例中所述之I-370)代替I-45，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.045/(M+H)) 995.4。
第254例
(R)-N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-372之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用(R)-2-(4-胺基-2-氟苯氧基)丙-1-醇代替4，而製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6):δ=1.17(d,J=6.2 Hz,3H),3.40-3.46(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.22(q,J=5.9 Hz,1H),4.83(t,J=5.8 Hz,1H),5.75(dd,J=10.1,1.9 Hz,1H),6.25(dd,J=16.9,1.9 Hz,1H),6.46(dd,J=16.9,10.1 Hz,1H),6.98(t,J=9.4 Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.42(d,J=8.2 Hz,1H),7.49(d,J=7.9 Hz,1H),7.68(dd,J=14.3,2.4 Hz,1H),7.93(s,1H),8.11(d,J=3.7 Hz,1H),9.20(s,1H),9.45(s,1H),10.14(s,1H);LCMS:m/e 442.2(M+1).
第255例
(S)-N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-373之製備作用
依據第20例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟2中使用(S)-2-(4-胺基-2-氟苯氧基)丙-1-醇代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=3.316/(M+H)) 442.0。
第256例
(S)-((R)-2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-氟苯氧基)丙基)2-胺基-3-甲基丁酸酯I-374之製備作用
依據下列所述之流程圖、步驟及中間產物，製備標題化合物。
A) EDC.HCl、HOBT、DMAP、NMM、二甲基甲醯胺，於室溫16小時；
B)鹽酸(於二乙基醚中的1M溶液)，於0℃達1小時。
步驟-1
在I-372(0.08克，0.18毫莫耳)於二甲基甲醯胺(0.8毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加2(0.057克，0.26毫莫耳)、EDC.HCl(0.086克，0.45毫莫耳)、HOBT(0.06克，0.44毫莫耳)、4-DMAP(0.008)及NMM(0.036克，0.36毫莫耳)。在室溫攪拌反應混合物16小時。然後以水將其驟冷，及以乙酸乙酯萃取。以水與鹽水清洗乙酸乙酯層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。該殘餘物係藉由管柱層析法(二氧化矽，9：1的三氯甲烷：甲醇)純化，而得灰白色固體形式之3(0.06克，51.7%)。
步驟-2
將鹽酸於二乙基醚中的冷溶液(1M，6毫升)添加至3(60毫克，0.09毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物45分鐘。然後將反應混合物濃縮，以二乙基醚清洗所得的固體物，及乾燥而得黃色固體(20毫克)形式之I-374(其鹽酸鹽形式)。1H NMR(DMSO-d 6)δ=0.77(d,J=6.8 Hz,3H),0.83(d,J=6.8 Hz,3H),1.23(d,J=6.3 Hz,3H),1.75-1.83(m,1H),3.10(d,J=5.2 Hz,1H),4.05-4.11(m,1H),4.22(dd,J=11.7,3.3 Hz,1H),4.40-4.50(m,1H),5.73(d,J=10.2 Hz,1H),6.23(d,J=17.1 Hz,1H),6.44(dd,J=17,10.2 Hz,1H),6.98(t,J=9.2 Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.41(d,J=7.8 Hz.1H),7.48(d,J=7.8 Hz,1H),7.68(d,J=14.3 Hz,1H),7.91(s,1H),8.10(d,J=3.5 Hz,1H),9.23(s,1H),9.44(s,1H),10.13(s,1H). LCMS: m/e 541.2(M+1).
第257例
(S)-((S)-2-(4-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-氟苯氧基)丙基)2-胺基-3-甲基丁酸酯I-377之製備作用
依據第256例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺(第255例中所述之I-373)代替I-372，而製備標題化合物。LC/MS(RT=3.227/(M+H)) 542.2。
第258例
(S)-((S)-2-(5-(4-(3-丙烯基醯胺基苯基胺基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-氯苯氧基)丙基)2-胺基-3-甲基丁酸酯I-369之製備作用
依據第256例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥基丙烷-2-基氧)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺(第248例中所述之I-357)代替I-372，而製備標題化合物。LC/MS(RT=3.54/(M+H)) 557.2。
第259例
N-(3-(2-(4-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-371之製備作用
A)碳酸鉀、DMSO，於室溫16小時；B)鈀/碳、乙醇，16小時；C)乙酸鈀、BINAP、碳酸銫、甲苯，於110℃達16小時；D)甲磺醯氯、三乙基胺、二氯甲烷，於室溫1小時；E)疊氮化鈉、二甲基甲醯胺，於70℃達4小時；F)三氟乙酸、二氯甲烷，於0℃至室溫1.5小時；克)丙烯醯氯、N-甲基四氫吡咯酮、碳酸鉀，30分鐘。
步驟-1
在1(1克，7.09毫莫耳)於DMSO(20毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加碳酸鉀(0.96克，6.95毫莫耳)，及在室溫攪拌15分鐘。然後添加2(3.7克，34.86毫莫耳)，及在室溫繼續攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水中，及以乙酸乙酯萃取。以水與鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮而得黃色固體形式之3(1.0克，62%)。
步驟-2
在氮氣下，在3(1.0克，4.4毫莫耳)於乙醇之一溶液中，添加鈀/碳(0.1克，10%重量/重量)，然後在氫氣壓力(囊)下攪拌該反應混合物16小時。然後過濾反應混合物，及將濾液濃縮而得褐色黏性液體形式之4(0.8克，92.2%)。
步驟-3
在氮氣環境下，4(0.3克，1.52毫莫耳)、5(0.61克，1.8毫莫耳)、乙酸鈀(0.017克，0.076毫莫耳)、BINAP(0.066克，0.106毫莫耳)及碳酸銫(1.23克，3.78毫莫耳)於脫氣甲苯(20毫升)(以氮氣沖洗甲苯30分鐘)中之一混合物，係在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水與鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。依序進行過濾與減壓下的濃縮作用而得一殘餘物，及其係藉由管柱層析法進一步純化(二氧化矽，6：4的石油醚：乙酸乙酯)，而得褐色固體形式之6(0.3克，39.5%)。
步驟-4
在0℃，在6(0.35克，0.7毫莫耳)與三乙基胺(0.2毫升，1.4毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加甲磺醯氯(0.12克，1.05毫莫耳)，然後在室溫攪拌反應混合物1小時。以水將其驟冷；將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥，及濃縮而得無色油形式之7(0.4克，粗製)。
步驟-5
在7(0.4克，0.69毫莫耳)於二甲基甲醯胺(5毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加疊氮化鈉(0.054克，0.83毫莫耳)，及將反應混合物加熱至70℃達4小時。然後以冰水處理，及以乙酸乙酯萃取。以水與鹽水清洗乙酸乙酯層，以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮而得黏性油8形式之8(0.3克，82.6%)。
步驟-6
在0℃，在3(0.3克，0.57毫莫耳)於無水的二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸(1.0毫升)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘，然後在室溫攪拌1小時。在減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液處理殘餘物，及以乙酸乙酯萃取。以水清洗合併後的乙酸乙酯萃取物。然後以10%檸檬酸溶液萃取。以10%氫氧化鈉溶液鹼化合併後的檸檬酸萃取物，然後以乙酸乙酯萃取。以水與鹽水清洗乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥，及濃縮而得褐色固體形式之9(0.17克，70%)。
步驟-7
在0℃，在9(0.075克，0.177毫莫耳)於N-甲基四氫吡咯酮中(1.5毫升)中之經攪拌的一溶液中，依序添加碳酸鉀(0.05克，0.36毫莫耳)與丙烯醯氯(0.017克，0.188毫莫耳)，及在0℃攪拌反應混合物30分鐘。然後將反應混合物逐滴添加至經攪拌之冷的10%碳酸氫鈉溶液中。在添加完成之後，在0℃再攪拌該溶液30分鐘，及藉由過濾通過一個布氏(Buchner)漏斗而將所分開的固體物分離。以冷水、己烷清洗固體物，溶於甲醇：二氯甲烷(1：1，5毫升)，然後在減壓下濃縮。將所得的殘餘物懸浮於冷水(3毫升)與三乙基胺(約1毫升)中，攪拌一陣子及以乙酸乙酯萃取。以水與鹽水清洗合併後的乙酸乙酯萃取物，以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。所得的殘餘物，係藉由管柱層析法(二氧化矽，1：1的石油醚：乙酸乙酯)純化二次，而得白色固體形式之I-371(0.04克，47.3%)。1H NMR(DMSO-d 6):δ=3.42(t,J=4.9 Hz,1H),3.66(t,J=4.9 Hz,1H),3.72-3.77(m,4H),4.00(t,J=4.6 Hz,2H),5.75(dd,J=10.1,1.8 Hz,1H),6.25(dd,J=17,1.9 Hz,1H),6.45(dd,J=16.9,10.1 Hz,1H),6.75(d,J=9 Hz,2H),7.27(t,J=8.1 Hz,1H),7.40(d,J=8 Hz,1H),7.47-7.53(m,3H),7.92(s,1H),8.06(d,J=3.7 Hz,1H),8.97(s,1H),9.37(s,1H),10.12(s,1H);LCMS: m/e 479.2(M+1).
第260例
N-(3-(2-(4-(2-疊氮基乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-376之製備作用
依據第259例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟3中使用2-(4-胺基苯氧基)乙醇代替4，而製備標題化合物。LC/MS(RT=3.447/(M+H)) 435.2。
第261例
N-(3-(2-(4-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-379之製備作用
依據第259例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用2,2’-(乙烷-1,2-二基雙(氧))二乙醇代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=4.454/(M+H))475.6。
第262例
(E)-N-(3-(2-(4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基胺基)苯基)丁-2-烯醯胺I-375之製備作用
依據第238例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟4中使用(E)-丁-2-烯醯氯代替7，而製備標題化合物。LC/MS(RT=4.026/(M+H)) 473.2。
第263例
N-(3-(5-氟-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-381之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.275/(M+H)) 424.1。
第264例
N-(3-(5-氟-4-(3-(2-啉基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-382之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用3-(2-啉基乙氧基)苯胺代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=2.108/(M+H)) 479.2。
第265例
(S)-N-(3-(5-氟-4-(4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺I-338之製備作用
依據第4例所述之流程圖、步驟及中間產物，藉由在步驟1中使用(S)-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺代替2，而製備標題化合物。LC/MS(RT=1.71/(M+H)) 458.1。
生物實例
下列所述之分析係用於測量所提供的化合物作為BTK、TEC、ITK、BMX、ErbB1(EGFR)、ErbB2、ErbB4及JAK3的抑制劑之生物活性。
第266例
用於評估對抗BTK的效能之全方位(Omnia)分析程序
如下說明使用EGFR野生型與EGFR-T790M/L858R之程序，然後說明該程序之BTK最佳化試劑條件。
供應商(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司)在其等位於下列URL的網站：www.invitrogen. com/content.cfm?pageid=11338或www.invitrogen. com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html，提供該分析平臺的技術細節之最佳說明。
簡而言之，在由pH 7.5的20 mM Tris、5 mM氯化鎂、1 mM EGTA、5 mM β-甘油磷酸酯、5%甘油(10倍儲備液，KB002A)及0.2 mM DTT(DS001A)所組成的1X激酶反應緩衝液中，製備來自英杰(Invitrogene)公司的EGFR野生型(PV3872)與來自美國加州聖地牙哥(San Diego)之BPS生物科學(BPS Bioscience)公司的EGFR-T790M/L858R(40350)、1.13X ATP(AS001A)及適當的Tyr-Sox複合型肽受質(KCZ 1001)之10倍儲備液。在一個康寧(Corning)(#3574)384孔式白色非結合性表面的微滴定平皿(美國紐約的康寧(Corning)公司)中，將5微升的各酵素與0.5微升體積的50% DMSO與在50% DMSO中所製備之經系列稀釋的化合物在27℃預培養30分鐘。藉由添加45微升的ATP/Tyr-Sox肽受質混合物而起始激酶反應，及在來自伯騰(BioTek)公司(美國佛蒙特州文努斯基(Winooski))的Synergy4平皿讀數器上，每30至90秒於λ激發360/λ發射485監測達60分鐘。在各分析結束時，檢視來自各孔的進度曲線之線性反應動力學與適配度統計(R2、95%信賴區間、絕對平方和)。自相對螢光單位相對於時間(分鐘)之圖的斜率，測定各反應的初速度(0分鐘至約30分鐘)，然後相對於抑制劑濃度繪製，而自GraphPad軟體公司(美國加州聖地牙哥)的GraphPad Prism軟體之對數[抑制劑]相對於反應、可變斜率模式估算IC50。
用於上述程序之經改質的BTK最佳化試劑條件為：[BTK]=5 nM，[ATP]=40 mM，[Y5-Sox]=10 mM(ATP Kmapp約36 mM)。
第267例
第6表係顯示所選擇的本發明化合物在BTK抑制作用分析中之活性。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供小於或等於10 nM的IC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供10至100 nM的IC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供100至1000 nM的IC50；具有示為“D”的活性之化合物係提供1000至10,000 nM的IC50；及具有示為“E”的活性之化合物係提供大於或等於10,000 nM的IC50。
第268例
BTK拉莫斯(Ramos)細胞分析
在拉莫斯(Ramos)人類伯奇氏(Burkitt)淋巴瘤細胞中，分析化合物I-2、I-4及I-7。拉莫斯(Ramos)細胞係在T225燒瓶的懸浮液中生長，將其旋轉沉澱下來，再懸浮於50毫升的無血清培養基中及培養1小時。在無血清培養基中的拉莫斯(Ramos)細胞中，添加化合物至最終濃度為1、0.1、0.01或0.001μM。將拉莫斯(Ramos)細胞與化合物培養1小時，再次清洗及再懸浮於100微升的無血清培養基中。然後以1微克的山羊F(ab’)2抗人類IgM刺激細胞，及在冰上培養10分鐘，以活化B細胞受體訊息傳遞路徑。在10分鐘後，以PBS清洗細胞一次，然後在冰上以英杰(Invitrogene)公司的細胞萃取緩衝液溶解。將來自溶解產物的16微克總蛋白質添加至凝膠上，及進行墨點法以探測BTK受質PLCγ2的磷酸化作用。在拉莫斯(Ramos)細胞中之BTK訊息傳遞的劑量反應抑制作用，係述於第1、2、3、4與5圖。
第7表係顯示所選擇的本發明化合物在BTK拉莫斯(Ramos)細胞抑制作用分析中之活性。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供小於或等於10 nM的IC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供10至100 nM的IC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供100至1000 nM的IC50；具有示為“D”的活性之化合物係提供1000至10,000 nM的IC50；及具有示為“E”的活性之化合物係提供大於或等於10,000 nM的IC50。
第269例
拉莫斯(Ramos)細胞之洗除實驗
拉莫斯(Ramos)細胞在37℃的RPMI培養基+1%麩醯胺酸中進行血清飢餓1小時。在飢餓之後，以在無血清RPMI培養基中稀釋的100 nM化合物處理拉莫斯(Ramos)細胞1小時。在化合物處理之後，將培養基移除，及以無化合物的培養基清洗細胞。之後，每2小時清洗拉莫斯(Ramos)細胞一次，及再懸浮於新製之無化合物的培養基中。在特定的時間點收集細胞，在冰上以1微克抗人類IgM(南方生物科技(Southern Biotech)公司型錄編號2022-01)處理10分鐘，以引發BCR訊息傳遞，然後在PBS中清洗。然後在增補羅奇(Roche)完全蛋白酶抑制劑錠劑(羅奇(Roche)公司11697498001)與磷酸酯酶抑制劑(羅奇(Roche)公司04 906 837 001)之細胞萃取緩衝液(英杰(Invitrogene)公司FNN0011)中，溶解拉莫斯(Ramos)細胞，及在各道添加18微克總蛋白質的溶解產物。藉由來自細胞傳訊科技(Cell Signalling Technologies)公司型錄編號3871的磷特異性抗體進行之西方墨點法，藉由測量其受質(PLCγ2)磷酸化作用，而分析BTK激酶活性之抑制作用。以化合物I-2、I-4及I-7進行之該實驗的結果，係述於第1、2及3表。
所選擇的化合物在拉莫斯(Ramos)洗除分析中之數據，係提供於第8表。
第270例
用於BTK之質譜法
完整的BTK係在比蛋白質10倍過量的I-7中培養1小時。在使用芥子酸作為脫附基質(於20:80的0.1%三氟乙酸：乙腈中之10毫克/毫升溶液)直接微型C4微量層析至MALDI標的之前，以10微升的0.1%三氟乙酸稀釋等分試樣(2微升)。見第15圖。上圖顯示完整的BTK蛋白質(m/z 81,032道爾頓)之質譜圖形。下圖顯示當BTK與I-7(分子量為345.4)一起培養時之質譜圖形。中心質量(m/z=81,403道爾頓)顯示約371.1道爾頓的正向位移，其表明藉由I-7之BTK的完全改質作用。將BTK完全改質的其他化合物包括I-96、I-71、I-149、-161、I-163、I-182、I-195、I-207、I-219及I-244。
第271例
人類初級B細胞增生作用分析
使用設計藉由負向篩選而分離CD19+、IgD+細胞之一種MACS純化套組，自100毫升的全血純化人類初級B細胞。將純化後的初級B細胞再懸浮於完全型RPMI中，及以5毫克/毫升的α-IgM刺激72小時。在最後16小時，在培養基中包括3H-胸腺嘧啶核苷，採集細胞及測量3H納入作用。B細胞增生之抑制作用，係與在α-IgM刺激作用後之BTK受質磷酸化的抑制作用相關。重要地，具有與I-7相同的鷹架但不具有對抗BTK的生化活性之一分子即IR-7，在初級B細胞增生作用分析中並不具活性。
第272例
B細胞淋巴瘤增生作用分析
如第10表中所示，所提供的化合物抑制各種B細胞淋巴瘤細胞株之增生作用。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供低於0.1 μM的EC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供0.1至1 μM的EC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供1至10 μM的EC50；及具有示為“D”的活性之化合物係提供高於10 μM的EC50。
第273例
活體內胸腺非依存性(TI-2)B細胞活化作用
在第0天至第5天，C57/B6小鼠係每日給藥100毫克/公斤的適當化合物。在第1天，小鼠係以25毫克TNP-Ficoll免疫接種一次，在第6天收集血清及藉由ELISA分析循環α-TNP IgM(1：1600的血清稀釋作用)與IgG3(1：200的血清稀釋作用)抗體製造作用。結果係代表各處理組的10隻小鼠之平均，及以TI-2非依存性B細胞活化作用之抑制%的形式示於第11表。
第274例
膠原蛋白抗體誘發型關節炎模式
在第0天進行基線爪墊測量，及以所產生的組別之間並無顯著差異之方式，將動物分派至各實驗組中。各動物係靜脈內接種2毫克的關節炎單抗(Arthritomab)單株抗體雞尾酒。在該時間點開始進行試驗劑之治療。在第6天，在各動物的腹膜內注射位於200微升的無菌PBS中之50微克LPS。在第6、7、8、9、10、11、12、14、18及21天進行爪墊測量與臨床評分。結果係示於第12表。
第275例
PG-PS關節炎模式
在第0天，雌性路易士(Lewis)大鼠領受15微克/大鼠體重克數的肽聚糖-多醣(PG-PS)之腹膜內(IP)快速輸液。基線對照組大鼠則領受PBS的腹膜內快速輸液。在PG-PS投藥作用之前，載劑與治療組係經由灌食給藥。每天繼續以載劑與化合物治療直至第22天。在研究期間，以測徑器測量二後肢的最大側踝寬。在第23天，終止研究，及計算相較於載劑對照組之最終的踝腫脹變化。第13表顯示該二化合物的結果(n=實驗數目)。
第276例
用於TEC激酶(化合物I-2)之質譜法
在胰蛋白酶分解作用之前，TEC激酶(45微微莫耳；英杰(Invitrogene)公司)係與10倍過量的(I-2)(450微微莫耳)培養3小時。在化合物培養之後，使用碘乙醯胺作為烷化劑。亦製備未添加(I-2)之對照組試樣(45微微莫耳)。就胰蛋白酶分解物而言，在使用α氰基-4-羥基桂皮酸作為基質(於50:50的0.1%三氟乙酸：乙腈中之5毫克/毫升溶液)而直接微型C18微量層析至MALDI標的之前，以15微升的0.1%三氟乙酸稀釋5微升的等分試樣(7.5微微莫耳)。
如第6圖中所述，待改質之預期肽(GCLLNFLR)在與I-2(MI質量為359.17道爾頓)反應之後，係在MH+ 1294.72立即明顯。當藉由碘乙醯胺改質時，對照組試樣中之肽亦在MH+ 992.56相當明顯。有趣的是在與化合物I-2反應的分解物中，經碘乙醯胺改質的肽並不明顯，其顯示該反應已完成。並無證據顯示存在其他的經改質肽。
在光譜之低質量範圍的MH+ 360.17，觀察到化合物I-2的證據。360.17峰的片段光譜確實顯示在1294.72之經改質肽的PSD光譜中明顯之診斷性片段(見第6圖)。
為進一步證實經改質肽之存在，經碘乙醯胺標記(992.56)與經I-2標記(1294.72)之二者均進行PSD(MS/MS)分析。在NCBI非重複性智人(Homo sapiens)資料庫中使用麥斯可(Mascot) MS/MS離子搜尋軟體進行資料庫搜尋之後，最符合者係該二情況下的預期肽。
儀器：
就胰蛋白酶分解物而言，該儀器係設定在反射器模式，及具有設定為2200之脈衝式萃取作用。使用雷射生物實驗室(Laser Biolabs)公司的Pep Mix標準(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校正。就CID/PSD分析而言，使用量標設定離子閘時序而選擇肽及在高約20%的雷射功率發生片段化，及使用氦作為CID的碰撞氣體。使用供彎曲力場反射器所用之P14R片段化校正作用，進行該等片段之校正。
第277例
用於TEC激酶(化合物I-4)之質譜法
在胰蛋白酶分解作用之前，TEC激酶(45微微莫耳；英杰(Invitrogene)公司)與10倍過量的(I-4)(450微微莫耳)一起培養3小時。在化合物培養之後，使用碘乙醯胺作為烷化劑。亦製備未添加(I-4)之對照組試樣(45微微莫耳)。就胰蛋白酶分解物而言，在使用α氰基-4-羥基桂皮酸作為基質(於50:50的0.1%三氟乙酸：乙腈中之5毫克/毫升溶液)而直接微型C18微量層析至MALDI標的之前，以15微升的0.1%三氟乙酸稀釋5微升的等分試樣(7.5微微莫耳)。
如第7圖中所述，待改質之預期肽(GCLLNFLR)係在MH+1355.72立即明顯。其係當加合質量為420.21的化合物I-4添加至質量為935.51的肽時之預期質量。當藉由碘乙醯胺改質時，對照組試樣中之肽亦在MH+992.56相當明顯。有趣的是在與化合物I-4反應的分解物中，經碘乙醯胺改質的肽並不明顯，其顯示該反應已完成。並無證據顯示存在其他的經改質肽。
在光譜的低質量範圍之MH+421.35觀察到化合物I-4的證據。421.35峰的片段光譜確實揭露在1355.72之經改質肽的PSD光譜中明顯之二個主峰(見第7圖)。
為進一步證實經化合物I-4改質的肽之存在，位於MH+1355.72的肽進行PSD(MS/MS)分析。因為該等片段的強度低，而不可能獲致資料庫相關性。然而，來自I-4分子本身的診斷性片段提供識別上之信賴度。位於MH+376.38與421.83的診斷性片段均來自I-4。
儀器：
就胰蛋白酶分解物而言，儀器係設定於反射器模式，及具有設定於1800的脈衝式萃取作用。使用雷射生物實驗室(Laser Biolabs)公司的Pep Mix標準(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校正。就CID/PSD分析而言，使用量標設定離子閘時序而選擇肽及在高約20%的雷射功率發生片段化，及使用氦作為CID的碰撞氣體。使用供彎曲力場反射器所用之P14R片段化校正作用，進行該等片段之校正。
第278例
用於TEC激酶(化合物I-7)之質譜法
在胰蛋白酶分解作用之前，TEC激酶(45微微莫耳；英杰(Invitrogene)公司)係與10倍過量的(I-7)(450微微莫耳)一起培養3小時。在化合物培養之後，使用碘乙醯胺作為烷化劑。亦製備未添加(I-7)之對照組試樣(45微微莫耳)。就胰蛋白酶分解物而言，在使用α氰基-4-羥基桂皮酸作為基質(於50:50的0.1%三氟乙酸：乙腈中之5毫克/毫升溶液)而直接微型C18微量層析至MALDI標的之前，以15微升的0.1%三氟乙酸稀釋5微升的等分試樣(7.5微微莫耳)。
如第8圖中所述，待改質之預期肽(GCLLNFLR)係在MH+ 1280.73立即明顯。其係當加合質量為345.16的化合物I-7添加至質量為935.51的肽時之預期質量。當藉由碘乙醯胺改質時，對照組試樣中之肽亦在MH+ 992.56相當明顯。有趣的是在與化合物I-7反應的分解物中，經碘乙醯胺改質的肽並不明顯，其顯示該反應已完成。在MH+ 1985.93(TID ELVECEETFGR)並無證據顯示存在其他任何的經改質肽。
在光譜的低質量範圍的MH+ 346.32觀察到化合物I-7的證據。346.32峰的片段光譜確實顯示在該二經改質肽的PSD光譜中明顯之眾多診斷性片段(見第8圖)。
為進一步證實經化合物I-7改質的肽之存在，位於MH+ 1280.73與1985.93的該等肽進行PSD(MS/MS)分析。進行與智人(Homo sapiens)資料庫之相關分析，而辨識出正確之經I-7改質的肽。
儀器：
就胰蛋白酶分解物而言，該儀器係設定在反射器模式，及具有設定為2200之脈衝式萃取作用。使用雷射生物實驗室(Laser Biolabs)公司的Pep Mix標準(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校正。就CID/PSD分析而言，使用量標設定離子閘時序而選擇肽及在高約20%的雷射功率發生片段化，及使用氦作為CID的碰撞氣體。使用供彎曲力場反射器所用之P14R片段化校正作用，進行該等片段之校正。
第279例
用於評估對抗活性形式的ITK激酶效能之全方位(Omnia)分析程序
本實例說明連續讀式激酶分析，其係用於測量化合物對抗如上述第251例中所述之活性形式的ITK酵素之固有效能，除了經改質的ITK最佳化試劑條件係如下：
[ITK]=10 nM，[ATP]=25 μM，[Y6-Sox]=10 μM(ATPKMapp=33 μM)。
第280例
第14表係顯示所選擇的本發明化合物在ITK抑制作用分析中之活性。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供小於或等於10 nM的IC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供10至100 nM的IC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供100至1000 nM的IC50；具有示為“D”的活性之化合物係提供1000至10,000 nM的IC50；及具有示為“E”的活性之化合物係提供大於或等於10,000 nM的IC50。
第281例
用於評估對抗活性形式的BMX激酶效能之全方位(Omnia)分析程序
本實例說明連續讀式激酶分析，其係用於測量化合物對抗如上述第251例中所述之活性形式的BMX酵素之固有效能，除了經改質的BMX最佳化試劑條件係如下：
[BMX]=2.5 nM，[ATP]=100 μM，[Y5-Sox]=7.5 μM(ATP KMapp=107 μM)。
第282例
第15表係顯示所選擇的本發明化合物在BMX抑制作用分析中之活性。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供小於或等於10nM的IC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供10至100nM的IC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供100至1000nM的IC50；具有示為“D”的活性之化合物係提供1000至10,000nM的IC50；及具有示為“E”的活性之化合物係提供大於或等於10,000nM的IC50。
第283例
使用桿狀病毒與昆蟲細胞之EGFR野生型與EGFR C797S突變體的選殖、表現及純化作用
(i) EGFR野生型與突變體激酶域之次選殖作用
將EGFR野生型激酶域(NM_005228，NP_005219.2)的胺基酸696至1022次選殖進入pFastHTa載體(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司)的NcoI與HindIII位址。為製造EGFR突變體蛋白質，依據製造商之說明書使用史崔塔基因(Stratagene)的迅速變化(QuikChange)套組(美國德州雪松溪(Cedar Creek)的史崔塔基因(Stratagene)公司)，將位置797的半胱胺酸改為絲胺酸。
(ii)表現作用
經由藍天生物科技(Blue Sky Biotech)公司(美國麻州沃賽斯特(Worcester))的懸浮液轉染程序，在SF9細胞中產生P1桿狀病毒儲備液。使用在每100毫升細胞懸浮液中添加0.1毫升病毒之病毒量，在125毫升的SF21昆蟲細胞(在增補10毫克/公升健大黴素(gentamicin)(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司型錄編號15710-064)之SF900I SFM(英杰(Invitrogene)公司型錄編號10902-088)中生長)培養中，進行表現作用分析。使用藍天生物科技(Blue Sky Biotech)公司的感染動力學監測系統(美國麻州沃賽斯特(Worcester))，將表現作用最佳化。
(iii)純化作用
將受感染的昆蟲細胞沉澱成片狀。以每克濕式細胞糊狀物10毫升之比例，將細胞片狀沉澱物再懸浮於藍天生物科技(Blue Sky Biotech)公司的溶解緩衝液(美國麻州沃賽斯特(Worcester)，1XWX；含有亮肽素(leupeptin)、抑肽素(pepstatin)、PMSF、抑肽酶(aprotinin)及EDTA的蛋白酶抑制劑雞尾酒之增溶緩衝液)中。藉由音波處理將細胞溶解，在GSA旋轉器中，藉由在9,000 RPM離心30分鐘而將溶解產物澄清。在上清液中添加500微升床體積的NiNTA樹脂(美國加州瓦仁西亞(Valencia)的凱傑(Qiagen)公司)，及在恆定攪拌下，進行批式結合作用2小時。該物質藉由重力轉移至一個空的2毫升管柱中。以2毫升的清洗緩衝液(美國麻州沃賽斯特(Worcester)的藍天生物科技(Blue Sky Biotech)公司，1X WX，25 mM咪唑)，清洗該管柱。蛋白質係以1X WX+不同濃度的咪唑洗提：洗提作用1：75 mM咪唑(2流分，1管柱體積)；洗提作用2：150 mM咪唑(二種分液，一管柱體積)；洗提作用3：300 mM咪唑(二種分液，一管柱體積)。所有洗提流分係藉由SDS凝膠電泳法接著藉由考馬斯(Coomassie)染色作用及使用抗五組胺酸抗體(美國加州瓦仁西亞(Valencia)的凱傑(Qiagen)公司)的西方墨點法而分析。依循製造商之說明書，使用AcTEV蛋白酶套組(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司型錄編號12575-015)，移除一些純化蛋白質的羧基端六組胺酸“標籤”。如上述，所有試樣(Tev剪切之前與之後)係藉由SDS凝膠電泳法接著藉由考馬斯(Coomassie)染色作用及西方墨點法而分析。
第284例
用於EGFR之質譜法
EGFR野生型及EGFR(突變體C797S)係與10倍過量的試驗合物一起培養1小時與3小時。在使用芥子酸作為脫附基質(於50:50的0.1%三氟乙酸：乙腈中之10毫克/毫升溶液)直接微型C4微量層析至MALDI標的之前，以10微升的0.1%三氟乙酸稀釋該試樣(總體積5至8微升)的1微升等分試樣。藉由完整質量之測量揭露，野生型所具有的標稱質量約為37557及突變體具有略低的37500。僅在野生型EGFR觀察到反應性，其所具有的新峰出現處之質量，係與藉由質量為410道爾頓的試驗化合物之單一位址共價改質作用相符。
第285例
用於評估對抗EGFR(野生型)與EGFR(T790M/L858R)活性酵素的效能之全方位(Omnia)分析程序
用於評估對抗EGFR的效能之全方位(Omnia)分析程序，係如上述第251例中所述進行，除了經EGFR-野生型改質者與經EGFR T790M/L858R改質者最佳化試劑條件係如下：
[EGFR野生型]=5 nM，[ATP]=15 mM，[Y12-Sox]=5 mM(ATP KMapp約12 mM)；及[EGFR-T790M/L858R]=3 nM，[ATP]=50 mM，[Y12-Sox]=5 mM(ATP Kmapp約45 mM)。
第286例
第16與17表顯示所選擇的本發明化合物在EGFR抑制作用分析中之活性。第16表顯示野生型EGFR之數據；第17表顯示二種EGFR突變體之數據。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供小於或等於10 nM的IC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供10至100 nM的IC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供100至1000 nM的IC50；具有示為“D”的活性之化合物係提供1000至10,000 nM的IC50；及具有示為“E”的活性之化合物係提供大於或等於10,000 nM的IC50。
第287例
EGFR活性之細胞分析
使用與Fry等人於1998年期刊“Proc. Natl. Acad. Sci. USA”第95期第12022-12027頁乙文中所述實質上類似的一種方法，在A431人類表皮樣癌細胞中分析化合物。更詳細地，A431人類表皮樣癌細胞係在6孔式平皿中生長至90%緻密度，然後在無血清培養基中培養18小時。重複組的細胞係以1 μM指定化合物處理2、5、10、30或60分鐘。以溫的無血清培養基清洗細胞而除去化合物，培養2小時，再次清洗，再培養2小時；再次清洗，然後再培養2小時；再次清洗及再培養2小時，然後以100奈克/毫升的EGF刺激5分鐘。如Fry等人所述製備萃取物。
使用與Fry等人所述實質上類似的一種方法，在A431人類表皮樣癌細胞中分析化合物。更詳細地，A431人類表皮樣癌細胞係在6孔式平皿中生長至90%緻密度，然後在無血清培養基中培養18小時。然後以10、1、0.1、0.01或0.001 μM試驗化合物處理細胞1小時。然後以100奈克/毫升的EGF刺激細胞5分鐘，及如Fry等人所述製備萃取物。將來自溶解產物的20微克總蛋白質添加至凝膠上及進行墨點法，以探測EGFR磷酸化作用或p42/p44Erk磷酸化作用。
第288例
EGFR活性之洗除實驗
A431人類表皮樣癌細胞係在6孔式平皿中生長至90%緻密度，然後在無血清培養基中培養18小時。重複組的細胞係以1μM指定化合物處理1小時。然後以100奈克/毫升的EGF刺激一組的細胞5分鐘，及如所述製備萃取物。以溫的無化合物培養基清洗另一組細胞而除去化合物I-7，培養2小時，再次清洗；再培養2小時，再次清洗；然後再培養2小時，再次清洗及再培養2小時，然後以EGF刺激。以化合物I-7進行之該實驗的結果係述於第10圖。
第289例
在含有EGFR刪除式突變體HCC827的HCC827細胞中之洗除實驗
在6孔式組織培養皿中，以每孔2.5x105個細胞之密度，將細胞(美國維吉尼亞州馬納薩斯(Manassas)之ATCC)敷塗於增補10%胎牛血清、10 μM HEPES、2 mM l-麩醯胺酸、1 mM丙酮酸鈉及青黴素/鏈黴素(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司)的生長培養基(RPMI 1640)中。24小時後，以PBS清洗細胞2次，然後在基礎培養基(不具有胎牛血清的生長培養基)中進行血清飢餓過夜。
隔天早晨將培養基移除，及在重複孔中添加含有位於0.1% DMSO中的1 μM化合物之新製基礎培養基2毫升。在1小時之際，以100奈克/毫升的EGF處理1孔的細胞5分鐘，以PBS沖洗，然後在0小時的時間點藉由刮取置入加有PhosSTOP磷酸酯酶抑制劑與完全的蛋白酶抑制劑(美國印第安那州印第安那波里斯(Indianapolis)的羅奇(Roche)公司)之75微升的細胞萃取緩衝液(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司)中，而加以溶解。移除第二組孔中的化合物，及以基礎培養基清洗2次。當以EGF處理細胞及如0小時時間點加以溶解時，每2小時以基礎培養基清洗細胞直至8小時為止。
藉由BCA分析(美國伊利諾州羅克福德(Rockford)的皮爾斯(Pierce)公司)測定溶解產物的蛋白質濃度，及藉由4至12%梯度的SDS凝膠電泳法(英杰(Invitrogene)公司)分離10微克的各溶解產物係，轉移至Immobilon-FL膜(密里博(Millipore)公司)及以兔抗磷-EGFR(Tyr1068)抗體(嘉美(Zymed)公司及現今為英杰(Invitrogene)公司)與小鼠抗EGFR抗體(美國麻州丹佛斯(Danvers)的細胞傳訊科技(Cell Signalling Technologies)公司)探測。使用奧德賽(Odyssey)紅外線影像分析儀(美國內布拉斯加州林肯(Lincoln)的里寇生物科技(Li-Cor Biosciences)公司)量化磷-蛋白質訊號。該實驗的結果係示於第9圖，其中顯示在相同“洗除”實驗中之化合物I-2相較於化合物I-4與化合物I-7的結果。
第290例
用於ERBB4之質譜法
Erbb4激酶域(Upstate公司)係與相對於蛋白質而言10倍過量的化合物I-4與I-11一起培養60分鐘。在使用芥子酸作為脫附基質(於50:50的0.1%三氟乙酸：乙腈中之10毫克/毫升溶液)直接微型C4微量層析至MALDI標的之前，以10微升的0.1%三氟乙酸稀釋該試樣(總體積為4.24微升)的1微升等分試樣。就完整的蛋白質質量測量而言，該儀器係設定在線性模式，其使用供校正該儀器(島津(Shimadzu)公司的Axima TOF2)的肌蛋白標準所用之16,952的脈衝式萃取作用設定。
完整的ErbB4蛋白質出現在MH+ 35850處，而對應的芥子酸(基質)加合物出現在高約200道爾頓之處。以化學計量方式納入試驗化合物(I-4與I-11)(分子量為410道爾頓)則產生一個新的質量峰，其約高410道爾頓(MH+ 36260)。其係與經化合物I-4與I-11的共價改質的ErbB4相符。
第291例
ErbB1、ErbB2及/或ErbB4激酶抑制作用
以實質上類似於英杰(Invitrogene)公司(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)資拉戴(Faraday)道1600號的英杰(Invitrogene)公司；http://www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf)所述方法的一方式，使用Z'-LYTETM生化分析程序或類似的生化分析，分析作為ErbB1、ErbB2及/或ErbB4中之一或多者的抑制劑之本發明的化合物。Z'-LYTETM生化分析係使用一種螢光式偶合酵素格式，及係以磷酸化與非磷酸化肽對於蛋白質分解性裂解作用的示差靈敏度為基礎。使用該分析發現化合物I-56抑制ERBB1，及其IC50為2,233 nM。使用該分析發現化合物I-56抑制ERBB4(HER4)，及其IC50為2,165 nM。
第292例
用於詹納斯(Janus)-3激酶(JAK3)之質譜法
在胰蛋白酶分解作用之前，JAK3激酶(33微微莫耳；英杰(Invitrogene)公司)與10倍過量的(I-7)(327微微莫耳)一起培養3小時。在化合物培養之後，使用碘乙醯胺作為烷化劑。就胰蛋白酶分解物而言，在使用α氰基-4-羥基桂皮酸作為基質(於50:50的0.1%三氟乙酸：乙腈中之5毫克/毫升溶液)而直接微C18微量層析至MALDI標的之前，以15微升的0.1%三氟乙酸稀釋5微升的等分試樣(5.5微微莫耳)。
如第11圖中所述，待改質之預期肽(LVMEYLPSGCLR)係以位於MH+ 1725.88的最高峰形式立即明顯。其係當加合質量為345.16的化合物I-7添加至質量為1380.70的肽時之預期質量。有趣的是在與化合物I-7反應的分解物中，經碘乙醯胺改質的肽在MH+ 1437.73並不明顯，其顯示該反應並非全部完成。亦存在證據顯示其他數種的經改質肽，然而其等的訊號低。
在光譜的低質量範圍之MH+ 346.12觀察到化合物I-7的證據。346.12峰的片段光譜並未顯示在經改質肽的PSD光譜中明顯之診斷性片段(見第11圖)。
為進一步證實經化合物I-7改質的肽之存在，位於MH+ 1725.88與1118.55的肽進行PSD(MS/MS)分析。進行與智人(Homo sapiens)資料庫之相關分析，而辨識經I-7改質之正確的肽。亦使用相同程序試驗化合物I-11，及顯示可測量的改質作用。
儀器：
就胰蛋白酶分解物而言，該儀器係設定在反射器模式，及具有設定為2200之脈衝式萃取作用。使用雷射生物實驗室(Laser Biolabs)公司的Pep Mix標準(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校正。就CID/PSD分析而言，使用量標設定離子閘時序而選擇肽及在高約20%的雷射功率發生片段化，及使用氦作為CID的碰撞氣體。使用供彎曲力場反射器所用之P14R片段化校正作用，進行該等片段之校正。
第293例
用於評估對抗活性形式的JAK3效能之全方位(Omnia)分析程序：
用於評估對抗JAK3的效能之全方位(Omnia)分析程序，係以實質上類似於上述第251例所述之方式進行，除了經改質JAK3最佳化試劑條件係如下：
[JAK3]=5 nM，[ATP]=5 μM，[Y12-Sox]=5 μM(ATP KMapp約5 μM)。
第294例
第18表係顯示所選擇的本發明化合物在JAK3抑制作用分析中之活性。化合物編號係對應於第5表中的化合物編號。具有示為“A”的活性之化合物係提供小於或等於10 nM的IC50；具有示為“B”的活性之化合物係提供10至100 nM的IC50；具有示為“C”的活性之化合物係提供100至1000 nM的IC50；具有示為“D”的活性之化合物係提供1000至10,000 nM的IC50；及具有示為“E”的活性之化合物係提供大於或等於10,000 nM的IC50。
第295例
在CTLL2細胞中之JAK3細胞分析程序
在下列程序中試驗化合物I-2、I-4及I-7。CTLL2：鼠類淋巴瘤細胞株ATCC：TIB-214。5x106個細胞/試樣在RPMI-1640培養基中進行IL-2飢餓2小時。然後以化合物處理指定試樣90分鐘。除了DMSO對照組之外，以100 nM IL-2刺激試樣10分鐘。將試樣溶解及進行西方(Western)分析。結果係示於第12圖、第13圖及第14圖中。
第296例
使用鏈黴抗生物素蛋白珠之在拉莫斯(Ramos)細胞中I-7與I-215對於BTK的佔用率
在37℃，拉莫斯(Ramos)細胞在無血清培養基中與0.1、0.05、0.01或0.001 μM的I-7一起培養1小時。藉由離心作用將細胞沉澱成片狀，及在冰上的細胞萃取緩衝液(英杰(Invitrogene)公司)中溶解10分鐘，進行離心(於14,000 rpm達10分鐘)及收集上清液。細胞溶解產物在室溫中與1 μM的I-215培養1小時，然後於4℃與鏈黴抗生物素蛋白偶合型瓊脂糖珠(塞默費雪(ThermoFisher)公司)培養過夜。以溶解緩衝液清洗該等珠三次，及置於95℃的4X LDS試樣緩衝液中5分鐘而將結合的蛋白質自該等珠煮沸脫離。藉由BTK西方墨點法，評估與探針I-215結合的BTK量。所有數值皆依設為100%之經DMSO處理試樣正規化。第16圖顯示西方墨點法；第17圖顯示第16圖的定量作用，其表明當細胞暴露於低濃度(10 nM、1 nM)的I-7時，未佔用的BTK蛋白質可供探針I-215利用；但在較高濃度的I-7時，BTK蛋白質完全被佔用而無法與I-215交互作用。
第297例
I-7與探針化合物I-215之洗除實驗
在37℃，拉莫斯(Ramos)細胞在無血清培養基中與0.1 μM的I-7或一種可逆性BTK抑制劑對照組化合物一起培養1小時。然後在無化合物的培養基中清洗細胞，在移除化合物之後，然後進行溶解0、4、6或8小時。細胞溶解產物在室溫中與1 μM的I-215培養1小時，然後於4℃與鏈黴抗生物素蛋白偶合型瓊脂糖珠培養過夜。將蛋白質煮沸脫離該等珠，及藉由西方墨點法評估BTK結合作用。第18圖顯示西方墨點法；第19圖顯示第18圖的定量作用，及展現所有BTK蛋白質在超過8小時後仍被I-7佔用。其表明在拉莫斯(Ramos)細胞中再合成可檢測的BTK蛋白質之時段係超過8小時。相反地，就可逆抑制劑對照組而言，在0小時，45%的BTK蛋白質係未結合及可探針供利用，及不到4小時，100%的BTK蛋白質係未結合及可與探針結合。所有試樣皆依在0小時採集之經DMSO處理的細胞正規化。
第298例
藉由ELISA自試管內試樣測量BTK佔用率
採用一種ELISA程序以測定細胞或組織溶解產物中之游離的BTK量，該ELISA程序係使用僅與游離、未佔用的BTK結合之一種生物素化探針化合物。在經鏈黴抗生物素蛋白塗佈的ELISA平皿上捕獲該接合型生物素，及以一種小鼠抗BTK抗體(美國紐澤西州富蘭克林湖(Franklin Lakes)之必帝(Becton Dickinson)公司)與一種二級山羊抗小鼠HRP抗體(美國加州南舊金山的嘉美(Zymed)公司)檢測。
所有試樣係以相等濃度的佰歐瑞(Biorad)溶解緩衝液(美國加州赫丘力斯(Hercules))、於PBS中的0.5%牛血清白蛋白及0.05%妥文(Tween)-20製備，而得最終濃度為1μM的I-215。在室溫，試樣在混合平皿中培養1小時，同時振盪以容許探針化合物I-215與游離BTK結合。在與I-215一起培養後，將試樣添加至一個清洗過的經鏈黴抗生物素蛋白塗佈之ELISA平皿(美國伊利諾州羅克福德(Rockford)的皮爾斯(Pierce)公司)，在室溫培養1小時及同時進行振盪。然後使用一種自動化平皿清洗器，以含有0.05%妥文(Tween)-20的PBS清洗平皿。在PBS中的0.5% BSA(0.05%妥文(Tween)-20)中，以1：1000的稀釋作用製備抗BTK抗體，及添加至ELISA平皿。該平皿在室溫培養1小時及同時進行振盪。如上述清洗該平皿，及在PBS中的0.5% BSA(0.05%妥文(Tween)-20)中，以1：5000的稀釋作用製備二級HRP抗體。如上述培養與清洗該平皿。在平皿中添加TMB，及監測OD650直至達到1 OD單位。然後藉由添加硫酸而終止反應。使用Gen5軟體分析該平皿，及使用四參數式對數曲線而量化試樣。使用重組BTK(美國加州卡爾斯巴德(Carlsbad)的英杰(Invitrogene)公司)作為標準曲線。
第19表顯示以其中BTK被占用超過50%或超過90%時的濃度之形式所報導的拉莫斯(Ramos)細胞之結果。經指定為“A”之一濃度係高於1 nM；經指定為“B”之一濃度係高於10 nM；及經指定為“C”之一濃度係高於50 nM。
第299例
人類初級B細胞之試管內共價探針佔用率
如第256例所述分離人類初級B細胞，然後再懸浮於RPMI培養基(10%血清)中。待分析的化合物係以1：1000的稀釋作用添加至培養基。細胞與化合物係在37℃的組織培養培養器中培養1小時。在培養之後，將細胞沉澱成片狀，以1X PBS清洗，在冰上溶解45分鐘及偶爾加以攪拌。在一種冷卻式微離心機中，以14,000 rpm離心試樣30分鐘，及將上清液分離。如第283例中所述，使用I-215分析上清液。I-96與I-182在高於10nM的濃度，係佔用至少50%的BTK。
第300例
狗的初級B細胞之試管內共價探針佔用率
以1X PBS將犬的全血(30毫升)稀釋至總共50毫升，及添加至Histopaque-1077(西克瑪艾爾迪希(Sigma Aldrich)公司)的頂部。全血-Histopaque係在無制動器的貝克曼(Beckman)離心機中，以400 x g離心30分鐘。收集周邊血液單核細胞(PBMC)，及於400 x g離心15分鐘而沉澱成片狀。以2.5毫升的RBC溶解緩衝液(波士頓生物產品(Boston Bioproducts)公司)溶解紅血球(RBC)，及剩餘的PBMC係在250 x g及1X PBS中清洗3次。在37℃，以1：1000稀釋的化合物處理PBMC達1小時，以PBS清洗及在冰上溶解45分鐘。溶解產物係於14,000 x g離心30分鐘，及收集上清液。如第283例中所述，使用I-215分析上清液。I-96在高於10nM的濃度係佔用至少50%的BTK。
第301例
藉由ELISA自活體內試樣測量BTK佔用率
大鼠係以口服方式給藥30毫克/公斤的化合物，及在化合物處理之2或24小時之後採集脾臟。在二個塗佈毛玻璃的載玻片之間將大鼠脾臟碎裂，以獲得單一細胞懸浮液。藉由在室溫以RBC溶解緩衝液(波士頓生物產品(Boston Bioproducts)公司)培養2分鐘而溶解紅血球，然後將細胞再懸浮於RPMI完全培養基中，及藉由離心作用沉澱。藉由B220+抗體-磁珠複合體的正向篩選作用而分離大鼠B細胞，藉由MACS管柱純化，及以1千萬個細胞/100微升的濃度溶解於佰歐瑞(Bio-Rad)溶解緩衝液中。如第278例中所詳述，溶解產物係在ELISA程序中使用生物素化探針化合物I-215進行分析。結果示於第20表。
第302例
蛋白體分析
使用質譜法辨識細胞溶解產物中之與I-215共價結合的蛋白質。細胞溶解產物在室溫與1 μM的I-215培養1小時，接著添加鏈黴抗生物素蛋白偶合型瓊脂糖珠。使用質譜法辨識BTK以外的蛋白質。其等係可能的“脫靶”交互作用。
雖然在此說明本發明的數個實施例，顯然可將基本實例變化而提供使用本發明的化合物與方法之其他實施例。因此，將瞭解本發明的範圍係由所附申請專利範圍界定，而非由曾以實例方式呈現的特定實施例界定。
第1圖係描述磷-plc γ2(p-plc γ2)與化合物I-2在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用；及化合物I-2在一個“洗除”實驗中的結果。
第2圖係描述p-plc γ2與化合物I-4在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用；及化合物I-4在一個“洗除”實驗中的結果。
第3圖係描述p-plc γ2與化合物I-7在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用；及化合物I-7在一個“洗除”實驗中的結果。
第4圖係描述p-plc γ2與化合物I-35在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用。
第5圖係描述p-plc γ2與化合物I-38在拉莫斯(Ramos)細胞中之劑量反應抑制作用。
第6圖係描述MS分析確認藉由化合物I-2在TEC激酶Cys449之共價改質作用。
第7圖係描述MS分析確認藉由化合物I-4在TEC激酶Cys449之共價改質作用。
第8圖係描述MS分析確認藉由化合物I-7在TEC激酶Cys449之共價改質作用。
第9圖係描述在含有EGFR刪除式突變體的HCC827細胞中之化合物I-2在一個“洗除”實驗中的結果，其係化合物I-4及化合物I-7在相同“洗除”實驗中的結果相比較。
第10圖係描述在含有EGFR野生型的A431細胞中之化合物I-7在一個“洗除”實驗中的結果，其係與一個EGF對照組的結果相比較。
第11圖係描述MS分析確認藉由化合物I-7在JAK-3激酶Cys909的共價改質作用。
第12圖係描述P-Stat5與化合物I-2在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用；及P-JAK-3與化合物I-2在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用。
第13圖係描述P-Stat5與化合物I-4在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用；及P-JAK-3與化合物I-4在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用。
第14圖係描述P-Stat5與化合物I-7在經IL-2刺激的CTLL-2細胞中之劑量反應抑制作用。
第15圖係描述MS分析確認化合物I-7對於BTK的共價改質作用。
第16圖係描述一種西方墨點法，其顯示在以不同量的I-7處理後可供探針化合物I-215利用的BTK蛋白質。
第17圖係描述第16圖中的西方墨點法結果之定量作用。
第18圖係描述用於化合物I-7與探針化合物I-215的洗除實驗之一種西方墨點法。
第19圖係描述第18圖中的西方墨點法結果之定量作用。
第20圖係描述BTK之一胺基酸序列(序列辨識編號1)。
第21圖係描述TEC之一胺基酸序列(序列辨識編號2)。
第22圖係描述ITK之一胺基酸序列(序列辨識編號3)。
第23圖係描述BMX之一胺基酸序列(序列辨識編號4)。
第24圖係描述TXK之一胺基酸序列(序列辨識編號5)。
第25圖係描述JAK3之一胺基酸序列(序列辨識編號6)。

Claims (31)

  1. 一種選自由下列所組成之群組之化合物： 或其藥學上可接受的一鹽類。
  2. 一種包含如申請專利範圍第1項之化合物及一種藥學上 可接受的佐劑、載體或載劑之組成物。
  3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其係與一種附加的治療劑組合。
  4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該附加的治療劑係一種化學治療劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於抑制一選自BTK、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4或JKA3或其一突變體之激酶的活性。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中係以不可逆方式抑制BTK、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4或JAK3或其一突變體的激酶活性。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中係藉由共價改質一選自BTK的Cys 481、ErbB1的Cys 797、ErbB2的Cys 805、ErbB4的Cys 803及JAK3的Cys 909的半胱胺酸(Cys)而以不可逆方式抑制BTK、ErbB1、ErbB2、ErbB4或JAK3或其一突變體的激酶活性。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療一種藉由一選自BTK、ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4或JAK3之激酶媒介的疾患。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該疾患係一種選自一種自體免疫疾病、異源免疫疾病、炎性疾病、癌症、骨骼與關節疾病或血栓栓塞疾患之BTK媒介型疾患。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中該BTK媒介型疾患係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、糖尿病、B 細胞慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、毛樣細胞白血病、非霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤、多發性骨髓瘤、大腸直腸癌、胰腺癌、骨癌、骨轉移、骨質疏鬆症、糖尿病、激躁性腸道症候群、克隆氏(Crohn)症、全身性紅斑狼瘡或與腎臟移植相關聯的疾患。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於抑制一或多種TEC激酶或其一突變體的活性。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中係以不可逆方式抑制TEC激酶或其一突變體的活性。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中TEC激酶係選自TEC、ITK或BMX中之一或多者。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中係藉由共價改質TEC的Cys 449、ITK的Cys 442或BMX的Cys 496，而以不可逆方式抑制TEC、ITK或BMX中之一或多者的活性。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療一種TEC激酶媒介型疾患。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中該疾患係一種選自一種自體免疫疾患、炎性疾患、增生性疾患、過度增生性疾病、免疫媒介型疾病、呼吸道疾病、骨骼與關節疾病、皮膚疾患、胃腸疾患、全身性疾病或異體移植之排斥作用之TEC媒介型疾患。
  17. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該疾患係一種ErbB1、ErbB2、ErbB3或ErbB4媒介型疾患且選自一由下列 癌症所選出的惡性腫瘤：乳癌、神經膠母細胞瘤、肺癌、頭頸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、唾腺癌、卵巢癌、大腸直腸癌或胰腺癌。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中該ErbB1、ErbB2、ErbB3或ErbB4媒介型疾患係選自第I型神經纖維瘤病(NF1)、第II型神經纖維瘤病(NF2)、許旺(Schwann)細胞贅瘤(如MPNST者)或一種許旺氏神經鞘瘤(Schwannoma)。
  19. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該疾患係一種選自一種自體免疫疾患、炎性疾患、神經退化性疾患或實體性或血液性惡性腫瘤之JAK3媒介型疾患。
  20. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該JAK3媒介型疾患係糖尿病。
  21. 一種化學式I-b之化合物用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療選自胰臟癌或大腸直腸癌的一BTK媒介型疾患，其中該化學式I-b之化合物具有以下結構： 或其藥學上可接受的一鹽類，其中：A環係苯基；B環係苯基； R1係一個彈頭基-L-Y，其中R1在一位置被接附至A環，該位置並非位在接附至W1的原子之鄰近原子的位置；-L-Y係選自於 ；或L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、 伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；及Y係選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族，或一個具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環被1至4個Re基取代；或L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L的一個伸甲基單元係被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；或L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵，且L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-置換，及L之一個附加的伸甲基單元係選擇性地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；或L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-OC(O)-置換；或L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個伸烷基雙鍵及L的至少一個伸甲基單元係被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，及L之一或二個附加的伸甲基單元係選擇性與獨立地被伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；或L係-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-或-NRC(O)CH=CHCH2O-；或 L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個三鍵及L之一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；及Y係氫、選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族，或一個具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環被1至4個Re基取代；或L係一個二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L的一個伸甲基單元係被伸環丙基置換及L之一或二個附加的伸甲基單元係獨立地被-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；及Y係選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族，或一個具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環被1至4個Re基取代；或L係一個共價鍵及Y係選自：(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或(iii)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代；或(iv)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或 (v)或；或(vi)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(vii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代；或(viii)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(ix)；或(x)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xi)或；或(xii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xiii) 或 (xiv) ；或(xv)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代；或L為-C(O)-及Y係選自：(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代；或(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(vi)或；或 (vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代；或(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(x)；或(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xii)；或(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xiv) 或(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代；或 (xvi) ；或(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代；或L為-N(R)C(O)-及Y係選自：(i)被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6烷基；或(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或(iii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代；或(v)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(vi)；或 (vii)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(viii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代；或(ix)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(x)；或(xi)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xii)；或(xiii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xiv) 或(xv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代；或 (xvi) ；或(xvii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代；或L係一個二價C1-8飽和或不飽和的直鏈或分支烴鏈；及Y係選自：(i)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或(iii)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代；或(iv)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(v)；或 (vi)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(vii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代；或(viii)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(ix)；或(x)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xi)；或(xii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xiii) 或(xiv)具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代；或 (xv) ；或(xvi)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環；或L係-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-或-SO2NH-；及Y係選自：(i)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6烯基；或(ii)選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C2-6炔基；或(iii)具有1個選自氧或氮的雜原子之一個3至4員的飽和雜環，其中該環被1至2個Re基取代；或(iv)具有1至2個選自氧或氮的雜原子之一個5至6員的飽和雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(v)；或 (vi)一個3至6員的飽和碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(vii)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個3至6員的部分不飽和單環，其中該環被1至4個Re基取代；或(viii)一個部分不飽和的3至6員碳環，其中該環被1至4個Re基取代；或(ix)；或(x)具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個部分不飽和的4至6員雜環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xi)；或(xii)具有0至2個氮之一個6員的芳族環，其中該環被1至4個Re基取代；或(xiii) 或(xiv)具有1至3個獨立地選自氫、氧或硫的雜原子之一個5員的雜芳基環，其中該環被1至3個Re基取代；或 (xv) ；或(xvi)具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個8至10員的雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環被1至4個Re基取代；各Re基係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、一種適宜的脫離基或被鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族，其中：Q係一個具有至少一個雙鍵之二價C2-6直鏈或分支烴鏈，其中Q的一或二個伸甲基單元係選擇性與獨立地被-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-或-C(O)N(R)-置換；及Z係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族；Ry係鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵代脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基係獨立地為氫或一個選擇性被取代的基，該選擇性被取代的基係選自C1-6脂族、苯基、具有1至2個 獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員的雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之一個5至6員的單環雜芳基環；W1與W2係各自為-NR2-；R2係氫、選擇性被取代的C1-6脂族或-C(O)R；m與p係獨立地為0至4；及各個情況下的Rx係獨立地選自-R、-OR、-O(CH2)qOR或鹵素，其中q為1至4；以及各個情況下的Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q為1至4。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中A環係選自：
  23. 如申請專利範圍第21項之用途，其中B環係選自：
  24. 如申請專利範圍第21項之用途，其中L係-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-或-NRC(O)C(=CH2)CH2-；其中L之該R基為氫或選擇性被取代的C1-6脂族；及Y係氫或選擇性地被側氧基、鹵素、NO2或CN取代的C1-6脂族。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中L係-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-或-NHC(O)C(=CH2)CH2-。
  26. 如申請專利範圍第21項之用途，其中L係-C≡C-、 -NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-。
  27. 如申請專利範圍第21項之用途，其中L係一個共價鍵、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2CH2-或-SO2NH-。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中L係一個共價鍵。
  29. 如申請專利範圍第21項之用途，其中Y係選自： 其中各Re係獨立地選自鹵素。
  30. 如申請專利範圍第21項之用途，其中R1係選自： 其中各Re係獨立地為一種適宜的脫離基、NO2、CN或側 氧基。
  31. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該化合物係選自由下列所組成之群組： I-351 I-352 I-353 或其藥學上可接受的一鹽類。
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