TW200846307A - Preparation of pregabalin and related compounds - Google Patents

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Description

200846307 嚷 " 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關利用酶促動力學解析法而用於製備鏡像 異構濃集的γ-胺基酸之方法和材料，特別是用於製備對人 類αιδ鈴通道次單元展現結合親和力之γ-胺基酸（包含前 喀巴林（pregabalin)及相關化合物）之方法和材料。 φ 【先前技術】
前喀巴林（pregabalin)， （5)-(+) ·3-胺甲基- 5-甲基-己酸，係有關涉及大腦神經元活性的調節之內源性 抑制性神經遞質γ-胺基丁酸（GABA )。前喀巴林（ pregabalin)展現抗疾病發作的活性（如R. b. siiverinan 等人之U S 5，5 6 3，1 7 5所討論），因而被認爲可用於治療疼 痛、與心理性肌肉運動的刺激物有關的生理病症、發炎、 胃腸傷害、酗酒、失眠、和各種精神病學的失調症，包含 φ 狂躁和躁鬱症。分別參見：L. Bueno等人之US 6,242,488 、L· Magnus 和 C. A. Segal 之 US 6,326,374、和 L. Singh 之 US 6,00 1,876 ； H. C. Akunne 等人之 US 6,1 94,459 ； D. Schrier 等人之 US 6,329,429 ; L. Bueno 等人之 US 6，127,418 ; L. Bueno 等人之 US 6,426,368 ； L· Magnus 和 C. A. Segal 之 US 6,3 06,9 1 0 ;及 A· C. Pande 之 US 6,359,005，其內容完全倂入本文以供參考並且不限其目的 〇 前喀巴林（pregabalin)已經可由多種途徑製備。通 -5- 200846307 常，合成得到3-胺甲基-5-甲基-己酸的外消旋混合物，及 接著解析成其A -和心鏡像異構物。上述方法可運用疊氮 化物中間物、丙二酸酯中間物、或Hofman合成法。分別 參見：R. B· Silverman 等人之 US 5,563,175 ; Τ· M· Grote 等人之 US 6,046,353 和 5,637,767;及 Β· Κ· Huckabee 和 D· M. Sobieray 之 US 5,629,447、US 5,840,95 6、和 5，616，793，其內容完全倂入本文以供參考並且不限其目的 。上述各個方法中，外消旋物與對掌性酸（或解析劑）反 應以形成一對非鏡像異構鹽，及利用已知的方法（例如分 步結晶和層析）而分離之。因此上述方法涉及了外消旋物 製備後之重大的加工步驟，而其由於使用解析劑因而增加 製造成本。此外，非所欲的鏡像異構物通常被丟棄，因 爲其無法有效地循環再利用，因而降低方法的有效產能達 5 0%。 前嘻巴林（pregabalin )亦已經利用對掌性助劑，（ M，5S) -4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，而被直接成出。參見 ，例如，R· B. Silverman 等人之 US 6,359,169、6,028,214 、5,847，151、5,710,304、5,684，189、5,608,090、和 5,599,973，其內容完全倂入本文以供參考並且不限其目的 。雖然上述方法提供高鏡像異構純度的前喀巴林（ pregabalin )，然而其在大量合成方面仍是不滿意的，因 爲其運用難以處理之相當昂貴的試劑（例如對掌性助劑） ，並且爲了達到所欲的操作溫度而運用特殊的低溫設備（ 可低至-78°C )。 200846307 一篇最近公開的美國專利申請案揭示一種利用經氰基 取代的烯烴之不對稱氫化反應而形成（^) -3-胺甲基-5-甲 碁己酸的對掌性氰基前驅物以製備前喀巴林（pregab alin )之方法，參見同一申請人之2003年11月13日公開之 Burk等人的 US 2003/02 1 2290 A1，其內容完全倂入本文 以供參考並且不限其目的。氰基前驅物接著被還原而得到 前喀巴林（pre gab alin )。不對稱氫化反應係利用對掌性 p 觸媒，而其含有與雙膦配位基鍵結的過渡金屬，例如（ -Me-DUPHOS。此方法得到勝過（i? ) -3-(胺甲基 )-5-甲基己酸之實質上濃集的前嘻巴林（pregabalin)。 US 200 3/0 2 1 22 90 A1中所揭示的方法爲一種前喀巴林 (pregabalin )之商業上可實行的製法，但是因爲多種理 由仍需要進一步的改良。例如，雙膦配位基，包含專屬的 配位基-Me-DUPHOS，通常難以製造，因爲其具有 二個對掌中心，使得成本增加。此外，不對稱氫化反應需 φ 要使用可處理H2之特殊的設備，使得增加投資成本。 【發明內容】 〔發明總論〕 本發明提供用於製造鏡像異構濃集的I胺基酸（式1 )，例如前喀巴林（Pregabalin)(式9) ’之方法和材料 。本發明之方法包含利用可鏡像選擇性地水解中間物的酯 基之酶以進行外消旋的氰基二酯中間物（式4或式1 2 )之 動力學解析。所得之二羧酸單酯（式3或式11)(實質上 200846307 是鏡像純質的）再進行反應以形成所欲之鏡像異構濃集的 γ-胺基酸（式1或式9)。而由動力學解析所得之未反應 的鏡像異構物（式5或式13 )可再利用於外消旋反應後之 酶促反應，如此可增進總產率。 所請之方法於製造鏡像異構濃集的γ-胺基酸（式1和 式9)上勝過目前使用的方法而提供了顯著的優點。例如 ，光學活性的γ-胺基酸可在無須使用對掌性助劑或專屬的 氫化觸媒的情況下製造，如此應可降低設備成本。由於酶 促反應可在室溫和大氣壓下進行，所請之方法應有助於使 因爲使用可處理高壓和低溫的特殊設備而產生的時間安排 上的衝突降至最低。如實施例所示，本發明可用於以外消 旋之經氰基取代的二酯（式1 2 )爲起始物在單批次循環未 反應的鏡像異構物（式13)之後高產率地（26%至3 1%) 製備前喀巴林（pregabalin )。此方法比上述的丙二酸酯 法節省約5 0 %的原料成本。 本發明之一方面提供一種製備式1所示之化合物或其 藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法’
其中 R1和R2不相同且各自獨立地選自氫原子、Cl·12烷基 、C 3 - i 2環烷基、和經取代的C 3 · ! 2環烷基， 該方法包含： -8 - 200846307 (a) 令式2所示之化合物或其鹽， R1
與酸和水反應以形成式1所示之化合物或其鹽；及 (b ) 任蒽地將式1所示之化合物或其鹽轉換成其藥 學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中式2 中之R1和R2係如式1中所定義。 本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式〗所示 之化合物的方法’該方法包含： (a) 還原式6所示之化合物或其鹽的氰基，
以形成式7所示之化合物或其鹽，
ho2c 200846307 1所示之化合物或其鹽；及 (c ) 任息地將式1所不之化合物或其鹽轉換成藥學 上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中式6和 式7中之R1和R2係如上述式1所定義。 上述式6所示之化合物可藉由水解式3所示之化合物 或其鹽而製得，
其中式3中之R1和R2係如上述式1所定義，及r3是Cl. 1 2院基、C 3 _ 1 2 %院基、或芳基-C 1 _ 6院基。 •本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式1所示 之化合物的方法，該方法包含： (a ) 還原式8所示之化合物或其鹽的氰基，
以形成式1所示之化合物或其鹽；及 (b ) 任意地將式1所示之化合物或其鹽轉換成藥學 上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中式8中 之R1和R2係如上述式1所定義，及式8中之R5是氫原 -10- 200846307 曹 子、€^_12烷基、C3_12環烷基、或芳基-c^烷基。 式8所示之化合物可藉由使上述式3所示之化合物或 其鹽脫羧基化或使式3所示之化合物或其鹽水解和脫竣基 化以形成式8所示之化合物或其鹽而製得。 本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式3所示 之化合物的方法，該方法包含： (a ) 令式4所示之化合物
與酶接觸以形成式3所示之化合物，及式5所示之化合物
其中酶使式4所示之化合物進行鏡像選擇性水解反應而形 成式3所示之化合物或其鹽； (b ) 單離式3所示之化合物或其鹽；及 (c ) 任意地消旋式5所示之化合物以形成式4所示 之化合物，其中式.4和式5中之R1、R2和R3係如上述式 -11 - 200846307 1和式3所定義；及式4和式5中之R4相同或不同於R3 且爲C 1 -〗2院基、C3 · i2環院基、或芳基· c丨_ 6院基。 許多種酶可用於鏡像選擇性地水解式4所示之化合物 而得式3所示之化合物或其鹽。可用的酶包含脂肪酶，例 如由棉狀嗜熱絲孢菌（Thermomyces /m )所得脂 肪酶。 本發明之另一方面提供上述式2所示之化合物，包含 其複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其先決條件是當式2 中之R1或R2所示的取代基中之一者是氫時，另一者不是 山-3烷基或C5烷基。 本發明之另一方面提供上述式27所示之化合物， R1
包含其複合物、鹽、溶劑化物或水合物，其中 R1和R2不相同且各自獨立地選自氫原子、C^12烷基 、C3-12環烷基、和經取代的C3_12環烷基，其先決條件是 當R1或R2所示的取代基中之一者是氫時，另一者不是甲 基；及 R5和R6各自獨立地選自氫原子、CU2烷基、Cm環 烷基、或芳基-C! _6烷基，其先決條件是當R5和R6不爲氫 原子時，R5和R6彼此不同。 -12- 200846307 式27所示之化合物包含上述式3、式4、式5、式6 、和式7所示之化合物，包含其複合物、鹽、溶劑化物或 水合物。式2 - 7和2 7所示之化合物中有利的化合物是其 中R1爲氫原子及R2爲異丁基者。 本發明之另一方面提供一種製備式9所示之化合物或 其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物的方法
該方法包含： (a ) 令式1 0所示之化合物或其鹽，
10 ， 與酸和水反應以形成式9所示之化合物或其鹽；及 (b ) 任意地將式9所示之化合物或其鹽轉換成其藥 學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物。 本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式9所示 之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水 合物的方法，該方法包含： -13- 200846307
還原式 14所示之化合物或其鹽的氰基，
以形成式1 5所示之化合物或其鹽，
(b ) 使式1 5所示之化合物或其鹽脫羧基化以形成 式9所示之化合物或其鹽；及 (c ) 任意地將式9所示之化合物或其鹽轉換成藥學 • 上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物。 上述式1 4所示之化合物可藉由水解式1〗所示之化合 物或其鹽而製得，
-14- 200846307 本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式9所示 之化合物或其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水 合物的方法，該方法包含： (a ) 還原式1 6所示之化合物或其鹽的氰基，
QH /X/X^c〇2r5 16 ， 以形成式9所示之化合物或其鹽；及 (b ) 任意地將式9所示之化合物或其鹽轉換成藥學 上可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物，式1 6中之 R5係如上述式8所定義。 式1 6所示之化合物可藉由使上述式1 1所示之化合物 或其鹽脫羧基化（例如加熱）或使上述式1 1所示之化合 物或其鹽水解和脫羧基化而製得。 本發明之另一方面提供一種製備如上所述之式11所 示之化合物或其鹽的方法，該方法包含： (a ) 令式1 2所示之化合物
-15- 200846307
其中酶使式1 2所示之化合物進行鏡像選擇性水解反應而 形成式1 1所示之化合物或其鹽； φ (b) 單離式11所示之化合物或其鹽；及 (c ) 任意地消旋式1 3所示之化合物以形成式1 2所 示之化合物，其中 式1 2和式1 3中之R3係如上述式3所定義；及 式12和式13中之R4相同或不同於R3且爲Cl_12烷 基、C3_12環烷基、或芳基-Cl-6烷基。 於製備式1 1所示之化合物的方法中，式1 1所示之化 合物的對應的鹽包含選自鹼金屬鹽，例如鉀鹽；一級胺鹽 # ’例如第三丁胺鹽；和二級胺鹽。此外，可用的酶包含脂 肪酶，例如由棉狀嗜熱絲孢菌（Thermomyces /㈣wghosws )所得脂肪酶。 本發明之另一方面提供選自下列之化合物·· 氰基乙氧羰基-5-甲基·己酸’ (^) -3-氡基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸， (2&3S) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸， (2i?，35〇 ·3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸， 氰基_2_乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯， -16- 200846307 (及）-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基·己酸乙酯， 4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸， (S) -4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸， 3-氰基-2-羧基-5·甲基-己酸， (S) -3-氰基-2-羧基-5-甲基-己酸， 3-胺甲基-2-羧基-5-甲基-己酸，及 (S) -3-胺甲基-2-羧基-5-甲基-己酸， 包含其複合物、鹽、溶劑化物和水合物及其對立鏡像 異構物。 本發明包含所揭示的化合物之所有複合物和鹽（不言侖 是否爲藥學上可接受者）、溶劑化物、水合物、和多晶盤 。一些化合物可含有嫌基或環狀基團，因而順式/反式C 或)立體異構物是可能的，或可含有酮基或肟基，因 而互變異構是可能發生的。此時，本發明通常包含所有的 z/五異構物及互變異構物，不論其爲純質、實質上純質、 或混合物。 〔發明之詳細說明〕 〔定義和縮寫〕 除非特別指明’本文中所用的定義係如下所述。某些 定義和化學式可含有破折號（“ 一，，）以表示原子間的鍵或 一已命名或未命名的原子或原子群的連結點。其他的定義 和化學式可含有等號（“”）或全等號（“三，，）以分別表 示雙鍵或三鍵。部份化學式亦可含有一或多個星號（“*，， -17- 200846307 )以表示致立體異構（stereogenic )(不對稱或對掌）中 心，然而無星號存在並不表示化合物不具立體異構中心。 此類化學式可表示外消旋物或個別的鏡像異構物或個別的 非鏡像異構物，不論其是否爲純質或實質上純質。 “經取代的”基團是其中一或多個氫原子爲一或多個非 氫的基團所取代者，其先決條件是符合價數的規定，且由 取代作用可得到化學上安定的化合物。 | “約”（about，approximately )，當與一可測量的數値 變數連結時，表示所指之變數的數値及在所指的數値的實 驗誤差內（例如在平均値之95%信賴區間內）或在所指的 數値的± 1 0百分比內，不論何者較大，之該變數的所有的 値。 “烷基”意指直鏈或支鏈飽和烴基，通常具有明確的碳 原子數（即，Ci_6烷基表示具有1、2、3、4、5、或6個 碳原子之烷基，C〖-i 2表示具有1、2、3、4、5、6、7、8 φ 、9、1 〇、1 1、或12個碳原子之烷基）。烷基的例子包含 ，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第 二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基 、3-甲基丁 -1-基、3-甲基丁 -2-基、2-甲基丁 -2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。 “烯基”意指具有一或多個不飽和碳-碳鍵之直鏈或支 鏈烴基，且通常具有明確的碳原子數。烯基的例子包含， 但不限於，乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯- -18- 200846307 2 -基、2 -丁烯-1-基、2 -丁烯-2-基、2 -甲基-1-丙烯-卜基、 2·甲基-2-丙烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、U· 丁二烯-2-基 等。 “炔基”意指具有一或多個不飽和碳-碳參鍵之直鏈或 支鏈烴基，且通常具有明確的碳原子數。炔基的例子包含 ，但不限於，乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1·基、1-丁 炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2·丁炔-1-基等。 “烷醯基”和“烷醯基胺基”分別意指烷基-C ( Ο )-和烷 基-C ( Ο ) -NH-，其中烷基係如上所定義，且通常具有明 確的碳原子數，包含羰基碳原子。烷醯基的例子包含，但 不限於，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己 醯基等。 “烯醯基”和“炔醯基”分別意指烯基-C ( Ο )-和炔基-C (〇 )-，其中烯基和炔基係如上所定義。烯基和炔基通常 具有明確的碳原子數，不包含羰基碳原子。烯醯基的例子 包含，但不限於，丙烯醯基、2 -甲基丙醯基、2 -丁烯醯基 、3-丁烯醯基、2-甲基-2-丁烯醯基、2-甲基-3-丁烯醯基、 3 -甲基-3-丁烯醯基、2 -戊烯醯基、3 -戊烯醯基、4-戊烯醯 基等。炔醯基的例子包含，但不限於，丙炔醯基、2-丁炔 醯基、3 - 丁炔醯基、2 _戊炔醯基、3 -戊炔醯基、4 -戊炔醯 基等。
“烷氧基”、“烷氧羰基，，和“烷氧羰胺基”分別意指烷基· 〇 -、烯基-0 -和炔基-0 ·;烷基-〇 - c ( 0 )-、烯基-〇 - C ( 0 )-和炔基- 0-C ( 0 )-;及烷基- 0-C ( Ο ) -NH-、烯基- 0-C -19- 200846307 (Ο ) -NH-和炔基-O-C ( Ο ) -NH-，其中烷基、烯基和炔 基係如上所定義。烷氧基的例子包含，但不限於，甲氧基 、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基 、第三丁氧基、正戊氧基、第二戊氧基等。烷氧羰基的例 子包含，但不限於，甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、 異丙氧羰基、正丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基 、正戊氧羰基、第二戊氧羰基等。 p “烷胺基”、“烷胺羰基”、“二烷胺羰基”、“烷磺醯基” 、“磺醯胺烷基”、和“烷磺醯胺羰基”分別意指烷基-NH-、 烷基-NH-C ( Ο )-、烷基 2-N-C ( Ο )-、烷基-S ( 02 )-、 HS ( 02 ) -NH-烷基-、和烷基-S(O) -NH-C(O)-，其中 烷基係如上所定義。 “胺烷基，，和“氰烷基，，分別意指NH2-烷基和N三C-烷基 ，其中院基係如上所定義。 “鹵基”和“鹵素 ”（halo、halogen、halo geno)可交互 φ 使用，表示氟、氯、溴和碘。 “鹵烷基”、“鹵烯基”、“鹵炔基”、“鹵烷醯基”、“鹵烯 醯基”、“鹵炔醯基”、“鹵烷氧基”、和“鹵烷氧羰基”分別意 指經一或多個鹵原子取代之烷基、烯基、炔基、烷醯基、 烯醯基、炔醯基、烷氧基、和烷氧羰基，其中烷基、烯基 、炔基、烷醯基、烯醯基、炔醯基、烷氧基、和烷氧羰基 係如上所定義。鹵烷基的例子包含，但不限於，三氟甲基 、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基等。 “羥烷基”和“酮氧基”分別意指ΗΟ-烷基和0 =烷基’其 -20- 200846307 中烷基係如上所定義。羥烷基和酮氧 限於，羥甲基、羥乙基、3-羥基丙基 3-酮丙基等。 “環烷基”意指飽和單環和雙環烴 確的碳原子數（即C>7環烷基表示:i 個碳原子作爲環組員之環烷基）。環 與母體基團或受質連結，除非此種連 。同樣地，環烷基可含有一或多個非 種取代法違反價數的規定。可用的取 ，如上所定義之烷基、烯基、炔基、 炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、 基、硝基、和胺基。 單環環烷基的例子包含，但不限 、環戊基、環己基等。雙環環烷基的 ，雙環[1.1.0] 丁基、雙環[1.1.1]戊基 雙環[2·1·1]己基、雙環[3.1.0]己基、 環[3.2·0]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙 [2.2.2] 辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙: [3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙 [4·2·1]壬基、雙環[4·3·0]壬基、雙 [4.2.2] 癸基、雙環[4·3·1]癸基、雙 [3·3·3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一院 烷基等，而其可以任何環原子與母體 非此種連結法違反價數的規定。 基的例子包含，但不 、酮甲基、酮乙基、 環，通常該環具有明 -有 3、4、5、6 或 7 烷基可以任何環原子 結法違反價數的規定 氫的取代基，除非此 代基包含，但不限於 鹵院基、鹵嫌基、鹵 和鹵基，及羥基、锍 於，環丙基、環丁基 例子包含，但不限於 、雙環[2·1·0]戊基、 雙環[2.2.1]庚基、雙 環[4.1.0]庚基、雙環 1 [4·1·1]辛基、雙環 環[3·3·1]壬基、雙環 環[3·3·2]癸基、雙環 環[4·4·0]癸基、雙環 :基、雙環[4·3·3]十二 [基團或受質連結，除 -21 - 200846307 “環烯基”意指具有一或多個不飽和碳-碳鍵之單環和 雙環烴環’通常該環具有明確的碳原子數（即c3-7環烯基 表示具有3、4、5、6或7個碳原子作爲環組員之環烯基 )。環烯基可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非 此種連結法違反價數的規定。同樣地，環烯基可含有一或 多個非氫的取代基，除非此種取代法違反價數的規定。可 用的取代基包含，但不限於，如上所定義之烷基、烯基、 φ 炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷 醯基、和鹵基，及羥基、酼基、硝基、和胺基。 “環烷醯基”和“環烯醯基”分別意指環烷基-C ( 0 )-和 環烯基-C ( 〇 )-，其中環烷基和環烯基係如上所定義。環 烷醯基和環烯醯基通常具有明確的碳原子數，不包含羰基 碳原子。環烷醯基的例子包含，但不限於，環丙醯基、環 丁醯基、環戊醯基、環己醯基、環庚醯基、1 -環丁烯醯基 、2-環丁烯醯基、1-環戊烯醯基、2 -環戊烯醯基、3 -環戊 泰 烯醯基、1-環己烯醯基、2 -環己烯醯基、3 -環己烯醯基等 〇 “環烷氧基，，和“環烷氧羰基，，分別意指環烷基-〇-和環 烯基-〇·及環院基- 0- C ( 0)-和環燒基- 0- C ( 〇)…其中 環烷基和環烯基係如上所定義。環烷氧基和環烷氧鑛基通 常具有明確的碳原子數，不包含羰基碳原子。環《完氧基的 例子包含，但不限於，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、 環己氧基、1-環丁烯氧基、2-環丁烯氧基、卜環戊燃氧基 、2-環戊烯氧基、3-環戊烯氧基、卜環己烯氧基、2-環己 -22- 200846307 烯氧基、3-環己烯氧基等。環烷氧羰基的 限於，環丙氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧 基、1-環丁烯氧羰基、2-環丁烯氧羰基、 、2-環戊烯氧羰基、3-環戊烯氧羰基、卜 2-環己烯氧羰基、3-環己烯氧羰基等。 “芳基”和“伸芳基”分別意指單價和二 含具有0至4個分別選自氮、氧和硫之雜, p 單環芳族基團。單環芳基的例子包含，但 吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻 三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁 吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基等。芳基和伸芳 團、三環基團等，包含上述之稠合的5-和 基的例子包含，但不限於，萘基、聯苯基 昨唑基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯 咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基 φ 呋喃基、嘌呤基、吲嗪基（indolizinyi ) 基可以任何環原子與母體基團或受質連結 法違反價數的規定。同樣地，芳基和伸芳 個非氫的取代基，除非此種取代法違反價 的取代基包含，但不限於，如上所定義之 基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、 、環烷氧基、烷醯基、環烷醯基、環烯醯 環烷氧羰基、和鹵基，及羥基、锍基、硝 胺基。 例子包含，但不 羰基、環己氧羰 1 -環戊烯氧鑛基 環己烯氧羰基、 價芳族基團，包 原子的5 -和6 -員 不限於，苯基、 唑基、咪唑基、 1:1坐基、D比陡基、 基亦包含雙環基 6-員環。多環芳 、蒽基、芘基、 並噻唑基、苯並 、吲哚基、苯並 等。芳基和伸芳 ，除非此種連結 基可含有一或多 數的規定。可用 院基、儲基、炔 環嫌基、院氧基 基、院氧線基、 基、胺基、和烷 -23- 200846307 “雜環”和“雜環基”意指分別具5至7個或7至1 1個 環組員之飽和、部份未飽和、或未飽和之單環或雙環。上 述基團之環組員係由碳原子和1至4個分別選自氮、氧和 硫之雜原子所組成，且可包含由上述的單環雜環與苯環所 稠合而成之任何雙環基團。氮和硫雜原子可任意地被氧化 。雜環可以任何環原子與母體基團或受質連結，除非此種 連結法違反價數的規定。同樣地，任何碳或氮環組員可含 有一或多個非氫的取代基，除非此種取代法違反價數的規 定。可用的取代基包含，但不限於，如上所定義之烷基、 烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基 、烷氧基、環烷氧基、烷醯基、環烷醯基、環烯醯基、烷 氧羰基、環烷氧羰基、和鹵基，及羥基、锍基、硝基、胺 基、和烷胺基。 雜環的例子包含，但不限於，吖啶基、氮雜環辛四烯 基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻喃基、苯並噻吩基 、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、 苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、 仏//-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹 啉基、2丑，(^-1，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-13]四氫呋 喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、 /丑_吲唑基、吲哚烯基（indolenyl )、吲哚啉基、吲嗪基 (indolizinyl )、吲哚基、3//-吲哚基、異苯並呋喃基、異 色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、 異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、 -24- 200846307 B惡二嗤基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基' 1，2,5-噁二 嗖基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、嚼嗤基、螺嗤院基、 嘧啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻_ 基、吩B惡嗪基、酞嗪基、喊曉基、哌11定基、蝶D定基、嘌口令 基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠 嗪基、啦D定並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡 啶基（pyridinyl，pyridyl )、嘧啶基、啦略院基、卩比略琳 p 基、27/-啦咯基、啦咯基、喹哩啉基、喹啉基、喹曉基 、嗤P惡啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異唾啉基、四 氫喹啉基、6//-1，2,5-噻二嗪基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻 二D坐基、1，2,5 -噻二哩基、4 -噻二11坐基、噻蒽基、噻口坐 基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁哗基、噻吩並咪哇 基、噻吩基（thiophenyl)、二嗪基、1，2,3 -二哗基、 1，2，4 -三唑基、1，2，5 -三唑基、1，3，4 -三唑基、和咕噸基。 “雜芳基，，和“伸雜芳基，，分別意指屬於芳族之如上所定 φ 義之單價和二價的雜環或雜環基。雜芳基和伸雜芳基分別 代表芳基和伸芳基之子集。 ‘‘芳烷基，，和“雜芳烷基，，分別意指芳基-烷基和雜芳基_ 烷基，其中芳基、雜芳基和烷基係如上所定義。其例子包 含，但不限於，苄基、芴甲基、咪唑_2 -基·甲基等。 ‘‘芳烷醯基，，、“雜芳院醯基，，、“芳烯醯基”、“雜芳嫌釀 基，，、“芳炔醯基，，、和“雜芳炔醯基，，分別意指芳基醯基 、雜芳基-烷醯基、芳基-烯醯基、雜芳基-烯醯基、方基_ 炔醯基、和雜芳基-炔醯基’其中芳基、雜芳基、院釀基 -25- 200846307 、烯醯基、和炔醯基係如上所定義。其例子包含，但不限 於，苯甲醯基、苄羰基、芴醯基、芴甲羰基、咪唑-2-醯基 、咪唑-2-基-甲羰基、苯乙烯羰基、1-苯乙烯羰基、1-苯 基-丙烯羰基、2-苯基·丙烯羰基、3-苯基-丙烯羰基、咪 唑-2_基-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基）-乙烯羰基、1-(咪 唑-2-基）-丙烯羰基、2-(咪唑-2-基）-丙烯羰基、3-(咪 唑-2-基）-丙烯羰基、苯乙炔羰基、苯丙炔羰基、（咪唑-2-基）-乙炔羰基、（咪唑-2-基）-丙炔羰基等。 “芳烷氧基”和“雜芳烷氧基”分別意指芳基-烷氧基和雜 芳基-烷氧基，其中芳基、雜芳基和烷氧基係如上所定義 。其例子包含，但不限於，节氧基、荀甲氧基、咪嗤-2-基-甲氧基等。 “芳氧基”和“雜芳氧基”分別意指芳基-0-和雜芳基-0-，其中芳基和雜芳基係如上所定義。其例子包含，但不限 於，苯氧基、咪唑-2-基氧基等。 “芳氧羰基”、“雜芳氧羰基”、“芳烷氧羰基”、和“雜芳 烷氧羰基”分別意指芳氧基-C ( Ο )-、雜芳氧基-C ( Ο )-、芳烷氧基-C ( Ο )-、和雜芳烷氧基-C ( 〇 )-，其中芳氧 基、雜芳氧基、芳烷氧基、和雜芳烷氧基係如上所定義。 其例子包含，但不限於，苯氧羰基、咪唑-2-基氧羰基、苄 氧羰基、芴甲氧羰基、咪唑-2_基-甲氧羰基等。 “離去基”意指在裂斷過程（包含取代反應、消去反應 、和加成-消去反應）中離開分子之任何基團。離去基可 爲核遁性（nucleofugal )，其中離去基與先前形成離去基 -26- 200846307 和分子間的鍵結之電子對一起離開’或離去基可爲電子遁 性（electro fu gal)，其中離去基離開時不帶走電子對。核 遁性離去基離開的能力決定於其鹼性強度，最強的驗爲最 差的離去基。吊見的核遁性離去基包含氮（例如來自重氮 鹽）；磺酸鹽，包含院基磺酸鹽（例如甲磺酸鹽）、氟院 基磺酸鹽（例如三氟甲磺酸鹽、六氟丙磺酸鹽（hexaflate )、九氟丁磺酸鹽（nonaflate ) 、2，2，2 -三氟乙磺酸鹽（ tresylate ))、和芳磺酸鹽（例如甲苯磺酸鹽、對溴苯磺 酸鹽（brosylate )、對氯苯磺酸鹽（cl〇syiate )、對硝基 苯磺酸鹽（no syl ate))。其他包含碳酸鹽、鹵離子、羧 酸陰離子、苯酚離子、烷醇基。一些較強的鹼，例如NH， 和0ΙΤ，可藉由酸的處理而成爲較佳的離去基。常見的電 子遁性離去基包含質子、C02和金屬。 “鏡像異構過量値”或“ee”爲一種測量値，對一特定的 樣品而言，表示一對掌性化合物之外消旋樣品中之一種鏡 像異構物的過量値，以百分比表示。鏡像異構·過量値的定 義爲100 x(er-l) / (er+1)，其中er是較高量的鏡像異 構物相對於較低量的鏡像異構物的比率。 “非鏡像異構過量値”或“de”爲一種測量値，對一特定 的樣品而言，表示一種非鏡像異構物超過含有等量非鏡像 異構物的樣品之過量値’以百分比表示。非鏡像異構過量 値的定義爲1 〇〇 X ( dr_ 1 ) / ( dr+1 )，其中dr是較高量 的非鏡像異構物相對於較低量的非鏡像異構物的比率° “立體選擇性，，、“鏡像選擇性，，、“非鏡像選擇性”及其 -27- 200846307 各種變化分別意指一種使某一種立體異構物、鏡像異構物 、或非鏡像異構物多於另一種之過程（例如酯水解作用、 氫化反應、醛化反應、π-烯丙基鈀偶合反應、氫矽化反應 、氫氰化反應、烯烴置換反應、氫醯化反應、烯丙胺異構 反應等）。 “高度立體選擇性，，、“高度鏡像選擇性”、“高度非鏡 像選擇性”及其各種變化意指一種產生具有過量之立體異 ρ 構物、鏡像異構物、或非鏡像異構物的產物（佔產物之至 少90% )之過程。就鏡像異構物對或非鏡像異構物對而言 ，高度鏡像選擇性或非鏡像選擇性將對應於至少約80%的 ee或 de値 。 “立體異構濃集的”、“鏡像異構濃集的”、“非鏡像異 構濃集的，，及其各種變化分別意指其中之一種立體異構物 、鏡像異構物、或非鏡像異構物多於另一種的化合物樣品 。濃集的程度的測量方式以佔總產物的％表示，或者就鏡 φ 像異構物對或非鏡像異構物對而言，濃集的程度則以ee 或de表示。 “實質上純質的立體異構物，，、“實質上純質的鏡像異 構物，，、“實質上純質的非鏡像異構物，，及其各種變化分別 意指一含有佔樣品的至少約95%之立體異構物、鏡像異構 物、或非鏡像異構物的樣品。就鏡像異構物對或非鏡{象M 構物對而言，實質上純質的鏡像異構物或非鏡像異構％ S 應於具有至少約90 %或更高的ee或de之樣品。 “純質的立體異構物，，、“純質的鏡像異構物，，、“純質 -28- 200846307 的非鏡像異構物”及其各種變化分別意指一含有佔樣品的 至少約99· 5 %之立體異構物、鏡像異構物、或非鏡像異構 物的樣品。就鏡像異構物對或非鏡像異構物對而言，純質 的鏡像異構物或純質的非鏡像異構物對應於具有至少約 99%或更高的ee或de之樣品。 “對立鏡像異構物”意指參考分子的無法重疊的鏡像， 其可藉由反轉參考分子的所有致立體異構（st ere 〇 genic ) φ 中心而得到。例如，如果參考分子具有^絕對立體化學構 型，則其對立鏡像異構物具有7?絕對立體化學構型。同樣 地，如果參考分子具有义S絕對立體化學構型，則其對立 鏡像異構物具有I A絕對立體化學構型，等等。 特定化合物的“立體異構物”意指該化合物的對立鏡像 異構物及該化合物的任何非鏡像異構物或幾何異構物（ ΖΑΕ )。例如，如果特定化合物具有H Ζ立體化學構型， 則其立體異構物將包含其具有圪义Ζ構型的對立異構物、 φ 其具有構型和HZ構型的非鏡像異構物、及其具 有五構型、構型、义义£構型、和構型之 幾何異構物。 “鏡像選擇値”或“E”意指進行化學反應或轉換反應時 化合物之各個鏡像異構物之專一性常數（specificity constant )的比率，其可以下列方程式計算得到（對心鏡 像異構物而言）： E = KS/KSM _ ln[1-x(1+eeP)] _ ln[1i(1+ees)] "KrIKRm " !n[1-x(1-eeP)] " !n[1-x(l-ees)]， -29 - 200846307 其中Ks和Ka分別是和鏡像異構物之轉換的一級速 率常數；KsM和Κλμ分別是心和f鏡像異構物之 Michaelis常數；χ是受質的部份轉換値（fractional coversion) ; eep和ees分別疋產物和被作用（反應物） 之鏡像異構過量値。 “脂肪酶單位，，或“LU”意指當酶與三丁酸甘油酯和乳化 劑（阿拉伯膠）在3 0 °C和P Η 7的情況下接觸時’可釋放 出1 μιηοΐ之可滴定丁酸/分鐘之酶的量（以g表示）。 “溶劑化物，，意指含有所揭示或所請的化合物和化學計 量或非化學計量之一或多個溶劑分子（例如EtOH )之分 子複合物。 “水合物”意指含有所揭示或所請的化合物和化學計量 或非化學計量之水的溶劑化物。 “藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、或水合物” 意指所揭示或所請的化合物之複合物、酸或鹼加成鹽、溶 劑化物或水合物，而其在合理的醫學判斷範圍內，適合與 患者組織接觸而無不當的毒性、刺激、過敏反應等，且具 有合理的利益/風險比，及對所欲的用途而言是有效的。 “預觸媒”或“觸媒前驅物”意指在使用之前會轉換成觸 媒之一化合物或一組化合物。 “治療（treating ) ”意指逆轉、減輕、抑制疾病或病 症的發展、或預防該疾病或病症、或預防該疾病或病症之 一或多種症狀。 -30- 200846307 “治療（treatment) ”意指上述之治療（treating)的 行爲。 表1列示整篇說明書中所用之縮寫。 表1 .縮寫表 縮寫 說明 Ac 乙醯基 ACN 乙腈 AcNH 乙醯胺基 aq 水性 BES N，N-二（2-羥乙基）-2-胺基乙磺酸 BICINE N，N-二（2-羥乙基）甘胺酸 Bn 苄基 Bu 丁基 n - B u L i 正丁基鋰 B U4N B r 溴化四丁銨 t-B uN H 2 第三丁胺 t-BuOK 第三丁醇鉀 t - B u 0 M e 第三丁基甲基醚 t-BuONa 第三丁醇鈉 CBz 苄氧羰基 λ 部份轉換値 COD 1，5-環辛二烯 DABCO 1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DBU 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIPEA 二異丙基乙胺（Hiinig氏鹼） -31 - 200846307
縮寫 說明 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 E 鏡像選擇値或進行化學反應或轉換反應 時化合物之各個鏡像異構物之專一性常 數(specificity constant )的比率 ee(eeP 或 ees) (產物或反應物之）鏡像異構過量値 eq 當量 er 鏡像異構比率 Et 乙基 Et3N 三乙胺 Et2NH 二乙胺 EtOH 乙醇 E10 A c 乙酸乙酯 h，min, s，d 小時，分鐘，秒，天 HEPES 4- ( 2-羥乙基）哌嗪-1-乙磺酸 HOAc 醋酸 HPLC 高效能液相層析 IAcOEt 碘乙酸乙酯 IP A 異丙醇 Κι Κπ 心或f鏡像異構物之一級速率常數 或i?-鏡像異構物之Michaelis常數 -32- 200846307 縮寫 說明
LC/MS LD A LiHMDS LTMP LU
Me
MeCl2 (R，R)-Me- DUPHOS
Mel M e Ο N a 液相層析質譜 二異丙基胺化鋰 二（三甲基甲矽烷基）胺化鋰 四甲基哌啶化鋰 脂肪酶單位 甲基 二氯甲烷 (-)-152-二（（2义5幻-255-二甲基磷烷基） 苯 甲基碘 甲醇鈉
MeOH 甲醇 MES 2 -嗎啉乙磺酸 MOPS 3- ( N-嗎啉基）丙磺酸 MPa
Ms
MTBE NMP OTf Ph Ph3P Ph3 As PIPES 百萬Pa
Mesyl或甲磺醯基 甲基第三丁基醚 N-甲基吡咯烷酮 triflate (三氟甲磺酸陰離子） 苯基 三苯膦 三苯胂 哌嗪-1，4-二（2-乙磺酸） -33- 200846307 # 縮寫 說明 RaNi Raney 鎳 RI 折射指數 RT 室溫（約 20°C ·25°(：) s/c 受質對觸媒的莫耳比 sp 種 TAPS ΛΜ二（經甲基）甲基；1 _ 3 _胺基丙磺酸 • TES ΛΜ二（經甲基）甲基]-2-胺基乙磺酸 Tf 三氟甲磺醯基（triflyl) TFA 三氟醋酸’ THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMEDA 見見ΛΤ,ΛΤ-四甲基乙二胺 TRICINE N-[二（羥甲基）甲基]甘胺酸 Tris緩衝劑 三（羥甲基）胺基甲烷緩衝劑 TRITON B 氫氧化苄基三甲銨 赢 TRIZMA® 2-胺基-2-(羥甲基）-u-丙二醇 Ts tosyl或對甲苯磺醯基 ^-TS A 對甲苯磺酸 v/V 體積百分比 w/w 重量（質量）百分比 部份下文中之反應圖和實施例中’某些化合物可利用 保護基而製備’以防止非欲的化學反應發生於其他的反應 性位置。保護基亦可用於增進溶解度或在其他方面改變化 合物的物理性質。保護基策略的討論、加入和除去保護基 -34- 200846307 的材料和方法、及常見官能基（包含胺、羧酸、醇、酮、 醛等）之有用的保護基之編輯請參見1'.|.&^1^&1^1>· G. Wilts, Protecting Groups in Organic Chemistry ( 1999 )和 P. Kocienski，Proieciz-ve Gro 以/^ ( 2000) ’ 其內容完 全倂入本文以供參考並且不限其目的。 此外，部份下文中之反應圖和實施例可省略熟悉化學 合成技術人士所習知之常見反應的細節，包含氧化反應、 P 還原反應等。該反應的細節可見於許多論文，包含 Richard Larock， Comprehensive Organic Transformations (1999)及 Michael B. Smith等人所編輯之多冊套書 Compendium of Organic Synthetic Methods ( 1974-2003 ) 。通常，起始物和試劑可由市面購得或可根據文獻而製備 〇 通常，整篇說明書中所述之化學變換反應可利用實質 上化學計量的反應物進行，雖然某些反應使用過量之一或 φ 多種反應物是有利的。此外，說明書中所述之許多反應， 包含下文所述之外消旋二酯（式4 )的鏡像選擇性水解反 應，可在約室溫下進行，但是特定的反應可能需要使用較 高或較低的溫度，決定於反應動力學、產率等。此外，許 多化學變換反應可使用一或多種相容的溶劑，而其可能影 饗反應速率和產率。決定於反應物的性質，該一或多種溶 劑可爲極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑、非極性溶劑 、或其組合。說明書中之任何濃度範圍、溫度範圍、pH 範圍、觸媒負載範圍等，不論是否使用“範圍”乙辭表示， -35- 200846307 式 Γν 酸 基 胺 讎 Υ 的 性 活 〇 學 點光 端造 的製 圍供 範提 指明 所發 蓋本 涵 含 包 其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、或前驅藥物，之方法和 材料。式1所示之化合物包含如上所定義之取代基R1和 R2。因此，有用之式1所示之化合物包含其中R1是氫原 子及R2是Chu烷基、C3-!2環烷基、或經取代的C3_12環 烷基之化合物，或其中R2是氫原子及R1是c!_12烷基、 H c3_12環烷基、或經取代的Cm環烷基之化合物。特別有 用之式1所示之化合物包含其中R1是氫原子及R2是c^6 烷基或C3-7環烷基之化合物，或其中R2是氫原子及R1是 C! -6烷基或C3_7環烷基之化合物。更特別有用之式1所示 之化合物含其中R1是氫原子及R2是CL4烷基之化合物， 例如前喀巴林（pregabalin)(式9)。 圖1表示製造光學活性的γ-胺基酸（式1 )之方法。 該方法包含由經氰基取代的二酯（式4)和水所組成之反 φ 應混合物與酶接觸或混合以形成產物混合物的步驟，而該 產物混合物包含光學活性的二羧酸單酯（式3 )和光學活 性的二酯（式5 )。經氰基取代的二酯（式4 )具有致立 體異構（stereogenic)中心，以星號（“*”）表示，且如下 文所述，可根據圖2所示之反應流程而製備。在與酶接觸 之前，經氰基取代的二酯（式4)通常含有式5所示之二 酯及其對立鏡像異構物之外消旋（等莫耳數）混合物。式 3、式4和式5中之取代基R1、R2和R3及式4和式5中 之取代基R4係如式1中所定義。通常，除非特別指明， -36- 200846307 當特定的取代基的認同物（R1、R2、R3等）於相關化式中 第一次定義時’後續化式中所用之取代基的認同物將與早 先出現的化式中之相同取代基的認同物具有相同的定義。 酶（或生物觸媒）可爲任何的蛋白質，雖然對式5所 示之化合物只有極小的作用或無作用，其將催化其對立鏡 像異構物的水解反應以形成二甲酸單酯（式3)。因此’ 可用於將式4所示之化合物鏡像選擇性地水解成式3所示 之化合物的酶可包含水解酶，包含脂肪酶、一些蛋白酶、 及其他鏡像選擇性酯酶。此類酶可得自多種天然來源’包 參 含動物器官和微生物。市售之水解酶的非限定性例子請參 見，例如，表2。
-37- 200846307
表2 ·市售的水解酶 酶 商品名 豬胰脂肪酶 Altus 0 3 CAL-A(冷凍乾燥的） Altus 1 1 解脂假絲酵母菌脂肪酶 Altus 1 2 CAL-B(冷凍乾燥的） A11 u s 1 3 白地黴菌脂肪酶 Altus2 8 銅綠假單胞菌脂肪酶 A11 u s 5 0 黑麴菌脂肪酶 Amano月旨肪酶A 洋葱桿菌脂肪酶 Amano月旨肪酶AH 螢光假單胞菌脂肪酶 Amano月旨肪酶AK 皺褶假絲酵母菌脂肪酶 Amano月旨肪酶AY 甘薯根黴菌脂肪酶 Amano月旨肪酶D 米根黴菌脂肪酶 Amano月旨肪酶F 青黴菌脂肪酶 Amano月旨肪酶G 爪哇毛黴菌脂肪酶 Amano月旨肪酶M 洋葱桿菌脂肪酶 Amano菌月旨肪酶PS 青黴菌脂肪酶 Amano月旨肪酶R 麴菌蛋白酶 BioCatalytics 10 1 假單胞菌脂肪酶 BioCatalytics 103 真菌脂肪酶 BioCatalytics 105 微生物的冷凍乾燥 BioCatalytics 10 8 的脂肪酶 CAL-B(冷凍乾燥的） BioCatalytics 110 假絲酵母菌（冷凍乾燥的） BioCatalytics 111 CAL-A(冷凍乾燥的） BioCatalytics 1 1 2 嗜熱絲孢菌脂肪酶 BioCatalytics 115 產鹼桿菌 BioCatalytics 117 (冷凍乾燥的脂肪酶） 色桿菌脂肪酶 Altus 26 CAL-B，L2 Sol Chriazyme L2 Sol 產朊假絲酵母菌脂肪酶 F1 u k a 6 雪白根黴菌脂肪酶 S igma L 8 假單胞菌脂蛋白脂肪酶 Sigma LI 3 棉狀嗜熱絲孢菌脂肪酶 Sigma L9 Lipo 1 ase -38- 200846307
酶 商品名 棉狀嗜熱絲孢菌脂肪酶 Sigma L10 Novo871 根毛黴菌脂肪酶 Sigma 16 Palatase 假單胞菌脂肪酶 Sigma L14 XIII 型 小麥胚芽脂肪酶 Sigma L 1 1 少根根黴菌脂肪酶 Sigma L7 XI 型 胰脂肪酶250 Valley Research VI 胰蛋白酶 A1 tus 3 3 木瓜凝乳蛋白酶 A1 tu s 3 8 鳳梨蛋白酶 A1 tus4 0 黑麴菌蛋白酶 A11 u s 4 1 米麴菌蛋白酶 Altus42 青黴菌蛋白酶 A1 tus4 3 麴菌蛋白酶 Altus4 5 腎素小牛胃蛋白酶 Sigma P24 枯草菌溶素蛋白酶 A11 u s 1 0 遲緩芽孢桿菌蛋白酶 Altus5 3 黑麴菌蛋白酶 Amano酸性蛋白酶A 雪白根黴菌蛋白酶 A m a η o酸性蛋白酶11 雪白根黴菌蛋白酶 Amano N e wl as e F 米根黴菌蛋白酶 Amano肽酶R 枯草桿菌蛋白酶 Amano Proleather FGF 米麴菌蛋白酶 Amano蛋白酶 A 米麴菌蛋白酶 Amano蛋白酶M -39- 200846307 酶 商品名 枯草桿菌蛋白酶 Amano蛋白酶N 蜂蜜麴菌蛋白酶 Amano蛋白酶？ 嗜熱桿菌蛋白酶 Amano蛋白酶SG 豬肝酯酶（冷凍乾燥的） BioCat Chirazyme El 豬肝酯酶（冷凍乾燥的） BioCat Chirazyme E2 鏈黴菌蛋白酶 BioCatalytics 118 白色念球菌蛋白酶 Fluka P6蛋白酶K 半胰蛋白酶 S i g m a P 1 8 α胰凝乳蛋白酶 灰色鏈黴菌蛋白酶 S i g m a P 1 6 細菌 牛胰蛋白酶 Sigma P21 Θ胰凝乳蛋白酶 溶組織梭困蛋白酶 Sigma P13溶組織梭菌蛋白酶 牛腸蛋白酶 Sigma P17腸肽酶 豬腸蛋白酶 Sigma P25腸肽酶 桿菌蛋白酶 Sigma P 8 Esper ase 米麴菌蛋白酶 Sigma PI Flavourzyme 解澱粉芽孢桿菌蛋白酶 Sigma P 5 Neutrase 番木瓜蛋白酶 Sigma P 1 2 Papain 桿菌 Sigma P 1 0 蛋白酶 高溫嗜熱菌蛋白酶 Sigma P14 蛋白酶S 桿菌蛋白酶 Sigma P9 S avinase 牛胰蛋白酶 Sigma P19 1型（粗製品） 多黏芽孢桿菌蛋白酶 Sigma P7 IX 型 地衣芽孢桿菌蛋白酶 Sigma P6 VIII 型 -40- 200846307 酶 商品名
麴菌蛋白酶 麹菌蛋白酶 米麴菌蛋白酶 細菌蛋白酶 根黴菌Newlase Validase FP 濃縮物 鳳梨酶濃縮物 取自麴菌的醯基轉移酶 豬腎醯基轉移酶 青黴素G醯基轉移酶 取自毛黴菌的酯酶 皺褶假絲酵母菌酯酶 豬胰彈性蛋白酶 膽固醇酯酶 PLE-硫酸銨 兔肝酯酶 贍固醇酯酶假單孢菌
Sigma P3 XIII 型 Sigma P4 XIX 型 Sigma P2 XIII 型 Sigma P 1 1 XXIV 型 S i gma 1 5 Newlase Valley05 Valley 1 0 Amnao Ami
Sigma A-S2醯基轉移酶 Altus06 F luka Altus 3 1 Altus 3 5 BioCatalytics BioCatalytics 123 Sigma E S 2
Sigma ES4_ -41 - 200846307 如實施例部份所示，可用於將經氰基取代的二酯（式 4和式1 2 )鏡像選擇性地轉換成所欲之光學活性的羧酸單 酯（式3和式1 1 )的酶包含脂肪酶。特別有用的脂肪酶含 由微生物棉狀嗜熱絲孢菌（Thermomyces 所
得的酶，例如Novo-Nordisk A/S製造之商品LIPOLASE® (CASno.9001-62-1) aLIPOLASE®酶係得自經棉狀嗜熱 糸糸 ί包菌 DSM 4109 ( Thermomyces I anu gin o s u s DSM 4109) 之編碼有脂肪酶的胺基酸序列的DNA進行遺傳工程改良 而得的米麴菌微生物之隱匿片斷。 LIPOLASE® 100L和LIPOLASE® 100T分別以液態溶液和 粒狀固體的形式提供，其通稱活性分別爲100 kLU/g。其 他形式的 LIPOLASE®包含 LIPOLASE® 50L，其活性爲 LIPOLASE⑧ 100L 的一半，及 LIPOZYME® 100L，其活性 與LIPOLASE® 100L相同，但爲食品級。 多種篩選技術可用於確認適合的酶，例如，許多市售 • 的酶可利用下文實施例中所揭示之高產能篩選技術篩選出 。其他的酶（或微生物來源的酶）可利用濃集單離技術而 篩選。此類技術通常包含利用補充有濃集的受質之碳-限 定的或氮-限定的介質，而該受質可爲外消旋受質（式4 ) 或結構上類似的化合物。根據其於含有濃集的受質之介質 中生長的能力而選擇出具潛力之有用的微生物以供進一步 的硏究。接著，藉由令微生物細胞的懸浮液與外消旋受質 接觸及利用分析方法（例如對掌性HPLC、氣-液相層析、 LC/MS等）而測試所欲之光學活性的二羧酸單酯（式3 ) -42- 200846307 的存在，而評估上述的微生物之鏡像選擇性催化酯的水解 之能力。 一旦單離出具有所需要的水解活性之微生物時，可利 用酶工程以改良所產生的酶的性質。例如且非限制性地， 酶工程可用以增進酯水解的產率和鏡像選擇性、擴大酶的 溫度和pH的操作範圍、及改良酶對有機溶劑的耐受性。 有利的酶工程技術包含理性設計法（rational design method )，例如定點突變（site-directed mutagenesis)， 和利用隨機突變、基因表現、和高產能篩選之連續循環以 使所欲的性質最佳化之活體外指導的演化技術。參見，例 如，K. M· Koeller & C.-H. Wong, Enzymes for chemical synthesis' iVwwre 409··232-240 ( 1 1 Jan. 200 1 )，及其中 引用的文獻，其內容完全倂入本文以供參考。 酶可呈完整的微生物細胞、滲透的微生物細胞、微生 物細胞萃取物、部份純化的酶、純化的酶等形式。酶可包 含平均粒子大小（以體積計）低於約0· 1 mm (細粒分散 液）或約0 · 1 mm或以上（粗粒分散液）之顆粒的分散液 。粗粒酶分散液提供超過細粒分散液之可能的加工性質。 例如’粗粒酶分散液可於批次法或於半連續或連續法中重 覆使用’且通常可比酶細粒分散液更容易地與生物轉換反 應的其他組份分開（例如利用過濾法）。 可用的粗粒酶分散液包含交聯的酶晶體（CLECs )和 交聯的酶集聚物（CLEAs )，而其主要是由酶所組成。其 他的粗粒酶分散液可包含固定於不溶性載體之上或內的酶 -43- 200846307 。可用的固態載體包含聚合物基質（包含藻酸鈣、聚丙烯 醯胺、EUPERGIT®、及其他聚合物材料），以及無機基質 (例如CELITE® ) 。CLECs和其他酶固定技術的一般說明 請參見 M. A. Navia & N. L. St. Clair 之 US 5,618,710。 CLEAs的一般說明，包含其製法和使用，請參見L. Cao & J· Elzinga 等人之 US 專利申請案 2003/0149172。CLEC 和 CLEA技術應用於脂肪酶之討論亦請參見a. M. Anderson， , 1 6:1 8 1 ( 1 998 )和 P. L0pez-Serrano et al.5 Biotechnol. Lett. 24:1 3 79-83 ( 2002 )。上述參考文 獻的全部內容倂入本文以供參考且不限其目的。 反應混合物可含有單相或可含有多相（例如二-或三 相系統）。因此，例如，圖1所示的鏡像選擇性水解反應 可發生於單一水相中，含有酶、起始的外消旋受質（式4 )、非所欲之光學活性的二酯（式5 )、和所欲之光學活 性的二羧酸單酯（式3)。或者，反應混合物可含有多相 φ 系統，包含與固相（例如酶或產物）接觸的水相、與有機 相接觸的水相、或與有機相和固相接觸的水相。例如’鏡 像選擇性水解反應可於二相系統中進行’而該二相系統含 有固相（含有酶）和水相（含有起始的外消旋受質、非所 欲之光學活性的二酯和所欲之光學活性的二竣酸單酯）° 或者，鏡像選擇性水解反應可於三相系統中進行’而 該三相系統包含固相（含有酶）、有機相（開始時含有外 消旋受質）、和水相（開始時含有小量的外消旋受質）° 由於所欲之光學活性的二羧酸單酯（式3 )之pKa低於未 -44- 200846307 反應之光學活性的二酯（式5)的P K a，因而展現較大的 水溶性，故當反應進行時，有機相變成含有較多量之未反 應的二酯，而水相變成含有較多量之所欲的二羧酸單酯。 外消旋受質（式4)和鏡像選擇性水解反應中所用的 生物觸媒將格外地決定於特定之經氰基取代的二酯和酶的 性質。然而，一般而言，反應可使用起始濃度爲約0 · 1 M 至約3.0M之受質，而許多情況中，起始濃度可爲約1·5Μ 至約3.0Μ。此外，通常反應的酶負載量爲約1%至約10% ，而許多情況中，酶負載量爲約3%至約4% ( ν/ν)。 鏡像選擇性水解反應可於廣泛的溫度和pH範圍內進 行。例如，反應可在約10 °C至約50°C之溫度範圍內進行 ，但通常是在室溫下進行。所述之溫度通常允許外消旋物 (式4 )於合理的時間範圍（約2小時至24小時）內進行 實質上完全的轉換（例如約42%至約50%)，且不會使酶 失活。此外，鏡像選擇性水解反應可在pH爲約5至約1 0 ，更通常爲約6至約9，且更常於約6.5至約7 · 5之範圍 內進行。 當未控制pH値時，反應混合物的PH將隨著受質（ 式4 )的水解反應的進行而降低，因爲形成二狻酸單酯（ 式3 )。爲了補償此項變化，水解反應可在內部控制pH 的情況下進行（即在適合的緩衝劑的存在下），或者可在 藉由添加鹼而進行外部控制pH的情況下進行。適合的緩 衝劑包含磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鈣、 BES、BICINE、HEPES、MES、MOPS、PIPES、TAPS、 -45- 200846307 TES、TRICINE、Tris、TRIZMA⑧、或其他具有約6至約9 之pKa的緩衝劑。緩衝劑的濃度通常是約5 mM至約1 mM，典型的範圍是自約50mm至約200mm。適合的鹼包 含Κ Ο Η、N a Ο Η、N Η 4 Ο Η等之水溶液，濃度爲約〇 . 5 μ至 約15Μ，更通常地其濃度是自約5Μ至約10Μ。亦可使用 其他無機添加劑，例如醋酸鈣。 在外消旋物（式4)的酶促轉換反應之後或期間，利 φ 用標準方法將所欲之光學活性的二羧酸單酯（式3 )自產 物混合物中單離出。例如，當爲單（水）相批次反應時， 可以非極性有機溶劑（例如己院或庚院）萃取產物混合物 一或多次，而將所欲之二羧酸單酯（式3 )和未反應之二 醋（式5 )分別分離於水相和有機相中。或者，當使用水 相和有機相分別含有較多量之所欲的二羧酸單酯（式3 ) 和未反應之二酯（式5)之多相反應時，單酯和二酯可在 反應之後逐批地分離出，或可在鏡像選擇性水解反應期間 • 半連續或連續地分離出。 如圖1所示，未反應之二酯（式5)可由有機相中單 離出，且可外消旋化成外消旋性受質（式4)。所得之外 消旋物（式4)可再回收或與未轉換的外消旋受質混合， 接著進行上述之酶促轉換反應而得式3。回收未反應之二 酯（式5)增加鏡像選擇性水解反應的總體產率50%以上 ，因而增加方法之原子經濟性（at 〇 m e c ο η 〇 m y )和降低與 非所欲的鏡像異構物的處置相關的成本。 二酯（式5 )與強度足以摘取丙二酸基團（式4 )之 -46- 200846307 酸性α -質子的鹼之反應通常造成致立體異構（stereogenic )中心的反轉和形成外消旋受質（式4 )。可用的鹼包含 有機鹼（例如醇鹽（例如，乙醇鈉）、線性脂族胺、和環 狀胺）、及無機鹼（例如K0H、NaOH、NH40H等）。反 應係於相容的溶劑（包含極性質子性溶劑（例如EtOH ) 或非質子性極性溶劑（例如MTBE ))中進行。室溫以上 的反應溫度通常改良外消旋化過程的產率。 如圖1所示，實質上鏡像純質的二羧酸單酯（式3 ) 可利用至少三種不同的方法轉換成光學活性的γ-胺基酸（ 式1)。其中一種方法中，單酯（式3)在酸觸媒或鹼觸 媒的存在下被水解成光學活性之經氰基取代的二羧酸（式 6)或對應的鹽。所得之二羧酸（或其鹽）的氰基被還原 而形成光學活性的γ-胺基二羧酸（式7 )或對應的鹽，接 著藉由酸、加熱或二者的處理而使之脫羧基化而形成所欲 之光學活性的γ-胺基酸（式1 )。氰基可藉由與Η2在催化 劑量之Raney鎳、鈀、鉑等的存在下反應，或藉由與還原 劑（例如LiAlH4、BH3-Me2S等）反應而被還原。可用於 水解和脫羧基化反應的酸包含無機酸，例如HC104、HI、 H2S04、HBr、HC1等。可用於水解反應的鹼觸媒包含各種 鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物和氧化物，包含LiOH、NaOH 、KOH 等。 另一方法中，二羧酸單酯（式3 )進行還原性環化反 應以形成光學活性的環狀3-羧基-吡咯烷-2-酮（式2)， 接著以酸處理而形成所欲之鏡像異構濃集的γ-胺基酸（式 •47· 200846307 1 )。還原性環化反應可在令單酯（式3 )與h2在催化劑 量之Raney鎳、鈀、鉛等的存在下反應而完成。可使用一 或多種酸使所得之內醯胺酸（式2)水解和脫羧基化，其 中該酸包含無機酸（例如HC104、HI、H2S04、HBr、和 HC1)，及有機酸（例如HOAc、TFA、p-TSA等）。酸的 濃度範圍可爲約1N至約1 2N，而酸的量可爲約1當量至 約7當量。水解和脫羧基化反應可在約RT或更高，或，約 • 60°C或更高，或約6〇°C至約130°C，之溫度下進行。 第三個方法中，二羧酸單酯（式3)的酯基先如上所 述地水解成經氰基取代的二羧酸（式6或其鹽）。所形成 的二羧酸（或其鹽）接著脫羧基化而形成光學活性之經氰 基取代的二羧酸或其鹽（式8，其中R5是氫原子，然而 R5亦可爲下述之C^2烷基、Cm環烷基、或芳基-Cw院 基）。可利用與使內醯胺（式2 )或γ-胺基二羧酸（式7 )脫羧基化相同的反應條件。不先水解酯基，取而代之的 馨 是，先將二竣酸單酯（式3 )直接脫羧基化成經氰基取代 的單酯（式8 )，方法是將二羧酸單酯（呈鹽的形式）的 水溶液加熱至約50°C至回流的溫度。亦可使用Krapcho條 件（DMSO/NaCl/水）。不論是何種情形，式8所示之化 合物的氰基接著被還原成光學活性的γ-胺基酸（式1 )。 除了 Raney鎳之外，可使用許多種其他的觸媒以還原式3 、6和8所示之化合物之氰基，包含（但不限於）異相觸 媒，含有（以重量計）約0.1 %至約20% (更通常是約1% 至約5% )之過渡金屬（例如Ni、Pd、Pt、Rh、Re、Ru、 -48- 200846307 和Ir，包含其氧化物和組合），且該過渡金屬通常是負載 於各種材料（包含 A12〇3、C、CaC03、SrC03、BaS04、 MgO、Si02、Ti〇2、Zr02等）上。許多上述的金屬（包含 P d )可摻雜有胺、硫化物或第二種金屬（例如p b、Cu或 Zn )。因而，可用的觸媒包含鈀觸媒例如 Pd/C、
Pd/SrC03、Pd/Al2〇3、Pd/Mg〇、Pd/CaC03、Pd/BaS〇4、
PdO、Pd黑、PdCl2等，而其含有約1%至約5%的pd (以 重量計）。其他可用的觸媒包含Rh/C、Ru/C、Re/C、 Pt〇2、Rh/C、Ru02 等。 氰基的催化性還原反應通常是在一或多種極性溶劑的 存在下進行’包含（但不限於）水、醇、醚、酯和酸，例 如 MeOH、EtOH、IPA、THF、EtOAc 和 HOAc。反應可在 約5 °C至約1 0 0 °C之溫度範圍內進行，雖然在rt下反應的 較常見。通常，受質對觸媒的比率可爲約1 :1至約1 〇 〇 〇 : 1 (以重量計），而H2壓力是約大氣壓（〇 psig )至約 1 5 0 0 psig。更通常的是，受質對觸媒的比率爲約4:1至約 20:1(以重量計），而H2壓力是約25 psig至約150 psig 〇 所有上述的方法可用於將實質上鏡像純質的單酯（式 3 )轉換成光學活性的γ-胺基酸（式1)，但是每個方法提 供一些優於他種方法的利益。例如，在利用還原性環化反 應之方法的酸性收拾步驟之後，內醯胺酸（式2 )可藉由 將其萃取至有機溶劑中而單離和純化，但是經氰基取代的 二殘酸（式6 )更難以被單離出，因爲其具有相當高的水 -49- 200846307 # 溶性。內醯胺酸（式2)的單離降低將水溶性雜質帶入最 終產物混合物中之量，且在水解和脫羧基化反應期間允許 較高的反應物濃度（例如’約1 Μ至約2M )，如此得以增 加方法的產能。此_.外，加熱二羧酸單酯（式3 )的水溶液 之直接脫羧基化反應可提供高鏡像異構純度之氰基單酯（ 式8 )。此化合物可藉由有機溶劑的萃取或直接相分離而 與反應介質分離，係利用水相而確保有效地除去無機雜質 φ 。高反應產能和避免強酸條件是此方法的二項優點。 圖2詳述一種製備可於圖1所示之酶促鏡像選擇性水 解反應中作爲受質之經氰基取代的二酯（式4 )之方法。 此方法包含交叉醇醛縮合反應，包括令不對稱的酮或醛（ 式1 7 )與丙二酸二酯（式1 8 )在催化劑量之鹼的存在下 反應而形成α，β-未飽和的丙二酸二酯（式19 )，其中R1 、R2、R3和R4係如上述圖1中所定義。此類交叉醇醛縮 合反應即爲已知的Knoevenagel縮合反應，已揭示於許多 φ 文獻評論中，請參見，例如，B. K. Wilk，rwrde心on 5 3:7097-7 1 00 ( 1 997 )及其中引用的文獻，其內容完全倂 入本文以供參考且不限其目的。 通常，可使用任何可以由丙二酸二酯（式18)產生 烯醇離子的鹼，包含二級胺，例如二正丙胺、二異丙胺、 吡咯烷等及其鹽類。反應可包含羧酸（例如Η Ο A c )以中 和產物及使不對稱的酮或醛（式1 7 )之烯醇化反應減至最 小程度。涉及不對稱的酮之反應亦可使用Lewis酸（例如 四氯化鈦、氯化鋅、醋酸鋅等）以利於反應的進行。反應 -50- 200846307 通常是在烴類溶劑中在回流的條件下進行。可用的溶劑包 含己烷、庚烷、環己烷、甲苯、甲基第三丁基醚等，並共 沸除去水。 下一步驟中，氰化物源（例如HCN、丙酮偕醇腈、鹼 金屬氰化物（NaCN、KCN等）、或鹼土金屬氰化物（氰 化鎂等））進行共軛加成反應至α，β -未飽和的丙二酸二酯 (式1 9 )之β _碳上。反應通常是在一或多種極性質子性溶 • 劑（包含EtOH、MeOH、正丙醇、異丙醇）或極性非質子 性溶劑（例如DMS0等）中進行。接著的酸性收拾步驟得 到經氰基取代的二酯（式4 )。當利用圖2所示之方法以 製備前喀巴林（pregabalin)前驅物（式 12)時，請參見 Grote等人之US 5,63 7,767，其內容完全倂入本文以供參 考且不限其目的。 任何本文中所揭示之化合物之所欲的（S )-或（7?)-鏡像異構物可進一步地藉由典型的單離法、掌性層析法、 φ 或再結晶法而濃集（提升濃度）。例如，光學活性的γ-胺 基酸（式1或式9)可與鏡像異構純質的化合物（例如酸 或鹼）反應而形成非鏡像異構物對（分別含有單一鏡像異 構物），而其可藉由，例如，分步再結晶或層析法而分離 。接著所欲之鏡像異構物再由適當的非鏡像異構物再生而 成。此外，當所欲之鏡像異構物的量足夠時（例如通常不 低於約85%ee，而於某些情況中不低於約90%ee)，通常 可再藉由於適當的溶劑中再結晶而濃集（提升濃度）。 如整篇說明書所揭示，許多所揭示的化合物具有立體 -51 - 200846307 異構物。部份此類化合物可以單一鏡像異構物（鏡像純質 化合物）或鏡像異構物的混合物（濃集和外消旋的樣品） 之形式存在，且決定於樣品中之一鏡像異構物超過另一者 之相對過量値，可能具有光學活性。此類立體異構物爲無 法重疊的鏡像，故具有致立體異構（stereogenic )軸或一 或多個致立體異構（s t e r e 〇 g e n i c )中心（即，對掌性）。 其他揭示的化合物可能是立體異構物，但不是鏡像。此類 立體異構物即是已知的非鏡像異構物，其可爲掌性或非掌 性（不含致立體異構（stereogenic )中心）。其包括含有 烯基或環狀基團之分子，因此順/反（或Z/£ )立體異構物 是可能的，或者是含有二或多個致立體異構（stereogenic )中心之分子，其中單一個致立體異構（stereogenic )中 心的反轉可產生對應的非鏡像異構物。除非特別指明或清 楚的（例如藉由利用立體鍵、立體中心符號等），本發明 之範圍通常涵蓋參考化合物和其立體異構物，不論其分別 是否爲純質（例如鏡像純質）或混合物（例如鏡像異構濃 集的或外消旋的）。 部份本發明之化合物亦可含有酮基或肟基，因此互變 異構反應可能發生。某些情況中，本發明通常涵蓋互變異 構體，不論其分別是純質或混合物。 許多本文所揭示的化合物，包含式1和式9所示之化 合物，可形成藥學上可接受之鹽。此類鹽包含（但不限於 )酸加成鹽（包含二鹽）及鹼鹽。藥學上可接受之酸加成 鹽包含由無機酸（例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸 -52- 200846307 、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等）所形成之無毒性的鹽，以 及由有機酸（例如脂族單-和二羧酸、苯基取代的烷酸、 羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等）所形成 之無毒性的鹽。因而此類鹽包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸 氫鹽、亞硫酸 '亞硫酸氫鹽、硝酸、磷酸、磷酸一氫鹽、 磷酸二氫鹽、偏隣酸鹽、焦磷酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽 、氫碘酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異 p 丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二 酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸 鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸 鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳 酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。 藥學上可接受之鹼鹽包含由無機鹼（包含金屬陽離子 例如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，以及胺）所形成之無毒性 的鹽。適合的金屬陽離子的例子包含（但不限於）鈉陽離 • 子（Na+ )、鉀陽離子（K+ )、鎂陽離子（Mg2+ )、鈣陽 離子（Ca2+ )等。適合的胺的例子包含（但不限於）見#，-二节基伸乙基二胺、氯普魯卡因（ehloroprocaine)、膽 鹼、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺（ glucamine )、普魯卡因（procaine )、和第三丁胺。關於 可用之酸加成鹽和鹼鹽之討論請參見S. M. Berge等人之 “Pharmaceutical Salts’’，66，J. of Pharm. Sci·，1-19 ( 1977 ) ;亦請參見 Stahl and Wermuth， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties， Selection, and Use ( -53-
200846307 2002)。 藥學上可接受之酸加成鹽（或鹼鹽）可 的游離鹼（或游離酸）或兩性離子與足量之 鹼）反應以得無毒性的鹽而製備。如果鹽自 ，則可利用過濾法而單離出，不然可藉由蒸 鹽。亦可藉由令酸加成鹽與鹼（或鹼鹽與酸） 成游離鹼（或游離酸）。雖然游離鹼（或游離 別的酸加成鹽（或鹼鹽）的一些性質可能不同 度、晶狀結構、吸濕性等），但是對本文之目 合物的游離鹼和酸加成鹽（或其游離酸和鹼鹽 面是相同的。 所揭示和請求專利的化合物可以未溶劑# 形式及除了鹽以外之其他形式的複合物存在。 物包含籠形包含物或化合物-宿主包含複合物 物和宿主係以化學計量或非化學計量存在。瓦 亦可包含化學計量或非化學計量之二或多個窄 或有機和無機組份。所得之複合物可被離子分 化、或非離子化。此類複合物的討論請 Haleblian， J. Pharm. S c i. 64 ( 8 ) :1 269-8 8 ( 學上可接受之溶劑化物亦包含水合物及其中翁 同位素（例如D2O、dp丙醒、d6-DMSO等） 化物。通常，對本文之目的而言，化合物之司 式亦包含化合物之對應的溶劑化或水合的形式 所揭示的化合物亦包含所有藥學上可接3 由令化合物 欲的酸（或 液中沉澱出 溶劑而回收 接觸而再生 酸）及其個 (例如溶解 的而言，化 )在其他方 和溶劑化的 可用的複合 ，其中化合 用的複合物 機、無機、 、部份離子 參見 J. K. 1975)。藥 晶溶劑可被 取代之溶劑 溶劑化的形 〇 之同位素變 -54- 200846307 體，其中至少一個原子被具有相同原子序但原子質量不同 於天然發現的原子質量之原子所取代。適合於包含在所揭 示的化合物中之同位素的例子包含（但不限於）氫的同位 素例如2H和3H ;碳的同位素例如13c和14c ;氮的同位 素例如15N ;氧的同位素例如17 0和18 〇 ;磷的同位素例如 31P和32P ;硫的同位素例如35S ;氟的同位素例如i8F ;及 氯的同位素例如3 6 c 1。利用同位素變體（例如氘，2 Η )可 因其具有較大的代謝安定性而獲致一些治療利益，例如增 加活體內半生期或降低劑量要求。此外，一些所揭示之化 合物的同位素變體可摻雜放射性同位素（例如氚，3Η、或 14C)，其可用於藥物及/或受質組織分佈硏究。
X 【實施方式】 下列實施例係用於詳細說明但不用於限制，及用於表 示本發明之特殊體系。 一般材料和方法 酶的篩選係利用96-井盤進行，揭示於D. Yazbeck et al·，S3;w/2· CaM/· 345:524-32 ( 2 003)，其內容完全倂入 本文以供參考且不限其目的。所有篩選盤中所用的酶（參 見表2)係購自酶供應商，包含Amano( Nagoya，Japan) 、Roche ( Basel, Switzerland ) 、 Novo Nordisk (
Bagsvaerd, Denmark ) 、Altus Biologies Inc. ( Cambridge, MA) 、Biocatalytics ( Pasadena, CA ) 、Toyobo ( Osaka， -55- 200846307
Japan ) 、Sigma-Aldrich ( St. Louis，MO )、和 Fluka (
Buchs， Switzerland )。篩選反應係在 Eppendorf Thermomixer-R ( VWR )中進行。後續的大量酶促解析反 應使用 LIPOLASE® 100L 和 LIPOLASE® 100T，其係購自 Novo-Nordisk A/S ( CAS no. 9001-62-1 )。 核磁共振 p 3 00MHz 4 NMR和75 MHz 13C NMR光譜係得自配備 有 5mm 自動交換式 PHQNP 探針之 BRUKER 300 UltraShieldTM。光譜一般係在接近室溫的情況下取樣，且 利用標準自動鎖定（autolock )、自動勻場（autoshim ) 和自動增益（autogain)。對於ID實驗而言，樣品通常係 在20 Hz下旋轉。1H NMR光譜係在30°尖角脈衝、1 .0秒 循環延遲、和1 6次掃描（解析度爲〇. 2 5 Hz/點）的條件 下取樣。取樣窗口通常是8000 Hz，自+18至-2 ppm (以 # TMS爲0 ppm作爲參考値），而數據處理係在0.3 Hz譜 線增寬（line broadening )的條件下進行。典型的取樣時 間爲5_1 0秒。一般13C NMR光譜係在30。尖角脈衝、2.0 秒循環延遲、和2048次掃描（解析度爲1 Hz/點）的條件 下取樣。光譜寬通常是25 KHz，自+235至-15 ppm (以 TMS爲0 ppm作爲參考値）。連續地運用質子去偶，且在 數據處理期間施加1 Hz譜線增寬。典型的取樣時間爲1 02 分鐘。 -56- 200846307 質譜 質譜係於HEWLETT PACKARD 1100MSD上進行，利 用 HP Chemst at ion Plus 軟體。LC 配備有 Agilent 1100 四 元LC系統及作爲自動取樣器之Agilent液體處理器。數 據係在以ACN/水（含有0·1%甲酸）作爲溶劑之電灑游離 條件（10% ACN至90%，7分鐘）下取樣。溫度：探針爲 350 °C，源頭是150 °C。正離子電暈放電是3000 V，而負離 子電暈放電是3000 V。 高效能液相層析 高效能液相層析（HPLC )係 1 100系列的 AGILENT TECHNOLOGIES儀器上進行，而其配備有 Agilent 220 HPLC自動取樣器、四元唧筒和UV檢測器。LC是利用 HP Chemstation Plus軟體而以 PC控制的。正相掌性 HPLC 是利用 Chiral Technologies ( Exton，PA )和 Phenomenex ( Torrance, CA)之 Chiral HPL 管柱而進行。 氣相層析
氣相層析（GC )係1 10伏Agilent 68 90N網路GC系 統上進行，而其配備有具靜電計的FID檢測器、7683系 列的分歧/未分歧毛細管注射器、監視外部情況的繼電板 (relay board )、和內建（incboar)印表機/製圖機。二 酯（式13，R3 = R4 = Et)和單酯（式11，R3 = Et)之鏡 像異構過量値係利用配備有氬氣載送氣體之CHIRALDEX -57- 200846307 G-TA管柱（30M χ 0·25 mm)在135°C下進行。在此條件 下，單酯分解成（S) -3-氰基-5-甲基-己酸乙酯，ee係根 據分解產物而計算。分析中所用的掌性GC管柱係購自
Astec，Inc ( Whippany，NJ ) 〇 實例1
由（) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基_己酸乙酯（式20) 的酶促水解反應而得（3 S ) - 3 -氰基-2 -乙氧羰基-5 _甲基-己 酸（式2 1 )之酶篩選
20
21
22 酶篩選係使用篩選套組而進行，而該篩選套組含有分 別澱積於9 6 -井微量盤的不同井中的酶，其係事先根據D . Yazbeck et al., Synth. Caia/· 345:524-32 ( 2003)所揭示 的方法製備。各個井的空白體積爲〇.3 mL (淺井盤）。 9 6-井微量盤之一井只含有磷酸鹽緩衝劑（1〇 pL，0.1 Μ， PH 7.2)，而另一井只含有ACN ( 10 )，其餘的各個 井含有表2所列示之94種酶（10 pL，100mg/mL )。使用 之前，自-80°C的貯存庫取出篩選套組，及使酶在RT下解 凍5分鐘。利用多孔微量吸管將磷酸鉀緩衝劑（8 5 μΕ， 〇·1 Μ，pH 7·2 )分散於各個井中。隨後利用多孔微量吸管 將濃縮的受質（式20，5 μί )加至各個井中，96個反應 -58- 200846307 混合物在30°C和75 0 rpm下培育。24小時後 混合物移至第二個96 -井微量盤的不同井中 及取樣。各個井的空白體積爲2 mL (深井 EtOAc ( 1 mL )和 HC1 ( 1 N，100 μι )。藉 吸取井的內容物的方法混合各個井的成份。 量盤，並將各井之1〇〇 μί有機上清液移至| 量盤（淺井盤）的不同井中。隨後利用可穿 φ 第三個微量盤的井。一旦井被密封後，將第 至GC系統以測量光學純度（ee )。 表3列示一些被篩選的酶之名稱、商品 和E値。對特定的酶而言，E値可解釋爲鏡 受質）之相對反應性。表3所列的E値係由 部份轉換値，χ，和ee )利用電腦程式Ee2 學）而計算得到。通常，展現出選擇性利 的E値之酶適合大規模使用。 藉由將各反應 而使反應驟停 盤），且含有 由以微量吸管 離心第二個微 I三個96-井微 透的墊蓋密封 三個微量盤移 名、供應商、 像異構物對（ HPLC數據( (得自Graz大 1約3 5或更高 -59- 200846307 表3 ·實例1之篩選的結果
酶 商品名 供應商 E値 S-選擇性 棉狀嗜熱絲孢菌脂 Lipolase Novozymes >2 0 0 肪酶 脂肪酶D Amano >200 甘薯根黴菌脂肪酶 L-9406 Sigma 66 雪白根黴菌脂肪酶 46059 F luk a 52 根毛黴菌酯酶 1 0 3 Biocatalytics 5 1 假單胞菌脂肪酶 P a 1 a t a s e 2 0 0 0 Novozymes 41 根毛黴菌脂肪酶 FAP 1 5 Amano 35 米根黴菌脂肪酶 CAL-A Novozymes 5 南極假絲酵母菌脂 CAL-B，Chirazyme Novozymes 3 肪酶-A L-2 南極假絲酵母菌脂 肪酶-B 稍微S-選擇性 豬肝酯酶 PLE-AS Biocatalytics <2 腸肽酶 Sigma <2 豬腎醯基轉移酶 Sigma <2 膽固醇酯酶 Biocatalytics <2 R-選擇性 灰色鏈黴菌蛋白酶 Sigma 20 鏈黴菌蛋白酶 118 Biocatalytics 11 -60- 200846307 實例2 (i?/*?) -3 -氰基-2-乙氧鑛基-5-甲基·己酸乙酯（式20)之 酶促解析得（3S) -3·氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽（ 式2 3 )和（i〇 - 3 -氰基-2 -乙氧羰基-5 -甲基-己酸乙酯（式 22 )
於配備有架空攪拌器的反應器（3 92 L )中置入磷酸 鉀緩衝劑（292.2 L，10mM，pH 8.0 )和 EX 型 LIP 0 LAS E® 100L ( 3.9 L)。混合物在 800 RPM 下攪拌 1 分鐘，加入KOH ( 2 Μ )以調整pH至8.0。加入（7?AS) -3·氰基-2-乙氧羰基·5-甲基-己酸乙酯（式20，100 kg)， 在水解期間以NaOH水溶液（50% )滴定所得之混合物以 使保持在pH 8.0。反應程度的監視係利用HPLC ( C18管柱 ，4·6 mm X 150mm，在 200 nm 檢測）。在達到約 40-50% 的轉換率時（例如約24小時後），將反應混合物移至分 液漏斗。水性混合物經庚烷（205 L )萃取。加入絕對 EtOH (至多約5% v/v)以瓦解所形成的微乳化液，分離 水層和有機層。重覆萃取步驟二次，含有（3S) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽（式23)的水層可進一歩地 在真空下濃縮（例如至原始體積的25-50% )。含有（及 )-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯（式22)的有機 -61 - 200846307 層經合倂、乾燥及濃縮。接著所得之二乙酯根據實例6所 揭示的方法外消旋化。MS m/z [M + H] + 227。 4 NMR(300MHz，D20):5 2.35(dd，6H)，2.7〇(t，3H)，2.85(m， 1H)5 2.9 9 (m，1H)，3.25(m，1H)，4.75(m，1H), 5.60(q，2H) 。13C NMR(75ppm，D20)5 172.19，171.48，1 22.8 5，62.70, 59.49， 40.59， 31.83， 27.91， 23.94， 21.74， 14·77 〇 實例3 (i?AS) -3·氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯（式20)之 酶促解析得（3S) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽（ 式23)和-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基·己酸乙酯（式 2 2 ) 於配備有架空攪拌器的反應器（3.92 L)中置入醋酸 鈣緩衝劑（1.47 L，100mM，pH 7.0 )和（) -3-氰基· 2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯（式20，1 kg)。反應混合 物在1100 RPM下攪拌5分鐘，加入KOH ( 5 M)以調整 pH 至 7.0。力口入 EX 型 LIPOLASE® 100L (75 mL)，在水 解期間以KOH水溶液（5 M)滴定所得之混合物以使保持 在PH 7.0。反應的程度的監視係利用HPLC ( C18管柱， 4 · 6 m m X 1 5 0 m m，在2 0 0 n m檢測）。在達到約4 2至4 5 % 的轉換率時（例如約20-25小時後），將反應混合物移至 分液漏斗。水性混合物經己烷（1 〇〇% v/v )萃取。加入絕 對EtOH (至多約5% v/v )以瓦解所形成的微乳化液，分 離水層和有機層。重覆萃取步驟二次以得到含有（3^)-3- -62- 200846307 氰基-2-乙氧羰基-5-甲棊 可直接用於下一
5_甲棊-3酸紳鹽（式23 )的水層，而其 步的轉換反應無須單離°含有（A ) _3-氰 -甲基酸乙酯（式22)的有機層經合倂 之二乙酯根據實例6所揭示的方 法外消旋化。 實例4 由（3S) -3-氰基-2-乙氧羰基甲基-己酸鉀鹽（式23) 製備（S) -4 -異丁基-2-酮基-吡咯院甲酸（式10)之方 法
將（3S) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鉀鹽（式 # 2 3，4 1 1 L，得自實例2 )的水溶液置於一容器中。於混合 物中加入Raney鎳（50%水溶液，Sigma-Aldrich)，將氫 氣導入容器中歷時20小時以使反應期間容器內反應物上 方空間的壓力維持在50 psig。氫化反應係利用容器內容 物之H2攝取量和HPLC分析（Cis管柱，4.6 mm X 150mm ’在200 nm檢測）而監視。反應後，過濾水性混合物以 除去Raney Ni觸媒。利用37% HC1 (約14 L )將濃溶液 的pH値調整至3.0。所得之溶液經EtOAc ( 50% v/v )萃 取二次。合倂的有機層在真空下濃縮得（S) -4-異丁基- 2- •63- 200846307 酮基-啦略院-3-甲酸（式 10) 。MS m/z [Μ + Η] + 186·1130 。13C NMR(75ppm，CDC13)占 175·67，1 72.23, 54.09, 47.62, 43.69，37·22，26.31，23.34，22.54。產率 40-42%; 97% ee 實例5 由（S) -4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸（式10)製備前
嘻巴林（pregabalin)(式9)之方法
10
9 於反應容器（60 L)內置入（S) -4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸（式 10) 、HC1 ( 3 6-3 8%，30 L)、和水（ 29 L )。於溶液中加入HOAc ( 1 L )，所得的淤漿在8 (TC • 下加熱3 6-3 8小時，並在110°C下再加熱6小時。反應的 程度的監視係利用Η P L C ( C 18管柱，4.6111111乂15〇111111，在 200 nm檢測）。蒸發水和過量的HC1得油狀物，並以 MTBE ( 2 X 1 5 L )沖洗之。於油狀物中加入水，攪拌混合 物直到溶液澄清。利用KOH (約6 kg )調整溶液的pH値 至5 ·2_5.5，得到前喀巴林（pregabalin )的沉潑物。將混 合物加熱至80 °C，接著冷卻至4°C。10小時後，過濾出晶 狀前嘻巴林（pregabalin)，並以IPA ( 12 L )沖洗之。濾 液在真空下濃縮得殘餘的油狀物。於殘餘的油狀物中加入 -64- 200846307 水（7.5 L )和EtOH ( 5.0 L )，將所得之混合物加熱至 8 0°C，接著冷卻至4°C。10小時後，過濾出第二批前喀巴 林（pregabalin)晶體，並以IPA(1 L)沖洗之。合倂的 前喀巴林（pregabalin )晶體於45°C真空烘箱中乾燥24小 時。MS m/z [Μ + Η].160·1 340。4 NMR(3 00MHz，D20):(5
2.97(dd，J = 5.4，12·9Ηζ，1H)，2.89(dd，J = 6.6，12.9Hz，1H)， 2·05-2·34(ιη，2H)，1.5 0- 1.70(sept，J = 6.9Hz，1H)，1.17(t， J = 7.0Hz， 2H)， 0.85(dd， J = 2.2， 6.6Hz， 6H) 。 13C NMR(75ppm，D20) δ 181,54，44.32，41.28，32.20，24.94, 22.55，22.09 ° 產率 8 0- 8 5 % ； ee>99.5%° 實例6 利用（-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基·己酸乙酯（式22) 之外消旋化反應而製備-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲 基-己酸乙酯（式20)之方法
22 20
於反應器內置入（i?) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己 酸乙酯（式22，49.5 kg )和EtOH ( 250 L )。於混合物 中加入乙醇鈉（21% w/w之EtOH溶液，79.0 L，1·1當量 )，加熱至8(TC，歷時20小時。反應完成後，將混合物 冷卻至RT，加入HOAc(12.2L)以中和之。蒸發EtOH -65-
200846307 後，於混合物中加入ΜΤΒΕ ( 150 L)，所得之溶液經 和蒸發後得（i?AS) -3-氰基-2_乙氧羰基-5-甲基-己酸 (式2 0 )，產率定量。 實例7 由（3S) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸（式21) (S) -3-氰基-5-甲基-己酸乙酯（式24)之方法
於50ML圓底燒瓶內置入（3S) -3-氰基-2-乙氧 5-甲基-己酸（式 21，3.138 g，13.79 mmol) 、NaCl mg，1·15當量）、去離子水（477 pL，1.92當量 DMSO ( 9.5 mL)。所得之混合物加熱至8 8 °C，並雜 此溫度達17小時。取樣以供LC和LC/MS分析用， 顯示存在有起始物（式21 )和產物（式24和式25 ) 著將混合物的溫度升至1 3 5 °C，並使之再反應3 . 5 /J 第二次取樣以供LC和LC/MS分析用，結果顯示起街 式21 )不存在，且除了所欲的產物（式24和式25 ) 亦存在有未鑑別的副產物。（S) -3-氰基-5-甲基-E 酯（式24):在88°C後爲97.4% ee ;在135。〇後爲 過濾 乙酯 製備 •co2h ¥pJ甘 振卷-(927 )和 〖持在 結果 。接 、時。 $物（ 之外 i酸乙 9 7.5% -66- 200846307 實例8 (S) -4-異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸（式10)之光學純 度（ee)的測定 (S) -4·異丁基-2-酮基-吡咯烷-3-甲酸（式10)之光 學純度係利用衍生法而測定。（S) -4-異丁基-2-酮基-吡 咯烷-3-甲酸的樣品在催化劑量的乾燥HC1的存在下於二 噁烷中在70°C下經EtOH酯化。所得之內醯胺酯經HPLC 分析（CHIRALPAK AD-H，4.6 mm X 250mm):移動相爲 己烷和EtOH ( 95·· 5 )，流速爲l.OmL/分鐘，注射體積爲 1 0 μι，管柱溫度爲3 5 °C，及在2 0 〇 nm檢測。 實例9
前喀巴林（pregabalin)(式9)之光學純度（ee)的測定 前喀巴林（pregabalin)之光學純度係利用衍生法而 測定。前嘻巴林（pregabalin )的樣品的衍生係利用 • Marfey試劑（1-氟-2,4-二硝基苯基-5-L·丙胺醯胺），接 著利用 HPLC 分析（LUNA C18 ( 2 )管柱，0·46 mm X 1 5 0mm，3 μπι ):移動相爲 N aP O 4 水溶液（2 0 nM，p Η 2 ·0)和A CN (90:10歷時i〇分鐘，i〇:9〇歷時3分鐘， 90:10歷時5分鐘），流速爲1.2 mL/分鐘，注射體積爲 1 0 μί，管柱溫度爲35°C，及在200 nm檢測。 實例1 〇 -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基己酸乙酯（式20)之 -67- 200846307 酶促解析得（35) -3 -氰基-2-乙氧幾基-5 -甲基-己酸鈉鹽（ 式23)和（i〇 -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯（式
於配備有架空攪拌器的反應器（1 6000 L )中置入醋 酸鈣（254 kg)、去離子水（1 892.7 kg )和 LIPOZYME® TL 10 0L (食品級 LIPO LAS E®，983.7 kg)。完全混合後 ，加入-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙酯（式 20，900 0 kg，8 5%純度分析），並攪拌混合物24小時。 在反應期間加入NaOH ( 2068 kg之30%溶液）以使維持在 pH 7.0。反應程度的監視係利用HPLC ( C18管柱，4.6 mm x 1 5 0 m m，在2 0 0 n m檢測）。在達到約4 2 %至4 5 %的轉換 率時（例如約2 0至2 5小時後），停止滴定和攪拌。立即 分離出有機層，水層經甲苯（780 kg)沖洗二次。含有（ 3S) -3 -氰基-2 -乙氧鑛基-5-甲基-己酸鈉鹽（式23)的水 層無須單離直接用於下一步的轉換反應（實例1 1 )。含有 (及）-3-氰基-2-乙氧羰基-5·甲基-己酸乙酯（式22)的有 機層經合倂及濃縮。接著所得之二乙酯根據實例6所揭示 的方法外消旋化。 實例11 -68- 200846307 由（3S) -3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸鈉鹽（式23) 製備（S) -3-氰基-5-甲基-己酸乙酯（式24)之方法
23
H20,NaCl -5
C02Et 75-85°C 於配備有架空攪拌器的反應器（1 6000 L )中置入實 例10的水溶液（9698.6 L，含有（3S) -3-氰基-2-乙氧羰 基-5-甲基-己酸鈉鹽，式23) 、NaC 1(630 kg)和甲苯（ 900 L)。混合物在回流的條件（75 -8 5 °C)下攪拌2小時 。停止攪拌；立即分離出有機層，水層經甲苯（900 L ) 沖洗二次。含有（S) -3-氰基-5-甲基·己酸乙酯（式24) 的有機層經合倂及濃縮。接著乙酯（式24 )根據實例12 所揭示的方法水解。
實例12 由（S) -3-氰基-5-甲基-己酸乙酯（式24)製備（iS) _3 氰基-5-甲基-己酸鉀鹽（式26)之方法
KOH
H20 —COO0# 26 於配備有架空攪拌器的反應器（1 2000 L)中( & )-3-氰基-5-甲基-己酸乙酯（式24，2196 L，m由〜 #自實例 11)。在劇烈攪拌的情況下於反應混合物中加λ ^ -69- A K〇H ( 200846307 1 795.2 kg，45%溶液，w/w)和 H20 ( 693.9 kg)。溫度維 持在25 °C。4小時後，無須進一步的收拾步驟，將反應混 合物置於氫化容器中（實例1 3 )。 實例1 3 由（S) -3-氰基-5-甲基-己酸鉀鹽（式26)製備前喀巴林 (pregabalin)(式 9)之方法
於氫化器（ 12000 L)中置入水（942.1 L)及得自實 例1 2之反應混合物（含有（S ) - 3 -氰基-5 -甲基-己酸鉀鹽 (式 26，4122.9 L ))。加入 Raney 鎳懸浮液（219.6 kg ，5 0 % w/w水溶液）。氫化反應係在5 0 p s i g和3 5 °C下進 φ 行。6小時後，過濾Raney Ni，將所得之濾液移至反應器 (1 6000 L )以使結晶。加入 H20 ( 1 098 L )後，使用 HO Ac ( 8 64.7 kg)將溶液的pH調整至7.0-7.5。過濾所得 之沉澱物.，並以H20 ( 549 L )沖洗一次，及以IPA沖洗
二次（每次 2 5 8 6 L )。以 IPA ( 1 2296 L )和 H20 ( 6 1 48 L )使固體再結晶。混合物加熱至70°C，接著冷卻至。 5至10小時後，過濾出晶狀固體，以IP A ( 5724 L)沖洗 ，及在 45°C真空烘箱中乾燥24小時，得前喀巴林（ pregabalin)，爲白色晶狀固體（1431 kg，總產率30.0% ，9 9.5 % 純度，及 9 9.7 5 % e e )。 -70- 200846307 Η 須指明的是，本說明書和以下的申請專利範園 非文章內明確地指明，單一物件（例如“a”、“an， )可意指單一個物件或數個物件。因此，例如， 化合物”之組成物可包含單一化合物或二或多個ft 須明白的是，上述說明係用於舉例說明但不用於Pf •讀過上述說明之後，許多體系將可爲熟悉此項技神 n 明白。因此，應參考以下的申請專利範圍（包含_ 範圍所述的相等物全部範圍）而決定本發明之範II 文獻和參考資料（包含專利、專利申請案和公開| 示的內容均完全倂入本文以供參考且不限其目的。 【圖式簡單說明】 圖1表示製備鏡像異構濃集的γ-胺基酸（式 應圖。 • 圖2表示製備經氰基取代的二酯（式4)之反 目中，除 ，和 “the，， 含有“一 :合物。 I制。在 Ϊ人士所 3請專利 爵。所有 I )所揭 1 )之反 應圖。 -71 -

Claims (1)

  1. 200846307 十、申請專利範圍 1 . 種製備式1所示之化合物或其藥學上可接受之 複合物、鹽 溶劑化物或水合物的方法 h2n- R 々C〇2h 其中 R1和R2不相同且各自獨立地選自氫原子、（^-12烷 基、C 3 _ i 2環垸基、和經取代的C 3 _ 1 2環院基， 該方法包含： (a)使式3所示之化合物脫羧基化以形成式8所示 之化合物，
    其中 R1和R2係如式1所定義，及 R 3係選自C 1 _ 1 2院基、C 3 · 1 2環院基、和芳基-C 1 _ 6院 基；及 R5係選自氫、C!-12烷基、C3_12環烷基、和芳基 烷基； (b)還原式8所示之化合物的氰基以形成式1所示之 -72- 200846307
    化合物或其鹽；及 (C)任意地將式1所示之化合物或其鹽轉換成藥學上 可接受之複合物、鹽、溶劑化物或水合物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中R1是氫，及 R2是異丁基。 -73-
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