TW200524895A - Dipeptidyl peptidase inhibitors - Google Patents

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TW200524895A TW093124384A TW93124384A TW200524895A TW 200524895 A TW200524895 A TW 200524895A TW 093124384 A TW093124384 A TW 093124384A TW 93124384 A TW93124384 A TW 93124384A TW 200524895 A TW200524895 A TW 200524895A
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Jeffrey A Stafford
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200524895 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用以抑制二肽基肽酶之化合物，以及包 含此等化合物之物質組合物與套件。本發明亦關於抑制二 肽基肽酶之方法，以及使用根據本發明化合物之治療方法。 【先前技術】
二肽基肽酶IV (IUBMB酵素命名法EC.3 A14.5)為一種類型 II膜蛋白質，其已在文獻上藉由廣泛多種名稱指稱，包括 DPP4、DP4、DAP_IV、FAP/3、腺苷脫胺酶複合之蛋白質2、 腺苷脫胺酶結合蛋白質（ADAbp)、二肽基胺基肽酶IV; Xaa-Pro-二肽基-胺基肽酶；Gly-Pro蓁基醯胺酶；後脯胺酸二肽基胺 基肽酶IV ;淋巴細胞抗原CD26 ;糖蛋白GP110 ;二肽基肽酶 IV;甘胺醯基脯胺酸胺基肽酶；甘胺醯基脯胺酸胺基肽酶； X-脯胺醯基二肽基胺基肽酶；pep X ;白血球抗原CD26 ;甘 胺醯基脯胺醯基二肽基胺基肽酶；二肽基-肽水解酶；甘胺 醯基脯胺醯基胺基肽酶；二肽基-胺基肽酶IV ; DPP IV/CD26 ; 胺醯基-脯胺醯基二肽基胺基肽酶；T細胞觸發分子Tpl03 ; X-PDAP。二肽基肽酶IV於本文中係稱為，，DPP-IV’1。 DPP-IV為一種非古典絲胺酸胺基二肽酶，其係將Xaa-Pro 二肽從多肽與蛋白質之胺基末端（N-末端）移除。類型X-Gly 或X-Ser之二肽之DPP-IV依存緩慢釋出，亦已對一些天然生 成之肽報告過。 DPP-IV係於構成上表現在多種不同組織（腸、肝臟、肺 臟、腎臟及胎盤）之上皮與内皮細胞上，且亦已在體液中發 95385 200524895 現。DPP-IV亦被表現於循環丁_淋巴細胞上，且已被証實係 與細胞表面抗原CD-26同義。DPP-IV係牵連多種疾病狀態， 其中一部份係討論於下文中。 DPP-IV於活體内係負責某些内源肽（GLIM (7_36)，騰高血 糖素）之代謝分裂，且已於活體外証實針對多種其他肽 (GHRH、NPY、GLP-2、VIP)之蛋白分解活性。 GLP-l(7-36)為一種29胺基酸肽，其係在小腸中藉由前胰高 φ 血糖素之轉譯後處理所衍生。GLP-1 (7-36)具有多種活體内作 用，包括胰島素分泌之刺激，胰高血糖素分泌之抑制，飽 滿之促進，及胃排空作用之減緩。以其生理學上作用形態 為基礎，咸認GLP-1 (7-36)之作用有益於預防與治療第π型糖 尿病與潛在肥胖。例如，在糖尿病患者中，已發現(7_36) 之外源投藥（連縯灌注）在此病患個體群中有效。很不幸 地，GLP-1 (7-36)會於活體内迅速地降解，且已証實在活體内 具有短半生期（tl/2=1.5分鐘）。 鲁基於以基因方式繁殖之DPP_IV被剔除老鼠之研究，與基 於使用選擇性DPP-IV抑制劑之活體内/活體外研究，已証 實DPP_IV為活體内GLIM (7_36)之主要降解酵素。GUM (7·36) 係藉由DPP-IV有效地降解成〇〇>_1(9-36)，其已被推測係充作 對GLP-1 (7-36)之生理拮抗劑。因此，咸認活體内抑制Dpp_IV 可用於加強GUM (7-36)之内源含量，並減弱其拮抗劑GUM (9-36)之形成。因此，咸認Dpp_IV抑制劑係為有用藥劑，用 於預防、延遲進展及/或治療藉由DPJMV所媒介之症狀， 特別是，糖尿病，且更特別是第2型糖尿病、糖尿病脂血症 95385 200524895 障礙、減弱之葡萄糖容許度（IGT)之症狀、減弱之斷食血漿 葡萄糖（IFG)之症狀、新陳代謝酸中毒、酮症、食慾調節及 肥胖。
DPP-IV表現係於有絲分裂原或抗原刺激時，在T-細胞中 增力cr (Mattem，T·，等人，Scand. J_ Immunol·，1991，33, 737)。已報告 DPP-IV之抑制劑與對DPP-IV之抗體，會以劑量依存方式壓抑 有絲分裂原刺激與抗原刺激之T-細胞之增生（Schon，E.等 人，Biol. Chem·，1991，372, 305)。T-淋巴細胞之各種其他功能， 譬如#細胞活素生產、IL-2所媒介之細胞增生及B-細胞辅助 活性，已被証實係依賴DPP-IV活性（Schon，E.等人，Scand. J. Immunol·，1989, 29, 127)。以侧脯胺酸為基礎之DPP-IV抑制劑 (Flentke，G.R.等人，Proc_ Nat· Acad· Sci. USA，1991，88, 1556)雖然不 安定，但在老鼠CD4+ T-輔助細胞中，對於抑制抗原所引致 之淋巴細胞增生與IL-2生產有效。此種二羥基硼烷抑制劑 已在老鼠活體内被証實具有作用，造成壓抑藉由免疫激發 所引致之抗體生產（Kubota，Τ·等人，Clin· Exp. Immun·，1992, 89, 192)。DPP-IV在調節T淋巴球活化作用上角色，多少亦可歸 因於其與跨膜磷酸酶CD45之細胞表面締合。DPP-IV抑制劑 或非活性位置配位體可能會瓦解CD45- DPP-IV缔合。已知 CD45係為T-細胞發出訊息裝置之完整成份。已報告DPP-IV 係為CD4+ T-細胞中HIV-1與HIV-2病毒之穿透與感染所必須 (Wakselman，M·，Nguyen，C·，Mazaleyrat，J._P·，Callebaut，C·，Krust，B” Hovanessian，A. G·，藉由CD 26之DPP-IV活性之有效環肽抑制 劑，抑制CD26+但非CD26-細胞之HIV-1感染，第24.sup·屆歐洲 95385 200524895
肽討論會1996之摘要第44頁）。此外，已証實DPP-IV係與Τ-細胞表面上之酵素腺答脫胺酶（ADA)締合（Kameoka，J.等人， Science，193, 26 466)。ADA不足會在人類中造成嚴重合併之免 疫不全疾病（SCID)。此ADA-CD26交互作用可提供SCID病理 生理學之線索。其結果是DPP-IV之抑制劑可為有用之免疫 抑制劑（或細胞活素釋出抑制劑藥物），以治療特別是：器 官移植排斥；自身免疫疾病，譬如炎性腸疾病、多發性硬 化及風濕性關節炎；並治療AIDS。 已註實肺臟内皮細胞DPP-IV為肺臟轉移大白鼠乳房與前 列腺癌細胞之黏連分子（Johnson，R. C.等人，J. Cell. Biol·，1993, 121，1423)。已知DPP-IV會結合至纖維網蛋白，且已知一部份 轉移性腫瘤細胞在其表面上帶有大量纖維網蛋白。有效 DPP-IV抑制劑可作為預防例如乳房與前列腺腫瘤轉移至肺 臟之藥物使用。 DPP-IV表現之高含量亦已在得自患有牛皮癖、風濕性關 節炎（RA)及扁平苔蘚之病患之人類皮膚纖維母細胞中發現 (Raynaud，F·等人，J· Cell· Physiol·，1992, 151，378)。因此，DPP-IV 抑 制劑可作為治療皮膚病譬如牛皮癣與扁平苔蘚之藥劑使 用。 高DPP-IV活性已在得自患有良性前列腺肥大之病患之組 織勻漿中，及在前列腺體中發現。此等係為前列腺衍生之 細胞器，對提高精蟲前進能動性是重要的（Vanhoof，G.等人， Eur· J. Clin. Chem. Clin· Biochem·，1992, 30, 333)。DPP-IV 抑制劑亦可 用以壓抑精蟲能動性，因此充作男性避孕藥劑。反之， 95385 200524895 DPP-IV抑制劑已被牽連為治療不孕之新穎物質，且特別是 由於夕囊#巢徵候簇（PC〇s，Stein丄evemhal徵候幻所致之人 類女性不孕，该徵候簇係為一種特徵為卵巢膠囊變厚與多 個濾泡囊形成之症狀。其會造成不孕與停經。 DPP-IV係被認為在各種細胞活素（刺激造血細胞卜生長 因子及神經肽之分裂上扮演一項角色。 經刺激之造血細胞可用於治療特徵為活體内造血細胞或 其先質數目減少之病症。此種症狀常常出現在經免疫抑制 之病患中，例如由於對癌症之化學療法及/或放射療法之鲁 、、Ό果所致已發現一肤基肤酶類型IV之抑制劑可在以外源 方式添加之細胞活素或其他生長因子或基質細胞不存在 下，用於刺激造血細胞之生長與分化。此項發現係牴觸造 血細胞刺激領域中之定論，其提供添加細胞活素或會產生 細胞活素之細胞（基質細胞），為在培養物中保持與刺激造 血細胞生長與分化之必須要件（參閱，例如PCT國際申請案 PCT/US93/017173，經公告為 WO 94/03055)。 _ 人類血漿中之DPP-IV已被証實會使N-末端Tyr-Ala自生長 激素釋出因子分裂，並造成此激素失活。因此，Dpp_IV之 抑制劑可用於治療由於生長激素不足所致之短身高（侏儒 症）’並促進GH依存性組織生長或再生長。 DPP-IV亦可使神經肽分裂，且已被証實會調制神經活性 肽物質P、神經肽Y及CLIP之活性（Mentlein，R.，Dahms， P·，Grandt，D·，Kruger，R·，神經肽Y與肽γγ藉由二肽基肽酶ιν之 蛋白分解處理，Regul.Pept.，49, 133, 1993 ; Wetzel，W·，Wagner，Τ.， 95385 -10- 200524895
Vogel，D.，Demuth，H.-U”Balschun，D.，CLIP 片段 ACTH20-24 對於 REM睡眠偶發事件延續時間之作用，Neur〇peptides，31，41， 1997)。因此，DPP-IV抑制劑亦可為神經病症之調節或正常 化之有用藥劑。 數種化合物已被証實會抑制DPP_IV。雖然如此，仍需要 具有有利功效、女定性、選擇性、毒性及/或藥效學性質 之新穎DPP-IV抑制劑。關於此點，新穎Dpp_IV抑制劑種類係 於本文中提供。 【發明内容】 本發明係關於具有抑制DPP_IV活性之化合物。應注意的 是，此等化合物亦可具有抑制其他S9蛋白酶之活性，且因 此可用以抵抗此等其他S9蛋白酶以及Dpp_IV。本發明亦提 供包含此等化合物之組合物、製造物件及套件。 於一項具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包含 根據本發明之DPP-IV抑制劑作為活性成份。根據本發明之 醫藥組合物可視情況包含⑽01% -100% —或多種本發明之 dpp-iv抑制劑。此等醫藥組合物可藉由極多種途徑投藥或 共同投藥，包括例如口服、非經腸、腹膜腔内、靜脈内、 動脈内、經皮、舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂 ^ 、二由吸入、陰道、眼内、經由局部傳輸（例如藉由導管 或支架）、皮下、脂肪内、關節内或鞘内方式。此等乡且合物 亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。 。 本發明亦針對用於治療與DPP4V有關耳葬疾病狀態 及其他製造物件。 95385 200524895 人於一項具體實施例中，係、提供-種套件，其包含-種組 口物其包含至少一種本發明之Dpp_iv抑制劑，且併用說 明書。說明書可指出欲被投予該組合物之疾病狀態、健存 貧訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套 件亦可包含包裝材料。包裝材料可包含收容該組合物之容 套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用 、、此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。 # 於另項具體實施例中，係提供一種製造物件，其包含 種、、且CT物，其包含至少一種本發明之Dpp_IV抑制劑，且 匕波材料。此包裝材料可包含收容該組合物之容器。 a,态可視情況包含標識，指出欲被投予該組合物之疾病 狀，、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物 =指示。此套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投 藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之= 合物。 • 亦提供製備根據本發明化合物、組合物及套件之方法。 例如，本文係提供數種合成圖式，用以合成根據本發明之 化合物。 亦提供使用根據本發明化合物、組合物、套件及製造物 件之方法。 於一項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及製造 物件係用以抑制DPP-IV。 於另一項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及叙 造物件係用以治療DPP_IV具有助長其病理學及/或徵候學 95385 •12- 200524895 之活性之疾病狀態。 於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物，其中病 患内之DPP-IV活性係經改變，較佳為降低。 於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物之前體藥 物，其係在活體内轉化成於其中抑制Dpp_lv之化合物。 於另一項具體實施例中，係提供一種抑制DpiMV之方 法，其包括使DPIMV與根據本發明之化合物接觸。
於另項具體實施例中，係提供一種抑制DPP-IV之方 法，其包括造成根據本發明之化合物存在於病患中，以在 活體内抑制DPP-IV。 於另一項具體實施例中，係提供一種抑制Dpp_iv之方 法三其包括對病患投予第-種化合物，其係在活體内轉化 成第種化σ其中第二種化合物會在活體内抑制 DPIMV。應注意的是，本發明化合物可為第—或第二種化 合物。
片六腥I她例中，係提供一種治療方法，其 投予根據本發明之化合物。 、於另—項具體實施财，储供—種㈣細胞增生 法’其包括使細胞與有效量之根據本發明化合物接觸 於另—項具體實施例中，係提供-種在病患中抑制 增生之方法1包括對病患投予治療上有 明化合物。 < 很據 於另-項具體實施例中，一種在病患中 DPP-IV所媒介式p A 1初 | 一戈已知错由DPP_IV抑制劑治療之症狀 95385 -13- 200524895 之根據本發明化合 法^包括對該病患投予治療上有效量 物0 於另-項具體實施射，係提供—種使用根據本發明化 合物以製造藥劑之方法，該藥劑係用於治療已知藉由 刪V所媒介或已知藉由鹏乂抑制劑治療之疾病狀態。 於另項具體實施例中，係提供一種治療Dpp_iv具有助 長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方
法包括··造成根據本發明之化合物以對該疾病狀態之治療 上有效量存在於病患中。 於另項具體實施例中，係提供一種治療DPP-IV具有助 長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方 法包括.對病患投予第一種化合物，其係在活體内轉化成 第二種化合物，以致使第二種化合物係以對該疾病狀態之 治療上有效量存在於病患中。應注意的是，本發明化合物 可為弟一種或第二種化合物。 於另一項具體實施例中，係提供一種治療Dpp_IV具有助 長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方 法包括：對病患投予根據本發明之化合物，以致使化合物 係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。 於另一項具體實施例中，係提供一種治療細胞增生疾病 狀態之方法，其包括以根據本發明之化合物且併用抗增‘ 劑，治療細胞，其中係在以抗增生劑治療細胞之前、同時 及/或之後’以根據本發明化合物治療細胞，其在本文中 稱為組合療法。應注意的是，一種藥劑在另一種之前之治 95385 -14- 200524895 療，於本文中係稱為相繼療法，即使藥劑亦一起投藥亦然。 應注意的是，組合療法係意欲涵蓋當藥劑係於彼此之前或 之後投藥（相繼療法）時，以及當藥劑係同時投藥時。
了藉由技予根據本發明化合物與組合物而治療之疾病實 例，包括但不限於藉由DPP_IV所媒介之症狀，特別是糖尿 病，更特別是第2型糖尿病，糖尿病脂血症障礙、減弱之葡 萄糖谷α午度（IGT)之症狀、減弱之斷食血漿葡萄糖（正⑺之症 狀、新陳代謝酸中#、酮症、食您調節、肥胖、免疫抑制 劑或細胞活素釋出調節、自身免疫疾病，譬如炎性腸疾病、 f發性硬化及風濕性關節炎，MDS，癌症（預防例如乳房與 2列腺腫瘤轉移至肺臟），皮膚病，譬如牛皮癬與扁平苔 鮮’治療女性不孕、骨質疏鬆症、男性避孕及神經病症。 關於所有上述具體實施例，應注意的是
涵蓋化合物之所有藥學上可接受之離子化形式(例二 ㈣合物⑼如水合物而不管此種離子化形式與溶劑人 物是否被減，因為以離子化或溶劑化合形式投予藥劑， 係為此項技藝中習知。亦應注意的是，除非指定特定立體 化學’否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有可能立體異構物 (:]如對掌異構物或非對映異構物，依對掌中心之數目而 ，）’無關於化合物係以個別異構物抑或異構物混合物存 二再者’除非另有指明，否則化合物之列舉係意欲涵蓋 广有可能共振形式與互變異構物。關於請求項，語文"包含 錢學式之化合物”，係意欲涵蓋化合物與所有藥學上可= 叉之離子化形式及溶劑合物，所有可能之立體異構物與所 95385 -15- 200524895 除非在特定請求項中 有可能之共振形式，及互變異構物， 另有明確地指定。 進-步應注意的是，亦可投予前體藥物，其係在活體内 被改變’且變成根據本發明之化合物。使用本發明化合物 之各種方法，係意欲涵蓋前體藥物之投藥，其係於活體内 轉化成根據本發明之化合物，而不f
輸二亦應注意的是，本發明之某些化合物可在抑制贿V
之W於活體内改變，且因此本身可為另一種化合物之前體 樂物。另-種化合物之此種前體藥物本身可以或可 立地具有DPP-IV抑制活性。 定義 -N W %會兴睛水項中 下述術語將具有下述咅義， 義以達成本申請案之目的。 Π脂環族"係意謂包含非芸 邛份“Μ結構之部份錢。脂環族 4伤基團可為飽和或部份 Ο； ^ ^ ^ 具有一、二或更多個雙 或參鍵。脂環族部份基團又 片紅‘ j視障况包含雜原子，譬如氮、 乳及&。氮原子可視情況 愔7妳ft & 、工四、，及化或虱化，且硫原子可視 清况&乳化。脂環族部份 r r 土團之實例，包括但不限於具有 C3-C8%之部份基團， ^ 稀、環戍^基環錢、環戊 庚稀、環庚-烯、η 烯、環庚院、環 ^庚一婦％辛貌、環辛烯及環辛二烯。 月曰族’’係意謂其特徵為 _ 為奴原子組成之直鏈或分枝鏈排列 之邛伤基團，且可為飽 ^ ^ 氚和或部份不飽和，具有一、二戋更 多個雙或參鍵。 ^ a旯 95385 -16, 200524895 單獨表示之”烯基”，係意謂直鏈或分枝狀不飽和脂族基 團，具有一個碳原顿，其具有i少一個雙鍵在相鄰碳原 子之間。典型上係使用心烯基與Cx-y烯基，其中乂與丫表 示此鏈中之碳原子數。例如，A 6烯基包括具有2與6個碳 間之鏈之烯基。 π烷氧基"係意謂具有另一個烷基取代基之氧部份基團。 本發明之烷氧基可視情況經取代。 單獨表示之”烷基”，係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和 脂族基團，具有一個碳原子鏈，視情況具有氧（參閱”氧烷 基）或氮原子（參閱”胺基烷基”）在碳原子之間。典型上係使 用Cx烷基與cx-Y烷基，其中又與丫表示此鏈中之碳原子 數。例如，q·6烷基包括具有丨與6個碳間之鏈之烷基（例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二·丁基、異丁基、 第一-丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、卜丁烯 基、2-丁烯基、3_ 丁烯基、2•甲烯丙基、乙炔基、丨·丙炔基、 2丙炔基等）。伴隨著另一種基團表示之烷基（例如在芳烷 基雜芳烧基中），係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族 二價基團，具有所指示之原子數，或當未指示任何原子時： 係意謂一個鍵結（例如（(Vi〇)芳基U院基包括T基、笨乙 基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2_噻吩基甲基、2_吡啶基甲 基等）。 、、 有私月否則次烧基’’係意謂直鏈或分枝狀飽和 或不飽和知族二價基團。典型上係使用Cx次烷基與次 院基’其中X與γ表示此鏈中之碳原子數。例如，Ch次烧 95385 200524895 基包括亞甲基（-CH2_)、次乙基（_CH2CH2-)、三亞甲基 (-CH2CH2CH2-)、四亞甲基（_CH2CH2CH2CH2_)、2 次 丁烯基 (-CH2CH=CHCH2_)、2-甲基四亞甲基（-CH2CH(CH3)CH2Cd、 五亞甲基（-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)等）。 n亞烷基n係意謂藉由雙鍵連接至母分子之直鏈或分枝狀 飽和或不飽和脂族基團。典型上係使用Cx亞烷基與亞 烷基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，C16亞烷 • 基包括亞甲基(=CH2)、亞乙基(=CHCH3)、亞異丙基(=C(CH3)2)、 亞丙基（=CHCH2 CH3)、亞烯丙基（=ch_CH=CH2 )等）。 單獨表示之”炔基”，係意謂直鏈或分枝狀不飽和脂族基 團，具有碳原子鏈，具有至少一個參鍵在相鄰碳原子之間。 典型上係使用Cx炔基與CX_Y炔基，其中X與γ表示此鏈中 之石反原子數。例如，C2-6炔基包括具有2與6個碳間之鏈之 炔基。 π胺基π係意謂具有兩個其他取代基之氮部份基團，其中 • 氫或碳原子係連接至氮。例如，代表性胺基包括-ΝΗ2、 -NHCH3、-N(CH3 )2、-NH(V 3 -烷基、啊Ci 丁烧基)2 等。視情況， 兩個取代基與氮一起亦可形成環。除非另有指明，否則含 有胺基部份基團之本發明化合物可包括其經保護之衍生 物。對胺基部份基團之適當保護基，包括乙醯基、第三一 丁氧羰基、苄氧羰基等。 ’’胺基烷基”係意謂如上文定義之烷基，惟其中一或多個 經取代或未經取代之氮原子（I)係位於烷基之碳原子之 間。例如’ U胺基烧基係指一個鏈，其包含2與6個碳之 95385 -18- 200524895 間，與-或多個氮原子位於碳原子之間。 動物”包括人類、非人 ^ 牛、馬、綿羊、山羊、豬鹿rL動物（例如狗、猫、兔子 ，，芳族”係意謂…二 乳動物(例如鳥等) ASI . u 成原子係構成不飽和環系統之邱 基團，在此環系統中之所有原之， ，於㈣。芳族環可為致使環原子僅為軌二3 包έ碳與非碳原子（參閱雜芳基）。 或可
mm胃單環狀或多環狀環
::::與-或多個環稠合時，係形成芳族環= t ΓΓ為碳（例如N、s)’則芳基為雜芳基。並型 數。Cx方基與Cx-Y芳基，其中X與γ表示财之原子 具有其他芳基取代基。本 不飽和稠合雙環狀或橋接 ,芳氧基”係意謂氧部份基團， 發明之芳氧基可視情況經取代。 雙環貌基係意謂飽和或部份 多環狀環組合。
雙環芳基’’係意謂雙環肤援 ^ ^ 衣狀％組合，其中環係藉由單鍵 、一或經稠合，且包含該組合之至少一個環為芳族。並 上係使用&雙環芳基與^雙環芳基’其中X盒γ表示 環狀環組合中之碳原子數，且直接連接至環。 於本文中使用之”橋接環”，得人
你才曰、、Ό 5至另一個環以形J 具有雙環狀結構之化合物之璟 、， 奶，其中兩個環共用之兩個3 原子並未直接互相結合。呈右林始：pS # A 〇 A有橋接^之常見化合物之非4 外實例，包括萡醇、正蓓烷、， 伯沉7_虱雙裱开[2.2.1]庚烷等。， 95385 -19- 200524895 環狀系統之一或兩個環亦可包含雜原子。 "胺甲醯基"係意謂基團娜)NRa Rb，其中K與心各獨立 為兩個其他取代基，其中氫或碳原子係連接至氮。 ’’碳環”係意謂包含碳原子之環。 石厌環族酮衍生物’’係意謂碳環族衍生物，其中環含有 -CO-部份基團。 "羰基”係意謂基團-CO-。應注意的是，羰基可進一步被 # 夕種取代基取代’以形成不同幾基，包括酸類、鹵化醯類、 醛類、醯胺類、酯類及酮類。 π羧基π係意謂基團-C〇2_。應注意的是，含有羧基部份基 團之本發明化合物可包括其經保護之衍生物，意即其中氧 係被保護基取代。對羧基部份基團之適當保護基包括芊 基、第三·丁基等。 M氰基”係意謂基團-CN。 %烷基，係意謂非芳族飽和或部份不飽和單環狀、稠合 籲 雙％狀或橋接多環狀環組合。典型上係使用Cx環烷基與 Cx-Y環烷基，其中又與丫表示環組合中之碳原子數。例如， C3-10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己 烯基、2,5-%己二烯基、雙環并[2·2·2]辛基、金鋼烷_丨_基、十 虱萘基、酮基環己基、二酮基環己基、硫基環己基、孓酮 基雙環并[2.2.1]庚+基等。 次裱烷基’’係意謂二價飽和或部份不飽和單環狀或多環 狀％組合。典型上係使用Cx次環烷基與Cx _y次環烷基，其 中X與Y表示在環組合中之碳原子數。 95385 -20 - 200524895 "疾病"明確地包括動物或其部份之任何不健康症狀，且 包括可能因施加至該動物之醫學或獸醫療法所造成或附帶 之不健康症狀，意即此種療法之”副作用，，。 於本文中使用之丨f稠合擇” . 裯口％ ，係指結合至另一個環以形成 具有雙環狀結構之化合物之環，其中兩個環共用之環原子 ί直接互減合。常見稠合環之非排外實例，包括十氫茶、 奈、蒽、菲、吲哚、呋喃、贫 本开呋喃、喳啉等。具有稠合
哀糸統之化合物可為飽和、部份飽和碳環族、雜環族、芳 族、雜芳族化合物等。 謂氟基、氣基、漠基或礙基。 ”齒基取代之•院基"，譬如經隔離之基團或較大基團之一 # ’係意謂被一或多個” _基"原子取代之"院基"，此 Γ本身係定義於本申請案中。函基取代之垸基包括齒烧 烧基、三4烧基、全㈣基等（例如，_基取代之 U燒基包括氣基甲基、二氣甲基、二氣甲基、三氣甲基、 2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、似三m二氣乙基等）。土 ”雜芳基"係意謂環狀芳族基團，具有五或 其中至少一個環原子為雜料，而其餘環原子為碳。氮原 子可視情缝喊化，且硫原子可視情㈣氧化。本發明 之雜方基，包括但不限於衍生自呋喃、咪唑、異噻唑、里 μ '气二°坐、十坐、砂号二嗤m坐、塔/、' =”、Λ°定、二氫❸各、❹、mu三唾及四唾 “ ° Y雜芳基’，亦包括但不限於雙環狀或三環狀環，其中雜 方基環_合至—或兩個環，獨立選自包括芳基環、環烧 95385 -21 · 200524895 基環、％烯基環’及另一個單環狀雜芳基或雜環烷基環。 此等雙環狀或三環狀雜芳基，包括但不限於衍生自苯并问 呋喃、苯并问嘧吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5_c]吡啶、喳唑啉、 嘆吩并[2,3-c]吡啶、嘍吩并[3,2七]吡啶、P塞吩并[2,3-b]吡啶、4 井米。坐并[12-a]11比α定、峻1»林、異峻琳、吹!τ井、峻号p林、菩 定P查11井、啕嗓、異吲11 朵、丨。坐、二氫峭嗓、苯并吟嗤、 苯并吡唑、苯并嘍唑、咪唑并RSa]吡啶、吡唑并吡啶、
米唑并[l，2-a]嘧啶、咪唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、咪 唑并[1，5_C]嘧啶、吡咯并[2,3七]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯 并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2姊比啶、吡咯并[2,3_幻嘧啶、吡咯并 [3,2-d]嘴咬、被略并[2,3_b>比畊、吡唑并[y-a风啶、吡咯并 [1為]嗒啡、吡咯并[丨以]嘧啶、吡咯并[…]嘧啶、吡咯并 [1，2外比畊、疊氮基啶、喋啶、嘌呤、咔哇、吖啶、 啡呼、、啡十井、&二氫料并⑽辱㈣、♦井、 ^定并U，2-aH|嗓及2(降比咬酮者。雙環狀或三環狀雜芳基
%可經過無論是雜芳基本身，或其所稠合之芳基、環烧基、 環婦基或雜㈣基，連接至料子。本發明之”基可經 取代或未經取代。 圓”雜芳基氧基”係意謂具有其他㈣基取代基之氧部份！ 團。本發明之雜芳基氧基可視情況經取代。 ”雜原子’’係指不為碳原子 . 眾于之原子。雜原子之特定實例$ 括但不限於氮、氧及硫。 ’’雜原子部份基團"包 ，、Τ 4伤基團猎以連接之原子不 為石反之部份基團。雜屈4 ’，、子邛伤基團之實例，包括-Ν=、 95385 -22· 200524895 风-、-N (0)=、_〇_、各或翁，其中\為其他取代基。 "雜雙環烧基”係意謂如本申請案中定義之雙環院基，立 條件是環中之—或多個原子為雜原子。例如，當使用於本 申請案中日夺，雜（c9-12)雙環院基包括但不限於3_氮-雙環并 -3-基等。
"雜雙環芳基”係意謂如本中請案中定義之雙環芳基，^ 條件是環中之—或多個原子為雜原子。例如，當使用於: 申請案W ’雜（c4 i Q)雙環芳基包括但不限於2_胺基·销基 -3,4-二氫喋啶_6_基、四氫異p查琳基等。 ”雜環烧基，’係意謂如本巾請案中定義之環烧基，其條件 是形成該環之一或多個原子為雜原子，獨立選自N、〇或 s。雜環燒基之非排外實例，包括六氫峨π定基、4·菲二盼基、 4-六氫，"基、四氫峨嘻基、全氫心井基、α二氮全氫 七圜基、1，3-一氧陸圜基、丨，4·二氧陸圜基等。 火雜％烧基”係意謂如本申請牵φ
月又口月茶中疋義之次環烷基，其 條件是一或多個環員碳原子係被雜原子置換。 、 π羥基，1係意謂基團_〇Η。 ”亞胺基酮衍生物"係意謂&含部份基團_c(nr)_之衍生 物，其中R包含連接至氮之氫或碳原子。 異構物’’係意謂具有相同分子式，但其原子鍵結之性質 或順序或其原子於空間中之排列不同之任何化合物。差異 在於其原子於空間中之排列之異構物，係被稱為”立體異構 物不為彼此鏡像之立體異構物係被稱為”非對映異構物" 95385 -23- 200524895 ，而為不可重疊鏡像之立體異構物係被稱為"對掌異構物” 或有日守為”光學異構物”。結合至四個不相同取代基之碳 原子係被稱為”對掌中心”。具有—個對掌中心㈣ 反對莩〖生之兩種對掌異構物形式。兩種對掌異構物形 式之混合物係被稱為"外消旋混合物"。具有超過-個對掌 中、之化合物具有個對掌異構物對’其中n為對掌中心 之數目。具有超過一個對掌中心之化合物可以無論是個別 鲁 #對映異構物，或以非對映異構物之混合物存在，稱為" 非對映異構物混合物，’。當存在-個對掌中心時，立體異構 物;之特徵可為該對掌中心之絕對組態。絕對組態係指連接 至該對掌中心之取代基在空間中之排列。對掌異構物之特 徵為其對掌中心之絕對組態，且係藉由Cahn、地祝及 之R-與S-排序規則描述。立體化學命名法之慣例、測定立 體化予與分離立體異構物之方法，係為此項技藝中所習知 (例如參閱”高等有機化學"，第4版，March, Jeny，J()hnWiley& • Sons，New Y〇rk，1992) 〇 脫離基係意謂可被親核性取代所置換之部份基團。舉 例之以親核方式置換之脫離基，包括但不限於_基（敗基、 亂基、溴基或碘基）、硫基、羥基、硝基、疊氮基、苯基亞 砜基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸酯（特別是甲基磺醯基氧 基）及芳基磺酸酯（特別是對_甲苯基磺醯基氧基）。種種適 當脫離基係為熟諳此藝者所已知，且可於本文中使用。 π硝基’’係意謂基團-Ν02。 Π氧烧基，，係意謂如上文定義之烷基，惟其中一或多個氧 95385 -24· 200524895 原子（-〇-)係位於烷基之碳原子之間。例如，（(^_6)氧烷基係 指一個鏈，其包含2與6個間之碳，與一或多個氧原子位於 碳原子之間。 π酮基烷基”係意謂進一步被羰基取代之烷基。羰基可為 醛、酮、酯、醯胺、酸或氯化醯。 π藥學上可接受”係意謂其可用於製備醫藥組合物，其大 致上為安全、無毒性且既非於生物上亦非在其他方面是不 期望的，且包括其對獸醫用途以及人類醫藥用途係為可接 受的。 藥學上可接受之鹽”係意謂本發明抑制劑之鹽，其係如 上文定義為藥學上可接受，且其具有所要之藥理學活性。 此種鹽包括與無機酸類形成之酸加成鹽，該酸類譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類形成者， 有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙 醇酸、丙_酸、乳酸、丙二酸、玻ίέ酸、蘋果酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥笨 甲醯基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對-氣苯磺酸、 孓萘磺酸、對-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環并[2·2·2]辛1 細小緩酸、葡庚糠酸、4，心亞甲基雙（3-經基-2-烯小緩酸）、3-笨基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡 萄糖酸、麵胺酸、莕酚曱酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。 藥學上可接受之鹽亦包括可在所存在之酸性質子能夠與 無機或有機驗反應時所形成之驗加成鹽。可接受之無機 95385 -25- 200524895 鹼，包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧 化鈣。可接受之有機鹼，包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。 π前體藥物”係意謂可於活體内以代謝方式轉化成根據本 發明抑制劑之化合物。前體藥物本身亦可以或可以不具有 DPP-IV抑制活性。例如，包含羥基之抑制劑可以酯投藥， 其係於活體内藉由水解作用轉化成羥基化合物。可於活體 内轉化成羥基化合物之適當酯類，包括醋酸酯、檸檬酸醋、 乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、 琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙如羥 基莕甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二_對_甲笨甲醯基酒 石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸、對·甲苯磺酸 酯、環己基胺基磺酸酯、金雞鈉酸酯、胺基酸之酯類等。 同樣地，包含胺基之抑制劑可以醯胺投藥，其係於活體内 藉由水解作用轉化成胺化合物。 ’’經保護之衍生物”係意謂抑制劑之衍生物，其中一或多 個反應性位置係被保護基阻斷。經保護之衍生物可用於製 備抑制 >丨或本身可具作為抑制劑之活性。適當保護基之 概括性清單’可參閱T.w.Greene，有機合成上之保護基，土第3 版，John Wiley & Sons 公司，1999。 ，，經取代或未經取代”係意謂特定部份基團可經過可取用 之價鍵僅包含氫取代基（未經取代），或可經過可取用之價 鍵進-步包含-或多個非氫取代基（經取代），其並未另外 藉由特定部份基團之名稱所指定。例如，異丙基係為被偶 95385 -26- 200524895 取代之次乙基部份基團之實例。一般而言，非氫取代基可 為任何取代基，其可結合至被指定為欲經取代之特定部份 基團之原子。取代基之實例包括但不限於醛、脂環族、脂 無烷基夂烷基、亞烷基、醯胺、胺基、胺基烷基、芳 族'芳基、雙環烷基、雙環芳基、胺甲醯基、碳環基、鲮 基、碳基、環燒基、次環烧基、g旨、㈣、雜雙環烧基、 次雜環烧基、雜芳基、雜雙環芳基、雜環烷基、酮基、羥 基亞胺基_、酮、硝基、氧烷基及酮基烷基部份基團， 其每一個亦可視情況經取代或未經取代。 亞F、醯基係意謂基團-s〇-。應注意的是，亞磺醯基可 進v被夕種取代基取代，以形成不同亞磺醯基，包括亞 磺酸、亞磺醯基醯胺、亞磺醯基酯類及亞砜類。 ’、S&基係忍谓基團名〇2 _。應注意的是，項醯基可進一 步被多種取代基取代，以形成不同石黃醯基，包括石黃酸、磺 醯胺類、磺酸鹽酯類及颯類。 σ療上有效畺”係意謂當被投予動物以治療疾病時，足 以達成對疾病之此種治療之量。 瓜代羰基係意謂基團。應注意的是，硫代羰基可 進乂被夕種取代基取代，以形成不同硫代羰基，包括硫 代酸、硫酿胺、硫酯及硫酮。 ’’治療法’，或”治療”，係意謂本發明化合物之任何投藥， 且包括： ()預防疾病在可能易罹患疾病但尚未經歷或顯示疾 病之病理學或徵候學之動物中發生， 95385 -27- 200524895 (2) 在正經歷或顯示疾病之病理學或徵候學 «1 r|*7 抑制疾病（意即，遏制病理學及/或徵候 展），或 、發 (3) 在正經歷或顯示疾病之病理學或徵候學 、 ^ 中 改善疾病（意即，逆轉病理學及/或徵候學）。 關於本文中所提供之所有定義，應注意的是，此等— 應被解釋為開放端，其意義是可包含除了所指定者以: • #他取代基。因此，Cl烷基表示有-個碳原子，但並未： 示碳原子上之取代基為何。因此，Ci烧基包括甲基（意^ -CH3)以及，其中&、&及&可各獨立地為氯或任 何其他取代基，其中連接至該碳之原子為雜原子或氛基。 因此，例如，cf3、CH20H及ch2cn均為Cl烷基。 發明詳述 本發明係關於可用以抑制二肽基肽酶IV(於本文中稱為 DPP-IV)之化合物、組合物、套件及製造物件。 鲁 DPP-IV(EC.3A14.5 亦稱為 DPP4、DP4、DAp_IV、腺芸脫胺 酶複合蛋白質2、腺苷脫胺酶結合蛋白質（ADAbp)或cd26)係 為766殘基240kDa蛋白質，其係為高度專一細胞膜結合之非 典型絲胺酸胺基二肽酶。DPP_IV具有蛋白酶活性之絲胺酸 類型機制，使二肽從具有脯胺酸或丙胺酸在倒數第二位置 上之肽之胺基末端分裂出。此外，類型X-Gly或之二肽 之緩k釋出，係針對一些天然生成之肽作報告。Dpp_IV係 於構成上表現在多種不同組織（腸、肝臟、肺臟、腎臟及胎 盤）之上皮與内皮細胞上，且亦已在體液中發現。Dpp_IV亦 95385 -28, 200524895 表現於循環τ-淋巴細胞上，且已被証實係與細胞表面抗原 CD-26同義。全長DPP-IV之野生型形式係描述於基因銀行收 受號碼ΝΜ_001935 (π腸胞狀結腸癌細胞系ΗΤ-29與Caco-2中之 二肽基肽酶IV (CD26)基因表現。在細胞分化期間完全人類 編碼順序之無性繁殖與二肽基肽酶IV mRNA含量之改變”， Darmoul，D·，Lacasa，M.，Baricault，L·，Marguet，D” Sapin，C·，Trotot，P·， Barbat，A·及 Trngnan，G·，J. Biol. Chem·，267 (7)，4824-4833, 1992)中。
DPP-IV為絲胺酸蛋白酶之S9族群，更特別是S9B族群之一 個成員。S9族群之其他成員，包括但不限於： 亞族群S9A :二肽基·肽酶;裏肽醢B(EC 3.4.21.83)； 募肽酶B ;脯胺醯基募肽酶rEC3A21.26)； 亞族群S9B :二肽基胺基肽酶A ;二肽基胺基肽酶B 二月i：某-肽醢IV (EC 3.4.14.5)；二肽基-肽酶V 纖維母細胞活化蛋白質α亞單位；謝普酶（Seprase) 亞族群S9C : Si基胺醯基-肽酶rEC3A19.n 應注意的是，本發明化合物亦可具有對於其他S9族群成 員之抑制活性，且因此可用以尋求解決與此等其他族群成 員有關聯之疾病狀態。 1. DPP-IV之晶體結構
Syrrx公司（San Diego, California)近來已解析出DPP-IV之晶體 結構。晶體結構之知識係用以導引本文中所提供之DPP-IV 抑制劑之設計。 圖1係說明DPP-IV結構之絲帶線圖綜觀，使此蛋白質之二 級結構要件醒目。DPP-IV為一種圓柱形狀分子，具有大約 95385 •29- 200524895
高度為70 A與直徑為60 A。DPP-IV之催化三單位組（Ser642、 Asp720及His752)係藉由”球與棒狀物π表示圖，示於圖之中心 處。胺基酸之此三單位組係位於DPP-IV之肽酶功能部位或 催化功能部位中。催化功能部位係以共價方式連結至/3-推 進器功能部位。DPP-IV之催化功能部位包括殘基1-67與 511-778。DPP-IV之催化功能部位係採取特徵性α/ /3水解酶 折疊。此功能部位之核心含有8-股鏈/5-薄片，其中所有股 鏈均平行，惟一個除外。薄片係藉由一個側面上之三個 α-螺旋線與另一個側面上之五個α-螺旋線顯著地扭轉並繞 過側面。冷-股鏈之拓樸學為1、2、-lx、2χ及（lx) (J. S. Richardson :蛋白質結構之解剖學與分類學；（1981) Adv· Protein Chem. 269, 15076-15084)。許多殘基被確認為有助於 活性位置之形狀與電荷特徵。此等殘留物之知識已為設計 本發明DPP-IV抑制劑之重要貢獻。 2. DPP-IV抑制劑 於一項具體實施例中，本發明之DPP-IV抑制劑係包含式I 化合物：
其中 Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; Z係選自包括鹵基、全鹵（Cl - 1 〇 )烧基、胺基、氰基、硫基、 95385 -30- 200524895 (Ci -1 〇 )烧基、壞烧基、雜環烧基、芳基、雜芳基、幾基((^ 3 ) 烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（C^)烷基、亞磺醯基 (C! _ 3 )烧基、亞胺基（Ci _ 3 )烧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、績醯基及亞績醯 基，各經取代或未經取代，及經取代或未經取代之4、5、 6或7員環； &與&各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（q _ i 〇)院基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（C! -! 〇 )烧基、浠烴、快類、（c3 _ i 2) 環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基（Cl_1〇)烷基、雜芳基（Ci5) · 烧基、（Ch2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Cl-3)烷 基、硫代羰基(Ci-3 )烧基、磺醯基d 3)烧基、亞績醯基(U 烷基、亞胺基（q—3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烧基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取《； _ L為連結基’提供X與L所連接之環之間〜6原子分隔；且 X係選自包括（Cho)烷基、（c3_12)環烷基、雜環烷 基、芳基（C^o)烷基、雜芳基(Ci·5)烷基、（C9i2)雙環芳基、 雜（c^u)雙環芳基、羰基(υ烧基、硫代羰基(u烧基、 磺醯基(Ch)烧基、亞磺醯基(Ci」)烧基、亞胺基烧基、 胺基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧 基稀基快基、.基、氰基、亞胺基、績酿基及亞績酿 95385 -31 · 200524895 基，各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPIMV抑制劑係包含 式II化合物：
其中 η為0、1、2或3; 孀^ Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; Z係選自包括鹵基、全鹵（Ci _ i 0)烷基、胺基、氰基、硫基、 (C^qo)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、幾基(Ci 3) 烷基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞石黃醯基 (Ci_3)烷基、亞胺基（c^)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞續酿 基，各經取代或未經取代，及經取代或未經取代之4、5、 6或7員環； ^ R2與各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Clei〇)烧基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（(ν10)烷基、烯烴、炔類、（c3-12) 環烷基、雜（C3M2)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Cb5) 烷基、（C9_12)雙環芳基、雜（C8-12)雙環芳基、羰基（(^-3)烷 基、硫代羰基(Cu)烧基、磺醯基((V3)烧基、亞磺醯基（Ch) 烷基、亞胺基（Cb3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 95385 •32- 200524895 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； 心係選自包括氫、（Cl_l〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； &與Rg各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之_ i 〇) 烧基、經取代或未經取代之（Ci ig)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中與心係一起採用而形成環；且 X係選自包括（Ch〇)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-l2)環烷 基、芳基((^_10)烷基、雜芳基(Ci 5)烷基、（C9 i2)雙環芳基、 雜（Q-u)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（Ci_3)烷基、 石黃酿基（q·3)烷基、亞磺醯基（C13)烷基、亞胺基（c13)烷基、 胺基、蒡基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、稀基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPP-ΐν抑制劑係包含 式III化合物：
其中 m為〇、1、2、3、4或5; η為〇、1、2或3 ; 95385 -33- 200524895 Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; Z係選自包括鹵基、全鹵（c1-1〇)烧基、胺基、氰基、硫基、 (Ci^〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基（Ch3) 烷基、硫代羰基（C卜3)烷基、磺醯基（CbO烷基、亞磺醯基 (Ci_3)烧基、亞胺基（Cu)烧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代，及經取代或未經取代之4、5、
6或7員環；
&與&各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cii〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、烷基、烯烴、炔類、 壞烷基、雜（Cm)環烷基、芳基（Cii〇)烧基、雜芳基（Ci5) 烷基、（cVu)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基(u烧基、磺醯基(Ci3)烧基、亞磺醯基（u 烧基、亞胺基(Ch)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、㈣基氧基H块基、冑基、亞胺、績酿基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代；
心係迖自包括氫、（Cl -1 〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳燒基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； 經取代或未經取代之（ChO 1-10)烷氧基、氰基及鹵基， &與心各獨立選自包括氫、 烧基、經取代或未經取代之（c 或其中與心係一起採用而形成環；且 各心係獨立選自包括南其、人上
匕祜®基全_ (Cho)烷基、cf3、（CV 烧基、浠基、炔基、芳基、雜 方I 雜方基、胺基磺醯基、烷；Ϊ 95385 -34- 200524895 醯基、芳基績醯基、雜芳基續醯基、芳氧基、雜芳基氧笑 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氛 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPP_IV抑制劑係包含 式IVa、IVb及IVc化合物：
IVa IVb IVc 其中 η為 〇、1、2 或 3 ; Q係選自包括CO、so、so2及C=NR4 ; 各T、U、V、W及Y係獨立為氮或d 6，其條件是，τ、 ^^▽、冒及丫中不超過兩個為氮； ζ係選自包括鹵基、全鹵（Ci ^ 〇)烷基、胺基、氰基、硫基、_ (Ch〇)院基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(Ci3) 烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（c13)烷基、亞磺醯基 (C1«3)烷基、亞胺基（Ci-3)燒基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、績醯基及亞續醯 基’各經取代或未經取代，及經取代或未經取代之4、5、 6或7員環； I與尺3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cii〇)烷基、胺 95385 -35- 200524895 基、氰基、硝'基、硫基、（Cl_10)燒基、稀烴、块類、（c^) 環烷基、雜Aw)環烷基、芳基（Ci i〇)烧基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（CVu)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（u燒 基、硫代羰基（Cu)烧基、磺醯基(Ci 3)院基、亞磺醯基(Cy) 烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R·4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；
Rs與R6各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（CH 〇) 烧基、經取代或未經取代之（C1MG)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中尺5與R6係一起採用而形成環；且 各Rl6係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、CF3、（Ch〇) 燒基、烯基'炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之Dpp_IV抑制劑係包含 式V化合物： 95385 -36- 200524895 R2\^Q、N/Rl /R9
R3’、N IJI R10
V 其中 Q 係選自包括 co、so、so2&c=nr4 ;
心係選自包括（Ch〇)烷基、（c3-12)環烷基、（c3_12)環烷基 (Ch)烧基、雜（Cm)環烷基、雜（C3_12)環烷基（c1-5)烧基、 芳基(Ch〇)烧基、雜芳基（Cl_5)烧基、（c9]2)雙環芳基、（C912) 雙環芳基（q-5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環芳 基（Ci·5)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯 基（q·3)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、亞胺基（c1-3)烷基、胺 基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯基， 各經取代或未經取代； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cho)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烧基、烯烴、炔類、（c3-12) 玉衣烧基、雜（C3 - 1 2 )¾烧基、方基（Ch 〇 )烧基、雜芳基（Cl _ 5 ) 烧基、（C9-12)雙環芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基（Ci-3)烷 基、硫代羰基（Ci_3)烷基、磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（(^-3) 院基、亞胺基（C! - 3 )烧基、芳基、雜芳基、經基、院氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、稀基、炔基、戴基、亞胺、確醯基 及亞續醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cl - i 〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 95385 -37- 200524895 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；且 心與111()各獨立選自包括氫、全鹵（Ci i〇)烷基、胺基、氰 基、（Ci-io)烧基' (c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、芳基（Ci i〇) 燒基、雜芳基（U烷基、（c9-12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 芳基、羰基(Ci·3)烧基、硫代羰基(c13)烧基、芳基、雜芳基、 經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、 % 磺醯基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或R9與R1G係一 起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之Dpp_IV抑制劑係包含 式VI化合物：
其中 Q係選自包括CO、so、so2及〇NR4 ; R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cii〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（C卜1〇)烷基、烯烴、炔類、（C3_ 12、 環烷基、雜（CH2)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Ch、 燒基、（CVu)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Ci 3)貌 基、硫代羰基(C^3)烷基、磺醯基(c1-3戚基、亞磺醯基(Ci 烧基、亞胺基（C^3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、浠基、炔基、羰基、亞胺、績醯基 95385 -38- 200524895 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Ci-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； R9與Rio各獨立選自包括氫、全鹵（Cl_1〇)烷基、胺基、氰 基、（Cho彼基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、芳基（Ci i〇) 烷基、雜芳基（q — 5)烷基、（c9_12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 • 芳基、幾基(C1-3)烧基、硫代羰基(Ci-3)烧基、芳基、雜芳基、 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、— 磺醯基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或^與尺⑺係一 起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取代； L為連結基’提供X與l所連接之環之間〇-6原子分隔；且 X係選自包括（(：卜10)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C312)環烷 基、芳基(Α-10)烧基、雜芳基(Ci 5)烧基、（C9 i2)雙環芳基、 雜（Q-u)雙環芳基、羰基（(^_3)烷基、硫代羰基(Ci 3)烷基、 φ 磺醯基（ci_3)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、亞胺基（υ烷基、 · 胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 於又另一項具體實施例中，本發明之DPIMV抑制劑係包 含式VII化合物： 95385 -39-
X 200524895
10 r9 其中 n為0、1、2或3 ; Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; R2與R3各獨立選自包括氳、鹵基、全鹵（C^! 0)烧基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烷基、烯烴、炔類、（c3_12) 環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（(^_5) 烷基、（C9-12)雙環芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基（Ch)烷 基、硫代羰基（Cu)烧基、磺醯基(c1-3)烧基、亞磺醯基（Ci_3) 烧基、亞胺基（Ci _ 3 )烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、i 0)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；
Rs與R6各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（Ch 〇) 烷基、經取代或未經取代之（(：1-1())烷氧基、氰基及鹵基， 或其中&與R0係一起採用而形成環； R9與R10各獨立選自包括氫、全鹵（Cii〇)烷基、胺基、氰 基、（c^o)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-i2)環烷基、芳基（Cii〇) 95385 -40- 200524895 烧基、雜芳基（Ci 5)烷基、（c9 i2)雙環芳基、雜（c8 i2)雙環 芳基、幾基（Cl-3)烧基、硫代羰基(〇ν3)烧基、芳基、雜芳基、 經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、 石黃驢基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或R9與R1G係一 起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取代；且 X係選自包括（ci-i〇)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷 基、芳基烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C9 i2)雙環芳基、 _ 雜（c^2)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（u烷基、 磺醯基（Cm)烷基、亞磺醯基(Ci-3)烧基、亞胺基(Ci_3)烧基、 胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、績醯基及亞績醯 基’各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPP_IV抑制劑係包含 式VIII化合物：
其中 η 為 〇、1、2 或 3 ; m為〇、1、2、3、4或5; Q 係選自包括 CO、so、S02& C=NR4 ; 化與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全函（Cw〇)烧基、胺 95385 -41 - 200524895 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烧基、烯烴、炔類、（c3M2) 環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（c1-5) 烧基、（C9 _丨2 )雙壞方基、雜（C8 _ i 2 )雙環芳基、幾基（C][ - 3 )燒 基、硫代幾基（q _ 3 )烧基、石夤驢基（C! - 3 )烧基、亞續醯基（Cb 3 ) 烧基、亞胺基（C^-3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞崎酿基’各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Ci -! 〇)烧基、環燒基、雜環烧基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； R5與R6各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之i〇) 烧基、經取代或未經取代之（C1-1G)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中r5與心係一起採用而形成環； 各R7係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、CF3、（Cho) 烧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代；且 心與Rio各獨立選自包括氫、全鹵（Cho)烷基、胺基、氰 基、^以烷基八^-^環烷基〜雜⑥-^環烷基〜芳基％^) 烧基、雜芳基（u烷基、（c9-12)雙環芳基、雜（c8-12)雙環 芳基、羰基(Ci_3)烷基、硫代羰基(Cid)烷基、芳基、雜芳基、 經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、 95385 -42· 200524895 磺醯基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或％與以1()係一 起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取代。 於又另一項具體實施例中，本發明之Dpp-iv抑制劑係包 含式IXa、IXb及IXc化合物：
/W Rio IXc 其中 η為0、1、2或3 ; Q係選自包括CO、SO、S02及c=NR4 ; 各τ、u、V、W及Y係獨立為氮或CRi 6，其條件是，τ、 u、v、w及Υ中不超過兩個為氮； 心與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全A(Ci i〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Chq)烧基、烯烴、炔類、（C3 i2) 環烷基、雜（cW2)環烷基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基（υ 烷基、（Ch2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基(Ci-3)烧基、亞磺醯基（CH) 烷基、亞胺基(Ch)烧基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞％ fc基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 95385 •43- 200524895 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；
Rs與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（Ci _丨〇) 烷基、經取代或未經取代之烷氧基、氰基及鹵基， 或其中與R6係一起採用而形成環； 各R16係獨立選自包括_基、全_ (CH〇)烷基、CF3、（Cw〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 φ 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代；且 &與R1()各獨立選自包括氫、全鹵（Ci烷基、胺基、氰 基、（c卜ίο)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、芳基（(^-10) '雜芳基（U烧基、（C9-12)雙環芳基、雜（C8_12)雙環 方基、緩基（Ch)烧基、硫代羰基(c1-3)烧基、芳基、雜芳基、 # 搜基、燒氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、 …酉迪基、亞續酿基，各經取代或未經取代，或R9與Ri 〇係一 起抹用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPIMV抑制劑係包含 式X化合物：
95385 -44- 200524895 其中 p 為 0-10 ; Q係選自包括CO、so、S02及C=NR4 ;
Rl係選自包括（Cl - 1 ο )烧基、（C3 1 2 )¾烧基、（C3 - 1 2 )環炫基 (Cu)烧基、雜（C3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基（Cu)烷基、 方基（Cl -1 〇 )烧基、雜芳基（C卜5 )烧基、（C9 -1 2 )雙環芳基、（C9 -1 2 ) 雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環芳 基（Cl-5)烧基、幾基（Cb 3)烧基、硫代毅基（c^ 3)烧基、續醯 基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、亞胺基（(^_3)烷基、胺 基、氰基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、魏基、亞胺基、確醯基及亞績醯基， 各經取代或未經取代； R2與Re各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Clei〇)烧基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烧基、烯烴、炔類、（C312) 環烧基、雜（Cm)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（c15) 烧基、（Ch2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Ci-3)燒 基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基(Ch)烧基、亞磺醯基（Ci 3) 燒基、亞胺基（C1_3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、績醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；且 各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（Cp丨〇)烧基、cr、（^ 1 ) 95385 •45· 200524895 烷基、烯&、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基碏 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧美γ 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、石肖基、經基、絲基、絲、亞胺、績醯基^ = 基，各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPP_IV抑制劑係包含 式XI化合物： s
XI 其中 p 為 0-10 ; Q係選自包括CO、SO、802及ONR4 ; R2與&各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cli〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Chq)烷基、烯烴、炔類、（c3 i2) 環烧基、雜（C3_12)環烷基、芳基（Cl_10)烷基、雜芳基（Ci 5) 院基、（C^2)雙環芳基、雜（c8_12)雙環芳基、羰基（Cl-3)烷 基、硫代羰基（(^·3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（c^3) 烧基、亞胺基（Ci_ 3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 95385 -46- 200524895 各經取代或未經取代， 各及8係獨立選自包括鹵基、全1¾ (Cl _ 1 〇 )炫基、CF3、（Cl - 1 〇 ) 烧基、細基、快基、芳基、雜芳基、胺基績酿基、院基石黃 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代； L為連結基，提供X與L所連接之環之間〇-6原子分隔；且 X係選自包括（Cho)烷基、（C3M2)環烷基、雜（c3-12)環烷 基、芳基烷基、雜芳基(Α-5)烷基、（C9-12)雙環芳基、 雜（Cm)雙環芳基、羰基(q、3)烷基、硫代羰基烷基、 磺醯基（CH)烧基、亞磺醯基(Ch)烧基、亞胺基（Cl_3)烧基、 胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 稀基炔基、羰基、氰基、亞胺基、績醯基及亞確醯 基’各經取代或未經取代。 於另一項具體實施例中，本發明之DPIMV抑制劑係包含 式XII化合物： '
其中 η 為 〇、1、2 或 3 ; 95385
XII 200524895 p 為 0-10 ; Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; &與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（^ · 1 〇 )烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cud烷基、烯烴、炔類、（Cw2) 環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基（Cii〇)烷基' 雜芳基（Ch) 烧基、（Ch2)雙環芳基、雜（c：8^)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基（Cw)烧基、磺醯基(Ci-3)烧基、亞磺醯基(Ch) φ 院基、亞胺基（C卜3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 _ 及亞績醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（C! _ i 〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；
Rs與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之i〇) 烧基、經取代或未經取代之（Ci ig)烷氧基、氰基及鹵基， φ 或其中R5與R6係一起採用而形成環； 鲁 各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（C卜i 〇)烷基、CF3、（Ci _丨0) 烧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 酸基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、每基、烧氧基、幾基、亞胺、磺醯基及亞績酿 基’各經取代或未經取代；且 X係選自包括（Ch〇)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷 基、芳基烷基、雜芳基(Cl 5)炫基、（C9 l2)雙環芳基、 95385 -48- 200524895 雜（cVu)雙環芳基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基(Ci 3)烷基、 石黃醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、亞胺基（Ci 3)烷基、 胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代。 於又另一項具體實施例中，本發明之DPP-IV抑制劑係包 含式XIII化合物：
其中 m為〇、1、2、3、4或5; η 為 0、1、2 或 3 ; ρ 為 0_10 ; Q係選自包括co、so、so2及〇nr4 ; # R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ci ^ 〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Ci 4❽)烷基、烯烴、炔類、（C31 2) 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基（cw〇)烷基、雜芳基（υ 烧基、（Cm2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基(U烧基、磺醯基(c1-3)烧基、亞磺醯基(Ci 3) 烧基、亞胺基(Ci_3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 95385 -49- 200524895 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； R5與Re各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（Q _丨〇) 烧基、經取代或未經取代之（Cl-1())烷氧基、氰基及鹵基， 或其中R5與r6係一起採用而形成環；
各&係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、CF3、（Cho) 院基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 S篮基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代；且 各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（C^丨0)烧基、CF3、i 〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、垸基福 酿基、芳基績醯基、雜芳基續酿基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氮 基、硝基、經基、烧氧基、魏基、亞胺、續醯基及亞續酿 基，各經取代或未經取代。 於又另一項具體實施例中，本發明之DPP-IV抑制劑係包 含式XlVa、XlVb及XIVc化合物： 95385 -50- 200524895
其中 η為0、1、2或3 ; ρ 為 0-10， Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; 各T、U、V、W及Y係獨立為氮或CRi 6，其條件是，τ、 U、V、W及Υ中不超過兩個為氮； R2與各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（q _ i 〇 )烧基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烷基、烯烴、炔類、（c>12) 環烧基、雜（C3_12)環烧基、芳基（Cho)烧基、雜芳基（c1-5) 烧基、（CV!2)雙環芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基（Cl_3)烷 基、硫代羰基(Cu)烧基、磺醯基(Cu)烧基、亞磺醯基(Cb3) 烷基、亞胺基（C卜3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 ^'氧基、雜方基氧基、烯基、炔基、幾基、亞胺、績酸基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；
Rs與化各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（Ci ·丨〇) 烷基、經取代或未經取代之（Cho)烷氧基、氰基及鹵基， 95385 -51 - 200524895 或其中Rs與心係一起採用而形成環； 各&係獨立選自包括齒基、全齒（Cii〇)烧基、CF3、（Cii〇) 烷基、烯基、&基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基伽基、雜芳基⑽基、耗基、料基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、確基、輕基、燒氧基、幾基、亞胺、續醯基及亞石黃醯 基’各經取代或未經取代；且 各Ri6係獨立選自包括鹵基、全齒（ChG)貌基、〇ρ3、（(：卜1〇) 烷基、烯I、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基伽基、㈣基俩基、芳氧基、㈣基氧基、 芳烧基、雜芳烧基、環烧基、雜環烧基、胺基、硫基、氰 基、硝基、經基、烧氧基、幾基、亞胺、石黃酿基及亞績酿 基’各經取代或未經取代。 於又另一項具體實施例中，本發明之DPP-IV抑制劑係包 含式XV化合物：
其中 Q係選自包括C0、SO、so2及c=nr4 ; Μ為部份基團，提供心9與^4所連接之環之間Μ原子分 隔； R#R3各獨立選自包括氫、^基、基、胺 95385 -52- 200524895 基、氰基、硝基、硫基、（Chg)烧基、婦烴、炔類、％ 環烷基、雜（Cw2)環烷基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（c^) 烧基、（Cm2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基Ay燒 基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基（(：1-3)燒基、亞磺醯基(Cu) 烷基、亞胺基（q—3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； φ R4係選自包括氫、（Cl-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；
Rl 9包括鹼性氮原子，其能夠與蛋白質之活性位置殘基之 羧酸側鏈交互作用； L為連結基，提供X與l所連接之環之間〇_6原子分隔；且 X係選自包括（CH〇)烷基、（C3-12)環烷基 '雜（C3-12)環烷 基、芳基(C^o)烷基、雜芳基(Ci 5)烧基、雙環芳基、 • 雜（C4·12)雙環芳基、羰基（U烷基、硫代羰基（U烷基、 磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、亞胺基（Ci 3)烷基、 胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代。 於上述具體實施例之一項變型中，L係提供X與環之間 〇、1、2或3原子分隔。於上述具體實施例之另一項變型中， L係提供X與環之間〇原子分隔。於上述具體實施例之又另 一項變型中’ X係選自包括經取代或未經取代之芳基或雜 95385 -53- 200524895 芳基。 亦提供可用以合成本發明DPP-IV抑制劑之合成中間物。 於一項具體實施例中，合成中間物包含式XVI :
L—X 其中 _ Q係選自包括CO、so、so2及c=nr4 ; Z為脫離基； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ci-i〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、dl())烷基、烯烴、炔類、 環烧基、雜（Cw2)環烷基、芳基（Cl-1〇)烷基、雜芳基（Cm) 烧基、（cVu)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基d3)烧基、磺醯基d 3)烧基、亞績醯基（Ci^) 烧基、亞胺基（(^_3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 鲁 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 _ 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（q _i 〇)烧基、環烧基、雜環烧基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； L為連結基，提供X與l所連接之環之間〇_6原子分隔；且 X係選自包括環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷 基、雜芳烷基、雙環芳基及雜雙環芳基，各經取代或未經 95385 •54- 200524895 取代。 於一項變型巾，當-LX為爷基時，z，不為烧基、烧硫基、 画、職2、Η、H2N-C(〇)-NH、氰基1氧基或2_三甲基石夕 烧基-i-气唆唆酮（TMS〇)。於另一項變型中，當_lx為烧基 日ττ，Z不為鹵基。 Θ根據此項具體實施例，Z，可視情況選自包括齒基、确基、 a:氮基I基亞颯基、芳氧基、烧氧基、烧基績酸醋及芳
基磺酸_。
根據此項具體實施例’ Z，亦可視情況選自包括函基、硫 基、羥基、對-甲苯基磺醯基氧基及甲基磺醯基氧基。 於另項具體實施例中，合成中間物包含式χνπ :
τ 其中 Q 係選自包括 CO、SO、S02&c=NR4 ; Z*為脫離基； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ci-i〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Chq)烷基、烯烴、炔類、％ 12、 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基（Cl-1())烷基、雜芳基（Ci 5、 烧基、（Cg _ i 2 )雙環芳基、雜（Cs _ i 2 )雙環芳基、幾基（c! 3 )燒 基、硫代羰基（Ch)院基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基(Ci 院基、亞胺基（Ci _3)烧基、方基、雜芳基、經基、烧氧基、 95385 -55- 200524895 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係遠自包括氫、（Cl-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； L為連結基，提供又與]^所連接之環之間〇_6原子分隔；且 X係選自包括（CH〇)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷 Φ 基、方基（CH〇)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（C9_12)雙環芳基、 雜（Q」2)雙ί衣芳基、羰基(Ci·3)烧基、硫代羰基(CH)烧基、 磺醯基(U烧基、亞磺醯基(C1·3)烧基、亞胺基烧基、 胺基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 取代基L : 於一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L為連結 • 基，在X與L所連接之環之間提供0、1、2或3原子分隔。 於另一項變型中，L係在X與環之間提供〇原子分隔。於又 另項麦型中，L係在X與環之間提供〇、1、2或3原子分 隔。於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L 為連結基，在X與L所連接之環之間提供丨、2或3原子分 隔。提供分隔之連結基之原子可視情況選自包括碳、氧、 氮及硫。視情況而定，根據此變型，提供分隔之L之1、2 或3個原子係包含且視情況由碳原子所組成。提供分隔之乙 之1、2或3個原子亦可選自包括連結基，其包含至少一個 95385 -56- 200524895 氧或至少一個氮原子。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L係在X 與環之間提供1原子分隔。1原子分隔可視情況藉由碳、 氧、氮或硫原子提供。於另一項變型中，L為幾基。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L為連 結基’在X與L所連接之環之間提供原子分隔，其附帶 條件是，L不為-NH-或-N=CH-。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L係 選自包括（Cwo)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳 基（匸1-1〇)烷基、雜芳基（(：1-5)烷基、（〇9-12)雙環芳基、雜（(：4_12) 雙環芳基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（(^_3)烷基、磺醯基 (Cu)烷基、亞磺醯基（Cu)烧基、亞胺基（Cu)院基、胺基、 芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯 基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞績醯基，各 經取代或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L係 選自包括-CH2-、-CHR12-、-C(R12)(R12，)-、-C(0)-、-C(S)-、 -C(NH)-、-C(NR12)-、-0-、-N(H)-、-N(R12)-及-S_，其中 R12 與 心2，各獨立選自包括氫、全鹵（C! ^ 〇)烷基、胺基、氰基、（Cho) 烧基、（Cs-i 2)環烧基、雜（C3-12)環烧基、芳基（Ci-ίο)烧基、 雜芳基(Α-5)烷基、（c9-12)雙環芳基、雜（c8_u)雙環芳基、 魏基(Ci _ 3 )烧基、硫代魏基(Cl - 3 )烧基、芳基、雜芳基、經基、 烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、稀基、快基、魏基、磺醯 基、亞續醯基，各經取代或未經取代，或其中Ri 2與心2，係 95385 -57- 200524895 一起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L係 選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-c(o)-、-CH2C(0)-、 -c(o)ch2-、-ch2-c(o)ch2-、-C(0)CH2CH2-、-CH2CH2C(0)-、-0-、 -OCH2-、-CH20-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH20-、 -N(CH3)-、-NHCH2_、-CH2NH_、-CH2NHCH2_、-NHCH2CH2·、 -CH2CH2NH---NH-C(O)-、-NCH3-C(0)·、-C(0)NH-、-C(0)NCH3_、
-nhc(o)ch2·、-c(o)nhch2_、-C(0)CH2NH-、-CH2NHC(0)-、 -CH2C(0)NH_、-NHCH2C(0)·、_S-、-SCH2·、-CH2S-、-SCH2CH2-、 -CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-c(o)s-、-c(o)sch2_、-CH2C(0)S-、 -C(0)CH2S-及-CH2SC(0)_。應注意的是，所示之一或多個氫 可被其他非氫取代基取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中L係選 自包括-ch2-、-c(o)-、-ch2c(o)-、-c(o)ch2 —ch2-c(o)ch2-、 -C(0)CH2 CH2 -及-CH2 CH2 C(O)-。在連結基L之上述定義中，0-6 原子分隔係指環與X間之直接線性鏈結。因此，沿著0-6原 子分隔之分枝係被允許，如自上述變型所明瞭者。 取代基X : 於一項變型中，本發明包括以下化合物，其中X係選自 包括（CVw)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、芳基 (Cho)烷基、雜芳基(Ci-5)烷基、（C9-12)雙環芳基、雜（C4_12) 雙環芳基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基 (Cl - 3 )烧基、亞績酿基（Ci - 3 )烧基、亞胺基（Cl - 3 )烧基、胺基、 芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯 95385 -58- 200524895 基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯基，各 經取代或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中X係 逼自包括環烧基、芳基、雜芳基、雜環院基、芳烧基、雜 芳烧基、雙環芳基及雜雙環芳基，各經取代或未經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中χ為經 取代或未經取代之環烷基或雜環烷基。例如，X可為經取 • 代或未經取代之（c：3_7)環烷基或經取代或未經取代之（C3 7) 雜壞烧基。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中χ為經 取代或未經取代之芳基或雜芳基。例如，χ可為經取代或 未經取代之苯基。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中χ為 環，具有非氫取代基在環之2或3位置處。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中χ具有 φ 非氫取代基在環之2或3位置處，其中非氫取代基係選自包 括（ci-io)烧基、（C3_12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基 烧基、雜芳基（U烧基、（cvu)雙環芳基、雜（c8M2)雙環 芳基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基(Ch)烧基、磺醯基(Ci3) 烷基、亞磺醯基(Cu)烧基、亞胺基(Ci_3)烧基、胺基、芳基、 雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔 基、％基、亂基、頌基、鹵基、亞胺基、績醯基及亞續醯 基’各經取代或未經取代。 於特定變型中，χ係選自包括（2-氰基）苯基、（3-氰基）笨 95385 -59- 200524895 基、（2-羥基）苯基、（3-經基）苯基、（2-烯基）苯基、（3-稀基）苯 基、（2_炔基）苯基、（3_炔基）苯基、（2-頌基）苯基、（3-確基）苯 基、（2-羧基）苯基、（3-羧基）苯基、（2-羧醯胺基）苯基、（3_羧酿 胺基）苯基、（2-磺醯胺基）苯基、（3-磺醯胺基）苯基、（2-四唑基） 苯基、（3-四唑基）苯基、（2-胺基甲基）苯基、（3-胺基甲基）苯基、 (2-胺基）苯基、（3-胺基）苯基、（2-羥甲基）苯基、（3-經甲基）苯 基、（2·笨基）苯基、（3-苯基）苯基、（2-CONH2)苯基、（3_CONH2) 苯基、（2-α)ΝΗ((^-7)烷基）苯基、p-CONHCC^)烷基）苯基、 G-CXMCu)烷基）苯基、P-CCMCu)烷基）苯基、-NH2、_〇H、 _(C3_7)烷基、-烯烴、-炔類、-CCH、-(C3_7)環烷基及-芳基， 各經取代或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中X係 選自包括
其中 A 為 S、Ο 或 NR2 1 ; B 為 CR2〇 或 N; R20係獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（(^_10)烷基、胺基、 硫基、氰基、CF3、硝基、（Ch〇)烧基、（c3]2)環烷基、雜（C3 — 12) 環烷基、芳基（(ν10)烷基、雜芳基（c1-5)烷基、（C9-12)雙環 芳基、雜（Cs-丨2)雙環芳基、羰基(Cl_3)烷基、硫代羰基（Cl-3) 烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、亞胺基、羰基、胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯 95385 -60- 200524895 基、雜芳基磺酸基、亞磺酿基；且 & i係獨立選自包括氫、全鹵（C^! 〇)烷基、胺基、氰基、 (C^io)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、芳基（Cll〇) 烧基、雜芳基（Cu)烧基、（C9_12)雙環芳基、雜（c8M2)雙環 芳基、羰基（Cu)烧基、硫代羰基(c1-3)烧基、芳基、雜芳基、 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、亞胺基、羰基、胺 基石黃酸基、烧基續醯基、芳基續醯基、雜芳基續醯基、亞 石黃酸基。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中X係 選自包括
其中 t為0、1、2或3;且 各r7係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ci i〇)烷基、〇ρ3、（Cl 1〇) 烧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、确基、經基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中X係 選自包括 95385 -61 · 200524895
其中 t為0、1、2或3 ;且 各Ry係獨立選自包括鹵基、全鹵烷基、CF3、（Cii〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 方烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代。 根據各上述變型’ 可獨立地選自包括·氰基、-甲氧基、 -确基、-魏基' _石黃隨胺基、_四σ坐基、·胺基甲基、_經曱基、 -苯基、-il 基、_CONH2、-CONH(Ch)院基、_c〇2(C^-7)烷基、 -NH2、_0H、_(Ch)烧基、稀基、-炔基、-CCH、（Ch)環烷 基、芳基、雜芳基及雜環烷基，各經取代或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中七χ 為1 ’其中Ri 1係選自包括經取代或未經取代之烧基、環 烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雙 環芳基及雜雙環芳基。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中_LX 係選自包括-(CH2 )-(2-氰基）苯基、_(CH2 )-(3-氰基）苯基、 •(CH2)-(2-經基）苯基、-(CH2)-(3-經基）苯基…(CH2)_(2_烯基）苯 基、_(CH2)-(3-稀基）苯基、快基）笨基、_(CH2)_(3•炔基) 95385 -62- 200524895
苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、-(CH2)-(3-硝基）苯基、-(CH2)-(2-羧 基）苯基、-(CH2)-(3-羧基）苯基、-(CH2)-(2-羧醯胺基）苯基、 -(CH2 M3-羧醯胺基）苯基、-(CH2 )-(2-磺醯胺基）苯基、-(CH2 )-(3-磺醯胺基）苯基、-(CH2 )-(2-四唑基）苯基、-(CH2 )-(3-四唑基）苯 基、-(CH2)-(2-胺基甲基）苯基、-(CH2)-(3-胺基甲基）苯基、 -(CH2 )-(2-胺基）苯基、-(CH2H3-胺基）苯基、-(CH2H2-羥甲基） 苯基、-(CH2)-(3-羥甲基）苯基、-(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2H3-苯基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2：K3-CONH2)苯基、 -(CHJ-G-CONHCCi 巧）烷基）苯基、-(CHy-P-CONHCq _7)烷基）苯 基、_(CH2 )-(2-0)2((^-7)烷基）苯基、-(012)-(3-002((^-7)烷基）苯 基、-ch2-nh2、-CH2-0H、-CH2-(C3-7)烷基、-ch2-烯烴、-ch2-炔類、-ch2-cch、-ch2-(c3_7)環烷基及-ch2-芳基，各經取代 或未經取代。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中-LX 係選自包括-(Ci)烷基-芳基、-(q)烷基-雙環芳基、-胺基芳 基、-胺基雜芳基、-胺基雙環芳基、-胺基雜雙環芳基、-0-芳基、-0-雜芳基、-0-雙環芳基、-0-雜雙環芳基、-(S)-芳基、 -(S)-雜芳基、-(S)-雙環芳基、各雜雙環芳基、-c(o)-芳基、-c(o)-雜芳基、-c(o)-雙環芳基、-C(0)-雜雙環芳基、-C(S)-芳基、-c(s)-雜芳基、-c(s)-雙環芳基、-c(s)-雜雙環芳基、-s(o)-芳基、-s(o)-雜芳基、-s(o)-雙環芳基、-so2-雜雙環芳基、_so2-芳基、-so2-雜芳基、-S02-雙環芳基、-S02-雜雙環芳基、-C(NR13)-芳基、 -C(NRi 3)-雜芳基、-C(NRi 3)-雙環芳基、-CCNRi 3)-雜雙環芳基， 各經取代或未經取代，其中R13係選自包括氫、全鹵（Cho) 95385 -63- 200524895 烷基、胺基、氰基、（C^io)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12) 環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（〇ν5)烷基、（c9-12)雙環 芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基(CV3)烷基、硫代羰基(C卜3) 烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各經取代或 未經取代。 取代基Z : 於一項變型中，本發明包括以下化合物，其中z係選自 包括鹵基、全鹵（Α_10)烷基、胺基、氰基、硫基、（CH0) 烧基、環烧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1_3)烷基、 硫代幾基（q·3)烷基、磺醯基（C13)烷基、亞磺醯基（C13)烷 基、亞胺基（C1_3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯基，各 經取代或未經取代。 於另一項變型中，Z係選自包括（C3-12)環烷基、雜（c3_12) 壞烷基、芳基（Cl]〇)烧基、雜芳基（Ch)烧基、（C9-12)雙環 芳基及雜（c^2)雙環芳基，各經取代或未經取代。 於另項、文型中，本發明包括以下化合物，其中z係選 自包括環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未 經取代。例如，於特定變型中，z為經取代或未經取代之3、 4、5、6或7員環。於一項變型巾，z為經取代或未經取代 之3 5 6或7員環烷基。於另一項變型中，z為經取 代或未k取代之4、5、6或7員雜環烧基。於另—項變型中， Z為經取代或未經取代之芳基。於敎變型中，Z為經取代 95385 -64- 200524895 或未經取代之苯基。於另一項變型中，z為經取代或未經 取代之雜芳基。 於另一項變型中，Z包括經取代或未經取代之（C3-7)環烷 基環。Z亦可視情況包含ο、N(O)、N、S、SO、S02或羰基 在環中。
於另一項變型中，Z為-NR9Rl()，其中％與Rl〇 一起為 -(CH2)4_6，具有或未具有被一個〇、S、SO、so2、羰基、 N(O)、丽、N-(芳基）、N-(芳基(Ch)烧基）、N很基（Ci5戚 基）或N-d2)烧基）插入，各經取代或未經取代。 於又另一項變型中，2為-NR9Ri〇，其中心係選自包括 (c3_12)環烷基、雜（c3_l2)環烷基、（c6 i2)芳基、雜（c5 i2)芳 基、（C9_i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，及雜（Cm) 雙銥芳基，且心〇係選自包括氫與經取代或未經取代之 (Cl - 8 )燒基。
於另項、交型中，2為-NRg心〇，其中與Ri 〇係一起採用 而开/成經取代或未經取代之5、6或7員雜環烧基、雜芳基 或雜又％芳基。於另—項特定變型中，^^與u、一起採用
而形成❸各”比唾、三哇、咪唾、笨并咪嗤、射、異 嗓、六氫吨啶、六氫終四氫♦各、高六氫价一 四園及六氫-氮七園烯，各經取代或未經取代。 於另—項變型中，Z係選自包括
…Η Μρ為(M2 ’且各心係獨立選自包括
95385 •65- 200524895 烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、胺 基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳 氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷 基、胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺 醯基’各經取代或未經取代。 於另一項變型中，z係選自包括：
其中r為(M3，且各r8係獨立選自包括鹵基、全鹵（Cii〇) 烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、胺 基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳 氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷 基、胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺 酿基，各經取代或未經取代。 於另一項變型中，Z係選自包括（C912)雙環芳基與雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代。 於另一項變型中，Z為經取代或未經取代之雜芳基，選 自包括呋喃、嘧吩、吡咯、吡唑、三唑、異呤唑、喝唑、 嘧唑、異嘍唑、嘮二唑、吡啶、嗒啼、嘧啶、吡畊、三畊、 苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、咪唑、 苯并咪唑、蜊哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、唓啉、喹唑啉、 莕啶、吡啶并吡啶、喹噚啉、呔畊及苯并嘧唑，各經取代 或未經取代。 於另一項變型中，Z係選自包括3_胺基-六氫吡啶基_丨·基、 95385 •66- 200524895 3-胺基甲基_四氫卩比洛小基、厶胺基一氮四圜小基、胺基一 氮四園-1-基、3-胺基各甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊小基、 3_胺基甲基環戊小基、3-胺基甲基環己小基、胺基六氫一 氮七圜烯小基、3-胺基-環己小基、六氫吡畊小基、高六氫 峨tl-基、3-胺基-四氫吡咯+基及R-3_胺基六氫吡啶+基， 各經取代或未經取代。 於另一項變型中，Z係選自包括鹵基、硫基及羥基。 取代基 於一項變型中，&係選自包括（Ch〇)烷基、（C3 12)環烷 基、（C3-12)環烷基（C^)烷基、雜（c3-12)環烷基、雜（C3_12) 環烧基（Cu)烷基、芳基（C卜1〇)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (^^雙環芳基〜^-^雙環芳基&^烷基〜雜^-^雙環 芳基、雜（cs-12)雙環芳基(Cl_5)烧基、羰基(Cl 3)烧基、硫代 羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、 亞胺基（(^-3)烷基、胺基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷 氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、 磺醯基及亞續醯基，各經取代或未經取代。 於另一項變型中，心係選自包括：
其中 A 為 S、0 或 NR2 i ; B 為 CR2 〇 或 N ; ho係獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、胺基、 95385 -67- 200524895 硫基、氰基、CF3、硝基、（ChG)烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12: 環烧基、芳基（Cwo)烷基、雜芳基（Cl_5)烧基、（C9_12)雙環 芳基、雜（Cl 12)雙環芳基、羰基(C卜3)烷基、硫代羰基 烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、亞胺基、羰基、胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺酸 基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；且 心1係獨立選自包括氫、全鹵（Cho)烷基、胺基、氰基、 (Ci-10)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、芳基（cw〇) 烧基、雜芳基（υ烧基、（c9-12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 芳基、羰基(Cu)烧基、硫代羰基(Cu)烧基、芳基、雜芳基、 經基、院氧基、芳氧基、雜芳基氧基、亞胺基、羰基、胺 基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞 確醯基。 於另一項變型中，心係選自包括：
其中 t為0、1、2或3 ;且 各R7係獨立選自包括鹵基、全鹵（q _ i 〇)院基、cf3、（q _丨〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 S篮基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 95385 -68- 200524895 基’各經取代或未經取代。 於另一項變型中，Ri係選自包括：
rr^(R7)t 其中 t為0、1、2或3;且
各R7係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ch〇)烧基、Cf3、（Cii()) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 驢基、方基績酿基、雜芳基續酿基、芳氧基、雜芳基氧其、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氣 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代。 取代基％與％: 於一項變型中，^與心各獨立選自包括氣、、經取代或未 經取代WCh冰基' 經取代或未經取代之(CM。)烧氧基、 氰基及鹵基，或其中&與Rg係一起採用而形成環。 於一項變型中，心與心係一起採用而形成琿^ 於另-項變型中，中至少一個為經:代或未經取 代之U次烧基Rl7，其中Rn係選自包括私七傅貌武、 雜（c4_12)環烧基、（c6-12)芳基、雜（C5 i2)芳基 : 烷基、雜（c9-12)雙環烷基、（c9 )雙 ^ ^ 芳基，各經取代或未經取代。、及雜(CH2)雙環 於另-項變型中，W中至少—個係視情況被—至三 95385 -69- 200524895 個基團取代，取代基選自包括（(^_6)烷基、氰基、鹵基、硝 基、i 基取代之（q_6)烷基、-NR18R18、-nr18c(o)or18、 -NR^ 8 C(0)NRi 8 Ri 8、-NR^ 8 CCNRq 8 )NRi 8 Ri 8、_〇Ri 8、8、 -C(0)0R18、-C(〇)NR18R18、-s(o)2nr18r18、_p(〇)(〇r18)or18、 -〇P(〇X〇Ri8)〇Ri8、-NRi8C(〇)Ri8、-s(o)r18、-S(0)2R18、-(c卜 8) 次烷基 c(o)r18、-(Cu)次烷基 NR18R18、-(Ci-8)次烷基 NRi 8 (：(0)0& 8、-(Ci. 8)次烷基 NRi 8 (:⑼服丨 8 Ri 8、-(Ci _ 8)次烷基 φ NR18C(NR18)NR18R18、-(Ch)次烷基 〇r18、_(c1-8)次烷基 SRi 8、_(C卜 8)次烷基 QPPRi 8、-(Cb 8)次烷基 8 Ri 8、 -(◦1-8)次烷基8(0)2欺181118、-((：1-8)次烷基？(〇)(01118)〇1118、 -(Ci - 8)次烷基 OPiPXOR^ 8 )〇& 8、8)次烷基 NRi 8 c(〇)Ri 8、 -(Ch)次烷基 S(0)R18、-(Ch)次烷基 S(0)2Ri8&-(Ci8)次烷基 C(〇)Ri s，其中各心s取代基係獨立選自包括氫與經取代或未 經取代之（Cn)烷基。 根據各上述變型，R5與心中至少一個係視情況被一至三 • 個基團取代’取代基選自包括-NH2、-NHC(NH)NH2、-0H、 -SH、-C(0)0H 及-C(0)NH2。 於-項變型中，本發明包括以下化合物，其中&與〜為 氮。於另-項變型中，本發明包括以下化合物，其中匕與 h為氮’且η為1或2。 於又另一項邊型中’心與〜為氫，且各〜係獨立選自包 括齒基、全鹵L基、CF3、（Chq)院基、烯基、块基、 芳基、雜芳基、胺基續酿基、燒基績醯基、芳基續醯基、 雜芳基績醯基、芳氧基、雜芳基氧基、芳㈣、雜r基、 95385 -70. 200524895 環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰基、硝基'羥基、燒 氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯基，各經取代或未經 取代。於又另一項變型中，R5與心為氫，且兩個心係一起 採用而形成經取代或未經取代之稠合或橋接環。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中心與& 為氫，且兩個係一起採用而形成經取代或未經取代之铜 合或橋接環。於又另一項變型中，兩個RT係一起採用而形 成經取代或未經取代之稠合環。於又另一項變型中，兩個 係一起採用而形成經取代或未經取代之橋接環。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中心與 R6為氫，η為1，且亿7為2-氰基。於又再另一項變型中，本 發明包括以下化合物，其中心與心為氫，且心為2_氰基。 於又另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中η為 1、2或3;心與心為氫；且各A係獨立選自包括鹵基、全鹵 (Ci-1 〇)院基、CF3、雜芳基、芳氧基、雜芳基氧基、氰基、 硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯基， 各經取代或未經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中11為1或 2; Z係選自包括烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、稀基、炔 基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯基，及經取代或未經 取代之4、5、6或7員環；且化與心為氫。 取代基Ο : 於一項變型中，Q係選自包括c〇、s〇、s〇2及C哪，其 中R4係選自包括氫、（Cl.1G)院基、環烧基、雜環炫基、芳 95385 -71 - 200524895 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代。於另一項變型令，Q係選自包括C〇、 SO及S〇2。於又另一項變型中，Q係選自包括co與s〇2。於 又再另一項變型中，Q為C=NR4，其中R4係選自包括烷基、 環院基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、 雙環芳基及雜雙環芳基，各經取代或未經取代。 取代基 於一項變型中，仏與！^各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵 (^^烧基〜胺基〜氰基〜硝基〜硫基〜^^烷基〜烯烴、 炔類、（C3_12)環烷基、雜（C3i2)環烷基、芳基（CH〇)烷基、 雜芳基（U烧基、（c^12)雙環芳基、雜（C8 i2)雙環芳基、 羰基（Cu)烧基、硫代羰基（Ci 3)烧基、磺醯基（Ci_3)烧基、 亞石頁酿基（C^3)烷基、亞胺基（ci 3)烷基、芳基、雜芳基、羥 基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、 亞胺、磺醯基及亞磺醯基，各經取代或未經取代。於另一 項麦型中，R2及/或為氫。於另一項變型中，&及/或 係選自包括 _顺2、-NHCH3、-N(CH3 )2、-NHCh ·烷基及 _N(Ci _ 3 烧基）2，各經取代或未經取代。於又另一項變型中，^及 /或R3係選自包括氫、鹵基、全鹵（Ci i〇)烷基、胺基、氰 基、硝基、硫基、戚基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環 烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（u烧基、A y雙環芳 基、雜（Cs」2)雙環芳基、羰基(Ci 3)烧基、硫代羰基（υ烧 基、％醯基（Ch)院基、亞磺醯基（Ci 3)烧基、亞胺基（Ci 3) 烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 95385 -72- 200524895 基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯基，各經 取代或未經取代。 於另一項特定變型中，&及/或心係選自包括（C2i〇)烯 基；胺基、（Chg)烷基或烷氧羰基（Ci3)烯基；胺基、（CH〇) 烷基或烷氧基硫代羰基（c卜3)烯基；胺基、（Cii(^烷基或烷 氧基磺醯基（Ch)稀基；胺基、（CiMG)烷基或烷氧基亞磺醯 基（Ci·3)烯基；胺基、（c^G)烷基或烷氧基亞胺基烯 φ 基，芳基（Cl_5)烯基；及雜芳基（C^)烯基，各經取代或未經 取代。於又另一項特定變型中，心及/或R3係選自包括 _ (C^o)快基；胺基、（Cl_1G)烷基或烷氧羰基（Ci3)炔基；胺 基、（C^o)烷基或烷氧基硫代羰基（Ci3)炔基；胺基、 烧基或烧氧基確醯基（C1_3)快基；胺基、（C110)烷基或烷氧 基亞磺醯基（Q-3)炔基；胺基、（C11G)烷基或烷氧基亞胺基 (U快基；芳基（C1_5)炔基；及雜芳基（C15)炔基，各經取 代或未經取代。於另一項變型中，&及/或h為經取代或 • 未經取代之（C3·7)環烷基。於又另一項變型中，心及/或^ 為經取代或未經取代之（C3 _ 7 )雜環烧基。 於另-項特定變型中，尺2及/或R3為經取代或未經取代 之芳基。於又另一項變型中，I及/或尺3為經取代或未經 取代之苯基。於另一項變型中，心及/或心係選自包括2_ 氟苯基、4-氟基苯乙烯基、2_甲氧苯基、四氫吡。各小基、咪 唑基及3-呋喃基，各經取代或未經取代。 於另一項變型中，R2及/或尺3為經取代或未經取代之雜 芳基。於又另一項變型中，R2及/或&係選自包括氫、氰 95385 -73 - 200524895 基、-CF3或羥基。於另一項變型中，R2及/或r3係選自包括 I、Br、Cl及F。於又再另一項特定變型中，R2及/或R3為 -0心3，其中心3係選自包括烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基及雜雙環芳基， 各經取代或未經取代。
於一項變型中，化2及/或r3為羰基。於另一項變型中， R2及/或R3係選自包括醛、酸、醯胺及酯。於另一項變型 中’ 及/或R3係選自包括四氫被α各小基羰基、六氫峨°定 小基羰基及嗎福琳-4-基羰基，各經取代或未經取代。於又 另一項變型中，112及/或R3係選自包括-SH、-SCH3及-S(C卜3) 烷基，各經取代或未經取代。於又另一項變型中，r2及/ 或R3為-NR14R15，其中R14係選自包括（C3_12)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、（c6_12)芳基、雜（c5-12)芳基、（c9-12)雙環芳 基及雜（c8 -12)雙環芳基，各經取代或未經取代，且5係選 自包括氫與經取代或未經取代之（Cn)烷基，且其中r14與 Ris —起為-(CH2)4_5-，視情況被一個 〇、s、NH 或-NCCu) 烷基插入，未經取代或經取代。 於另一項變型中，仏2及/或r3係選自包括（Cl-3)烷基；胺 基、（c^o)烷基或烷氧羰基（Cl-3)烷基；胺基、（Ci_iq)烷基 或烧氧基硫代羰基（cl 3)烷基；胺基、（Cl-iG)烷基或烷氧基 石黃酿基（(V3)烧基；胺基、（Ci iG)烷基或烷氧基亞磺醯基 (U烧基；胺基、（Cho)烷基或烷氧基亞胺基(U烷基； 芳基（Ci_5)烷基；及雜芳基（ci 5)烷基，各未經取代或經取代。 於另一項特定變型中，R2及/或r3係選自包括丨，厶二氫-2- 95385 -74- 200524895 酮基^比啶基-、1，4-二氫-4-酮基4啶基-、2,3-二氫-3-酮基-塔 17井基-、1，2,3,6-四氣-3,6-二嗣基-塔p井基-、1，2-^—·鼠-2-闕基-口笛 啶基-、3,4-二氫-4-酮基-嘧啶基-、1，2,3,4-四氫_2,4_二酮基-嘧 啶基-、1，2-二氫-2-酮基-吡啡基、1，2,3,4-四氫_2,3_二酮基-卩比畊 基-、2,3·二氫-2-酮基-吲哚基-、2,3-二氫苯并呋喃基-、2,3-二氫-2-酮基-1H-苯并咪唑基-、2,3_二氫_2_酮基-苯并噚唑基-
、1，2-二氮-2-S同基^奎p林基-、1，4-二氮-4·嗣基-17奎?林基-、1，2-二 氫-1-酮基-異喹啉基-、1，4-二氫_4_酮基-4啉基·、1，2_二氫-2-酮基唑啉基-、1，4-二氫冰酮基喳唑啉基_、1，2,3,4_四氫-2,4_ 二酮基^奎唑啉基-、1，2-二氫冬酮基奎喏啉基_、；ι，2,3,4-四氫 -2,3-一酮基·邊喏。林基_、ι，2_二氫+酮基·吹畊基_、1，2,3，^四 氫-I，4-二酮基-呔啡基_、咣基_、香豆素_、2,3_二氫_苯并^4] 一氧陸圜烯基-及3,4_二氫-3-酮基-2H-苯并[1，4]呤畊基·，各未 經取代或經取代。 型中，&與R3不為氫
於又另一項變型中，〜係選自包 =苯乙稀基，氧苯基、四氫…基二=
土各未經取代或經取代，且&係選自包括 烷基及芳基’各未經取代或經取代。 虱、(C 於-項特定變❹，R2係選自包括 基、漠基、氟基、氯基、碘基、.土、鼠基 係選自包括氫、(Cl_1〇)烷基及芳其3切3及經基，」 於另一項特定㈣巾，Μ絲代或經取. I係4自包H聽、氛基， 95385 -75- 200524895 基、溴基、氟基、氯基、碘基、_CF3、_CH3及羥基，且& 係選自包括氫、（C3_7)環烷基及芳基，各未經取代或經取代。 於一項變型中，本發明包括以下化合物，其中R2或R3係 選自包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCh-烷基及-NCh- 烷基)2 ’各未經取代或經取代；且Z係選自包括胺基_六氫 口比淀基-1-基、3-胺基甲基-四氫吡咯小基、2_胺基一氮四圜小 基、3-胺基一氮四圜小基、3_胺基-3-甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊基、3-胺基甲基環戊基、3_胺基甲基環己基、3_胺 基六氫一氮七圜稀·1-基、3-胺基·環己基、六氫p比π井小基、 高六氫吡畊-1-基、3-胺基-四氫吡咯小基及R-3-胺基六氫吡啶 -1-基’各未經取代或經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為CO ; 且&係選自包括-(CH2)-(2-氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基）苯基、 -(CH2)-(2_羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、-(CH2H2_烯基）苯 基、-(CH2H2_炔基）苯基、-(CH2H2-甲氧基）苯基、-(CH2H3-甲 氧基）苯基、-(CH2 )-(2-硝基）苯基、-(CH2)-(3_硝基）苯基、-(CH2)-(3-羧基）苯基、-(CH2H2-羧醯胺基）苯基、-(CH2H3-羧醯胺基）苯 基、-(CH2H2-磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2 )-(2-四唑基）苯基、-(CH2 )-(3-四唑基）苯基、-(CH2 )-(2-胺基 甲基）苯基、-(CH2 )-(2-胺基）苯基、-(CH2 )-(3-胺基）苯基、-(CH2 H3-胺基曱基）苯基、-(CH2M2-羥甲基）苯基、-(CH2M3-羥曱基）苯 基、-(CH2 )-(2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）笨基、-(CH2H2-鹵基） 苯基、-(CH2)-(3-鹵基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(LCONK^Cu)烷基）苯基、-(CHJ-PCCMCh)烷基）苯基、 95385 -76- 200524895 -CH2-NH2、-CH2_OH、-CH2-(C3.7)烷基、-CH2-烯烴、-CH2-炔類、 -CH2 -CCH、-CH2 -(C3 _ 7)環烷基、_CH2 _ 芳基、-CH2 -雜芳基及-CH2 雜環烷基，各經取代或未經取代。
於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為CO ; 且Z係選自包括3-胺基-六鼠说σ定基-1-基、3-胺基甲基-四鼠p比 略-1-基、2-胺基一鼠四圜-1-基、3-胺基一氮四圜-1-基、3-胺 基-3-甲基六氫吡啶-1-基、3-胺基環戊基、3-胺基甲基環戊 基、3-胺基甲基環己基、3-胺基六氫一氮七圜烯-1-基、3-胺 基-¾己基、六鼠外b呼·1-基、南六鼠ρ比ρ井-1-基、3-胺基-四鼠 π比洛-1-基及R-3-胺基六鼠峨^定-1-基，各未經取代或經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為SO ; 且心係選自包括-(CH2)-(2-氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基）苯基、 -(CH2)-(2-羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、-(CH2)-(2-烯基）苯 基、-(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2M2-曱氧基）苯基、-(CH2)-(3-曱 氧基）苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、-(CH2)-(3-硝基）苯基、-(CH2H2-羧基）苯基、-(CH2)-(3-羧基）苯基、-(CH2)-(3-羧醯胺基）苯基、 -(CH2)-(2-磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(3•磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(2-四唾基）苯基、-(CH2 M3-四唑基）苯基、-(CH2 )-(2-胺基甲基）苯 基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、-(CH2)-(3-胺基）苯基、-(CH2)-(3-胺基 甲基）苯基、-(CH2 )-(2-羥甲基）苯基、-(CH2 )-(3-羥甲基）苯基、 -(CH2)-(2-苯基）苯基、_(CH2)_(3-苯基）苯基、-(CH2H2-鹵基）苯 基、-(CH2 )-(3-鹵基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-〇)νη((^_7)烷基）苯基、-(αί2)_(2-α32((^-7)烷基）苯基、 -CH2-NH2、-CH2_OH、_CH2-(C3_7)烷基、-CH2-烯烴、-CH2-炔類、 95385 -77- 200524895 -CH2 -CCH、-CH2 _(c3 · 7 )環烷基、-CH2 -芳基、-CH2 _雜芳基及-CH2 - 雜環烷基，各經取代或未經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為SO ; 且Z係選自包括3-胺基-六氫ττ比σ定基小基、3-胺基甲基-四氫pr比 口各_1-基、2-胺基一氮四圜小基、3-胺基一氮四圜-1-基、3-胺 基-3-甲基六氫吡啶-1-基、3-胺基環戊小基、3-胺基甲基環戊 -1-基、3-胺基甲基ί哀己-1-基、3-胺基六氫一氮七圜稀小基、 3-胺基-環己-1-基、六氫吡畊-ΐ_基、高六氫吡畊+基、3·胺基 -四鼠ρ比σ各小基及R_3-胺基六氫比σ定小基，各未經取代或經取 代。 於另·一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為 S〇2 ;且1^係選自包括-(CH2H2-氰基）苯基、-(CH2)-(3_氰基）苯 基、-(CH2)-(2-羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、-(CH2)-(2-烯基） 苯基、-(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2H2-甲氧基）苯基、-(CH2)-(3-甲氧基）苯基…(CH2)-(2-硝基）苯基、-(CH2)-(3-硝基）苯基、 -(CH2 H2-羧基）苯基、-(CH2 )-(3-羧基）苯基、-(CH2 )-(3-羧醯胺基） 苯基、-(CH2H2-磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2)-(2-四唑基）苯基、-(CH2H3-四唑基）苯基、-(CH2)-(2-胺基 曱基）苯基、-(CH2)-(3-胺基甲基）苯基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、 -(CH2)-(3-胺基）苯基、-(CH2)-(2-羥甲基）苯基、-(CH2)-(3-羥甲基） 苯基、-(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2H3-苯基）苯基、-(CH2)-(2-鹵 基）苯基、-(CH2 )-(3-鹵基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、 -(a^Hl-CONHCq-7)烷基）苯基、-(CH27)烷基）苯 基、-ch2_nh2、-ch2-oh、-ch2-(c3_7)烷基、-ch2·烯烴、_ch2- 95385 -78- 200524895 炔類、-CH2_CCH、-CH2-(C3-7)環烷基、-CH2_芳基、-CHr雜芳 基及-CH2-雜環烷基，各經取代或未經取代。
於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為 S〇2 ;且Z係選自包括3-胺基-六氫吡啶基-1-基、3-胺基甲基-四氫吡咯-1-基、2-胺基一氮四圜小基、3-胺基一氮四圜-1-基、3-胺基_3_甲基六氫ίί比咬-1-基、3-胺基環戊-1-基、3_胺基 甲基環戊-1-基、3-胺基甲基環己-1-基、3-胺基六氫一氮七圜 烯小基、3-胺基-環己小基、六氫吡畊小基、高六氫吡畊+ 基、3-胺基-四氫吡咯-1-基及R-3-胺基六氫吡啶小基，各未經 取代或經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為CO ; -L-X —起選自包括-(CH2)_(2-氰基）苯基、-(CH2)_(3-氰基）苯基、 -(CH2)-(2-羥基）苯基、-(CH2)_(3-羥基）苯基、-(CH2)-(2-烯基）苯 基、-(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2)_(2-甲氧基）苯基、-(CH2H3-甲 氧基）苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、-(CH2)-(3-硝基）苯基、-(CH2)-(2-羧基）苯基、-(CH2)-(3-羧基）苯基、-(CH2>(3-羧醯胺基）苯基、 -(CH2)-(2-磺醯胺基）苯基、-(CH2)_(3-磺醯胺基）苯基、_(CH2)-(2-四唑基）苯基、_(CH2 )-(3-四唑基）苯基、-(CH2 )-(2-胺基曱基）苯 基、-(CH2)-(3-胺基曱基）苯基…(CH2)-(2-胺基）苯基、-(CH2H3-胺基）苯基、_(CH2 )-(2-羥甲基）苯基、-(CH2 )-(3-羥甲基）苯基、 -(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2H3-苯基）苯基、-(CH2M2-鹵基）苯 基、-(CH2 )-(3-鹵基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-G-CONHCC^)烷基）苯基、-(CHO-G-COdCi·?)烷基）苯基、 -CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-烯烴、-CH2-炔類、 95385 -79- 200524895
-CH2 -CCH、-CH2 -(C3 _ 7)環烷基、-CH2 _芳基、-CH2 -雜芳基及-CH2 -雜環烷基，各經取代或未經取代；且z係選自包括3-胺基-六Κα 7比σ定基-1-基、3-胺基甲基-四氫p比σ各-1-基、2-胺基一氮四 圜-1-基、3-胺基一氮四圜小基、3_胺基-3-甲基六氫外1：。定小基、 3-胺基環戊-1-基、3-胺基甲基環戊-1-基、3-胺基甲基環己 基、3-胺基六氫一氮七圜烯_1_基、3-胺基-環己-1-基、六氫吡 畊-1-基、高六氫吡畊-1-基、3-胺基-四氫吡洛-1-基及R-3-胺基 六氫吡啶-1-基，各未經取代或經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為SO ; -L-X —起選自包括-(CH2)-(2-氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基）苯基、 -(CH2)-(2-羥基）苯基、-(CH2H3-羥基）苯基、-(CH2H2-烯基）苯 基、-(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2)-(2-甲氧基）苯基、-(CH2)-(3-甲 氧基）苯基、-(CH2 M2-硝基）苯基、-(CH2 )-(3-硝基）苯基、-(CH2)-(2-羧基）苯基、_(CH2)-(3-羧基）苯基、-(CH2)-(3-羧醯胺基）苯基、 -(CH2)-(2-磺醯胺基）苯基、_(CH2)-(3-確醯胺基）苯基、-(CH2)-(2-四唑基）苯基、-(CH2 )-(3-四唑基）苯基、-(CH2 )-(2-胺基曱基）苯 基、-(CH2H3-胺基甲基）苯基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、-(CH2)-(3_ 胺基）苯基、-(CH2 )-(2-羥甲基）苯基、-(CH2 )-(3-羥甲基）苯基、 -(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）苯基、-(CH2)-(2-鹵基）苯 基、-(CH2)-(3-鹵基）苯基、-(CH2 )-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-G-CONHCCu)烷基）苯基、-(CHO-G-CC^Ch)烷基）苯基、 -CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-烯烴、-CH2-炔類、 -CH2 -CCH、-CH2 -(C3 - 7)環烷基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基及-CH2 -雜環烷基，各經取代或未經取代；且z係選自包括3-胺基- 95385 -80- 200524895 ，、虱说ϋ疋基小基、3-胺基甲基·四氫峨洛_丨_基、厶胺基一氮四 圜小基、3-胺基一氮四圜小基、胺基_3·甲基六氫吡啶小基、 3-胺基環戊小基、3-胺基甲基環戊小基、3_胺基甲基環己小 基、3-胺基六氫一氮七圜烯小基、弘胺基·環己_丨_基、六氫吡 畊小基、高六氫吡啡-1-基、3_胺基-四氫吡咯基及R-3·胺基 六氫p比11 定-1-基’各未經取代或經取代。 於另一項變型中，本發明包括以下化合物，其中Q為 S〇2 ; _L_X-起選自包括-(CH2)-(2-氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基） 苯基、-(CH2)-(2-經基）苯基、_(CH2)-(3-經基）苯基、-(CH2)-(2-烯 基）苯基、-(CH2)_(2-快基）苯基、_(CH2 )-(2-曱氧基）苯基、-(CH2)_(3-曱氧基）苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、-(ch2)-(3-硝基）苯基、 -(CH2 )-(2-羧基）苯基、-(CH2 >(3-羧基）苯基、-(CH2 )-(3-羧醯胺基） 笨基、-(CH2H2-磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2)_(2-四唑基）苯基、-(CH2H3-四唑基）苯基、-(CH2H2-胺基 甲基）苯基、-(CH2)-(3-胺基甲基）苯基、-(CH2M2-胺基）苯基、 -(CH2)-(3-胺基）苯基、-(CH2)-(2-羥甲基）苯基…(CH2H3-羥甲基） 苯基、-(CH2H2-苯基）苯基、-(CH2H3-苯基）苯基、-(CH2)_(2-鹵 基）苯基、-(CH2 )-(3-鹵基）苯基、_(CH2H2-CONH2)苯基、 -(CHJ-p-CONHCCV7)烷基）苯基、-(CH27)烷基）苯 基、-ch2_nh2、-CH2-0H、-CH2-(C3-7)烷基、-ch2-烯烴、_ch2-炔類、-ch2-cch、_CH2_(C3-7)環烷基、-ch2-芳基、-CH2-雜芳 基及-CH2-雜環烷基，各經取代或未經取代；且z係選自包 括3_胺基-六氫吡啶基-1-基、3-胺基甲基-四氫说洛冬基、2-胺基一氮四圜-1-基、3-胺基一氮四圜小基、>胺基各曱基六 95385 -81 - 200524895 氫吡啶-1-基、3-胺基環戊小基、3-胺基甲基環戊-1-基、3-胺 基甲基環己小基、3-胺基六氫一氮七圜烯-1-基、3-胺基·環己 -1-基、六氣p比17井-1-基、南六氣p比17井-1-基、3-胺基-四鼠ρ比洛-1-基及R-3-胺基六氫吡啶-1-基，各未經取代或經取代。 取代基Μ輿:
於一項具體實施例中，Μ為部份基團，在&9與Μ所連接 之環之間提供1、2、3、4、5或6原子分隔。於一項變型中， Μ係在R19與環之間提供1、2、3或4原子分隔。於另一項 變型中，Μ係在R19與環之間提供1、2或3原子分隔。 於又另一項變型中，Μ係選自包括·ΟΙ2-、-CH2CH2-、 -CH2CH2CH2---C(O)---CH2C(0)-、-c(o)ch2-、-ch2-c(o)ch2-、 -C(0)CH2CH2-、-CH2CH2C(0)-、-0-、-OCH2-、-CH20-、 -CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH20-、-N(CH3)-、-NHCH2-、 -ch2nh-、-ch2nhch2-、-nhch2ch2-、-ch2ch2nh-、 -NH-C(O)-、-NCH3-C(0)-、-C(0)NH-、-C(0)NCH3-、-NHC(0)CH2-、 -C(0)NHCH2-、-C(0)CH2NH_、-CH2NHC(0>、-CH2C(0)NH-、 -NHCH2C(0)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、 -CH2CH2S-、-c(o)s-、-C(0)SCH2·、-CH2C(0)S-、-C(0)CH2S-及 -CH2SC(0)-。 於一項具體實施例中，Fq 9包括鹼性氮原子，其能夠與蛋 白質之活性位置殘基之羧酸側鏈交互作用。於一項變型 中，Rl 9係選自包括一級、二級或三級胺、包含氮環原子之 雜環烷基及包含氮環原子之雜芳基。於另一項變型中，Ri 9 係選自包括經取代或未經取代之3、4、5、6或7員環，其 95385 -82- 200524895 中至少一個取代基係選自包括一級、二級或三級胺、包含 氮環原子之雜環烷基及包含氮環原子之雜芳基。 於又另一項變型中，Ri 9之驗性氮係與Μ所連接之環原子 被1-5個間之原子分隔。於另一項變型中，& 9之鹼性氮係 形成一級、二級或三級胺之一部份。於又進一步變型中， Ri 9係選自包括包含氮環原子之雜環烧基或包含氮環原子 之雜芳基。
於一項變型中，-mr19係選自包括：
其中p為0-12 ’且各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ci_i〇)
烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、胺 基~酿基、烧基續醯基、芳基續醯基、雜芳基石黃醯基、芳 氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烧基、環烷基、雜環烷 基、胺基、硫基、烧氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞石黃 敗基各經取代或未經取代’其附帶條件是，至少一個籲 包括Rl 9之驗性氮。 於另一項變型中，-MR19係選自包括：
其中f為(M3，且各Rs係獨立選自包括鹵基、全卤（Cii〇) 烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、胺 基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳 95385 • 83 - 200524895 氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷 基、胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞磺 醯基’各經取代或未經取代，其附帶條件是，至少一個心 包括Rl 9之驗性氮。 於一項特定變型中，至少一個R8為一級、二級或三級胺。 於另一項特定變型中，至少一個R8為經取代或未經取代之 包含氮環原子之雜環烧基，或經取代或未經取代之包含氮 環原子之雜芳基。於又另一項變型中，至少一個係選自 包括-nh2、-νη((^5烷基）、-NCh烷基）2、六氫吡啩、咪唑 及峨σ定。 金成中間物之辂定f例 於一項具體實施例中，可用於產生根據本發明之Dpp_IV 抑制劑之合成中間物，其特定實例包括但不限於： 5_溴基-2-氣基·3Η-。密α定-4__ ; 5-漠’基-2-氣基-6-甲基-3Η-。密11 定-4-酮； 2-氣基-5-乙基-3Η-σ密咬; 2,5·二氯-3Η-嘧啶冬酮； 2_氯基·5·甲氧基-3m。定-4-_ ;及 2-鼠基-5-氟基-3H_哺咬_4-_。 於另一項具體實施例中，可用於產生根據本發明DpP-IV 抑制劑之合成中間物，其特定實例包括但不限於： 2-(5-演基-2-氣基基β定-1-基甲基）-苯甲腈； 2-[2-(3_胺基-六氫吡啶小基）_5_三甲基矽烷基乙炔基各酮基 -6Η-嘧啶小基甲基]-苯曱腈； 95385 -84- 200524895 2-(5•溴基-2-氯基-4-甲基-6-酮基-6H-嘧啶-1-基甲基）-苯甲腈； 2-(2-氣基-4,5-二甲基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）_苯甲腈； 2-(2-氣基-5-乙基_6_酮基-6H-嘧啶-1-基甲基）-苯甲腈； 2-(2,5-二氯-6-酮基-6H·嘧啶小基甲基）-苯甲腈； 2-((5-氟基-2-氯基-6_酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）-5•氟基苯甲 腈；
2-((5-氟基-2-氯基-6-酮基嘧啶·1(6Η)_基）甲基）冰氟基笨甲 腈； 2-((5-溴基-2-氯基-6-酮基嘧啶-1(6Η)-基）甲基氟基笨甲 腈； 2-(5-溴基-2-氣基-6_酮基-6Η-嘧啶-1基甲基）-嘧吩-3-甲腈； 2-(2-氯基-5-甲氧基-6-酮基-6H_嘧啶小基甲基）_苯甲腈； 2- (2-氣基-5-氟基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）·苯甲腈； 3- (2-溴-芊基）-2-氣基-5-氟基-3H-嘧啶·4_酮；及 2-(2-氯基-6-酮基-4-苯基-6Η-嘧啶-1-基甲基）-苯甲腈。 DPP-IV抑制劑之特定實例 根據本發明DPP-IV抑制劑之特定實例，包括但不限於： 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_6_酮基-5-苯基-6H-嘧啶小基 甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)_胺基-六氮被咬-1-基）-5_咬喃-3-基-6-目同基-6Η-σ密。定 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六鼠说淀-1-基）·5-(2_氣苯基）-6-嗣基-6Η-^ α定 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-{2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_5-[2-反式-(4-氟苯基）-乙稀 95385 -85- 200524895 基]-6-S同基-6Η-^ σ定-1基甲基卜苯甲赌； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨啶小基）·5_(2_甲氧基_苯基>6_酮基 -6Η-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R>胺基·六氫吡啶基）_5_漠基冬甲基各酮基_6Η嘧 啶-1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶_ι_基）斗甲基各酮基_5_苯基_6Η•嘧 啶小基甲基]•苯甲腈； 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫吡啶-ΐ_基）_5-吱喃各基_4_甲基各酮基 -6H-嘧啶-1-基甲基]•苯甲腈； 2-[2-(3-⑻·胺基-六氫吡啶-1-基）冰甲基-6-酮基-5_反式-苯乙 烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈； 2_[2-(3-(R)-胺基·六氫吡啶-1-基）_4,5—二甲基-6-酮基-6H-嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫外1：唆_1_基）_5_乙基酮基-6Η4 σ定小基 甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫ρ比。定-1-基）-5-峨基-6-酮基-6Η-^ °定-1-基 甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5_溴基_6·酮基_6Η-嘧啶小基 甲基]-苯甲腈； 2_[2-(3-⑻-胺基-六氫ρ比咬-1_基）-5-乙炔基基-6Η4 σ定-1-基甲基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫外匕唆-l_基）-5-氣基-6-酮基-6Η-σ§ σ定-1_基 曱基]-苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫峨咬-1-基）·6·_基-5_(四氫说σ各小基）°密 95385 -86- 200524895 啶-1(6H)-基）甲基）苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶+基）士氟基各酮基嘧啶_ι_•基） 甲基)-5-氟基苯甲腈； & (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶基）氟基各酮基嘧啶⑽办基） 甲基）-4-氟基苯甲腈； ' (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶+基）-5_氣基_6_酮基嘧。定_丨__基） 甲基)-4-氟基苯曱腈； " (R)-2-((2-(3-胺基六氩吡啶+基）_5_溴基_6_酮基嘧咬_1(6印_基） 甲基)-4-氟基苯甲赌； (R)-2-((2-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶小基）_5_氟基各_基嘧啶 -1(6H)-基）曱基)-4-氟基苯曱腈； 2-[2-(3-(R)_fc基-唯σ定小基）_5-漠基酮基密σ定小基甲 基]-π塞吩-3-甲赌； 2-[2_(3-(R)-胺基-六氫外匕咬-1_基）-5-(3,3-二曱基-丁 炔基）各 酮基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基六氫吨唆-1-基）_5_丙_1_炔基-6-S同基-6Η_σ密咬 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫被°定小基）-5-(3經基-丙_1_炔基）-6__基 -6H-嘧啶-1-基曱基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-6-酮基_6H-嘧啶-1-基甲基]- 苯甲腈； 2-[2-(3-(R)_胺基-六氬。比°定小基）-6-酮基-5-乙烯基-6H-。密咬-1-基曱基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R)·胺基-六氫吡啶-1-基）_5_曱氧基-6-酮基-6H_嘧啶-1· 95385 -87- 200524895 基甲基]-苯甲腊， 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫 p比 β定-1_基）_6_酮基·5·(1ίϋ 洛-3-基）-6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-⑻-胺基_六氫峨咬小基）_5-|t基-6-酮基-6Ιϋ °定小基 甲基]-苯甲腈； 2-(3<R)-胺基-六氫ρ比σ定-1_基）_3_(2_漠-爷基）-5-默基-3Ιϋ °定 4-酮； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-6-酮基-5-((Ε)-2-吡啶-3-基-乙 烯基）-6Η-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-6-酮基-4-苯基-6Η-嘧啶小基 甲基]-苯曱腈； 2_[2-(3_(R)-胺基-3-甲基-六氫p比咬-1·基）_5_氟基-6-酮基密 啶-1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-3-甲基-六氫吡啶小基）-5_氣基各酮基_6H•嘧 啶小基甲基]-苯甲腈；及 (R)_2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基）-5-溴基-4-第三-丁基—6-酮基 嘧啶-1(6H>基）甲基）苯甲腈。 於一項變型中’根據本發明DPP-IV抑制劑之特定實例， 包括但不限於： 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫17比σ定-1-基）-5-漠基_6-_基_6H“密σ定-1-基 甲基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫咐°定-1-基）-5_乙快基基_6Η-σ密咬_1_ 基曱基]-苯甲腈； 2-[2-(3<R)-胺基·六氫吡啶小基）-4,5_二甲基-6-嗣基-6Η·π密咬 95385 -88- 200524895 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5_氣基各酮基-6H-嘧啶小基 曱基]-苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基）-5-氟基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基） 甲基)-4-敗基苯甲腈； (R)-2-((2-(3_胺基六氫吡啶-1-基）-5-氯基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基） 曱基)-4-氟基苯甲腈； (R)-2-((2-(3•胺基六氫吡啶小基）-5-溴基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基） 曱基)-4-氟基苯甲腈； 2_[2-(3-(R)_胺基六氫P比唆-1-基）-5-丙-1-炔基-6-酮基-6H“密淀 -1-基甲基]•苯甲赌； 2-[2-(3-(；R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5-氟基-6-酮基-6H-嘧啶-1-基 甲基]-苯曱腈；及 2-[2-(3-(R>胺基-3-甲基-六氫吡啶小基）_5•氣基-6-酮基-6H-嘧 啶-1-基甲基]-苯甲腈。 於另一項具體實施例中，本發明係提供呈藥學上可接受 鹽形式之化合物。於一項變型中，化合物係呈藥學上可接 党鹽之形式，選自包括TFA鹽、酒石酸鹽及HC1鹽。於另一 項變型中，本發明DPP-IV抑制劑包括但不限於： 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫峨啶小基）各酮基_5苯基_6H嘧啶小基 曱基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨啶小基吱喃各基各酮基视嘧啶 小基曱基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吨啶+基>5普氟苯基）各g同基_6H_嘧啶 95385 -89- 200524895 小基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-{2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-[2-反式_(4_氟苯基）-乙烯 基]-6-S同基-6H-嘧啶-1基曱基}-苯甲腈tfA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_5_(2_甲氧基-苯基）各酮基 -6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5-溴基-4-甲基-6-酮基-6H-嘧 啶小基甲基]-苯甲腈TFA鹽；
2-[2-(3_(R)-胺基-六氫吡啶小基）冰甲基-6-酮基-5-苯基-6H-嘧 啶小基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫咐;咬-1-基）-5-咬喃-3-基-4-甲基-6-酮基 -6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨°定-1-基）-4_甲基·6-_基-5-反式-苯乙 烯基-6Η-嘧啶小基甲基]_苯曱腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-4,5-二甲基-6-酮基-6Η-嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_5_乙基-6-酮基-6H-嘧啶小基 甲基]-苯曱腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5_碘基各酮基-6H-嘧啶小基 甲基]-苯曱腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5-溴基-6-酮基-6H-嘧啶小基 甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吨咬-1-基）_5_乙炔基-6-酮基-6H-嘧唆小 基曱基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R>胺基-六氫吡啶小基）-5•氣基-6-酮基-6H-嘧啶小基 95385 -90- 200524895 甲基]-苯甲腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶_丨_基）-6__基_5_(四氫吡咯小基）嘧 啶-1(6H)-基）甲基）苯甲腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫，比啶+基>5_氟基各酮基嘧啶4(6H)-基） 甲基）-5-氟基苯甲腈tfa鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶+基）_5_氟基各酮基嘧啶-1(6H>基） 甲基）-4-氟基苯甲腈TFA鹽； (R)-2-((2_(3-胺基六氫吡啶基）_5_氯基各酮基嘧啶](6办基）_ 甲基）-4-氟基苯甲腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3•胺基六氫吡啶小基）_5•溴基各酮基嘧啶-1(6H)_基） 甲基）-4-氟基苯曱腈TFA鹽； ⑻-2-((2-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶+基）氟基各酮基嘧啶 -1(6H)-基）曱基）-4-氟基苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基·。密啶_1·基）-5-漠基各酮基-6IH咬小基甲 基;Η塞吩-3-甲腈TFA鹽； 2_[2-(3-(R)-胺基-六氫ρ比咬小基）_5_(3,3_二甲基_丁小炔基）各 書 酮基-6Η-^ σ定-1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1_基）_5•丙小炔基冬酮基-6Η-嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-fe基_/、鼠p比。疋-1_基）-5-(3-經基-丙-1-快基）_6_網基 -6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）各酮基-6H-嘧啶小基曱基 苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-月女基-’、鼠峨σ疋-1-基）-6-S同基-5-乙細基。定- 95385 -91- 200524895 基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫p比唆_1_基）_5_甲氧基-6-酮基_6H-^咬-1_ 基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氯峨唆-1-基）-6-綱基-5-(1Η-?比嘻-3-基）-6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫p比咬_1-基）_5_氟基-6-酮基-册-0密σ定-1-基 甲基]-苯甲腈TFA鹽； φ 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-氟基-6-酮基-6Η-嘧啶小基 曱基]-苯甲腈酒石酸鹽； 2-(3_(R)-胺基·六氫吡啶-1-基）-3-(2-漠-爷基）-5-敗基-3H-嘧啶 -4-酮 HC1 鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）_6_酮基-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙 烯基）-6H-嘧啶-1-基甲基]·苯甲腈HC1鹽； 2-[2-(3-(R)·胺基·六氫吡啶小基）_6_酮基-4-苯基-6H-嘧啶小基 甲基]-苯甲腈HC1鹽； Φ 2_[2-(3_(R)_胺基_3_甲基-六氫吡啶小基）_5·氟基-6-酮基-6H-嘧 啶-1-基甲基]-苯曱腈HC1鹽； 2-[2-(3_(R)-胺基-3-甲基-六氫吡啶_ι·基）_5·氣基各酮基-6沁嘧 啶小基甲基]-苯甲腈HC1鹽；及 ⑻-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基）-5-溴基_4_第三-丁基各酮基 嘧啶-1(6H)-基）曱基）苯曱腈TTA鹽。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供以立體異構物 混合物存在之化合物。於又另一項具體實施例中，本發明 係提供成為單一立體異構物之化合物。 95385 •92· 200524895 於又另-項具體實施例中，本發明係提供包含化合物作 為活性成份之醫藥組合物。於又另一項變型中，本發明係 提供醫藥組合物1中組合物為固體配方，適合供口服投 枭於又再另一項特定變型中，本發明係提供醫藥組合物， 其中組合物為片劑。於 ^ ^ 於另一項特疋邊型中，本發明係提供 醫樂組合物’纟中組合物為液體配方，適合供口服投藥。 於又再另項特疋變型中，本發明係提供醫藥組合物，其
中組合物為液體配方，適合供非經腸投藥用。 於又再另-項特；t變型中，本發明係提供包含本發明化 合物之醫藥組合物，其中組合物適合藉由以下途徑投藥， 選自包括口服、非經腸、腹膜㈣、靜脈内、動脈内、經 皮、舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂粒、經由吸 入陰道、眼内、經由局部傳輸（例如藉由導管或支架）、 皮下、脂肪内、關節内及鞘内方式。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種套件，其包 含本發明化合物與說明t，其包括—或多種資訊形式，選 自包括指示該化合物欲被投予之疾病狀態、化合物之儲存 貧訊、服藥資訊及關於如何投予該化合物之指示。於另一 項具體實施例中，本發明係提供套件，其包含呈多重劑型 之化合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供製造物件，其包 含本發明化合物與包裝材料。於另一項變型t，包裝材料 包含收容化合物之容器。於又另一項變型中，本發明係提 供製造物件，其中容器包含標識，指出一或多種構件，包 95385 -93- 200524895 括該化合物欲被投予之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及 /或關於如何投予該組合物之指示。 於另一項變型中，本發明係提供製造物件，其中製造物 件包含呈多重劑型之化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種抑制Dpp-IV 之方法，其包括使DPP-IV與根據本發明之化合物接觸。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種抑制Dpp-IV 鲁之方法，其包括造成根據本發明之化合物存在於病患中， 以抑制活體内DPP-IV。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種抑制Dpp_IV 之方去，其包括·對病患投予第一種化合物，其係在活體 内轉化成第二種化合物，其中第二種化合物會在活體内抑 制DPP-IV ’該第二種化合物為本發明之化合物。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種治療方法， 其包括：對病患投予根據本發明之化合物。
• 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療DPP_IV 具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方 法，此方法包括造成本發明化合物以對該疾病狀態之治療 上有效量存在於病患中。 於另-項具體實施例中’本發明係提供—種治療疾病之 方法，其中疾病為第I型或第π型糖尿病。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在有需要之 =患中治Μ症之方法，其包㈣該病患投予治療上有效 量之根據本發明化合物。 95385 -94- 200524895 於又另-項具體實施例中，本發明係、提供_種治療癌症 之方法，其中經治療之癌症為結腸直腸、前列腺、乳房、 曱狀腺、皮膚、肺臟或頭部與頸部。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在有需要之 病患中治療自身免疫病症之方法，譬如但不限於風漏㈣ 節炎、牛皮癣及多發性硬化，其包括對該病患投予治療上 有效量之根據本發明化合物。 ’、 • 於另—項具體實施例中，本發明係提供-種在有需要之 病患中治療其特徵為不適當淋巴細胞或造血細胞活化或濃 度之症狀之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之根 據本發明化合物。 於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要 之病患中治療其特徵為不適當淋巴細胞或造企細胞活化或 濃度之症狀之方法，其中症狀為化學療法或放射療法之副 作用。 • 於又另一項具體實施例中，本發明係提供-種在有需要 之病患中治療其特徵為不適當淋巴細胞或造血細胞活化或 濃度之症狀之方法’其中症狀為腎力衰竭之結果。 於又另-項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要 之病患中治療其特徵為不適當淋巴細胞或造血細胞活化或 濃度之症狀之方法，其中症狀為骨髓病症之結果。 於另-項具體實施例中’本發明係提供一種在有需要之 病患中治療HIV感染之方法，其包括對該病患投予治療上 有效量之根據本發明化合物。 95385 -95- 200524895 於另一項具體實施例中，本發明係提供_種在有需要之 病患中治療其特徵為免疫不全病徵之症狀之方法，其包括 ；4杈予/σ療上有效量之根據本發明化合物。 μ、〜的疋，關於本文所述或請求之所有具體實施例與 任：進一步具體實施例、變型或個別化合物，所有此種具 一 /彳】變型及/或個別化合物均意欲涵蓋所有藥學上 可接又之鹽形式，無論呈單—立體異構物或立體異構物混 合：形式，除非另有明確指出。同樣地，t-或多個潛在 2莩中^存在於本文所指定或所請求之任何具體實施例、 爻聖及/或個別化合物中時，兩個可能對掌中心均意欲被 涵蓋，除非另有明確指出。 A· DPP-IV抑制劑之鹽、水合物及前艘藥物 /明瞭的是，本發明化合物可以鹽、水合物及前體藥物 /式存在及視情況投藥，其係於活體内轉化成本發明化合 物。例如，在本發明範圍内，係根據此項技藝中所習知之 权序，使本發明化合物轉化其衍生自各種有機與無機酸與 鹼之藥學上可接受鹽之形式，並使用之。 虽本發明化合物具有自由態鹼形式時，此等化合物可經 由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機 鲛反應’而被製成藥學上可接受之酸加成鹽，例如氫鹵化 物5如鹽馱鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；其他礦酸及其相 應鹽，譬如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；及烷基與單芳基 % g文鹽，譬如乙烷磺酸鹽、甲笨磺酸鹽及苯磺酸鹽；以及 其他有機酸類及其相應鹽，譬如醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁 95385 -96- 200524895 烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽及抗 壞血酸鹽。本發明之其祕酸加成鹽，包括但不.限於：己二 酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、酸性硫酸鹽、 酸性亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 辛酸鹽、氣化物、氣基苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄 糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二基硫酸鹽、 反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽（得自黏酸）、半乳糖醛酸鹽、 _ 葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麵胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半 琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫峨酸鹽、2-經基乙烧績酸鹽、破化物、 羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、蘋果酸 鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、曱烧石黃酸鹽、甲 基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2-蓁磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸 鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯 φ 二甲酸鹽。應明瞭的是，自由態鹼形式典型上係在物理性 貝上與其個別鹽形式稍微不同，譬如在極性溶劑中之溶解 度’但對本發明之目的而言，在其他方面，此鹽類係相當 於其個別自由態驗形式。 當本發明化合物具有自由態酸形式時，藥學上可接受之 鹼加成鹽可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受 之無機或有機鹼反應而製成。此種鹼之實例為鹼金屬氫氧 化物，包括鉀、鈉及鋰氫氧化物；鹼土金屬氫氧化物，譬 士鋇與|弓氫氧化物，驗金屬烧氧化物，例如乙醇化卸與丙 95385 -97- 200524895 醇化鈉；及各種有機鹼，譬如氫氧化銨、六氫吡啶、二乙 醇胺及N-甲基麩醯胺。亦包括本發明化合物之鋁鹽。本發 明之其他驗鹽’包括但不限於··銅、鐵、亞鐵、鐘、麟、 錳、亞錳、鉀、鈉及鋅鹽。有機鹼鹽包括但不限於以下之 鹽，一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生 成之經取代胺類、環狀胺類，及鹼性離子交換樹脂，例如 精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氣普魯卡因、膽鹼、n，n,_二芊 φ 基乙二胺（苄星（benzathine))、二環己基胺、二乙胺、2_二乙胺 基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、怵乙基嗎福啉、 N-乙基/、氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴 胺、異丙胺、利多卡因、離胺酸、葡甲胺、n_甲基•葡萄 糖胺、嗎福啉、六氫吡畊、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡 因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺 及參-(羥甲基）-甲胺（丁三醇胺）。應明瞭的是，自由態酸形 式典型上係在物理性質上與其個別鹽形式稍微不同，譬如 • 在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，在其他 方面，此鹽類係相當於其個別自由態酸形式。 包含鹼性含氮基團之本發明化合物，可以一些作用劑四 級化，譬如（C!_4)烷基_化物，例如甲基、乙基、異丙基及 第三· 丁基之氯化物、澳化物及碘化物；二（Ci4)烷基硫酸 鹽’例如一甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽；％〇] 8)烧基鹵 化物，例如癸基、十二基、月桂基、肉豆慧基及硬脂基之 氯化物、漠化物及埃化物；及芳基U烧基鹵化物，例如 氣化苄與溴化苯乙烷。此種鹽允許製備本發明之水溶性與 95385 -98- 200524895 油溶性化合物。 根據本發明化合物之N_氧化物可藉—般熟諳此藝者已知 之方法製成。例如，N-氧化物可經由以氧化劑(例如三氟過 ，酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間_氯過氧苯甲 酸或其類似物），在適當惰性有機溶劑（例如齒化煙，譬如 氯甲烷)中，於大約〇。下處理化合物之未氧化形式而製 成。或者，化合物之N_氧化物可製自適當起始物質之N-氧 化物。 根據本發明化合物之前體藥物衍生物可經由改變本發明 化a物之取代基而製成，其係接著在活體内轉化成不同取 代基。應注意的是，在許多情況中，前體藥物本身亦落在 根據本發明化合物範圍之領域内。例如，前體藥物可經由 使化合物與胺甲醯基化劑（例如丨’丨—醯氧基烷基碳氣酸鹽、 碳酸對-硝基苯酯或其類似物）或醯化劑反應而製成。製造 如體藥物方法之其他實例，係描述於Saulnier等人（1994)，
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第 4 卷，第 \货5 1 中。 本發明化合物之經保護衍生物亦可製造。可應用於保護 基生產及其移除之技術，其實例可參閱T w· Greene，有機合成 上之保護基，第3版，John Wiley & Sons公司1999。 本發明之化合物亦可在本發明方法期間合宜地製成或形 成溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可使用 有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫吱喃或甲醇，自水性/ 有機溶劑混合物，藉再結晶而合宜地製成。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽”，係意欲涵蓋以其 95385 -99- 200524895 鹽形式利用之任何根據本發明化合物，尤其是當與化合物 之自由態形式或化合物之不同鹽形式比較時，其中鹽係賦 予化合物經改良之藥物動力學性質。藥學上可接受之鹽形 式亦可首先賦予化合物先前未具有之所要藥物動力學性 質’且甚至可正面地影響化合物之藥效學，關於其在身體 中之治療活性。可被有利地影響之藥物動力學性質實例係 為其中化合物被輸送越過細胞膜之方式，其依次可直接並 φ 正面地影響化合物之吸收、分佈、生物轉變及排泄。雖然 醫某組合物之投藥途控是很重要的，且各種解剖學、生理 學及病理學因素可關鍵性地影響生物利用率，但化合物之 溶解度通常係依其所利用之特定鹽形式之特性而定。熟諳 此藝者將明瞭，化合物之水溶液將提供化合物之最迅速吸 收至破治療病患之身體中，然而脂質溶液與懸浮液以及固 體劑型將造成化合物之較不迅速吸收。 3·使用DPP-IV抑制劑之適應徵 • 咸認DPP4V會助長數種不同疾病之病理學及/或徵候 T，以致經過抑制而降低刪V在病患中之活性，可用以 口療上尋求解决此等疾病狀態。可使用本發明贈·ΐν抑制 丄口療之各種疾病實例係描述於本文中。應注意的是，本 文中所揭不者以外之其他疾病可於稍後經確認為在 口種込裎中所扣廣之生物學角色，而變得更充分瞭解。 本^月DPP IV抑制劑可用以治療之一組適應徵，係為涉 及預防與治療糖尿病與肥胖者，特別是第2型糖尿病、糖尿 病脂血症障礙、竑躬令益# ^ 成弱之匍萄糖容許度（IGT)之症狀、減弱之 95385 -100- 200524895 斷食血漿葡萄糖（IFG)之症狀、新陳代謝酸中毒、酮症、食 您调卽及肥胖。 本發明之DPP-IV抑制劑亦可作為免疫抑制劑（或細胞活 素釋出抑制劑藥物）使用，以治療尤其是：器官移植排斥； 自身免疫疾病，譬如炎性腸疾病、多發性硬化及風濕性關 節炎；及治療AIDS。 本發明DPP-IV抑制劑亦可用於治療各種癌症，包括乳 ^ 癌、肺癌及前列腺癌。 本發明DPP-IV抑制劑亦可用以治療皮膚病，譬如牛皮 癖、風濕性關節炎（RA)及扁平苔韓。 本發明DPP-IV抑制劑亦可用以治療不孕與停經。 本發明DPP-IV抑制劑亦可用以調制各種細胞活素（刺激 造血細胞）、生長因子及神經肽之分裂。例如，此種症狀經 常出現在經免疫抑制之病患中，例如由於癌症之化學療法 及/或放射療法之結果。 • 本發明DPIMV抑制劑亦可用以預防或減少N-末端Tyr-Ala 自生長激素釋出因子之分裂。因此，此等抑制劑可用於治 療由於生長激素不足（侏儒症）所致之短身高，並促進〇11依 存性組織生長或再生長。 本發明DPP-IV抑制劑亦可用以尋求解決與神經肽分裂有 關聯之疾病狀態，且因此可用於神經病症之調節或正常化。 對於腫瘤學適應徵，本發明DPIMV抑制劑可搭配會抑制 不期望與未經控制細胞增生之其他藥劑使用。可搭配本發 明DPP-IV抑制劑使用之其他抗細胞增生劑之實例，包括但 95385 -101 - 200524895
不限於類視色素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇、 ANGIOSTATINtm蛋白質、ENDOSTATINtm蛋白質、蘇拉明、角 鯊胺、金屬蛋白酶-I之組織抑制劑、金屬蛋白酶·2之組織抑 制劑、血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、血纖維蛋白溶 酶原活化劑抑制劑-2、軟骨衍生之抑制劑、培克里他索 (paclitaxel)、血小板因子4、魚精蛋白硫酸鹽（clupeine)、硫酸 化幾丁質衍生物（製自女王蟹殼）、硫酸化多醣肽聚醣複合 物（sp-pg)、星形孢素，基質新陳代謝作用之調制劑，包括例 如脯胺酸類似物（(1-一氮四圜-2-羧酸（LACA))、順式羥脯胺 酸、d，l-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、/5-胺基丙腈反丁烯二酸 鹽、4-丙基-5-(4-^ σ定基）-2(311)-0亏哇嗣、胺甲嗓σ令、絲裂黃酉同 (mitoxantrone)、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、黑猩猩-3、 抑糜蛋白酶素、/3-環糊精十四硫酸鹽、依波尼黴素；富馬 葛林（fUmagillin)、硫基蘋果酸金鈉、d-青黴胺（CDPT)、/3-1-抗 膠原酶-血清、α2-抗血纖維蛋白酶、雙安催（bisantrene)、洛編 雜里特（lobenzarit)二鈉、N-2-羧基苯基-4-氣基鄰胺基苯甲酸二 鈉或ffCCA’’、酞胺哌啶酮；制血管類固醇、羧基胺基咪唑； 金屬蛋白酶抑制劑，譬如BB94。可使用之其他抗血管生成 劑，包括抗體，較佳為抵抗以下血管生成生長因子之單株 抗體：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF 異構重組物、VEGF-C、 HGF/SF 及 Ang-1 / Ang-2。FerraraN.與 Alitalo, K. ’’ 血管生成生長 因子及其抑制劑之臨床應用π (1999) Nature Medicine 5 : 1359-1364。 4. 包含DPP-IV抑制劑之組合物 95385 -102- 200524895 極夕種組合物與投藥方法可搭配本發明Dpp_iv抑制劑使 用。此種組合物除了本發明Dpp_IV抑制劑之外，可包含習 用醫藥賦形劑及其他習用藥學上不活性劑。此外，組合物 可包a除了本發明DPP-IV抑制劑以外之活性劑。此等其他 活性劑可包括其他根據本發明之化合物及/或一或多種其 他醫藥活性劑。 組合物可呈氣體、液體、半液體或固體形式，以適合欲 _ 被使用之才又藥途徑之方式調配。對口服投藥而言，典型上 係使用膠囊與片劑。對非經腸投藥而言，典型上係使用如 本文中所述製成之經凍乾粉末之重製。 包s本發明DPP_IV抑制劑之組合物可以口服、非經腸、 腹膜月'内、靜脈内、動脈内、經皮、纟下、肌内、直腸、 、、工面頰、鼻内、微脂粒、經由吸入、陰道、眼内、經由局 4傳輸（例如藉由導管或支架）、皮下、脂肪内、關節内或 勒内方式投藥或共同投藥。根據本發明之化合物及/或組 • 合物亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。 PP IV抑制劑與包含彼等之組合物可以任何習用劑型投 樂或共同投藥。就本發明而言，共同投藥係意謂在協調治 療,中杈予一種以上之治療劑，其中一種包括贈·ΐν抑 州 X達成經改良之臨床結果。此種共同投藥亦可為同 延伸性’意即，在搭接時期期間發生。 用於非經腸、皮内、皮下或局部應用之溶液或懸浮液可 視情況包含一或多種下列成份：無菌稀釋劑，譬如注射用 尺孤水/奋液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其 -10^ - 200524895 他合成溶劑；抗微生物劑，譬如芊醇與對羥基笨甲酸甲酯 類；抗氧化劑，譬如抗壞血酸與亞硫酸氫鈉；螯合劑 如乙二胺四醋酸（EDTA),·緩衝劑，譬如醋酸鹽、擰檬酸_ ^ 磷酸鹽；調整滲透性之作用劑，譬如氣化鈉或右旋糖:及 調整組合物酸度或鹼度之作用劑，譬如鹼性或酸化劑，或 緩衝劑，例如碳酸鹽、重碳酸鹽、磷酸鹽、鹽酸，i有機 酸類，例如醋酸與擰檬酸。非經腸製劑可視情況被密封在 女瓶Μ用後即棄注射器或單一或多重劑量小玻瓶中，其 係由玻璃、塑膠或其他適當材料製成。 ^ 當根據本發明之DPP-IV抑制劑展示不充分溶解度時，可 利用使化合物增溶之方法。此種方法係為熟諳此項技藝者 所已知，且包括但不限於使用共溶劑，譬如二甲亞砜 (DMSO)，使用界面活性劑，譬如TWE]gN，或在碳酸氣鈉水 浴液中溶解。化合物之衍生物，譬如化合物之前體藥物， 亦可用於調配有效醫藥組合物。 在將根據本發明之DPP-IV抑制劑混合或添加至組合物中 時’可形成溶液、懸浮液、乳化液或其類似物。所形成之 組合物形式係依許多因素而定，包括意欲投藥之模式，及 化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度。改善被治療疾病 所需要之有效濃度可以經驗方式測定。 根據本發明之組合物係視情況以單位劑型提供，以投予 人類與動物，該劑型譬如片劑、膠囊、丸劑、粉末、供吸 入器用之乾粉、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶 液或懸浮液，以及油-水乳化液，其含有適當量之化合物， 95385 •104- 200524895 特別是其藥學上可接受之鹽，較佳為鋼鹽。具藥學上治療 活性之化合物及其衍生物，典型上係以單位劑型或多重劑 型調配及投藥。於本文中使用之單位劑型係指適用於人類 與動物病患之物理上分立單位’且經個別包裝，正如此項 技藝中所已知者。各單位劑量含有預定量之足以產生所要 治療效果之具治療活性化合物，且伴隨著所需要之醫藥載 劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓶瓶與注射器， :個別包裝之片劑或膠囊。單位劑型可以其分率或倍數投 樂。多重劑型為許多相同單位劑型，被包裝在欲以分離單 位劑型投藥之單一容器中。多重劑型之實例，包括小玻瓶、 片劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多重劑型為包裝上 並未分離之多個單位劑量。 除了根據本發明之一或多種Dpp_IV抑制劑以外，此組合 物可包含：稀釋劑，譬如乳糖、薦糖、鱗酸二約或羧甲基 纖維素；冑滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石；及黏 合劑，譬如澱粉，天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠、葡萄 糖、糖蜜、聚乙烯基四氫，比,各、纖維素及其衍生物、波威 酮（povidone)、交聯波威鋼（cr〇sp〇vid〇ne)，及熟諳此藝者已知 之其他黏合劑。液體藥學上可投予之組合物可例如經由使 如上文定義之活性化合物與選用之醫藥佐劑，在載劑中溶 解、分散或以其他方式混合而製成，該載劑例如水、鹽水、 右旋糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等，以形成溶液或懸 浮液。若需要，欲被投藥之醫藥組合物亦可含有少量辅助 物質’譬如潤濕劑、乳化劑或促溶劑、pH緩衝劑及其類似 95385 -105- 200524895 物，例如醋酸鹽、擰檬酸鈉、環糊精衍生物、單月桂酸花 楸聚糖酯、三乙醇胺醋酸鈉、三乙醇胺油酸酯及其他此種 藥劑。製備此種劑型之實際方法係為此項技藝中已知，或 為元、°a此藝者所顯見；例如，參閱Remington氏醫藥科學， Mack出版公司，East〇n，pa，第15版，1975。欲被投藥之組合物或 配方，無論如何將含有足量之本發明Dpp_IV抑制劑，以在 活體内降低DPP-IV活性，藉以治療病患之疾病狀態。 劑型或組合物可視情況包含一或多種根據本發明Dpp_iv 抑制劑，在_5%至100%(重量/重量）之範圍内，其中差 額包含譬如本文中所述之其他物質。對口服投藥而言，藥 學上可接受之組合物可視情況包含任一種或多種常用之賦 形劑，例如醫藥級甘露醇、乳糖、殺粉、硬脂酸鎂、滑石 粉、纖維素衍生物、交《甲基纖維素納、葡萄糖、芦糖、 碳酸鎮、糖精納、滑石粉。此種組合物包括溶液、懸浮液、 片d膠冑&末、吸入器用之乾粉及持續釋出配方，譬 如但不限於植人物與微包膠傳輸系統，以及生物可降解之 生物可相容聚合體，譬如膠原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐類、 聚乙醇酸、聚原酸酉旨、聚乳酸及其他。製備此等配方之方 法係為熟諳此藝者所已知。此等組合物可 % -100% (重量/會旦、一斗、夕 ^ 里）或夕種DPP-IV抑制劑，視情況為 Ο·1·95%，且視情況為1-95%。 /抑制μ之鹽’較佳為鈉鹽，可與載劑一起製備， 該載劑係保護化合物以防止快速自身體排除，孽如時間釋 出配方或塗層。此耸咿古π»戈％間釋 此#配方可進—步包含其 95385 -106- 200524895 以獲得所要性質之組合。 Α· 供口服投藥之配方 口服醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型之實例， 包括但不限於片劑、膠囊、顆粒及膨鬆粉末。口服片劑之 更特殊實例，包括壓縮、可咀嚼錠劑及片劑，其可經腸溶 劑塗覆、糖塗覆或薄膜塗覆。膠囊之實例包括硬或軟明膠 膠囊。顆粒與粉末可以非起泡或起泡形式提供。每一個可 與熟諳此藝者已知之其他成份合併。 於某些具體實施例中，根據本發明之DPP_IV抑制劑係以 固體劑型提供，較佳為膠囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、 錠劑等可視情況含有一或多種下列成份或類似性質之化合 物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；增甜劑； 及端味劑。 可使用之黏合劑實例，包括但不限於微晶性纖維素、西 黃蓍樹膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠黏液、明膠溶液、蔗糖 及澱粉糊。 可使用之潤滑劑實例，包括但不限於滑石、澱粉、硬脂 酸鎂或鈣、石松及硬脂酸。 可使用之稀釋劑實例，包括但不限於乳糖、蔗糖、澱粉、 高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二約。 可使用之助流劑實例，包括但不限於膠態二氧化矽。 可使用之崩解劑實例，包括但不限於交聯羧甲基纖維素 鈉、澱粉經基乙酸鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 % 土、甲基纖維素、壤脂及缓甲基纖維素。 -107- 200524895 可使用之著色劑實例，包括但不限於任何經認可證明之 水溶性FD與c染料，其混合物；及水不溶性FD與C染料， 被懸浮在氧化鋁水合物上。 可使用之增甜劑實例，包括但不限於蔗糖、乳糖、甘露 醇，與人造增甜劑，譬如環己胺基磺酸鈉與糖精 ，及任何 數目之噴霧乾燥矯味劑。 可使用之矯味劑實例，包括但不限於萃取自植物譬如果 實之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻 合物，譬如但不限於薄荷與柳酸甲酯。 匕可㈣之潤濕劑實例，包括但不限於單硬脂酸丙二醇 酉曰、早油酸花楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙 烯月桂基醚。 可使用之止吐塗層實例，包括但不限於脂肪酸類、脂肪 類、壤類、蟲膠、氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸醋。 ，可使用之薄膜塗層實例，包括但不限於經乙基纖維素、 Ή纖、♦素#9、聚乙二醇4_及纖維素醋酸献酸醋。 右口服投藥為所暫要的 日f Μ要的貝J化“勿之鹽可視情況在保護 /、隔離月之酸性環境之組合 物中楗供。例如，可將組合物 调配在腸溶性塗層中，以保持其在胃中之6 中釋出活性化合物。亦 凡正 在腸 成份一起調配。了將^物併用抗酸藥或其他此種 當劑量單位形式為膠囊時，其可 劑，譬如脂肪油。此外，劑量單位形式可卜载 會修改劑量單位物 ：：另外包含 他物貝，例如糖及其他 200524895 腸溶劑之塗層。 根據本發明之化合物亦可以酏劑、懸浮液、糖漿、扁片、 撒粉、口香糖或其類似物之成份投藥。糖漿除了活性化合 物以外，可視情況包含蔗糖作為增甜劑，以及某些防腐劑、 染料及著色劑與香料。 本發明DPP-IV抑制劑亦可與不會損害所要作用之其他活 性物質’或與補充所要作用之物質混合，譬如抗酸藥、抝
阻斷Μ及利尿劑。例如，若化合物係用於治療氣喘或高金 壓，則其可個別與其他枝氣管擴張藥及抗高▲壓劑一起使 用0 可被加入包含本發明DPP-IV抑制劑之片劑中之藥學上可 接又·^載^ ’其實例包括但不限於黏合劑、潤滑劑、稀釋 劑、崩解劑、著色劑、蝎味劑及淵濕劑。經腸溶劑塗覆之 片，，由於該腸溶劑塗層，故會抵抗胃酸之作用，且溶解 或朋解在中性或驗性腸中。糖塗覆片劑可為其上塗敷數層 • ㈣學上可接受物質之壓縮片劑。薄膜塗覆之片劑可： 已塗覆聚合體或其他適當塗層之壓縮片劑。多重壓縮片劑 可為利用先前所提及之藥學上可接受之物質，藉由超過一 次壓縮循環所製成之壓縮片劑。著色劑亦可使用於片劑 中。續味與增甜劑可使用於片劑中，且特別可用於可 片劑與錠劑之形成。 可使用之液體口服劑型實例，包括但不限於水溶液、乳 Τ液、、懸浮液、自非起泡顆粒重配之溶液及/或懸浮液及 自起泡顆粒重配之起泡製劑。 95385 200524895 可使用之水溶液實例，包括但不限於酏劑與糖漿。於本 文中使用之酏劑係指透明增甜氯醇性製劑。可使用於醜劑 中之藥學上可接受載劑之實例，包括但不限於溶劑。可使 用溶劑之特定實例，包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於 本文中使用之糖漿係指濃糖水溶液，例如蔗糖。糖漿可視 情況進一步包含防腐劑。 乳化液係指兩相系統，其中一種液體係以小球體形式被 Φ 分散在整個另一種液體中。乳化液可視情況為油在水中型 或水在油中型乳化液。可使用於乳化液中之藥學上可接受 載劑貫例’包括但不限於非水性液體、乳化劑及防腐劑。 可使用於非起泡顆粒中而欲被重配成液體口服劑型之藥 學上可接又之物質’其實例包括稀釋劑、增甜劑及潤濕劑。 可使用於起泡顆粒中而欲被重配成液體口服劑型之藥學 上可接受之物質’其實例包括有機添加物及二氧化碳之來 源。 φ 著色與矯味劑可視情況使用於所有上述劑型中。 可使用防腐劑之特定實例，包括甘油、對羥基苯甲酸甲 酯與丙酯、苯甲酸添加物、苯甲酸鈉及醇。 可使用於乳化液中之非水性液體特定實例，包括礦油與 棉軒油。 可使用乳化劑之特定實例，包括明膠、阿拉伯膠、西黃 蓍樹膠、膨土及界面活性劑，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸 聚糖s旨。 可使用懸浮劑之特定實例，包括羧甲基纖維素鈉、果膠、 95385 -110- 200524895 西頁蓍樹膠、二角膠及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖與蔗糖。 增甜劑包括蔗糖、糠漿、甘油及人造增甜劑，譬如環己胺 基磺酸鈉與糖精。 可使用潤濕劑之特定實例，包括單硬脂酸丙二醇酯、單 油酸ί匕楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂 基鱗。 可使用有機酸類之特定實例，包括檸檬酸與酒石酸。 鲁可使用於起泡組合物中之二氧化碳來源，包括碳酸氫鈉 與碳酸鈉。著色劑包括任何經認可證明之水溶性FD與c染 料，及其混合物。 可使用續味劑之特定實例，包括萃取自植物譬如果實之 天然香料’與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物。 對於固體劑型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯 中之溶液或懸浮液，較佳係被包覆在明膠膠囊中。此種溶 液及其製備與包覆，係揭示於美國專利4,328,245; 4,409,239; # 及4,410,545中。對於液體劑型，在例如聚乙二醇中之溶液， 可以足量藥學上可接受之液體載劑例如水稀釋，以容易地 被度量，以供投藥。 或者’液體或半固體口服配方可經由使活性化合物或鹽 溶解或分散於植物油、二醇類、甘油三酯、丙二醇酯類（例 如碳酸丙烯酯）及其他此種載劑中，並將此等溶液或懸浮液 包覆在硬或軟明膠膠囊殼中而製成。其他可使用之配方， 包括美國專利Re 28,819與4,358,603中所提出者。 B· 可注射劑、溶液及乳化液 95385 -111 - 200524895 本毛月亦針對經设计藉非經腸投藥而投予本發明Dpp_iv 抑制劑之組合物，其一般特徵為注射，無論是皮下方式、 肌内方式或靜脈内方式。可注射劑可被製成任何習用形 式，例如作成液體溶液或懸浮液，在注射之前適合溶解或 懸浮在液體中之固體形式，或作成乳化液。 可搭配根據本發明可注射劑使用之賦形劑實例，包括但 不限於水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射組合物亦 可視情況包含少量之無毒性輔助㈣，譬如㈣或乳化 劑、pH緩衝劑、安定劑、溶解度增強劑及其他此種藥劑，
例士酉a酉文#9 #月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺油酸酯及環 糊精。緩慢釋出或持續釋出系統之植&，以致使恒定含量 之劑篁被保持著（參閱，例如美國專利3,71〇,795)，亦意欲被 涵蓋在本文中。被包含在此種非經腸組合物中之活性化合 物之百分比係高度地依其特定性#，以及化合物之活性及 病患之需求而定。 配方之非經腸投藥包括靜脈内、皮下及肌内投藥。供非 經腸投藥用之製劑，包括預備供注射之無菌溶液，無菌乾 燥可溶性產物，譬如本文中所述之凌乾粉末，預備在即將 使用之前與溶劑合併’包括皮下片劑，預備供注射之無菌 懸浮液，預備在即將使用之前與媒劑合併之無菌乾燥不溶 性產物，及無菌乳化液。此#溶液可為無論是水性或非水 性。 生 當以靜脈内方式投藥時，適當载劑 理食鹽水或麟酸鹽緩衝之鹽水(ΡΒ§) 之實例包括但不限於 ’及含有增稠與促溶 95385 -112· 200524895 劑譬如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。 可視情況使用於非經腸製劑中之藥學上可接受載劑，其 貫例包括但不限於水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、 等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、 乳化劑、多彳貝螯合或螯合劑及其他藥學上可接受之物質。 可視情況使用之水性媒劑實例，包括氣化鈉注射液、林 格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖 與乳酸化之林格氏注射液。 可視情况使用之非水性非經腸媒劑實例，包括植物來源 之不揮發油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。 在制細菌或制真菌濃度下之抗微生物劑可添加至非經腸 ‘ 9丨中特別疋當製劑被包裝在多重劑量容器中，且因此 又计欲被儲存，且多重液份欲被移除時。可使用之抗微 生物劑實例，包括酚或甲酚、汞化物、苄醇、氣丁醇、對- 羥笨甲I甲g曰與丙酯、硫柳汞、氣化苄烧氧錄及氯化芊乙 氣錄。 了使用之荨今劑實例，包括氣化納與右旋糖。可使用之 緩衝劑實例，包括磷酸鹽與檸檬酸鹽。可使用之抗氧化劑 貫例，包括酸性硫酸鈉。可使用之局部麻醉劑實例，包括 鹽酸普魯卡因。可使用之懸浮與分散劑實％，包括緩甲基 减、准素鈉羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫峨洛g同。可使 用之礼化劑實例，包括聚花楸酸酯80 (TWEEN 80)。金屬離子 之多價螯合或螯合劑包括EDTA。 醫藥載劑亦可視情況包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇，供 95385 -113- 200524895 水可溶混媒劑用，與氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸，供 PH調整用。 DPP-IV抑制劑在非經腸配方中之濃度可經調整，以致注 射係投予足以產生所要藥理學效果之藥學上有效量。欲被 使用之DPP-IV抑制劑之正確濃度及/或劑量，最後將依病 患或動物之年齡、體重及症狀而定，正如此項技藝中所已 知者。 單位劑量非經腸製劑可被包裝在具有針頭之安瓶瓶、小 玻瓶或注射器中。供非經腸投藥用之所有製劑應為無菌， 正如此項技藝中所已知與實施者。 可注射劑可經設計，以供局部與系統投藥。典型上，治 療上之有效劑量係經調配，以包含濃度為至少 至高達約90%w/w或更多，較佳為超過1%w/wiDpp_iv抑制 劑，至經治療之組織。DPP_IV抑制劑可同時投藥，或可被 區分成許多較小劑量，以在時間間隔下投藥。應明瞭的是， 治療之精確劑量與延續時間係為其中組合物以非經腸方式 投予之位置、載劑及其他變數之函數，該變數可使用已知 測試擬案或從活體内或活體外試驗數據藉由外推法，以經 驗方式測得。應注意的是，濃度與劑量值亦可隨著被治療 個體之年齡而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而言， 特疋剤里服用法可能需要隨著時間，根據個別需求與執行 或官理配方投藥人員之專業判斷作調整。因此，本文所提 出之/辰度範圍係意欲成為舉例，並不意欲限制所請求配方 之範圍或實施。 ^ 95385 -114- 200524895 DPMV抑制劑可視情況料於微粉化 Γ或可被衍化，以產生較可溶之活性產物，二 樂物。所形錢合物之料係依許多因素^ 投藥之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解二欲 ^效濃度係改善疾病狀態之徵候，且可以經驗方^ c· 象乾粉末 ’其可被重配 來乾粉末亦可
本發明DPP-IV抑制劑亦可被製成凍乾粉末 成溶液、乳化液及其他混合物，以供投藥。 被調配成固體或凝膠。
無菌經床乾粉末可經由使化合物溶於含有錢糖之鱗酸 鈉緩衝溶液或其他適當賦形劑中而製成。此溶液在熟諳此 藝者已知之標準條件下之隨後無菌㈣，接著為冷束乾 燥，係提供所要之时。簡言n東乾粉末可視情況經 ^使右旋糖、花楸醇、果糖、玉蜀黍糖製、木糖醇、甘油、 匍萄糖、嚴糖或其他適當劑，約K20%，較佳為約观， 合於適田緩衝劑中而製成，該緩衝劑譬如檸檬酸鹽、礙酸 鈉或鉀或熟諳此藝者已知之其他此種緩衝劑，在典型上為 約中性pH值下。然後，將Dpp_IV抑制劑添加至所形成之混 合物申，較佳係高於室溫，更佳係在約3〇_3rc下，並攪拌 直到其溶解為止。所形成之混合物係藉由將更多緩衝劑添 加至所要之濃度而被稀釋。所形成之混合物係經殺菌過濾 或經處理，以移除微粒子並確保無菌，且分配至凍乾用小 玻瓶中。各小玻瓶可含有單一劑量或多重劑量之〇冲_]^抑 95385 -115- 200524895 制劑。 D· 局部投藥 本發明DPP-IV抑制劑亦可以局部混合物投藥。局部混合 物可用於局部與系統投藥。所形成之混合物可為溶液、懸 浮液、乳化液或其類似物，並調配成乳膏、凝膠、軟膏、 乳化液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫 物、氣溶膠、灌注液、喷霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥， 或任何其他適合局部投藥之配方。 DPP-IV抑制劑可被調配成氣溶膠，以供局部應用，譬如 藉吸入（參閱美國專利4,〇44，126、4,414,209及4,364,923，其係 描述氣溶膠，用於傳輸可用以治療炎性疾病特別是氣喘之 類固醇）。供投予呼吸道之此等配方可呈供霧化器用之氣溶 膠或溶液形式，或作成吹入用之微細粉末，單獨或併用惰 性載劑，譬如乳糖。在此種情況中，配方之粒子典型上係 具有直徑小於50微米，較佳係小於1〇微米。 DPP-IV抑制劑亦可經調配供區域或局部塗敷，譬如供局 部塗敷至皮膚與黏膜，譬如在眼睛中，呈凝膠、乳膏及洗 劑形式’及供塗敷至眼睛，或供腦池内或椎管内塗敷。局 部投藥係意欲涵蓋經皮傳輸，以及投予眼睛或黏膜，或供 吸入療法用。DPP-IV抑制劑單獨或併用其他藥學上可接受 賦形劑之鼻溶液亦可投予。 Ε· 供其他投藥途徑用之配方 依所冶療之疾病狀態而定，其他投藥途徑，譬如局部塗 敷、經皮貼藥及直腸投藥，亦可使用。例如，供直腸投藥 95385
200524895 之醫藥劑型為直腸栓劑、膠囊及片劑 栓劑於本文中係用以意謂供插入 八’、、-作用。直腸 在體溫下熔解或軟化，釋出 之固態物體，其係 仔印一或多種具藥理 活性之成份。於直腸栓劑中使用之藥學上可上 係為驗或媒劑’及提升炼點之作用劑。基料 勺二 可豆脂（可可豆油）、甘油_明膠、碳蟻（聚氧乙二及脂 肪酸類之甘油單、二-及三醋之物合物。可使用不同 驗之組合。提升栓祕點之作用劑包括_與壤。直腸检 劑可無論是藉由壓縮方法或藉由模製製成。直腸栓劑之业 型重量為約2至3克。供直腸投藥用之片劑與膠囊可使用： 同關於供口服投藥配方之相同藥學上可接受之物質，及藉 由相同方法製造。 F· 配方之實例 下述為口服、靜脈内及片劑配方之特定實例，其可視情 況與本發明化合物一起使用。應注意的是，此等配方可依 所使用之特定化合物，與該配方將對其使用之適應徵而改 變。 口服^配方 本發明化合物 檸檬酸單水合物 氫氧化納 續味劑 水 10-100毫克 105毫克 U毫克 足量至100毫升 95385 -117- 200524895 靜脈内配方 本發明化合物 0.1-10毫克 右旋糖單水合物 足量以造成等渗 檸檬酸單水合物 1.05毫克 氫氧化納 0.18毫克 注射用水 足量至1·〇毫升 片劑配方 本發明化合物 1% 微晶性纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠態二氧化矽 1% 本發明亦針對用於治療與DPP_IV有關聯之疾病之套 其他製造物件。應注意的是，疾病係意欲涵蓋Dpp_iv 助長其病理學及/或徵候學之活性之所有症狀。、 於-項具體實施例中，係提供—種套件，其包含組合物， ^合至少一種本發明跡w抑制劑，且併用說明書 明書可指出該組合物欲對其投予之疾病狀態、錯存資^ 月民藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦 二含包装材料。包裝材料可包含收容組合物 Π視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射, 套件可包含呈單-或多重劑量形式之組合物。 物於===二係提供製造物件’其包含組合 種本發明DPP_IV抑制劑，且併用包裝材 95385 -118- 200524895 二ΓΤ可包含收容組合物之容器。容器可視情況包 出組合物欲對其投予之疾病狀態、儲存資訊、 服樂貧訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可 視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。 件可包=呈單一或多重劑量形式之組合物。 奮 應注意的是，使詩輯本發明套件與製造物件中 裝材料可形成多個分隔容器，譬如分隔瓶或分隔羯小包。 容器可呈正如此項技藝中已知之任何習用形狀或形式，並 係由藥學上可接受之姑袓制 /、 材科製成，例如，紙或硬紙板箱、 璃或塑《或廣口瓶、可再密封袋（例如，以保持片劑之” =填，以安置至不同容器中)，或具有個別劑量之氣泡 以根據治療時間表壓出包裝。所採用之容器係依所 "及之正確劑量形式而定，例如習用硬紙板箱-般不會用 以容納液體懸浮液。可行的是，一種以上容器可一起使用 在早-包裝中，以銷售單一劑型。例如，片劑可被包含在 :瓦中、，=依次被包含在箱中。典型上，套件包含關於個別 份投樂之指示。當個別成份較佳係以不同劑型（例如口 服:局部、經皮及非經腸）投藥，在不同劑量間隔下投藥時， 或田私疋醫師需要組合之個別成份之調整時，套件形式特 別有利。 f根據本發明套件之—項特定實例係為所謂之氣泡包衆。 穿較γ係為包裝工業上所習知’且正被廣泛地使用於包 、西土早位劑型（片劑、膠囊等）。氣泡包震-般包含以箱 (車X锃為透明塑膠材料）覆蓋之相對較硬挺材料薄片。在包 95385 -119- 200524895
袁地里/月間，凹槽係在塑膠箔中形成。凹槽具有欲被包裝 之：別片劑或膠囊之大小與形狀，或可具有順應欲被包裝 ,二個片劑及/或膠囊之大小與形狀。接著，據此將片劑 或膠囊放置在凹槽中’並將相對較硬挺材料之薄片對著塑 膠名、在與所形成凹槽之方向相反之箔表面處密封。因此， 片J或膠囊係被個別地密封或集體地密封在塑膠箔與薄片 間之凹槽中’按需要而定。薄片之強度較佳係致使片劑或 膠囊可經由以手動方式施加壓力於凹槽上，因而在薄片上 之凹槽位置處形成一個開口，而移離氣泡包裝。然後，片 劑或膠囊可經由該開口移除。 套件之另一項特殊具體實施例係為分配器，經設計以分 配日服劑依其所意欲使用之順序，―次—份。分配器 較佳係裝有記憶辅助 ’以致能夠進一步有助於順從服用 ’其係顯示已被配 法。此種記憶辅助之實例為機械計數器 藥之日服劑量數目。此種記憶辅助之另__項實例為電池供 給動力之微晶片記憶體，與液晶示值讀數或可聽見提醒信 號％結’其例如會標示最後一次日服劑量已被服用之日 期，及/或當欲服用下一劑量時會提醒該曰期。 【實施方式】 實例 1· DPP-IV抑制制jr y備 各種方法可針對合成根據本發明化合物而發展1於合 成此等化合物之代表性方法係提供於實例中。但是，應注 意的是’本發明化合物亦可藉由其他人可想出之其他合成 95385 -120- 200524895 途控合成。 容易明瞭的是，根據本發明之某些化合物具有原子，其 具有對賦予化合物特定立體化學(例如對掌中心。之其他、 子之鏈結。應明瞭的是，根據本發明化合物之合成可能合 造成不同立體異構物（對掌異構物，非對映異構物）之混: 物之產生。除非指定特定立體化學，否則化合物之列舉係 意欲涵蓋所有不同可能立體異構物。用於分離不同立體異 _ #物之混合物之各種方法係為此項技藝中已知。例如，可 使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成 -對非對映異構化合物。然後，可將非對映異構物分離， 以:收光學上純對掌異構物。易解離複合物亦可用以解析 對掌異構物(例如結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物 典型上具有充分獨特之物理性質（例如炫點、沸點、溶解 度、反應性等），其可容易地經由利用此等相異性分離。例 如，非對映異構物典型上可以溶解度上之差異為基礎，藉 • 層析或藉由分離/解析技術分離。可用以自化合物之外消 旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細描述可參閱
Jean Jaeques Andre Collet，Samuel H. Wilen，對掌異構物，外消旋物 及解析，John Wiley & Sons 公司（1981)。 根據本發明之化合物亦可經由使化合物之自由態驗形式 與茱子上可接叉之無機或有機酸反應，製成藥學上可接受 之酸加成鹽。或者，化合物之藥學上可接受之驗加成鹽可 經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或有 機鹼反應而製成。適用於製備化合物之藥學上可接受鹽之 95385 •121- 200524895 無機與有機酸及驗’係欽述於本申請案之定義段洛中。或 者，化合物之鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽製成。 化合物之自由態酸或自由態鹼形式可製自其相應之鹼加 成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式之化合物可 經由以適當鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等）處理，而 轉化成其相應之自由態驗。呈驗加成鹽形式之化合物可經 由以適當酸（例如鹽酸等）處理，而轉化成其相應之自由態 酸。
根據本發明化合物之N-氧化物可藉一般熟諳此藝者已知 之方法製成。例如，N-氧化物可經由將化合物之未氧化形 式，以氧化劑（例如過三氟醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、 過醋酸、間_氣過氧苯甲酸或其類似物），在適當惰性有機 溶劑（例如鹵化烴，譬如二氣甲烷）中，於大約〇。〇下處理而 製成。或者，化合物之N-氧化物可製自適當起始物質之 氧化物。
呈未氧化形式之化合物可經由以還原劑（例如硫、二氧化 硫、三苯膦、侧氫化鋰、侧氫化納、三氯化磷、三漠化物 或其類似物），在適當惰性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、二 乳陸圜水溶液或其類似物）中，於(^啊下 合物之N-氧化物。 I自化 、化合物之前體藥物衍生物可藉一般熟諳此藝者 B去製成(例如，關於進-步細節，可參閱等人 ___dMedldnalChemis_tt… 口，適當前體藥物可經由使未經衍化之化合物與適當胺甲 95385 -122- 200524895 醯基化劑（例如1，1_醯氧基烷基碳氣酸鹽、碳酸對-琐基苯酯 或其類似物）反應而製成。 化合物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法 製成。可應用於保護基之產生及其移除之技術，其詳細說 明可參閱T.W.Greene，有機合成上之保護基，第3版，J〇hnWiley & Sons 公司，1999。 根據本發明之化合物可在本發明之方法期間，合宜地製 % 成或形成溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物 可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫呋喃或甲醇，自 水性/有機溶劑混合物，藉由再結晶而合宜地製成。 根據本發明之化合物亦可經由使化合物之外消旋混合物 與光學活性解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物， 分離該非對映異構物，並回收光學上純對掌異構物，而製 成其個別立體異構物。雖然對掌異構物之解析可使用化合 物之共價非對映異構物衍生物進行，但易解離複合物係為 •較佳（例如結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物具有獨 特物理性質（例如熔點、沸點、溶解度、反應性等），且可 容易地經由利用此等相異性分離。非對映異構物可以溶解 度上之差異為基礎，藉層析分離，或較佳係藉由分離/解 析技術。然後，藉由任何不會造成消旋作用之實用方式， 伴隨著解析劑回收光學上純對掌異構物。可應用於自化合 物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細說明 可參閱 Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，對掌異構物外 消旋物及解析，John Wiley & Sons公司（1981)。 95385 -123- 200524895 列縮寫可使用於實例與整個本專利說明書中 u於本文中使用時，在此等方法、圖式及實例十使 唬與慣用&，係與當代科學文獻中所使用者一致，例如美 國化學學會期刊或生物化學期刊。標準單一字母或三字母 縮寫一般係用以指稱胺基酸殘基，其被假定為呈L-組態， 除非另有指明。除非另有指日月，否則所有起始物質均得自 市售供應冑’且使用之而無需進一步純化。明確言之，下
g (克）； L(升）； 成（微升）； M (莫耳濃度）； i.v·(靜脈内）； MHz(百萬赫茲）； mmol (毫莫耳）； min (分鐘）； mp (熔點）；
Tr (滯留時間）；
MeOH (甲醇）； TEA(三乙胺）； TFAA (三氟醋酸酐）； DMSO (二甲亞砜）； DME(1，2-二甲氧基乙烷）； DCE (二氣乙烷）； DMPU (N，N’_二甲基次丙脲）； mg (毫克）； mL (毫升）； psi (每平方英寸之磅數）； (毫莫耳濃度）；
Hz (赫茲）； mol (莫耳）； RT (環境溫度）； h (小時）； TLC (薄層層析法）； RP (逆相）； i-PrOH (異丙醇）； TFA (三氟醋酸）； THF (四氫吱喃）；
EtOAc (醋酸乙酯）； DCM (二氣甲烷）； DMF (N，N-二甲基甲醯胺）； CDI(1，1-羰基二咪唑）； -194. 200524895 IBCF (氯甲酸異丁酯）； HOAc (醋酸）； HOSu (N-羥基琥珀醯亞胺基）；HOBT (1-羥基苯并三唑）； Et20(乙醚）； EDCI (乙基碳二亞胺基鹽酸鹽）； BOC(第三-丁氧羰基）； FMOC(9-苐基甲氧羰基）； DCC (二環己基碳二亞胺基）；CBZ (芊氧羰基）；
Ac (乙醯基）； atm (大氣壓）；
TMSE(2-(三甲基矽烷基）乙基）；TMS(三甲基矽烷基）； TIPS (三異丙基矽烷基）； TBS (第三-丁基二曱基矽烷基）； DMAP (4-二甲胺基吡啶）； Me (甲基）； OMe(甲氧基）； Et(乙基）；
Et (乙基）； tBu (第三·丁基）； HPLC (高壓液相層析）； BOP (雙（2-酮基-3_四氫嘮唑基）氣化次膦醯）； TBAF (鼠化四-正-丁基按）； mCPBA (間-氣過苯曱酸）。 對醚或Et20之所有指稱係指乙趟；鹽水係指顧之飽和 水溶液。除非另有指出，否則所有溫度均以。c(攝氏度數） 表示。所有反應均在惰性大氣及室溫下進行，除非另有指 明。 HNMR光譜係被記錄在Bruker Avance400上。化學位移係 以每百萬份之份數(ppm)表示。偶合常數係以赫兹㈣為單 位。分裂圖樣係描述表觀多重性，並稱為8(單峰）、d(雙 95385 -125- 200524895 峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、br (寬廣）。 低解析質譜（MS)與化合物純度數據係在裝有電喷霧離子 化作用（ESI)來源、UV偵測器（220與254毫微米）及蒸發性光 散射偵測器（ELSD)之Waters ZQ LC/MS單一四極系統上獲得。 薄層層析法係在〇_25毫米E· Merck石夕膠板（60F-254)上進行，以 UV光、5%含乙醇鱗鉬酸、寧海準或對-窗香醛溶液形象化。 急驟式管柱層析係於矽膠（230-400網目，Merck)上施行。 2. 本發明DPP-IV抑制劑之合成圖式 根據本發明之DPP-IV抑制劑可根據多種反應圖式合成。 一些說明性圖式係於本文實例中提供。其他反應圖式可容 易地由熟諳此藝者設計出。 在後文所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例 如經基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等係為最後 產物中所要’以避免其在反應中之不想要之參與。習用保 護基可根據標準實務使用，例如參閱τ· w· Greene與R α Μ· Wilts在”有機化學中之保護基” J〇hnWiley& Sons，1991中。 根據本發明之化合物可視情況根據下列反應圖式合成： 用於合成根據式I化合物之代表性囷式，其中Q=c〇·· 95385 126- 200524895 圖式1 :
R22X
藉由改變上文此實例中所示之R2、r3、r22X及r23基團， 可合成極多種根據本發明之不同DPP4V抑制劑。 用於合成根據式I化合物之代表性圖式，其中〇=：§[〇2 ·· 圖式2 :
藉由改變上文此實例中所示之&、&、R22NH2及基 團，可合成極多種根據本發明之不同Dpp-IV抑制劑。 於各上述反應圖式中，各種取代基可選自本文所述以外 之各種取代基。 以上述反應圖式為基礎之根據本發明特定化合物之合 成，其說明係於本文中提出。 3· DPP-IV抑制劑之實例 95385 •127- 200524895 本發明係進一步驻a ± "下述實例舉例，但並不受其所限， 爲迹根據本發明特定化合物之合成。 實例1 · 2-[2-(3傅胺基·六氫錢基)领基销基姻唆咬 +基甲基l·苯甲腈TFA鹽
實例1A : 5_溴基_2_氯基_3H_嘧啶_4•酮 〇 ΒΓχΧ 7, ΝΗ
Vc,
將5-溴基-2,4-二氣·嘧啶（5·〇克，22毫莫耳）在THF (10毫升） 與lNNaOH(30毫升）中，於室溫下攪拌3小時。以1NHC1使溶 液成為稍微酸性，並以CHC13萃取。使有機物質脫水乾燥 • (MgS〇4)，並於真空中濃縮。自2〇% CHC13 /己烷沉澱，並藉 過濾收集，獲得2.92克（64%) 5-溴基-2-氣基-3H-嘧啶-4-酮，為 白色固體。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6): d 13.33 (brs，1H)，8.35 (s， 1H)· MS (ES) [m+H]對 C4H2N2OBrCl 之計算值 209, 211，213 ;實測 值 209, 211，213. 實例IB : 2-(5-溴基-2-氣基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）-苯甲腈
將5-溴基-2_氯基-3H-嘧啶-4-酮（1.88克，9.0毫莫耳）在DME 95385 -128- 200524895 (25毫升）/ DMF (5毫升）中，於氮氣及0°C下攪拌。分次添加 氫化鈉（95%，238毫克，9.4毫莫耳）。10分鐘後，添加溴化 鋰（1.56克，17.9毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌15分鐘。 添加α-溴-鄰-甲苯甲腈（3.5克，17.9毫莫耳），並將反應物於 65°C下擾拌8小時。將溶液以EtOAc稀釋，以鹽水洗務，脫 水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（1 : 1 : 1
EtOAc / 己烷 / CHC13)，獲得 997 毫克(34% ) 2-(5-溴基-2-氣基-6-
酮基-6H-嘧啶小基甲基）-苯甲腈，為白色固體。ihnmr (400 MHz，CDC13) : 6 8·11 (s，1H)，7·73 (dd，1H，J = 7.6, 1.2 Hz)，7_58 (dt， 1H，J = 7.6, 1·2 Hz)，7.45 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.16 ( d，1H，J = 7.6 Hz)，5·69 (s，2H). MS (ES) [m+H]對 q 2H7N3 OBrCl 之計算值 324, 326, 328 ; 實測值 324, 326, 328. 亦得自反應者，係為較低極性〇-烷基化異構物與1〇6克（36 % )較具極性N3-烧基化異構物之不純溶離份。 實例1 · 2-[2-(3-(R)-胺基·六氮p比σ定_1_基臭-6-3同基_6H-^唆-1_
基甲基]-苯曱赌TFA鹽
將2-(5-溴基-2-氣基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）_苯甲腈（189 宅克’ 0.58耄莫耳）、（r)_3·胺基-六氫峨咬、二鹽酸鹽（128毫 克’ 0.74毫莫耳）及碳酸氫鈉（195毫克，2·32毫莫耳），在乙 酵（5毫升）中，於60°C下攪拌90分鐘。將反應物以EtOAc稀 95385 -129- 200524895 釋，以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。 藉矽膠層析純化（5% MeOH/CHCl3)，獲得139毫克（62% )標題 化合物，為透明油。藉由接受CH2C12中之TFA，並於真空中 濃縮，其轉化成固體 TFA 鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6): 5 8.18 (s，1H)，7.98 (br s，3H)，7.82 (d，1H，J = 6.8 Hz)，7.64 (dt，1H，J = 7.6， 1.2 Hz)，7.47 (t，1H，J = 7·2 Hz)，7.27 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5·29 (AB q，2H，
J = 42.8, 15.2 Hz)，3.52-3.57 (m，1H)，3.30-3.39 (m，1H)，3.15-3.24 (m，1H)， 2.88-3.05 (m，2H)，1.90-1.99 (m5 1H)，1.75-1.83 (m，1H)，1.49-1.63 (m，2H). MS (ES) [m+H]對 Ci 78 N5 OBr 之計算值 388, 390 ;實測值 388, 390. 實例2 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）各_基-5-苯基-6H-嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
將2_[2-(3-(R)-胺基·六^^比淀-1-基）-5-漠基-6-酮基_611-0密咬小 基曱基]-苯甲腈（70毫克，〇·18毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（33 毫克，0.27毫莫耳）及碳酸鈉（57毫克，0.54毫莫耳），在以氮 滌氣之燒瓶中，於DME (2毫升）/吒0 (0.3毫升）中攪拌。添 加肆（三苯膦）把（31毫克，〇.〇3毫莫耳），並將反應物於88。〇 下攪拌2小時。將反應物以EtOAc稀釋，以鹽水洗條，脫水 乾燥（MgSOO，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（5% MeOH/CHC!3)，接著以TFA/CI^Cl2轉化成TFA鹽，獲得76毫克 95385 -130- 200524895 (85% )標題化合物，為白色固體。iHNMR(400MHz， DMSO-d6 )·· 5 8.08 (s，1H)，7.93 (br s，3H)，7·82 (d，1H，J = 7·2 Hz)，7.63 (dt，1Η，J = 7.6, 1·2 Ηζ)，7.56 (d，2Η，J = 8·4 Ηζ)，7·45 (t，1Η，J = 7·6 Ηζ)，7·24 -7.37(m，4H)，5.34(ABq，2H，J = 40.0，15.2Hz)，3.53-3.59 (m，lH)，3_36-3.45 (m? 1H), 3.18-3.25 (m5 1H)? 2.80-3.08 (m, 2H)5 1.92-2.00 (m, 1H)5 1.79-1.85 (m，1H)，1.51-1.67 (m，2H)· MS (ES) [m+H]對 C23H23N50 之計算 值386 ;實測值386_
實例3 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨°定-1-基）-5-咬喃-3_基-6-嗣基-6H- 嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以64 %產率，製自3_呋喃基二羥基硼烷。iHNMR(400MHz， DMSO-d6) : 5 8.29 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.05 (brs，3H)，7.82(d，1H，J = 7·2 Hz)，7.68 (s，1H)，7.62 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·44 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·19 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.01 (s，1H)，5.36 (AB q，2H，J = 41.6, 15·2 Hz)，3.49-3.56 (m，1H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.13-3.21 (m，1H)，3.01-3.09 (m，1H)，2.86-2.93 (m，1H)，1.92-1.99 (m，1H)，1.76-1.84 (m，1H)，1.50-1.65 (m，2H)· MS (ES) [m+H]對C2丨H2 i N5 02之計算值376 ;實測值376. 實例4 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六鼠吨°定-1-基）-5-(2-氟苯基）-6-酮基-6H- 嘧啶-1-基甲基]-苯曱腈TFA鹽 95385 -131 - 200524895
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以48 %產率，製自2-氟苯基二羥基硼烷。iHNMRGOOMHz， DMSO-d6): 5 7·92 (br s，3H)，7.85 (s，1H)，7.71 (d,lH，J = 7·2 Ηζ)，7·54 (t， 1H，J = 7·6 Hz)，7.35 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.06-7.27 (m，5H)，5.23 (AB q，2H， J = 40.4, 15.2 Hz)，3.47-3.54 (m，1H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.12-3.20 (m，1H)， 2.93-3.02 (m，1H)，2.83-2.90 (m，1H)，1.22-1.90 (m，1H)，1.70-L78 (m，1H)， 1·42-1·58 (m，2H)· MS (ES) [m+H]對 C23H22N5OF 之計算值 404 ; 實測值404. 實例5 · 2-{2-(3-(R)-胺基-六氮峨σ定-1-基）-5-[2-反式-(4-氟苯基)_ 乙烯基]-6-酮基-6H-嘧啶-1基甲基}-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以62 %產率，製自反式-2-(4-氟苯基乙烯基）二羥基硼烷。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 8.09 (s，1H)，8.01 (br s，3H)，7.82 (d，1H，J = 7.2 Hz)，7.63 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·43-7·54 (m，4H)，7.22 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.14 (t，2H，J = 8.8 Hz)，6.92 (d，1H，J = 16.4 Hz), 5.33 (AB q，2H，J = 38.4, 15.2 Hz)，3.51-3.59 (m，1H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.15-3.23 (m，1H)，3.01-3.09 (m， 1H)，2.89-2.96 (m，1H)，1.92-1.99 (m，1H)，1.77-1.84 (m，1H)，1.51-1.65 (m， 95385 -132- 200524895 2H)· MS (ES) [m+H]對 C2 5 H2 4 N5 OF 之計算值 430 ;實測值 430. 實例6 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-(2-甲氧基·苯基）-6-酮 基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以42 鲁 ％產率，製自2-甲氧苯基二羥基硼烷。1HNMR(400MHz， ⑩ DMSO-d6) ： δ 8.02 (br s5 3H), 7.80-7.84 (m5 2H)5 7.66 (t? 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.12-7.31 (m，3H)，6.99 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.91 (t， 1H，J = 7.6 Hz)，5.33 (AB q，2H，J = 43.2, 15·2 Hz)，3.58 (s，3H)，3.49-3.56 (m，1H)，3.36-3.45 (m，1H)，3.15-3.21 (m，1H)，3.01-3.09 (m，1H)，2.89-2.96 (m，1H)，1.92-1.99 (m, 1H)，1.75-1.84 (m，1H)，1.50-1.65 (m，2H).MS (ES) [m+H]對C2 4 H2 5 N5 02之計算值416 ;實測值416. 實例7 : 2_[2-(3-(R)-胺基-六氫咐;唆小基）-5-乙快基-6-酮基-6Η-σ密 • 淀小基甲基]-笨甲腈 ·
實例7A : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5•三甲基矽烷基乙炔 基-6_酮基密咬-1-基甲基]·苯甲腈 95385 -133- 200524895
將2-[2_(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基>5_漠基4酮基-挪嘧。定小 基甲基]-苯甲腈（189毫克，〇·49毫莫耳）、三甲基矽烷基乙炔 (103微升，0.73毫莫耳）、三苯膦（4毫克，〇〇2毫莫耳）及三 乙月女（102彳政升’ 0.73耄莫耳），在以氮務氣之燒瓶中，於thf (4 • 毫升）中攪拌。添加二氣雙（三苯膦）把（11)(17毫克，0.024毫莫 耳），並於10分鐘後，添加碘化銅（2毫克）。將反應物於室 溫下攪拌18小時。將溶液以Et0Ac稀釋，以鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（5% MeOH/CHCl3)，獲得168毫克（85%)標題化合物，為透明油。 MS (ES) [m+H]對 A 2 % 7 Ns OSi 之計算值 4〇6 ;實測值 406. 實例7 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氳吡啶基乙炔基各酮基_6H•嘧 啶-1-基甲基]-苯甲腈
2-[2-(3-(R)_胺基·六氫吡啶小基）j三甲基矽烷基乙炔基各 嗣基-6H-。密啶小基甲基;μ苯甲腈（168毫克）之去除保護，係經 由將中間物在THF (2毫升）與TBAF (1Ν，在THF中，〇·8毫升， 〇·8宅莫耳）中攪拌1小時而進行。使反應物藉矽膠層析純化 (4至8%MeOH/CHCl3)，而得98毫克（71%)標題化合物，為輕 95385 -134- 200524895 微黃色油/泡沫物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):5 8·01(s，lH)， 7.81 (dd，1H，J = 7.6,1.2 Hz)，7.63 (dt，1H，J = 7.6, 1·2 Hz)，7.45 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.19 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.22 (AB q，2H，J = 16.4, 15.2 Hz)，4.13 (s， 1H)，3.25-3.46 (m，2H)，2.82-2.89 (m，1H)，2.70-2.77 (m，1H)，2.58-2.63 (m， 1H)，1.74-1.82 (m，1H)，1.63-1.71 (m，1H)，1.45-1.57 (m，1H)，Ul-1.19 (m， 1H)_MS (ES) [m+H]對 Ci 9 氏 9 N5 O 之計算值 334 ;實測值 334.
實例8 · 2-[2-(3-(R)-胺基-六氮？比°定-1-基）-5-漠基-4-甲基-6-目同基 -6H-嘧啶小基甲基]·苯甲腈TFA鹽
實例8A · 5_>臭基-2-氯基-6-甲基-3H-11 密σ定·4-綱 〇 b「V^nh 又人Cl
標題化合物係利用類似製備2-氯基-5,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮之方法（參閱Lee等人，WO 9605177)，以63%產率，製自5-溴基-6-甲基-lEl·嘧啶-2,4-二酮。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 2_38 (s，3H). MS (ES) [m+H]對 C5H4N2OBrCl 之計算值 223, 225, 227; 實測值 223, 225, 227. 實例8B : 2-(5-溴基-2-氯基-4_甲基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）- 苯甲腈
95385 -135- 200524895 標題化合物係根據關於實例1B所概述之一般程序，以52 %產率，製自5-溴基-2-氣基-6-曱基-3H-嘧啶-4-酮。1HNMR (400MHz，DMSO-d6) : 6 7.91 (dd，1H，J = 7.6, 1·2 Hz)，7.67 (dt，1H，J = 7·6, 1.2 Hz)，7.52 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·26 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5.50 (s，2H)， 2.41(s，3H).MS(ES)[m+H]對 C13H9N3OBrCl 之計算值 338,340, 342 ;實測值 338, 340, 342.
實例8 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-溴基斗甲基-6-酮基 -6H-嘧啶-1-基甲基]·苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以52 %產率，製自2-(5-溴基-2-氯基斗甲基-6-酮基-6H-嘧啶-1-基甲 基）-苯甲腈。111丽11(400]\41^，〇]\43〇-(16):5 8.03〇1*8,311)，7.81 (d，1H，J = 7.2 Hz)，7.63 (t，1H，J = 7·6 Ηζ)，7·46 (t，1H，J = 7·2 Hz)，7.23 (d， lH，J = 7.6Hz)，5.27(ABq，2H，J = 42.0，15.2Hz)，3.50-3.55 (m，lH)，3.31-3.40 (m，1H)，3.13-3.20 (m，1H)，3.00-3.06 (s，1H)，2.85-2.92 (m，1H)，2.33 (s，3H)，1.90-1.99 (m，1H)，1.75-1.83 (m，1H)，1.49-1.63 (m，2H).MS (ES) [m+H]對 q 8 H2 〇N5 OBr 之計算值 402, 404 ;實測值 402, 404· 實例9 · 2-[2-(3_(R)-胺基·六鼠p比11 定-1-基）-4-甲基-6-嗣基-5-苯基 -611-。密σ定-1_基曱基]-苯甲赌TFA鹽 95385 -136- 200524895
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以64 %產率，製自苯基二羥基硼烷與2-[2-(3-(R>胺基-六氫吡啶小 基）-5-溴基冰甲基-6-酮基_6H_嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.09 (br s，3Η)，7.81 (d，1Η，J = 7.6 Ηζ)，7.64 (dt，
1H，J = 7.6, 1·2 Hz)，7.44 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.14-7.37 (m，6H)，5.30 (AB q， 2H，J = 43.2, 15.2 Hz)，3·51-3·57 (m，1H)，3.33-3.42 (m，1H)，3·12·3·20 (m， 1H)，3.10-3.19 (m，1H)，2·85-2·93 (m，1H)，2.08 (s，3H)，1.92-2.00 (m，1H)， 1·79-1·85 (m，lH)，1.51_1.67(m，2H).MS(ES)[m+H]對 C24H25N50 之 計算值400 ;實測值400. 實例10 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-吱喃_3-基-4-甲基-6-酮基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以64 %產率，製自3-呋喃基二羥基硼烷與2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡 °定小基）-5-漠基-4-甲基-6-酮基。定小基甲基]-苯甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)' δ 7.99 (br s5 3H)? 7.79-7.84 (m5 2H)5 7.59- 7.67 (m，2H)，7.44 (t，1H，J - 7.6 Hz)，7.17 (d，1H，J = 7·6 Hz)，6.62 (d，1H， J = 1.2 Hz)，5.29 (AB q，2H，J = 40.4, 15_2 Hz)，3.49-3.56 (m，1H)，3.33-3,41 95385 -137· 200524895 (m，1Η)，3·01-3·17 (m，2H)，2.82-2.89 (m，1H)，2.30 (m，3H)，1.92-1.99 (m， 1H)，1.76-1.84 (m，1H)，1.50-1.65 (m，2H)· MS (ES) [m+H]對 C22H23N5〇2 之計算值390 ;實測值390. 實例11 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_4-甲基_6-酮基_5-反式- 苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]·苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例2所概述之一般程序，以64 %產率，製自反式-2-苯基乙烯基二羥基硼烷與2-[2-(3-(R)-胺 基-六氫峨咬-1-基）-5-漠基-4-甲基基-611-0密咬-1-基甲基]· 苯曱腈。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.08 (br s，3H)，7.83 (d，1H， J = 7·2 Hz)，7·61-7·66 (m，2H)，7.42-7.50 (m，3H)，7.31 (t，2H，J = 7·6 Hz)， 7.17-7.22 (m，2H)，7.00 (d，1H，J = 16.4 Hz)，5·30 (AB q，2H，J = 38.4, 15.2 Hz)，3·51-3·58 (m，1H)，3.34-3.42 (m，1H)，3.03-3.19 (m，2H)，2·85-2·93 (m， 1H)，2.43 (m，3H)，1.92-1.99 (m，1H)，1·76_1·84 (m，1H)，1·50-1·65 (m，2H). MS (ES) [m+H]對 C26H27N50 之計算值 426 ;實測值 426. 實例12 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1_基)，4,5-二甲基-6-酮基-6H- 嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
實例12A: 2-(2-氯基_4,5_二甲基-6-酮基·6Η_嘧啶小基甲基)-苯甲腈 95385 -138- 200524895
標題化合物係根據關於實例1B之程序，以64%產率，製 自 2-氣基-5,6-—甲基-311-¾ 〇疋-4,(參閱 Lee 等人，w〇 9605177)
。H NMR (400 MHz, CDC13 )· (5 7.71 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.55 (dt，1H，J = 7.6, 1.2 Hz)，7.41 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.12 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.63 (s，2H)， 2.32 (s，3H)，2·10 (s，3H)· MS (ES) [m+H]對 q 4Hi 2N3 OC1 之計算值 274, 276 ;實測值 274, 276. 亦得自反應者’係為30%產率較低極性之〇_烧基化異構 物。 實例I2 : 2-[2_(3-(R)-胺基-六氫峨咬-1-基）_4,5_二甲基-6-酮基-6H-
嘧啶小基曱基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以74 %產率，製自2-(2-氯基-4,5-二甲基-6-酮基-6Η-嘧啶-1基甲基）-苯曱腈。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 7.95 (br s，3Η)，7.81 (d，1Η， J = 7.6 Hz)，7·61 (dt，1H，J = 7.6, 1·2 Hz)，7·44 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.09 (d，1H， J = 7.6 Hz), 5.26 (AB q? 2H5 J = 45.2, 15.2 Hz), 3.29-3.42 (m3 2H), 2.91-3.08 (m，2H)，2.71-2.80 (m，1H)，2·19 (m，3H)，1.89-1.96 (m，1H)，1.83 (s，3H)，1.72 -1.81 (m，1H)，1·46-1·61 (m，2H)· MS (ES) [m+H]對 Ci 9H23N5O 之計算 值338 ;實測值338. 95385 -139- 200524895 實例13: 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-乙基-6-酮基-6H-嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
實例13A : 2_氯基-5-乙基_3H-嘧啶-4-酮
〇
標題化合物係利用類似製備2_氯基-5,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮之方法（參閱Lee等人，WO 9605177)，以67%產率，製自5-乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮。WNMRGOOMHz’DMSO-de): 513.21 (br s，1H)，7.90 (br s，1H)，2.39 (q，2H，J = 7·6 Ηζ)，1·08 (t，3H，J = 7.6 Hz)· MS (ES) [m+H]對 C6H7N20C1 之計算值 159, 161 ;實測值 159,161· 實例13B : 2-(2-氯基-5-乙基-6-酮基-6H，啶小基甲基）-苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1B之程序，以20%產率，製 自 2_ 氣基-5-乙基-3H-嘧啶-4_酮。1 H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.70 (dd，1H，J = 7.6, 1_2 Ηζ)，7·65 (d，1H，J = 1.2 Hz)，7.55 (dt，1H，J = 7.6, 1.2 Hz)，7.40 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.10 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.63 (s，2H)，2·51 (dq，2H，J = 7.6, 1_2 Hz)，1.20 (dt，3H，J = 7.6, 1.2 Hz)_ MS (ES) [m+H] 對 Ci 4 2N3 OC1 之計算值 274, 276 ;實測值 274, 276. 95385 -140- 200524895 亦得自反應者，係為較低極性0-烷基化異構物與38%產 率較具極性Ν3-烷基化異構物之不純溶離份。 實例13· 2-[2-(3-(R)-胺基·六氮ρ比σ定-1-基）-5-乙基-6-綱基-6Η-σ密咬 -1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以54 %產率，製自2-(2•氣基-5-乙基-6-酮基-6Η-嘧啶-1-基甲基）-苯甲 腈。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : 5 8.05 (br s，3Η)，7.81 (dd，1Η，J = 7.6, 1·2 Hz)，7·69 (s，1H)，7.61 (dt，1H，J = 7.6, 1.2 Hz)，7.44 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.10 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5·26 (AB q，2H，J = 48.0, 15.2 Hz)，3.29-3.42 (m，2H)，2.91-3.08(m，2H)，2.75_2.84(m，lH)，2.25(q，2H，J = 7.2Hz)，1.89-1.96 (m，1H)，1.72-1.81 (m，1H)，1.46-1.61 (m，2H)，1.00 (t，3H，J = 7.2 Hz)· MS (ES) [m+H]對 C19H23N50 之計算值 338 ;實測值 338. 實例14: 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5-埃基-6-酮基-6H-嘧啶 -1-基甲基]-笨甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，製自 2,4-二氯-5-峨基嘧啶[13544-44-0]。1H NMR (400 MHz，MeOD) : 5 8.27 (s，1H)，7.72 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.63 (m，1H)，7.46 (t，J = 7·6 Hz，1H)， 95385 -141 - 200524895 7.38 (d，J = 8·0 Hz，1H)，5.34-5.46 (AB q，J = 15·2 Hz，2H) 3.65-3.72 (m，1Η)， 3.49-3.58 (m, 1H)? 3.28-3.34 (m, 1H)5 3.14-3.22 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H)5 2.07-2.17 (m, 1H), 1.60-1.90 (m5 3H). MS (ES) [m+H] ： 436. 實例15: 2-|>(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-氯-6-酮基·6Η-嘧啶-1- 基甲基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例1Α之程序，以76%產率，製 自 2,4,5-三氯基嘧啶。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 5 13.40 (br s， 1H)，8·24 (s，1H)· MS (ES) [m+H]對 C4H2N2〇a2 之計算值 165, 167 ; 實測值165, 167. 實例15B : 2_(2,5-二氣-6-酉同基_6H-哺咬-l_基甲基）-苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1B之程序，以40%產率，製 自 2,5-二氯-3H-嘧啶-4-酮。1 H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.00〇, 1H)，7.73 (dd，1H，J = 7.6，1.2 Hz)，7.59 (dt，1H，J = 7.6, 1·2 Hz), 7.45 (t，1H， J = 7.6 Hz)，7.16 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.69 (s，2H). MS (ES) [m+H]對 95385 -142- 200524895
Cl 2 Η7 Ν3 〇α2 之計算值 280, 282 ;實測值 280, 282. 亦得自反應者，係為較低極性O-烷基化異構物與41%產 率較具極性Ν3-烷基化異構物之不純溶離份。 實例15· 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫p比唆-1-基）-5-氣_6_綱基_6H·^咬-1· 基甲基]-苯甲腈TFA鹽
標題化合物係根據關於實例i所概述之一般程序，以55 %產率’製自2-(2,5-二氣-6-_基-6Ιϋ σ定小基曱基)_苯甲腈。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.30 (s5 1Η)3 8.09 (d5 1Η5 J = 6.8 Hz)? 7.69 (br s，3H)，7.64 (dt，1H，J = 7.6, 1.2 Hz)，7.46 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.27 (d， lH，J = 7.6Hz)，5.29(ABq，2H，J = 48.0，15.2Hz)，3.49-3.58 (m，lH)，3.16-3.36(m，2H)，2.86-3.02(m，2H)，1.89-1.96(m，lH)，1.72-1.81(m，lH)，1.43-1.64 (m，ZH)· MS (ES) [m+H]對 Cl 7 Hl 8 N5 OC1 之計算值 344, 346 ;
實測值344, 346. 實例16 : (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡咬+基）各酮基(四氫吡咯小 基 >密啶-1(6H)_基）甲基）苯甲腈
標題化合物係以下述方式製成，將實_四氳㈣， 於酿下，使錄波一起加熱。使粗產物藉HpLC純化，並 95385 -143- 200524895 單離為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d4 ) : 5 7·71 (d，J = 7·6 Hz， 1H)，7·60 (t，J = 7.6, 8.0 Hz，1H)，7.43 (t，J = 8.0, 7.2 Hz，1H)，7·29 (d，J = 7.6 Hz，1H)，5.30 (AB q，J = 15.6, 24.0 Hz，2H)，3_71-2·90 (m，8H)，2.28-1.57 (m， 9H)· MS (ES) [m+H]對 C2 丨 H2 6 N6 O 之計算值 379, 22;實測值 379.22. 實例17: (R)-2-((2-(3_胺基六氫吡啶-1_基）-5-氟-6-酮基嘧啶_1(6H)_ 基）甲基）-5-氟基苯甲腈
實例17A : 2-溴基甲基-5-氟-苯甲腈
使1 (3·4克，25.2毫莫耳）、nbs (4.63克，26毫莫耳）及1〇0 愛克ΑΙΒΝ之 >谷液於氮氣下回流2小時。於冷卻至室溫後， 移除溶劑’並使殘留物藉管柱層析純化。1H NMR丨4〇〇 ΜΗζ> CDC13) : 7.51-7.59 (m，1Η)，7.26-7.39 (m，2Η)，4.61 (s，2Η). 實例17B : 2-((5-氟基-2_氯基-6_iq基σ密σ定基）甲基）_5_ 氟基苯甲腈
95385 -144- 200524895 標題化合物係根據關於實例1B所概述之程序，製自17A 與 2-氣基-5-氟基嘧啶-4(3H)-酮。1 H NMR (400 MHz，CDC13) : 7.96 (s，1H)，7·64 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.32-7.48 (m，2H)，5·63 (s，1H)· MS (ES) [m+H]對 Ci 2 H6 C1F2 N3 O 之計算值 282.02 ;實測值 282.02. 實例17· (R)-2-((2-(3-胺基六鼠吨咬-1-基）_5-氣-6-ί同基。密σ定-1(6H)_ 基）甲基)-5-氟基苯甲腈
F
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，製自 17B，並單離為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d4): 5 7.85 (d，J = 4 Hz，1H)，7_37-7·59 (m，3H)，5.40 (AB q，J = 16.0, 28·0 Hz，2H)，3.47-3.64 (m，2H)，2_91-3_25 (m，3H)，1.57-1.91 (m，4H). MS (ES) [m+H]對 C17H17F2N50 之計算值 346.14 ;實測值 346.14 實例18: (R)-2-((2-(3-胺基六氫咐咬-l-基）_5_默各酮基嘧啶_ 基）甲基)-4-氟基苯甲腈
實例18A : 4-氟基-2-甲基-苯甲腈 95385 -145 - 200524895
Zn(CN)2 Pd(PPh3)4
NBS
AIBN
CN
使2 (3.5克，18.5毫莫耳）與CuCN (2克，22毫莫耳）在DMF
中之混合物回流過夜。於冷卻至室溫後，將反應物以水稀 釋’並以己烧萃取。以MgS04使萃液脫水乾燥，然後移除溶 劑。使殘留物藉管柱層析純化。1HNMR(400MHz，CDa3): 7.60 (d，J = 5.6, 8·8 Hz，1H)，6.96-7.06 (m，2H)，2·55 (s，3H). 實例18B : 2_溴基甲基-4-氟-苯甲腈
使18A (4.8克，25_4毫莫耳）、NBS (4.5克，25.4毫莫耳）及1〇〇 毫克AIBN之溶液於氮氣下回流2小時。於冷卻至室溫後， 移除溶劑，並使殘留物藉管柱層析純化。1 H NMR (400 MHz，
CDC13): 7.68 (d，J = 5.2, 8.4 Hz，1H)，7·28 (d，J = 2.4, 8·8 Hz，1H)，7.10-7.6
(m，1H)，4.60 (s，2H). 實例18C : 2-((5-氟基-2_氣基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）-4- 氟基苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1B所概述之程序，製自18B 與2_氣基-5-氟基嘧啶-4(311)_酮。1«^%11(400%1^，〇(：13：|: 95385 -146- 200524895 7.83 (d，J = 0·8 Hz，1H)，7.73-7.78 (m，1H)，7.13-7.20 (m，1H)，6.88 (dd，J = 2.4, 8.8 Hz，1H)，5.66 (s，2H)· MS (ES) [m+H]對 Ci 2 H6 C1F2 N3 O 之計算 值 282.02 ;實測值 282.02. 實例18 : (R)-2-((2-(3-胺基六氩p比咬小基）-5-|L基-6-酮基鳴°定 -1(6H)-基）甲基>4-氟基苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，製自 18C，並單離為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d4): (5 7.75-7.88 (m，2H)，7.18-7.27 (m，2H)，5.42 (AB q，J = 15.2, 31.6 Hz，2H)，3.47-3.64 (m， 2H)，2.89-3.23 (m，3H)，1·57-2_17 (m，4H)_ MS (ES) [m+H]對 C17H17F2N50 之計算值346.14 ;實測值346.14. 實例19: (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶小基）-5-氣_6-酮基嘧啶_1(6H)_
基）甲基）-4-氟基苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，製自 15A，並單離為 TFA 鹽。1 HNMR (400 MHz，MeOH-d4) : 5 8.01 (s， 1H)，7.76-7.82 (m，1H)，7.20-7.27 (m，2H)，5.39 (AB q，J = 14.8, 24·0 Hz，2H)， 3.52-3.73 (m，2H)，3.0-3.33 (m，3H)，1.62-2.18 (m，4H)· MS (ES) [m+H]對 95385 -147· 200524895 C17H17C1FN50之計算值 362.1 ;實測值 362.11 實例20: (R)-2-((2-(3-胺基六氫？比咬-1-基）-5-漠_6__基ϋ密。定_ι(6Η), 基）甲基)-4-氟基苯甲腈
實例20A : 2-((5-演基-2-氣基-6-酮基。密唆-1(61*1)_基）甲基）-4- 氟基苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1B所概述之程序，製自ία。
^NMRC^OMH^CDC^) ： 8.15 (s，1H)，7.71-7.77 (m，1H)，7.12-7.19 (m，1H)，6·88 (dd，J = 2.4, 4·8 Hz，1H)，5.66 (s，2H)· MS (ES) [m+H]對 Ci2H6BrClFN30 之計算值 341.94, 343.93 ;實測值 341.94, 343.93. 實例20: (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶_1_基）_5_漠_6-酮基嘧啶-1(6H)- 基）曱基)-4-氟基苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，製自 20A，並單離為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOH-d4) : 5 8.13 (s， 95385 -148- 200524895 1H)，7.76-7.82 (m，1H)，7.20-7.27 (m，2H)，5·39 (AB q，J = 14.2, 26·6 Hz，2H)， 3.67-3.73 (m，2H)，3.02-3.32 (m，3H)，1.62-2.17 (m，4H). MS (ES) [m+H]對 q 7 7 BrFN5 O 之計算值 406.06, 408.06 ;實測值 406.06, 408.06 實例21 · (R)-2-((2-(3-胺基-3-甲基六氮峨唆_1-基）-5-敗基-6-嗣基 嘧啶-1(6H)-基）甲基）-4-氟基苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，製自 18A與（R)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶，並單離為TFA鹽。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) ： 5 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H)5 7.17-7.27 (m，2H)，5·46 (AB q，J = 15.2, 98·4 Hz，2H)，3.40-3.47 (m，1H)，3.14-3.22 (m，2H)，2.92-3.01 (m，1H)，1.71-1.94 (m，4H)，1_57-2·17· MS (ES) [m+H] 對(：181119卩2化0之計算值360.16 ;實測值360.16. 實例22 : 2-[2-(3-(R)-胺基密°定_1_基）-5-漠基-6_酮基_6m咬-1_ 基甲基]塞吩-3-曱赌
實例22A : 2-漠基甲基…塞吩-3-甲腈
95385 -149- 200524895 將2_甲基^塞吩-3-甲腈[參閱Beaton等人；及加；^腦z批39, 10, 1998, 1227-1230](1.36 克，11 毫莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺（2.56 克，14.4毫莫耳）及催化量之過氧化二苯甲醯，在苯（3()毫升） 中，於80°C下攪拌2小時。將溶液以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。 藉矽膠層析純化（10% EtOAc /己烷），獲得1·〇3克（46% )標題 化合物，為白色固體。11^^111(400]^取€〇(：13):7.39((1，11^ = 5·6 Ηζ)，7.17 (d，1Η，J = 5·6 Hz), 4.79 (s，2Η). 實例22B : 2-(5-溴基-2-氣基-6_酮基-6H·嘧啶-1基甲基）·嘧吩-3· 甲腈
標題化合物係根據關於實例1Β所概述之一般程序，以58 %產率，製自2-氣基-5-溴基-3Η-嘧啶-4-酮（實例1Α)與2-溴基 甲基-口塞吩-3-甲腈。1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 8.10 (s，1Η)，7.40 (d，1H，J = 5·6 Hz)，7.21 (d，1H，J = 5.6 Hz)，5.74 (s，2H). MS (ES) [m+H]對 Ci 〇 H5 N3 OSBrCl 之計算值 330, 332 ;實測值 330, 332· 實例22: 2-[2-(3-(R)-胺基-嘧啶-1_基）-5_溴_6-酮基-6H-嘧啶-1-基甲 基]-魂吩-3-甲赌
95385 -150- 200524895 標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以66 %產率，製自2-(5-溴基-2-氣基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）-嘧吩 各甲月膏，並單離為 TFA 鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6): 5 8.18 (s，1H)，8.00 (br s，3H)，7·69 (d，1H，J = 5·6 Ηζ)，7·37 (d，1H，J = 5·6 Hz)，5.45 (AB q，2H，J = 28.0, 15.2 Hz)，3.26-3.52 (m，3H)，2.80-2.95 (m，2H)，1.92-2.02 (m，1H)，1.62-1.81 (m，2H)，1.41-1.51 (m，1H)· MS (ES) [m+H] 對 Ci 5 6N5 OSBr 之計算值 394, 396 ;實測值 394, 396. 實例23*2-[2-(3-供)-月安基-六鼠？比唆-1-基）-5-(3,3-二甲基_丁-1-快 基）-6-酮基-6H-嘧啶-1·基甲基]-苯甲腈
標題化合物係使用關於實例7a所概述之一般程序中之 二曱基-1_丁炔，以 51% 產率製成。1HNMR(400MHz， DMS0-d6) : 6 7.89 (s，1H)，7.82 (d，1H，7.2 Hz)，7.54 (t，1H，J = 7.6 Hz)， 7·45 (t，1H，J = 7.2 Hz)，7.15 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.22 (s，2H)，3.20-3.40 (m， 2H)，2.71-2.76 (m，2H)，2.53-2.59 (m，1H)，1.46-1.82 (m，3H)，1.20 (s，9H)， 1.UM.19 (m，1H)· MS (ES) [m+H]對 C23H27N50 之計算值 390;實測 值 390· 實例24: 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-丙小快基-6-酮基-6H- 嘧啶-1-基甲基]·苯曱腈 95385 -151 200524895
將2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨咬-1-基）-5-漠基_6_酮基-6H-哺。定-i-基甲基]-苯甲腈（實例1)(120毫克，〇·31毫莫耳）與三丁基（1_ 丙炔基)鍚（140微升，0.46毫莫耳），於二氧陸圜（5毫升）中， 在以氮滌氣之燒瓶中攪拌。添加肆（三苯膦）鈀（〇)(54毫克， 0.046毫莫耳），並將溶液於96°C下攪拌40小時。於真空中濃 縮，並藉矽膠層析純化（16% MeOH/ CHC13)，獲得82毫克（76 %)標題化合物，為透明油。WNMRGOOMHz’MeODO: 5 7.82 (s，1H)，7·64 (d，1H7.6 Hz)，7.53 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.36 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.16 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.30 (s，2H)，3.40-3.48 (m，1H)，3.21-3.30 (m， 1H)，2.78-2.89 (m，2H)，2.58-2.66 (m，1H)，1.91 (s，3H)，1.85-1.93 (m，1H)， 1.52-1.74(m，2H)，l_18-1.27(m，lH).MS(ES)[m+H]對 C20H21N5O 之 計算值348 ;實測值348. 實例25 · 2-[2-(3-(R)-胺基·六氮p比。定-1-基）-5-(3-¾基-丙快基 酮基-6Η-嘧啶-1·基甲基]-苯甲腈
標題化合物係使用關於實例7a所概述之一般程序中之炔 丙醇，以 66% 產率製成。iHNMR(400MHz，MeOD-d4) : 5 7-90 95385 -152- 200524895 (s，1H)，7.63 (d，1H，7.6 Hz)，7.52 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.36 (t，1H，J = 7·6 Hz)， 7.19(d，lH，J = 7.6Hz)，5.28(s，2H)，4.24(s，2H)，3.48-3.54(m，lH)，3.31-3.38(m，lH)，2.78-2.89(m，2H)，2.61-2.69(m，lH)，1.85-1.93 (m，lH)，1.52-1.74 (m，2H)，1·ί9_1·28 (m，1H)· MS (ES) [m+H]對 C2 〇H2 i N5 02 之計算 值364 ;實測值364. 實例26· 2-[2-(3-(R)-胺基-六氮p比11定-1-基）-6-嗣基-611-0密σ定-1-基甲 基]-苯甲腈
將2-[2-(3-(R)-胺基-六鼠？比°定-1-基）-5->臭基-6-綱基-6Η-^。定-1-基曱基]-苯曱腈（實例1)(80毫克，0.21毫莫耳）與氫化三丁基 錫（83微升，〇·31毫莫耳），於氮氣下，在無水甲苯（5毫升） 中攪拌。添加肆（三苯膦）纪(0)(36毫克，0.013毫莫耳）與催化 量之AIBN，並將反應物於l〇8°C下攪拌24小時。於真空中濃 縮，並藉預備之HPLC純化，獲得51.8毫克（59% )標題化合 物，為TFA鹽。1HNMR(400MHz，CDCl3):(J8.40(brs，3H)，7.71(d， 1H，J = 6·4 Hz)，7.63 (d，1H7.6 Hz)，7.57 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.40 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.33 (d，1H，J = 7.6 Hz)，6.25 (d，1H，J = 6.4 Hz)，5.36 (AB q，2H， J= 113.2, 15.2 Hz)，3.47-3.59 (m，3H)，3.21-3.28 (m，2H)，1.95-2.05 (m，2H)， 1·80·1·91(ιη，1Η)，1.60-1.71 (m，1H). MS (ES)[m+H]對 C17H19N50 之 計算值310;實測值310. 95385 -153- 200524895 實例27 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶]基>6·酮基_s_乙烯基-6H_ 嘧啶小基甲基]-苯甲腈
標題化合物係使用關於實例24所概述之一般程序中之三 丁基乙烯基錫，以56 %產率製成，並單離為TFA鹽。 1H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 8.37 (br s，3H)，7.78 (s，1H)，7.62 (d，1H， 7·6 Hz), 7·56 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.39 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·29 (d，1H，J = 7.6 Hz)，6.49 (dd，1H，J = 30.4, 11.6 Hz)，6.03 (d，1H，J = 17.6 Hz)，5.37 (AB q， 2H，J = 100.8, 14.8 Hz)，5.33 (d，1H，J = 11.6 Hz)，3.47-3.59(m，3H)，3.16-3.26 (m，2H)，1.95-2.05 (m，2H)，1.80-1.90 (m，1H)，1.60-1.71 (m，1H)· MS (ES) [m+H]對 Ci 9 H2 i N5 O 之計算值 336 ;實測值 336. 實例28 · 2-[2-(3-(R)-胺基-六鼠p比σ定-1-基）-5-甲氧基-6-S同基-611- ♦唆-1-基甲基]-苯曱赌
實例28A : 2-氣基-5-曱氧基-3H-嘧啶-4-酮 〇
標題化合物係根據關於實例1A所概述之一般程序，以8 95385 -154- 200524895 %產率，製自2,4-二氣-5-曱氧基-嘧啶[參閱Chesterfield等人， J· Chem· Soc·，1950, 4590-4594]。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )·· 5 7.58 (s，1H)，3.74 (s，3H)· MS (ES) [m+Pi]對 C5 H5 N2 02 Cl 之計算值 161，163; 實測值161，163. 實例28B: 2-(2-氣基-5-甲氧基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）-苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1B所概述之一般程序，以33 %產率，製自2-氣基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮。1 HNMR(400 MHz， CDC13): 5 7.71 (d，1H，J = 7.2 Hz)，7.55 (t，1H，J = 7.2 Hz)，7.42 (t，1H，J = 7.2 Hz)5 7.34 (s, 1H), 7.12 (d51H, J = 12 Hz)5 5.66 (s? 2H), 3.89 (s5 3H). MS (ES) [m+H]對 Ci 3 Hi 〇N3 02 Cl 之計算值 276, 278 ;實測值 276, 278. 實例28 · 2-[2-(3-(R)-胺基-六氣峨σ定-1-基）-5-甲氧基-6-嗣基-6H_ 嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以49 %產率，製自2-(2-氣基-5_曱氧基-6-酮基-6H_嘧啶-1_基甲基）-苯甲腈，並單離為 TFA 鹽。1HNMR(400MHz，MeOD-d4): 5 7.71 (d，1H，J = 7·2 Hz)，7.59 (t，1H，J = 7.2 Ηζ)，7·47 (s，1H)，7.42 (t，1H，J = 7.2 Hz)，7.19 (d，1H，J = 7.2 Hz)，5.46 (s，2H)，3.79 (s，3H)，3.31-3.40 (m，1H)， 95385 -155- 200524895 3.02-3.21 (m，2H)，2.72-2.85 (m，2H)，1.92-2.02 (m，1H)，1.61-1.82 (m，2H)， U8-1.48 (m，1H)· MS (ES) [m+H]對 q 8 H2! N5 02 之計算值 340 ;實 測值340. 實例29 · 2-[2-(3-(R)-胺基-六氣被唆-1-基）-6-S同基-5-(1Η-ρ比洛-3_ 基）-6Η-^咬-1-基甲基]-苯甲腊
標題化合物係使用關於實例2所概述之一般程序中之 1-(三異丙基矽烷基风咯-3-二羥基硼烷，接著根據關於實例 7之程序，進行TBAF去除保護，以71%產率製成。iHNMR (400 MHz，MeOD-d4): 5 8·09 (s，1H)，7.71 (d，1H，J = 7·2 Ηζ)，7·58 (t，1H， J = 7·2 Hz)，7.36-7.47 (m，2H)，7.14 (d，1H，J = 7.2 Hz)，6.74 (d，1H，J = 4.4 Hz), 6.47 (d? 1H, J = 4.4 Hz), 5.50 (s, 2H)? 3.36-3.42 (m, 1H)5 3.00-3.18( m5 2H)，2.72-2.88 (m，2H)，1.92-2.02 (m，1H)，1.6M.82 (m，2H)，1.29-1.39 (m， 1H). MS (ES) [m+H]對 C2 丨 H22N60 之計算值 375 ;實測值 375 實例30: 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5-氟基-6_酮基-6H-嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈
實例30A : 2_氯基_5_氟基-3H-嘧啶-4-酮 95385 -156- 200524895 〇
標題化合物係根據關於實例1A之程序，以56%產率，製 自 2,4-二氣-5-氟口密啶。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )·· 3 13.98 (br s， lH)，8.14(d，1H，J = 3.2Hz). 實例30A亦按下述製成。於95°C及氮大氣下，將二甲苯胺 (195毫升’ 1.54莫耳）添加至5-氟尿σ密π定（99/73克，〇 77莫耳） • 在氣化磷醯（215毫升，2_31莫耳）中之漿液内。將反應混合 鲁 物於此溫度下攪拌3·5小時，冷卻至室溫，然後慢慢添加至 冰（200克）與6MHC1(200毫升）之經攪拌混合物中。以二氣甲 烧（2x400毫升）萃取所形成之漿液，並將合併之有機萃液以 DI水（4x275毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃 縮，而得 111.77 克（87%，98.1%AUC，藉 HPLC得知）5-氣基-2,4- 二氯-喷啶，為琥珀色油。於〇°C下，將氫氧化鈉之一莫耳 濃度溶液（L34升）慢慢添加至5-氟基-2,4-二氣-嘴啶（111J7 鲁 克，0·67莫耳）在THF (377毫升）中之溶液内。將反應混合物 鲁 於室溫下攪拌約30分鐘後，藉由緩慢添加1〇 μ HC1，將pH 值調整至6。將水溶液以醋酸乙酯（44〇毫升）萃取，以移除 不純物，接著以1.0MHC1調整pH值至1。以醋酸乙酯（4x555 毫升）萃取酸性水溶液，並將合併之有機萃液以鹽水（ηι毫 升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮，產生88 35 克（89% ’ 99.2%AUC，藉 HPLC 得知）2-氣基 _5_氟基-3H-嘧啶-4- 酮，為灰白色粉末。 實例30B · 2_(2-氯基基_6_i同基-6Η-^ σ定_1_基甲基）_苯甲腈 95385 -157- 200524895
標題化合物係根據關於實例1B之程序，以44%產率，製 自 2-氯基-5-氟基 _3Η·嘧啶-4-酮。1 H NMR (400 MHz, CDC13) : (5 7·81 (s，1Η)，7.74 (dd，1H，J = 7.6, 1.2 Ηζ)，7·59 (td，1H，J = 7.6, 1.2 Ηζ)，7·45 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.15 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5.67 (s，2H)· MS (ES) [m+H]對 q 2 H7 N3 OFC1 之計算值 264, 266 ;實測值 264, 266. 亦得自反應者，係為較低極性0-烷基化異構物與較具極 性Ν3-院基化異構物之不純溶離份。
實例30Β亦按下述製自5-氟基-2-氣基密唆-4-_。於5-氟基 _2_ 氣基-3ΗΊ σ定-4_酮（100.00 克，〇_67 莫耳）在 1: 1 DMF/DME (440毫升）中之溶液内，在氮大氣下，添加碘化鈉（1〇克，67 毫莫耳），並使所形成之漿液冷卻至。同時保持内部溫 度S 12 C，於45分鐘内，逐滴添加ΐ，ΐ，3,3-四甲基胍（94毫升， 0.74莫耳）’以形成均勻溶液。移除冰浴，並全部立即添加 2-(>臭基甲基）苯甲腈（145克，0.74莫耳）在1 : 1 DMF/DME (600 宅升）中之溶液’且將反應混合物加熱至7〇。(3，歷經18小 時。進行中檢測（藉HPLC分析）顯示起始物質完全消耗。使 反應混合物冷卻至30°C，然後添加MTBE (U4升）與DI水（2.29 升），以形成漿液，將其在環境溫度下攪拌1小時。藉過漉 收集粗產物，並以ΜΤΒΕ(1·14升）洗滌。分離濾液相，並將 有機層與濾餅合併，及濃縮成濃稠漿液，接著將其與dme (1.00升）再配成浆液。藉由真空過濾移除不溶性不純物，並 95385 -158- 200524895
以DME (500毫升）洗滌。使濾液濃縮成潮濕殘留物，使其與 2-丙醇（365毫升）再配成漿液，並藉真空過濾收集固體產 物。移除殘留IPA後，使產物於70°C下，在醋酸乙酯（6體積） 中再配成漿液，並慢慢添加庚烷（6體積），同時保持内部溫 度在68-70°C下。於添加完成時，庚烷不溶性物質仍然可見。 將混合物再擾拌10分鐘，然後藉由熱真空過渡移除不溶性 不純物。使濾液慢慢冷卻至室溫，接著藉由鹽冰浴再冷卻 至約0 C。藉真空過濾收集結晶產物，然後，於5〇。〇下，在 乙醇（6體積）中再配成聚液，冷卻至40°C，並藉真空過濾、收 集產物，而得 80.62 克（45%，95.6% AUC，藉 HPLC 得知）2-(2_ 氯基-5-敗基-6-酮基-6Η-,咬-1-基甲基）-苯甲腈，為灰白色固 體。 實例30: 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫ρ比唆-1-基）-5-氟基-6-酮基-6IH。定
-1-基甲基]-苯甲赌
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以68 %產率，製自2-(2-氯基-5-氟基_6_酮基-6Η-嘧咬小基甲基）-苯甲 腈，並單離為 TFA 鹽。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4): (5 7.99 (d，1H， J = 0·8 Hz)，7.85 (d，1H，J = 7·2 Hz)，7.64 (t，1H，J = 7.6 Ηζ)，7·47 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.20 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5.33 (s，2H)，3.49-3.58 (m，1H)，3·10·3·19 (m，1H)，2.68-2.76 (m，2H)，2.48-2.58 (m，1H)，1.60-1.80 (m，2H)，1.41-1.51 95385 -159- 200524895 (m，1H)，L10-U9(m，lH).MS(ES)[m+H]對 C17H18N5OF 之計算值 328 ;實測值328.
實例30亦按下述製自2-(2-氣基-5-氟基-6-酮基-6H-嘧啶小基 甲基）-苯甲腈。將2-(2-氯基-5-氟基-6-酮基-6H-嘧啶-1_基甲基）-苯甲腈（80.62克，0.31莫耳）、（R)-3-胺基六氫吡啶二鹽酸鹽 (58.00克，0.34莫耳）及碳酸鉀（186克，1.35莫耳）在IPA中之10 %水（807毫升）中之混合物，於45°C下加熱1小時。於冷卻至 室溫後，添加醋酸異丙酯（807毫升）與2 M HC1 (807毫升）。於 液相分離之後，將有機層以2·0 M HC1 (2 X 807毫升）萃取。將 含水萃液合併，以醋酸異丙酯（807毫升）洗滌，冷卻至1(TC， 並以苛性鈉將pH值調整至13。以醋酸異丙酯（2 X 807毫升） 萃取鹼性漿液，並使合併之有機萃液濃縮，而得93.50克（93 / ’ 98·4% AUC ’糟HPLC得知）實例30，為黏稠油（93·49克， 93%) 〇 其酒石酸鹽係藉由將L-酒石酸在ΙΡΑ中5%水内之溶液 (3.00升），於65°C下，添加至實例30 (93.00克，284毫莫耳）在 甲醇（982毫升）中之溶液内而製成。將混合物攪拌2〇分鐘， 然後冷卻至室溫。藉真空過濾收集所形成之沉澱物，以IpA 中之5%水（2x560毫升）洗滌，並於75ι下，在真空烘箱中乾 燥’獲得112.78克（77%，1〇〇%auC，藉HPLC得知）鹽，為白 色固體。 實例31 ·· 2-(3-(R)-胺基·六氫吡。定_丨_基)w臭…字基）氣基_犯_ 口街σ疋-4-酉同 95385 - 160· 200524895
實例31A : 3-(2->臭-爷基）-2•氣基-5-氣基-3Η-σ· σ定-4-嗣
標題化合物係根據關於實例1Β之程序，以11%產率，製 自2-氯基-5-氟基-3Η-嘧啶-4_酮與2-溴基溴化苄。iHNMR (400 MHz，CDC13) : 5 7.82 (d，m，J = 1.2 Hz)，7.62 (dd，1H，J = 7.6, 1·2 Hz)， 7·17_7·30 (m，2H)，6.78 (d，1H，J = 7.6 Hz)，5.52 (s，2H)· MS (ES) [m+H]對 (：111171^20?(3脱之計算值317,319;實測值317,319. 亦得自反應者，係為較低極性O-烷基化異構物與較具極 性Ν3-烷基化異構物之不純溶離份。 實例31 ·· 2-(3-⑻-胺基-六氣咐1 °定-1-基）-3-(2-溴-爷基）-5-敗基-3Η-
^密°定
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以75 %產率’製自3-(2-溴·爷基)-2·氣基-5·氟基-3Ιϋ咬-4-酮，並單 離為 HC1 鹽。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.48 (br s，3H)，8.00 (d， 1H，J = 1·2 Hz)，7·61 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.31 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·21 (t，1H， 95385 -161 - 200524895 J = 7·6 Ηζ)，7·00 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5.14 (AB q，2H，J = 35.6, 15.6 Hz)，3.42 -3.53(m，lH)，3.16-3.26(m，lH)，2.95-3.06(m，2H)，2.62-2_72(m，lH)，1.90-1.99 (m，1H)，1.67-1.76 (m，1H)，1.39-1.59 (m，2H). MS (ES) [m+H]對 C16H18N4OFBr之計算值 381，383 ;實測值 381,383.
實例32 : 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1·基）-6-酮基-5-((E)-2-吡啶-3-基·乙烯基）-6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈
實例32A : 3-((E)-2-三丁基錫烷基-乙烯基）-吡啶 οΛ
將3-乙炔基-吡啶（1.03克，10毫莫耳）與氫化三丁基錫（3.2 毫升，12毫莫耳），在無水THF(10毫升）與催化量之AIBN中， 於50°C下攪拌18小時。使溶液於真空中濃縮，並藉矽膠層 析純化（10% EOAc /己烷），獲得2.09克（53% )標題化合物， 為透明油。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.61 (s，1H)，8.45 (d，1H， J = 3.2 Hz)，7.75 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.25-7.29 (m，1H)，6·93 (AB q，2H，J = 57.2, 19_6 Hz)，1.49-1.59 (m，6H)，1.28-1.39 (m，6H)，0.87-1.00 (m，15H). 亦得自反應者，係為0.91克（23% )較低極性3-((Z)-2-三丁基 錫烷基-乙烯基）-吡啶。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.48-8.52 (m，2H)，7.53-7.58 (m，2H)，7.24-7.27 (m，1H)，6·38 (d，1H，14·0 Ηζ)，1·35 95385 -162- 200524895 -1.45 (m，6H)，1·20_1.30 (m，6H)，0.78-0.90 (m，15H). 實例32 · 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫p比咬小基基比。定_3 基-乙浠基）-6IH唆-1-基甲基]·苯甲腈
標題化合物係使用關於實例24所概述之一般程序中之 3-((Ε)-2-三丁基錫烷基-乙烯基）-吡啶，以55%產率製成。 籲 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) : δ 8.53 (d5 1Η, J = 1.6 Hz), 8.32 (d5 1H5 J = 4.8 Hz)，8.04 (s，1H)，7.92 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.70 (d，1H，J = 7.6 Hz)， 7.50-7.61 (m，2H)，7.31-7.47 (m，2H)，7.24 (d，1H，J = 7.6 Hz)，7.00 (d，1H， J = 16.4 Hz)，5.41 (s，2H)，3.51-3.58 (m，1H)，3.29-3.37 (m，1H)，2.81-2.99 (m，2H)，2.70-2.78 (m，1H)，1.90-1.99 (m，1H)，1.62-1.79 (m，2H)，L26-1.36 (m，1H)· MS (ES) [m+H]對 C24H24N60 之計算值 413 ;實測值 413. 實例33: 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫?比咬-1-基）-6-S同基-4-苯基-6Η-σ密咬 _1_基甲基]-苯甲腈 鲁
實例33Α : 2-(2•氯基-6-酮基-4·苯基-6Η-嘧啶小基甲基）_苯甲腈
95385 -163- 200524895 標題化合物係根據關於實例1B之程序，以49%產率，製 自2_氣基-4-苯基-3H-喊°定-4-酮[參閱Elmoghayar等人；
Acta Chem. Scand. Ser. B，37, 2, 1983, 109-114]。1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7.96 (d，2Η，J = 7·6 Ηζ)，7·73 (d，1Η，J = 7.6 Ηζ)，7.41 -7·60 (m， 5H)，7·21 (d，1H，J = 7·6 Hz)，6.92 (s，1H)，5.69 (s，2H). MS (ES) [m+H]對 Q 8味2 N3 OC1之計算值322, 324 ;實測值322, 324. 亦得自反應者，係為較低極性O-烷基化異構物之不純溶
離份。 實例33· 2-[2_(3-(R)-胺基-六氫？比咬-1-基）-6_酮基-4-苯基_6Η-σ密咬 -1-基甲基]-苯甲赌
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以72 %產率，製自2-(2-氣基-6-酮基-4-苯基_6Η_嘧啶小基甲基）-苯曱 腈，並單離為Hα鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):(5 8·51 (s，3Η)，8.06-8.14 (m，2Η)，7.81 (d，1Η，J = 7·6 Ηζ)，7.62 (t，1Η，J = 7.6 Ηζ)， 7·39-7·51 (m，4H)，7·23 (d，1H，J = 7·6 Hz)，6·69 (s，1H)，5·33 (AB q，2H，J = 36.8, 15.2 Hz)，3.67-3.76 (m，1H)，3.35-3.45 (m，1H)，3.15-3.26 (m，2H)，2_90 -3.00 (m，1H)，1.95-2.05 (m，1H)，1.78-1.88 (m，1H)，1.53-1.70 (m，2H)· MS (ES) [m+H]對 C23H23N50 之計算值 386 ;實測值 386. 實例34 : 2-[2-(3-(R)-胺基-3-甲基-六氫p比π定-i-基）_5_氟基各酮基 -6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈 95385 -164- 200524895
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以87 %產率’製自2-(2-氣基-5_氟基-6-酮基密。定小基甲基）_苯甲 腈（實例30Β)與⑻-3-甲基-六氫ρ比唆-3-基胺，並單離為HQ 鹽。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 8.36 (br s，3Η)，8.01 (d，1Η，J =
1·6 Hz)，7.83 (d，1H，J = 7·6 Hz)，7·64 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.46 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7.21 (d，1H，J = 7·6 Hz)，5·40 (AB q，2H，J = 107.2, 15.2 Hz)，3.29-3.37 (m，1H)，2.99-3.10 (m，2H)，2.76-2.82 (m，1H)，1.80-2.00 (m，2H)，1.55-1.66 (m，2H)，1.28 (m，3H). MS (ES) [m+H]對 q 8 H2 〇 N5 OF 之計算值 342; 實測值342. 實例35: 2-[2-(3-(R)-胺基-3-甲基-六氫p比σ定_1_基）_5_氣基-6H- 嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈
標題化合物係根據關於實例1所概述之一般程序，以65 %產率，製自2-(2,5-二氣-6-酮基-6H_。密唆-1-基曱基）_苯曱腈（實 例15B)與⑻各甲基·六氫吡啶-3-基胺，並單離為HC1鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.43 (br s3 3H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, 1H，J = 7.6 Hz)，7.64 (t，1H，J = 7·6 Hz)，7·45 (t，1H，J = 7.6 Hz)，7.22 (d，1H， J = 7.6 Hz)，5.39 (AB q，2H，J = 98.0, 14.8 Hz)，3·39·3·47 (m，1H)，3.01-3.15 95385 -165- 200524895 (m，2H)，2.80-2.90 (m，1H)，1.81-2.00 (m，2H)，1.56-1.66 (m，2H)，1.30 (m， 3H)· MS (ES) [m+H]對 q 8H2〇N5OC1 之計算值 358, 360 ;實測值 358, 360·
實例36 ·· (R)_2-((2_(3-胺基六氫吡啶小基）-5_漠基斗第三-丁基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）苯甲腈
於化合物36Α(1·0克，5.9毫莫耳）、溴（1.0克）及CuBr(1.01 克，7·1毫莫耳）在CHC13(50毫升）中之懸浮混合物内，慢慢 地同時添加Br2(l_0克）與CHC13(5毫升）中之97%亞硝酸異戊 酯（2.9克/毫升），歷經10分鐘。然後，將混合物於回流下 攪拌2小時，以DCM稀釋，以飽和Na2S03洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，濃縮，並藉層析純化，而得化合物36B。使DME-DMF (4 : 1)中之化合物36B (200毫克），根據關於實例1B與實例1 所概述之程序，在兩步驟中，轉化成實例36，並單離為TFA 鹽。1HNMR(400 MHz，CDC13-CD3OD10: 1) 5 7.68-7.74 (d，J = 7·5Ηζ， 1H)，7.62 (t，J = 8·5 Hz，2H)，7.39 (t，J = 7.6 Hz，1H)，5.57 (q，J = 13·6 Hz，2H)， 4.80 (d，J = 11.4 Hz，1H)，4.40 (d，J = 12.6 Hz，1H)，3.29 (m，1H)，3.15-3.26 95385 -166- 200524895 (m，1Η)，3·02 (t，J = 11.4 Hz，1H)，2.16 (d，J = 8·1 Hz，1H)，1.80 (d，J = 12·4 Hz，1H)，1.53 (d，J = 13.4 Hz，2H)，1.41 (s，9H)· MS (ES) [m+H]對 C21H27BrN50之計算值444;實測值444. 3. 活體外檢測之實例
DPP-IV抑制劑之蛋白酶抑制活性可容易地藉由一般熟諳 此藝者已知之方法測定，因為用於度量蛋白酶活性及其籍 由待測化合物之抑制之適當活體外檢測係為已知。可用於 度量蛋白酶抑制活性與選擇性之檢測實例係敘述於下文 中。 DPP_IV檢測 待測化合物在不同濃度（$ 10 mM最後濃度）中之溶液，係 在二甲亞颯（DMSO)中製成，然後稀釋至檢測緩衝液中，其 包含：20mMTris，pH7_4 ; 20mMKCl ;及 0.1 毫克 / 毫升BSA。 將人類DPP-IV (0·1 nM最後濃度）添加至稀釋液中，並在以 A-P-7-醯胺基-4-三氟甲基香豆素（AP-AFC ; 10 /zM最後濃度）引 發反應之前，於環境溫度下預培養10分鐘。反應混合物之 總體積為10-100微升，依所使用之檢測格式（384或96井板） 而定。以動力學方式（激發λ =400毫微米；發射λ =505毫微 米）追蹤反應5-10分鐘，或於10分鐘後度量終點。抑制常數 (IC5 〇)係使用標準數學模式，計算自酶進展曲線。 FAPa檢測 待測化合物在不同濃度（$ 10 mM最後濃度）中之溶液，係 在一曱亞观（DMSO)中製成’然後稀釋至檢測緩衝液中，其 包含：20mM Tris ; pH 7.4 ; 20mM KC1 ;及 0.1 毫克 / 毫升 BSA。 95385 -167- 200524895 將人類FAPa (2nM最後濃度）添加至稀釋液中，並以A_P_7-醯胺基-4-三氟甲基香豆素（AP_AFC ; 40 //Μ最後濃度）引發反 應之前，於環境溫度下預培養10分鐘。反應混合物之總體 積為10-100微升，依所使用之檢測格式（384或96井板）而定。 以動力學方式（激發λ =400毫微米；發射λ =505毫微米）追 蹤反應5-10分鐘，或於10分鐘後度量終點。抑制常數(IC5〇) 係使用標準數學模式，計算自酶進展曲線。
PREP檢測 待測化合物在不同濃度（S 10 mM最後濃度）中之溶液，係 在二甲亞颯(DMSO)中製成，然後稀釋至檢測緩衝液中，其 包含：20mM 填酸鈉，pH 7·4 ; 0.5mM EDTA ; 〇.5mM DTT ;及 0.1 毫克/毫升BSA。將PREP (EC3.4.21.26，得自腦膜膿毒性黃桿 菌；0.2 mM最後濃度）添加至稀釋液中。在以z-G-P-AMC (10 最後濃度）引發反應之前，使prep與化合物於環境溫度 下預培養10分鐘。反應混合物之總體積為10-100微升，依所 使用之檢測格式（384或96井板）而定。以動力學方式（激發 λ =375毫微米；發射λ =460毫微米）追蹤反應1〇分鐘，或於 10分鐘後度量終點。抑制常數(IC5〇)係使用標準數學模式， 計算自酶進展曲線。 類胰朊酶檢測 待測化合物在不同濃度（^ 1〇 ηιΜ最後濃度）中之溶液，係 在一甲亞碱(DMSO)中製成’然後稀釋至檢測緩衝液中，其 包含：100mM Hepes，pH 7.4 ; 0.01% Brij35 ;及 10% 甘油。將類胰 朊酶(rhLung/3 ; O.lnM最後濃度）添加至稀釋液中，並於環 95385 -168- 200524895 境溫度下以化合物預培養10分鐘。以25 //Μ Z-lys-SBzl與400 //MDTNB引發酵素反應。反應混合物之總體積為1〇〇微升， 在Costar A/2 96井板中。以比色方式（又=405毫微米）追蹤反應 10分鐘。抑制常數（IC^)係使用標準數學模式，計算自酶進 展曲線。 本發明化合物係根據上述檢測法，測試蛋白酶抑制，且 發現展示選擇性DPP-IV抑制活性。例如，已發現本發明化 _ 合物會在低於為產生對FAPa蛋白酶活性之等活性抑制所 需要濃度之至少50倍之濃度下，抑制DPIMV活性。本發明 化合物針對DPP-IV之表觀抑制常數（Ki)，係在約瓜9m至約 10·5Μ之範圍内。 熟諳此藝者將顯而易見的是，纟未偏離本發明之精神或 範圍下，可在本發明之化合物、組合物、套件及方法中施 行各種修正與變異。因此，本發0㈣意欲涵蓋本發明之修
正與變異’其條件是其係在隨文所附請求項及其等效事物 之範圍内。
【圖式簡單說明】 質之二級 圖1係說明DPP-IV結構之帶狀圖綜觀，使該蛋白 結構要件醒目。 95385 -169-

Claims (1)

  1. 200524895 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其包含式I :
    其中 Q係選自包括CO、so、S〇2及C=NR4 ; • 2係選自包括鹵基、全鹵（Cho)烷基、胺基、氰基、硫 基、（Cl-1())烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰 基（Cl - 3 )烧基、石爪代¥厌基（C! _ 3 )烧基、石黃酿基（Cl _ 3 )烧基、亞 石黃醯基（Cu)烧基、亞胺基（c1-3)烧基、經基、烧氧基、芳 氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代，及經取代或未經取代 之4、5、6或7員環； I與&各獨立選自包括氫 '鹵基、全鹵（Cl-1〇)烷基、胺 _ 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烷基、烯烴、炔類、（C3_12) 環院基、雜（c3_12)環烷基、芳基（Cl-1〇)烷基、雜芳基（Cl 5) 烧基、（cv12)雙環芳基、雜（C8 l2)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cu) 烧基、亞胺基(q-3)烧基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Ci-w)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 95385 200524895 各經取代或未經取代； L為連結基，在X與L所連接之環之間提供〇-6原子分 隔；且 X係選自包括（Cho)烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷 基、芳基（(ν10)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（c9-12)雙環芳基、 雜（C^2)雙環芳基、羰基（(^_3)烷基、硫代羰基（Ci_3)烷基、 磺醯基（c^3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、亞胺基（Ci 3)烷 _ 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 磺醯基，各經取代或未經取代。 2. —種化合物，其包含式II :
    II φ 其中 η 為 0、1、2 或 3 ; Q 係選自包括 CO、SO、S02&C=NR4 ; Z係選自包括鹵基、全鹵（Ci ^ 〇)烷基、胺基、氰基、硫 基、（Ci-iO)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰 基（Cio)烷基、硫代羰基（Cb3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞 磺醯基（C!-3)烷基、亞胺基(C卜3)烷基、羥基、烷氧基、芳 氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代，及經取代或未經取代 95385 -2- 200524895 之4、5、6或7員環； &與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ci i〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（cWG)烷基、烯烴、炔類、（C3 12) 環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基（Cii〇)烷基、雜芳基（Ci5) 烷基、（Ch2)雙環芳基、雜（C8 i2)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代Μ基（Cu)烧基、磺醯基(Ci_3)院基、亞磺醯基(Ci j) 烷基、亞胺基（C^3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 φ 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞％醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Ch〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； &與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之(Ci_ 1 〇) 烷基、經取代或未經取代之（Ci ig)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中Rs與R0係一起採用而形成環；且 • x係選自包括（Cl-ίο)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷 基、芳基(Cho)烷基、雜芳基(Ci 5)烷基、（(：9_12)雙環芳基、 雜（Q-u)雙環芳基、羰基(Ci 3)烷基、硫代羰基（Ci 3)烷基、 石黃酿基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、亞胺基（Ci 3)烷 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 磺醯基，各經取代或未經取代。 3· 一種化合物，其包含式III : 95385 200524895
    其中 m為〇、1、2、3、4或5 ; η 為 Ο、1、2 或 3 ; _ Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; Z係選自包括鹵基、全鹵（Cho)烷基、胺基、氰基、琉 基、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、幾 基（Ci_3)烷基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞 績醯基（CV-3)烧基、亞胺基（Cu)烧基、經基、烧氧基、芳 氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、續醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代，及經取代或未經取代 之4、5、6或7員環； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cle i 〇)烧基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（c1M 0)烧基、浠烴、炔類、（c3 ^ 2) 環烷基、雜（cvu)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（cVu)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Cl-3)烷 基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基亞磺醯基（Cl3) 烧基、亞胺基(U烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、魏基、亞胺、績醢基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； 95385 -4- 200524895 心係選自包括氫、（Ch〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； 心與116各獨立選自包括氳、經取代或未經取代之（Cho) 烷基、經取代或未經取代之（C11G)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中Rs與R0係一起採用而形成環；且 各R/係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ci i〇)烷基、Cf3、（Ci i〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳燒基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 4· 一種化合物，其包含式IVa、IVb及IVc之一：
    IVa IVb IVc 其中 n 為 Ο、1、2 或 3 ; Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; 各T、U、v、W及Y係獨立為氮或CRl6，其條件是，T、 11、从、貿及丫中不超過兩個為氮； Z係選自包括鹵基、全鹵（q - i 0)烷基、胺基、氰基、硫 95385 200524895 基、（Ci- 10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、羰 基（q·3)烷基、硫代羰基（Cb3)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞 磺醯基（Ci·3)烷基、亞胺基（C13)烷基、羥基、烷氧基、芳 氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代，及經取代或未經取代 之4、5、6或7員環； &與&各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ci烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（cWG)烷基、烯烴、炔類、（C3 i2) 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基(Ci i〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（(Vu)雙環芳基、雜（C8 i2)雙環芳基、羰基(Ci 3)燒 基、硫代羰基（Cu)烧基、磺醯基(Ci 3)烧基、亞磺醯基(Ci 3) 烷基、亞胺基（C卜3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； 心係選自包括氫、（Ch〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜方基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； 與R6各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（(：卜1〇) 院基、經取代或未經取代之（C11G)烧氧基、氰基及鹵基， 或其中Rs與R0係一起採用而形成環；且 各心6係獨立選自包括齒基、全齒（C1M0)烷基、CF3、 (Cl·10戚基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、 烧基基、芳基績基、雜芳基確醯基、芳氧基、雜芳 基氧基、芳烧基、雜芳烧基、環烧基、雜環烧基、胺基、 95385 200524895 硫基、氰基、碗基、經基、烧氧基、幾基、亞胺、績酿基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代。 5· —種化合物，其包含式v :
    ^10 V Q係選自包括co、so、so2&c=nr4 ; 心係選自包括（(ν10)烷基、（c3_12)環烷基、（C312)環烷 基（Cu)烷基、雜（C：3·。）環烷基、雜（Qi2)環烷基（Ci5)烷 基、芳基(Cb10)烷基、雜芳基烷基、（C912)雙環芳基、 (c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基、雜（C812) 雙環芳基（q-5)烷基、羰基（c^3)烷基、硫代羰基（Ci 3)烷 基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、亞胺基（Ci 3) 烷基、胺基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜芳基氧基、烯基、炔基、幾基、亞胺基、確酿基及 亞磺醯基，各經取代或未經取代； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cl_1〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烷基、烯烴、炔類、（c3_12) 環烧基、雜（C3-12)環烷基、芳基(Cho)烷基、雜芳基（Cl_5) 烷基、（c9-12)雙環芳基、雜（c8-12)雙環芳基、羰基(Cl_3)烷 基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（C卜3)烧基、亞磺醯基（Ci_3) 烷基、亞胺基(Cbd烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 95385 200524895 方氧基、雜方基氧基、細基、快基、幾基、亞胺、續酿基 及亞績醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Ci^烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代；且 R9與R10各獨立選自包括氫、全鹵（Ch〇)烷基、胺基、 氰基、（Ch〇)燒基、（Cm)環烷基、雜（C3]2)環烷基、芳基 % (C卜10)烧基、雜芳基（Ci-5)烧基、（C9-12)雙環芳基、雜（c8_12) 雙環芳基、羰基(Ch)院基、硫代羰基((^·3)烷基、芳基、 鲁 雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔 基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或 %與心0係一起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經 取代。 6·—種化合物，其包含式VI : 〇 八 L~X
    穴10 VI 其中 Q係選自包括C0、so、s〇2及c=nr4 ;
    95385 200524895 基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cb3)烧基、亞磺醯基(Cu) 烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞績醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（q^G)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； %與R10各獨立為氫、全鹵（Ci i〇)烷基、胺基、氰基、 (Cwo)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3 l2)環烷基、芳基（Ci i〇) 烷基、雜芳基（Cy)烷基、（c^2)雙環芳基、雜（C8 i2)雙環 芳基、魏基（c^3)烷基、硫代羰基(Ci-3)烷基、芳基、雜芳 基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、 羰基、磺醯基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或心 與尺10係一起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取 代； L為連結基’在X與L所連接之環之間提供〇_6原子分 隔，· I X係選自包括（Ch〇)烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3-i2)環烷 基、芳基（Cho)烧基、雜芳基(c卜y烧基、（c9]2)雙環芳基、 雜（c^2)雙環芳基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、 磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（Cl-3)烷基、亞胺基烷 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 石黃醯基，各經取代或未經取代。 200524895 7. —種化合物，其包含式VII :
    其中 η 為 0、1、2 或 3 ; Q係選自包括CO、SO、S〇2及C=NR4 ; R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（C1-1〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（C1-1G)烧基、烯烴、炔類、（Ch2) 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基(Ci 1〇)烷基、雜芳基（c^) 烧基、（c^2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基(Ci 3)烧 基、硫代羰基(Ch)烧基、磺醯基((^3)烧基、亞磺醯基(Ci 3) 烷基、亞胺基（C^3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氩、（ci -1 〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； R5與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之((31_1〇) 烷基、經取代或未經取代之（CWG)烷氧基、氰基及_基， 或其中R5與R6係一起採用而形成環； R9與R10各獨立為氫、全鹵（Ci 烷基、胺基、氰基、 95385 -10- 200524895 (CVw)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、芳基（Ci,、 烷基、雜芳基（Cy)烷基、（cvn)雙環芳基、雜（C8_12)雙環 芳基、Μ基（C!_3)烧基、硫代羰基（Cl·3戚基、芳基、雜芳 基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、 羰基、磺醯基、亞續醯基，各經取代或未經取代，或R9 與尺1()係一起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未經取 代；且 • X係選自包括（CH〇)烷基、（Chi2)環烷基、雜（c3_12)環烷 基、芳基(Cl,)烧基、雜芳基(U烧基、（c9_12)雙環芳基、 雜（Cm)雙環芳基、羰基(u烧基、硫代羰基（u烧基、 石買酿基（c^3)烧基、亞磺醯基烷基、亞胺基&^)烧 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 石黃醯基，各經取代或未經取代。 8· —種化合物，其包含式νπι :
    Rio VIII 其中 η為 0、1、2 或 3 ; m為0、1、2、3、4或5; Q 係選自包括 C0、so、S02& C=NR4 ; 95385 -11- 200524895 &與I各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cii〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烧基、烯烴、炔類、（c3_12) 環烧基、雜（c^2)環烷基、芳基（Ci ι〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、（c^2)雙環芳基、雜（C812)雙環芳基、羰基（Ci 3)烧 基、硫代羰基（U燒基、磺醯基(Ci3)烧基、亞磺醯基(Ci3) 烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； &係選自包括氫、（c^ i 0)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； Rs與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之 烧基、經取代或未經取代之（Cl_1G)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中r5與r6係一起採用而形成環； 各尺7係獨立選自包括鹵基、全鹵（C^o)烷基、CF3、（C卜1Q) 烧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基石黃 酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代；且 R9與RlO各獨立為氫、全鹵（Cho)烷基、胺基、氰基、 (ci-io)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基（C卜1Q) 烧基、雜芳基((ν5)烧基、（c9_12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 芳基、羰基（C1-3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、芳基、雜芳 95385 -12- 200524895 k、雜芳基氧基、烯基、炔基、 ’各經取代或未經取代，或 6或7員環，各經取代或未經取 基、羥基、烷氧基、芳氧基、 羰基、磺醯基、亞磺醯基，> 與Ri 〇係一起採用而形成5、6 i 代0 9· 一種化合物，其包含式IXa、 IXb 及 IXc 之一：
    其中 η 為 0、1、2 或 3 ; Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; 各T、U、V、W及Y係獨立為氮或CRl 6，其條件是，τ、 u、v、w及Υ中不超過兩個為氮； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cii〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Ci-io)烧基、烯烴、炔類、（C312) 環烷基、雜（C3-12)環烷基、芳基（C^o)烷基、雜芳基（c1-5) 烷基、（Cw2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基（Cl_3)烷 基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基(Ci-3)烷基、亞磺醯基（C卜3) 烷基、亞胺基(Ci-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、魏基、亞胺、績酿基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 95385 -13- 200524895 基、雜^基、芳烧基、雜芳烧基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； &與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之（q _丨〇) 院基、經取代或未經取代之（Cl-1G)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中R5與尺6係一起採用而形成環；
    各Ri6係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ci _丨〇)烷基、cf3、 (q 〇)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、 烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳
    基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、 硫基、氰基、硝基、羥基、烷氧基'羰基、亞胺、磺醢基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代；且
    尺9與心0各獨立為氫、全鹵（Ci_i〇)烷基、胺基、氰基、 (Ch〇)烧基、（C3-12)環烷基、雜（C3i2)環烷基、芳基u 坑基、雜芳基(Cl_5)院基、（C912)雙環芳基、雜U雙環 芳基、幾基(Cl-3)烧基、硫代幾基(CM)烧基、芳基、雜芳 基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、婦基、块基、 幾基、續縣、亞料基，各絲㈣未經取代，或^ 與Rl 0係一起採用而形成、5、G 乂成5 6或7貝裱，各經取代或未經取 代0 10.—種化合物，其包含式x: 95385
    -14- 200524895 其中 p 為 0-10 ; Q係選自包括CO、so、so2及c=nr4 ; Ri係選自包括（Cuo)烧基、（(^丨2)環烧基、（C：3-12)環烧 基（Ci-5)烷基、雜（Chi2)環烷基、雜（Cm)環烷基（Ci5)燒 基、芳基(C^o)烧基、雜芳基(Cu)烧基、（c9-12)雙環芳基、 (〔9-12)雙環芳基（〇1_5)烷基、雜（(：8-12)雙環芳基、雜（(^8-12) 雙環芳基（Cu)烷基、羰基（C卜3)烷基、硫代羰基（Cl 3)烷 基、磺醯基（Cb3)烷基、亞磺醯基（C卜3)烷基、亞胺基（Ci 3) · 烷基、胺基、氰基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺基、磺醯基及 亞確醯基，各經取代或未經取代； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cii〇)烷基、胺 基、氣基、碗基、硫基、（q ·丨〇)烧基、烯烴、炔類、（c3 _ i 2) 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基(Ch〇)烷基、雜芳基（Cl5) 烷基、（Ch2)雙環芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基(Cu)烷 | 基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（C卜3) 烷基、亞胺基（Ci - 3 )烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞續醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Ci - i 〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代，且 各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（(：卜丨〇)烷基、cf3、（q _丨〇) 95385 -15- 200524895 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、頌基、經基、烧氧基、幾基、亞胺、績醯基及亞磺酿 基，各經取代或未經取代。 11. 一種化合物，其包含式XI:
    其中 p 為 0-10 ; Q係選自包括CO、SO、802及C=NR4 ; R2與&各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cl-1〇)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Ci _ i 〇 )烧基、烯烴、炔類、（c3 _ i 2 ) 環烧基、雜（Ch2)環烧基、芳基（c1-10)烧基、雜芳基（q 5) 烧基、（C9_12)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基(ci3)燒 基、硫代叛基（q _3)院基、石黃醯基（q _3)烧基、亞續醯基％ 3) 烧基、亞胺基(q -3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、福酿義 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R*4係遠自包括氫、- i 〇)烧基、環烧基、雜環烧基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； 95385 -16- 200524895 各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、CF3、（Cho) 烧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 ϋ基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代； L為連結基，在X與l所連接之環之間提供〇-6原子分 φ 隔；且 X係選自包括（Cho)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3_12)環烷 基、芳基(<^10)烧基、雜芳基(Cl_5)烧基、（C9_12)雙環芳基、 雜（Q-l2)雙環芳基、羰基（U烧基、硫代羰基（(^_3)烧基、 石黃醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、亞胺基（Ci 3)烷 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 磺醯基，各經取代或未經取代。 φ !2· —種化合物，其包含式XII :
    其中 η為 〇、1、2 或 3 ; Ρ 為 0-10 ; Q係選自包括CO、SO、S〇2及C=NR4， 95385 -17- 200524895 &與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cho)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cho)烷基、烯烴、炔類、（C3-12) 環烧基、雜（C3_12)環烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Cm) 烧基、Α-12)雙環芳基、雜（C8-12)雙環芳基、羰基(Ch)烷 基、硫代羰基（Cu)烧基、磺醯基(U烧基、亞磺醯基(Ci_3) 烧基、亞胺基（C1- 3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺酿基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； R5與心各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之(Ci i〇) 烷基、經取代或未經取代之（CWG)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中Rs與R0係一起採用而形成環； 各R8係獨立選自包括鹵基、全!| (Cw〇)烷基、cf3、（CH〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代；且 X係遠自包括（Cl_ 10)烷基、（Cm)環烷基、雜（c3·!2)環烷 基、方基(Ch〇)烧基、雜芳基(Ci 5)烷基、（C912)雙環芳基、 雜（Q-U)雙環芳基、羰基(CH)烧基、硫代羰基烧基、 Kftk基（U烷基、亞磺醯基烷基、亞胺基（C1_3)烷 95385 -18- 200524895 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 磺醯基，各經取代或未經取代。 13· —種化合物，其包含式ΧΠΙ :
    其中 m為0、1、2、3、4或5; η 為 0、1、2 或 3 ; ρ 為 0_10， Q 係選自包括 CO、so、S02&c=NR4 ; R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（c1-1G)烷基、烯烴、炔類、（C3 12) 環烷基、雜（cvu)環烷基、芳基（Cw〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（Ch2)雙環芳基、雜（c8-12)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烧基、亞胺基(Cu)烧基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞崎目1&基’各經取代或未經取代； 係選自包括氫、（Cl-ίο)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 95385 -19- 200524895 各經取代或未經取代；
    或其中與&係一起採用而形成環；
    烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基硝基私基、烧氧基、纟厌基、亞胺、績酿基及亞續酿 基，各經取代或未經取代；且 各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（Cl 1〇)烷基、CF3、（Cho) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 14. 一種化合物，其包括式XlVa、XlVb及XIVc之一：
    η為0、1、2或3; 95385 20- 200524895 p 為 0-10 ; Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; 各T、U、V、w及Y係獨立為氮或CRi6，其條件是，T、 U、V、W及Y中不超過兩個為氮； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、（Cwo)烷基、烯烴、炔類、（c3 i2) 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基(Ci i〇)烷基、雜芳基（Ci 春 烧基、（cvu)雙環芳基、雜（Cs-12)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（ci 3) 烷基、亞胺基(Cu)烧基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、幾基、亞胺、績醯基 及亞績醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜方基、方烧基、雜方烧基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； φ r5與Re各獨立選自包括氫、經取代或未經取代之(Cho) 烷基、經取代或未經取代之(Chq)烷氧基、氰基及鹵基， 或其中115與116係一起採用而形成環； 各118係獨立選自包括_基、全_((：1-1())烷基、€卩3、（(：1-10) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基績醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、績醯基及亞續醯 基，各經取代或未經取代；且 95385 -21 - 200524895 各Rl6係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、cf3、 (Ci-io)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、 烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳 基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、 硫基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代。 15·—種化合物，其包含式XV:
    XV 其中 Q係選自包括CO、SO、802及〇NR4 ; Μ為部份基團，在r1q與Μ所連接之環之間提供κ原子 分隔； • R2與&各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（(^10)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、d i G)烷基、浠烴、炔類、12) 環烷基、雜（C3 - i2)環烷基、芳基(Ch 〇)烷基、雜芳基（CH) 烷基、（cVu)雙環芳基、雜（C8-u)雙環芳基、羰基（Ci 3)烷 基、硫代Μ基（Ci_3)烧基、磺酿基（Cb3)烷基、亞磺醯基（Ci 烧基、亞胺基(q -3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞續醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、（Cho)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 95385 22· 200524895 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； Rl 9包括鹼性氮原子，其能夠與蛋白質之活性位置殘基 之羧酸側鏈交互作用； L為連結基，在X與L所連接之環之間提供0-6原子分 隔；且 X係選自包括（Ci _ i 〇 )烧基、（C3 - i 2 )環烧基、雜（C3 - i 2 )環烧 Φ 基、芳基(C^o)烧基、雜芳基(Cu)烧基、（c9_12)雙環芳基、 雜（C4-12)雙環芳基、羰基(Ci-3)烷基、硫代羰基（Cb3)烷基、 石黃醯基（Cl - 3 )炫基、亞確酿基（Cl - 3 )烧基、亞胺基（C卜3 )烧 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 磺醯基，各經取代或未經取代。 16·如請求項15之化合物，其中Μ係在R19與環之間提供1-4原 子分隔。 φ 17·如請求項15之化合物，其中Μ係在R19與環之間提供1-3原 子分隔。 18·如請求項15之化合物，其中Μ係選自包括-CH2-、_CH2CH2-、 -CH2CH2CH2- ^ -C(0> - -CH2C(0)- ' -C(0)CH2- ' -CH2-C(0)CH2- ' -C(0)CH2CH2·、-CH2CH2C(0)-、-0-、-OCH2-、-CH20-、 -CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH20-、-N(CH3)-、-NHCH2-、 -ch2nh- ' -ch2nhch2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、 -NH-C(O)-、-NCH3-C(0)-、-C(0)NH-、-C(0)NCH3-、-NHC(0)CH2-、 -C(0)NHCH2- ^ -C(0)CH2NH- ^ -CH2NHC(0)- > -CH2C(0)NH- ^ 95385 -23- 200524895 HCH2C(〇)…-s-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2---CH2SCH2-、 2CH2S -C(〇)S« > -C(0)SCH2- ^ -CH2C(0)S- ' -C(0)CH2S- &_ch2sc(0)… 如明求項15-18中任_項之化合物，其中Ri9係選自包括一 級、二級或三級胺、包含氮環原子之雜環烷基及包含氮環 原子之雜芳基。
    20·如請求項15-18中任_項之化合物，其中Ri9係選自包㈣ 取代或未經取代之3、4、5、6或7員環，其中至少-細 :基係選自包括-級、二級或三級胺、包含氮環原子之· 環烧基及包含t環原子之雜芳基。 月长員15-18中任一項之化合物，其中之鹼性氮係兩 M個間之原子，與M所連接之環原子分隔。 月求項15-18中任一項之化合物，其中Ri 9之鹼性氮係天
    成一級 級胺之一部份
    -月长員15-18中任一項之化合物，其中Ri 9係選自包括 3氮％原子之雜環烷基或包含氮環原子之雜芳基。 24·如請求項15之化合物，其中，9係選自包括：
    \_y^(RQ)n
    一 ’、中P為0_12，且各R8係獨立選自包括鹵基、全鹵（c^ 1 〇) 烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、 胺基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環 烷基胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞 95385 -24, 200524895 磺醯基，各經取代或未經取代，其附帶條件是，至少一個 R8包括R19之鹼性氮。 25. 如請求項24之化合物，其中至少一個心為一級、二級或三 級胺。 26. 如請求項24之化合物，其中至少—個Rs為經取代或未經取 代之包含氮環原子之雜環烧基，或經取代或未經取代之包 含氮環原子之雜芳基。 φ 27·如請求項24之化合物，其中至少一個r8係選自包括_NH^、 -ΝΗ((^ ·5烧基）、-N(Ci ·5烧基）2、六氫p比？井、_ 0坐及峨σ定。 28·如請求項15之化合物，其中9係選自包括：
    其中r為0-13，且各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（c卜μ、 烧基、CF3、氰基、硝基、經基、烧基、芳基、雜芳基、 胺基％si基、烧基績醯基、芳基績醯基、雜芳基績醢基、 芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環 烷基、胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞 磺醯基，各經取代或未經取代，其附帶條件是，至少一個 Rs包括Ri 9之鹼性氮。 29·如請求項28之化合物，其中至少一個r8為一級、二級或三 級胺。 30·如請求項28之化合物，其中至少一個r8為經取代或未經取 代之包含氮環原子之雜環烷基，或經取代或未經取代之包 含氮環原子之雜芳基。 95385 -25- 200524895 31·如明求項28之化合物，其中至少一個R8係選自包括-NH2、 NH(C1 垸基）、_5烷基）2、六氫p比畊、咪唑及吡啶。 32·如請求項15_18中任一項之化合物，其中l係在乂與環之間 提供0-3原子分隔。 33·如請求項15_18中任一項之化合物，其中L·係在X與環之間 提供0原子分隔。 34·如請求項15-18中任一項之化合物，其中χ係選自包括經取 代或未經取代之芳基或雜芳基。 35· 一種化合物，其包含式XVI :
    其中 Q係選自包括co、so、so2及c=NR4 ; z’為脫離基； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（C1-10)烷基 '胺 基、氰基、硝基、硫基、（cWG)烷基、烯烴、炔類、（c3_12) 環烧基、雜（c3_12)環烷基、芳基（Cl-1〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、（Cg-i2)雙環芳基、雜（C8-12)雙環芳基、羰基(Ch)燒 基、硫代羰基（Ci-3)烧基、磺醯基(Cu)烧基、亞磺醯基(Ch) 烧基、亞胺基(Ci _ 3 )烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基 及亞績醯基，各經取代或未經取代； 95385 -26 - 200524895 心係選自包括氫、（Ch〇)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜方基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； L為連結基，在X與L所連接之環之間提供〇_6原子分 隔；且 X係選自包括環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷 基、雜芳烷基、雙環芳基及雜雙環芳基，各經取代或未經 Φ 取代， 其附帶條件是，⑻當-LX為芊基時，z，不為烷基、烷硫 基、NNH、NH2、Η、H2 N-C(0)-NH、氰基、烧氧基或 TMS〇， 與（b)當-LX為烧基時’ Z’不為鹵基。 36· —種化合物，其包含式χγπ : 丫、NH r3人人Ζ· XVII 其中 Q係選自包括CO、SO、S02及C=NR4 ; Z’為脫離基； R2與R3各獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Cho)烷基、胺 基、氰基、硝基、硫基、d i 〇)烧基、烯烴、块類、％丄2) 環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基(Cho)烷基、雜芳基(Ci 5) 烷基、（Ch2)雙環芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基((：1-3)烧 基、硫代羧基（Ci - 3 )院基、確酸基（Ci - 3 )烧基、亞續酿基（q 3 ) 95385 -27- 200524895 院基、亞胺基(A _3)烧基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、 芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、羰基、亞胺、績醯基 及亞磺醯基，各經取代或未經取代； R4係選自包括氫、i 〇)烧基、環烧基、雜環烧基、芳 基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基、雜雙環芳基， 各經取代或未經取代； L為連結基，在X與L所連接之環之間提供〇_6原子分 隔；且 X係選自包括（Cb10)烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷 基、芳基(C^o)烧基、雜芳基(Cl_5)烧基、（c912)雙環芳基、 雜（C^2)雙環芳基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（(^_3)烷基、 石黃醯基（Cu)烷基、亞磺醯基烷基、亞胺基（Ci 3)烷 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 績醢基’各經取代或未經取代。 37·如請求項35與36中任一項之化合物，其中z，係選自包括鹵 基、硝基、疊氮基、苯基亞砜基、芳氧基、烷氧基、烷基 績酸酯及芳基確酸酯。 38.如睛求項35與36中任一項之化合物，其中ζι係選自包括鹵 土 基、每基、對-甲苯基績酸基氧基及曱基續酸基氧 基。 39·如請求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中L係 在x與環之間提供〇_3原子分隔。 士明求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中L係 95385 -28· 200524895 在X與環之間提供1-3原子分隔。 月求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中L為 連結基，在X與L所連接之環之間提供丨、2或3原子分隔， 其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫。 月长項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中L為 連結基，在X與L所連接之環之間提供丨、2或3原子分隔， 且提供分隔之L之1、2或3個原子包括碳原子。 _ 41如胡求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中L為 連結基，在X與L所連接之環之間提供丨、2或3原子分隔， 且提供分隔之L之1、2或3個原子係選自連結基，其包含 至少一個氧或至少一個氮原子。 44·如叫求項1、6、n、35及36中任一項之化合物，其中[係 在χ與環之間提供1原子分隔。 45.如请求項44之化合物，其中！原子分隔係藉由選自包括 (：、：^、〇及8之原子提供。 • “求項44之化合物’其中1原子分隔係藉由碳原子提供。 47.如睛求項44之化合物，其中i原子分隔係藉由氧原子提供。 士明求項44之化合物，其中丨原子分隔係藉由氮原子提供。 49·如請求们、6、u、35及36中任一項之化合物，其中匕為 罗炭基。 5〇.如請求項1、6、u ' 35及36中任一項之化合物其中[為 2結基，在X與L所連接之環之間提供〇_6原子分隔，其附 帶條件是，L不為-NH-或-N=CH-。 51.如請求们、6、u、35及36中任一項之化合物，其中匕係 95385 -29- 200524895 選自包括（Cho)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、芳 基(Cl-ίο)烷基、雜芳基（C1-5)烷基、（c9_12)雙環芳基、雜 (Cm)雙環芳基、羰基烷基、硫代羰基烷基、 石黃驢基（Ch)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、亞胺基（Ci 3)燒 基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳 基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及亞 石黃醯基，各經取代或未經取代。 ❿ 52.如請求項】、6、u、35及36中任一項之化合物，其中乙係 選自包括-CH2_、-CHR12_、-C(R12)(R12,)-、-C(0)_、-C(S)-、 -C(NH>、-C(NRi2)-、_〇-、-N(H)_、-N(R12)-及，其中 R12 與Ru，各獨立選自包括氫、全鹵（Cw〇)烷基、胺基、氰基、 (Cho)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3-i2)環烷基、芳基（CH〇) 烧基、雜芳基（U烷基、（c9_12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 芳基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（cl-3)烷基、芳基、雜芳 基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、炔基、 # 幾基、磺醯基、亞磺醯基，各經取代或未經取代，或其中 Ri2與Ri2’係一起採用而形成5、6或7員環，各經取代或未 經取代。 53.如請求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中l係 選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(0)-、-CH2C(0)-、 -C(0)CH2-、·〇ί2-(3(0)(：Η2-、-C(0)CH2CH2-、-CH2CH2C(0)-、 _〇、-0CH2-、-CH20-、-CH2OCH2-、-0CH2CH2-、-CH2CH20-、 _N(CH3)…-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2·、_NHCH2CH2·、 -CH2CH2NH-、-NH-C⑼-、-NCH3-C(0)-、-C(0)NH-、-C(0)NCH3-、 95385 -30- 200524895 -NHC(0)CH2-、-C(0)NHCH2-、·〇Χ〇)(：Η2ΝΗ-、-ch2nhc(o)-、 -ch2c(o)nh-、-NHCH2C(0)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、 -CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-c(o)s-、-c(o)sch2-、-CH2C(0)S-、 -c(o)ch2 s-及-ch2 sc(o)-。 54.如請求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中L係 選自包括-ch2-、-c(o)-、-CH2C(0)-、-c(o)ch2-、-ch2-c(o)ch2-、 -C(0)CH2 CH2 -及-CH2 ch2 c(o)- 〇 0 55.如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X係選自包括（C卜10)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12) 環烷基、芳基((ν10)烷基、雜芳基(Cm)烷基、（C9-12)雙環 芳基、雜（c4_12)雙環芳基、羰基(CV3)烧基、硫代羰基(Cu) 烧基、石黃酿基（Cl - 3 )烧基、亞石黃酿基（Cl - 3 )烧基、亞胺基（Cl - 3 ) 烧基、胺基、芳基、雜芳基、經基、烧氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞胺基、磺醯基及 亞磺醯基，各經取代或未經取代。 φ 56.如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X係選自包括環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基及雜雙環芳基，各經取代或 未經取代。 57. 如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X為經取代或未經取代之環烷基或雜環烷基。 58. 如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X為經取代或未經取代之（C3_7)環烷基。 59. 如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 95385 -31 - 200524895 為、、、取代或未經取代之％7)雜環烷基。 60·如請求項 1、2、6、7、n 1〇 ， 11、12、35及36中任一項之化合 、中X為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。 队如請求項卜^小^^及对任—項之化合 物其中X為經取代或未經取代之苯基。 62.如請求項1、7、<、，,, 、 7、11、12、35及36中任一項之化合 物其中X為經取代或未經取代之雜芳基。 63·如請求項卜卜卜卜^^及如中任一項之化合 物，其中X為環，具有非氫取代基在環之2或3位置處。。 64,如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X具有非氫取代基在環之2或3位置處，其中非氫 取代基係選自包括（CH0)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12) 環烧基、芳基烷基、雜芳基(Ci-5)烧基、（(Vi2)雙環 芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基(Ci 3)烧基、硫代羰基(Ci 3) 院基、績酸基（Ch)烧基、亞磺醯基（c1-3)烧基、亞胺基(C13) 烷基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、硝基、_基、亞胺 基、磺醯基及亞磺醯基，各經取代或未經取代。 65·如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X係選自包括（2-氰基）苯基、（3-氰基）苯基、（2-羥基） 苯基、（3-經基）苯基、（2-烯基）苯基、（3-烯基）苯基、（2-快基） 苯基、（3-快基）苯基、（2-墙基）苯基、（3-确基）苯基、（2-魏基） 苯基、（3-羧基）苯基、（2-羧醯胺基）苯基、（3-羧醯胺基）苯基、 (2-磺醯胺基）苯基、（3-續醯胺基）苯基、（2-四唑基）苯基、（3- 95385 -32- 200524895 四唑基）苯基、（2-胺基甲基）苯基、（3-胺基甲基）苯基、（2-胺 基）苯基、（3-胺基）苯基、（2-羥甲基）苯基、（3-羥甲基）苯基、 (2-苯基）苯基、（3-苯基）苯基、（2-CONH2)苯基、（3-CONH2)苯基、 G-CONHCCh)烷基）苯基、p-CONHAj)烷基）苯基、 (2-〇)2(01-7)烧基）苯基、（3-〇)2((：1-7)烧基）苯基、-顺2、-011、 -(C3-7)烷基、-烯烴、-炔類、-CCH、_(C3-7)環烷基及-芳基， 各經取代或未經取代。 φ 66·如請求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物，其中X係選自包括：
    其中 A 為 S、〇 或 NR2 i ; B 為 CR2〇 或 N; R2〇係獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、胺基、 硫基、氰基、CF3、硝基、（Cho)烷基、（C3_12)環烷基、雜 (Cm)環烷基、芳基（Cl_10)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C9 12) 雙環芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基((^_3)烷基、硫代羰基 (Ci-3)烧基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、亞胺基、羰基、胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳 基磺醯基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；且 hi係獨立選自包括氫、全鹵（C1-1())烷基、胺基、氰基、 (心-10)垸基、（c3-12)環烷基、雜（c312)環烷基、芳基（Ci i〇) 燒基、雜芳基（Cu)烧基、（c9-12)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 95385 -33- 200524895 方基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Ci 3)烧基、芳基、雜芳 基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、亞胺基、羰基、 胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 亞磺醯基。
    67·如睛求項 1、2、6、7、11 物’其中X係選自包括： 、35及36中任一項之化合
    t為0、1、2或3 ;且
    各汉7係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ci i〇)烷基、CT3、（q_i〇) 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯
    基’各經取代或未經取代。 68·如明求項1、2、6、7、11、12、35及36中任一項之化合 物’其中X係選自包括：
    其中 t為0、1、2或3 ;且 各民7係獨立選自包括！|基、全_(Ci i())烷基、CF3、（Ch〇) 95385 -34- 200524895 烧基、稀基、快基、芳基、雜芳基、胺基績酿基、烧基績 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 69. 如請求項68之化合物，其中R7係獨立選自包括-氰基、-甲 氧基、-石肖基、-魏基、-磺醯胺基、-四11坐基、-胺基甲基、 -羥甲基、苯基、-鹵基、-CONH2、-CONHCCu)烷基、-COdCu) 烷基、-NH2、-OH、-(C卜5)烷基、-烯基、-炔基、-CCH、（Ci_5) 環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，各經取代或未經取代。 70. 如請求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中-LX 為i，其中心i係選自包括經取代或未經取代之烷基、 環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、 雙環芳基及雜雙環芳基。 71. 如請求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中-LX 係選自包括-(CH2 M2-氰基）苯基、-(CH2 )-(3-氰基）苯基、 -(CH2)-(2-羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、-(CH2)-(2-烯基）苯 基、-(CH2)-(3-烯基）苯基、-(CH2H2-炔基）苯基、-(CH2)-(3-炔基） 苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、-(CH2)-(3-硝基）苯基、-(CH2H2-羧基）苯基、_(CH2 )-(3-羧基）苯基、-(CH2 H2-羧醯胺基）苯基、 -(CH2H3-羧醯胺基）苯基、-(CH2H2-磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(3-磺醯胺基）苯基、-(CH2)-(2-四唑基）苯基、-(CH2)-(3_四唑基） 苯基、-(CH2 )-(2-胺基甲基）苯基、-(CH2 )-(3-胺基甲基）苯基、 -(CH2)-(2-胺基）笨基、-(CH2)-(3-胺基）苯基、-(CH2M2-羥甲基） 95385 -35- 200524895 苯基、-(CH2 )-(3-羥甲基）苯基、-(CH2 )-(2-苯基）苯基、-(CH2H3-苯基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、 -(CHAG-CONHCCh)烷基）苯基、-(O^MS-CONHCCu)烷基）苯 基、-(CHJ-G-CCMCV?)烷基）苯基、-(CHJ-P-CCMCu)烷基） 苯基、-CH2-NH2、·ΟΗ2_ΟΗ、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-烯烴、 -CH2-炔類、-CH2-CCH、-CH2-(C3_7)環烷基及-CH2-芳基，各 經取代或未經取代。 72.如請求項1、6、11、35及36中任一項之化合物，其中-LX 係選自包括-(CD烷基-芳基、-(C0烷基-雙環芳基、-胺基芳 基、-胺基雜芳基、-胺基雙環芳基、-胺基雜雙環芳基、-0-芳基、-0-雜芳基、-0-雙環芳基、-〇雜雙環芳基、-(S)-芳基、 -(S)-雜芳基、-(S)-雙環芳基、各雜雙環芳基、-c(o)-芳基、-c(o)_ 雜芳基、-c(o)-雙環芳基、-c(o)-雜雙環芳基、-c(s)-芳基、-c(s)-雜芳基、-C⑶-雙環芳基、-c(s)_雜雙環芳基、-s(o)-芳基、-s(o)-雜芳基、-s(o)-雙環芳基、-so2-雜雙環芳基、-so2-芳基、-so2-雜芳基、-S02-雙環芳基、-S02-雜雙環芳基、-C(NR13)-芳基、 -C(NR13)-雜芳基、-C(NR13)-雙環芳基、-C(NR13)-雜雙環芳 基，各經取代或未經取代，其中心3係選自包括氫、全鹵 (Α_10)烷基、胺基、氰基、（Cho)烷基、（C3-12)環烷基、雜 (C3_12)環烷基、芳基（Ci-io)烷基、雜芳基(Cu)烷基、（c9_12) 雙環芳基、雜（c8_12)雙環芳基、羰基((^_3)烷基、硫代羰基 (Cid)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、烯基、炔基、羰基、磺醯基、亞磺醯基，各經 取代或未經取代。 95385 -36- 200524895 73. 如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中Z係選自包 括（Cm)環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基（(^10)烷基、雜芳 基（cu)烷基、（C9-12)雙環芳基及雜（C8_12)雙環芳基，各經 取代或未經取代。 74. 如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中z為經取代 或未經取代之3、4、5、6或7員環。 75·如请求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中z為經取代 或未經取代之3、4、5、6或7員環烷基。 76·如凊求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中z為經取代 或未經取代之4、5、6或7員雜環烷基。 77·如請求項76之化合物，其中z包含〇、n(〇)、N、S、SO、 S〇2或緩基在環中。 78·如請求項i、2、3及4中任一項之化合物，其中z為經取代 或未經取代之芳基。 79·如請求項丄、2、3及4中任一項之化合物，其中2為經取代 或未經取代之苯基。 80·如請求項i、2、3及4中任一項之化合物，其中2為經取代 或未經取代之雜芳基。 81·如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中z為 -NR9R10，其中心與Ri〇一起為_(CH2)4 6,具有或未具有被一 個 〇、S、SO、SO!、幾基、N(0)、NH、N•(芳基）、N_(芳基 (Q-5)燒基）、N_(缓基(Ci·5悚基）或怍(Ci烷基）插入，各經 取代或未經取代。 82·如請求項i、2、3及4中任一項之化合物，其中z為 95385 200524895 -NRAo ’其中R9係選自包括（C312)環烷基、雜（(Vi2)環烷 基（C6_12)芳基、雜（Q-u)芳基、（c9_12)雙環芳基，各經取 代或未經取代，及雜（Cm)雙環芳基，且Ri〇係選自包括氫 與經取代或未經取代之（Cl-8)烷基。 83·如請求項！、2、3及4中任一項之化合物，其中冗為 NR9Rl 0 ’其中R9與Ri 〇係一起採用而形成經取代或未經取 代之5、6或7員雜環烷基、雜芳基或雜雙環芳基。 • 84·如睛求項83之化合物，其中R9與Ri〇係一起採用而形成吡 各比坐、二σ坐、12米嗤、苯并咪嗤、4丨嗓、異β卜朵、六氫 吡啶、六氫吡畊、四氫吡咯、高六氫吡畊、一氮四圜及六 氫一氮七圜烯，各經取代或未經取代。 85·如睛求項i、2、3及4中任一項之化合物，其中ζ係選自包 括：
    \_y^(R8)P (Ra)p
    其中P為0-12，且各R8係獨立選自包括鹵基、全鹵（c1-1〇) 烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、 胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環 烧基、胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞 石黃醯基，各經取代或未經取代。 86·如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中z係選自包括
    95385 -38 - 200524895 其中I*為(M3，且各Rs係獨立選自包括鹵基、全鹵（Ci ^) 烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、 胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 芳氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環 烷基、胺基、硫基、烷氧基、羰基、亞胺基、磺醯基及亞 續醯基，各經取代或未經取代。 87·如請求項！、2、3及4中任一項之化合物，其中z係選自包 括（C9-u)雙環芳基與雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經 取代。 88_如請求項丨、2、3及4中任一項之化合物，其中z為經取代 或未經取代之雜芳基，選自包括呋喃、嘧吩、吡咯、吡唑、 二嗤、異噚唑、噚唑、嘧唑、異嘍唑、噚二唑、吡啶、嗒 呼、喷啶、吡畊、三畊、苯并呋喃、異笨并呋喃、苯并嘍 吩、異笨并嘍吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、 異p奎琳、_琳、峻ϋ坐淋、審β定、？比σ定并被σ定、p奎崎淋、吹 呼及笨并嘧唑，各經取代或未經取代。 89·如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中ζ係選自包 括3_胺基六氫吡啶基-1-基、3-胺基甲基-四氫吡咯-1-基、2_ 胺基—氮四圜小基、3-胺基一氮四圜小基、3-胺基-3-甲基六 氫ρ比啶小基、3-胺基環戊小基、3-胺基曱基環戊小基、3-胺 基曱基環己小基、3_胺基六氫一氮七圜烯小基、3-胺基-環 己+基、六氫吡畊小基、高六氫吡啡-1·基、3-胺基-四氫吡 嘻+基及R-3-胺基六氫吡啶基，各經取代或未經取代。 9〇·如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中Ζ係選自包 95385 -39- 200524895 括鹵基、硫基、輕基。 91·如請求項5與10中任一項之化合物，其中&係選自包括
    其中 A 為 S、Ο 或 NR2 1 ; B 為 CR2〇 或 N; _ R2〇係獨立選自包括氫、鹵基、全鹵（Ch〇)烷基、胺基、 硫基、氰基、CF3、硝基、（Chq)烷基、（C3_12)環烷基、雜 (C3-12)環烷基、芳基（Cl-1〇)烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（C912) 雙環芳基、雜（C8_12)雙環芳基、羰基（q — )烷基、硫代羰基 (C^3)烧基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜 芳基氧基、亞胺基、羰基、胺基磺醯基、烷基磺醯基、芳 基續基、雜芳基磺醯基、亞磺醯基；且 仏2 1係獨立選自包括氫、全鹵i 〇)烷基、胺基、氰基、 聲 （Cl_1())烧基、（C3-12)環烧基、雜（C3-12)環烧基、芳基(Ch。) 烧基雜芳基（(V5)烧基、（C^2)雙環芳基、雜（c8_12)雙環 方基、羰基（Ci_3)烷基、硫代羰基（Ci 3)烷基、芳基、雜芳 基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、亞胺基、羰基、 胺基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、 亞磺醯基。 92.如哨求項5與1〇中任一項之化合物，其中係選自包括： 95385 200524895
    t為0、1、2或3;且 各R7係獨立選自包括鹵基、全_ (ci i〇)烷基、Cf3、（Ci i〇) 燒基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基續醯基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烧基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、確基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 93_如請求項5與1〇中任一項之化合物，其中心係選自包括：
    t為0、1、2或3 ;且 各R7係獨立選自包括鹵基、全_ (Cho)烷基、CF3、（Cho) 燒基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳院基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基，各經取代或未經取代。 94·如請求項2-4、7-9及12-14中任一項之化合物，其中R5與r6 95385 -41 - 200524895 係一起採用而形成環。 95.如請求項2-4、7_9及12-14中任一項之化合物，其中r5與心 中至少一個為經取代或未經取代之_(Ci 8)次烷基Ri7，其中 ^^係選自包括❿七傅烷基〜雜仏-口傅烷基〜扣㈠^芳 基、雜（心-丨2)芳基、（C9_12)雙環烷基、雜（C9_12)雙環烷基、 (C9 · 1 2 )雙環方基及雜（C8 _! 2 )雙環芳基，各經取代或未經取 代。 φ 96·如請求項2-4、7-9及12-14中任一項之化合物，其中心與心 中至少一個係視情況被一至三個基團取代，取代基選自包 括（U烧基、氰基、鹵基、硝基、齒基取代之((^·6)烧基、 视18 Ri 8、-Ν〜8 哪卿 8、视i 8 ⑽啊 8 & 8、妈 8 CCNRi 8) NR18R18、-OR18、-SR18、-C(0)0R18、-C(0)NR18R18、-S(0)2 服1 8 Ri 8、-P⑼(ORi 8 )ORi 8、-(^(0)((¾ 8 )〇& 8、倘 8 聊心 8、 -s(o)r18、-s(o)2R18、-(Ch)次烷基 c(o)R18、-(Ch)次烷基 NR18R18、-(Ci-8)次烷基 NR18C(0)0R18、-(c卜8)次烷基 • Nh 8 CO^NRi 8 心 8、-(CV 8)次烷基 NRi 8 CCNRi 8 )NR4 8 心 8、-(q · 8) 次烷基 OR18、-(Ch)次烷基 Sr18、-(Ch)次烷基 C(0)0R18、 -(Cb8)次烷基 c(o)nr18r18、_(Cl-8)次烷基 s(0)2nr18r18、 -(Cb8)次烷基 P(〇)(〇R18)〇Rl8、<Cl_8)次烷基 〇p(〇x〇Rl8) or18、-(Ch)次烷基 NR18C(〇)R18、-(Ch)次烷基 s(o)r18、 -(Ch)次烷基 S(0)2R18&-(c1-8)次烷基c(o)r18，其中各R18 取 代基係獨立選自包括氫與經取代或未經取代之（cle8)烷 基。 97.如请求項2-4、7-9及12-14中任一項之化合物，其中R5與R6 95385 •42· 200524895 中至少一個係視情況被一至三個基團取代，取代基選自包 括-NH2、-NHC(NH)NH2、-OH、-SH、-C(0)0H 及-C(0)NH2。 98_如請求項2-4、7-9及12-14中任一項之化合物，其中115與心 為氫。 99. 如請求項98之化合物，其中η為1或2。 100. 如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中&與心為氫， 且各心係獨立選自包括^基、全 修烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、胺基磺醯基、烷基磺 酿基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳氧基、雜芳基氧基、 芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、硫基、氰 基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯 基’各經取代或未經取代。 101·如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中^與心為氫， 且兩個R?係一起採用而形成經取代或未經取代之稠合或 橋接環。 φ 102.如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中心與心為氣， n為1，且心為2-氰基。 103·如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中·· 11為 1、2或3 ; R5與R6為氫；且 各心係獨立選自包括！|基、全函（CH〇)烷基、Ch、雜 芳基、芳氧基、雜芳基氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、 羧基亞胺、確醯基及亞確醯基，各經取代或未經取代。 說如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中心叫為氣: 95385 -43- 200524895 且為2-氰基。 105. 如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中兩個心係— 起採用而形成經取代或未經取代之稠合環。 106. 如請求項3、8及13中任一項之化合物，其中兩個心係— 起採用而形成經取代或未經取代之橋接環。 107. 如睛求項2、3及4中任一項之化合物，其中： η為1或2 ; φ Ζ係選自包括烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、烯基、块 基、幾基、亞胺基、磺醯基及亞磺醯基及經取代或未經取 代之4、5、6或7員環；且 R5與％為氫。 1〇8·如請求項1-15、35及36中任一項之化合物，其中Q係選自 包括CO、SO及so2。 109·如請求項1-15、35及36中任一項之化合物，其中Q係選自 包括C0與s〇2。 • 110·如請求項1-15、35及36中任一項之化合物，其中q為 C=NR4 ’且R4係選自包括烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基及雜雙環芳基，各 經取代或未經取代。 111·如請求項M5、35及36中任一項之化合物，其中反2與汉3中 至少一個為氫。 112·如請求項M5、35及36中任一項之化合物，其中112與1^3中 至少一個係選自包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCh-烷 基及烷基）2，各經取代或未經取代。 95385 -44- 200524895 113·如請求項M5、35及36中任一項之化合物，其中&與&中 至少一個係選自包括氫、鹵基、全鹵烷基、胺基、 氮基、确基、硫基、（Ch〇)烧基、（Ch2)環烷基、雜（C3i2) 玉哀烷基、芳基（Ci-i〇)烷基、雜芳基(Α_5)烷基、（C9-12)雙環 芳基、雜（Cm)雙環芳基、羰基(Ci-3)烧基、硫代羰基(Ci 3) 烷基、石頁醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基(A-3)烷基、亞胺基（C!-3) 烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧 基、烯基、炔基、羰基、亞胺、磺醯基及亞磺醯基，各經 取代或未經取代。 114·如請求項μ15、35及36中任一項之化合物，其中心與％中 至少一個係選自包括（C2-1〇)烯基；胺基、（Ch〇)烷基或烷 氧^基^卜3)烯基；胺基、（Cl-1())烷基或烷氧基硫代羰基 (Ci·3)稀基；胺基、（c1-1G)烷基或烷氧基磺醯基（Ci 3)烯基； 胺基、（c1MG)烷基或烷氧基亞磺醯基烯基；胺基、 (匸卜10)燒基或烷氧基亞胺基（Ci-3)烯基；芳基（Ci 5)烯基； 及雜芳基（C1-5)烯基，各經取代或未經取代。 115·如請求項M5、35及36中任一項之化合物，其中心與&中 至少一個係選自包括（C2-10)炔基；胺基、（Ch〇)烷基或烷 氧幾基（(^_3)炔基；胺基、（Cl_1G)烷基或烷氧基硫代羰基 (C1·3)块基；胺基、（C^G)烧基或烷氧基磺醯基(Cl 3)炔基； 胺基、（Cho)烷基或烷氧基亞磺醯基（c1-3)炔基；胺基、 (ci-io)燒基或烷氧基亞胺基（C1-3)炔基；芳基（Cl_5)炔基； 及雜芳基（C1 - 5 )炔基，各經取代或未經取代。 116.如請求項145、35及36中任一項之化合物，其中&與&中 95385 200524895 至少~個发^ 為！取代或未經取代之（c3_7)環烷基。 117.如請求項1 ] 、七、35及36中任一項之化合物，其中112與113中 個為經取代或未經取代之（C3_7)雜環烷基。 118·如請求項1 、心、35及36中任一項之化合物，其中1^2與化3中 至少—k 為經取代或未經取代之芳基。 119. 如請求項〗 、心、35及36中任一項之化合物，其中化2與％中 ' 個為經取代或未經取代之苯基。
    120. 如請求項卜
    、七、35及36中任一項之化合物，其中1^2與以3中 至少—個位、祖a ^ , 货遠自包括2-氟苯基、4-氟基苯乙烯基、2-甲氧苯 、pT^ hr 比略4-基、咪唑基及3-呋喃基，各經取代或未經 取代。 121.如請求項1 、i〈5、35及36中任一項之化合物，其中^與心中 夕個為經取代或未經取代之雜芳基。 122·如請求垣 、W5、35及36中任一項之化合物，其中&與r3中 個係選自包括氫、氰基、（F3或羥基。 123·士口言青工音
    、“ 15、35及36中任一項之化合物，其中心與匕中 至乂 個係選自包括I、Br、C1及F。 124·如請求項1 、卜I5、35及36中任一項之化合物，其中心與^中 至少'個炎 a ·»+ 馬-〇R13 ’其中R13係選自包括烷基、環烷基、芳 Λ 卒隹 方基、雜環烧基、芳烷基、雜芳烷基、雙環芳基及 雜又嶮芳基，各經取代或未經取代。 125.如請求 只W5、35及36中任一項之化合物，其中112與113中 至少—個為羰基。 126·如請求 員1·15、35及36中任一項之化合物，其中&與&中 95385 -46 - 200524895 至）一個係選自包括醛、酸、醯胺及酯。 127.如請求項145、35及36中任一項之化合物，其中心與&中 至少一個係選自包括四氫吡咯+基羰基、六氫吡啶小基羰 基及馬福琳冰基幾基’各經取代或未經取代。 128·如請求項145、35及36中任一項之化合物，其中化與&中 至乂個係選自包括、-SCH3及-3)烧基，各經取代 或未經取代。 129·如請求項丨_15、35及36中任一項之化合物，其中化與^中 至）一個為_NR14Rl5，其中R14係選自包括（C3_12)環烷基、 雜（C3-12)^ 烷基、（C6-12)芳基、雜（C5-12)芳基、（C9-12)雙環 芳基及雜（cs-i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，且r15 係選自包括氫與經取代或未經取代之（Ci I)烷基，且其中 Rl 4與Ri 5 —起為-(CH2 )4 - 5…視情況被一個〇、S、NH或 •N(C1 _3)燒基插入，未經取代或經取代。 130.如請求項M5、35及36中任一項之化合物，其中化與心中 至少一個係選自包括（Cl_3)烷基；胺基、（Cw〇)烷基或烷氧 ^基(Cl-3)烧基；胺基、（C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基（cle3〕 烧基；胺基、（Cl-10)烷基或烷氧基磺醯基（Ci-3)烷基；胺基、 (Cl-ίο)燒基或烷氧基亞磺醯基(Ci·3)烷基；胺基、烷 基或燒氧基亞胺基（C^3)烷基；芳基（c1-5)烷基；及雜芳基 (C1·5)烷基，各未經取代或經取代。 131·如請求項1-15、35及36中任一項之化合物，其中化與^中 至乂 個係選自包括1，2-二氫-2-酮基比ϋ定基-、ι，4-二氫 明基^:咬基-、2,3-二氫-3-酮基-塔畊基-、1，2,3,6-四氫-3,6_二 95385 -47- 200524895 酉同基-°合ρ井基-、1，2-二氮-2-嗣基·。密σ定基-、3,4·^一鼠-4-S同基-嘧啶基-、1，2,3,4-四氫·2,4_二酮基_嘧啶基、1，2_二氫-2-酮基一 吡畊基、1，2,3,4-四氫-2,3_二酮基-吡畊基-、2,3-二氫-2-酮基-吲哚基-、2,3-二氫苯并呋喃基-、2,3-二氩-2-酮基-1Η-苯并咪 唑基-、2,3-二氫-2-酮基-苯并哼唑基·、1，2-二氫-2-酮基-喹啉 基-、1，4-二氫-4-i同基-p奎琳基·、1，2-二氫-1-嗣基-異峻琳基-、 一氣-4-S同基-哮p林基-、1，2-二氮-2-S同基_峻嗤p林基-、1，4_ 鲁二氫冰酮基-喹唑淋基-、i，2,3,4-四氫-2,4-二酮基-喳唑啉基_ 、！，2-二氫-2-S同基奎喏琳基-、1，2,3,4-四氫-2,3·二酮基奎cr若 琳基-、1，2-二氫-1-酮基_吹口井基-、ι，2,3,4-四氫-1，4_二ig基·α太 畊基-、咣基-、香豆素-、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基_ 及3,4-二氫-3-酮基-2Η-苯并[1，4]$啡基-，各未經取代或經取 代。 132·如請求項μ15、35及36中任一項之化合物，其中&與心中 至少一個不為氫。 •⑶·如請求項卜15、35及36中任一項之化合物，其中心與&兩 者不為氫。 134. 如請求項M5、35及36中任一項之化合物，其中化係選自 包括2-氟苯基、苯乙烯基、4-氟基苯乙烯基、厶甲氧苯基、 四氫吡咯小基、咪唑基及3_啥喃基，各未經取代或經取代， 且I係選自包括氫、（Cl_i〇)烷基及芳基，各未經取代或經 取代。 135. 如請求項丨_15、35及36中任一項之化合物，其中心係選自 包括氫、羧基、氰基、硝基、溴基、氟基、氣基、碘基、 95385 -48· 200524895 -CFvCH3及羥基，且&係選自包括氫、（Ch〇)烷基及芳基， 各未經取代或經取代。 136·如請求項M5、35及36中任-項之化合物，其中R2係選自 包括氫、羧基、氰基、硝基、溴基、氟基、氣基、碘基、 -CF3、-CH3及羥基，且&係選自包括氫、％ 環烷基及芳 基，各未經取代或經取代。 137·如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中： 心或 R3 係選自包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC 卜 3-烧 基及-N(C卜3 -烷基）2，各未經取代或經取代；且 Z係選自包括3-胺基-六氫吡啶基小基、3-胺基甲基-四氫 口比洛-1_基、2_胺基一氮四圜_1_基、3·胺基一氮四圜小基、3-胺基各甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊基、3-胺基甲基環 戊基、3-胺基甲基環己基、3-胺基六氫一氮七圜烯小基、3_ 胺基-環己基、六氫吡啡-1-基、高六氫吡畊-1-基、3-胺基· 四氫吡咯-1-基及R-3·胺基六氫吡啶-1-基，各未經取代或經 取代。 138.如請求項5與10中任一項之化合物，其中： Q為CO ;且 Ri係選自包括-(CH2 H2-氰基）苯基、-(CH2 H3·氰基）苯基、 -(CH2H2·羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、-(CH2)-(2-烯基）苯 基、_(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2)-(2_甲氧基）苯基、_(CH2)-(3-甲氧基）苯基、-(CH2 M2-硝基）苯基、-(CH2 M3-硝基）苯基、 _(CH2H3-羧基）苯基、-(CH2M2-羧醯胺基）苯基、-(CH2)-(3-羧醯 胺基）苯基、-(CH2H2-磺醯胺基）苯基、-(CH2>(3·磺醯胺基） 95385 -49- 200524895 本基、-(CH? )-(2-四 17坐基）本基、-(CH2)-(3-ra σ坐基）苯基、-(CH] )-(2-胺基甲基）苯基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、-(CH2)-(3-胺基）苯基、 -(CH2)-(3胺基甲基）苯基、-(CH2)_(2-羥甲基）苯基、-(CH2)-(3-羥甲基）苯基、-(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）苯基、 -(CH2)-(2-鹵基）苯基、-(CH2H3_ 鹵基）苯基、-(CH2H2-CONH2) 苯基、-(CH2)-(2-CONH(C卜7)烧基）苯基、-(CH2)_(2-C02(Ch)^ 基）苯基、-ch2-nh2、-ch2-oh、-ch2 -(c3_7)烷基、-ch2-烯烴、 〇12_炔類、-〇12<〇1、-〇12_((：3-7)環烷基、-〇12-芳基、-〇12-雜芳基及-CH2 -雜環烧基，各經取代或未經取代。 139. 如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中·· Q為CO ;且 z係選自包括3-胺基-六氫吡啶基-1-基、3-胺基甲基-四氫 吡咯小基、2-胺基一氮四圜小基、3-胺基一氮四圜小基、3-胺基-3-甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊基、3-胺基甲基環 戊基、3-胺基甲基環己基、3-胺基六氫一氮七圜烯-1-基、3-胺基-環己基、六氫吡畊-1-基、高六氫吡畊-1-基、3-胺基-四氮峨洛-1-基及R-3-胺基六氮ρ比σ定-1-基’各未經取代或經 取代。 140. 如請求項5與1〇中任一項之化合物，其中·· Q為SO ;且 Ri係選自包括_(CH2H2·氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基）苯基、 -(CH2)_(2-羥基)苯基、_(CH2)_(3-羥基）苯基、_(CH2)_(2_烯基）苯 基、-(CH2H2_炔基）苯基、-(CH2H2-曱氧基）苯基、-(CH2)_(3-甲氧基）苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、_(CH2H3-硝基）苯基、 95385 -50- 200524895 -(CH2 )-(2-羧基）苯基、_(ch2 H3-羧基）苯基、-(CH2 H3-羧醯胺基） 苯基、-(CH2 H2-磺龜胺基）苯基、-(CH2 )-(3•磺醯胺基）苯基、 -(CH2)-(2-四唑基）苯基、-(CH2 )-(3-四唑基）苯基、-(012)-(2胺基 甲基）苯基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、-(CH2)-(3-胺基）苯基、 -(CH2)-(3-胺基甲基）苯基、_(CH2H2·羥甲基）苯基、-(CH2H3-羥甲基）苯基、-(CH2 )-(2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）苯基、 _(CH2H2-i 基）苯基、-(CH2)-(3-i 基)苯基、-(CH2H2-CONH2) 苯基、7)烧基）苯基、-(CHJ-P-aMCH)烧 基）苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3_7)烷基、-CH2-烯烴、 -ch2-炔類、-ch2-cch、-ch2-(c3_7)環烷基、-ch2_芳基、_ch2- 雜芳基及-ch2-雜環烷基，各經取代或未經取代。 141.如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中： Q為SO ;且 Z係選自包括3-胺基-六氫吡啶基-1-基、3-胺基甲基-四氫 吡咯-1-基、2-胺基一氮四圜小基、3_胺基一氮四圜-1-基、3-胺基各甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊小基、3-胺基甲基環 戊-1-基、3-胺基甲基環己小基、3-胺基六氫一氮七圜烯4_ 基、3-胺基-環己小基、六氫吡畊小基、高六氫吡畊+基、 3-胺基-四氫p比洛-1-基及R-3-胺基六氫p比u定-1-基，各未經取 代或經取代。 142·如請求項5與10中任一項之化合物，其中·· Q為S02 ;且 Ri係選自包括-(CH2H2-氰基）苯基、_(CH2H3-氰基）笨基、 -(CH2H2-羥基）苯基、-(〇12)-(3-羥基）苯基、-(CH2)_(2-烯基）笨 95385 -51 - 200524895 基、-(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2)-(2-甲氧基）苯基、-(CH2H3-甲氧基）苯基、-(CH2 )-(2-硝基）苯基、-(CH2 )-(3-硝基）苯基、 -(ch2H2-^^^ ^ -(ch2)-(3-^ ^ -(ch2)-(3-^mm 苯基、-(CH2 )-(2-磺醯胺基）苯基、-(CH2 M3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2 )-(2-四吐基）苯基、-(CH2H3-四嗤基）苯基、-(CH2)-(2-胺基 甲基）苯基、-(CH2M3-胺基甲基）苯基、-(CH2M2-胺基）苯基、 -(CH2)-(3-胺基）苯基、_(CH2)-(2·羥甲基）苯基、-(CH2)-(3-羥甲基） _ 苯基、-(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）苯基、-(CH2)-(2- 鹵基）笨基、-(CH2)-(3-鹵基）苯基、-(CH2M2-CONH2)苯基、 -(CH2 )-(2-CONH(C!. 7)^ ^ ) ^ ^ ' -(CH2 H2-C02 (〇!. 7)^ ) ^ 基、-ch2-nh2、-ch2-oh、-ch2-(c3_7)烷基、_ch2-烯烴、-ch2-炔類、_ch2-cch、-ch2_(c3_7)環烷基、-ch2-芳基、-ch2-雜 务基及-CH2 -雜環烧基，各經取代或未經取代。 143·如請求項1、2、3及4中任一項之化合物，其中·· Q為so2 ;且 鲁 Z係選自包括3-胺基-六氫]I比唆基-1-基、3-胺基甲基·四氫 口比略小基、2_胺基一氮四圜·1-基、3_胺基一氮四圜小基、3· 胺基I甲基六氫吡啶小基、3_胺基環戊小基、；^胺基甲基環 戊-1-基、3-胺基曱基環己小基、3-胺基六氫一氮七圜烯-1-基、3_胺基-環己小基、六氫吡畊小基、高六氫吡畊小基、 3命基-四氫峨洛小基及R各胺基六氫峨咬小基，各未經取 代或經取代。 144.如明求項1之化合物，其中： Q 為 c〇; 95385 200524895
    -L-Χ—起選自包括-(CH2)-(2-氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基）苯 基、-(CH2H2-羥基）苯基、-(CH2H3-羥基）苯基、-(CH2H2-烯基） 笨基、-(CH2)-(2-炔基）苯基、-(CH2H2-甲氧基）苯基、-(CH2M3-甲氧基）苯基、-(CH2 )-(2-硝基）苯基、_(CH2 )-(3-硝基）苯基、 -(CH2 )-(2-羧基）苯基、-(CH2 >(3-羧基）苯基、-(CH2 )-(3-羧醯胺基） 苯基、-(CH2 )-(2-磺醯胺基）苯基、-(CH2 M3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2)_(2-四嗤基）苯基、_(CH2H3-四峻基）苯基、-(CH2)-(2_胺基 甲基）苯基、-(CH2M3-胺基甲基）苯基、-(CH2M2-胺基）苯基、 -(CH2)_(3-胺基）苯基、-(CH2)-(2_羥甲基）苯基、-(CH2)-(3-羥甲基） 苯基、-(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）苯基、-(CH2H2-鹵基）苯基、-(CH2)-(3-鹵基）苯基、-(CH2M2-CONH2)苯基、 -(CH2 hP-CONHCq - 7)烷基）苯基、-(CH2 M2-C02 (q _ 7)烷基）苯 基、_ch2-nh2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-ch2-烯烴、-ch2-炔類、-ch2-cch、-ch2-(c3_7)環烷基、-ch2-芳基、-ch2·雜 芳基及-CH2-雜環烷基，各經取代或未經取代；且 Z係選自包括3-胺基-六氯说α定基-1-基、3-胺基甲基-四氯 口比°各-1-基、2-胺基一氣四圜-1-基、3-胺基一氮四圜_1_基、3-胺基-3-甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊_1·基、3-胺基甲基環 戊-1-基、3-胺基甲基環己小基、3-胺基六氫一氮七圜烯-1-基、3-胺基-環己-1-基、六氫吡啡-1-基、高六氫吡畊-i_基、 3-月女基四氣p比鳴^ 基及R-3-胺基六鼠^比°定-1_基’各未纟生取 代或經取代。 145·如請求項1之化合物，其中： Q 為 SO ; 95385 -53- 200524895
    -L-Χ —起選自包括-(CH2)-(2-氰基）苯基、-(CH2)_(3-氰基）苯 基、-(CH2)-(2-羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、-(CH2)_(2-烯基） 苯基、-(CH2H2-炔基）苯基、_(CH2H2-甲氧基）苯基、-(CH2)-(3-甲氧基）苯基、-(CH2)-(2-硝基）苯基、-(CH2H3-硝基）苯基、 -(CH2H2-羧基）苯基、_(CH2)-(3-羧基）苯基、-(CH2)-(3-羧醯胺基） 苯基、-(CH2 )-(2-磺醯胺基）苯基、-(CH2 )-(3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2)-(2-四唾基）苯基、-(CH2H3-四嗤基）苯基、_(CH2H2-胺基 甲基）苯基、_(CH2)-(3·胺基甲基）苯基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、 -(CH2H3-胺基）苯基、-(CH2H2_羥甲基）苯基、-(CH2H3-羥曱基） 苯基、-(CH2)-(2-苯基）苯基、-(CH2H3-苯基）苯基、-(CH2)-(2-鹵基）苯基、-(CH2：K3-鹵基）苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、 -(CH2 Hl-CONHCq _ 7)烷基）苯基、-(CH2 )-(2_C02 (q _ 7)烷基）苯 基、-ch2-nh2、-ch2-oh、-ch2-(c3.7)烧基、-CH2-烯烴、-ch2-炔類、_ch2-cch、-CH2-(C3-7)環烷基、-ch2-芳基、-ch2-雜 芳基及-CH2 -雜環烷基，各經取代或未經取代；且 z係選自包括3-胺基-六氫吡啶基-1-基、3-胺基甲基-四氫吡 口各_1_基、2-胺基一氮四圜小基、3-胺基一氮四圜小基、3-胺 基·3_甲基六氫吡啶小基、3-胺基環戊小基、3-胺基甲基環戊 小基、3_胺基甲基環己小基、3_胺基六氫一氮七圜烯小基、 3-胺基·環己-1_基、六氫吡畊小基、高六氫吡畊小基、3•胺基 -四氫ρ比略-1-基及R_3-胺基六氫？比。定_1_基，各未經取代或經取 代。 146·如請求項1之化合物，其中·· Q 為 so2 ; 95385 -54- 200524895 -L-Χ—起選自包括_(CH2)_(2-氰基）苯基、-(CH2)-(3-氰基）苯 基、-(CH2 )-(2-羥基）苯基、-(CH2)-(3-羥基）苯基、_(CH2 )-(2-烯基） 苯基、-(CH2 )-(2-炔基）苯基、-(CH2 )-(2-甲氧基）苯基、-(CH2 )-(3-甲氧基）苯基、_(CH2 )-(2-硝基）苯基、-(CH2 )-(3-硝基）苯基、 -(CH2 )-(2-羧基）苯基、-(CH2 )-(3-羧基）苯基、-(CH2 )-(3-羧醯胺基） 苯基、-(CH2 H2-磺醯胺基）苯基、-(CH2 H3-磺醯胺基）苯基、 -(CH2H2-四唑基）苯基、-(CH2)-(3-四唑基）苯基、-(CH2)-(2-胺基 _ 甲基）苯基、-(CH2M3_胺基甲基）苯基、-(CH2)-(2-胺基）苯基、 -(CH2)-(3-胺基）苯基、-(CH2)-(2-羥甲基）苯基、-(CH2H3_羥曱基） 笨基、-(CH2H2-苯基）苯基、-(CH2)-(3-苯基）苯基、-(CH2)-(2-鹵基）苯基、-(CH2)-(3-鹵基）苯基、-(CH2：K2_CONH2)笨基、 -(CH2 ypcONH% _ 7)烷基）苯基、-(CH2 )-(2-C02 (C! - 7)烷基）苯 基、-ch2-nh2、-ch2-oh、-ch2-(c3_7)烷基、-ch2-烯烴、-ch2-炔類、-ch2-cch、-ch2_(c3_7)環烷基、-ch2_芳基、-ch2-雜 芳基及-CH2-雜環烷基，各經取代或未經取代；且 Z係遥自包括3-胺基-六氮ΪΙ比α定基-1-基、3-胺基曱基-四氣 峨哈-1-基、2_胺基一氮四圜小基、3-胺基一氮四圜-1-基、3-胺基-3-甲基六氫吡啶小基、孓胺基環戊小基、3_胺基曱基環 戊小基、3-胺基曱基環己_1_基、3-胺基六氫一氮七圜烯小 基、3-胺基-環己小基、六氫？比π井小基、高六氫说_ +基、 3·胺基，氫吡咯小基及R-3-胺基六氫吡啶小基，各未經取 代或經取代。 147.—種化合物，其係選自包括： 5-溴基1氯基-3H-嘧啶-4-酮； 95385 200524895 5-溴基_2_氣基各甲基_3H-嘧啶-4_酮； 2-氣基-5-乙基-3Η-σ密淀_4_i同； 2,5-二氣-3Η-^ σ定-4-酮； 2-氣基-5-甲氧基0定-4-嗣；及 2-氣基_5_氣基-3Η-σ密咬-4-銅。 148.—種化合物，其係選自包括： 2-(5-溴基_2_氯基-6-酮基-6Η-嘧啶小基甲基）-苯甲腈； 2-[2-(3-胺基-六氫？比°定_1_基）-5-三甲基石夕烧基乙炔基各_ 基-6H-^淀-1-基甲基]-苯甲赌； 2-(5-澳基-2-氯基-4-甲基_6_綱基-6Η-α密咬-1_基甲基）_苯甲 月f ; 2-(2-氣基-4,5-二甲基-6·酮基-6IH σ定-1-基甲基）-苯甲腈； 2-(2-氣基-5-乙基-6-ί同基_6H^密唆-1-基甲基）-苯甲腈； 2-(2,5-二氣-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基）-苯甲腈； 2-((5-氟基-2_氣基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）_5_氟基苯甲 月膏； 2-((5-氟基-2-氣基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）-4•氟基苯甲 月f ; 2-((5-溴基-2-氣基_6_酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）-4-氟基笨甲 月膏； 2-(5-漠基-2-氣基-6·_基-6Η-σ密。定-1-基甲基）<塞吩-3-曱月膏； 2-(2-氣基-5-曱氧基-6-酮基-6Η-嘧啶-1-基曱基）-苯甲腈； 2- (2-氣基-5-氟基各酮基-6H-嘧啶-1-基甲基）-苯甲腈； 3- (2-澳-j基）-2-氯基-5-氟基-3Η-ϋ密σ定-4-_ ;及 95385 •56- 200524895 2-(2-氣基-6-酮基-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基）_苯曱腈。 149.一種化合物，其係選自包括： 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-6-酮基-5-苯基-6H_嘧唆小 基曱基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基·六氫峨°定_1_基）-5·吱喃_3_基-6-iig基_6Η-ϋ密 啶小基曱基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氳叶b °定-1_基）_5-(2-氧苯基）-6-g同基·6Ιϋ °定-1-基甲基]-苯甲赌； 2-{2-(3-(R)-胺基-六氫峨唆-1-基）-5-[2-反式-(4-氟苯基）-乙烯 基]-6-酮基_6H-嘧啶-1基甲基}_苯甲腈； 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫峨咬小基）·5·(2-甲氧基-苯基）-6-酮基 -6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_5_溴基_4_甲基-6-酮基-6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-4-甲基-6-酮基-5-苯基-6H- 嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_5_呋喃冬基冬甲基各酮基 -6H-嘧啶小基曱基]•苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基六氫吡啶小基）_4_甲基各酮基-5·反式-苯乙 烯基-6H-^唆-1-基甲基]•苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶基）-4,5·二曱基各酮基-6H-。密啶 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R>胺基-六氫吡啶小基）_5_乙基各酮基-6Η“密啶七 基甲基]-苯甲腈； 95385 •57- 200524895 2-[2-(3-(R)-胺基六氫吡啶-1-基）_5_蛾基各酮基-6H“密啶小 基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R>胺基-六氫吡啶-1-基）_5_溴基各酮基嘧啶小 基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(；R)-胺基-六氫p比唆-1-基）_5_乙炔基酮基-6H-嘧唆 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(；R)_胺基·六氫吡啶-1-基）_5_氯基_6_酮基-6H“密啶-1-基甲基]-苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基）-6-酮基_5-(四氫吡咯_1_基） 嘧啶-1(6H)-基）曱基）苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基）_5•氟基各酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基)-5-氟基苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基）_5_氟基-6-酮基嘧啶_1(6H)_ 基）曱基)-4-氟基苯甲猜； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1·基）-5-氣基酮基嘧啶-i(6H)-基）甲基）-4-氟基苯甲腊； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶_1_基）·5_漠基各酮基嘧啶-吵办 基）曱基)-4-氟基苯甲腊； (R)-2-((2-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶基）氟各酮基嘧啶 -1(6H)-基）甲基）-4-1基苯甲月青； 2-[2-(3_(R)-胺基-σ密咬-1-基）-5·漠基-6-_基咬-1-基甲 基]塞吩-3-甲月奮， 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶·1_基）_5_(3,3-二曱基-丁小炔基）-6_ 酮基-6Η-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 95385 -58 · 200524895 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶_1_基）-5-丙_ι_炔基各酮基-6H-嘧 啶-1-基甲基l·苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨11 定]•基）-5_(3_羥基-丙小炔基）-6-ϊ同 基-6Η-嘧啶-1-基甲基]_苯甲腈； 2-[2-(3-(；R)-胺基-六氫吡啶_1_基）-6酮基-6Η-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-6-酮基-5-乙烯基-6H-嘧啶 _ -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶基）-5_甲氧基各_基-6H-嘧啶 小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫 p比唆-1-基）_6-_ 基 _5—(lH4b 11 各-3-基）-6H-嘧啶小基甲基l·苯甲腈； 2-[2-(3_(R)-胺基六氫咏°定-1_基）-5-氟基_6_酮基-6H-嘴咬-1-基甲基]-苯甲腈； 2-(3-(R)-胺基-六氫说°定小基）-3-(2-溴-宇基）-5-氟基-3H-嘧啶 φ -4-酮； 2-[2-(3-(R)-胺基 _六氫？比咬 _1_基）-6-酮基 _5_((Ee)-2-外t β定-3-基-乙烯基）-6Η-嘧啶-1-基甲基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨咬-1-基）_6__基苯基-6ίϋ σ定-1-基曱基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R)_胺基-3-曱基-六氫吡啶_ι_基 氟基_6·酮基-6Η- 嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R>胺基-3-曱基-六氫吡啶_ι_基^氯基_6_酮基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯曱腈；及 95385 -59- 200524895 (R)-2-((2-(3-胺基六氫峨啶小基）_5_溴基斗第三-丁基各酮基 嘧啶-1(6H)-基）曱基）苯甲腈。 150·—種化合物，其係選自包括： 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫咕啶_丨_基）_5_漠基各酮基刷_嘧啶小 基甲基]-苯曱腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶_丨_基）乙炔基各酮基播嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈； • 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫吡啶小基>4,5_二甲基各酮基刷_嘧啶 -1-基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R>胺基-六氫吡啶+基氣基各酮基-6H_嘧啶小 基甲基]-苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶小基斤氟基各酮基嘧啶_1(6H> 基）甲基）-4-氟基苯甲腈； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶小基斤氣基各酮基嘧啶_1(6Η)· 基）甲基）-4-氟基苯甲赌； 參 （RWOP-胺基六氫吡啶-1-基W•漠基各酮基嘧啶 基）曱基)-4-氟基苯曱腈； 2-[2_(3-(R)-胺基六氫ρ比咬-1-基）-5-丙—1-炔基-6-_基-6H-°密 啶小基曱基]•苯甲腈； 2-[2-(3_⑻-胺基-六氫吡啶小基）-5-氟基-6-酮基-6Η-嘧啶小 基甲基]-苯曱腈；及 2-[2-(3-(R)-胺基-3-甲基-六氫峨σ定-1-基）-5-氣基-6-酮基-6H- 嘧啶-1-基曱基]-苯甲腈。 151·如請求項1-15、35、36及147-150中任一項之化合物，其中 95385 -60- 200524895 化合物係呈藥學上可接受鹽之形式。 152. 如請求項151之化合物，其中化合物係呈藥學上可接受鹽 之形式，選自包括TFA鹽、酒石酸鹽及hci鹽。 153. —種化合物，其係選自包括： 2_[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1_基）_6_酮基-5_苯基·6H•嘧啶+ 基曱基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)_胺基·六氫吡啶-1-基）-5-呋喃-3-基-6·酮基刷-嘧 _ 啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)·胺基-六氫p比啶-1-基）-5-(2-氟苯基）-6-酮基-6H-嘧 啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-{2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-5-[2_反式-(4-氟苯基）-乙烯 基]-6-酮基-6Η-^ σ定-1基甲基}-笨甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫叶I： σ定-1_基）-5-(2-甲氧基-苯基）-6-_基 -6H-嘧啶-1-基曱基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫ρ比咬-1-基）-5-漠基-4-甲基-6-酮基-6H_ φ 嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3_(R)-胺基-六氮？比咬-1-基）-4-甲基-6-嗣基-5-苯基-6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3_(R)-胺基-六氫吡啶小基）-5-呋喃各基斗甲基各酮基 -6H-嘧啶-1-基曱基]-苯曱腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-4-甲基-6-酮基-5-反式-苯乙 稀基°定-1-基曱基]·苯甲赌TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）-4,5-二曱基各酮基-6H-嘴啶 -1-基曱基]-苯甲腈TFA鹽； 95385 -61 - 200524895 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）_5_乙基-6-酮基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶_1_基）-5-碘基-6-酮基-6H-嘧啶小 基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨淀_1_基）_5_漠基-6-酮基-6H-喊°定-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶小基）_5_乙炔基各酮基-6H-嘧啶 小基甲基]-苯甲腈； 2-[2_(3-(R)-胺基-六氫p比咬-1-基）-5-氣基_6_調基_6ίϋ唆-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫？比°定-1-基）-6-_基_5_(四氫p比卩各-1-基） 嘧啶-1(6H)-基）甲基）苯甲腈TFA鹽； (R)_2-((2-(3-胺基六氫p比唆-1-基）-5•氟基_6_酮基嘴咬-1(6H)-基）甲基)-5-氟基苯甲腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1-基>5•氟基-6-酮基嘧啶-1(6H)-基）甲基）-4·氟基苯曱腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫吡啶-1_基>5-氣基_6_酮基嘧啶-i(6H)-基）甲基)冬氟基苯曱腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基六氫说咬-1-基>5-溴基-6-酮基嘴咬-1(6H)-基）甲基）-4-氟基苯曱腈TFA鹽； (R)-2-((2-(3-胺基-3-甲基六氫峨淀-1_基氟各酮基嘴σ定 -1(6Η)-基）曱基）-4-氟基苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)_胺基-嘴σ定-1-基）-5-溴基_6,基密咬小基甲 基;Η塞吩各甲腈TFA鹽； 95385 -62- 200524895 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨唆小基）_5-(3,3-二甲基-丁 -1-炔基）-6-酮基-6H-嘧啶_1_基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫叶|：唆-1_基）-5-丙-1-快基-6-嗣基-6Η-σ密 啶小基甲·基]_苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基·六氫峨°定·1_基）-5-(3-經基-丙-1-快基）-6-酮 基-6H-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-fec 基-/、氮 p比 ϋ疋-1-基）-6-酉同基·6Η-^。定-1-基甲基]· 苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基>6-酮基_5_乙烯基-6Η-嘧啶 -1-基曱基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3_(R)-胺基·六氫外1：唆-1-基）_5_曱氧基_6_酉同基-6Ιϋ °定 小基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基）-6_Sig 基-5_(1Η-吡咯 _3_基）-6Η-嘧啶小基甲基]-苯甲腈； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫ρ比淀-1-基）_5_1基各酮基-6Η』密咬-1-基甲基]-苯甲腈TFA鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-六氫峨咬-1-基）_5_氧基·6_酮基-6H-嘧唆-1- 基甲基]-苯甲腈酒石酸鹽； 2-(3-(R)-胺基-六氫峨唆-1-基）-3-(2-溴-节基）_5·氟基-3ίϋ。定 -4_ 酮 HC1 鹽； 2-[2-(3_(R)-胺基·六氫p比嘴_1_基）-6_酮基_5_(出)_2-外卜定-3-基- 乙烯基）-6H-嘧啶小基曱基]-苯曱腈HC1鹽； 2-[2_(3-⑻胺基-六氫咐唆-1-基）-6-嗣基冰笨基-6IU唆-1-基甲基]-苯甲腈HC1鹽； 95385 -63- 200524895 2-[2-(3-(R)-胺基_3_甲基_六氫吡啶小基）—5_氟各酮基_6H-嘧 啶-1-基甲基]-苯甲腈HC1鹽； 2-[2-(3-(R)-胺基-3-甲基-六氫吡啶+基 >氯基_6_酮基-6Η-喊啶-1-基甲基]-苯甲腈HC1鹽；及 (R)-2-((2_(3_胺基六氫吡啶小基>5_溴基斗第三-丁基各酮基 嘧啶-1(6H)-基）甲基）苯甲腈TFA鹽。 154. 如請求項1-15、35、36、147-150及153中任一項之化合物， φ 其中化合物係以立體異構物之混合物存在。 155. 如請求項1-15、35、36、147-150及153中任一項之化合物， 其中化合物包括單一立體異構物。 156· —種醫藥組合物，其包含如請求項丨_15、％、弘、14745〇 及153中任一項之化合物作為活性成份。 157·如睛求項156之醫藥組合物，其中組合物為適合口服投藥 之固體配方。 158·如請求項156之醫藥組合物，其中組合物為片劑。 ^ I59·如請求項156之醫藥組合物，其中組合物為適合口服投藥 之液體配方。 160·如請求項156之醫藥組合物，其中組合物為適合非經腸投 藥之液體配方。 161·—種醫藥組合物，其包含如請求項1-15、％、％、ι47_ΐ5〇 及153中任一項之化合物，其中組合物係適合藉由以下途 徑投藥，選自包括口服、非經腸、腹膜腔内、靜脈内、動 脈内、經皮、舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂粒、 經由吸入、陰道、眼内、經由局部傳輸、皮下、脂肪内、 95385 -64- 200524895 關節内及鞘内方式。 162·—種套件，其包含·· 如請求項1-15、35、36、147-150及153中任一項之化合物；與 說明書’其包含一或多種形式之資訊，選自包括指出 化合物欲被投予之疾病狀態、化合物之儲存資訊、服藥資 訊及關於如何投予該化合物之指示。
    163•如請求項162之套件，其中套件包含呈多重劑型之化合物。 164·—種製造物件，其包含： 如請求項1_15、35、36、147_150及153中任一項之化合物；與 包裝材料。 165·如請求項164之製造物件，其中包裝材料包含收容化合物 之容器。 166. 如請求項165之製造物件，其中容器包含標識，指出一或 多個構件，包括化合物欲被投予之疾病狀態、儲存資訊、 服藥資Λ及/或關於如何投予組合物之說明書。 167. 如請求項164之製造物件，其中製造物件包含呈多重劑型 之化合物。 168· 一種抑制DPP_IV之方法，其包括： 使DPIMV與如請求項1-15、35、36、147-150及153中任一 項之化合物接觸。 169.如凊求項156之醫藥組合物，其係用於抑制活體内D。 170·—種用於抑制活體内Dpp_IV之醫藥組合物，其包含 第-種化合物，其係在活體内轉化成第二種化合物， 其中第一種化合物會在活體内抑制，該第二種化合 95385 -65- 200524895 物係為如請求項1-15、35、36、147-150及153中任—項之化 合物。 171·如請求項156之醫藥組合物，其係使用於治療方法中。 172·一種如請求項1-15、35、36、147_150及153中任一項之化合 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係治療DPP-IV具有助長其 病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態。 Π3·如請求項172之方法，其中疾病為第Ϊ型或第II型糖尿病。 參 m·一種如請求項Μ5、35、36、147-150及153中任一項之化合 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療 癌症。 Π5·如請求項174之方法，其中經治療之癌症為結腸直腸、前 列腺、乳房、甲狀腺、皮膚、肺臟或頭部與頸部。 176·—種如請求項145、35、36、147_15〇及153中任一項之化合 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療 自身免疫病症。 177·如明求項176之方法，其中自身免疫病症係選自包括風濕 性關節炎、牛皮癬及多發性硬化。 Π8·—種如請求項卜15、35、36、147七〇及153中任一項之化合 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療 特徵為不適當淋巴細胞或造血細胞活化或濃度之症狀。 Π9.如請求項178之方法，其中該症狀為化學療法或放射療法 之副作用。 士明求項178之方法，其中該症狀為腎力衰竭之結果。 181.如請求項178之方法，其中該症狀為骨髓病症之結果。 95385 -66· 200524895 182. —種在有需要之病患中治療HIV感染之方法，其包括對該 病患投予治療上有效量之如請求項M5、35、36、147-150 及153中任一項之化合物。 183. —種在有需要之病患中治療特徵為免疫不全病徵之症狀 之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之如請求項 1-15、35、36、147-150及153中任一項之化合物。
    95385 67-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8025566B2 (en) * 2003-04-16 2011-09-27 Igt Gaming device methods and apparatus employing audio/video programming outcome presentation
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
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CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1751132B1 (de) * 2004-05-19 2008-03-26 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2269623A1 (en) 2005-04-29 2011-01-05 The Regents of The University of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
CA2619111C (en) * 2005-08-26 2013-04-09 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
DK1942898T4 (da) * 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
BRPI0620718A2 (pt) 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
EP2007734A1 (en) 2006-04-12 2008-12-31 Probiodrug AG Enzyme inhibitors
CN101506193A (zh) * 2006-07-04 2009-08-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 新吡啶类似物
TW200811133A (en) * 2006-07-04 2008-03-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues III 334
WO2008021088A2 (en) 2006-08-08 2008-02-21 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides
PE20081150A1 (es) * 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
MY159203A (en) 2007-07-19 2016-12-30 Takeda Pharmaceuticals Co Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
UY32126A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011079778A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012096928A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Glaxosmithkline Llc Pyrimidinone derivatives as fatty acid synthase inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2012249301A1 (en) 2011-04-29 2013-11-21 Kinemed, Inc. Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents
CN103044392B (zh) * 2011-10-13 2015-10-14 连云港润众制药有限公司 一种高效的dpp-iv抑制剂的制备方法
CN103044391B (zh) * 2011-10-13 2015-11-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种高效的dpp-iv抑制剂
CA2859604C (en) 2011-12-21 2019-12-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds
MX2015000830A (es) 2012-07-18 2015-10-26 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos nitrogenosos y su aplicacion en farmacos.
ES2663806T3 (es) 2013-12-19 2018-04-17 unshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en el tratamiento de la fibrosis tisular
WO2016019333A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Kinemed, Inc. The effect of phospholipid composition of reconstituted hdl on its cholesterol efflux and anti-inflammatory properties
MY194106A (en) 2014-12-10 2022-11-13 Ono Pharmaceutical Co Dihydroindolizinone derivative
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2017076349A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 长效二肽基肽酶-iv抑制剂、其用途及其制备方法
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
RS62899B1 (sr) 2017-01-23 2022-03-31 Cadent Therapeutics Inc Modulatori kalijumovih kanala
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109942556A (zh) * 2017-12-21 2019-06-28 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶酮化合物及其应用
EP3807894A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators

Family Cites Families (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) * 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
DE1249281B (zh) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2150686A1 (de) 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
BE792206A (zh) * 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
EP0260621A3 (de) * 1986-09-18 1989-03-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 3-Aryluracil-enoläther und deren Verwendung zur Unkrautbekämpfung
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) * 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
EP0442473B1 (en) 1990-02-15 1998-08-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) * 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
CA2121369C (en) 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
ZA936492B (en) 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
IL106998A0 (en) * 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
AU679344B2 (en) 1994-03-08 1997-06-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
AU2790895A (en) 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
US5601986A (en) * 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
AU705909B2 (en) * 1994-12-14 1999-06-03 Du Pont-Mitsui Polychemicals Co., Ltd. Thermoplastic resin composition and its use
US5614379A (en) * 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
EP0748800B1 (en) 1995-06-09 2001-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU735901C (en) * 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) * 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
ATE414775T1 (de) 1997-05-16 2008-12-15 Novozymes Inc Polypeptide mit prolyldipeptidylaminopeptidase- aktivität und dafür kodierende nukleinsäuren
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) * 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
BR9813233A (pt) 1997-09-29 2000-08-22 Point Therapeutics Inc Estimulação de células hematopoéticas in vitro
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
EP1043328B1 (en) * 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6380357B2 (en) * 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
CN1247777C (zh) 1997-12-16 2006-03-29 诺沃奇梅兹有限公司 具有氨肽酶活性的多肽及其编码核酸
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DK1084129T3 (da) * 1998-06-05 2003-05-19 Point Therapeutics Inc Cykliske boroProlinforbindelser
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9906715D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6548529B1 (en) * 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
EP1171438A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
ES2209885T3 (es) 1999-05-17 2004-07-01 Conjuchem, Inc. Peptidos insulinotropicos de larga duracion.
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6559188B1 (en) * 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1216233A1 (en) 1999-09-28 2002-06-26 MERCK PATENT GmbH Quinazolinones
US6251391B1 (en) * 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
EP1229024A1 (en) 1999-10-08 2002-08-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. m-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING INTEGRIN ALPHA-V BETA-3 ANTAGONISM
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US20030040478A1 (en) 1999-12-08 2003-02-27 Drucker Daniel J Chemotherapy treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
US7598222B2 (en) * 2000-01-27 2009-10-06 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 compounds
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
DE60137216D1 (de) * 2000-03-31 2009-02-12 Prosidion Ltd Verbesserung der aktivität der inselzellen bei diabetes mellitus und dessen prävention
US6573096B1 (en) * 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US7022702B2 (en) 2000-04-07 2006-04-04 Qlt Inc. Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds
US6545170B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) * 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
JP2004502690A (ja) * 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
JP2002042960A (ja) * 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
CA2415851A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
JP2004519422A (ja) 2000-08-04 2004-07-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
ATE450504T1 (de) * 2000-08-10 2009-12-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren verwendung als medikamente
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
EP1324995A2 (en) * 2000-09-27 2003-07-09 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
US7138397B2 (en) 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
HUP0301356A3 (en) 2000-10-12 2010-03-29 Ferring Bv Novel serine protease genes related to dppiv
CA2424475A1 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
AUPR107800A0 (en) * 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
DK1333887T3 (da) * 2000-10-30 2006-11-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Kombinationsbehandling omfattende antidiabetiske og antikonvulsive midler
US6586198B2 (en) 2000-10-31 2003-07-01 Vanderbilt University Method of identifying susceptibility to angiotensin converting enzyme inhibto- and vasopeptidase-inhibitor-associated angioedema
EP1347755A2 (en) 2000-10-31 2003-10-01 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
US6864363B2 (en) 2000-11-08 2005-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20030055052A1 (en) * 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002040448A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as ap2 inhibitors
AU2001297717B2 (en) * 2000-12-11 2006-02-23 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
US7034039B2 (en) * 2001-02-02 2006-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
CN100408579C (zh) * 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
US6337069B1 (en) * 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MXPA03008462A (es) * 2001-03-19 2003-12-08 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agente antidiarreico y una epotilona o un derivado de epotilona.
EP1385508B1 (en) * 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) * 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
PE20021080A1 (es) * 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2002088101A2 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
US7105556B2 (en) * 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) * 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
AU2002321135B2 (en) 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
JP2005508891A (ja) 2001-08-13 2005-04-07 プロバイオドラッグ アーゲー レグマインの不可逆性システインプロテアーゼ阻害剤
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
EA007576B1 (ru) 2001-09-21 2006-12-29 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенных 4-пиримидонов
ATE312827T1 (de) 2001-09-21 2005-12-15 Mitsubishi Pharma Corp 3-substituierte-4-pyrimidonderivate
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
ATE447565T1 (de) 2001-10-01 2009-11-15 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin-verbindungen, die sich als entzündungshemmende mittel eignen
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1442028A4 (en) * 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US20030125304A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030089935A1 (en) 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
JP2005510563A (ja) 2001-11-26 2005-04-21 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害の処置のためのピペリジン系ｍｃｈアンタゴニスト
CA2466870A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
AU2002351731A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1790353A1 (en) 2001-12-29 2007-05-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a GLP-1 compound and a modulator of diabetic late complications
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
WO2003063903A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
ES2345096T3 (es) * 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
EP1476429B1 (en) 2002-02-13 2005-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
DE20220238U1 (de) 2002-02-28 2003-05-08 Probiodrug AG, 06120 Halle Glutaminyl basierte DPIV Inhibitoren
ATE507210T1 (de) 2002-03-07 2011-05-15 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
US20040106802A1 (en) * 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
AU2003214534B2 (en) 2002-04-08 2006-08-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JP2005531540A (ja) 2002-04-30 2005-10-20 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ セリンプロテアーゼ阻害剤のスマートプロドラッグ
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1551834B1 (en) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU2003233010A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
TWI273104B (en) * 2002-06-06 2007-02-11 Eisai Co Ltd Novel fused imidazole derivative
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
US20060252943A1 (en) 2002-06-17 2006-11-09 Amogh Boloor Chemical process
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040054171A1 (en) 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
ES2306781T3 (es) 2002-08-09 2008-11-16 Prosidion Ltd. Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv para disminucion de la tasa de aumento cronico de peso.
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20040058876A1 (en) 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
EP1543023B1 (en) 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US6869966B2 (en) * 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
ES2344057T3 (es) 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2502068A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20050014732A1 (en) * 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
KR20100106630A (ko) 2003-05-05 2010-10-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
CN102127053A (zh) * 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

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